Fisiopatologia Porth 9Ed.1
2,459 Pages • 588,242 Words • PDF • 288.7 MB
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VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 ■ As autoras deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelas autoras até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://genio.grupogen.com.br. ■ As autoras e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondose a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida. ■ As autoras e a editora envidaram todos os esforços no sentido de se certificarem de que a escolha e a posologia dos medicamentos apresentados neste compêndio estivessem em conformidade com as recomendações atuais e com a prática em vigor na época da publicação. Entretanto, em vista da pesquisa constante, das modificações nas normas governamentais e do fluxo contínuo de informações em relação à terapia e às reações medicamentosas, o leitor é aconselhado a checar a bula de cada fármaco para qualquer alteração nas indicações e posologias, assim como para maiores cuidados e precauções. Isso é particularmente importante quando o agente recomendado é novo ou utilizado com pouca frequência. ■ Traduzido de: Porth’s Pathophysiology: Concepts of Altered Health States, ninieth edition Copyright © 2014 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins Copyright © 2009 by Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins. Copyright © 2005, 2002 by Lippincott Williams & Wilkins. Copyright © 1998 by LippincottRaven Publishers. Copyright © 1994 by J.B. Lippincott Company. All rights reserved. 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 USA LWW.com Published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins, Inc., USA. Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health did not participate in the translation of this title. ISBN: 9781451146004 ■ Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2016 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro – RJ – CEP 20040040 Tels.: (21) 35430770/(11) 50800770 | Fax: (21) 35430896 www.editoraguanabara.com.br | www.grupogen.com.br | [email protected] ■ Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição pela Internet ou outros), sem permissão, por escrito, da EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Produção digital: Geethik ■ Ficha catalográfica
G917f 9. ed. Grossman, Sheila C. Fisiopatologia/Sheila C. Grossman, Carol Mattson Porth; [tradução Carlos Henrique de Araújo Cosendey, Maiza Ritomy Ide, Mariângela Vidal Sampaio Fernandes e Sylvia Werdmüller von Elgg Roberto]. – 9. ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.
il.
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Tradução de: Porth´s pathophysiology http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 ISBN 9788527728386 1. Fisiologia humana. 2. Fisiopatologia. I. Título. 1525043
CDD: 612 CDU: 612
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Cynthia Bautista,
PhD, RN, CNRN, CCNS, ACNS-BC
Neuroscience Clinical Nurse Specialist Yale New Haven Hospital New Haven, Connecticut (CAPÍTULOS 17, 18, 19, 20) Jaclyn Conelius, PhD, APRN, FNPBC Assistant Professor Fairfield University School of Nursing Fairfield, Connecticut (CAPÍTULOS 29, 30, 31, 32, 33, 34) Sally O. Gerard, DNP, RN, CDE Assistant Professor of Nursing and Coordinator, Nursing Leadership Track Fairfield University School of Nursing Fairfield, Connecticut (CAPÍTULOS 48, 50) Lisa Grossman, MD, MPH Administrative Chief Resident Obstetrics/Gynecology Columbia University Medical Center New York, New York (CAPÍTULOS 6, 7, 53, 54, 55) Theresa Kessler, PhD, RN, ACNSBC, CNE Professor Valparaiso University Valparaiso, Indiana (CAPÍTULOS 21, 40) Melissa Kramps, DNP, APRN Nurse Practitioner Memory Disorders Center New York, New York (CAPÍTULO 3) Zachary Krom, MSN, RN, CCRN Service Line Educator: Adult Surgery
Yale New Haven Hospital New Haven, Connecticut VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 (CAPÍTULOS 44, 45, 46) Christine Kurtz, DNP, PMHCNSBC Adjunct Assistant Professor Valparaiso University College of Nursing Valparaiso, Indiana (CAPÍTULO 21) Jessie Moore, MS, APRN Program Coordinator, Weight Loss Surgery Yale New Haven Hospital – Saint Raphael Campus New Haven, Connecticut (CAPÍTULO 47) Nancy Moriber, PhD, CRNA, APRN Visiting Assistant Professor and Director, Nurse Anesthesia Track Fairfield University School of Nursing Fairfield, Connecticut (CAPÍTULOS 13, 15) Martha Burke O’Brien, MS, ANPBC, APRN Director of Student Health Services Trinity College Hartford, Connecticut (CAPÍTULO 23) Eileen O’Shea, DNP, RN Assistant Professor Fairfield University School of Nursing Fairfield, Connecticut (CAPÍTULO 2) Kathleen Wheeler, PhD, APRN, PMHNPBC, FAAN Professor Fairfield University School of Nursing Fairfield, Connecticut (CAPÍTULO 22)
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Mary Fisler Aebi,
RN, MSN
Associate Professor Mt. Hood Community College Yachats, Oregon Beverly Anderson, MSN, RN Associate Professor of Nursing Salt Lake Community College West Jordon, Utah Lou Anne Baldree, MD Clinical Associate Professor of Nursing College of Nursing East Carolina University Greenville, North Carolina Karen Chandra, RN, MSN, MBA Assistant Professor Harper College Palatine, Illinois Dale E. Collins, MS, RT(R)(M)(QM), RDMS, RVT Clinical Coordinator University of Arkansas for Medical Sciences Massachusetts General Hospital Imaging Associates of Providence Little Rock, Arkansas Kent Davis, MD Professor of Biology Brigham Young University – Idaho Rexburg, Idaho Wendy Dusek, BS, DC Natural Science Instructor Wisconsin Indianhead Technical College New Richmond, Wisconsin Kelly L. Fisher, RN, PhD
Dean and Associate Professor of Nursing VENDEDOR [email protected] Endicott College http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Beverly, Massachusetts Catherine Jennings, DNP, MSN, APNC Assistant Professor Graduate Nursing Felician College Newton, New Jersey Brian H. Kipp, PhD Associate Professor Grand Valley State University Allendale, Michigan Lori Knight, CHIM Instructor Health Information Management Program SIAST, Wascana Campus Regina, Canada Kay Luft, MN, CNE, CCRN Associate Professor St. Luke’s College of Health Sciences Kansas City, Missouri Dr. Nicholas Lutfi, DPM, MS Associate Professor of Anatomy Nova Southeastern University Ft. LauderdaleDavie, Florida Barbara McGeever, BSN, MSN, PhD Assistant Professor Neumann University Aston, Pennsylvania Jack Pennington, PhD Assistant Professor Goldfarb School of Nursing Barnes Jewish College St. Louis, Missouri Kathy Sheppard, PhD Chair ADN Program Associate Professor University of Mobile Mobile, Alabama Paula S. Steiert, MS Instructor of Biology
St. John’s College of Nursing VENDEDOR [email protected] Southwest Baptist University http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Springfield, Missouri
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Ao longo dos últimos 30 anos, Fisiopatologia, de Carol M. Porth, adquiriu significativa notoriedade para estudantes de enfermagem e para todos os profissionais da área da saúde. É um testamento do seu extensivo conhecimento, das suas habilidades e do seu comprometimento, que resultaram na criação de um livro indispensável para estudantes. É uma grande honra perpetuar essa tradição como nova autora da nona edição. O objetivo desta edição é manter o sólido alicerce do texto e ao mesmo tempo atualizar e incorporar os novos avanços na ciência e na tecnologia. Mais uma vez, clínicos talentosos, pesquisadores e acadêmicos contribuíram com suas especializações e seus conhecimentos. A principal ênfase permanece na relação da função corporal normal com as alterações fisiológicas resultantes de uma doença, bem como na capacidade do corpo de compensar essas alterações por meio dos mecanismos da cicatrização e daqueles que atuam para evitálas e resistir a elas. Embora primariamente projetado como um tratado, o livro também atua como referência útil aos estudantes em todo o seu programa educacional e, finalmente, na prática. As características comprovadamente eficazes nas edições anteriores foram mantidas, e muitas atualizações foram feitas no conteúdo. A sequência das partes também foi atualizada para estabelecer um encadeamento lógico dos assuntos: dos conceitos básicos aos mais complexos. Criaramse estudos de caso para cada parte, os quais foram integrados aos capítulos relevantes. As referências bibliográficas de cada capítulo sofreram, igualmente, atualização, e foi incorporado um selecionado conteúdo de aplicação clínica em todo o texto para intensificar a compreensão dos estudantes sobre a fisiopatologia das condições mais observadas. Atentouse para a incorporação dos avanços mais recentes nos campos da genética, imunidade, microbiologia e biologia molecular. Quanto à tecnologia em saúde, esses avanços foram apresentados por meio da inclusão de estudos internacionais, diretrizes da OMS e variantes de saúde de diversas populações. Alegrome em apresentar esta nova edição e em desempenhar um papel na continuidade do legado deste recurso valioso para estudantes e profissionais de saúde. Sheila C. Grossman Esta edição marca o 30o aniversário de Fisiopatologia. Desde a primeira publicada em 1982, a obra vem se aprimorando até se tornar um recurso confiável e definitivo para estudantes e profissionais de saúde. O objetivo de cada edição tem sido desenvolver um texto atual, preciso e coerente. Embora a visão e a finalidade da obra tenham permanecido as mesmas durante todas as edições, os métodos utilizados para agrupar, analisar, apresentar e disponibilizar as informações sofreram alterações. Uma miríade de fatores culturais, políticos e tecnológicos ajudou no aprimoramento do texto, que hoje é um reflexo da comunidade global. A tecnologia possibilitou que eu trabalhasse com colaboradores de todo o mundo, obtivesse informações de fontes aparentemente ilimitadas e as disponibilizasse para um público cada vez maior. A cada edição, a tarefa em mãos era criar um ambiente de aprendizado que, nas palavras de acadêmicos chineses, “abriria as portas ao leitor para o conhecimento”. A arte de introduzir um assunto e suscitar entusiasmo em relação a ele é o que proporciona a autonomia do estudante e, finalmente, sua independência. Enquanto outros textos com base em fisiologia adotam uma abordagem centrada em “como fazer” ou fortemente direcionada à aplicação, essa não é nossa intenção. Em vez disso, este texto ressalta a base científica sobre a qual os componentes práticos das profissões na área da saúde estão fundamentados, estimulando o profissional com o conhecimento e as habilidades a desenvolver soluções criativas em uma carreira dinâmica. Uma estrutura conceitual holística utiliza os sistemas corporais como plataforma de organização e mostra a inter
relação dos sistemas. A seleção do conteúdo teve por base os problemas de saúde comuns durante a vida. Neste [email protected] sentido, estão incluídos VENDEDOR os recentes avanços nos campos da genética, imunologia, microbiologia e biologia http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 molecular. Os conceitos são apresentados de maneira lógica e compreensível para os estudantes, direcionandoos desde o básico até o mais complexo. Os capítulos estão dispostos de modo que acompanhamentos comuns dos estados de doença, tais como inflamação e reparo, controle genético da função e da herança celular e processos imunológicos, apareçam nos capítulos iniciais, antes das discussões específicas sobre os estados de doença em particular. Entre as principais características desta edição, destacamse capítulos expandidos sobre saúde e doença; nutrição; sono e transtornos do sono; pediatria; gerontologia; e transtornos do pensamento, da emoção e do humor. Os avanços em saúde são apresentados por meio da inclusão de estudos internacionais, diretrizes da Organização Mundial da Saúde e das variantes da saúde de diversas populações. Muitos recursos foram elaborados para facilitar o aprendizado; dentre eles, mais de 700 ilustrações coloridas e detalhadas, que expõem as manifestações clínicas de diversas doenças. Os objetivos do aprendizado estão listados no início de cada seção do capítulo, e o resumo do conteúdo de cada seção encontrase ao final das mesmas. Esse tipo de organização do conteúdo encoraja os estudantes a revisarem os pontos importantes. Os boxes Conceitos fundamentais em cada capítulo ajudam os estudantes a compreenderem, de fato, o assunto, em vez de meramente memorizarem o texto. Os boxes Compreenda, encontrados em alguns capítulos, fragmentam os processos e os fenômenos fisiológicos de modo sequencial, fornecendo percepções sobre as inúmeras oportunidades que a doença apresenta para romper os processos. Os boxes Exercícios de revisão foram incluídos para que o estudante, ao utilizar a abordagem conceitual, pratique o que aprendeu no intuito de solucionar os problemas relacionados com as situações dos clientes. Outras ferramentas úteis são o Glossário e o Apêndice, composto de tabelas com valores laboratoriais normais. Ao desenvolver o conteúdo em relação às edições anteriores, minha perspectiva como enfermeirafisiologista conduziu a uma abordagem com base na relação da função corporal normal com as alterações fisiológicas que ocasionam a doença e que ocorrem como um resultado dela. Também frisei a notável capacidade do corpo de compensar essas alterações. A beleza da fisiologia está na integração de todos os aspectos da genética humana, da biologia molecular e celular, e da anatomia e da fisiologia em um todo funcional, que pode ser utilizado para explicar os aspetos físicos e psicológicos da saúde alterada. Em sua essência, cada edição refletiu meu desejo de compartilhar a beleza do corpo humano e ressaltar que, na doença, assim como na saúde, existem mais coisas “correndo bem” no organismo do que “correndo mal”. Durante esses 30 anos, a composição do livro tem exigido um esforço significativo. O preparo de cada edição tem sido uma tarefa desafiadora e, ao mesmo tempo, despretensiosa. Senti extrema satisfação em envolver o leitor e compartilhar a admiração que tenho pela base fisiológica da vida e pela saúde alterada. Com esta nona edição, damos as boasvindas a uma nova voz à medida que a Dra. Sheila Grossman compartilha a experiência de “abrir as portas para o conhecimento”. Carol Mattson Porth
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Este livro aborda a relação da função corporal normal com as alterações fisiológicas resultantes de uma doença, bem como a notável capacidade do corpo de compensar essas alterações. De fato, são elas que representam os sinais e sintomas da doença. A utilização de uma obra como esta pode ser simplificada ao investir tempo descobrindo os recursos disponíveis e localizar de imediato as informações quando necessário. O Sumário no início do livro proporciona uma visão geral de sua organização e do conteúdo, além de fornecer indicações a respeito das relações entre as áreas abordadas. Por exemplo, a localização do capítulo sobre neoplasias na parte sobre a função e o crescimento celulares indica que as neoplasias são produtos do crescimento celular alterado. O Índice Alfabético ao final do livro pode ser visto como um mapa para a localização de cada tema, uma ferramenta para encontrar rapidamente o conteúdo em diferentes capítulos ou para responder às questões que surgem em outros cursos.
Organização O livro está organizado em partes e capítulos. As Partes identificam áreas de conteúdo amplo, tais como alterações no sistema circulatório. Muitas apresentam um capítulo introdutório, que contém informações essenciais a respeito da estrutura e da função dos sistemas corporais discutidos na parte. Esse capítulo proporciona o fundamento para a compreensão do conteúdo fisiopatológico apresentado nos capítulos subsequentes. Os Capítulos enfocam conteúdos específicos, tais como insuficiência cardíaca e choque circulatório.
Recursos que auxiliam o aprendizado Em um mundo com um volume cada vez maior de informações, você não conseguirá ler, quanto mais relembrar, tudo o que está neste livro, ou em qualquer livro, em relação a determinado assunto. Considerando isso, desenvolvemos uma diversidade de recursos especiais que o ajudarão a focar e dominar o conteúdo essencial para suas necessidades atuais e futuras. Os objetivos que aparecem no início de cada seção do capítulo proporcionam um foco para o seu estudo. Após finalizar de cada seção, você poderá voltar a eles e assegurarse de que alcançou cada um desses objetivos.
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Conhecer a de
De
nição de saúde estabelecida pela Organização Mundial da Saúde
nir 図siopatologia
É essencial que cada profissional utilize e compreenda o vocabulário relativo à sua profissão. Em todo o texto, você encontrará termos em itálico, o que significa que o aprendizado a respeito deles e das ideias a eles associadas é importante. Além disso, é fornecido um glossário para ajudálo a expandir seu vocabulário e melhorar sua compreensão sobre o que está lendo. O Glossário contém definições concisas dos termos encontrados com frequência. Se você estiver inseguro acerca do significado de um termo, poderá recorrer ao glossário ao final do livro antes de prosseguir.
Boxes Os boxes são utilizados em todo o texto para resumir e destacar as informaçõeschave. Com frequência você encontrará dois tipos de boxes: Conceitos fundamentais e Resumo.
Um dos modos de abordar o aprendizado é atentar para as principais ideias ou conceitos, em vez de tentar VENDEDOR [email protected] memorizar uma lista de pequenas informações relacionadas e não relacionadas. Como você provavelmente já sabe, é http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 impossível memorizar tudo o que se encontra em uma seção ou um capítulo. Seu cérebro não só tem dificuldade de tentar descobrir onde armazenar todas as diferentes informações, como também não sabe o que fazer para recuperá las quando você precisa delas. Além disso, listas de conteúdos memorizadas raramente podem ser aplicadas diretamente a uma situação clínica real, isso se puderem, de fato, ser aplicadas. Os boxes Conceitos fundamentais o orientarão na identificação das principais ideias ou conceitos que formam o fundamento para a compreensão plena das áreas de conteúdo principais. Quando compreender os conceitos nesses boxes, você terá uma estrutura para relembrar e utilizar as informações fornecidas no texto.
Conceitos fundamentais
Comunicação celular
•
As células se comunicam umas com as outras e com ambientes internos e externos mediante uma série de mecanismos, incluindo sistemas elétricos e químicos
de sinalização que controlam potenciais elétricos, o funcionamento celular global e a atividade dos genes necessária para a divisão e a replicação celulares
•
As células podem regular sua resposta aos mensageiros químicos aumentando ou diminuindo o número de receptores ativos em sua superfície
Os boxes Resumo ao final de cada seção fornecem uma revisão e um reforço sobre o conteúdo principal abordado. Utilizeos para assegurar que compreendeu tudo o que leu.
Resumo
A célula é uma estrutura extremamente autônoma que funciona de maneira muito semelhante à do organismo como um todo. Na maioria das células, um único núcleo controla a função celular e é o centro de controle. Ele contém DNA, que fornece as informações necessárias para a síntese das diversas proteínas que a célula deve produzir para se manter viva e transmitir informação de uma geração para outra. O núcleo é também o local para a síntese dos três tipos de RNA (mRNA, rRNA e tRNA) que se deslocam para o citoplasma e efetuam a verdadeira síntese de proteínas.
Tabelas e quadros As tabelas e os quadros são projetados para apresentar informações complexas em um formato que torna a memorização mais fácil. As tabelas apresentam duas ou mais colunas e, com frequência, são utilizadas com a finalidade de comparar ou contrastar as informações. Os quadros apresentam uma coluna e são utilizados para fornecer as informações resumidas. Tabela 2.1
Índice de Apgar.
Sinal
0
1
2
Frequência cardíaca
Ausente
Lenta, < 100 bpm
> 100 bpm
Esforço respiratório
Ausente
Lento e irregular
Bom, choro forte
Tônus muscular
Flácido
Alguma
Movimento ativo
Nenhuma
Caretas
Tosse ou espirro
Pálida, azulada
Corpo rosado, membros azulados
Totalmente rosado
Irritabilidade re
Coloração
exa
exão das extremidades
Extraída de Bowden V. R., Greenberg C. S. (2010). Children and their families: The continuum of care (2nd ed., p. 526). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.
Quadro 31.1
Lesões dos órgãos-alvo
•
•
Coração
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°
Hipertro
a ventricular esquerda
°
Angina ou história de infarto do miocárdio
°
História de revascularização coronariana
°
Insu
ciência cardíaca
Encéfalo
°
Acidente vascular encefálico ou ataque isquêmico transitório
•
Doença renal crônica
•
Doença vascular periférica
•
Retinopatia
Adaptado do National Heart, Lung and Blood Institute. (2003). The seventh report of the National Committee on Detection, Evaluation and Treatment
of High Blood Pressure. Publication no. 03-5233. Bethesda, MD: National Institutes of Health.
Ilustrações e fotos As ilustrações coloridas ajudarão você a construir sua própria imagem mental do conteúdo apresentado. Cada desenho foi desenvolvido para respaldar e representar cabalmente as ideias no texto. Algumas ilustrações são utilizadas para que você consiga visualizar as complexas interações dos múltiplos fenômenos envolvidos no desenvolvimento de uma doença em particular; outras, para ajudálo a visualizar a função normal ou compreender os mecanismos por meio dos quais os processos de doença exercem seus efeitos. Além disso, as fotografias de processos patológicos e lesões fornecem uma visão realista dos mesmos.
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Figura 13.12 • Órgãos e tecidos linfoides centrais e periféricos.
Compreensão dos processos fisiológicos Os boxes Compreenda enfatizam os processos fisiológicos e os fenômenos que formam a base para a compreensão dos distúrbios apresentados no texto. Eles fragmentam um processo ou fenômeno em suas partes componentes e apresentamno de modo sequencial, fornecendo uma percepção sobre as muitas oportunidades para que os processos de doença rompam a sequência.
Compreenda
Metabolismo celular
Metabolismo celular é o processo que converte o combustível alimentar na forma de carboidratos, proteínas e gorduras em ATP que fornece a
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energia necessária ao funcionamento celular ATP é formado por três vias principais: (1) via glicolítica, (2) ciclo do ácdo ítrico e (3) cadeia de
transporte de elétrons. Em seu metabolismo, que é uma reação de oxidação-redução, o combustível cede elétrons e é oxidado, e as coenzimas
+
NAD
e FAD recebem elétrons e são reduzidas.
Via glicolítica A glicólise, que ocorre no citoplasma da célula, envolve a quebra da molécula de glicose de seis carbonos em duas moléculas de três carbonos de
ácido pirúvico. Como a reação que divide a molécula de glicose exige a energia de duas moléculas de ATP, existe um ganho líquido de apenas
duas moléculas de ATP para cada molécula de glicose metabolizada. O processo é anaeróbico e não necessita de oxigênio (O ), nem produz 2
dióxido de carbono (CO ). Quando há O , o ácido pirúvico se desloca até a mitocôndria, onde entra no ciclo do ácido cítrico, que é um processo 2
2
aeróbico. Em condições anaeróbicas, o piruvato é convertido em ácido láctico, possibilitando que a glicólise continue como um meio para o
fornecimento de ATP para as células, mesmo na falta de O . 2
Ciclo do ácido cítrico Em condições aeróbicas, as duas moléculas de ácido pirúvico formadas pela via glicolítica entram na mitocôndria, em que cada uma se combina
com acetil-coenzima para formar acetilcoenzima A (acetil-CoA). A formação de acetil-CoA dá início às reações que ocorrem no ciclo do ácido
cítrico. Algumas reações liberam CO
2
e outras cedem elétrons do átomo de hidrogênio para NADH ou FADH. Além do ácido pirúvico formado pela
glicólise de glicose, produtos da degradação de ácidos graxos e aminoácidos também podem entrar no ciclo do ácido cítrico. Os ácidos graxos,
que são a principal fonte de combustível no corpo, são oxidados por um processo denominado betaoxidação da acetil-CoA para que entrem no
ciclo do ácido cítrico.
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Estudos de caso Novos nesta edição, os estudos de caso abrem cada parte apresentando o histórico e os sintomas de um paciente. Nos capítulos de cada parte, mais informações são adicionadas ao caso, apresentadas nos boxes contendo um ícone colorido, à medida que se relacionam com o que está sendo abordado, mostrando aos estudantes um exemplo de aplicação do conteúdo à vida real. Jennifer tem 1 dia de vida, nasceu de parto vaginal sem complicações de uma mulher primípara com 46 anos de idade. Foram observados fraqueza no tônus muscular e aspecto facial irregular, incluindo olhos oblíquos e puxados para cima e um perfil facial achatado, com depressão da ponte nasal. Por ela também apresentar sopro no coração, os médicos se questionam sobre a possibilidade de problemas cardíacos. O pediatra acredita que ela tenha nascido com síndrome de Down (trissomia do 21). Foi coletada uma amostra de sangue para o cariótipo e enviada para o laboratório. Os resultados indicam 47, XX, +21; isso significa que Jennifer tem 47 cromossomos, incluindo dois cromossomos X e uma cópia extra do cromossomo 21. Jennifer e os problemas associados a sua condição serão discutidos nos Capítulos 4, 6 e 7.
Você se lembra de Jennifer, a recém-nascida do estudo de caso que abre esta Parte? Quando crianças nascem com características
fenotípicas especí
cas, como tônus muscular fraco, depressão da ponte nasal, per
l achatado e olhos amendoados oblíquos e
virados para cima, realizase um cariótipo. Os resultados indicam positivo para trissomia do cromossomo 21.
Exercícios de revisão Uma importante ferramenta foi introduzida no texto para ajudar você a avaliar sua compreensão sobre o material apresentado. Após finalizar a leitura e estudar o capítulo, responda às questões nos boxes Exercícios de revisão ao final. Eles foram projetados para que você integre e sintetize os conceitos apreendidos. Se não conseguir responder a uma questão, releia a seção sobre o assunto no capítulo.
Exercícios de revisão
1.
Um homem de 30 anos de idade sofreu uma fratura na perna há 2 meses. A perna foi engessada e o gesso acabou de ser removido. Ele está
impressionado com o grau com que os músculos de sua perna se retraíram.
A.
Você considera isso uma resposta adaptativa normal? Explique.
B.
Essas alterações têm efeito imediato e/ou a longo prazo sobre o funcionamento da perna?
C.
2.
Que medidas podem ser tomadas para restaurar a função completa da perna?
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Uma mulher de 45 anos tem sido tratada com radioterapia para câncer de mama.
A.
Explique os efeitos da radiação ionizante na erradicação de células tumorais.
B.
Por que a radioterapia é administrada em pequenas doses divididas, ou doses fracionadas, em vez de uma única dose grande?
C.
Durante o programa de tratamento, a mulher percebe que a pele sobre a área irradiada
cou avermelhada e irritada. Qual é a razão para
isso?
3.
Indivíduos que sofreram um infarto do miocárdio podem apresentar danos adicionais depois de restaurado o
uxo sanguíneo; um fenômeno
conhecido como lesão de reperfusão.
4.
A.
Qual é o mecanismo proposto subjacente à lesão de reperfusão?
B.
Que fatores podem in
uenciar esse mecanismo?
Diariamente, as células do sangue em nosso organismo se tornam senescentes e morrem, sem produzir sinais de in
maciço ou a destruição do tecido, como ocorre em casos de infarto do miocárdio, produz sinais signi
A.
cativos de in
amação, porém um dano
amação.
Explique.
Apêndice O Apêndice Valores laboratoriais proporciona acesso rápido aos valores normais em relação a muitos exames laboratoriais, bem como uma descrição dos prefixos, dos símbolos e dos fatores (p. ex., micro, μ, 10–6) utilizados para apresentar esses valores. O conhecimento dos valores normais pode ajudar você a introduzir os valores anormais no contexto. Esperamos que este guia lhe tenha fornecido instruções claras sobre como explorar todos os recursos que a obra oferece. Boa sorte e aproveite a jornada!
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Com a primeira edição de Fisiopatologia, foi iniciada uma promissora jornada. Foram muitos os que me acompanharam nela. Cada um deles brindou esta obra com uma contribuição única. Algumas pessoas merecem reconhecimento especial, tendo em vista que a nona edição contém a impressão indelével de sua habilidade e especialização. Muitas têm contribuído desde as edições iniciais, e o texto e as figuras que criaram persistem, uma vez que grande parte de seus escritos aparece nesta revisão. Em virtude do meu sincero apreço por seu trabalho, eu seria negligente em não valorizálas e agradecerlhes. São elas: • Judith Aberg, MD, Associate Professor, New York University School of Medicine, Principal Investigator, AIDS Clinical Trial Unit e Director HIV, Bellevue Hospital Center. Capítulo 16, Síndrome da Imunodeficiência Adquirida.
• Toni Ballestrieri, RN, BSN, CCNS, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 32, Distúrbios da Função Cardíaca. • Anna Barkman, RN, MSN, CCNS, Faculty School of Nursing, Mount Royal College, Calgary, Alberta, Canada. Capítulo 34, Insuficiência Cardíaca e Choque Circulatório. • Diane Book, MD, Assistant Professor, Department of Neurology, Medical College of Wisconsin. Capítulo 20, Distúrbios da Função Encefálica. • Edward W. Carroll, PhD (Falecido), Clinical Assistant Professor, Department of Biomedical Sciences, Marquette University. Capítulo 4, Características de Células e Tecidos; Capítulo 6, Controle Genético da Função Celular e Herança; Capítulo 17, Organização e Controle da Função Neurológica; Capítulo 23, Distúrbios da Visão. • Robin Curtis, PhD, Professor Aposentado, Department of Cellular Biology, Neurobiology and Anatomy, Medical College of Wisconsin. Capítulo 17, Organização e Controle da Função Neurológica. Capítulo 23, Distúrbios da Visão. • W. Michael Dunn Jr., PhD, Professor of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine. Capítulo 12, Mecanismos de Doenças Infecciosas. • Jason Faulhaber, MD, Fellow, Division of Infectious Diseases and Immunology, New York University School of Medicine. Capítulo 16, Síndrome da Imunodeficiência Adquirida. • Suzanne Fontana, RN, PhD, APRNBC, Associate Professor and Family Nurse Practitioner, College of Nursing, University of Wisconsin – Milwaukee. Capítulo 24, Distúrbios das Funções Auditiva e Vestibular. • Kathryn Gaspard, PhD, Clinical Associate Professor Emerita, College of Nursing, University of Wisconsin – Milwaukee. Capítulo 25, Células Sanguíneas e Sistema Hematopoético. Capítulo 26, Distúrbios da Hemostasia; Capítulo 27, Distúrbios das Hemácias. • Kathleen Gunta, RN, MS, OCNSC, Clinical Nurse Specialist, Aurora St. Luke’s Medical Center, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 57, Distúrbios da Função Musculoesquelética | Trauma, Infecção e Neoplasias; Capítulo 58, Distúrbios da Função Musculoesquelética | Distúrbios do Desenvolvimento e Metabólicos. • Safak Guven, MD, MBA, FACE, FACP, Las Vegas, Nevada. Capítulo 50, Diabetes Melito e Síndrome Metabólica, com Glenn Matfin e Julie Kuenzi. • Surena Hung, MD, Assistant Professor, Department of Neurology, Medical College of Wisconsin. Capítulo 19, Distúrbios da Função Motora. • Scott A. Jens, OD, FAAO, Director Optometry, Isthmus Eye Care, Middleton, Wisconsin. Capítulo 23, Distúrbios da Visão. • Mary Kay Jiricka, RN, MSN, CCRN, APNBC, Cardiac Intensive Care Unit, Aurora St. Luke’s Medical Center, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 11, Tolerância à Atividade e Fadiga.
Mary Pat Kunert, RN, PhD (falecida), Associate Professor, College of Nursing, University of Wisconsin – VENDEDOR [email protected] Milwaukee. Capítulo 9, Estresse e Adaptação. Capítulo 10, Alterações na Regulação da Temperatura. • Nathan A. Ledeboer, http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 PhD, Assistant Professor of Pathology, Medical College of Wisconsin. Capítulo 12, Mecanismos de Doenças Infecciosas. •
• Kim Litwack, RN, PhD, FAAN, APNP. Capítulo 18, Função Somatossensorial, Dor e Cefaleia; Capítulo 35, Estrutura e Função do Sistema Respiratório; Capítulo 40, Distúrbios do Equilíbrio Acidobásico. • Judy Wright Lott, RN, PhD, DSN, FAAN, Dean and Professor of Nursing, Louise Herrington School of Nursing, Baylor University, Waco, Texas. Capítulo 2, Conceitos de Saúde Alterada em Crianças. • Patricia McCowen Mehring, RN, MSN, WHNP, Nurse Practitioner of OBGYN, Medical College of Wisconsin. Capítulo 53, Estrutura e Função do Sistema Reprodutor Feminino; Capítulo 54, Doenças do Sistema Reprodutor Feminino; Capítulo 55, Infecções Sexualmente Transmissíveis. • Carrie J. Merkle, RN, PhD, FAAN, Associate Professor, College of Nursing, University of Arizona, Tucson, Arizona. Capítulo 5, Adaptação, Lesão e Morte Celulares; Capítulo 8, Neoplasias. • Kathleen Mussato, RN, PhD, Research Manager, Henna Heart Center, Children’s Hospital of Wisconsin. Capítulo 32, Distúrbios da Função Cardíaca. • Janice Kuiper Pikna, RN, MSN, CS, Clinical Nurse Specialist – Gerontology Froedtert Hospital, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 3, Conceitos de Saúde Alterada em Idosos. • Sandra Kawczynski Pasch, RN, MS, MA, Assistant Professor, Columbia College of Nursing, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 22, Transtornos do Pensamento, das Emoções e da Memória. • Joan Pleus, RD, MS, CDE, Program Manager/Biomedical Core, Clinical Research Center, Medical College of Wisconsin. Capítulo 47, Alterações do Estado Nutricional. • Charlotte Pooler, RN, BScN, MN, PhD (Nursing), CNCC (C), CNC (C), Director, Baccalaureate Nursing Program, Grant MacEwan College, Edmonton, Alberta, Canada. Capítulo 37, Distúrbios de Ventilação e da Troca Gasosa. • Debra Bancroft Rizzo, RN, MSN, FNPC, Nurse Practitioner, Rheumatic Disease Center, Glendale, Wisconsin. Capítulo 59, Distúrbios da Função Musculoesquelética | Doenças Reumáticas. • Gladys Simandl, RN, PhD, Professor Columbia College of Nursing, Glendale, Wisconsin. Capítulo 60, Estrutura e Função da Pele. Capítulo 61, Distúrbios da Integridade e da Função da Pele. • Cynthia Sommer, PhD, MT (ASCP), Associate Professor Emerita, Department of Biological Sciences, University of Wisconsin. Capítulo 13, Imunidade Inata e Adaptativa. Capítulo 14, Inflamação, Reparação de Tecidos e Cicatrização de Feridas. • Jill Winters, RN, PhD, Associate Professor and Director of Research and Scholarship, Marquette University, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 33, Distúrbios da Condução e do Ritmo Cardíacos. Em relação aos capítulos para os quais contribuímos como autores e coautores: Carol M. Porth, RN, MSN, PhD (physiology), FAHA. Capítulo 1, Conceitos de Saúde e Doença; Capítulo 7, Doenças Genéticas e Congênitas; Capítulo 15, Distúrbios da Resposta Imunológica; Capítulo 21, Sono e Transtornos do Sono; Capítulo 28, Distúrbios dos Leucócitos e dos Tecidos Linfoides; Capítulo 29, Estrutura e Função do Sistema Cardiovascular; Capítulo 31, Distúrbios da Regulação da Pressão Arterial; Capítulo 36, Infecções, Neoplasias e Doenças Infantis do Sistema Respiratório; Capítulo 38, Estrutura e Função Renais; Capítulo 40, Distúrbios do Equilíbrio Acidobásico, com Kim Litwack; Capítulo 41, Distúrbios da Função Renal; Capítulo 42, Lesão Renal Aguda e Doença Renal Crônica; Capítulo 43, Doenças da Bexiga e das Vias Urinárias Inferiores; Capítulo 44, Estrutura e Função do Sistema Digestório; Capítulo 45, Distúrbios da Função Gastrintestinal; Capítulo 46, Distúrbios das Funções do Sistema Hepatobiliar e do Pâncreas Exócrino; Capítulo 56, Estrutura e Função do Sistema Musculoesquelético. Glenn Matfin, BSc (Hons), MB, ChB, DCM, FPPM, FACE, FACP, FRCP. Capítulo 30, Distúrbios do Fluxo Sanguíneo na Circulação Sistêmica; Capítulo 39, Distúrbios do Equilíbrio Hidreletrolítico; Capítulo 48, Mecanismos de Controle Endócrino; Capítulo 49, Distúrbios do Controle Endócrino do Crescimento e do Metabolismo; Capítulo 50, Diabetes Melito e Síndrome Metabólica; Capítulo 51, Estrutura e Função do Sistema
Geniturinário Masculino; Capítulo 52, Doenças do Sistema Geniturinário Masculino. VENDEDOR [email protected] A Dra. Kathryn Gaspard também merece reconhecimento. Ela tem participado da confecção da obra desde as http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 edições iniciais, fornecendo consultoria e percepções sobre o desenvolvimento do conteúdo e das ilustrações. Georgianne Heymann, que também tem colaborado desde as primeiras edições, auxiliou na edição do manuscrito e nos deu encorajamento e apoio quando as tarefas associadas à elaboração se tornaram muito frustrantes. Dizse com frequência que uma ilustração vale mil palavras. Isso é particularmente verdadeiro em um livro como este, no qual as figuras formam a base para a compreensão de conceitos difíceis. Elas devem sua origem a Carole Hilmer, que desenvolveu as ilustrações para as primeiras cinco edições, bem como a Jennifer Smith, Anne Rains, e Wendy Jackelow, que continuaram esse trabalho acrescentando muitas outras e modificando as que vinham sendo usadas. Agradeço àqueles na Lippincott Williams & Wilkins (anteriormente J. B. Lippincott), que me ofereceram esta oportunidade pela primeira vez, por seu apoio e sua confiança durante o processo de publicação. À equipe editorial e de produção, e também aos revisores e consultores, que me aconselharam e orientaram com instruções inestimáveis na elaboração da obra. Sem os estudantes nas aulas que ministrei ao longo dos anos não haveria livro. Eles merecem um agradecimento especial, em virtude de serem a inspiração que serviu de fundamento para este material. Na área da saúde, sempre em constante atualização, foi por meio dos olhos dos meus alunos que pude enxergar seu “mundo real” no tocante aos cuidados com os pacientes. Eles forneceram as perguntas, as sugestões e o contato que direcionaram a organização e a seleção do conteúdo para esta nova edição. Por último, mas não menos importante, agradeço à minha família e aos meus amigos por sua paciência sem limites, pela compreensão e pelo encorajamento durante a jornada. Fui agraciada nesta experiência por estar cercada de pessoas com as quais vivo em perfeita simbiose. Obrigada a todos. Carol Mattson Porth
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Parte 1
Conceitos de Saúde e Doença
1 Conceitos de Saúde e Doença 2 Conceitos de Saúde Alterada em Crianças 3 Conceitos de Saúde Alterada em Idosos
Parte 2
Função e Crescimento Celulares
4 Características de Células e Tecidos 5 Adaptação, Lesão e Morte Celulares 6 Controle Genético da Função Celular e Herança 7 Doenças Genéticas e Congênitas 8 Neoplasias
Parte 3
Transtornos da Função Integrativa
9 Estresse e Adaptação 10 Alterações na Regulação da Temperatura 11 Tolerância à Atividade e Fadiga
Parte 4
Infecção, Inflamação e Imunidade
12 Mecanismos de Doenças Infecciosas 13 Imunidade Inata e Adaptativa 14 Inflamação, Reparação de Tecidos e Cicatrização de Feridas 15 Distúrbios da Resposta Imunológica 16 Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
Parte 5
Transtornos da Função Neurológica
17 Organização e Controle da Função Neurológica 18 Função Somatossensorial, Dor e Cefaleia 19 Distúrbios da Função Motora 20 Distúrbios da Função Encefálica 21 Sono e Transtornos do Sono 22 Transtornos do Pensamento, das Emoções e da Memória
Parte 6
Transtornos da Função Sensorial Especial
23 Distúrbios da Visão 24 Distúrbios das Funções Auditiva e Vestibular
Parte 7
Distúrbios do Sistema Hematopoético
25 Células Sanguíneas e Sistema Hematopoético 26 Distúrbios da Hemostasia
27 Distúrbios das Hemácias
VENDEDOR [email protected] 28 Distúrbios dos Leucócitos e dos Tecidos Linfoides Parte 8
http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Distúrbios da Função Cardiovascular
29 Estrutura e Função do Sistema Cardiovascular 30 Distúrbios do Fluxo Sanguíneo na Circulação Sistêmica 31 Distúrbios da Regulação da Pressão Arterial 32 Distúrbios da Função Cardíaca 33 Distúrbios da Condução e do Ritmo Cardíacos 34 Insuficiência Cardíaca e Choque Circulatório
Parte 9
Distúrbios da Função Respiratória
35 Estrutura e Função do Sistema Respiratório 36 Infecções, Neoplasias e Doenças Infantis do Sistema Respiratório 37 Distúrbios de Ventilação e da Troca Gasosa
Parte 10 Distúrbios da Função Renal, Líquidos e Eletrólitos 38 Estrutura e Função Renais 39 Distúrbios do Equilíbrio Hidreletrolítico 40 Distúrbios do Equilíbrio Acidobásico 41 Distúrbios da Função Renal 42 Lesão Renal Aguda e Doença Renal Crônica 43 Doenças da Bexiga e das Vias Urinárias Inferiores
Parte 11 Distúrbios da Função Gastrintestinal 44 Estrutura e Função do Sistema Digestório 45 Distúrbios da Função Gastrintestinal 46 Distúrbios das Funções do Sistema Hepatobiliar e do Pâncreas Exócrino 47 Alterações do Estado Nutricional
Parte 12 Distúrbios da Função Endócrina 48 Mecanismos de Controle Endócrino 49 Distúrbios do Controle Endócrino do Crescimento e do Metabolismo 50 Diabetes Melito e Síndrome Metabólica
Parte 13 Distúrbios das Funções Geniturinária e Reprodutiva 51 Estrutura e Função do Sistema Geniturinário Masculino 52 Doenças do Sistema Geniturinário Masculino 53 Estrutura e Função do Sistema Reprodutor Feminino 54 Doenças do Sistema Reprodutor Feminino 55 Infecções Sexualmente Transmissíveis
Parte 14 Distúrbios da Função Musculoesquelética 56 Estrutura e Função do Sistema Musculoesquelético 57 Distúrbios da Função Musculoesquelética | Trauma, Infecção e Neoplasias 58 Distúrbios da Função Musculoesquelética | Distúrbios do Desenvolvimento e Metabólicos 59 Distúrbios da Função Musculoesquelética | Doenças Reumáticas
Parte 15 Distúrbios da Função Tegumentar VENDEDOR [email protected] 60 Estrutura e Função da Pele http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 61 Distúrbios da Integridade e da Função da Pele Apêndice Valores Laboratoriais Glossário
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A Sra. Maria, de 85 anos, nasceu durante um período de profunda crise econômica. Ela é uma viúva que se mudou recentemente com a filha, desde que seu benefício, pago pela previdência social, passou a não ser suficiente para manter a própria casa. Ela se sente dolorida e com dor nas costas, descrita como “formigamento e sensação de queimação no lado esquerdo das minhas costas logo acima da cintura”. O desconforto começou cerca de 2 dias atrás, e ela pensou que passaria espontaneamente. No entanto, aumentou de intensidade, e esta manhã ela notou uma erupção sobre a região dolorida.
Sua filha suspeita que a visão da mãe tenha diminuído devido a quedas recentes durante a noite. Também está VENDEDOR [email protected] preocupada com a perda da acuidade auditiva, do apetite e a fadiga crescente de sua mãe. Ela acrescenta que sua http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 mãe foi hospitalizada devido a pneumonia cerca de 4 meses atrás, e aparentava confusão mental durante o curso da doença. Os sinais vitais da Sra. Maria estão todos dentro dos limites normais (pressão arterial = 122/68 mmHg, pulso = 77, frequência respiratória = 14/min e temperatura = 37°C). O exame físico da erupção nas costas da Sra. Maria revela pápulas vesiculares agrupadas sobre o dermátomo T7 do lado esquerdo. O desconforto é sentido com palpação leve. No questionamento posterior, a Sra. Maria diz: “Sim, eu tive catapora quando estava na primeira série.” A erupção é diagnosticada como vírus varicelazóster (VZV). O caso dela é discutido com maiores detalhes no Capítulo 3, juntamente com outras preocupações relatadas pela filha da paciente.
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O termo fisiopatologia, que é o foco deste livro, pode ser definido como a fisiologia da saúde alterada. O termo combina as palavras patologia e fisiologia. Patologia (do grego pathos, que significa “doença”) é a disciplina relacionada com o estudo das alterações estruturais e funcionais nas células, nos tecidos e nos órgãos do organismo que causam ou são causadas por doença. Fisiologia é a disciplina que lida com as funções do corpo humano. Assim, fisiopatologia não aborda só as alterações em células e órgãos que ocorrem com a manifestação da doença, mas também os efeitos dessas mudanças sobre a função total do corpo (Figura 1.1). Exemplos de atrofia do cérebro (Figura 1.1 A) e de hipertrofia do miocárdio (Figura 1.1 B) ilustram as alterações fisiopatológicas decorrentes de um acidente vascular cerebral por longo tempo de hipertensão não gerenciada e a maneira como isso afeta o miocárdio. A fisiopatologia também estuda os mecanismos patológicos subjacentes e fornece informações para auxiliar no planejamento preventivo, bem como procedimentos e práticas terapêuticas de saúde, tais como seguir uma dieta saudável, fazer exercícios e aderir aos medicamentos prescritos. Este capítulo se destina a orientar o leitor sobre os conceitos de saúde e doença, os diferentes termos empregados no decorrer do texto, as fontes de dados e seu significado, assim como sobre os aspectos mais abrangentes da fisiopatologia em termos de saúde e bemestar das populações.
Conceitos de saúde e doença
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Conhecer a de쾎�nição de saúde estabelecida pela Organização Mundial da Saúde
•
De쾎�nir 〼‾siopatologia
•
Explicar o signi쾎�cado de con쾎�abilidade, validade, sensibilidade, especi쾎�cidade e valor preditivo no que se refere a observações e testes utilizados
no diagnóstico da doença
Muitas vezes é difícil determinar o que constitui saúde e doença devido à maneira como diferentes pessoas veem este tópico. O que pode ser definido como saúde é determinado por vários fatores, incluindo genética, idade, sexo, diferenças culturais e étnicas, bem como expectativas do indivíduo, do grupo e do governo.
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Figura 1.1 • A. Atrofia do lobo frontal do cérebro. Os giros são finos e os sulcos se apresentam extremamente ampliados. B. Hipertrofia miocárdica. Esta secção transversal do coração ilustra um caso de hipertrofia ventricular esquerda resultante de hipertensão de longa data. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (2012) Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., pp. 2, 4). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Saúde Em 1948, o Preâmbulo da Constituição da Organização Mundial da Saúde (OMS) definiu saúde como “um estado de completo bemestar físico, mental e social, e não meramente a ausência de doenças e enfermidades”, definição esta que não foi alterada desde então.1 Embora ideal para muitas pessoas, esta era uma meta considerada irreal. O Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA,a no documento Healthy People 2020, descreve as condições de saúde como: • Alcançar uma vida livre de doença, incapacidade, lesões e morte prematura passíveis de prevenção
• Alcançar a equidade em saúde e eliminar as disparidades • Promover a boa saúde para todos
• Promover comportamentos saudáveis por toda a vida.2 VENDEDOR [email protected] A cada década, o Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA lidera iniciativas que visam facilitar os http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 objetivos de uma nova década em seu relatório, como acontece com o atual Healthy People 2020. Estes relatórios de consenso são desenvolvidos especificamente para auxiliar na prevenção de alguns problemas de saúde e oferecer conselhos para promoção da saúde, como definido pela OMS.
Doença Doença é considerada uma enfermidade aguda ou crônica que a pessoa adquire ou nasce com ela e que provoca disfunção fisiológica em um ou mais sistemas orgânicos. Geralmente, cada doença apresenta sinais e sintomas que caracterizam sua patogênese e etiologia identificável. Os aspectos do processo patológico incluem etiologia, patogênese, alterações morfológicas, manifestações clínicas, diagnóstico e curso clínico.
Etiologia As causas de uma doença são conhecidas como fatores etiológicos. Entre os agentes etiológicos reconhecidos estão agentes biológicos (p. ex., bactérias e vírus), forças físicas (p. ex., traumatismo, queimaduras, radiação), agentes químicos (p. ex., venenos e etanol), herança genética e excessos ou déficits nutricionais. A maioria dos agentes causadores de doença é inespecífica, e muitos agentes diferentes podem causar uma doença em um mesmo órgão. Por outro lado, um único agente ou evento traumático pode conduzir ao desenvolvimento de uma doença em diferentes órgãos ou sistemas. Por exemplo, em casos de fibrose cística, doença falciforme e hipercolesterolemia familiar, um único aminoácido, molécula transportadora ou proteína do receptor produz uma doença generalizada. Embora um agente patológico possa afetar mais de um órgão isoladamente e diferentes agentes patológicos possam afetar o mesmo órgão, a maioria dos estados patológicos não tem uma única causa. Ao contrário, a maioria das doenças tem origem multifatorial. Isto se aplica, em especial, a câncer, doenças cardíacas e diabetes melito. A Figura 1.2 ilustra esse fato e traça as cinco causas do câncer e a fisiopatologia, que evolui a partir dos mecanismos da doença desencadeada por uma das causas. Os diversos fatores que predispõem a uma doença específica são frequentemente referidos como fatores de risco. Uma das maneiras de classificar os fatores que causam a doença é agrupálos em categorias, conforme ocorram no momento do nascimento ou sejam adquiridos ao longo da vida. Condições congênitas são defeitos manifestados no nascimento, embora possam não ser evidentes no começo e até mesmo nunca se manifestar. As alterações congênitas podem ser causadas por influências genéticas, fatores ambientais (p. ex., infecções virais na mãe, uso abusivo de substâncias pela mãe, exposição à radiação ou posição do feto no útero) ou uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Defeitos adquiridos são causados por eventos após o nascimento; incluem lesões, exposição a agentes infecciosos, alimentação inadequada, falta de oxigênio, resposta imune inadequada e neoplasia. Acredita se que muitas doenças resultem de uma predisposição genética e de um ou mais eventos que funcionam como gatilho para o desenvolvimento da doença. Existem 35.000 genes no genoma humano, de 1 a 10 milhões de proteínas e de 2 a 3 mil metabólitos no metaboloma humano.3 Os enormes avanços na área da biologia molecular e a ampla variabilidade pessoal resultaram na evolução da biologia de sistemas e da medicina personalizada. Essas conquistas auxiliam na identificação da etiologia das doenças e no desenvolvimento de intervenções individualizadas.3
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Figura 1.2 • Resumo dos mecanismos gerais do câncer. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 204). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Patogênese Enquanto a etiologia descreve aquilo que deflagra o processo patológico, a patogênese explica como ele evolui. Em outras palavras, patogênese é a sequência de eventos que ocorrem nas células e tecidos a partir do momento do contato inicial com um agente etiológico até a última expressão de uma doença. Embora etiologia e patogênese
sejam termos frequentemente empregados como sinônimos, o significado é bastante diferente. Por exemplo, a aterosclerose frequentemente é citada como etiologia (ou causa) de uma doença arterial coronariana. Na realidade, a VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 progressão de um processo inflamatório de uma camada de gordura até a lesão provocadora da oclusão do vaso, observada em pessoas com doença da artéria coronária, representa a patogênese da doença. A verdadeira etiologia da aterosclerose permanece incerta.
Morfologia e histologia A morfologia está relacionada com a estrutura ou forma fundamental de células ou tecidos. Alterações morfológicas dizem respeito tanto a mudanças anatômicas macroscópicas quanto microscópicas características de determinada doença. Histologia é a disciplina que estuda as células e a matriz extracelular dos tecidos orgânicos. O método mais comumente empregado no estudo de tecidos é a preparação de secções histológicas – secções finas e translúcidas de tecidos e órgãos analisadas com a ajuda de um microscópio. As secções histológicas desempenham um papel importante no diagnóstico de diversos tipos de câncer. Uma lesão representa descontinuidade patológica ou traumática de um órgão ou tecido orgânico. As descrições do tamanho e das características da lesão frequentemente podem ser obtidas pela utilização de radiografia, ecografia e outras modalidades de exames por imagem. Também podem ser coletadas amostras da lesão para realização de biopsia e amostras de tecidos para estudos histológicos. A doença diagnóstica evoluiu muito nos últimos anos, passando a incluir ferramentas imunológicas e da biologia molecular para o estudo de estados patológicos (Figura 1.3).4
Manifestações clínicas As doenças podem manifestarse de várias maneiras. Às vezes, a condição produz manifestações como febre, que tornam evidente a doença do indivíduo. Em outros casos, a doença é silenciosa no início e é detectada durante exame realizado para outra finalidade ou depois de seu estado já estar avançado. Sinais e sintomas são termos empregados para descrever as alterações estruturais e funcionais ligadas à doença. Sintoma é a queixa subjetiva percebida pelo indivíduo portador de uma doença, enquanto sinal é a manifestação possível de ser percebida por um observador. Dor, dificuldade em respirar e tonturas são sintomas de uma doença. Temperatura elevada, edema nos membros e alteração no tamanho das pupilas são sinais objetivos de fácil observação por alguém, além do portador da doença. Sinais e sintomas podem estar relacionados com o distúrbio principal ou podem representar uma tentativa do organismo de compensar a alteração funcional causada pela condição patológica. Muitos estados patológicos não são diretamente observados. Por exemplo, não se pode ver que o indivíduo está com hemorragia ou se apresenta redução na troca gasosa pulmonar. Em vez disso, o que pode ser observado é a tentativa do organismo em compensar as alterações funcionais provocadas pela doença, como a taquicardia seguida da perda de sangue ou do aumento da frequência respiratória que ocorre com pneumonia.
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Figura 1.3 • Tecido conjuntivo frouxo. A. Fotomicrografia de um esfregaço de mesentério corado com hematoxilina de Verhoeff para mostrar núcleos e fibras elásticas. As fibras elásticas aparecem em azulpreto como um emaranhado de ramificações longas e finas, sem começo nem fim discerníveis. As fibras de colágeno aparecem como longos perfis lineares corados em laranja e são consideravelmente mais espessas do que as fibras elásticas. Também existem núcleos de outros tipos de células (p. ex., linfócitos, plasmócitos e macrófagos), mas não são
facilmente identificáveis. B. Diagrama esquemático ilustrando os componentes do tecido conjuntivo frouxo. Observe a associação de diferentes tipos de células à matriz extracelular circundante, que contém os vasos sanguíneos e os VENDEDOR [email protected] diferentes tipos de fibras. http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 (Extraída de Ross M. H., Pawlina W. (2011). Histology: A text and atlas with correlated cell and molecular biology (6th ed., p. 159). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Síndrome é uma compilação de sinais e sintomas (p. ex., síndrome de fadiga crônica) característica de um estado patológico específico. Complicações são possíveis extensões adversas de uma doença ou podem ser resultado do tratamento. Sequelas são lesões ou deficiências que acompanham ou são causadas por uma doença.
Diagnóstico Diagnóstico é a designação quanto à natureza ou causa de um problema de saúde (p. ex., pneumonia bacteriana ou acidente vascular cerebral hemorrágico). O processo de diagnóstico requer a obtenção de histórico clínico criterioso, exame físico e exames complementares. No histórico, a entrevista é empregada para obter o relato do indivíduo sobre sintomas e sua progressão, assim como sobre fatores que possam contribuir para o diagnóstico. O exame físico é feito para observar se existem sinais de alteração funcional ou na estrutura orgânica. Os exames complementares são solicitados para comprovar o que se acredita ser o problema. Também podem ser realizados para determinar outros possíveis problemas de saúde que não foram detectados pela entrevista e pelo exame físico, mas que podem existir considerando os sinais e sintomas identificados. O desenvolvimento de um diagnóstico envolve a ponderação de possibilidades concorrentes e a seleção da mais provável entre as condições que podem ser responsáveis pela apresentação clínica do indivíduo. A probabilidade clínica de determinada doença em um indivíduo de certa idade, sexo, raça/etnia, estilo de vida, antecedentes genéticos e lugar de origem muitas vezes influencia o estabelecimento de um diagnóstico presuntivo. Os exames laboratoriais e de imagem são utilizados para confirmar o diagnóstico. Um fator importante na interpretação dos resultados de um exame complementar é a determinação de normalidade ou de anormalidade. O hemograma apresenta valores acima do normal, dentro da faixa de normalidade ou abaixo do normal? O que é considerado valor normal para um exame laboratorial é estabelecido estatisticamente a partir de resultados de testes obtidos de uma amostra selecionada de indivíduos. Um valor normal representa o resultado de um exame que se enquadra dentro da curva do sino [curva de Gauss] ou representa uma distribuição de 95%. Assim, o nível sérico normal de sódio (entre 136 e 145 mEq/l) representa os níveis médios de sódio no plasma na população de referência ± 2 desvios padrão. Para determinados exames laboratoriais, o valor normal deve ser ajustado conforme o sexo, outras comorbidades ou a idade do paciente. Por exemplo, o intervalo de hemoglobina normal para mulheres fica entre 12,0 e 16,0 g/dℓ, e para homens entre 14,0 e 17,4 g/dℓ.5 Os níveis séricos de creatinina geralmente são ajustados de acordo com a idade em pacientes idosos; os valores normais de fosfato sérico diferem entre adultos e pacientes pediátricos. Os parâmetros laboratoriais devem ser interpretados com base na confiabilidade, validade, sensibilidade e especificidade da medição.5,6 Validade se refere ao grau em que uma ferramenta de medição afere o que se pretende medir. Por exemplo, a validade das medidas de pressão arterial obtidas por um esfigmomanômetro pode ser comparada com os valores obtidos intraarterialmente, que são medidas obtidas a partir de procedimentos invasivos, com a inserção de cateteres arteriais em artérias radiais de indivíduos com doença aguda. Confiabilidade se refere à extensão a que uma observação, se for repetida, fornece o mesmo resultado. Um aparelho de pressão arterial mal calibrado fornecerá valores inconsistentes de pressão arterial, particularmente em faixas de pressão muito alta ou baixa. A confiabilidade também depende da habilidade do profissional em fazer a medição. Os valores de pressão arterial podem variar de um indivíduo para outro devido à técnica empregada (p. ex., observadores diferentes podem desinflar o manguito a uma taxa diferente, obtendo, assim, valores distintos), à maneira como é feita a leitura do manômetro ou a diferenças de acuidade auditiva entre os profissionais. No campo das medições de laboratório clínico, a padronização visa aumentar a veracidade e a confiabilidade dos valores aferidos. A padronização depende da utilização de normas estabelecidas, procedimentos de medição de referência e material de referência.7 Nos EUA, a agência governamental Food and Drug Administration (FDA) é responsável pela regulamentação de dispositivos de diagnóstico in vitro, incluindo os aparelhos de laboratório clínico, kits de teste e reagentes.b Fabricantes que ofereçam ao mercado novos dispositivos de diagnóstico devem apresentar à FDA informações sobre o aparelho, kit de teste ou reagente, conforme as exigências dos estatutos e
regulamentos vigentes. A FDA analisa essas informações para decidir se o produto pode ser comercializado em território americano. VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Medidas de sensibilidade e especificidade estão relacionadas com a determinação de probabilidade ou desempenho do teste ou observação na identificação de indivíduos com doença e sem doença (Figura 1.4). Sensibilidade se refere à proporção de indivíduos com uma doença específica que são positivos para esta doença em determinado teste ou observação (chamado de resultado verdadeiropositivo). Se o resultado de um teste de alta sensibilidade é negativo, isso indica que o indivíduo não é portador daquela doença, que é excluída ou “descartada” como possibilidade diagnóstica. Especificidade se refere à proporção de indivíduos sem a doença que apresentam resultado negativo em determinado teste ou observação (chamado resultado verdadeironegativo). A especificidade pode ser calculada somente entre indivíduos que não são portadores de determinada doença. Um teste com 95% de especificidade identifica corretamente de 95 a 100 indivíduos normais. Os 5% remanescentes representam resultados falsopositivos. Um resultado falsopositivo pode ser extremamente estressante para o indivíduo em teste, enquanto um resultado falsonegativo pode retardar o diagnóstico e comprometer o resultado do tratamento.
Figura 1.4 • Relação entre um resultado de exame complementar e a ocorrência de doença. Existem duas possibilidades para que o resultado do teste esteja correto (verdadeiropositivo e verdadeironegativo) e duas possibilidades para que o resultado esteja incorreto (falsopositivo e falsonegativo). (Extraída de Fletcher R. H., Fletcher S. W. (2005). Clinical epidemiology: The essentials (4th ed., p. 36). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Valor preditivo é a medida do grau em que o resultado de uma observação ou teste é capaz de prever determinada doença ou condição.8 Um valor preditivo positivo se refere à proporção de resultados verdadeiropositivos que ocorre em dada população. Em um grupo de mulheres com “nódulos mamários suspeitos” em um programa de triagem de câncer, a proporção posteriormente determinada como portadora de câncer de mama constituiu o valor preditivo positivo. Um valor preditivo negativo se refere às observações verdadeironegativas em dada população. Em um teste de triagem de câncer de mama, o valor preditivo negativo representa a proporção de mulheres sem nódulos suspeitos que não são portadoras de câncer de mama. Embora um valor preditivo dependa parcialmente da sensibilidade e da especificidade, depende mais da prevalência de determinada doença naquela população. Independentemente da imutabilidade da sensibilidade e da especificidade, o valor preditivo positivo de uma observação aumenta com a prevalência, enquanto o valor preditivo negativo cai.
Curso clínico O curso clínico descreve a evolução de uma doença. A doença pode apresentar curso agudo, subagudo ou crônico.
Doença aguda é aquela que é relativamente grave, porém autolimitante. Doença crônica indica um processo contínuo a longo prazo. VENDEDOR Uma doença crônica pode ter curso contínuo ou apresentar exacerbação da condição [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 (agravamento dos sintomas e da gravidade da doença) e remissão (período em que se observa redução na gravidade e nos sintomas). Doença subaguda é um processo intermediário entre um curso agudo e um crônico. Não é tão grave quanto a condição aguda nem tão prolongada quanto a crônica. O espectro de gravidade para doenças infecciosas, como hepatite B, pode variar de préclínico até infecção crônica persistente. Durante a fase préclínica, a doença não é clinicamente evidente, mas está destinada a progredir para um estágio de doença clínica. Como acontece com a hepatite B, a transmissão do vírus é possível durante a fase préclínica. Uma doença em fase subclínica não é clinicamente evidente e não está destinada a tornarse clinicamente evidente. Pode ser diagnosticada por meio de testes com anticorpos ou cultura. A maioria dos casos de tuberculose não é clinicamente aparente, e a evidência de sua manifestação pode ser estabelecida por testes cutâneos. A doença em fase clínica se manifesta por sinais e sintomas. Uma doença infecciosa crônica persistente pode durar anos, às vezes por toda a vida. O estado de portador se refere ao indivíduo que abriga um microrganismo patogênico, mas não está infectado, como evidenciado por resposta de anticorpo ou manifestações clínicas. Este indivíduo ainda pode infectar outras pessoas. O estado de portador pode ter duração limitada ou ser crônico, com vigência de meses ou anos.
Resumo
O termo fisiopatologia, que é o foco deste livro, pode ser definido como a fisiologia da saúde alterada. Doença foi definida como qualquer desvio ou interrupção da estrutura ou função normal de qualquer parte, órgão ou sistema orgânico, que se manifesta por um conjunto característico de sinais ou sintomas e cuja etiologia, patogênese e prognóstico podem ser conhecidos ou desconhecidos. As causas de determinada doença são conhecidas como fatores etiológicos. Patogênese descreve a evolução do processo patológico. Morfologia se refere à estrutura ou forma de células ou tecidos; alterações morfológicas são alterações na estrutura ou forma, consideradas características de uma doença. A doença pode manifestarse de várias maneiras. Sintoma é a queixa subjetiva, como dor ou tontura, enquanto sinal é a manifestação observável, como temperatura elevada ou garganta avermelhada. Síndrome é a compilação de sinais e sintomas característicos de um estado patológico específico. Diagnóstico é a designação sobre a natureza e a causa de um problema de saúde. Os profissionais de saúde devem realizar históricos e exames físicos completos e validar os resultados por meio de exames complementares, incluindo exames laboratoriais, exames por imagem (p. ex., tomografia computadorizada) e outros. O valor de muitos exames complementares baseiase em sua confiabilidade e validade, bem como em sua sensibilidade e especificidade. Ter uma compreensão abrangente da fisiopatologia auxilia o profissional de saúde na identificação de problemas durante a realização do histórico do paciente, incluindo a entrevista e o exame físico, e na utilização dos dados de laboratório como validação adicional.7 O curso clínico de uma doença descreve sua evolução. A doença pode ser aguda (relativamente grave, porém autolimitada), crônica (contínua ou episódica, mas de longa duração) ou subaguda (não tão grave como na fase aguda nem tão prolongada como na fase crônica). Dentro de um espectro, a doença pode ser considerada pré clínica ou não evidente clinicamente; subclínica, não evidente clinicamente e não destinada a tornarse; ou clínica, caracterizada por sinais e sintomas.
Saúde e doença nas populações
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
De쾎�nir o termo epidemiologia
•
Comparar o signi쾎�cado dos termos incidência e prevalência enquanto medidas de frequência da doença
•
Diferenciar níveis primário, secundário e terciário de prevenção
A saúde de um indivíduo está intimamente relacionada com a saúde da comunidade e da população no seu entorno. A capacidade de atravessar continentes em questão de horas abriu o mundo para as questões associadas às VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 populações em nível global. Doenças que antes se mantinham confinadas a determinadas regiões do globo atualmente representam uma ameaça para as populações de todo o mundo. À medida que avançamos no século 21, somos constantemente lembrados de que o sistema de saúde e os serviços que ele oferece são direcionados para populações específicas. Sistemas de cuidados gerenciados estão focalizados em uma abordagem baseada na população para planejamento, oferta e avaliação dos cuidados de saúde. O foco dos cuidados de saúde também começou a ser encarado como uma parceria, na qual o indivíduo é convidado a assumir maior responsabilidade por sua saúde.
Epidemiologia e padrões de doença Epidemiologia é o estudo da ocorrência de doenças em populações humanas.8 Inicialmente, foi desenvolvida para explicar a propagação de doenças infecciosas durante epidemias e surgiu como ciência para estudar fatores de risco para doenças multifatoriais, como doenças cardíacas e câncer. A epidemiologia procura padrões entre indivíduos afetados por uma doença em particular, como idade, raça, hábitos alimentares, estilo de vida ou localização geográfica. Em contraste com os pesquisadores biomédicos, que estudam os mecanismos de produção de doenças, os epidemiologistas voltamse mais para o motivo do fato do que para o seu desdobramento. Por exemplo, o epidemiologista está mais preocupado em avaliar se o fato de fumar em si está relacionado com a doença cardiovascular e se o risco de doença cardíaca diminui quando o indivíduo abandona o vício. Por outro lado, o pesquisador biomédico está mais preocupado com o agente causador existente na fumaça do cigarro e com as vias por intermédio das quais isso contribui para a manifestação de uma doença cardíaca. Muito do nosso conhecimento sobre doença é proveniente de estudos epidemiológicos. Os métodos epidemiológicos são utilizados para determinar como uma doença é transmitida, como controlála, evitála e eliminála. Os métodos epidemiológicos também são empregados para estudar a história natural da doença, avaliar novas estratégias de prevenção e tratamento, explorar o impacto de diferentes padrões de prestação de cuidados de saúde e prever futuras necessidades nos cuidados de saúde. Como tal, os estudos epidemiológicos servem de base para tomada de decisão clínica, alocação de recursos no sistema de saúde e desenvolvimento de políticas relacionadas com questões de saúde pública.
Incidência e prevalência A medida de frequência da doença é um aspecto importante da epidemiologia. Estabelece um meio para prever quais doenças estão atuando em determinada população e fornece indicação da velocidade com que estão aumentando ou diminuindo. Um caso de doença pode representar um caso específico ou o número de novos episódios de uma doença em particular, diagnosticada dentro de determinado período. A incidência reflete o número de novos casos que surgem em uma população em risco durante um período de tempo especificado. A população em risco é considerada como os indivíduos sem a doença, mas que estão em risco de desenvolvêla. É determinada pela divisão do número de novos casos de uma doença pela parte da população em risco de desenvolvimento da doença durante o mesmo período (p. ex., novos casos por mil ou 100 mil indivíduos na população que estão em risco). A incidência cumulativa estima o risco de desenvolvimento da doença durante esse intervalo de tempo. A prevalência é a medida de doença existente em uma população em determinado ponto no tempo (p. ex., número de casos existentes dividido pela população atual).8 A prevalência não é uma estimativa do risco de desenvolvimento de uma doença, porque é uma função tanto de novos casos quanto do tempo em que os casos permanecem na população. Incidência e prevalência são sempre relatadas como taxas (p. ex., casos por 100 ou casos por 100.000).
Morbidade e mortalidade Estatísticas de morbidade e mortalidade fornecem informações sobre os efeitos funcionais (morbidade) e causadores de morte (mortalidade) característicos de determinada doença. Estas estatísticas são úteis por possibilitar a antecipação das necessidades de cuidados de saúde, o planejamento de programas de educação pública, o direcionamento dos esforços de pesquisa em saúde e a alocação de recursos para a área da saúde. Morbidade descreve os efeitos de uma doença sobre a vida de um indivíduo. Muitas doenças, como a artrite,
apresentam taxas de mortalidade baixas, mas têm impacto significativo na vida do indivíduo. Morbidade está relacionada não apenas com a ocorrência ou incidência, mas com a persistência e as consequências a longo prazo de VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 determinada doença. As estatísticas de mortalidade fornecem informações sobre as causas de morte em determinada população. Na maioria dos países, os indivíduos são legalmente obrigados a registrar determinados fatos, como idade, sexo e causa da morte no atestado de óbito.c Procedimentos de classificação estabelecidos por acordos internacionais (como a Classificação Internacional de Doenças [CID] criada pela OMS) são utilizados para a codificação da causa de morte, com dados expressos em taxas de mortalidade.1 As taxas brutas de mortalidade (ou seja, o número de mortes em determinado período) não levam em consideração idade, sexo, raça, condição socioeconômica e outros fatores. Por esta razão, a mortalidade geralmente é expressa como taxas de mortalidade para uma população específica, como a taxa de mortalidade infantil. A mortalidade também pode ser descrita em termos das principais causas de morte de acordo com idade, sexo, raça e etnia. Por exemplo, entre os indivíduos com 65 anos de idade ou mais, as cinco principais causas de morte nos EUA são doença cardíaca, doença cerebrovascular, doença maligna, doenças crônicas do sistema respiratório inferior e acidentes.9
Determinação dos fatores de risco As condições consideradas suspeitas de contribuir para o desenvolvimento de uma doença são chamadas fatores de risco. Podem ser inerentes ao indivíduo (pressão arterial elevada ou excesso de peso) ou externos (tabagismo ou alcoolismo). Existem diferentes tipos de estudos empregados para determinar os fatores de risco, incluindo estudos transversais, estudos de casocontrole e estudos de coorte.
Estudos transversais e estudos de casocontrole Os estudos transversais (crosssectional) utilizam a coleta simultânea de informações necessárias para a classificação do estado de exposição e do resultado. Podem ser utilizados para comparar a prevalência da doença em indivíduos com o fator (ou exposição) com a prevalência da doença em indivíduos que não são expostos ao fator, por exemplo, comparando a prevalência de doença cardíaca coronária entre fumantes e não fumantes. Estudos de casocontrole são projetados para comparar indivíduos com resultado de interesse conhecido (casos) e aqueles sem resultado de interesse conhecido (controles).8 As informações sobre exposição ou características de interesse são, então, coletadas de indivíduos em ambos os grupos. Por exemplo, as características de consumo materno de álcool em recémnascidos com síndrome alcoólica fetal (casos) podem ser comparadas com as de crianças nascidas sem a síndrome (controles).
Estudos de coorte Uma coorte é um grupo de indivíduos que nasceram aproximadamente na mesma época ou partilham algumas características de interesse.8 Os indivíduos que fazem parte de estudo de coorte (também chamado estudo longitudinal) são acompanhados por um período de tempo para que possa ser observado um resultado específico de saúde. Uma coorte pode ser constituída por um único grupo de indivíduos selecionados por terem sido ou não expostos a fatores de risco suspeitos. Por exemplo, dois grupos especificamente selecionados porque os indivíduos de um deles foram expostos e o outro não; ou um único grupo exposto em que os resultados possam ser comparados com a população geral. Estudo de Framingham. Um dos exemplos mais conhecidos de estudos de coorte é o estudo de Framingham, realizado em Framingham, cidade do estado americano de Massachusetts.10 A cidade foi escolhida devido ao tamanho da população, à relativa facilidade com que os indivíduos podiam ser contatados e à estabilidade da população com relação à movimentação para dentro e para fora daquela área. Esse estudo longitudinal, que começou em 1950, foi criado pelo Public Health Service americano para estudar as características de indivíduos que posteriormente desenvolveriam uma doença cardíaca coronariana. O estudo consistiu em 5.000 indivíduos, entre 30 e 59 anos de idade, selecionados aleatoriamente e acompanhados por um período inicial de 20 anos. Durante esse tempo, a previsão era de que 1.500 deles desenvolveriam doença cardíaca coronariana. A vantagem deste tipo de estudo é que pode explorar determinado número de fatores de risco ao mesmo tempo e estabelecer a importância relativa de cada um. Outra vantagem é que os fatores de risco podem ser relacionados após outras doenças, como
acidente vascular cerebral. VENDEDOR [email protected] Nurses’ Health Study. Outro estudo de coorte bem conhecido é o Nurses’ Health Study, desenvolvido pela http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Universidade de Harvard e pelo Brigham and Women’s Hospital. O estudo teve início em 1976, com uma coorte de 121.700 profissionais de enfermagem do sexo feminino, com idade entre 30 e 55 anos, residentes nos EUA.11 O estudo foi ampliado em 1989 para incluir um grupo de 238.000 enfermeiras.11 Inicialmente projetado para pesquisar a relação entre o uso de contraceptivos orais e a incidência do câncer de mama, as enfermeiras participantes do estudo forneceram respostas a perguntas detalhadas sobre ciclo menstrual, tabagismo, dieta, peso, medida da cintura, padrões de atividade, problemas de saúde e uso de medicamentos. Os pesquisadores coletaram amostras de urina, sangue e até amostras de unha. A seleção da coorte foi justificada pelo fato de que as enfermeiras seriam pessoas bem organizadas, precisas e atentas em suas respostas, e que fisiologicamente não seriam diferentes de outros grupos de mulheres. Também foi previsto que seus padrões de fertilidade, alimentação e tabagismo seriam semelhantes aos de outras mulheres que trabalham.
História natural A história natural de uma doença se refere à progressão e ao resultado projetado da doença sem intervenção médica. Ao estudar os padrões de uma doença ao longo do tempo nas populações, os epidemiologistas entendem melhor sua história natural. O conhecimento da história natural pode ser usado para determinar a evolução da doença, estabelecer prioridades para os serviços de saúde, estabelecer os efeitos de programas de triagem e detecção precoce na evolução da doença e comparar os resultados de novos tratamentos com o resultado esperado sem tratamento. Existem algumas doenças para as quais não são conhecidos métodos eficazes de tratamento, ou cujas medidas terapêuticas atualmente disponíveis se mostram eficazes apenas em determinados indivíduos. Neste caso, a história natural da doença pode ser utilizada para prever resultados. Por exemplo, a história natural da hepatite C indica que 80% dos indivíduos infectados não conseguem eliminar o víras e evoluem para um quadro de infecção crônica. 12 Informações sobre a história natural de uma doença e a disponibilidade de métodos de tratamento eficazes fornecem indicações para a tomada de medidas de prevenção. No caso da hepatite C, a triagem cuidadosa de doações de sangue e a conscientização de usuários de substâncias psicoativas intravenosas podem ser empregadas para evitar a transmissão do vírus. Concomitantemente, os cientistas tentam desenvolver uma vacina capaz de prevenir a infecção em indivíduos expostos ao vírus. O desenvolvimento de vacinas para impedir a propagação de doenças infecciosas como a poliomielite e a hepatite B, indubitavelmente, tem sido motivado pelo conhecimento sobre a história natural dessas doenças e pela falta de medidas eficazes de intervenção. Com outras doenças, como o câncer de mama, a detecção precoce pelo autoexame da mama e a mamografia aumentam as chances de cura. Prognóstico se refere ao resultado provável e à perspectiva de recuperação do paciente afetado por determinada doença. Pode ser designado como com chance de recuperação completa, possibilidade de complicações ou tempo previsto de sobrevida. Geralmente, é apresentado em relação às opções de tratamento, ou seja, o resultado esperado ou a possibilidade de sobrevivência, com ou sem determinado tipo de tratamento. O prognóstico associado a determinado tipo de tratamento geralmente é apresentado juntamente com o risco associado ao tratamento.
Prevenção de doenças Basicamente, uma vida saudável contribui para a prevenção de doenças. Existem três tipos fundamentais de prevenção: primária, secundária e terciária (Figura 1.5).8 É importante observar que os três níveis são dirigidos à prevenção. A prevenção primária se destina a impedir a doença pela remoção de todos os fatores de risco. Exemplos de prevenção primária incluem a administração de ácido fólico para gestantes e mulheres que estejam pensando em engravidar, para evitar defeitos do tubo neural fetal; vacinação de crianças para evitar doenças transmissíveis, e aconselhamento para que o indivíduo adote estilos de vida saudáveis como modo de evitar doenças cardíacas. 8 A prevenção primária muitas vezes é realizada fora do sistema de cuidado de saúde no nível da comunidade. Algumas medidas de prevenção primária são obrigatórias por lei (p. ex., uso de cinto de segurança em automóveis e de capacete em motocicletas). Outras são observadas em relação a ocupações específicas (p. ex., uso de tampões de
ouvido ou máscaras contra poeira). VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
Figura 1.5 • Níveis de prevenção. A prevenção primária visa impedir a doença. A prevenção secundária detecta e cura a doença na fase assintomática. A prevenção terciária reduz complicações da doença. (Extraída de Fletcher R. H., Fletcher S. W. (2005). Clinical epidemiology: The essentials (4th ed., p. 149). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
A prevenção secundária detecta a doença precocemente, quando ainda é assintomática, e as medidas terapêuticas podem efetuar a cura ou impedir a progressão da doença. O uso do Papanicolaou para a detecção precoce do câncer do colo do útero é um exemplo de prevenção secundária. A triagem também inclui a realização de entrevista (perguntando se a pessoa é fumante), exame físico (medição da pressão arterial), exames laboratoriais (determinação do nível de colesterol) e outros procedimentos (colonoscopia) que podem ser “aplicados de modo razoavelmente rápido em indivíduos assintomáticos”.8 A maioria das medidas de prevenção secundária é realizada em ambiente clínico. Todos os tipos de profissionais de saúde (p. ex., médicos, enfermeiras, dentistas, fonoaudiólogos, optometristas) participam na prevenção secundária. A prevenção terciária é dirigida a intervenções clínicas que impeçam deterioração posterior ou reduzam as complicações de uma doença já antes diagnosticada. Um exemplo é o uso de medicamentos βadrenérgicos para reduzir o risco de morte em indivíduos que tiveram infarto do miocárdio. Os limites da prevenção terciária vão além de tratar o problema apresentado pelo indivíduo. Em pacientes diabéticos, por exemplo, a prevenção terciária requer mais do que um bom controle da glicose. Inclui também realização de exames oftalmológicos regulares para a detecção precoce da retinopatia, orientação para o cuidado com os pés e tratamento para outros fatores de risco cardiovasculares, como hiperlipidemia.8 A prevenção terciária também abarca medidas para limitar o comprometimento físico e o impacto social provocado pela doença. A maioria dos programas de prevenção terciária faz parte do sistema de saúde e envolve a atuação de diferentes tipos de profissionais de saúde.
Prática baseada em evidências e diretrizes para a prática clínica A prática baseada em evidências e as diretrizes para a prática clínica ganharam popularidade entre médicos, profissionais de saúde pública, organizações de saúde e junto ao público como meio de aprimorar a qualidade e a eficiência dos cuidados de saúde. Seu desenvolvimento ocorreu, pelo menos parcialmente, devido à enorme quantidade de informações publicadas sobre diagnóstico e medidas de tratamento para várias condições clínicas, bem como a demandas por cuidados de saúde de melhor qualidade e custo mais baixo. Prática baseada em evidências se refere à tomada de decisões na área da saúde com base em dados científicos que demonstram um modo específico de gerenciar determinada doença, sintomas e queixas do paciente. O emprego da prática baseada em evidências obriga os profissionais de saúde a não exercerem a prática apenas à “sua” maneira ou porque “sempre foi feito assim”. A prática baseada em evidências tem como fundamento a integração entre a expertise clínica do profissional e a melhor evidência clínica externa produzida por pesquisas sistemáticas.13 O termo expertise clínica implica a proficiência e o julgamento que os clínicos adquirem individualmente com a experiência e a prática clínica. A melhor evidência clínica externa se baseia na identificação de pesquisas
clinicamente relevantes, muitas vezes de ciências básicas, mas especialmente a partir de estudos clínicos centrados no paciente e focalizados VENDEDOR na exatidão e na precisão dos testes e métodos de diagnóstico, no poder de indicadores [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 prognósticos e na eficácia e na segurança dos esquemas terapêuticos, de reabilitação e de prevenção. Diretrizes para a prática clínica são normatizações sistematicamente desenvolvidas destinadas a fornecer informações aos profissionais e indivíduos na tomada de decisões sobre os cuidados de saúde em circunstâncias clínicas específicas.6,13 Os profissionais de saúde devem não apenas rever, mas também contrabalançar diversos resultados, tanto positivos como negativos, e fazer recomendações. Diretrizes são diferentes de revisões sistemáticas. Podem ter a forma de algoritmos, que são métodos passo a passo para resolver um problema, normas publicadas para os cuidados com o paciente, ou uma combinação dos dois. O desenvolvimento de diretrizes para a prática baseada em evidências frequentemente utiliza métodos como a metaanálise para combinar evidências de diferentes estudos e produzir estimativa mais acurada da precisão de um método de diagnóstico ou dos efeitos de um método de intervenção.14 O desenvolvimento de diretrizes para a prática baseada em evidências exige revisão constante. Os profissionais responsáveis por essas revisões incluem aqueles com experiência no conteúdo clínico, que podem verificar a integridade da revisão da literatura e garantir sensibilidade clínica; especialistas no desenvolvimento de diretrizes, que podem examinar o método pelo qual a diretriz foi desenvolvida; e usuários em potencial destas diretrizes.13 Uma vez desenvolvida, uma diretriz para a prática clínica deve ser constantemente revista e alterada para se manter atualizada em relação a novos resultados de pesquisas e novos métodos de diagnóstico e tratamento. Por exemplo, tanto as Guidelines for the Prevention, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure,7 desenvolvidas inicialmente em 1972 pelo Joint National Committee, como também as Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, 15 criadas em 1991 pelo Expert Panel, passaram por várias revisões, à medida que surgiam novas evidências a partir de pesquisas. As diretrizes para a prática baseada em evidências, que se destinam ao cuidado direto do paciente, também são importantes na orientação da pesquisa para os melhores métodos de diagnóstico e tratamento de problemas de saúde específicos. Por exemplo, os profissionais de saúde utilizam os mesmos critérios para o diagnóstico da extensão e gravidade de uma condição específica, como a hipertensão arterial, por meio de diretrizes comprovadas para hipertensão (The 7th Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, and Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure [JNC7]). Os profissionais de saúde também utilizam os mesmos protocolos de tratamento com seus pacientes de hipertensão até que novos dados forneçam suporte a uma mudança, como a utilização de novos agentes farmacológicos.
Resumo
Epidemiologia se refere ao estudo de doenças em populações. Busca padrões, como idade, raça e hábitos alimentares entre os indivíduos afetados por uma doença específica. Esses padrões são utilizados para determinar em que circunstâncias ocorre essa doença. Incidência é o número de novos casos que surgem em dada população durante certo período de tempo. Prevalência é o número de indivíduos em uma população portadores de determinada doença em um ponto no tempo ou período. Incidência e prevalência são relatadas como proporções ou taxas (p. ex., casos por 100 ou 100 mil habitantes). Morbidade descreve os efeitos de uma doença sobre a vida de um indivíduo. Está relacionada com a incidência da doença, bem como com a persistência e as consequências a longo prazo. As estatísticas sobre mortalidade fornecem informações sobre as causas de morte em determinada população. As condições suspeitas de contribuir para o desenvolvimento de uma doença são denominadas fatores de risco. Os estudos empregados para estabelecer os fatores de risco incluem estudos transversais, estudos de casocontrole e estudos de coorte. A história natural se refere à progressão e ao resultado previstos de uma doença sem intervenção médica. Prognóstico é o termo empregado para designar o resultado provável e a perspectiva de recuperação de uma doença. Os três tipos fundamentais de prevenção são a primária, a secundária e a terciária. A prevenção primária, como imunizações, está direcionada para a remoção de fatores de risco, impedindo a doença. A prevenção secundária, como um exame de Papanicolaou, detecta a doença quando ainda é assintomática e pode ser curada com tratamento
adequado. A prevenção terciária, como o uso de medicamentos βadrenérgicos na redução do risco de morte em indivíduos que tiveram VENDEDOR infarto do miocárdio, concentrase em intervenções clínicas que impeçam maior [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 deterioração ou reduzam as complicações de uma doença. A prática baseada em evidências e as diretrizes para a prática clínica são mecanismos que utilizam a melhor evidência científica atual para a tomada de decisões sobre a saúde dos indivíduos. Baseiamse na experiência do profissional integrada à melhor evidência clínica de uma revisão sistemática ou de trabalhos de pesquisa confiáveis. As diretrizes de práticas podem assumir a forma de algoritmos, que são métodos passo a passo para resolução de problemas, normas por escrito, ou uma combinação destes.
Referências bibliográficas 1. World Health Organization. (2003). About WHO: Definition of health; disease eradication/elimination goals. [Online]. Available: www.who.int/about/definition/en/.Accessed January 12, 2011. 2. U. S. Department of Health and Human Services. (2010). Healthy People 2020—The mission, vision, and goals of 2020. [Online]. Available: http://www.healthypeople.gov/2020/TopicsObjectives2020/pdfs/HP2020_brochure.pdf. Accessed January 22, 2011. 3. Naylor S., Chen J. (2010). Unraveling human complexity and disease with systems biology and personalized medicine. Personalized Medicine 7(3), 275–289. 4. Kumar V., Abbas A., Fausto N. (2005). Robbins and Cotran pathologic basis of disease (7th ed., p. 4). Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. 5. Fischbach F., Dunning M. B. (2009). A manual of laboratory and diagnostic tests (8th ed., pp. 12–13, 96). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. 6. Andreoli T. E., Benjamin I. J., Griggs R. C., et al. (2010). Andreoli and Carpenter’s Cecil essentials of medicine (8th ed., pp. 16–18). Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. 7. Wians F. H. (2009). Clinical laboratory tests: Which, why and what do the results mean? Lab Medicine 40(2), 105–113. 8. Fletcher R. H., Fletcher S. W. (2005). Clinical epidemiology: The essentials (4th ed.). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. 9. Centers for Disease Control and Prevention. (2009). FastStats. Death, percent of deaths, and death rates for 15 leading causes of death in selected age groups by race and sex: United States 2009. [Online]. Available: http://www.cdc.gov/nchs/fastats/lcod.htm C. Accessed January 26, 2011. 10. Framingham Heart Study. (2001). Framingham Heart Study: Design, rationale, objectives, and research milestones. [Online]. Available: www.nhlbi.nih.gov/about/framingham/design.htm. Accessed January 6, 2011. 11. Channing Laboratory. (2008). The Nurse’s Health Study. [Online]. Available: http://www.channing.harvard.edu/nhs/. Accessed January 29, 2011. 12. Dillon J. (2007). Clinical update: Management of Hepatitis C. Primary Health Care 17(5), 25–29. 13. Panesar S. S., Philippon M. J., Bhandari M. (2010). Principles of evidencebased medicine. Orthopedic Clinics of North America 41(2), 131–138. 14. Nestoriuc Y., Kriston L., Rief W. (2010). Meta analysis as the core of evidence based behavioral medicine: Tools and pitfalls of a statistical approach. Current Opinion in Psychiatry 23(2), 145–150. 15. National Asthma Education and Prevention Program. (2007). Expert Panel Report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. [Online]. Available: http://www.aanma.org/advocacy/guidelinesforthediagnosisand managementofasthma/#Guidelines. Accessed May 22, 2013.
________________ a N.R.T.: No Brasil, o conceito de saúde e o Sistema Único de Saúde (SUS) estão definidos na Constituição Federal, 2008, do VENDEDOR [email protected] artigo 196 ao 200. Fonte: http://conselho.saude.gov.br/web_sus20anos/20anossus/legislacao/constituicaofederal.pdf.
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bN.R.T.: No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) atua em todos os setores relacionados com produtos e
serviços que possam afetar a saúde da população. Fonte: http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/anvisa/home. c N.R.T.: No Brasil, a categoria raça/cor é de preenchimento obrigatório em vários formulários da saúde, incluindo o atestado de óbito. Fonte: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/declaracao_de_obito_final.pdf.
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Crianças não são adultos em miniatura. A maturação física e psicológica e o desenvolvimento influenciam fortemente no tipo de enfermidade que poderá acometer a criança e na sua resposta às doenças. Embora muitos sinais e sintomas sejam os mesmos para indivíduos de todas as faixas etárias, determinadas doenças e complicações têm maior probabilidade de ocorrer em crianças. Este capítulo apresenta uma visão geral dos estágios de desenvolvimento da infância e das necessidades de cuidados de saúde relacionadas. Doenças específicas serão tratadas em diferentes capítulos ao longo do livro. No final do século 19, a taxa de mortalidade infantil era de 200 em cada 1.000 nascidos vivos.1 As doenças infecciosas proliferavam e as crianças, com seu sistema imunológico imaturo e inexperiente e sua exposição frequente a outras crianças infectadas, eram especialmente vulneráveis. Atualmente, as taxas de mortalidade infantil nos EUA mostramse significativamente reduzidas como resultado de vários fatores, incluindo: • Introdução de agentes antimicrobianos
• Controle de doenças infecciosas • Avanços tecnológicos e na área nutricional • Iniciativas de colaboração preventiva, patrocinadas por programas federais e estaduais, departamentos de saúde locais, setor privado e iniciativas comunitárias.2 No entanto, o baixo recorde nos EUA de 6,4 óbitos infantis por 1.000 nascidos vivos em 2009 foi maior do que o de muitos países do mundo industrializado.3,4 Igualmente preocupante é a diferença entre as taxas de mortalidade para crianças brancas e não brancas.a Recémnascidos negros não hispânicos e americanos nativos do Alasca e de ascendência indígena vêm mantendo consistentemente uma taxa de mortalidade mais alta do que a de outros grupos étnicoraciais.4 A maior disparidade é observada entre lactentes negros não hispânicos. Em 2006, a taxa de mortalidade infantil para crianças negras não hispânicas alcançava uma média de 13,4 por 1.000 nascidos vivos, em contraste com crianças brancas não hispânicas, cuja taxa de mortalidade média era de 5,6 por 1.000. 3 Uma das causas mais desconcertantes de mortalidade infantil é a incidência de parto prematuro e de recém nascidos de baixo peso ao nascer (BPN) entre mulheres de todas as raças e classes. As razões para a disparidade e a incidência de prematuros e recémnascidos de baixo peso estão relacionadas com a falta de assistência prénatal entre mulheres negras não hispânicas e com a quantidade de gêmeos, trigêmeos e nascimentos múltiplos de maior número entre mulheres brancas.2,5
Crescimento e desenvolvimento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
o
•
Caracterizar o uso de percentis para descrever o crescimento e o desenvolvimento durante o 1
ano de vida e a infância
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•
Descrever os principais eventos ocorridos durante o desenvolvimento pré-natal, da fecundação até o nascimento
•
De䎫䀀nir os termos baixo peso ao nascer, pequeno para a idade gestacional e grande para a idade gestacional
Os termos crescimento e desenvolvimento descrevem um processo dinâmico contínuo que começa com um óvulo fertilizado e continua durante o l o ano de vida, a infância e a adolescência até alcançar a idade adulta. Crescimento aponta as alterações físicas no tamanho corporal como um todo ou em suas partes individuais. Desenvolvimento, por outro lado, considera outros aspectos do crescimento, como mudanças nas capacidades, aquisições de habilidades e comportamento psicossocial. A aquisição de competências ocorre de maneira padrão – do mais simples para o mais complexo e do geral para o específico.6 Além disso, o desenvolvimento pediátrico progride em uma sequência previsível, da cabeça para os pés (cefalocaudal) e da linha média para a periferia (proximodistal)6 (Figura 2.1). Cada fase de desenvolvimento se baseia no sucesso obtido na fase anterior, com a finalidade de alcançar uma habilidade de nível superior. Por exemplo, antes de ser capaz de sentarse, o lactente deve aprender a rolar o corpo. Do mesmo modo, antes de conseguir andar, a criança deve aprender a sustentar o corpo. Crescimento e desenvolvimento englobam uma complexa interação entre influências genéticas e ambientais, como qualidade nutricional e estimulação sensorial.6,7 A experiência de cada criança é única, e os padrões de crescimento e desenvolvimento podem ser profundamente diferentes dentro do contexto considerado normal. Devido a esta enorme variabilidade, essas normas muitas vezes podem ser expressas apenas em termos estatísticos. A avaliação do crescimento e do desenvolvimento requer a comparação do crescimento e do desenvolvimento da criança com relação a um padrão. As estatísticas são cálculos derivados de medições e são empregadas para descrever a amostra medida ou para fazer previsões sobre o restante da população, representada pela amostra. Como toda criança cresce e se desenvolve em um ritmo particular, o padrão deve, de algum modo, considerar essa variação individual. Tipicamente, o padrão é derivado de medições feitas a partir de uma amostragem de crianças, considerada representativa da população total. Quando são feitas diversas medições das variáveis biológicas, como altura, peso, circunferência cefálica e pressão arterial, a maioria dos valores se situa em torno do centro ou meio de todos os valores. A disposição dos dados em um gráfico dá origem a uma curva em forma de sino, que representa a distribuição normal desses valores continuamente variáveis. Média e desvio padrão são valores estatísticos comumente empregados para descrever as características de uma população. A média representa o valor médio encontrado nas medições. A média representa a soma dos valores dividida pelo número de valores. Uma curva de Gauss normal é simétrica, com a média localizada no centro da curva e metade dos valores localizados nas laterais. O desvio padrão determina o quanto um valor varia ou se afasta da média. O primeiro ponto de um desvio padrão acima e abaixo da média incluem 68% de todos os valores; dois desvios padrão, 95% de todos os valores, e três desvios padrão, 99,7% de todos os valores.7 Se a altura de uma criança está dentro de um desvio padrão da média, significa que ela é tão alta quanto 68% das crianças da população. Se a altura de uma criança é maior do que três desvios padrão acima da média, ela é mais alta do que 99,7%) das crianças daquela população.
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Figura 2.1 • O padrão de crescimento infantil é considerado na direção da cabeça aos pés, ou cefalocaudal, e em um padrão do centro para as extremidades, chamado proximodistal. (Extraída de Bowden V. R., Greenberg C. S. (2010). Children and their families: The continuum of care (2nd ed., p. 77). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
A curva de sino também pode ser marcada por percentis, que são úteis para comparar os valores de um indivíduo com outros valores. Quando os dados quantitativos são dispostos em ordem ascendente e descendente, pode ser descrito um valor intermediário chamado mediana, com a metade (50%) dos valores encontrados em cada um dos lados. Os valores podem ainda ser divididos em percentis. Um percentil é um número que indica a porcentagem de valores para a população que é igual a ou abaixo do número. Os percentis são usados com mais frequência para comparar o valor de um indivíduo com um conjunto de normas. São usados de modo extensivo para desenvolver e interpretar gráficos de crescimento físico e medidas de capacidade e inteligência. A utilização de gráficos de crescimento padronizados pode fornecer aos profissionais de saúde um meio de aferir o que representa uma trajetória de crescimento normal da criança ou alertálos sobre o que representa um padrão
atípico.8 Atualmente, nos EUA são utilizadas duas tabelas diferentes de crescimento, com base na idade da criança. O CDC (Centers for Disease Control and Prevention) recomenda que seja usado o gráfico de crescimento criado VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 pela Organização Mundial da Saúde (OMS) (2006) para medir crianças de 0 a 2 anos e o gráfico criado pelo CDC em 2000 para todas as crianças com mais de 2 anos de idade.8 O gráfico da OMS (2006) difere dos gráficos de crescimento anteriormente utilizados pelo CDC pelo fato de que os gráficos da OMS foram desenvolvidos como resultado de um estudo longitudinal rigoroso, no qual foi incluída uma amostra internacional de crianças de diversos grupos étnicos.8–12 Como os gráficos da OMS foram desenvolvidos com base em uma amostra global de crianças, eles podem ser aplicados para todas elas, independentemente da etnia, condição socioeconômica e tipo de alimentação.12 Os resultados de alguns estudos recentes confirmam que as tabelas de crescimento da OMS apresentam um indicador mais sensível, que possibilita intervenção mais precoce na faixa etária que inclui crianças muito novas.13–15 As tabelas de crescimento para crianças estão disponíveis no site do CDC:b http://www.cdc.gov/growthcharts/data_tables.htm.
Crescimento e desenvolvimento prénatal Considerase que o desenvolvimento humano começa com a fecundação, a união do espermatozoide com o óvulo, formando o zigoto (Figura 2.2). O processo se inicia com a união de um número haploide de cromossomos paternos (23, X ou Y) e maternos (23, X) na ampola da tuba uterina ou oviduto, onde se fundem para formar o zigoto.16,17 Em um intervalo de 24 h, o organismo unicelular se transforma em um organismo de duas células e, dentro de 72 h, em um organismo de 16 células denominado mórula. Esta série de divisões mitóticas é denominada clivagem [ou segmentação]. Durante a clivagem, essa massa de células de rápido desenvolvimento percorre o oviduto até o útero por meio de uma série de movimentos peristálticos. Pouco tempo depois de entrar no útero (cerca de 4 dias após a fecundação), a mórula é separada em duas partes por um fluido uterino. A camada exterior dá origem à placenta (trofoblasto) e a camada interna dá origem ao embrião (embrioblasto). Neste estágio, a estrutura é denominada blastocisto. No 6o dia, o blastocisto adere ao endométrio. Este é o início da fase de implantação, que se completa durante a segunda semana de desenvolvimento.16,18 O desenvolvimento prénatal é dividido em dois períodos principais. O primeiro período, ou embrionário, se inicia no decorrer da 2a semana e continua até a 8a semana após a fecundação.17,18 Durante o período embrionário, são desenvolvidos os principais sistemas orgânicos e diversas funções em um nível mínimo. O segundo período, período fetal, se inicia no decorrer da 9a semana gestacional. Durante o período fetal, ocorrem o crescimento e a diferenciação dos sistemas e órgãos do corpo humano.
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Figura 2.2 • Marcos do desenvolvimento embrionário.
Desenvolvimento embrionário O desenvolvimento embrionário evolui em três estágios.16 Durante o primeiro estágio, o crescimento se dá por meio do aumento do número de células e pela elaboração de produtos celulares. O segundo estágio é de morfogênese (desenvolvimento da forma), que inclui grande movimentação celular. Durante esta fase, a movimentação das células lhes possibilita interagir umas com as outras para a formação de tecidos e órgãos. O terceiro estágio é a fase de diferenciação ou maturação dos processos fisiológicos. A conclusão da diferenciação resulta na formação de órgãos capazes de executar funções especializadas. O desenvolvimento embrionário se inicia no decorrer da 2a semana de gestação, com a implantação do blastocisto. À medida que progride o processo de implantação do blastocisto, formase um pequeno espaço no embrioblasto, que é o primórdio da cavidade amniótica. Concomitantemente, ocorrem alterações morfológicas no embrioblasto, que resultam na formação de uma placa quase circular plana e bilaminada, denominada disco embrionário. O disco embrionário, que forma o embrião propriamente dito, dá origem às três camadas germinativas do embrião (ectoderme, mesoderme e endoderme). A 3 a semana é um período de rápido desenvolvimento, em que se destaca a conversão do disco embrionário bilaminar em um disco embrionário trilaminar por um processo denominado gastrulação.16–18 A ectoderme se diferencia em epiderme e sistema nervoso, e a endoderme dá origem ao revestimento epitelial das vias respiratórias, do aparelho digestivo e células glandulares de órgãos como o fígado e o pâncreas. A mesoderme dá origem ao tecido muscular liso, tecido conjuntivo, vasos sanguíneos, células do sangue, medula óssea, tecido ósseo, tecido muscular estriado e os órgãos do sistema reprodutivo e excretor. A notocorda, que é o eixo primitivo sobre o qual se forma o esqueleto axial, também se forma durante a 3 a semana. O sistema neurológico começa seu desenvolvimento durante esse período. Neurulação, que é um processo que envolve a formação da placa neural, pregas neurais e seu fechamento, se completa durante a 4a semana.16,17 Distúrbios durante esse período podem resultar em defeitos no cérebro e coluna vertebral, como espinha bífida. O sistema cardiovascular é o primeiro sistema orgânico a se desenvolver. O coração primitivo, que bate e através do qual o sangue circula, se desenvolve durante este período. Este também é um período em que podem ocorrer cardiopatias congênitas.6 No decorrer da 4a semana, o tubo neural está formado. O embrião começa a se curvar e se dobrar na estrutura em
forma de “C” característica. Os brotos dos membros são visíveis, bem como as fossas óticas (primórdios dos ouvidos internos) e os placódios (primórdios das lentes do cristalino). A 5 a semana se destaca pelo rápido VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 crescimento da cabeça, secundário ao crescimento do cérebro. Durante a 6a semana, os membros superiores são formados pela fusão de intumescências em torno do sulco braquial. Na 7a semana, começa a formação dos dedos, e os intestinos penetram o cordão umbilical (hérnia umbilical). No decorrer da 8a semana, o embrião já lembra um ser humano na aparência – os olhos estão abertos, e as pálpebras e aurículas podem ser facilmente identificadas.
Desenvolvimento fetal O período fetal se estende da 9a semana até o nascimento.16–18 Entre a 9a e a 12a semana, o crescimento da cabeça do feto passa a ser mais lento, enquanto o crescimento do corpo no comprimento é muito acelerado. Na altura da 11a semana, os intestinos, na porção proximal do cordão umbilical, retornam para o abdome. Há centros de ossificação primária no crânio e ossos longos, e a maturação da genitália externa do feto é estabelecida no decorrer da 12a semana. Durante o período fetal, o fígado é o principal órgão de formação de hemácias (i. e., responsável pela eritropoese). Com 12 semanas, esta atividade no fígado diminuiu e a eritropoese começa a ser feita pelo baço. O rim se torna funcional em torno da 12a semana, quando a urina é passada para o líquido amniótico.18 O período entre a 13a e a 16a semana se destaca pela ossificação do esqueleto, padronização do cabelo no couro cabeludo e diferenciação dos ovários nos fetos do sexo feminino.16 No período entre a 17a e a 20a semana, o crescimento se desacelera. A pele do feto é recoberta por uma penugem fina, denominada lanugem e por um material branco, com aparência de queijo, denominado vernix caseoso. As sobrancelhas e os cabelos da cabeça são visíveis. Em fetos do sexo masculino, os testículos começam a descer e formase o útero em fetos do sexo feminino. A gordura marrom, um tipo especializado de tecido adiposo que produz calor por oxidação de ácidos graxos, também se forma durante este período.16 Esta gordura é encontrada próximo ao coração e vasos sanguíneos que alimentam o cérebro e os rins, onde se acredita que desempenhe um papel na manutenção da temperatura desses órgãos durante a exposição às alterações ambientais ocorridas após o nascimento. No intervalo entre a 21a e a 25a semana, ocorre ganho de peso fetal significativo. Com 21 semanas, começam os movimentos oculares rápidos, e existem relatos de reflexos blinkstartle (piscarsobressalto) entre a 22a e a 23a semana, após a aplicação de uma fonte de ruído vibroacústica no abdome materno. 16 As células do tipo II dos alvéolos pulmonares começam a secretar surfactante. O sistema pulmonar amadurece e passa a manter a respiração no intervalo entre a 26a e a 29a semana. Ocorrem movimentos respiratórios, como resultado da maturação do sistema nervoso central (SNC). Nessa idade, um feto consegue sobreviver se nascer prematuramente e receber cuidados especializados no período pósnatal. Há ganho de peso substancial durante este período. Embora ainda um pouco magro, o feto é mais proporcional. O intervalo entre a 30a e a 34a semana se destaca pela quantidade crescente de gordura branca (8% do peso corporal), o que confere aos membros fetais uma aparência mais gordinha. 16 Durante a 35a semana, aparecem os reflexos pupilares à luz e o reflexo de agarrar. Se um feto com peso normal nasce durante este período, é considerado prematuro por “data”, em oposição a ser prematuro pelo “peso”. 17 O tempo esperado até o nascimento é de 266 dias ou 38 semanas após a fecundação, ou 40 semanas depois da última menstruação (DUM) materna.16 Neste momento, os sistemas neurológico, cardiovascular e pulmonar estão suficientemente desenvolvidos para que o lactente possa fazer a transição para a vida extrauterina. A sobrevivência de um recémnascido depende desta adaptação após a remoção da placenta.
Peso ao nascer e idade gestacional O desenvolvimento durante o período fetal está relacionado principalmente com o rápido crescimento e a diferenciação de tecidos, órgãos e sistemas. O ganho de peso fetal é linear da 20a até a 38a semana de gestação. Na última metade da gestação o feto ganha 85% de seu peso ao nascer. Depois de 38 semanas de gestação a taxa de crescimento diminui, e isto provavelmente está relacionado com a restrição de espaço no útero e com a redução da função placentária.16 Após o nascimento, o ganho de peso retoma uma taxa semelhante à taxa intrauterina. No momento do nascimento, a média de peso de um recémnascido a termo fica entre 3 e 4 kg. Recémnascidos pesando 2,5 kg ou menos são classificados como portadores de baixo peso ao nascer (BPN). O BPN é subdividido
em muito baixo peso (MBP) e extremo baixo peso (EBP). MBP é definido como peso ao nascer inferior a 1,5 kg e 19 EBP como peso inferior a 1,0 kg. VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 O recémnascido é considerado a termo quando o nascimento ocorre entre o início da 38 a semana e o fim da 41a semana. O recémnascido é considerado prematuro quando nasce antes do final da 37a semana e póstermo quando nascido após completada a 41a semana. As menores taxas de mortalidade ocorrem entre os recémnascidos com peso entre 3,0 e 4,0 kg e idade gestacional entre a 38a e a 42a semana.20
Crescimento intrauterino anormal O crescimento do feto no útero depende de uma multiplicidade de fatores intrínsecos e extrínsecos. O crescimento fetal ideal depende de função placentária eficiente, fornecimento adequado de energia e substratos de crescimento, ambiente hormonal adequado e espaço suficiente no útero. A variabilidade do peso ao nascer em uma população é determinada principalmente por fatores genéticos, sexo do feto, saúde e nutrição maternas, paridade, potencial intrínseco de crescimento fetal, bem como outros fatores fisiológicos e ambientais.21 O crescimento anormal, que pode ocorrer a qualquer momento durante o desenvolvimento fetal, pode ter consequências imediatas e a longo prazo. Na década de 1960 nos EUA, Lubchenco e Battaglia estabeleceram padrões de peso ao nascer, idade gestacional e crescimento intrauterino.22,23 Com estes padrões, a idade gestacional pode ser avaliada e pode ser identificado o crescimento normal ou anormal do feto. A Curva de Crescimento do Colorado posiciona os recémnascidos em percentis.22 O intervalo entre os percentis de crescimento intrauterino 10 e 90 abrange 80% dos nascimentos.24 O crescimento é considerado anormal quando um recémnascido se situa acima ou abaixo dos percentis 90 e 10, respectivamente. Pequeno para a idade gestacional. Pequeno para a idade gestacional (PIG) é um termo que denota crescimento fetal abaixo do esperado. PIG é definido como um peso de nascimento menor que dois desvios padrão abaixo da média para a idade gestacional ou abaixo do percentil 10. Os termos pequeno para a idade gestacional e crescimento intrauterino restrito (CIUR) são usados de maneira intercambiável, mas não são sinônimos.16,21,25 CIUR se refere a um processo que provoca redução no padrão esperado de crescimento. PIG, no entanto, se refere a um recémnascido com peso ao nascer inferior a um ponto de corte predeterminado. 25 CIUR pode ocorrer em qualquer momento durante o desenvolvimento fetal. Dependendo do momento do agravo, o recémnascido pode apresentar crescimento restrito simétrico ou proporcional ou crescimento restrito assimétrico ou desproporcional.19 O comprometimento que ocorre no início da gravidez, durante a fase de crescimento hiperplásico, resulta em crescimento restrito simétrico, e acontece diminuição proporcional no comprimento, no peso e no tamanho da cabeça para a idade gestacional. 19,25 Este comprometimento é irreversível após o nascimento. As causas de CIUR incluem anomalias cromossômicas, infecções congênitas e exposição a toxinas ambientais.16,19,25 O comprometimento que aparece mais tarde na gravidez, durante a fase de crescimento hipertrófica, acarreta crescimento restrito assimétrico.19 Recémnascidos com CIUR resultante de desnutrição intrauterina frequentemente apresentam redução de peso desproporcional à estatura ou circunferência cefálica, mas são poupados do comprometimento do crescimento da cabeça e do cérebro. Os tecidos e órgãos são pequenos devido à dimensão reduzida das células, mas não por redução no número de células. No período pósnatal, o comprometimento pode ser parcialmente corrigido com boa nutrição. O crescimento gestacional pode ser afetado por fatores maternos, placentários e fetais. O ambiente materno terá possivelmente efeito significativo sobre peso e tamanho ao nascer.25 Mães abaixo do peso apresentam maior propensão de dar à luz um recémnascido de baixo peso.25 A nutrição materna e o ganho de peso são influenciados por vários fatores. Mulheres em risco nutricional e crescimento fetal precário incluem adolescentes, mulheres de baixa condição econômica, mulheres com intervalo intergestacional curto, mulheres com restrições dietéticas incomuns ou rígidas e mulheres que fazem trabalho físico pesado durante a gravidez.25 Diversas doenças maternas têm sido associadas a crescimento fetal restrito, incluindo hipertensão antes da gravidez, diabetes melito e doenças e infecções maternas crônicas.25 O crescimento restrito do feto também pode estar relacionado com a exposição materna a agentes ambientais, como drogas recreativas (uso abusivo de drogas ilícitas), fármacos terapêuticos e riscos ambientais. O tabaco consumido na forma de cigarro durante a gravidez reduz o peso do feto ao nascer. A redução no peso está relacionada com o número de cigarros consumidos.16,25
Riscos ocupacionais vinculados à exposição a agentes – como solventes industriais utilizados como diluentes de tinta, colas e vernizes – podem representar uma ameaça tanto para a gestante quanto para o feto. 25 Outros fatores VENDEDOR [email protected] possíveis de reduzir o http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 crescimento fetal incluem o comprometimento uteroplacentário e a circulação 16 fetoplacentária. Uma grande variedade de processos patológicos pode conduzir à redução no fluxo sanguíneo uterino ou à circulação do sangue para o feto; ambas as condições podem resultar em CIUR. 16 Fatores fetais associados ao CIUR incluem aberrações no número e na estrutura dos cromossomos e anormalidades nos genes.16 Além disso, nascimentos múltiplos provocam diminuição progressiva do peso fetal e da placenta, à medida que aumenta o número de fetos. Recémnascidos de gestações de gêmeos e trigêmeos tendem a apresentar peso mais baixo do que na gestação de um único feto.25 As taxas de mortalidade entre recémnascidos com CIUR são de 10 a 20 vezes maiores do que naqueles cujo tamanho e peso são apropriados para a idade gestacional.25 As causas dessa mortalidade devemse, principalmente, a hipoxia e anomalias congênitas, embora possam ocorrer outras complicações, como policitemia, hiperbilirrubinemia e hipoglicemia.25 Recémnascidos PIG apresentam aumento no volume plasmático e na massa circulante de hemácias, o que provavelmente é o resultado de hipoxia fetal e produção de eritropoetina subsequente.25 Muitos dos recémnascidos PIG também experimentam hipoglicemia de jejum durante os primeiros dias de vida, provavelmente como resultado de depleção no armazenamento de glicogênio hepático. 25 Os efeitos a longo prazo no atraso do crescimento dependem do tempo e da gravidade da lesão. Muitas dessas crianças apresentam problemas de desenvolvimento nos exames de acompanhamento, especialmente se o atraso de crescimento for simétrico.19 Se a lesão ocorrer mais tarde, devido a insuficiência placentária ou restrição uterina, uma boa nutrição pode levar à retomada do crescimento, possibilitando à criança alcançar as metas de crescimento apropriadas. Grande para a idade gestacional. Grande para a idade gestacional (GIG) é um termo que denota supercrescimento fetal e peso ao nascer acima do percentil 90.20,25 O crescimento excessivo é possivelmente resultado de fatores maternos ou fetais. Fatores maternos incluem obesidade materna e diabetes. Fatores fetais consistem principalmente em anomalias genéticas e cromossômicas.25 O tamanho da mãe biológica é reconhecido como fator influenciador no peso ao nascer. Mulheres pesadas tendem a dar à luz recémnascidos GIG.25 Mulheres com diabetes também tendem a ter recém nascidos GIG, especialmente se o diabetes foi mal controlado durante a gestação.25 As complicações de um recémnascido GIG incluem asfixia e traumatismo devido a problemas mecânicos durante o processo de nascimento, hipoglicemia, policitemia e hiperbilirrubinemia.25 A hiperglicemia materna expõe o feto ao aumento dos níveis de glicose, os quais estimulam a hiperplasia das ilhotas pancreáticas fetais e o aumento na secreção de insulina. A insulina eleva a deposição de gordura, e o resultado é um recémnascido macrossômico (tamanho do corpo grande). Recémnascidos com macrossomia apresentam vísceras ampliadas e são grandes e gordos devido ao aumento na quantidade de gordura corporal. Hiperinsulinemia fetal está associada a hipoxia fetal e policitemia induzida por eritropoetina. Policitemia coloca o recémnascido em risco de desenvolver hiperbilirrubinemia.25 Recémnascidos GIG e filhos de mães diabéticas também estão em risco de desenvolver hipoglicemia (isso ainda precisa ser discutido). Outros efeitos potenciais a longo prazo para recémnascidos GIG incluem resistência à insulina, síndrome metabólica, sobrepeso ou obesidade, diabetes e doença cardiovascular precoce. Além disso, existem evidências crescentes que associam peso alto ao nascer a aumento no risco geral para leucemia.26
Avaliação da idade gestacional A avaliação da idade gestacional pode ser dividida em duas categorias: avaliação prénatal e avaliação pósnatal. A avaliação prénatal da idade gestacional inclui mais comumente cuidadoso histórico menstrual, aspectos físicos importantes durante a gestação (p. ex., tamanho do útero, detecção da frequência cardíaca e movimentos fetais), e testes para verificar a maturidade do feto (p. ex., ultrassonografia, exame do líquido amniótico). Para calcular o dia do parto, a regra Naegele usa o primeiro dia da data da última menstruação (DUM), adiciona 7 dias à DUM e conta 3 meses para trás.16,27 Este pode ser um método impreciso se a mãe não apresentar um histórico acurado ou tiver histórico de menstruação irregular, o que interfere na identificação de um ciclo normal. A avaliação pósnatal da idade gestacional é feita pela análise de características físicas e neuromusculares
externas, isoladamente ou combinadas. A avaliação da idade gestacional deve fazer parte do exame inicial de cada recémnascido. Uma avaliação precisa da idade gestacional facilita a avaliação dos riscos e a identificação de VENDEDOR [email protected] anormalidades e viabiliza http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 intervenções mais precocemente. Dubowitz e Ballard desenvolveram os métodos mais comumente utilizados nos berçários atuais. O método Dubowitz é abrangente e inclui 21 critérios que utilizam sinais físicos externos (11) e neuromusculares (10).28 A estimativa da idade gestacional é mais bem realizada no intervalo de 12 h após o nascimento e é precisa dentro de 1 semana de idade gestacional. O método é menos preciso para recémnascidos com idade gestacional inferior a 30 semanas. O método de Ballard é um método de Dubowitz abreviado, que inclui 12 critérios, utilizando 6 sinais físicos externos e 6 neuromusculares.27 O Novo Método de Ballard (NBS, New Ballard Score) foi atualizado e modificado para incluir recémnascidos com idade gestacional de 20 a 44 semanas e, atualmente, é o mais utilizado.20,24
Resumo
O crescimento e o desenvolvimento começam com a união do óvulo com o espermatozoide e se mantêm durante toda a vida, desde a infância até a idade adulta. Anormalidades durante este processo podem produzir consequências profundas sobre o indivíduo. O desenvolvimento prénatal é composto por dois períodos: período embrionário e período fetal. Durante esses períodos, o zigoto vai sofrendo transformações e fazendo os ajustes necessários para a vida extrauterina, até que com a maturidade dos órgãos se torna o recémnascido. Um recém nascido é considerado a termo quando nasce entre o início da 38a semana e o fim da 41a semana de idade gestacional; é considerado prematuro quando nasce antes do final da 37a semana e pósmaduro quando nascido após o final da 41a semana de idade gestacional. No momento do nascimento, o peso médio total de um recémnascido a termo fica entre 3 e 4 kg. Recém nascidos com peso de 2,5 kg ou menos ao nascer são classificados como sendo de baixo peso. O BPN se subdivide ainda em MBP ( 25 a 30 mg/dl), na qual a bilirrubina atravessa a barreira hematencefálica e criamse depósitos de [email protected] bilirrubina não conjugada nos núcleos da base e no núcleo do tronco VENDEDOR 39,40 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 encefálico. Kernicterus se desenvolve com níveis mais baixos de bilirrubina em recémnascidos prematuros. O nível exato em que a bilirrubina pode ser considerada prejudicial para recémnascidos PIG não foi estabelecido. Embora seja incomum, icterícia e níveis elevados de bilirrubina não conjugada também podem ocorrer em lactentes alimentados com leite materno (icterícia do leite materno). Isto ocorre após o 7o dia de vida, com concentrações máximas altas, que alcançam de 10 a 12 mg/dl durante o período entre a segunda e a terceira semana de vida.40 Recomendase interromper a amamentação por 1 ou 2 dias e substituir por uma fórmula infantil. Isso geralmente resulta em um rápido declínio nos níveis de bilirrubina sérica, após o qual a amamentação pode ser retomada sem o retorno da hiperbilirrubinemia. O objetivo da terapia para icterícia e hiperbilirrubinemia neonatal é impedir que a concentração de bilirrubina no sangue alcance níveis neurotóxicos.39,40 As intervenções terapêuticas incluem amamentação frequente, para evitar desidratação; fototerapia com o uso de protetores de fibra óptica e, nos casos mais graves, transfusão sanguínea.39 A fototerapia utiliza uma luz azul artificial especial para alterar a estrutura da bilirrubina, de modo que possa ser excretada na urina e nas fezes com maior facilidade. A necessidade de transfusões não é frequente, mas é indicada quando os níveis de bilirrubina alcançam 25 a 30 mg/dℓ ou quando há anemia, que se desenvolve como resultado do processo hemolítico.39
Lesões ao nascimento Lesões sofridas durante o parto são responsáveis por menos de 2% da mortalidade e da morbidade neonatais. 41 Os fatores predisponentes para lesões ao nascer incluem: • Idade materna – mães com menos de 16 ou mais que 35 anos de idade
• Primigesta • Desproporção cefalopélvica • Trabalho de parto muito longo ou muito rápido • Profunda parada transversal na descida da parte que apresenta oligohidrâmio fetal • Apresentação anormal • Uso de fórceps ou extração a vácuo • Recémnascido MBP • Prematuridade extrema • Feto com cabeça muito grande (p. ex., hidrocefalia) • Anomalias fetais • Peso do feto.41 Lesões cranianas. O contorno da cabeça do recémnascido muitas vezes reflete os efeitos da apresentação durante o parto. A maleabilidade dos ossos do crânio e as conexões frouxas nas suturas e fontanelas possibilitam que a forma da cabeça se molde durante o parto. No parto em vértice (apresentação cefálica), a cabeça geralmente mostra achatamento da fronte, com o topo elevado e formando um plano na extremidade dos ossos parietais com a porção posterior do crânio ou com o occipital descendo abruptamente (Figura 2.7). Com 1 ou 2 dias de vida, a cabeça do recémnascido assume formato mais ovalado.27 Esta moldagem não ocorre nos partos com apresentação pélvica ou cesariana. Bossa serossanguinolenta é uma área localizada de edema no couro cabeludo causado pela pressão contínua da parte que se apresenta contra o colo do útero durante um parto em vértice. 42,43 A bossa serossanguinolenta pode se estender através das linhas de sutura e apresenta petéquias, púrpura ou equimoses. Não é necessário tratamento e, geralmente, desaparece ao longo da primeira semana de vida. Céfalohematoma é uma coleção subperiosteal proveniente da ruptura de vasos sanguíneos.42,43 As margens são bem delineadas e não cruzam as linhas de sutura. Normalmente é unilateral, mas também pode ser bilateral; ocorre com frequência ao longo da zona parietal. O sangramento subperiosteal pode ser lento e, portanto, não visível por um período de 24 a 48 h. A pele que recobre a área não apresenta descoloração. Pode haver fratura craniana associada. As fraturas, em geral, são lineares, sem apresentar áreas de depressão, e não requerem tratamento. Os recémnascidos com céfalohematomas são
assintomáticos. Os cuidados devem incluir o controle de hiperbilirrubinemia. A resolução ocorre durante um período de 2 semanas a 3 meses. Raramente, um céfalohematoma pode desenvolver complicações. Grandes céfalo VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 hematomas podem resultar em perda significativa de sangue, causando anemia e hiperbilirrubinemia. Em casos raros, o recémnascido pode desenvolver hemorragia subdural ou subaracnoide. Ocasionalmente, se desenvolvem depósitos de cálcio, e a tumefação pode permanecer durante todo o primeiro ano de vida.
Figura 2.7 • Moldagem de calota craniana ou da porção posterior do crânio de um recémnascido. (Extraída de Moore K. L., Dalley A. F. (2006). Clinically oriented anatomy (5th ed., p. 903). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Fraturas. Fraturas do crânio são incomuns porque o crânio compressível do recémnascido é capaz de se moldar para caber nos contornos do canal vaginal. No entanto, as fraturas podem ocorrer, e acontecem mais frequentemente após um parto a fórceps ou grave contração da pelve, com trabalho de parto difícil e prolongado. As fraturas do crânio são lineares ou deprimidas. Fraturas lineares não complicadas muitas vezes são assintomáticas e não requerem tratamento. Fraturas deprimidas no crânio são observadas pela chanfradura palpável na cabeça do recém nascido. Exigem intervenção cirúrgica se houver compressão do tecido cerebral subjacente. Uma fratura linear simples cicatriza em um intervalo de meses.41–43 A clavícula é o osso mais frequentemente fraturado durante o parto. 44,45 Isso ocorre quando a passagem dos ombros é difícil em um parto em vértice (apresentação cefálica) ou com apresentação pélvica. O recémnascido pode ou não apresentar restrição de movimentos nos membros superiores, mas um movimento passivo provoca dor. Pode haver descoloração ou deformidade e, à palpação, podem ser encontradas crepitação (o som de crepitação dos ossos raspando uns contra os outros) e irregularidade. O tratamento de fraturas totais consiste em imobilizar o braço e o ombro e em proporcionar o alívio da dor.44,45 Lesões dos nervos periféricos. Os plexos braquiais se situam acima das clavículas, nas bases anterolaterais do pescoço. São constituídos por ramos ventrais do quinto nervo cervical (C5), através do primeiro nervo torácico (T1). Durante um parto em vértice, a excessiva tração lateral da cabeça e pescoço se afastando dos ombros pode causar lesão por estiramento do plexo braquial. Em uma apresentação pélvica, a tração lateral excessiva no tronco antes da passagem da cabeça pode lacerar as raízes mais baixas do cordão cervical. Se a apresentação pélvica incluir um parto com os braços do recémnascido acima da cabeça, poderá resultar em lesão da quinta e da sexta raízes cervicais. Quando ocorre lesão de plexo braquial, o resultado é paralisia do membro superior. Frequentemente, é uma paralisia incompleta.43,45 As lesões do plexo braquial podem ser de três tipos: paralisia de Erb (paralisia alta; grupo superior dos nervos
do braço), paralisia de Klumpke (paralisia baixa) e paralisia de todo o braço. Os fatores de risco incluem os recém nascidos GIG e um parto difícil e traumático. A paralisia de Erb ou lesão do plexo superior com envolvimento de VENDEDOR [email protected] 42 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 C5 a C7 é responsável por aproximadamente 90% das lesões do plexo. Pode manifestarse com graus variáveis de paralisia do ombro e do braço. O braço afetado assume a “postura em gorjeta de garçom”, com adução e rotação interna do ombro, extensão do cotovelo, pronação do antebraço e flexão do punho e dos dedos42,43 (Figura 2.8). Quando o recémnascido é erguido, a extremidade afetada mostra flacidez. O reflexo de Moro fica comprometido ou ausente, mas o reflexo de preensão permanece. A paralisia de Klumpke ou lesão do plexo inferior entre C5 e T1 é rara e se apresenta com paralisia da mão.42,43,45 O punho do recémnascido é caído, os dedos mostramse relaxados e não há reflexo de preensão palmar. O reflexo de Moro é prejudicado, com o membro superior fazendo extensão e abdução normalmente, enquanto o punho e os dedos permanecem flácidos. 43,45
Figura 2.8 • Posição do braço direito em uma criança com paralisia de Erb. Após paralisia parcial do braço, este se mantém na “postura em gorjeta de garçom”, com adução e rotação interna do ombro, extensão do cotovelo com pronação do antebraço e flexão do punho e dos dedos.
O tratamento de lesões do plexo braquial inclui imobilização, posicionamento adequado e um programa de exercícios. A maioria dos recémnascidos se recupera em um período de 3 a 6 meses. Se a paralisia persistir para além deste intervalo de tempo, poderá ser realizado um reparo cirúrgico (neuroplastia, anastomose de extremidade com extremidade, enxerto de nervo).43,45
Problemas de saúde do recémnascido prematuro Os neonatos que nascem antes de 37 semanas de gestação são considerados prematuros. Frequentemente, podem ser
enquadrados na categoria BPN, com a maioria pesando menos de 2,5 kg e muitos com peso inferior a 1,5 kg. As taxas de morbidade e mortalidade são [email protected] mais altas na população de prematuros, com valores inversamente VENDEDOR http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 proporcionais ao período de gestação. Embora as taxas de nascimentos prematuros nos EUA no geral estejam em declínio (12,3% em 2008),c continua a ser uma preocupação nacional a redução maior da incidência de recém nascidos BPN e MBP.46 A meta nacional é reduzir o número de crianças com BPN para menos de 5% dos nascidos vivos e RNMBP para uma incidência de menos de 0,9% de nascidos vivos de linhas de base de 7,6% e 1,4%, respectivamente.27 Os objetivos desta iniciativa são melhorar o atendimento prénatal para todas as etnias e evitar os partos prematuros e as complicações médicas associadas que surgem nos recémnascidos prematuros como resultado do aumento da suscetibilidade e de sistemas orgânicos imaturos. O recémnascido prematuro está mal equipado para suportar os rigores da transição para a vida extrauterina. Os sistemas orgânicos são imaturos e podem não ser capazes de sustentar a vida. O sistema respiratório pode não ser capaz de suportar a troca gasosa, a pele pode ser fina, gelatinosa e facilmente danificada, o sistema imunológico está comprometido e não pode combater uma infecção, e a falta de gordura subcutânea coloca a criança em risco de instabilidade na termorregulação corporal. As complicações associadas à prematuridade incluem síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), hemorragia pulmonar, taquipneia transitória, pneumonia congênita, extravasamento de ar pulmonar, displasia broncopulmonar, apneia recorrente, instabilidade nos níveis de glicose, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, anemia, hemorragia intraventricular, enterocolite necrosante, instabilidade circulatória, hipotermia, infecção bacteriana ou viral, retinopatia da prematuridade e coagulopatias intravasculares disseminadas. Problemas respiratórios. A síndrome da angústia respiratória aguda ou doença da membrana hialina é a complicação mais comum da prematuridade. A causa principal de SARA é a falta de surfactante nos pulmões. Com 24 semanas de gestação, existe surfactante em pequenas quantidades e alguns sacos aéreos terminais (alvéolos primitivos), com trama vascular pulmonar subdesenvolvida. Se o parto ocorrer nesse momento, há pouca chance de sobrevivência do feto. Entre a 26a e a 28a semana, geralmente há surfactante e desenvolvimento pulmonar suficiente que possibilitam a sobrevivência do recémnascido. A deficiência de surfactante leva a diminuição da complacência pulmonar, redução da ventilação alveolar e atelectasia. As manifestações clínicas incluem grunhidos, respiração rápida e superficial, retrações, abertura das narinas e cianose. A disponibilidade de terapia de reposição de surfactante exógeno tem melhorado muito o resultado da SARA. Foi demonstrado que a administração de corticosteroides em mulheres em trabalho de parto prematuro acelera a maturação pulmonar em seus recémnascidos. Atualmente, a administração prénatal de esteroides é padrão de atendimento para mulheres em trabalho de parto prematuro até 34 semanas. No entanto, como a taxa de sobrevivência dos recémnascidos mais enfermos aumentou e como o monitoramento geralmente inclui ventilação mecânica, a incidência de outras complicações também aumentou. Isto inclui síndromes de extravasamento de ar, displasia broncopulmonar e hemorragia intraventricular.27,45 Respiração periódica e apneia da prematuridade são outros problemas respiratórios comuns em crianças prematuras. Pausas breves de apneia, com duração de 5 a 10 segundos (respiração periódica), são um achado comum e, na maioria das vezes, se resolvem sem nenhuma causa óbvia. Por outro lado, a apneia da prematuridade é definida como a incapacidade de respirar por um período de 15 a 20 segundos ou mais, e muitas vezes é acompanhada de bradicardia ou de cianose.47 A apneia da prematuridade pode ser tanto o resultado da falta de esforço respiratório (apneia central) como de uma obstrução nas vias respiratórias superiores (apneia obstrutiva).47 O controle da apneia e da respiração periódica inclui o uso de monitores cardiorrespiratórios e vários outros tratamentos, dependendo da causa da apneia. Muitas vezes, a estimulação tátil imediata é suficiente para interromper episódios leves de apneia. Podem ser necessários aspiração, reposicionamento, suporte ventilatório e oxigênio para casos recorrentes ou apneia prolongada. Além disso, podem ser utilizadas metilxantinas (cafeína, teofilina) para aumentar o esforço respiratório central em casos recorrentes de apneia da prematuridade. 47,48 Recém nascidos com apneia obstrutiva respondem ao tratamento por pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP) ou pressão positiva nas vias respiratórias a dois níveis (BIPAP).47,48 Hemorragia intraventricular. Este tipo de hemorragia, ou sangramento nos ventrículos cerebrais, representa preocupação importante entre a população de recémnascidos prematuros (Figura 2.9). Acreditase que o sangramento seja o resultado de alterações no fluxo sanguíneo cerebral para vasos danificados na matriz germinal, uma estrutura inicial de desenvolvimento que contém um leito vascular frágil, com fraco suporte de tecido
conjuntivo.6 A incidência de hemorragia periintraventricular (HIVt) aumenta com a diminuição do peso do recém nascido e com a idade gestacional. A incidência é maior naqueles que pesam menos de 1,5 kg e nos que nascem VENDEDOR [email protected] 6,43,44 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 com menos de 28 semanas de idade gestacional. Uma HIVt de manifestação nova é rara após o primeiro mês 44 de vida.
Figura 2.9 • Hemorragia intraventricular em recémnascido prematuro. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathophysiology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 260). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Os fatores de risco para HIVt incluem prematuridade, SARA, hipotensão, corioamnionite, préeclâmpsia, hipotermia, persistência do canal arterial e linhas umbilicais.6 Ultrassonografia de crânio é o método de escolha para o diagnóstico de HIVt. É adotado um sistema de classificação padrão, utilizando a ultrassonografia de crânio para avaliação de HIVt6 (Quadro 2.1). As manifestações clínicas são determinadas pelo nível (grau) de envolvimento. Os sintomas mais comuns são tônus muscular ruim, letargia, apneia, diminuição do hematócrito e sonolência.44 Em alguns casos (graus I e II), o recémnascido é possivelmente assintomático. A maioria das hemorragias tem resolução espontânea, porém hemorragias mais graves podem obstruir o fluxo do líquido cefalorraquidiano, causando hidrocefalia progressiva ou outras anormalidades neurológicas.
Quadro 2.1
Classi䘀cação da hemorragia intraventricular
Grau I: hemorragia apenas na matriz germinal
Grau II: hemorragia na matriz germinal, com extensão para os ventrículos
VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
Grau III: hemorragia na matriz germinal com dilatação dos ventrículos
Grau IV: hemorragia intraventricular com extensão para o parênquima cerebral
Extraído de Bowden V. R., Greenberg C. S. (2010). Children and their families: The continuum of care (2nd ed.). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.
Enterocolite necrosante. É uma condição adquirida do sistema digestório do recémnascido que oferece risco de morte. A doença se caracteriza por necrose das camadas da mucosa ou submucosa do intestino e é responsável por 1 a 7% das internações em unidades de terapia intensiva neonatal.45,49 Recémnascidos prematuros estão sob risco maior para enterocolite necrosante (ECN) devido à imaturidade do sistema digestório. A doença raramente é observada em recémnascidos a termo, e a incidência e mortalidade aumentam com a diminuição do peso e da idade gestacional.45,49 Embora as causas exatas da ECN sejam desconhecidas, suspeitase que três fatores contribuam para a doença: isquemia intestinal, efeito da alimentação enteral (substrato metabólico) e existência de organismos patogênicos.6,45,49 ECN provavelmente se desenvolve a partir de uma interação da perda de funcionamento da mucosa, causada por diferentes fatores (p. ex., isquemia intestinal, infecção, inflamação) com a resposta do lactente à lesão (circulatória, imunológica, inflamatória).45,49 Qualquer porção do intestino pode ser afetada, mas a parte distal do íleo e o segmento proximal do cólon estão envolvidos na maior parte dos casos. A necrose do intestino pode ser superficial, afetando apenas a mucosa ou submucosa, ou pode se estender por toda a parede intestinal (Figura 2.10). Se a espessura total da parede intestinal for danificada, ocorrerá possivelmente perfuração. Em geral, ECN tem seu início na segunda semana, mas pode acontecer mais tarde, até mesmo no 3o mês no caso de recém nascidos MBP.40 As manifestações clínicas da ECN são variáveis. No entanto, os sintomas iniciais clássicos geralmente são intolerância alimentar, distensão abdominal e fezes com sangue logo após a primeira semana de vida. 49 Os níveis da doença variam de leve a grave, em que ocorre perfuração intestinal e um quadro clínico de deterioração que tipicamente leva ao choque.49 O diagnóstico clínico é principalmente radiográfico. A característica radiográfica da ECN é pneumatose intestinal ou ar intramural.45–49 Pneumoperitônio indica perfuração intestinal.45,49
Figura 2.10 • ECN neonatal. Fotografia da necropsia do intestino de um recémnascido que veio a óbito por ECN mostra necrose e pneumatose do intestino. (Extraída de Centers for Disease Control and Prevention. (2008). Public Health Image Library. ID #857. Disponível em: http://phll.cdc.gov/phll/home.asp.)
O tratamento inclui interrupção da alimentação, descompressão nasogástrica, cobertura com antibiótico de largo 45,49 espectro, reposição de líquidos e eletrólitos e nutrição parenteral total. Uma intervenção cirúrgica para extirpar a VENDEDOR [email protected] 45,49 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 porção necrosada do intestino e criar um estoma é necessária em 25 a 50% dos recémnascidos com ECN. As estratégias de prevenção incluem promoção do aleitamento materno, uma vez que há redução na incidência de ECN em recémnascidos que recebem leite humano, e administração de preparações probióticas para aumentar a função de barreira da mucosa, melhorar a nutrição e reduzir a colonização da mucosa por patógenos potenciais. 45,49–51 Infecção e septicemia neonatal. A septicemia bacteriana é caracterizada por sinais de infecção sistêmica quando há bactérias na corrente sanguínea. A incidência de septicemia bacteriana no recémnascido é de um a dois casos por 1.000 nascidos vivos nos EUA, e até 20% dos recémnascidos internados em unidades de terapia intensiva neonatal apresentam cultura positiva.52 Recémnascidos prematuros têm risco maior de se tornarem infectados do que os nascidos a termo (1:250 em prematuros e 1:1.500 em recémnascidos a termo), porque a maioria dos anticorpos maternos (imunoglobulina [Ig] G) é transferida durante as últimas semanas de gestação.45 Além disso, os níveis de Ig no sangue do cordão umbilical são diretamente proporcionais à idade gestacional.45 Os termos manifestação precoce e manifestação tardia são muitas vezes empregados para descrever duas categorias diferentes relacionadas com o início da infecção. Infecções de manifestação precoce tipicamente são definidas como aquelas adquiridas durante o parto ou até 7 dias após o nascimento. A septicemia de manifestação tardia tipicamente ocorre após a primeira semana de vida.45,52 A infecção de manifestação precoce resulta, tipicamente, de bactérias que foram adquiridas durante a passagem do recémnascido pelo canal vaginal ou que são provenientes do sistema geniturinário da mãe. Pode haver um histórico de complicações obstétricas, como ruptura prolongada de membranas, prolongamento da segunda fase do trabalho de parto ou extravasamento das membranas. A saúde do recémnascido é gravemente afetada por infecções de manifestação precoce, que atingem progressivamente vários sistemas orgânicos. Recémnascidos com este tipo de septicemia frequentemente apresentam insuficiência respiratória, choque, meningite, coagulação intravascular disseminada, necrose tubular aguda e gangrena periférica simétrica.45 Os dois microrganismos que podem causar até 80% das infecções de manifestação precoce são os estreptococos ßhemolíticos do grupo B (GBS) e a Escherichia coli (E. coli).52–55 GBS permanecem como patógenos mais frequentes em crianças nascidas a termo, e a E. coli é o patógeno mais importante nas infecções que acometem recémnascidos prematuros. 53–55 Embora menos comuns, devem ser considerados outros microrganismos, como Listeria monocytogenes, enterococos e bacilos entéricos gram negativos (que não E. coli). Uma infecção de manifestação tardia normalmente é adquirida por transmissão entre indivíduos ou por equipamento contaminado. Pode ser causada pelos mesmos agentes patogênicos encontrados nos casos de manifestação precoce ou por agentes virais.45,54 Recémnascidos com septicemia de manifestação tardia apresentam bacteriemia, geralmente localizada, como meningite, osteomielite, artrite e infecção do sistema urinário. 45 Meningite é observada com mais frequência como infecção tardia do que de manifestação precoce. Sinais e sintomas clínicos de infecção tardia incluem letargia, falta de apetite, hipotonia, apatia, convulsões, abaulamento da fontanela, febre e hiperbilirrubinemia.45 As manifestações da infecção bacteriana em recémnascidos resultam de duas fontes: os efeitos da invasão bacteriana pelo microrganismo e a resposta do sistema imunológico do lactente às bactérias invasoras.54 As bactérias liberam endotoxinas e outras substâncias vasoativas, causando vasodilatação central, vasoconstrição periférica e hipovolemia sistêmica. A resposta imunológica às endotoxinas resulta em alterações hemodinâmicas, metabólicas, respiratórias, do SNC, gastrintestinais e dermatológicas. Os sinais de septicemia bacteriana em um recémnascido, que podem ocorrer em todos os sistemas orgânicos, geralmente são inespecíficos e não podem ser facilmente distinguidos de outras causas. Por isso, é importante ter um alto índice de suspeita de sepse no recém nascido, especialmente nos prematuros. A observação de que houve mudança sutil no estado geral de um recém nascido, muitas vezes assinalada pela avaliação da equipe de enfermagem de que a criança “não está indo bem”, pode ser a primeira indicação de infecção. No entanto, à medida que a septicemia progride, os sinais se tornam mais graves e específicos. A otimização do prognóstico depende do diagnóstico precoce e da implementação de tratamento adequado. Portanto, a avaliação frequente e cuidadosa e a verificação das condições físicas do recémnascido podem ter impacto significativo sobre o resultado. A administração de agentes antimicrobianos para as mães durante o
trabalho de parto ou para os recémnascidos imediatamente após o parto tem demonstrado reduzir o risco de aparecimento precoce de VENDEDOR infecção por GBS. O CDC americano,d em colaboração com o American College of [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Obstetricians and Gynecologists e a American Academy of Pediatrics, estabeleceu diretrizes para a prevenção de doença neonatal por GBS em 1996.53 A infecção por GBS continua a ser uma ameaça para o recémnascido devido às altas taxas de mortalidade e morbidade associadas à doença e ao aumento na sobrevida de recémnascidos prematuros de peso menor associada a maior risco para a aquisição de infecção por GBS.
Problemas de saúde do lactente Nos EUA, a taxa de mortalidade infantil vem caindo de modo regular nas últimas décadas. No entanto, as cinco principais causas de morte infantil são malformações congênitas, distúrbios relacionados com gestação de curta duração e baixo peso ao nascer, síndrome da morte súbita infantil, recémnascidos afetados por complicações maternas durante a gravidez e lesões não intencionais.56 Entre as lesões não intencionais, a asfixia foi a principal causa de morte nesta faixa etária.57 Lactentes também estão propensos à aquisição de diversos problemas de saúde durante o seu primeiro ano de vida, que podem se agravar se não forem reconhecidos e tratados adequadamente. Muitos deles podem ser precipitados pela imaturidade relativa dos sistemas orgânicos. Os fatores possíveis de afetar o estado de saúde a longo prazo de um lactente incluem distúrbios nutricionais, dificuldades de alimentação, síndrome do recémnascido irritável ou cólica e déficit de crescimento. Além disso, as doenças infantis serão um problema se o lactente não estiver devidamente imunizado. Portanto, a prevenção de lesões e doenças é vital durante a infância.
Distúrbios nutricionais Alguns lactentes podem ter dificuldades para consumir o leite materno ou fórmulas infantis à base de leite de vaca devido à deficiência de lactase. A lactase é a enzima responsável pela quebra da lactose, o carboidrato encontrado no leite materno e no leite de vaca. Algumas fórmulas infantis contêm outros carboidratos que substituem a lactose. Estas fórmulas são elaboradas a partir de grãos de soja. Também podem ocorrer outras intolerâncias alimentares. O tratamento de intolerância ao leite ou fórmula depende da identificação do agente causador específico e de sua eliminação na dieta. Recémnascidos e lactentes frequentemente regurgitam a fórmula, mesmo não havendo intolerância aos componentes da fórmula. Em geral, as formulações à base de leite de vaca são preferíveis às fórmulas à base de soja, e a troca para uma fórmula à base de soja deve ser realizada somente quando se observa um caso comprovado de intolerância. É importante que todas as reivindicações de intolerância sejam cuidadosamente investigadas, antes que a amamentação do lactente seja alterada para uma fórmula à base de soja. Orientar os pais sobre os sinais e sintomas de intolerância e assegurar que a regurgitação da fórmula é normal pode ser suficiente. É improvável que um lactente ganhando peso, alerta e bem nutrido, com fezes adequadas e apetite normal tenha intolerância alimentar.
Síndrome do intestino irritável infantil ou cólica A cólica geralmente é definida como dor abdominal paroxística no recémnascido que se manifesta por choro inconsolável, retração das pernas em direção ao abdome e extrema irritabilidade. 58 Os episódios de cólica duram de alguns minutos a várias horas por dia. Durante esse tempo, a maioria dos esforços para acalmar o lactente ou aliviar seu sofrimento são malsucedidos. Cólica é um problema temporário que na maior parte dos lactentes (até 90%) desaparece em torno dos 3 a 4 meses de vida.59 “A cólica tem sido frequentemente descrita pela regra de três: chorar por mais de 3 h por dia, por mais de 3 dias na semana, por mais de 3 semanas” (p. 45).58 Quando os pais procuram aconselhamento sobre um recémnascido com cólica, suas preocupações devem ser examinadas pelo profissional de saúde. Com a possibilidade de haver uma causa orgânica subjacente, deve ser realizado um histórico e exame físico cuidadoso. Não existe um fator etiológico único para a causa de cólicas. Alguns dos motivos para o choro estão relacionados com problemas de alimentação, incluindo fome, engolir ar, refluxo gastresofágico e intolerância alimentar. Portanto, o tratamento da cólica não é específico. Muitas técnicas não médicas e preparações farmacológicas têm sido testadas. No entanto, os medicamentos não se mostram eficientes e devem ser evitados.58 As intervenções não farmacológicas incluem conversar ou cantar para o lactente com voz suave, balançar em ritmo lento, caminhar,
ruído branco e vibração suave, como um passeio de carro.58 O apoio dos pais é, provavelmente, o fator mais importante no tratamento da cólica. Muitas vezes a mãe (ou o médico) pode se sentir constrangida por afirmar que é VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 frustrante não ser capaz de consolar o lactente. Uma conversa aberta sobre essa frustração pode ajudar as mães ou os prestadores de cuidados a reconhecerem que seus sentimentos de frustração são normais; com frequência, isso lhes dá o apoio adicional necessário para lidar com o recémnascido. Como a incidência de cólicas em recém nascidos amamentados e alimentados com mamadeira é semelhante, as mães devem ser incentivadas a manter a amamentação no peito, para que o lactente continue a receber os diversos efeitos benéficos da amamentação.
Retardo do crescimento O retardo do crescimento é um termo que se refere à incapacidade de atender aos padrões esperados de crescimento para lactentes e crianças mais novas devido à impossibilidade de obter ou utilizar os nutrientes essenciais.60 Pode ser definido como o crescimento abaixo do 3o ou 5o percentil ou uma alteração no padrão de crescimento de dois percentis para baixo em um curto período. Pode ter causa orgânica ou não orgânica.61 O retardo do crescimento de causa orgânica resulta de uma causa fisiológica que impede o lactente de obter e utilizar os nutrientes de maneira adequada. Um exemplo é o crescimento inadequado de um lactente com reserva de energia deficiente devido a um defeito congênito que dificulta a sucção e a alimentação. O retardo do crescimento de causa não orgânica é o resultado de fatores psicológicos que impedem a ingestão adequada de nutrição, como pobreza ou problemas de interação dos pais com o lactente.61 O diagnóstico do tipo de retardo do crescimento depende de um exame e histórico cuidadoso e da avaliação com acompanhamento seriado. Casos de retardo do crescimento de causa orgânica geralmente são mais fáceis de diagnosticar do que casos não orgânicos. O diagnóstico de retardo do crescimento de causa não orgânica requer extensa investigação de histórico, situação familiar, relação do cuidador com o lactente e avaliação das práticas alimentares. A base não orgânica deve ser considerada precocemente em todos os casos de retardo do crescimento, a fim de evitar possíveis atrasos no desenvolvimento e problemas de cunhos social e emocional.61 O tratamento desse tipo de retardo depende da causa. Como carências nutricionais a longo prazo podem resultar em prejuízo do crescimento físico e intelectual, é essencial o fornecimento de nutrição adequada. Nos casos de retardo do crescimento de causa orgânica, pode ser necessário utilizar métodos para aumentar a ingestão nutricional, ajustando a densidade calórica da fórmula ou implementando nutrição parenteral.
Morte súbita inesperada do lactente | Síndrome da morte súbita do lactente A morte súbita inesperada do lactente (MSIL) é definida como a morte inesperada de um lactente que, depois de necropsia e investigação, pode ser atribuída a distúrbios metabólicos, hipotermia ou hipertermia, negligência ou homicídio, envenenamento ou asfixia acidental.62 A síndrome da morte súbita do lactente (SMSL) tem definição similar, exceto que a causa da morte não é conclusiva e permanece inexplicada após necropsia, investigação da cena do óbito e revisão do histórico médico da criança e familiar.63,64 É rara durante o primeiro mês de vida, depois disso aumenta até um pico entre 2 e 4 meses de vida e, em seguida, diminui.63,64 Embora a incidência tenha diminuído desde que a campanha Back to Sleep (De costas para dormir), da American Academy of Pediatrics, foi iniciada nos EUA em 1994, a SMSL continua a ser responsável por mais mortes infantis além do período neonatal do que qualquer outra causa.64 Esta campanha orienta que os recémnascidos sejam posicionados em decúbito dorsal para dormir, a fim de evitar a síndrome da morte súbita do lactente. Fatores associados a maior risco para SMSL incluem dormir em decúbito ventral, particularmente em colchão macio; prematuridade e baixo peso ao nascer; superaquecimento; raça negra ou indígena e exposição ambiental à fumaça de cigarro.63,65 Além disso, existem vários fatores de risco maternos que aumentam a incidência de SMSL: idade materna jovem (menos de 20 anos), falta de assistência prénatal ou assistência inadequada e tabagismo ou uso de drogas ilícitas durante a gestação.63,65 Dormir de bruços (decúbito ventral) tem mostrado consistentemente que aumenta o risco de SMSL. Atualmente, a Academia Americana de Pediatria recomenda que o lactente seja colocado de costas, pois é a posição que confere menor risco.64 Deitar o lactente sobre superfícies macias, como edredons e travesseiros, aumenta o risco de SMSL, assim como partilhar a cama com adultos. A causa exata da SMSL é desconhecida. Várias teorias têm tentado explicar a incidência dessa síndrome, incluindo:
• Fatores genéticos
• Anormalidades cerebrais (anormalidades nos neurotransmissores na região do tronco encefálico), que possam VENDEDOR [email protected] impedir um controle cardiorrespiratório eficiente http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 • Disfunção cardíaca (intervalo QT longo) • Reinalação do dióxido de carbono por dormir de bruços em superfície macia. 63,66 O diagnóstico de SMSL pode ser estabelecido somente se for realizada necropsia para excluir outras causas de morte. Diferenciar um caso de maustratos de SMSL é uma consideração importante, e cada caso de SMSL deve ser submetido a exame cuidadoso. É fundamental oferecer apoio aos membros da família de um lactente que vai a óbito por SMSL. Os pais muitas vezes se sentem culpados ou se consideram inaptos a tratar de uma criança. A existência de um exame minucioso para diferenciar uma morte por SMSL de uma morte por maustratos aumenta a culpa e a decepção sentida pela família. Depois de estabelecido o diagnóstico de SMSL, é importante que os pais e outros familiares recebam informações sobre a síndrome. Os profissionais de saúde devem ter conhecimento pleno sobre os recursos disponíveis para famílias em caso de morte por SMSL. Os irmãos do lactente que sofreu SMSL também necessitam de informação e suporte para ajudar com a dor do processo de luto.67
Lesões Embora as principais causas de morte durante a infância estejam relacionadas com condições médicas, lesões não intencionais podem ocorrer. Na verdade, os acidentes são a quinta causa de morte durante esse período. 56,57 Sufocamento foi classificado como a maior causa de morte relacionada com lesões nesta faixa etária. 57 Acidentes podem não ser a principal causa de morte infantil, mas são uma causa importante e é fundamental orientar pais e responsáveis quanto à prevenção. À medida que o lactente desenvolve um senso de exploração, a construção de um ambiente “à prova de crianças” pode ser uma precaução importante para evitar lesões. As famílias devem conhecer estratégias para promover a segurança infantil. Isso inclui informações relacionadas com a segurança do lactente no automóvel, em casa, ao brincar, na água, ao ar livre, o cuidado em relação a estranhos e a preparação para emergências.6 Nenhuma casa ou ambiente é completamente seguro, por isso é essencial a supervisão do lactente por um cuidador competente, de modo que as lesões possam ser evitadas. Outros fatores influenciáveis a mortes infantis relacionadas com lesão incluem acidentes automobilísticos. A maioria dos estados americanos exige que os recémnascidos sejam colocados em um assento infantil, ou dispositivo de retenção aprovado pelos órgãos competentes, enquanto trafegam em veículo automotor.e O lugar considerado mais seguro para o transporte do recémnascido e lactente é o meio do banco traseiro, com o dispositivo de retenção afixado no sentido oposto ao da posição normal dos bancos do veículo.6 Essa posição é recomendada para a maioria dos lactentes até 2 anos de idade ou peso ou altura maior recomendados pelo fabricante do assento de segurança.68 Muitos hospitais não liberam a saída do lactente a menos que haja um sistema de retenção de segurança no veículo. Se a família não puder pagar por um sistema de retenção, existem programas que fazem doação ou empréstimo desses dispositivos. Os profissionais de saúde devem orientar o público sobre os perigos de transportar lactentes em veículos sem tomar as devidas precauções para sua proteção.
Doenças infecciosas Uma das melhorias mais impressionantes relacionadas com a saúde infantil tem sido a vacinação generalizada para as principais doenças transmissíveis na infância, incluindo difteria, coqueluche, tétano, poliomielite, sarampo, caxumba, rubéola, hepatite B e infecção pelo vírus Haemophilus influenzae tipo B. O CDC, por intermédio do Comitê Consultivo em Práticas de Imunização em colaboração com a Academia Americana de Pediatria e a Academia Americana de Médicos de Família, recomenda que nos EUAf os lactentes recebam vacina contra 16 doenças, que totalizam 21 injeções até os 18 meses de idade.69 A imunização contra doenças infecciosas tem reduzido de modo significativo as taxas de morbidade e mortalidade em recémnascidos e lactentes. Estas vacinas são administradas de acordo com um calendário regular, como parte da promoção da saúde para recémnascidos, lactentes e crianças. No entanto, embora tenha diminuído a prevalência, os programas de imunização ainda não conseguiram erradicálas totalmente. A efetividade dos programas de imunização depende da adesão dos envolvidos. Embora a maioria das vacinas possa ser recebida nos centros de saúde locais, sem custo ou a baixo
custo, muitos recémnascidos e lactentes não costumam ser imunizados ou não recebem o esquema completo de vacinação. Um dos motivos para não [email protected] imunizar as crianças pode ser a preocupação do público de que as VENDEDOR 70 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 imunizações, especialmente aquelas que contêm o conservante timerosal, possam causar autismo. Até a presente data, o Institute of Medicine (IOM) nega haver qualquer relação entre o uso de vacinas contendo timerosal e o autismo. Uma revisão científica de estudos epidemiológicos foi realizada pelo IOM, e o comitê concluiu que o corpo de evidências epidemiológicas favorece a rejeição de uma relação causal entre a vacina tríplice viral e o autismo.71 Portanto, é necessária a criação de novos métodos para aprimorar a forma de orientação relacionada com os benefícios da vacinação e estratégias para melhorar o acesso às vacinas. As recomendações de imunização estão sujeitas a alterações, à medida que as pesquisas conduzam ao desenvolvimento de melhores vacinas ou maior compreensão dos microrganismos.
Resumo
O primeiro ano de vida é definido como o período desde o nascimento até 12 meses de idade. Durante este tempo, o crescimento e o desenvolvimento são contínuos. A imaturidade relativa de muitos dos sistemas orgânicos coloca o recémnascido e o lactente em risco de desenvolver diferentes doenças. O nascimento dá início a diversas mudanças nos sistemas orgânicos, como modo de adaptação à vida pósnatal. O momento do parto é um evento crítico; desajustes e lesões durante este processo são a principal causa de morte ou invalidez nesta faixa etária. O parto prematuro é um importante problema de saúde. O recémnascido prematuro está em risco de desenvolver inúmeros problemas de saúde devido à interrupção do crescimento intrauterino e à imaturidade dos sistemas orgânicos.
Primeira infâncias
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
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Descrever o crescimento e o desenvolvimento da primeira infância
Discutir os problemas de saúde comuns na primeira infância
A primeira infância é considerada o período entre 12 meses e 4 anos de idade. Durante este tempo, a criança passa por dois estágios: a fase em que está começando a andar (12 meses a 3 anos) e a fase préescolar (3 a 5 anos).6 Muitas mudanças ocorrem enquanto a criança vai passando do primeiro ano de vida, pela fase de 12 meses a 3 anos até a fase préescolar. As principais conquistas são o desenvolvimento e o aperfeiçoamento da locomoção e da linguagem, que ocorrem à medida que as crianças progridem de um estado de dependência para independência.
Crescimento e desenvolvimento A primeira infância é um período contínuo de crescimento e maturação física. Em comparação com o primeiro ano de vida, o crescimento físico não é tão significativo. Em média, uma criança ganha cerca de 2 kg e 7 cm de altura por ano.6 O abdome das crianças dos 12 meses aos 3 anos se nivela, e o corpo vai se tornando mais magro. Acontecem os picos de energia física e a necessidade de sono cai para 8 a 13 h por dia, geralmente incluindo uma soneca.6 Com 3 anos de idade, a acuidade visual chega a 20/30 e já irromperam os 20 dentes decíduos. 6 A maturação dos sistemas orgânicos é contínua durante a primeira infância. O sistema respiratório mantém seu crescimento e maturação, mas, devido à imaturidade relativa, ao comprimento menor e ao pequeno diâmetro das estruturas das vias respiratórias, são comuns otite média e infecções respiratórias. Lactentes e crianças dos 12 meses aos 3 anos têm o tórax em forma de barril e os músculos intercostais subdesenvolvidos, o que não é eficiente para o controle de períodos de angústia respiratória.6 A frequência respiratória se reduz na infância, com média de 20 a 30 incursões/min. A respiração abdominal permanece até 7 anos de idade. 6 O crescimento neural permanece rápido durante a primeira infância. Aos 12 meses de idade, o cérebro da criança tem quase 2/3 do tamanho adulto e dobrou de peso desde o nascimento.6 O padrão de crescimento cefalocaudal e
proximodistal se mantém à medida que o processo de mielinização do córtex, do tronco encefálico e da medula espinal é concluído. Normalmente, a medula espinal está completamente mielinizada aos 2 anos de idade. Neste VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 momento, o controle dos esfíncteres anal e uretral e as habilidades motoras de locomoção podem ser alcançados e dominados. A maturação contínua do sistema neuromuscular é cada vez mais evidente à medida que a criança adquire melhor controle e coordenação das partes do corpo. O crescimento e a maturação do sistema musculoesquelético continuam, com a ossificação do sistema esquelético, o crescimento das pernas e as mudanças na proporção entre tecido muscular e tecido adiposo. As pernas crescem mais que o tronco na primeira infância; após o primeiro ano de vida, cerca de dois terços do aumento da altura representam o crescimento da perna. O crescimento muscular é equilibrado pela redução correspondente no acúmulo de tecido adiposo. Durante a primeira infância, a criança já domina muitas tarefas psicossociais importantes. A independência começa a se desenvolver, e a criança está a caminho de se tornar um ser social no controle do meio ambiente. O desenvolvimento e o aperfeiçoamento de habilidades motoras grossas e finas possibilitam o envolvimento com um número potencialmente infinito de tarefas e atividades. A aprendizagem é contínua e progressiva e inclui interações com os outros, comportamento social adequado e funções associadas ao papel sexual. O teórico psicanalítico Eric Erikson descreveu as tarefas a serem realizadas na primeira infância. Segundo Erickson, a criança de 1 a 3 anos deve adquirir um senso de autonomia e, ao mesmo tempo, superar o sentimento de dúvida e vergonha, e o pré escolar deve desenvolver o espírito de iniciativa para superar a falta de propósito e os sentimentos de culpa.67
Conceitos fundamentais
Primeira infância
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A primeira infância, que abrange o período de 12 meses até 4 anos de idade, é um período de crescimento e desenvolvimento contínuos
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As principais conquistas são o desenvolvimento e aperfeiçoamento da locomoção e da linguagem, que ocorrem à medida que a criança evolui de um estado de
dependência para independência
Problemas comuns de saúde A primeira infância pode representar riscos significativos para a saúde da criança em processo de crescimento e amadurecimento. Os problemas de saúde mais comuns neste período incluem lesões, doenças infecciosas e maus tratos à criança.
Lesões Lesões não intencionais são a principal causa de morte em crianças com idade entre 1 e 4 anos, com afogamento sendo citado como a causa mais prevalente para esta faixa etária. 56,72 A possibilidade de locomoção e a curiosidade natural, aliadas a uma falta de consciência do perigo, colocam crianças de 1 a 3 anos e préescolares em risco especial para lesões. A incidência de lesões não fatais, para crianças entre 1 e 19 anos de idade, é mais prevalente nos indivíduos do sexo masculino.56,72 As taxas de acidentes não fatais também variam de acordo com a faixa etária. As taxas para afogamento, incêndio, queimaduras, quedas e intoxicação são mais altas para crianças de 4 anos ou menos.72
Doenças infecciosas As doenças infecciosas podem ser um problema para as crianças durante a primeira infância devido à imaturidade do seu sistema imunológico. Este também pode ser o momento em que as crianças ingressam em uma creche, o que aumenta sua exposição a outras crianças e doenças infecciosas. Os principais distúrbios incluem as doenças infantis transmissíveis (resfriado comum, gripe, varicela, infecções do sistema digestório e otite média).6
Maustratos Os maustratos é um problema crescente nos EUA.g Embora os números variem de acordo com métodos e
definições utilizadas, as melhores estimativas indicam que anualmente cerca de 3 milhões de denúncias de maus tratos são registradas nas VENDEDOR agências de bemestar infantil, e cerca de 1 milhão dos relatos são confirmados após [email protected] 60 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 investigação. O grupo de maior risco para abuso são crianças com menos de 4 anos de idade. Essas crianças são as mais vulneráveis por muitas razões, incluindo sua dependência, tamanho pequeno e incapacidade de se defender. As causas mais comuns de morte em casos de maustratos são lesões na cabeça, seguidas de lesões abdominais e sufocamento deliberado.6,73 Os maustratos à criança incluem abuso físico, abuso emocional, abuso sexual e negligência.74 Negligência é o tipo mais comum de maustratos e pode assumir a forma de privação das necessidades básicas ou não satisfação das necessidades emocionais ou o abandono da criança.60,74 Isto frequentemente é atribuído à baixa competência dos pais. De acordo com o National Child Abuse and Neglect Data System (NCANDS), 53,8% dos agressores responsáveis por abuso e negligência infantil eram mulheres e 44,4%, homens.75 O abuso físico é definido como um dano físico não acidental deliberadamente infligido pelos pais, cuidadores ou responsáveis pela criança. A causa é provavelmente multifatorial, com fatores predisponentes que incluem pais, filhos e meio ambiente. O abuso emocional ou maustratos psicológicos incluem métodos de abuso verbal, humilhação, destruição de bens pessoais da criança, ferir ou matar o animal de estimação da criança e bullying. O abuso sexual é definido como o toque de outra pessoa sem consentimento e inclui relação sexual, sodomia e carícias. Cerca de 80.000 casos são relatados anualmente; contudo, estimase que o número seja muito maior, devido à falta de relatos de casos.76 Todos os tipos de maustratos à criança podem levar a efeitos duradouros relacionados com as experiências traumáticas. Sendo assim, a meta deve ser sempre a oferta de apoio psicológico, o fomento do sentimento de autoestima positiva e a prevenção de novos abusos. Além disso, deve ser fornecida aos pais orientação sobre maustratos à criança durante a visita ao profissional de saúde, na tentativa de evitar o principal problema de saúde na infância.
Resumo
A primeira infância é definida como o período que vai de 12 meses até 4 anos de idade e abrange a fase em que a criança começa a andar e a fase préescolar. O crescimento e o desenvolvimento são contínuos, mas não são tão significativos como no período prénatal e o primeiro ano de vida. A primeira infância é um período em que a maioria dos sistemas orgânicos alcança a maturidade e em que a criança se torna um ser independente, com mobilidade própria. Continua a haver riscos significativos para a saúde durante esse período, especialmente por doenças infecciosas e lesões. As lesões são a principal causa de morte durante esse período. Os maustratos vêm despontando rapidamente como importante problema de saúde.
Segunda infância
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
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Caracterizar o crescimento e o desenvolvimento que ocorrem durante os primeiros anos escolares
Discutir os problemas de saúde comuns na segunda infância
Neste texto, a segunda infância é definida como o período que se inicia quando a criança começa a frequentar a escola até o início da adolescência. Esses 7 anos, entre 5 e 12 anos de idade, envolvem uma grande quantidade de mudanças. Quando se pensa em “infância”, estes são os anos mais frequentemente lembrados. As experiências desse período têm efeito profundo sobre o desenvolvimento físico, cognitivo e psicossocial da criança e contribuem grandemente para o tipo de adulto que a criança se tornará.
Crescimento e desenvolvimento Embora o crescimento físico seja constante ao longo da segunda infância, é mais lento do que nos períodos anteriores e do que no período seguinte, a adolescência. Durante a segunda infância, as crianças tipicamente ganham cerca de 3 kg e crescem uma média de 6 cm/ano. 6
Nesse período, as pernas crescem mais, a postura melhora, e o centro de gravidade se desloca para um ponto mais baixo. Essas mudanças, associadas ao aumento da força muscular e agilidade, ajudam a crianças a ter sucesso VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 em suas tentativas de escalada, andar de bicicleta, andar de patins e outras atividades físicas. A distribuição da gordura corporal tipicamente diminui e, em combinação com o alongamento do esqueleto, a criança passa a ter aparência mais esbelta. À medida que a gordura corporal diminui, a massa muscular magra aumenta. Aos 12 anos de idade, meninos e meninas dobram sua força e capacidade física. Embora a força muscular tenha aumentado, os músculos ainda são relativamente imaturos. Podem ocorrer lesões pelo exercício de atividades extenuantes, como esportes que exigem alto desempenho. Com o ganho de estatura, a circunferência cefálica diminui em relação à altura, a circunferência da cintura diminui em relação à altura e o comprimento das pernas aumenta em relação à altura. Com 6 anos de idade, o cérebro da criança cresceu significativamente e tem cerca de 90% do peso do cérebro adulto.6 As proporções faciais se alteram, à medida que crescem a face e a mandíbula. A dentição decídua (exceto pelos segundos e terceiros molares) começa a ser perdida aos 5 ou 6 anos de idade, quando os dentes vão sendo substituídos pela dentição permanente em um processo que se mantém por todo o período escolar. Quando nascem os primeiros dentes permanentes, podem parecer muito grandes em relação à boca e à face. Este é um desequilíbrio temporário que desaparece com o crescimento da face. As necessidades calóricas para as crianças mais novas em idade escolar (entre 5 e 7 anos de idade) geralmente são mais baixas, em comparação com períodos anteriores e com o período seguinte, a adolescência. Podem ocorrer estirões de crescimento para as meninas de até 9 anos de idade e para os meninos a partir de 10 ou 11 anos.67 A ingestão calórica e as exigências nutricionais aumentam substancialmente com o estirão de crescimento na adolescência. Durante este período, também ficam evidentes alterações em outros sistemas orgânicos. As frequências cardíaca e respiratória continuam a diminuir e a pressão arterial sobe gradualmente. O crescimento dos olhos continua, e a acuidade visual é gradualmente convertida a 20/20 de visão por volta de 6 ou 7 anos de idade. 67 A ossificação e a mineralização dos ossos continuam a se desenvolver com aceleração notável no crescimento de ossos longos. 6 A estrutura óssea infantil não consegue resistir à pressão muscular tão bem como ossos maduros. Devem ser tomadas precauções para evitar alterações na estrutura óssea, como oferta de sapatos de tamanho adequado e incentivo para manter a postura ereta. As crianças devem passar rotineiramente por exames de triagem de saúde durante este período, para que possam ser avaliadas condições comuns da infância, como déficits visuais e auditivos, obesidade e escoliose.6 Quase no final da segunda infância, as diferenças físicas entre os dois sexos se tornam aparentes (Figura 2.11). As meninas geralmente entram na puberdade aproximadamente 2 anos antes dos meninos, o que resulta em diferenças notáveis em altura, peso e desenvolvimento das características sexuais secundárias. Existe muita variação individual entre crianças do mesmo sexo. Pode ser extremamente difícil para as crianças lidar com essas diferenças. O ingresso no ambiente escolar tem grande impacto sobre o desenvolvimento psicossocial da criança dessa idade. Ela começa a desenvolver relacionamentos com outras crianças, formando grupos. O grupo se torna mais importante à medida que a criança deixa a segurança da família para entrar no mundo maior. Normalmente, durante esse período, a criança começa a formar laços mais estreitos com os “melhores amigos”. No entanto, pode mudar frequentemente com relação a quem considera seu melhor amigo. A personalidade da criança começa a aparecer. Embora ainda esteja em desenvolvimento, o temperamento básico e o modo de encarar a vida se tornam aparentes. Embora possam ocorrer mudanças na personalidade com a chegada da maturidade, os elementos básicos não podem ser alterados. A principal tarefa desta etapa, conforme identificado por Erikson, é o desenvolvimento de competências e produtividade.6 O não cumprimento desta tarefa resulta em um sentimento de inferioridade ou de incompetência, que pode dificultar a obtenção de mais progresso.6
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Figura 2.11 • Disparidades de tamanho em crianças na segunda infância. (Extraída de Bowden V. R., Greenberg C. S. (2010). Children and their families: The continuum of care (2nd ed., p. 77). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Conceitos fundamentais
Segunda infância
•
A segunda infância (de 5 a 12 anos) é o período em que a criança ingressa na vida escolar e vai até o início da adolescência
Problemas de saúde comuns Os problemas de saúde mais comumente observados na segunda infância incluem cárie dentária, lesões e doenças, além de sobrepeso e obesidade.
Cáries dentárias A incidência de cáries dentárias tem diminuído desde a adição de flúor à maioria dos sistemas de água nos EUA. h No entanto, continua sendo o maior problema dental nesta faixa etária.6 A alta incidência de cárie dentária durante esse período pode estar relacionada com atendimento odontológico inadequado e grande quantidade de açúcar na dieta. Crianças no início dessa fase podem não realizar escovação muito eficiente dos dentes e podem precisar de assistência de adultos, porém, nesta idade, costumam se mostrar relutantes em aceitar a ajuda dos pais. Portanto, a promoção da saúde deve incluir orientações sobre redução da quantidade de açúcar na dieta, demonstração da escovação adequada e atendimento odontológico apropriado.
Lesões e doenças A principal causa de mortalidade nessa faixa etária é a lesão não intencional, principalmente devido a acidentes automobilísticos. Especificamente, a maioria das mortes por lesões para crianças entre 5 e 19 anos de idade ocorreu devido a ser ocupante em acidente de veículo a motor.72 Quedas são a principal causa de lesões não fatais em crianças de todas as faixas etárias abaixo de 15 anos de idade.72 O estabelecimento de regras consistentes para o comportamento seguro e o reforço sobre a necessidade de usar equipamentos esportivos de proteção são duas medidas essenciais para a prevenção de lesões nesta faixa etária.
Embora raro, o câncer infantil é a segunda causa de mortei de crianças na faixa etária de 5 a 14 anos de idade.77 Os tipos mais comuns de câncer em crianças entre 0 e 14 anos de idade são leucemia e tumores cerebrais ou VENDEDOR [email protected] 78 79 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 malignidades do SNC. A prevalência entre crianças brancas é maior do que entre outras etnias. Devido ao alto nível de competência do sistema imunológico na segunda infância, essas crianças têm uma vantagem imunológica sobre os anos anteriores. A imunização contra as principais doenças transmissíveis da infância melhorou muito a saúde das crianças nos anos que representam o meio da infância. No entanto, crianças nessa faixa etária têm infecções (virais, bacterianas ou fúngicas) por estarem em contato próximo com outras crianças. Essas infecções ocorrem frequentemente como doenças dos sistemas respiratório, digestório ou doenças de pele. Outros problemas agudos ou crônicos de saúde podem surgir pela primeira vez, incluindo epilepsia e dificuldades de aprendizagem, de desenvolvimento ou necessidades especiais. Nos EUA,j a asma é a doença crônica mais comum em crianças e jovens com menos de 18 anos de idade. 80
Sobrepeso e obesidade Sobrepeso e obesidade representam uma preocupação em crianças de todas as idades nos EUA e no resto do mundo.k O excesso de peso em crianças e adolescentes é definido por um índice de massa corporal (peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) igual ou acima do percentil 85, mas abaixo do percentil 95 para crianças da mesma idade e sexo. A obesidade é definida como um IMC igual ou superior ao percentil 95 81 (Figura 2.12). Dados de pesquisas (National Health and Nutrition Examination Surveys [2007 a 2008]) mostram que cerca de 16,9% das crianças e adolescentes entre 2 e 19 anos de idade são obesos. 82 Dados específicos para a criança em idade escolar (6 a 11 anos de idade) mostram que a taxa de obesidade aumentou de 6,5% entre 1976 e 1980 para 19,6% em 2007 a 200882 (Tabela 2.2). Crianças e adolescentes de ascendência negra não hispânica e mexicana são desproporcionalmente afetados.80 Ao longo das duas últimas décadas, a incidência de obesidade para meninos adolescentes de origem mexicana subiu de 14,1% para 26,8%, em comparação com meninos negros não hispânicos, que também subiu de 10,7% para 19,8%, e adolescentes brancos não hispânicos, de 11,6% para 16,7%.82 De maneira similar, a incidência de obesidade cresceu também entre as meninas. A prevalência da obesidade em meninas adolescentes de origem mexicana subiu de 13,4% para 17,4%, em comparação com meninas negras não hispânicas, que mostraram aumento significativo, passando de 16,3% para 29,2% e adolescentes brancas não hispânicas de 8,9% para 14,5%.82
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Figura 2.12 • Índice de massa corporal para os percentis de idade para meninos de 2 a 20 anos de idade. O excesso de peso em crianças e adolescentes é definido por um índice de massa corporal (peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) igual ou acima do percentil 95 para crianças da mesma idade e sexo. (Extraída de Centers for Disease Control and Prevention. (2007). About BMI in children and teens. Disponível on line: www.cdc.gov/nccdphp/DNPA/obesity/defining.htm. Calculadora para determinar o IMC. Disponível online: http://apps.nccd.cdc.gov/dnpabmi/Calculator.aspx) Tabela 2.2
Prevalência de obesidade* entre crianças e adolescentes americanos (com idade entre 2 e 19 anos) | Dados da NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey).
Idade (anos)
NHANES I
NHANES II
NHANES III
NHANES IV
NHANES
1971-1974
1976-1980
1988-1994
2003-2004
2007-2008
5%
5%
7,2%
13,9%
10,4%
12 a 19
4%
6,5%
11,3%
18,8%
2a5
6 a ll
12 a 19
6,1%
5%
10,5%
17,4%
18,1%
VENDEDOR [email protected] *Nota: Obesidade é definida como índice de massa corporal (IMC) para sexo e idade específicos maior ou igual ao percentil 95, a http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 partir das tabelas de crescimento fornecidas pelo CDC 2000. † Exclui gestantes. Dados disponíveis online: http://www.cdc.gov/nchs/ data/hestat/obesity_ child_07_08/ obesity_child_07_08.pdf.
Existem diversos fatores que contribuem para o desenvolvimento de sobrepeso/obesidade na infância, incluindo genética, quantidade de calorias consumidas em alimentos e bebidas, bem como a quantidade de energia despendida com metabolismo, crescimento e exercício físico. As evidências são limitadas em relação a alimentos específicos ou padrões alimentares que contribuem para a ingestão calórica excessiva em crianças. No entanto, porções de tamanho grande para alimentos e bebidas, refeições fora de casa, consumo frequente de lanches e alimentos de alto valor energético e consumo de bebidas com calorias adicionais muitas vezes são levantados como hipótese de fatores que contribuem para a ingestão calórica excessiva.6 Participar de atividades físicas é importante para a criança por seus efeitos benéficos não só associados ao controle do peso, mas também à pressão arterial e à resistência óssea. O uso de mídias, como computador e televisão, pode alterar o tempo que as crianças passam exercendo atividades físicas. Isso também pode contribuir para o aumento do consumo de calorias por meio de excesso de lanches e alimentação diante da televisão. Fatores genéticos podem aumentar a suscetibilidade de uma criança a se tornar obesa. No entanto, a suscetibilidade genética deve existir em conjunto com outros fatores contributivos, como maior ingestão de alimentos calóricos e mínimo de atividade física.83 A obesidade infantil não é apenas uma questão estética. Também está associada a carga significativa de doenças. A obesidade na infância está associada à obesidade na idade adulta e influencia a tendência familiar, o que coloca os indivíduos em maior risco de desenvolver diabetes e doença cardíaca posteriormente. 83 Assim, as famílias devem ser incentivadas a planejar um tempo para as refeições, oferecer alimentos saudáveis e porções adequadas à idade de cada um, participar de atividade física rotineira e limitar o comportamento sedentário. 83–85
Resumo
A segunda infância é definida como o período em que a criança começa a frequentar a escola e vai até a adolescência. Durante esses 7 anos, o crescimento é constante, porém mais lento do que na primeira infância. O ingresso na escola inicia o processo de formação de relacionamentos com seus pares e tem grande impacto no desenvolvimento psicológico. Este é um período maravilhoso, de saúde relativamente boa, secundária a uma vantagem imunológica, mas as doenças respiratórias representam uma das principais causas de enfermidade, e os acidentes de trânsito são a principal causa de morte. Vários problemas de saúde crônicos, como asma, epilepsia e câncer infantil, podem surgir durante esse período. Sobrepeso e obesidade são problemas cada vez mais comuns que começam na infância. As causas do excesso de peso infantil são, sem dúvida, multifatoriais, mas em última análise refletem um desequilíbrio entre a quantidade de calorias que a criança consome em alimentos e bebidas e as calorias que a criança gasta para dar suporte a seu crescimento e desenvolvimento, metabolismo e atividades físicas.
Adolescência
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Caracterizar as mudanças físicas e psicossociais durante a adolescência
•
Citar as tarefas de desenvolvimento que os adolescentes precisam cumprir
•
Discutir de que maneira as mudanças durante a adolescência podem in䎱 uenciar as necessidades de saúde do adolescente
A adolescência é um período de transição entre a infância e a idade adulta. É um período de crescimento físico, emocional e cognitivo, aliado à maturidade reprodutiva. As mudanças na adolescência não seguem um cronograma
rigoroso. Ao contrário, ocorrem em momentos diferentes de acordo com um calendário interno original. Em termos de definição, considerase que a adolescência começa com o desenvolvimento de características sexuais secundárias, VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 em torno de 11 ou 12 anos de idade, e termina com a conclusão do crescimento somático entre 18 e 21 anos de 86 idade. As meninas geralmente começam e terminam a adolescência mais cedo do que os meninos. O período da adolescência é convenientemente chamado de anos teen (teenage years).l Foram identificadas diversas “tarefas” que os adolescentes precisam cumprir. Essas tarefas incluem alcançar independência em relação aos pais; adotar o código dos seus pares e fazer escolhas de estilo de vida individual; formar ou revisar sua imagem corporal e chegar a um acordo com ela se não é “perfeita” e estabelecer uma identidade sexual, do ego, vocacional e moral.6
Crescimento e desenvolvimento A adolescência é influenciada pela realização de metas de desenvolvimento relacionadas com a puberdade e as influências da família, da escola e dos pares.6 O crescimento físico ocorre simultaneamente com maturidade sexual.6 A maior parte do crescimento físico ocorre na área do tronco. A idade de início, duração e extensão do crescimento varia entre meninos e meninas. Nas meninas, o estirão de crescimento geralmente começa em torno de 9 a 14 anos de idade, aproximadamente 2 anos antes dos meninos.6 Também termina mais cedo nas meninas, com mudanças menos drásticas no peso e na altura. As meninas geralmente ganham cerca de 2,5 a 20 cm de altura e de 7 a 25 kg de peso.67 A maioria das meninas já completou o estirão de crescimento em torno de 16 ou 17 anos de idade. Os meninos começam o estirão de crescimento mais tarde, tipicamente na idade de 13 anos, e geralmente é mais pronunciado, com aumento na altura de pelo menos 10 cm e aumento de peso de 7 a 30 kg. 67 Meninos podem continuar a crescer até 18 ou 20 anos de idade.6 As mudanças no tamanho do corpo físico têm um padrão característico. O crescimento de bruços, pernas, mãos, pés e pescoço é seguido por aumento na largura dos quadris e tórax e vários meses depois pelo aumento na largura e profundidade dos ombros e no comprimento do tronco.6 O período dessas mudanças rápidas e dramáticas pode ser difícil para o adolescente e para os pais. O tamanho dos sapatos pode mudar várias vezes ao longo de alguns meses. Embora o tamanho do cérebro não aumente significativamente durante a adolescência, o tamanho e a forma do crânio e dos ossos da face se alteram, fazendo os traços do rosto parecerem estar fora de proporção até que o rosto alcance as proporções de um rosto adulto.6,67 A massa muscular e a força também aumentam durante a adolescência. Em alguns casos, pode haver discrepância entre o crescimento dos ossos e a massa muscular, criando disfunção temporária, que resulta em movimentos mais lentos ou menos suaves, decorrentes da incompatibilidade entre a estrutura óssea e muscular. As proporções do corpo sofrem as alterações típicas da adolescência. Nos meninos, o tórax se torna mais largo e a pelve permanece estreita. Nas meninas, ocorre o inverso: o tórax permanece estreito e a pelve se amplia. Os sistemas orgânicos também sofrem alterações funcionais, e alguns também passam por alterações estruturais. O coração aumenta de tamanho, como resultado do aumento do tamanho da célula do músculo. A frequência cardíaca diminui para as taxas normais de um adulto, enquanto a pressão arterial aumenta rapidamente para os valores do adulto. Aumentam o volume de sangue circulante e a concentração de hemoglobina. Meninos demonstram maiores alterações no volume de sangue e maior concentração de hemoglobina devido à maior estimulação androgênica da medula óssea.86 A pele se torna mais espessa e ocorre crescimento de pelos adicionais em ambos os sexos. Aumenta a atividade das glândulas sebáceas e sudoríferas. A produção suprarrenal de androgênios estimula as glândulas sebáceas, que contribui para o desenvolvimento da acne. O aumento da atividade das glândulas sudoríferas resulta em transpiração e odor corporal. As alterações de voz têm grande importância durante a adolescência, para ambos os sexos. No entanto, a mudança é mais acentuada nos meninos.86 A mudança de voz é o resultado do crescimento da laringe, da faringe e dos pulmões.6 O maior crescimento ocorre na laringe dos meninos. Os seios paranasais alcançam as proporções de indivíduos adultos, o que aumenta a ressonância da voz, tornando o som mais parecido com a voz do adulto.6,67 As alterações dentárias incluem crescimento da mandíbula, perda dos dentes decíduos finais e erupção dos caninos, prémolares e molares permanentes.6 Pode ser necessário o uso de aparelho ortodôntico. O sistema endócrino desempenha papel principal nas alterações ocorridas ao longo da adolescência. O gatilho que dispara o processo não está completamente esclarecido. No entanto, o resultado da maturação suprarrenal revela
mudanças físicas no corpo do adolescente, como desenvolvimento de pelos pubianos e axilares, aumento da 87 oleosidade na pele e cabelo, acne e odores corporais. Outro processo fisiológico que ocorre é a maturação do eixo VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 hipotalâmicohipofisáriogonadal, responsável pelo aumento da circulação de esteroides gonadais.87 Uma vez secretados os hormônios esteroides gonadais a uma taxa elevada, sinais evidentes da puberdade podem ser facilmente identificados. Nas meninas, os primeiros sinais da puberdade são observados com o desenvolvimento das mamas, seguido de pelos pubianos e da menstruação aproximadamente 2 a 2,5 anos depois, em conjunto com a aquisição do pico de altura.6 A puberdade começa mais tarde para os meninos, com a ampliação dos testículos, seguida pelo crescimento do pênis e, depois, o desenvolvimento dos pelos pubianos.6 Meninos também podem ter ereções espontâneas ou emissões seminais noturnas, como característica normal do desenvolvimento da puberdade. 6 Durante esse período, indivíduos de ambos os sexos crescem de 8 a 10 centímetros ao longo de um período de 2 anos.6 Além da maturidade reprodutiva, também ocorrem alterações nos circuitos corticais e límbicos do cérebro. A ligação entre esses dois processos é o fato de que o cérebro é um órgãoalvo para os hormônios esteroides.88 Essencialmente, os neurocientistas defendem a hipótese de que existe um “pareamento” no desenvolvimento do adolescente entre o cérebro e os hormônios da puberdade.88 Como circuitos corticais e límbicos sofrem remodelação, os processos de cognição e tomada de decisão se desenvolvem ainda mais, juntamente com comportamentos sociais.88 Embora sejam necessárias novas pesquisas a fim de aumentar o conhecimento sobre esta relação, os cientistas têm levantado questões quanto ao tipo de variáveis e interações que ocorrem entre os hormônios da puberdade, o desenvolvimento do cérebro, da cognição e a maturação comportamental durante o período adolescente.88 As alterações comportamentais e psicossociais durante a adolescência são comparáveis às mudanças no físico. Não é possível desenvolver um guia para descrever de maneira adequada e explicar as grandes mudanças durante a adolescência, porque a experiência é única para cada adolescente. Felizmente, podem ser observadas semelhanças no processo, que podem ser utilizadas para facilitar a compreensão dessas mudanças. A transição de criança para adulto não é um processo suave e contínuo, ou uniforme. Sucedem períodos frequentes de mudanças rápidas, seguidas de breves platôs. Esses períodos podem mudar com pouco ou nenhum aviso, o que muitas vezes dificulta a convivência com adolescentes. Existe uma questão de que os indivíduos que lidam com adolescentes devem lembrarse: não importa quão dura seja a transição de criança para adulto, a adolescência não é um estado permanente. A maioria passa pela adolescência com pouca ou nenhuma dificuldade duradoura. Os profissionais de saúde que cuidam de adolescentes podem ter de oferecer apoio a pais preocupados, que não têm certeza se são normais as dificuldades que o adolescente está enfrentando e, consequentemente, toda a família. O adolescente também pode precisar de garantias de que o modo como se sente não é anormal.6,67 As preocupações comuns de adolescentes incluem conflitos com os pais, os irmãos, preocupações com o desempenho escolar e com seus colegas e relacionamentos.6 A identidade pessoal é uma preocupação esmagadora expressa pelos adolescentes. Os pais dos adolescentes também podem ter preocupações com o filho. As preocupações comuns relacionadas com o comportamento do adolescente incluem rebeldia, desperdício de tempo, comportamentos de risco, mudanças de humor, curiosidade em experimentar drogas ilícitas, problemas escolares, queixas psicossomáticas e atividade sexual.6 A adolescência é um período de transição entre a infância e a vida adulta, e é muitas vezes cheia de conflitos, pelas tentativas do adolescente de assumir um papel adulto. A comunicação aberta entre o adolescente e sua família pode ajudar a tornar a transição um processo menos estressante. No entanto, a comunicação entre pais e adolescentes pode ser um grande desafio.
Conceitos fundamentais
Adolescência
•
O período da adolescência, que se estende de 11 ou 12 anos até 18 ou 21 anos de idade, é um tempo de mudanças rápidas no tamanho e forma do corpo e no
funcionamento físico, psicológico e social
A adolescência é uma época em que os hormônios e maturação sexual interagem com as estruturas sociais para promover a transição da infância para a idade
•
adulta
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Problemas de saúde comuns A adolescência é considerada um período de tempo relativamente saudável. No entanto, ocorrem morbidade e mortalidade significativas. Os problemas de saúde mais comuns vividos por adolescentes incluem cefaleia, distúrbios alimentares, ganho ou perda de peso e insônia.6 Esses distúrbios podem ser de origem psicossomática. O profissional de saúde precisará possivelmente encaminhar o adolescente para aconselhamento ou assistência médica específica, se alguma dessas preocupações em relação à própria saúde se mostrarem exageradas. m Problemas de saúde adicionais durante a adolescência (discutidos a seguir) incluem lesão; suicídio; câncer; comportamento sexual de risco e gravidez na adolescência e uso abusivo de substâncias psicoativas, incluindo drogas ilícitas, bebidas alcoólicas e tabaco.89 A promoção da saúde é de extrema importância durante o período da adolescência.
Lesões Ocorrem menos problemas reais de saúde física durante o período da adolescência, porém existe risco maior de morbidade e mortalidade por lesões não intencionais.56,57 De acordo com os dados do Federal Interagency Forum on Child and Family Statistics, aproximadamente 70% das mortes por lesões entre a população adolescente estão relacionadas com acidentes de veículos a motor (21 por 100.000) ou armas de fogo (12 por 100.000).3 Além disso, os homicídios foram responsáveis por 21% das mortes por lesões e 14% delas foram atribuídas a suicídio.3 Embora a principal causa de mortalidade na adolescência se deva a lesões não intencionais, a incidência de lesões não fatais também predomina. Lesões não fatais, na maioria das vezes, resultam de ser atingido por um objeto ou indivíduo, devido a violência, atividades relacionadas com esporte ou acidentes de automóvel. 3 Muitas lesões poderiam ser evitadas com medidas simples de segurança, incluindo o uso de cinto de segurança no automóvel e capacetes em bicicletas e motocicletas.6 Vários fatores contribuem para o risco de lesão durante a adolescência. Frequentemente, o adolescente é incapaz de reconhecer situações potencialmente perigosas, devido a uma discrepância entre a maturidade física e cognitiva e o desenvolvimento emocional. Certas características comportamentais e de desenvolvimento do adolescente exacerbam esse problema. Os adolescentes geralmente sentem a necessidade de desafiar a autoridade dos pais ou do outro. Eles também têm um forte desejo de se “encaixar” no grupo a que pertencem. Adolescentes exibem um tipo de comportamento de risco e têm necessidade de experimentar situações ou comportamentos potencialmente perigosos. Acreditam que situações ruins não acontecerão com eles, apesar de se envolverem em comportamentos de risco.
Suicídio Outra causa importante de morte nessa faixa etária é o suicídio. Mesmo que o número de adolescentes que relate pensamentos suicidas tenha diminuído na última década, o número de tentativas de suicídio permanece constante. 89 Os fatores de risco para o suicídio em adolescentes incluem uso abusivo de substâncias psicoativas, histórico individual ou familiar de depressão, transtornos de ansiedade, problemas na escola, problemas de comunicação com os pais, ter um amigo ou colega que se cometeu suicídio e ter arma de fogo na família. 6
Câncer A quarta maior causa de morte na população de adolescentes e adultos jovens, com idades entre 15 e 24 anos, é o câncer.78 Durante a adolescência ocorre aumento na incidência de determinados tipos de câncer. De acordo com o Instituto Nacional do Câncer americano, a maior incidência de câncer em adolescentes com idade entre 15 e 19 anos inclui linfoma, tumor de células germinativas em indivíduos do sexo masculino (câncer dos testículos) e carcinoma (de tireoide) nas mulheres, seguido por leucemia.90
Comportamento sexual de risco e gravidez na adolescência O aumento da prevalência de atividade sexual entre os adolescentes tem criado problemas de saúde únicos. Isto
inclui gravidez na adolescência, doenças sexualmente transmissíveis e a transmissão do vírus da imunodeficiência humana (HIV).6 Os problemas associados incluem uso abusivo de substâncias psicoativas, como álcool, tabaco, VENDEDOR [email protected] 6,89 inalantes e outras drogas http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 ilícitas. Os profissionais de saúde não devem negligenciar em discutir a atividade 86 sexual com o adolescente. A comunicação aberta, factual e imparcial é essencial para tratar das práticas sexuais do adolescente. Discutir a atividade sexual frequentemente é difícil para o adolescente e sua família. Se o profissional de saúde consegue estabelecer um relacionamento com o adolescente, isso pode proporcionar um fórum valioso para que o jovem obtenha informações precisas sobre sexo seguro, incluindo medidas de contracepção e a prevenção de comportamentos de alto risco na aquisição de infecções sexualmente transmissíveis ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).86 As últimas décadas vêm demonstrando um declínio geral nos casos de gravidez na adolescência, desde 1991, com exceção de uma breve elevação no período entre 2005 e 2007. 3 Entretanto, a gravidez na adolescência continua a ser uma preocupação importante de saúde devido aos desafios a longo prazo para os pais e a criança, frequentemente associados a esta situação. Os resultados preliminares do National Center for Health Statistics, National Vital Statistics System (2011) afirmam que 94% dos partos de mulheres com idade entre 15 e 17 anos eram de mães solteiras.3 Dentro desse grupo de risco, existem disparidades raciais e étnicas. Em 2009,n as adolescentes hispânicas com idade entre 15 e 17 anos apresentaram a maior taxa de gravidez, com 41 de cada 1.000 nascimentos; seguidas de adolescentes negras não hispânicas, com 32,1, e indígenas norteamericanas ou nativas do Alasca, com 30,6. 3 Os riscos para mães solteiras adolescentes estão associados a falta de uma rede de apoio e estímulo cognitivo, dificuldades socioeconômicas e diminuição das taxas de formação no ensino médio. Além disso, existem os riscos para os recémnascidos de mães jovens, que incluem aumento da incidência de baixo peso ao nascer e mortalidade infantil.3 O tema da gravidez na adolescência envolve questões relacionadas com maturidades física e biológica da adolescente, necessidades de crescimento do adolescente e do feto e os requisitos específicos para o prénatal da adolescente gestante. Devem ser consideradas também as respostas emocionais e as questões psicológicas sobre a relação da adolescente com sua família e com o pai da criança, bem como a influência da gravidez no futuro dessa adolescente.
Uso abusivo de substâncias psicoativas O uso abusivo de substâncias psicoativas entre adolescentes aumentou rapidamente durante os anos 1960 e 1970, mas vem caindo desde então. No entanto, ainda é prevalente na faixa etária adolescente. Os resultados de uma pesquisa nacional recente entre alunos do 9o ao 12o ano relata o seguinte: 20% haviam consumido cigarros em pelo menos 1 dia durante os 30 dias que antecederam a pesquisa; 42% haviam consumido pelo menos um drinque com álcool em pelo menos 1 dia durante os 30 dias que antecederam a pesquisa e 21% usaram maconha uma vez ou mais durante os 30 dias que antecederam a pesquisa.91 Estes resultados confirmam que muitos usuários de tabaco e álcool começam a usar a substância durante a adolescência. 86,92 O uso precoce pode levar a uma vida de dependência ou uso abusivo.o Pesquisas têm descrito uma associação entre a idade em que se inicia o uso de álcool e o aumento nos problemas de alcoolismo (dependência e uso abusivo) mais tarde no decorrer da vida.92 Os profissionais de saúde devem ter conhecimento sobre os sintomas do uso abusivo de substâncias psicoativas, as consequências e a gestão adequada de adolescentes com esse problema. O uso abusivo de substâncias entre os adolescentes inclui o uso de produtos derivados do tabaco, especialmente cigarros e tabaco “sem fumaça” (rapé, fumo de mascar), álcool, maconha, estimulantes, inalantes, cocaína, alucinógenos, tranquilizantes e sedativos.3,6 Os adolescentes apresentam alto risco para sucumbir à pressão dos colegas e participar de atividades que envolvem o abuso de substâncias. Eles têm um forte desejo de se encaixar e ser aceitos por seu grupo. É difícil para eles “simplesmente dizer não”. O comportamento de risco leva o adolescente a acreditar que não vai se tornar um “viciado” ou que as consequências ruins não acontecerão com ele. É importante que os adolescentes conheçam o “resto da história” mediante orientação e comunicação constante com os pais, professores, profissionais de saúde, e outros que possam ter influência positiva sobre eles.6
Resumo
A adolescência é um período de transição entre a infância e a idade adulta. Começa com o desenvolvimento de VENDEDOR [email protected] características sexuais secundárias (11 a 12 anos) e termina com a cessação do crescimento somático (18 aos 21 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 anos). Este é o período importante do estirão de crescimento, mais pronunciado nos rapazes. O sistema endócrino tem papel fundamental, com as inúmeras alterações hormonais e por dar início e continuidade ao estirão de crescimento. As alterações psicossociais são igualmente substanciais durante esse período e muitas vezes colocam enorme pressão sobre as relações entre adultos e adolescentes. A adolescência é um período relativamente saudável, mas existem significativa morbidade e mortalidade como resultado de acidentes, homicídio e suicídio. A prevalência de atividade sexual e uso abusivo de substâncias psicoativas coloca o adolescente em situação de risco para infecção pelo HIV, abuso de álcool, tabaco e outras drogas ilícitas e gravidez na adolescência.
Exercícios de revisão
1.
Os sinais vitais de um recém-nascido a termo com 1 dia de vida apresentaram os seguintes valores: temperatura de 38,5°C (axilar); frequência
cardíaca de 188 bpm; frequência respiratória de 70 incursões/ min e pressão arterial de 56/36 mmHg.
A.
Qual(is) teste(s) de laboratório deve(m) ser realizado(s)?
B.
Que informação pode ser obtida a partir dos registros maternos e ser útil no estabelecimento de um diagnóstico diferencial para esse
recém-nascido?
C.
2.
Que outros sinais clínicos devem ser avaliados?
Um recém-nascido pré-termo, de aproximadamente 30 semanas de idade gestacional, é admitido na unidade de terapia intensiva neonatal.
A criança apresenta angústia respiratória, incluindo taquipneia, retrações e grunhidos expiratórios.
3.
A.
Identi䎫䀀que as duas causas mais comuns de angústia respiratória para recém-nascidos nestas condições.
B.
Explique a etiologia das duas causas identi䎫䀀cadas.
Um menino de 10 anos de idade está sendo atendido para um exame físico de rotina. Seu peso é 50 kg e sua altura é 1,49 m. Sua mãe
reclama que ele está constantemente assistindo à televisão ou jogando videogame e parece não se interessar por andar de bicicleta ou
praticar atividades físicas. Além disso, está constantemente “beliscando” e bebendo refrigerante.
A.
Use
a
calculadora
do
índice
de
massa
corporal
(IMC)
para
crianças
e
adolescentes
fornecida
pelo
CDC
(http://apps.nccd.cdc.gov/dnpabmi/) para calcular o IMC do menino e determinar se ele está acima do peso.
B.
4.
Que sugestões você pode oferecer para o menino e sua mãe?
Um adolescente está sendo atendido no posto de saúde para um exame esportivo de rotina. A enfermeira observa que o adolescente tem um
caso de acne facial entre leve e moderado. A enfermeira discute causas, prevenção e tratamento da acne com o jovem.
A.
Que alterações 䎫䀀siológicas contribuem para o desenvolvimento da acne em adolescentes?
B.
Que outras mudanças físicas também ocorrem durante a adolescência?
C.
Quais são os problemas de saúde comuns em adolescentes?
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No Brasil, o Ministério da Saúde incluiu as tabelas na Caderneta da Criança. Fonte: http://189.28.128.100/nutricao/docs/geral/cadernetasaudedacrianca.pdf. c N.R.T.: No Brasil, o SINASC, sistema do Ministério da Saúde, apontava discreto aumento no percentual de prematuridade, de 6,8% para 7,2% entre 2000 e 2010. Entretanto, o atual estudo corrige o valor de 2010 para 11,7%. Fonte: http://www.unicef.org/brazil/pt/media_25849.htm. dN.R.T.: No Brasil, a Fundação Hospitalar do Estado de Minas publicou em 2008 e atualizou em 2013 o protocolo clínico para
sepse neonatal. Fonte: http://www.fhemig.mg.gov.br/pt/protocolosclinicos. e N.R.T.: No Brasil, a lei vale para todos os estados e engloba crianças até 10 anos de idade. fN.R.T.:
No Brasil, em 1973 foi criado o Programa Nacional de Imunização – PNI. Fonte: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/programa_nacional_imunizacoes_pni40.pdf. gN.R.T.: No Brasil, o Ministério da Saúde tornou compulsória a notificação de violências doméstica, sexual e outras agressões para todos os serviços de saúde. Fonte: http://www.prefeitura.sp.gov.br/cidade/secretarias/upload/saude/arquivos/violencias%20e%20acidentes/ficha_SIVVA_site.pdf. hN.R.T.: No Brasil, dados de 2012 do Ministério da Saúde mostram que, aos 5 anos de idade, mais de 53% das crianças já tiveram
cárie. Fonte: http://memoria.ebc.com.br/agenciabrasil/noticia/20121025/nobrasilmaisde50dascriancasde5anostem cariealertaassociacao. iN.R.T.: No Brasil, o câncer já representa a primeira causa de morte por doença entre crianças e adolescentes de 1 a 19 anos, para todas as regiões. Fonte: http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/infantil. jN.R.T.: No Brasil, em 1998, a prevalência de asma entre as crianças brasileiras foi de 7,7%; em 2003, 8,1%; e, em 2008, 8,5%.
Fonte: http://revistapesquisa.fapesp.br/2012/04/10/oavancodaasmaemcriancaseadolescentes/. kN.R.T.: No Brasil, o sobrepeso acomete 34,8% dos meninos e 32% das meninas na faixa etária de 5 a 9 anos. Já a obesidade foi constatada entre 16,6% dos meninos e entre 11,8% das meninas. Já entre as crianças a partir de 10 anos e os jovens de até 19 anos, o excesso de peso acomete 21,7% do total dos meninos, e a obesidade, 5,9%. Entre as meninas nessa faixa etária, 15,4% mostravam sobrepeso e 4,2%, obesidade. Fonte: http://memoria.ebc.com.br/agenciabrasil/noticia/20120125/obesidadecresce maisentrecriancasbrasileirasnafaixade59anos. lN.T.: Pelo padrão americano, as idades que abrangem esse período terminam em “teen”: dos 13 (thirteen) aos 19 (nineteen). No
Brasil, a maioridade civil começa aos 18 anos. mN.R.T.: No Brasil, o Ministério da Saúde publicou em 2010 as diretrizes para atenção integral à saúde do adolescente. Fonte:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_nacionais_atencao_saude_adolescentes_jovens_promocao_saude.pdf. nN.R.T.: No Brasil, 12% das adolescentes de 15 a 19 anos tinham pelo menos um filho em 2010. Fonte: http://memoria.ebc.com.br/agenciabrasil/noticia/20131102/gravideznaadolescenciaprejudicafuturodamaeedacriancadiz professordaunb. oN.R.T.: A Pesquisa Nacional de Saúde do Escolar (PeNSE), realizada pelo IBGE em 2009, mostrou que mais de 70% dos
estudantes brasileiros entre 12 e 17 anos já haviam consumido bebida alcoólica alguma vez e 24,2% já haviam fumado tabaco. Quando o assunto são drogas ilícitas, segundo o PeNSE, 8,7% dos jovens brasileiros em idade escolar admitiram já ter usado substâncias psicoativas ao menos uma vez, sendo os meninos os usuários mais frequentes de drogas ilícitas, como maconha, cocaína, crack, cola, loló, lançaperfume, ecstasy, entre outras. Fonte: http://www.brasil.gov.br/saude/2012/04/brasilcombateo usodesubstanciaspsicoativasentreosjovens.
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A velhice não é uma doença, é força e sobrevivência, é um triunfo sobre todos os tipos de vicissitudes e decepções, provações e enfermidades. MAGGIE KUHN Envelhecer é um processo natural que se desenvolve ao longo da vida e traz consigo mudanças biopsicossociais específicas. Para muitos idosos, ocorrem mudanças no funcionamento do corpo, aparência física, habilidades cognitivas, estrutura familiar e ambiente social. Gerontologia é a disciplina que estuda o envelhecimento e os idosos a partir de perspectivas biológica, psicológica e sociológica. Explora os processos dinâmicos associados às complexas alterações físicas, ajustes no funcionamento psicológico e alterações nas identidades sociais. Uma primeira distinção importante é que envelhecimento e doença não são sinônimos. Infelizmente, é comum supor que o envelhecimento esteja inevitavelmente acompanhado por doença, incapacidade e declínio geral na função. O fato é que o corpo envelhecido pode realizar a maioria das funções da sua juventude, senão todas. A diferença é que a realização dessas funções pode demorar mais tempo, requerer maior motivação e ser menos precisa. No entanto, como na juventude, a manutenção da função fisiológica advém do uso continuado.
O idoso e teorias sobre o envelhecimento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
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De䶦nir as categorias de idosos – idoso-jovem, idosomédio e idoso-idoso – e caracterizar a tendência de mudança na população idosa
Discutir teorias do envelhecimento biológico
Quem são os idosos? A população idosa é tipicamente definida em termos cronológicos e inclui indivíduos com 65 anos de idade ou mais. Esta idade foi escolhida de maneira arbitrária e historicamente está associada ao Social Security Act de 1935. a Com este ato, foi desenvolvido o primeiro sistema nacional de pensões, nos EUA, que designou 65 anos como a idade para aposentadoria. Desde então, a expressão terceira idade (old age) é aplicada a qualquer indivíduo com mais de 65 anos. Como existe uma considerável heterogeneidade entre este grupo, a categoria de idosos frequentemente é subdividida em idosojovem (65 a 74 anos), idosomédio (75 a 84 anos) e idosoidoso (85 anos ou mais), para refletir com maior precisão as mudanças funcionais ocorridas nesse período da vida. Parâmetros de idade, no entanto, são um pouco irrelevantes, porque a idade cronológica é um indicador ruim da função biológica. No entanto, a idade cronológica ajuda a quantificar o número de indivíduos em um grupo e possibilita estabelecer previsões.
No ano de 2009, quase 13% da população total dos EUA (39,5 milhões) tinha 65 anos de idade ou mais. A VENDEDOR [email protected] proporção de idosos caiu pela primeira vez na década de 1990, em parte devido ao relativamente baixo número de http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 nascimentos no final de 1920 e início dos anos de 1930. Esta tendência foi interrompida em 2010, quando os baby boomers (indivíduos nascidos de 1946 a 1964) começaram a chegar aos 65 anos.1 A própria população de idosos está envelhecendo. A expectativa média de vida vem aumentando como resultado dos avanços tecnológicos globais nos cuidados de saúde, melhoria da nutrição e do saneamento básico. Em 2008, a faixa etária de 65 a 74 anos (20,8 milhões) era 9,5 vezes maior do que em 1900, enquanto a faixa etária de 75 a 84 anos de idade (13,1 milhões) era 17 vezes maior, e o grupo com mais de 85 anos de idade (5,6 milhões) era quase 46 vezes maior.1 A população total de idosos deve aumentar para cerca de 72 milhões de indivíduos até o ano de 2030 (Figura 3.1). Mulheres atualmente com 65 anos podem esperar viver um adicional de 19,9 anos (97,8 anos de idade), e homens um adicional de 17,2 anos (90,1 anos de idade).1,2
Figura 3.1 • Gráfico da população de 65 anos ou mais: 1990 a 2050. Este gráfico mostra o grande aumento na população de 65 anos ou mais, que cresceu de 3,1 milhões de indivíduos em 1900 para 35 milhões em 2000, com projeção de 72 milhões em 2030. (Fontes: as projeções para 2010 até 2050 são da Tabela 12 em Projections of the Population by Age and Sex for the United States: 2010 to 2050 (NP2008T12), Population Division, U.S. Census Bureau; data de lançamento: 14 de agosto de 2008. A fonte dos dados de 19002000 é a Tabela 5 em Population by Age and Sex for the United States: 1900 to 2000, Part A. Number, Hobbs, Frank and Nicole Stoops, U.S. Census Bureau, Census 2000 Special Reports, Series CENSR4, Demographic Trends in the 20th Century. Esta tabela foi elaborada por U.S. Administration on Aging com o uso de dados observados no Censo.)
Mulheres tendem a viver mais que os homens em todas as fases do processo de envelhecimento. Em 2009, havia uma proporção de 136 mulheres para cada 100 homens com mais de 65 anos nos EUA. Essa proporção alcança 216 mulheres para cada 100 homens na faixa etária com 85 anos ou mais. O estado civil também muda com o avanço da idade. Em 2009, quase metade de todas as mulheres idosas eram viúvas, e havia três vezes mais viúvas do que viúvos.1 Embora cerca de 6,5 milhões de idosos fizessem parte da força de trabalho em 2009 (trabalhando ou procurando ativamente um trabalho), a maioria era de aposentados.1 A aposentadoria representa uma mudança de papel importante para a população de idosos. As atitudes e ajustes necessários para a aposentadoria são influenciados pelo estilo de vida e valores préaposentadoria. Indivíduos com atividades de lazer durante a vida de trabalho parecem se adaptar melhor à aposentadoria do que aqueles cujas vidas foram dominadas pelo trabalho. Para muitos dos idosos de hoje, especialmente no grupo de idososidosos, a ética de trabalho da Grande Depressão permanece profundamente enraizada como o objetivo central na vida. Quando não há mais o trabalho, o idoso sente uma perda significativa e algo deve ser encontrado como substituto. Como o lazer nem sempre foi uma atividade altamente valorizada, os idosos podem ter dificuldade em aprender a envolverse em entretenimentos que tenham significado em sua vida. A perda do trabalho produtivo é apenas uma das muitas perdas possíveis de acompanhar o processo de envelhecimento. A perda de um cônjuge é um evento altamente significativo que comumente tem implicações
negativas para o parceiro sobrevivente. Especialistas citam aumento da taxa de mortalidade entre os idosos recém [email protected] enlutados (principalmente VENDEDOR homens); aumento da incidência de depressão, sofrimento psíquico e solidão; e taxas http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 mais altas de doenças crônicas. A perda da saúde física e a perda da independência são outras mudanças possíveis de afetar os aspectos psicossociais do envelhecimento, assim como a realocação, a perda de amigos, parentes, e as mudanças na estrutura familiar. A pobreza é comum entre a população idosa. Em 2009, 8,9% dos indivíduos com 65 anos ou mais viviam abaixo da linha da pobreza, e outros 5,4% foram classificados como “quase pobres” (renda entre o nível de pobreza e 125% deste nível). As taxas de pobreza variam entre os subgrupos de idosos, com nível de pobreza em 2009 de 19,5% entre os americanos afrodescendentes; 18,3% entre os hispânicos e 6,5% entre os brancos. As principais fontes de renda para os idosos em 2008 eram Seguro Social (87% dos idosos), renda de ativos (54,6%), pensões públicas e particulares (28%) e dividendos (25%).1,2 Ao contrário da crença popular, a maioria dos idosos vive em ambientes comunitários. A maioria vive em algum tipo de ambiente familiar com o cônjuge, os filhos ou outros parentes, enquanto aproximadamente 30% moram sozinhos. Apenas 4,1% de todos os indivíduos com 65 anos de idade ou mais residem em instalações de cuidados a longo prazo ou asilos. No entanto, esse número sobe para 14,3% entre o grupo com 85 anos ou mais. Além disso, existem outros 2,4% vivendo em diferentes habitações para idosos, muitas com serviços de apoio disponíveis aos residentes.1,2
Você deve se lembrar da Sra. Maria, a mulher de 85 anos de idade apresentada no início desta Parte. A Sra. Maria nasceu durante
a Grande Depressão. Ela morava com o marido e criou uma família na mesma casa por 60 anos. Seu marido morreu há 5 anos, e
ela se viu incapaz de cumprir com as obrigações 䶦nanceiras, tendo apenas sua renda do Seguro Social. No ano passado, a Sra.
Maria se mudou para outro estado para viver com sua 䶦lha Beth. Embora a Sra. Maria esteja feliz por estar perto da família, ela
sente falta de sua rotina e dos amigos de sua antiga vizinhança.
Idosos são os maiores consumidores de cuidados de saúde.b Em 2009, 37% dos idosos relataram apresentar uma deficiência ou mais. Na população acima de 80 anos, mais de 50% têm pelo menos uma deficiência grave, e aproximadamente um quarto dos idosos integrados à sociedade têm dificuldades para exercer atividades da vida diária (AVD). Quase metade de todos os leitos hospitalares destinados a pacientes adultos está ocupada por indivíduos com 65 anos ou mais.2
Conceitos fundamentais
Idosos
•
A população de idosos está se expandindo rapidamente; aqueles com mais de 85 anos de idade representam o segmento de crescimento mais rápido. A
expectativa média de vida é de 77,9 anos, e as mulheres tendem a viver mais que os homens
•
Ao contrário da crença popular, a maioria dos idosos vive em sociedade. Apenas 4% dos indivíduos com 65 anos de idade ou mais residem em instalações de
cuidados a longo prazo ou asilos. Daqueles que vivem nesse ambiente, a maioria tem 85 anos de idade ou mais 1
•
Os idosos são os maiores consumidores de cuidados de saúde. Um terço apresenta pelo menos uma de䶦ciência.
Em certos casos, a de䶦ciência interfere em sua
capacidade de executar AVD
Teorias do envelhecimento Diversas teorias têm tentado explicar a biologia do envelhecimento por meio de diferentes observações científicas nos níveis molecular, celular, orgânico e sistêmico. Em geral, essas teorias são divididas em extrínsecas (estocásticas) ou intrínsecas (não estocásticas; teorias que levam em consideração o desenvolvimento e a genética). As teorias estocásticas postulam que as mudanças resultam de um efeito cumulativo de eventos ou danos aleatórios causados por agentes ou influências ambientais. As teorias não estocásticas propõem que as mudanças associadas ao envelhecimento são geneticamente programadas. 3 Na realidade, as evidências sugerem que o processo de envelhecimento e longevidade é multifacetado, com a influência tanto da genética quanto de fatores ambientais. Nos seres humanos, uma vida muito longa, para além dos 90 anos de idade, parece ter uma base genética mais forte.
Isso explica por que os centenários ou quase centenários tendem a se agrupar entre membros de uma mesma família.4 VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
Teorias estocásticas
As teorias estocásticas propõem como causa do envelhecimento um dano aleatório a moléculas de células vitais (p. ex., danos ao ácido desoxirribonucleico [DNA] mitocondrial; ligação cruzada [crosslinking] do DNA nuclear). 5 Por fim, esse dano se acumula a um nível suficiente para resultar em declínio fisiológico associado ao envelhecimento. A teoria de mutação somática do envelhecimento assevera que a longevidade e o funcionamento das células em diferentes tecidos orgânicos são determinados pela molécula de cadeia dupla do DNA e as suas enzimas de reparação específicas. O DNA sofre modificações contínuas em resposta tanto a agentes exógenos quanto a processos intrínsecos. O envelhecimento resulta talvez de condições que produzem mutações no DNA ou déficits nos mecanismos de reparação do DNA.6,7 A teoria dos radicais livres oxidativos é outra ideia estocástica, em que se acredita que o envelhecimento resulta parcialmente do metabolismo oxidativo e dos efeitos dos danos causados pelos radicais livres. O principal subproduto do metabolismo oxidativo inclui superóxidos que reagem ao DNA, ao ácido ribonucleico, às proteínas e aos lipídios, levando a danos celulares e ao envelhecimento.3,5 Outra teoria associada aos danos, a chamada teoria de desgaste, propõe que os danos acumulados em partes vitais da célula conduzem ao envelhecimento e à morte. O DNA celular é citado como exemplo. Se a reparação do DNA danificado é incompleta ou defeituosa, como se acredita ocorrer com o envelhecimento, o resultado é o declínio da função celular. 3,8,9
Teorias não estocásticas As teorias não estocásticas dão ênfase às influências genéticas que determinam condição física, ocorrência de doenças, idade da morte, causa da morte e outros fatores que contribuem para longevidade. 3 Em nível celular, Hayflick e Moorhead10 observaram, há mais de 40 anos, que fibroblastos humanos cultivados têm uma capacidade limitada de replicação (aproximadamente 50 duplicações) e depois morrem. Isto é conhecido como o limite de Hayflick. Antes de alcançar esse limite, eles desaceleram a taxa de divisão e manifestam alterações morfológicas identificáveis e previsíveis características de células senescentes. Outra explicação do envelhecimento celular reside em uma enzima denominada telomerase, considerada como responsável pelo controle do envelhecimento cromossômico, por sua ação sobre os telômeros, que são as extremidades exteriores dos braços cromossômicos. A cada divisão celular, um pequeno segmento de DNA telomérico é perdido, a menos que a célula receba um suprimento constante de telomerase. Na falta dessa enzima, os telômeros encurtam, resultando na expressão de genes associada à senescência e à inibição da replicação celular. Acreditase que em determinadas células, como células cancerosas, a telomerase mantenha o comprimento dos telômeros, incrementando assim a replicação celular.11 Muitos genes associados ao curso de vida dos seres humanos não são “genes da longevidade” por si sós. Por exemplo, como as mutações nos genes supressores de tumor BRCA1 e BRCA2 aumentam as taxas de mortalidade associadas ao câncer de mama e de ovàrio, eles são raros entre mulheres de vida longa. 12 Pesquisas genéticas sobre o envelhecimento biológico têm explorado o envolvimento de variantes alélicas nos genes que codificam as apolipoproteínas, em particular a apolipoproteína E (apoE). A existência de apoE4 está relacionada com o aumento da incidência de doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas, encurtando assim o tempo de vida por meio de processos patológicos.13–15 Por outro lado, os genes que reduzem o risco de aterosclerose podem ser mais comuns em indivíduos de vida longa.
Resumo
O envelhecimento é um processo natural que se desenvolve ao longo da vida e traz consigo mudanças biopsicossociais específicas. Envelhecimento não é sinônimo de doença ou de problemas de saúde. O organismo envelhecido é capaz de realizar a maior parte ou a totalidade das funções da sua juventude. No entanto, essas funções podem levar mais tempo, exigir maior motivação e ser menos precisas. A população idosa normalmente é definida em termos cronológicos como indivíduos com 65 anos de idade ou mais. É ainda definida como idoso
jovem (65 a 74 anos), idosomédio (75 a 84 anos) e idosoidoso (85 anos ou mais). O número de idosos aumentou e deve continuar crescendo. Como esperado, existirão 72 milhões de americanos com mais de 65 anos de idade no VENDEDOR [email protected] c http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 ano de 2030. Existem dois tipos principais de teorias empregadas para explicar as alterações biológicas que ocorrem com o envelhecimento: as teorias estocásticas, que defendem as alterações do envelhecimento como resultantes de um efeito cumulativo de eventos ou danos aleatórios causados por condições ambientais; e as teorias que levam em consideração o desenvolvimento e a genética ao propor as mudanças associadas ao envelhecimento como geneticamente programadas.
Alterações ䷇siológicas associadas ao envelhecimento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever o processo de perda de massa óssea que ocorre com o envelhecimento
•
Expor as alterações comuns na regulação da pressão arterial que ocorrem com o envelhecimento
•
Descrever as alterações que ocorrem no sistema digestório com o envelhecimento
•
Explicar a importância da diminuição da massa corporal magra na interpretação da taxa de 䶦ltração glomerular (TFG), utilizando os níveis de
creatinina sérica
As alterações fisiológicas observadas nos idosos refletem não apenas o processo de envelhecimento, mas os efeitos de anos de exposição a agentes ambientais, como a luz do sol e a fumaça de cigarro, e processos patológicos, como diabetes melito ou artrite. Em geral, ocorre redução geral na estrutura e função orgânica com o avançar da idade (Figura 3.2). O declínio resulta em capacidade de reserva diminuída nos diversos sistemas orgânicos que, consequentemente, produzem capacidades homeostáticas reduzidas, tornando o idoso mais vulnerável a fatores de estresse como doença, traumatismo, cirurgia, uso de medicamentos e mudanças ambientais. Pesquisas para identificar alterações verdadeiramente relacionadas com a idade, em oposição a estados de doença, são difíceis de realizar. Estudos utilizando metodologias transversais são os mais fáceis de executar. No entanto, a mortalidade pode confundir os resultados. Embora as pesquisas longitudinais tendam a ser mais precisas, elas exigem anos de estudo para serem executadas e podem não ser capazes de explicar as inúmeras variáveis que entram na equação do processo de envelhecimento, como meio ambiente, ocupação e dieta. No entanto, é importante estabelecer a diferença, tanto quanto possível, entre alterações ocorridas no organismo como resultado do envelhecimento daquelas sucedidas devido a um processo patológico. Esta distinção possibilita o diagnóstico mais preciso e o tratamento de condições patológicas, além de ajudar a evitar a rotulagem inadequada de alterações do envelhecimento. Independentemente da dificuldade em definir o envelhecimento normal quanto aos diversos sistemas orgânicos, existe um padrão de perda progressiva. Muitas dessas perdas começam a se manifestar no início da idade adulta, mas, devido à grande reserva fisiológica da maioria dos sistemas orgânicos, o declínio não se torna funcionalmente significativo até a perda alcançar determinado nível. Algumas alterações, como as que afetam a pele e a postura, são mais visíveis. Outras, como aquelas que acometem os rins, podem passar despercebidas até o indivíduo ser exposto a situações como, por exemplo, a necessidade de eliminação de medicamentos.
Alterações tegumentares As alterações cutâneas refletem de maneira mais evidente o processo de envelhecimento do que as mudanças em outros sistemas orgânicos. O envelhecimento compromete as principais funções da pele, como proteção contra o meio ambiente, regulação da temperatura, equilíbrio hidreletrolítico, função sensorial e excreção de resíduos metabólicos. A exposição à luz solar e o clima rigoroso aceleram o envelhecimento da pele. Com o envelhecimento, a pele se torna enrugada e seca e desenvolve uma pigmentação irregular. A espessura da derme, ou camada média da pele, diminui em cerca de 20%, o que confere à pele aparência fina e transparente. Isto também se aplica a áreas expostas à luz solar. As fibras de colágeno na derme sofrem reorganização e degeneração,
resultando na diminuição da resistência e elasticidade da pele.6,16 A celularidade e a vascularização da derme diminuem com o avançar da idade, o que pode causar fragilidade vascular, levando ao desenvolvimento de púrpura VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 senil (hemorragia cutânea) e lentidão do processo de cicatrização da pele. Essa lentidão na cicatrização é influenciada por outros fatores, como problemas de nutrição e circulação, e por alterações na função imunológica. 17 A função das glândulas sebáceas diminui com a idade e conduz a uma redução na secreção de sebo. A diminuição do tamanho, do número e da atividade das glândulas sudoríferas écrinas provoca diminuição na capacidade de produzir suor. As unhas tornamse duras, quebradiças e espessas, principalmente como resultado da diminuição da vascularização do leito ungueal. 6,16,17
Figura 3.2 • Manifestações clínicas do envelhecimento.
Mudanças no cabelo relacionadas com a idade ocorrem também. Devido a um declínio na produção de melanina pelo folículo piloso, cerca de metade da população com mais de 50 anos de idade tem pelo menos 50% de cabelos brancos, independentemente do sexo ou da cor original do cabelo. Alterações no crescimento do cabelo e na distribuição também são identificadas.16 A quantidade de cabelo no couro cabeludo, nas axilas e no púbis se torna mais escassa, e os pelos das orelhas e narinas ficam mais grossos.16,18 Doenças de pele são comuns entre a população idosa e podem incluir câncer de pele, queratoses (i. e., lesões verrucosas), xerose (i. e., secura excessiva), dermatite e prurido (i. e., comichão generalizado).17,19
A Sra. Maria tinha uma sensação de queimação no lado esquerdo das costas, onde se desenvolveu uma erupção alguns dias mais tarde. Esta
combinação de formigamento/sensação de queimação em um lado do corpo, seguida pela erupção de pequenas vesículas cheias de líquido, é
conhecida como herpes-zóster ou cobreiro, e é comumente observada nos idosos. Trata-se da reativação do vírus da varicela (varicela-zóster) e
ocorre ao longo do trajeto de um nervo. O que torna essa condição única é que ocorre apenas em um dos lados do corpo. Alguns
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indivíduos sentem dor na área da erupção muito depois da cicatrização. A razão para a reativação do vírus não está estabelecida,
mas parece estar relacionada com estresse e supressão imunológica.
Estatura e função musculoesquelética O envelhecimento é acompanhado por um declínio progressivo na altura, especialmente entre as mulheres. Essa redução na altura é atribuída principalmente à compressão das vértebras da coluna. 20 A composição orgânica também sofre alterações. A quantidade de gordura aumenta e a massa corporal magra e a água corporal total diminuem com o avançar da idade. Com o envelhecimento, ocorrem redução no tamanho e na força muscular, relacionada com a perda de fibras musculares, e diminuição no tamanho das fibras musculares existentes. Embora o declínio da força com o envelhecimento não possa ser interrompido, o progresso pode ser retardado com a prática de exercícios físicos. Sobrevém um declínio no desempenho de alta velocidade e no tempo de reação devido à diminuição de fibras musculares do tipo II.21 Deficiências no sistema nervoso também podem causar a lentidão dos movimentos. No entanto, acreditase que as fibras musculares do tipo I, que conferem resistência, se mantenham consistentes. Numerosos estudos têm relatado a perda de massa óssea com o envelhecimento, independentemente de sexo, raça ou tamanho do corpo. Com o envelhecimento, o processo de formação óssea (renovação) é retardado em relação ao processo de reabsorção (dano), o que resulta na perda de massa óssea e no enfraquecimento da estrutura óssea. 21,22 Isto se aplica também às mulheres na pósmenopausa. Após a menopausa, acontece um rápido declínio da massa óssea devido à deficiência de estrogênio. Essa perda óssea é contínua. Dados sugerem que os homens mais velhos sofram perda de massa óssea em taxas semelhantes às das mulheres idosas.23 Esse processo se torna patológico (osteoporose) quando aumenta significativamente a predisposição a fraturas e a complicações associadas. A prevalência de doença articular é maior entre os idosos. Por volta de 65 anos, 80% da população apresenta algum tipo de doença articular. A osteoartrite é tão comum entre idosos que frequentemente é vista, de modo equivocado, como alteração normal relacionada com a idade, e não como doença. Fundamentalmente, as articulações sinoviais são afetadas por osteoartrite, mais comumente as articulações das mãos, pés, joelhos, quadris e ombros. Caracterizase por perda de cartilagem e formação de osso novo, que é responsável pela distorção da articulação, limitação dos movimentos e instabilidade articular.21,24 A idade é o único fator de risco principal para o desenvolvimento de osteoartrite, em parte por causa do impacto mecânico sobre as articulações ao longo do tempo, mas também está relacionada com lesões, alteração nas condições físicas da cartilagem articular, obesidade (p. ex., joelho), deformidades congênitas (p. ex., quadril), deposição de cristais sobre a cartilagem articular (p. ex., joelho) e hereditariedade. Isso frequentemente resulta em dor, imobilidade e inflamação das articulações. O tratamento visa minimizar os fatores de risco, perder peso, se indicado, praticar exercícios físicos para aumentar a força muscular e implementar medidas para o alívio da dor.
Função cardiovascular As doenças cardiovasculares continuam a ser a principal causa de morbidade e mortalidade em idosos. Muitas vezes, é difícil separar as alterações verdadeiramente relativas ao envelhecimento manifestadas no sistema cardiovascular de processos patológicos. A aorta e as artérias tendem a se tornar mais rígidas e menos distensíveis com a idade, o coração se torna menos sensível à ação das catecolaminas, a frequência cardíaca máxima durante o exercício diminui e ocorre redução da taxa de relaxamento diastólico do ventrículo esquerdo.
Pressão arterial A relação entre pressão arterial e risco de doença cardiovascular é contínua, consistente e independente de outros fatores de risco. Muitos estudos têm evidenciado o aumento progressivo da pressão arterial sistólica com a idade, enquanto o aumento da pressão arterial diastólica tende a se estabilizar e até mesmo diminuir depois de 50 anos de idade.6,25 Como resultado, surge um aumento acentuado conhecido como hipertensão arterial sistólica entre os idosos, resultante da intensificação da rigidez nas artérias.26 Elevação na pressão arterial sistólica acompanhada por pressão diastólica normotensa provoca aumento dramático
na pressão diferencial. Esse é um indicador de prognóstico conhecido para eventos coronarianos futuros. Assim, recomendase o tratamento agressivo da hipertensão sistólica, pois tem sido demonstrado que apresenta redução na VENDEDOR [email protected] manifestação de acidente http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 vascular cerebral, insuficiência cardíaca, doença renal e outras complicações. 26,27 Indivíduos normotensos aos 55 anos de idade apresentam um risco permanente de 90% para o desenvolvimento de hipertensão.28 Atualmente, há tentativas para intervir quando o indivíduo se apresenta préhipertenso (com pressão arterial sistólica de 120 a 139 mmHg ou pressão arterial diastólica de 80 a 89 mmHg) por meio de estratégias com vistas à modificação no estilo de vida para evitar a hipertensão.29 Hipotensão ortostática, ou queda significativa na pressão sistólica ao levantarse, é mais comum entre idosos. Os mecanismos cardiovasculares compensatórios são frequentemente atrasados ou insuficientes, pois também é comum a queda da pressão arterial devido a mudança de posição ou consumo de uma refeição. 30 Mesmo quando não há hipotensão ortostática, os idosos respondem ao estresse postural com alterações reduzidas da frequência cardíaca e da pressão diastólica. Acreditase que esta resposta alterada ao estresse ortostático resulte de alterações na função do sistema nervoso autônomo, funcionamento inadequado do sistema circulatório, ou ambos.31
Função cardíaca Diversos fatores determinam o efeito do envelhecimento sobre a função cardíaca em idosos saudáveis. Com o envelhecimento, ocorrem aumento na espessura da parede do ventrículo esquerdo, atraso no enchimento precoce do ventrículo esquerdo, diminuição na capacidade de resposta à estimulação βadrenérgica e a catecolaminas circulantes, redução na frequência cardíaca máxima e no débito cardíaco e aumento da resistência vascular sistêmica e da póscarga do ventrículo esquerdo. A póscarga (oposição à ejeção do ventrículo esquerdo) aumenta progressivamente com a idade, a aorta ascendente se torna mais rígida e ocorre aumento da resistência nos vasos arteriais periféricos.25 Embora o tamanho do coração não sofra alterações, a espessura da parede do ventrículo esquerdo pode aumentar com a idade, em parte para responder à elevação da pressão diastólica que se desenvolve devido às alterações que ocorrem com os vasos sanguíneos.26 Tanto a função diastólica do ventrículo esquerdo quanto a função sistólica são afetadas pelo envelhecimento. Embora o enchimento diastólico precoce seja reduzido em aproximadamente 50% entre 20 e 80 anos de idade, ocorre mais enchimento no final da diástole, em parte por causa de contração atrial mais vigorosa. 25 A contração atrial aumentada é acompanhada por hipertrofia e dilatação atriais. Independentemente da redução nas alterações associadas à idade no padrão de enchimento diastólico em indivíduos mais velhos, seu volume diastólico final no ventrículo esquerdo em decúbito dorsal não difere substancialmente daquele encontrado em indivíduos mais jovens.25 No entanto, é reduzido em menor grau nos indivíduos mais velhos do que nos mais jovens durante a mudança postural (passando do decúbito dorsal para a posição sentada) e durante exercícios em posição ortostática graduada. Além disso, a fração máxima de ejeção do ventrículo esquerdo (porcentagem do volume diastólico final do ventrículo esquerdo que é ejetado durante a sístole) possível de ser alcançada durante exercícios físicos diminui com a idade; neste caso, por causa de uma queda menor no volume sistólico final do ventrículo esquerdo. Acredita se que um declínio associado à idade na contratilidade do miocárdio contribua para esse defeito na regulação do volume sistólico final. A frequência cardíaca de repouso em decúbito dorsal permanece inalterada ou reduzse ligeiramente com a idade. Entretanto, a frequência cardíaca máxima capaz de ser alcançada durante exercícios físicos diminui. A redução da frequência cardíaca é a razão pela qual a reserva de débito cardíaco máximo diminui em idosos saudáveis. 25 Apesar de alterações associadas ao envelhecimento e de doenças cardiovasculares, a função cardiovascular global em repouso é considerada adequada para atender às necessidades orgânicas da maioria dos idosos saudáveis. O débito cardíaco é essencialmente mantido em idosos saudáveis (nos homens mais que nas mulheres) durante o exercício, apesar da diminuição da resposta da frequência cardíaca, aparentemente devido ao maior volume de bombeamento resultante do aumento do volume diastólico final durante a prática de exercícios. 32 O sistema de condução cardíaco também sofre alterações. O nó sinoatrial sofre fibrose e o número de células marcapasso do nó sinusal é reduzido em cerca de 90%. O nó atrioventricular pode ser afetado devido à calcificação do músculo cardíaco adjacente. As consequências dessas alterações incluem a “síndrome do nó sinoatrial” e anormalidades na condução cardíaca.33,34
Função respiratória VENDEDOR [email protected] Como a função pulmonar sofre alterações com a idade, muitas vezes é difícil diferenciar os efeitos do http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 envelhecimento daqueles relacionados com fatores ambientais e doenças. O consumo máximo de oxigênio ( O2máx), medida usada para determinar a função cardiopulmonar em geral, diminui com a idade. Diversos estudos indicam que o O2máx melhora significativamente com a prática de exercícios físicos, e que o O2máx de idosos atletas pode ser semelhante ao de atletas mais jovens ou excedêlo.35 A perda da elasticidade no pulmão não é causada por alterações na quantidade de elastina, nem na composição das fibras de colágeno. Ao contrário, o aumento do diâmetro alveolar diminui a tensão superficial, reduzindo assim a elasticidade.36 A calcificação dos tecidos moles da parede torácica causa maior rigidez e, portanto, aumenta a carga de trabalho dos músculos respiratórios. Ocorre perda na estrutura dos alvéolos, que diminui a área da superfície de troca gasosa. Embora a capacidade pulmonar total permaneça constante, as consequências dessas alterações resultam em aumento do volume residual pulmonar, da capacidade de reserva funcional, e declínio da capacidade vital.30,35 Há diminuição linear na tensão arterial de oxigênio (PO2) de aproximadamente 20 mmHg dos 20 aos 70 anos de idade. Acreditase que isto resulte principalmente do descompasso entre a ventilação e a perfusão pulmonar em indivíduos mais velhos.36
Função neurológica As alterações se dão nos níveis estrutural, químico e funcional do sistema nervoso relacionadas com o processo normal de envelhecimento, mas no geral não interferem na rotina diária, a não ser quando há transtornos neurológicos específicos. O peso do cérebro diminui com a idade, e ocorre perda de neurônios no cérebro e na medula espinal. A perda de neurônios é mais pronunciada no córtex cerebral, especialmente na área temporal superior. Sobrevêm outras alterações também nos neurônios e nas células de suporte. A atrofia dos dendritos neuronais resulta em conexões sinápticas deficientes, redução nas reações eletroquímicas e disfunção neural. As transmissões sinápticas também são afetadas por alterações nos neurotransmissores químicos dopamina, acetilcolina e serotonina. Como resultado, muitos processos neurais ficam mais lentos. São encontrados depósitos de lipofuscina (matéria intracelular insolúvel, de coloração amarela) em maior quantidade no cérebro dos idosos.9,34,37 Alterações sensorimotoras mostram declínio na força motora, lentidão no tempo de reação, diminuição de reflexos (especialmente nos tornozelos) e alterações na propriocepção. Essas alterações podem causar problemas de equilíbrio e movimentos mais lentos e deliberados, frequentemente observados em indivíduos mais velhos.38 Embora as alterações do cérebro estejam associadas ao envelhecimento, as capacidades cognitivas gerais permanecem intactas. Ainda que as habilidades de linguagem e atenção não se alterem com a idade, o desempenho e as habilidades de tarefas de construção podem diminuir, assim como a memória a curto prazo e a memória imediata. Mudanças na personalidade ou déficits cognitivos significativos são considerados incomuns ao processo normal de envelhecimento, e, se ocorrerem, deverão ser avaliados. Demência ou depressão podem ser a causa.
Função sensorial especial Alterações sensoriais associadas ao processo de envelhecimento podem afetar significativamente o nível de funcionamento e a qualidade de vida do idoso. Deficiências visuais e auditivas devido a estados patológicos, por exemplo, podem interferir nas habilidades de comunicação e levar ao isolamento social e à depressão.
Visão Acontece um declínio geral na acuidade visual com o avançar da idade, e quase todos os indivíduos com mais de 55 anos necessitam de correção da visão para leitura ou distância. Esse declínio resulta do menor diâmetro da pupila, da perda do poder de refração do cristalino e do aumento da dispersão da luz. O problema visual mais comum entre idosos é a presbiopia ou dificuldade em focalizar objetos próximos. É causada principalmente pela diminuição da elasticidade do cristalino e pela atrofia do músculo ciliar. Clarão e mudanças de luminosidade abruptas são particularmente problemáticos para os idosos. Essas alterações aumentam o risco de quedas e lesões. Além disso, representam o motivo pelo qual os idosos frequentemente
desistem de dirigir à noite. Alterações na capacidade de discriminação das cores também ocorrem com o envelhecimento. Especificamente, indivíduos idosos têm mais dificuldade para identificar tons de azul e verde. VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Acreditase que isto esteja relacionado com problemas para filtrar comprimentos mais curtos da onda luminosa (ou seja, violeta, azul, verde) através de um cristalino já amarelado e opaco. A sensibilidade da córnea também pode diminuir com a idade, de modo que lesões ou infecções podem passar despercebidas.39 Doenças e distúrbios oftalmológicos são comuns em idosos. Catarata, glaucoma e degeneração macular são condições observadas com frequência e podem prejudicar muito a visão e a função. Tanto intervenções clínicas quanto cirúrgicas podem restaurar ou melhorar os problemas de visão resultantes de estados patológicos dos olhos. O uso de certos dispositivos, como lupas especiais e iluminação de alta intensidade que imita a luz solar, ajuda a otimizar a visão sujeita a problemas não propensos à correção.
A Sra. Maria sofreu uma queda logo que se mudou para a casa da 䶦lha. Sua antiga casa era acarpetada, mas a casa de Beth tem
piso de madeira. O brilho da madeira polida prejudicou a visão da Sra. Maria, impedindo-a de ver o carrinho de brinquedo do
neto, fazendo-a escorregar e cair. Maria sofre de catarata, o que diminui sua tolerância ao brilho e provavelmente contribuiu para
a queda.
Audição A perda auditiva é comum entre os idosos, e algum grau de comprometimento é quase inevitável com o avanço da idade. Entre os americanos com idade entre 65 e 74 anos, 30% sofrem de deficiência auditiva, número que sobe para 47% entre aqueles com mais de 75 anos de idade.40 A presbiacusia, ou perda de audição relacionada com o envelhecimento, é considerada multifatorial em sua etiologia. Ocorre como resultado do envelhecimento combinado com estresse auditivo, traumatismo, influências ambientais e doenças otológicas, bem como fatores genéticos. É caracterizada por um início gradual e progressivo de perda auditiva neurossensorial bilateral e simétrica para tons de alta frequência. O déficit auditivo frequentemente apresenta tanto um componente periférico quanto central. A discriminação da fala, ou capacidade de distinguir entre palavras que são quase homônimas ou distinguir palavras pronunciadas por diferentes falantes, muitas vezes é prejudicada. A fala acelerada e em voz muito alta pode aumentar a distorção e complicar ainda mais o problema. Ao falar com idosos com deficiência auditiva, é importante olhar para eles diretamente para que possam observar os movimentos labiais e as expressões faciais. A fala deve ser lenta e direta. Falar alto pode causar irritação no idoso. Reformular mensagens mal interpretadas também pode melhorar a compreensão da palavra falada. Os déficits de audição associados ao envelhecimento nem sempre se limitam a um aumento do limiar de detecção, mas podem incluir outros aspectos da audição, como a capacidade de distinguir sons, a compreensão da fala e a discriminação de ruídos, como observado anteriormente.
A
Sra.
Maria
tem
di䶦culdade
de
entender
quando
seus
netos
ou
sua
䶦lha
falam
com
ela,
mas
não
tem
problemas
para
compreender o que seu genro diz. Isso ocorre porque a voz aguda de mulheres e crianças é mais difícil de ouvir quando se tem
presbiacusia.
Aparelhos auditivos indicam ser eficazes para diversos níveis de perda auditiva e podem melhorar muito a capacidade de ouvir e se comunicar. O implante coclear pode ser sugerido para indivíduos com perda auditiva grave, que não são beneficiados pelo uso de aparelhos auditivos.41 A pesquisa na área de restauração da audição pela regeneração das células ciliadas da cóclea, bem como a terapia genética, tem se mostrado promissora. 42 A impactação de cerume no meato acústico externo também é comumente observada em idosos e pode prejudicar a audição. As glândulas produtoras de cerume, que são glândulas sudoríferas apócrinas modificadas, se atrofiam e passam a produzir um cerume mais seco. Isso pode ser parcialmente responsável pela impactação de cerume mais frequente entre a população de idosos.41
Olfato e paladar
O olfato, ou a capacidade de discriminar odores, diminui com a idade, possivelmente como resultado da atrofia generalizada dos bulbos olfatórios e da [email protected] perda moderada dos neurônios olfatórios. O olfato é um mecanismo de VENDEDOR http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 proteção, e indivíduos incapazes de sentir cheiro podem se expor a riscos ambientais. Por exemplo, um indivíduo que não consegue sentir o cheiro de fumaça está particularmente em risco na eventualidade de um incêndio. O sentido do paladar diminui com o envelhecimento, mas acreditase ser menos afetado do que o olfato. De fato, em muitos casos, o que é percebido como um declínio na capacidade de saborear é realmente um problema de olfato. Como paladar e olfato são necessários para apreciar o sabor dos alimentos, os idosos podem não sentir o mesmo prazer com a comida que sentiam quando eram mais jovens. 39 O uso de medicamentos e determinadas doenças também são capazes de afetar o paladar. 38 As alterações no paladar e no olfato, juntamente com outros fatores, como comer sozinho, não conseguir comprar e preparar o alimento, e o alto custo de alguns alimentos, podem ser responsáveis pela ingestão nutricional deficiente em alguns idosos. Por outro lado, a falta de feed back sensorial levará alguns indivíduos a comer mais e ganhar peso. O declínio no paladar é mais marcado entre idosos com doença de Alzheimer (DA), provavelmente por causa das alterações neuropatológicas no cérebro. 38
Função imunológica Um sistema imunológico funcional é um componente fundamental para sobreviver a infecções por microrganismos e a danos causados por outros patógenos. A imunossenescência, ou alterações relacionadas com o envelhecimento que afetam o sistema imunológico, representa um possível aumento no risco de determinadas infecções em idosos.
Um exemplo disso seriam as erupções associadas ao herpes-zóster que surgiram na pele da Sra. Maria.
A involução do timo está completa quando o indivíduo alcança 45 ou 50 anos de idade, e, embora o número total de células T permaneça inalterado, existem alterações na função das células T auxiliares que modificam a resposta imunológica celular dos idosos. Há também evidências de elevação nos níveis de diversos autoanticorpos (p. ex., fator reumatoide) à medida que o indivíduo envelhece, aumentando o risco de desenvolvimento de uma doença autoimune. Muitos estudos mostram que, embora aconteçam alterações na imunidade com o envelhecimento, são os efeitos de composição de doenças relacionadas com a idade e as condições externas que resultam em um estado geral de imunidade disfuncional, responsável pelo aumento do risco e da gravidade das infecções mais comuns em idosos. Portanto, a imunossenescência é uma condição predisponente, mas sua contribuição para o risco de infecção provavelmente é pequena até se desenvolver um comprometimento mais grave da imunidade, como resultado de doença crônica, circunstâncias externas ou infecções de repetição ou crônicas. 18 Isso é diferente das alterações relacionadas com a imunossupressão resultante de certas condições, como infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou uso de medicamentos imunossupressores, que acarretam infecções oportunistas incomuns. No entanto, os idosos são mais suscetíveis a infecções do sistema urinário, do sistema respiratório, de feridas e nosocomiais. A taxa de mortalidade pelo vírus influenza e por broncopneumonia é mais alta nesta população. 43 A detecção precoce de infecções é mais difícil em idosos, porque os sintomas típicos, como febre e contagem elevada de leucócitos, muitas vezes não se apresentam. Mudança no estado mental ou declínio da função frequentemente é o único sinal apresentado. Existem relatos de delirium em 50% dos idosos com infecções. Assim, um processo infeccioso em um indivíduo idoso pode estar muito avançado no momento do diagnóstico.18,43
Função gastrintestinal O sistema digestório mostra menos alterações funcionais associadas à idade do que outros sistemas orgânicos. Embora a perda dos dentes seja comum e aproximadamente 40 a 50% da população idosa não apresente dentição, isso não é considerado parte do processo normal de envelhecimento. A higiene dental precária associada a cáries e doença periodontal é a principal razão para a perda da dentição. A edentação, ou falta de dentes, pode levar a alterações na dieta e estar associada à desnutrição. O uso de próteses pode melhorar a mastigação, no entanto inibe o paladar. Devido ao aprimoramento da tecnologia dental e do abastecimento de água fluoretada, um número maior de indivíduos é capaz de manter a dentição em seus últimos anos de vida. Xerostomia, ou boca seca, também é
comum, mas não universal entre os idosos e, tipicamente, ocorre como resultado da diminuição das secreções salivares. Outras causas podem incluir o uso de medicamentos, como anticolinérgicos e tranquilizantes, radioterapia VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 e doenças obstrutivas nasais que induzem à respiração pela boca. O termo presbiesôfago tem sido empregado para indicar alterações na função esofágica, como diminuição da motilidade e relaxamento inadequado do esfíncter esofágico inferior, que acreditase que ocorram com o envelhecimento. No entanto, em estudos com controle para certas doenças, como diabetes melito e neuropatias, não foi observado aumento na motilidade anormal. Em geral, a função fisiológica do esôfago parece permanecer intacta com o avanço da idade.34 Podem suceder atrofia da mucosa gástrica e diminuição da secreção gástrica dos idosos. A acloridria (diminuição da secreção de ácido clorídrico) provavelmente se desenvolve como resultado da perda de células parietais. Apesar de não ser universal, a acloridria é mais prevalente entre os idosos e pode causar redução na absorção gástrica de substâncias que requerem um ambiente ácido. Acreditase que a infecção por Helicobacter pylori, comum em idosos, desempenhe algum papel na atrofia gástrica e subsequente declínio da secreção de ácido gástrico. 44 Gastrite atrófica e diminuição da secreção do fator intrínseco são condições mais comuns no processo de envelhecimento e podem resultar em má absorção de vitamina B 12 (cobalamina). Como a vitamina B12 é necessária para a maturação das hemácias, sua deficiência leva possivelmente a um tipo de anemia macrocítica chamada anemia perniciosa. A deficiência de vitamina B 12 também demonstra causar anomalias neurológicas, como neuropatia periférica, ataxia e até mesmo demência. O tratamento tradicionalmente consistia na terapia de reposição de vitamina B12 injetável, porque se acreditava que a forma oral não fosse absorvida devido à falta de fator intrínseco. No entanto, uma pesquisa recente fornece suporte ao uso de altas doses de cobalamina oral para aumentar os níveis séricos de vitamina B12 e melhorar os parâmetros hematológicos.45,46 O uso indiscriminado, muitas vezes a longo prazo, de inibidores da bomba de prótons (IBP) para distúrbios relacionados com a acidez estomacal em idosos chamou a atenção para o potencial de reações adversas. O uso excessivo de terapia com IBP pode interferir na absorção de vitamina B 12 e contribuir para os efeitos associados a polifarmácia e interações medicamentosas. Potenciais reações adversas adicionais ao uso de IBP incluem aumento do risco de diarreia ligada ao Clostridium difficile e pneumonia adquirida na comunidade. O ambiente geralmente ácido do estômago atua como defesa contra bactérias ingeridas. O aumento subsequente do pH gástrico, com a utilização de IBP, facilita a sobrevivência de certos patógenos, que sucumbiram a um ambiente mais ácido. 47 O intestino delgado apresenta algumas alterações morfológicas relacionadas com a idade, como a atrofia da mucosa. No entanto, a absorção da maioria dos nutrientes e outras funções parecem manterse intactas. A absorção de cálcio, contudo, diminui com o envelhecimento e pode refletir a redução da absorção intestinal, juntamente com outros fatores, como ingestão reduzida de vitamina D, diminuição da formação de vitamina D3 pela pele devido à baixa exposição à luz solar e redução da ativação da vitamina D3 pelo fígado e rins. São comuns divertículos no cólon de indivíduos idosos, contudo mais de 50% daqueles com mais de 80 anos apresentam doença diverticular. A alta incidência parece resultar principalmente de uma dieta baixa em fibras. 48 A constipação intestinal, ou eliminação de fezes duras e infrequentes, é outro fenômeno que ocorre regularmente. Frequentemente, é atribuída a imobilidade e diminuição da atividade física, dieta pobre em fibras, diminuição da ingestão de líquidos e uso de medicamentos; neoplasias e outras doenças também podem ser responsáveis por essa condição. As complicações da constipação intestinal incluem impactação fecal ou obstrução, megacólon, prolapso retal, hemorroidas e uso abusivo de laxantes.49
Função renal Embora ocorram alterações anatômicas e fisiológicas relacionadas com o envelhecimento, o rim continua a ser capaz de manter com notável eficácia o equilíbrio hidreletrolítico. As alterações associadas ao envelhecimento resultam na diminuição da capacidade de reserva, o que pode alterar a capacidade dos rins para manter a homeostase em face de doenças ou fatores de estresse. Em geral, ocorre um declínio geral da massa renal com o envelhecimento, predominantemente no córtex renal. O número de glomérulos funcionais diminui em 30%, com aumento da porcentagem de glomérulos escleróticos ou anormais.50 Diversos estudos transversais e longitudinais têm documentado um declínio constante relacionado com a idade no fluxo sanguíneo renal total de aproximadamente 10% por década após 20 anos de idade; sendo assim, o fluxo
sanguíneo renal de um indivíduo com 80 anos de idade apresenta valor médio de aproximadamente 300 ml/min, em comparação com 600 mℓ/min em um adulto jovem. O maior declínio no fluxo sanguíneo ocorre na área cortical dos VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 rins, causando diminuição progressiva, relacionada com a idade, na TFG. Os níveis séricos de creatinina, um subproduto do metabolismo muscular, são frequentemente empregados para medir a taxa de filtração glomerular. O declínio da TFG advindo do envelhecimento não é acompanhado por aumento equivalente nos níveis de séricos de creatinina, porque a produção de creatinina é reduzida uma vez que a massa muscular diminui com a idade. 50,51 Os níveis séricos de creatinina muitas vezes são usados como índice da função renal para a prescrição e o cálculo de dosagens de medicamentos eliminados pelos rins. Isso tem implicações importantes para os idosos. Se não for cuidadosamente considerada, uma dose inadequada pode levar ao acúmulo excessivo de fármacos circulantes e resultar em toxicidade. Existe uma fórmula disponível que calcula o ajuste para alterações relacionadas com a idade nos níveis séricos de creatinina para indivíduos de 40 a 80 anos de idade. A função tubular renal diminui com o avançar da idade, como também ocorre com a capacidade de concentrar e diluir a urina em resposta à deficiência hidreletrolítica. A capacidade do rim envelhecido de conservar sódio em resposta à depleção de sódio é prejudicada e pode resultar em hiponatremia. A diminuição da capacidade de concentração da urina, uma diminuição relacionada com a idade em resposta ao hormônio antidiurético e o comprometimento do mecanismo que regula a sede podem contribuir para a maior predisposição dos idosos à desidratação durante períodos de estresse e doença. Os idosos também estão mais propensos a desenvolver hiper e hipopotassemia quando estressados, em relação a indivíduos mais jovens. Níveis séricos elevados de potássio podem ser o resultado da diminuição na TFG, de níveis mais baixos de renina e aldosterona, além de alterações na função tubular. Baixos níveis de potássio, por outro lado, são mais comumente causados por distúrbios gastrintestinais ou uso de diuréticos. Nenhuma dessas condições resulta do envelhecimento.52
Função geniturinária Tanto homens como mulheres sofrem alterações na função geniturinária resultantes do processo de envelhecimento. Há alterações na estrutura e na função vesical, diminuição dos hormônios sexuais esteroides e modificações nas estruturas genitais. As mudanças na estrutura da bexiga que ocorrem devido ao processo de envelhecimento podem provocar redução na função. Geralmente, a musculatura lisa e o tecido elástico de suporte são substituídos por tecido conjuntivo fibroso. Isso possibilita o esvaziamento incompleto da bexiga e a redução na intensidade do jato urinário. A capacidade vesical também diminui com a idade, enquanto a frequência de micção aumenta. Como o tecido elástico e os músculos se enfraquecem, a incontinência de esforço tornase mais prevalente. Nas mulheres, o envelhecimento provoca atrofia das estruturas do períneo, o que pode causar o recuo do meato uretral ao longo da parede vaginal. Ocorre atrofia de outros órgãos pélvicos na mulher devido à diminuição da produção de estrogênio após a menopausa: a secreção vaginal diminui, a mucosa vaginal fica mais fina, mais seca, menos elástica, facilitando traumatismos; além disso, a flora normal sofre alteração. Estas alterações podem resultar em infecções vaginais, prurido e dor durante o intercurso sexual.53 Em homens idosos, a hiperplasia prostática benigna (HPB) é bastante comum. A incidência aumenta até alcançar aproximadamente 90% dos homens com 80 anos de idade. A condição muitas vezes é assintomática até 50 anos de idade. Depois disso, a incidência e a gravidade dos sintomas aumentam com a idade. A HBP pode causar sintomas obstrutivos, como hesitação urinária, redução na intensidade do jato, retenção e gotejamento de urina após a micção. Também pode provocar sintomas irritativos, como aumento na frequência, nictúria, urgência miccional e até mesmo incontinência de urgência.54 É sabido que os níveis séricos de testosterona diminuem, acompanhando o processo de envelhecimento masculino, embora a definição e o tratamento de hipogonadismo permaneçam controversos. Os sintomas associados à deficiência androgênica no envelhecimento masculino podem incluir redução da força muscular, resistência e energia; perda de massa muscular; baixa libido (com ou sem disfunção erétil); humor irritável; osteoporose e atrofia testicular. Embora diversos grupos tenham desenvolvido diretrizes para a terapia de reposição androgênica em homens mais velhos, não existe consenso sobre a possibilidade de tratar a deficiência hormonal.55 A atividade sexual permanece possível até idade avançada tanto para homens como para mulheres. Em geral, a duração e a intensidade do ciclo de resposta sexual diminuem para ambos os sexos. As mulheres levam mais tempo
para sofrer as alterações fisiológicas de expansão e lubrificação vaginal durante a fase de excitação. A ereção peniana em homens idosos leva mais tempo para ocorrer devido a alterações na inervação neural e no suprimento VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 vascular. Fatores sociais que afetam o comportamento sexual incluem o desejo de permanecer sexualmente ativo, o acesso a um parceiro sexualmente ativo e a disponibilidade de um ambiente propício. 56,57
Resumo
O envelhecimento traz um declínio geral na estrutura e na função do organismo, resultando na redução da capacidade de reserva dos diversos sistemas orgânicos, incluindo tegumentar, musculoesquelético, cardiorrespiratório, nervoso, sensorial, imunológico, digestório e geniturinário (ver Figura 3.2). Isso resulta na diminuição da capacidade de homeostasia, tornando o idoso mais vulnerável a fatores de estresse como doença, traumatismo, cirurgia, uso de medicamentos e mudanças ambientais.
Problemas funcionais associados ao envelhecimento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Citar quatro fatores de risco para quedas em idosos
•
Listar cinco sintomas de depressão em idosos
•
Nomear uma ferramenta para avaliar a função cognitiva
•
Explicar a diferença entre delirium e demência
Embora envelhecimento não seja sinônimo de doença, o processo de envelhecimento está sujeito ao aumento da incidência de condições patológicas. À medida que a idade cronológica avança, aumenta a probabilidade do aparecimento de múltiplas doenças crônicas. A maioria significativa dos idosos tem, pelo menos, uma condição crônica, e muitos têm mais do que uma.1 A extensão desses problemas é descrita na Tabela 3.1. Os idosos são mais propensos a sofrer um declínio geral na saúde e na função orgânica devido ao aumento da incidência de doenças crônicas propiciadas pelo avanço da idade. Como o envelhecimento também traz consigo redução na capacidade de manter a homeostasia, as doenças frequentemente se manifestam de maneira atípica. Por exemplo, pode ocorrer infarto do miocárdio sem apresentação de dor no peito ou outros sintomas. É comum o desenvolvimento de septicemia sem febre, e um caso de pneumonia pode se apresentar com confusão mental, mas sem o sintoma prodrômico da tosse. Além de doenças crônicas, os idosos sofrem desproporcionalmente de incapacidade funcional, ou seja, incapacidade de realizar AVD necessárias. É provável que os decréscimos na saúde possíveis de acompanhar o processo de envelhecimento sejam responsáveis por essa incapacidade funcional. Dentre os problemas funcionais mais comuns em idosos, destacamse incontinência urinária, instabilidade e quedas, deficiência sensorial, além de depressão e déficit cognitivo.
Avaliação funcional A avaliação das habilidades funcionais do idoso é um componente importante dos cuidados de saúde gerontológicos. O diagnóstico clínico por si só é incompleto sem a avaliação da função. Dois idosos com diagnóstico clínico semelhante de artrite, hipertensão e osteoporose, por exemplo, podem estar em extremos opostos do espectro de habilidades funcionais. Tabela 3.1
Problemas de saúde comuns em idosos.
Problema de saúde
Porcentagem afetada
Hipertensão
56%
Artrite
50%
Doença cardíaca
Qualquer câncer
32%
VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
Diabetes
23%
19%
Dados do Federal Interagency Forum on AgingRelated Statistics. (Julho de 2010). Older Americans 2010: Key Indicators of WellBeing. Federal Interagency Forum on AgingRelated Statistics. Washington, DC: Imprensa oficial dos EUA.
A avaliação do estado funcional pode ser feita de diferentes maneiras com uma variedade de métodos. As medidas da funcionalidade devem tentar de modo sistemático e objetivo avaliar o nível em que o indivíduo se mostra funcional em diferentes áreas, incluindo biologia, psicologia e saúde social. A seleção de uma ferramenta de triagem para aferir a capacidade funcional depende da finalidade da coleta de dados, do indivíduo ou populaçãoalvo a ser avaliada, da disponibilidade e aplicabilidade dos instrumentos, da confiabilidade e validade destes e do cenário ou ambiente. Ao avaliar a função, surge a questão da capacidade em relação ao desempenho. Por exemplo, um indivíduo idoso pode ser capaz de tomar banho sem supervisão; no entanto, a instituição de cuidados a longo prazo onde ele reside pode desencorajálo por motivos de segurança. Entre os instrumentos de avaliação mais utilizados estão aqueles que medem a capacidade de realização de AVD e a função cognitiva do paciente. Ao avaliar os níveis de funcionalidade, deve ser incluída a determinação da capacidade do idoso para realizar AVD e atividades instrumentais da vida diária (AIVD). AVD são tarefas básicas de autocuidado, como tomar banho, vestirse, cuidar da própria higiene, deambulação, mobilidade (p. ex., de uma cadeira para a cama), alimentação e comunicação. AIVD são tarefas mais complexas necessárias para o desempenho em sociedade, como escrita, leitura, capacidade de cozinhar, limpar, fazer compras, lavar roupa, subir escadas, usar o telefone, administrar as finanças, usar medicamentos e meios de transporte. As AIVD podem aferir de maneira indireta as capacidades cognitivas, mesmo porque exigem certo nível de habilidade cognitiva para que sejam concluídas. Várias ferramentas estão disponíveis para medir o estado funcional. Uma das mais comumente utilizadas é o Índice de Atividades de Vida Diária [também conhecido com Índice de Katz]. Desenvolvido por Katz em 1963 e revisto em 1970, resume o desempenho em seis funções: • Banharse
• Vestirse • Usar o toalete • Moverse • Manter a continência • Alimentarse. Esse índice é usado como ferramenta de avaliação para determinar a necessidade de cuidados e a adequação do tratamento e como orientação no contexto de reabilitação. Por meio de questionamento e observação, o avaliador desenvolve uma imagem mental do estado funcional do idoso como se encontrava nas 2 semanas que antecederam a avaliação, utilizando o grau mais dependente de desempenho.58,59 Numerosos estudos utilizando o Índice de Katz como ferramenta de avaliação demonstram sua validade e confiabilidade significativas. A vantagem desse índice é sua facilidade em realizar e fornecer um “instantâneo” do nível de funcionamento físico do idoso. A desvantagem é que não inclui categorias de AIVD igualmente importantes, especialmente para idosos que vivem em comunidade. A escala de Lawton para atividades instrumentais de vida diária (AIVD) avalia as habilidades necessárias para a vida independente. Esta escala reflete o nível atual de funcionalidade do indivíduo e pode ser usada para identificar novas deficiências e fornecer uma avaliação mais aprofundada de idosos vulneráveis. 60 São medidos oito domínios de função: • Usar o telefone
• Fazer compras • Preparar refeições • Desempenhar tarefas domésticas • Lavar roupas
• Usar meios de transporte • Manusear a própria medicação • Lidar com as finanças.
Incontinência urinária A incontinência urinária, ou perda involuntária de urina, assola mais de 30% dos indivíduos com mais de 60 anos de idade que vivem em comunidade e de 60 a 80% dos residentes em instalações de cuidados a longo prazo.6 Essas estimativas podem não revelar toda a extensão do problema, porque muitas vezes o indivíduo não consegue relatar os sintomas de incontinência urinária, talvez pelo estigma social associado. Frequentemente, os profissionais de saúde também negligenciam essa informação. A incontinência é um problema dispendioso. Uma estimativa conservadora dos custos de atendimento direto de adultos com incontinência é de mais de 19,5 bilhões de dólares anualmente.61 A incontinência urinária pode ter consequências deletérias, como isolamento social e constrangimento, depressão e dependência, além de causar erupções cutâneas e úlceras de pressão, bem como dificuldades financeiras. Embora a incontinência urinária seja uma condição comum, não é considerada um aspecto normal do envelhecimento. Adultos com incontinência urinária podem ser tratados com sucesso e mesmo curados.62–64
Etiologia e patogênese As alterações no ciclo miccional que acompanham o processo de envelhecimento tornam o idoso mais propenso a desenvolver incontinência urinária. A diminuição da capacidade vesical, do tônus da bexiga e do esfíncter vesical e a perda da capacidade de inibir as contrações do detrusor (músculo da bexiga), combinadas com o aumento da variabilidade do sistema nervoso para interpretar os sinais da bexiga, podem provocar incontinência. O comprometimento da mobilidade e o tempo de reação mais lento também podem agravar a incontinência.6 As causas de incontinência são divididas em duas categorias: transitórias e crônicas. Tem importância particular o papel de produtos farmacêuticos como causa de incontinência urinária transitória. Diversos medicamentos, como sedativos e hipnóticos de ação prolongada, psicotrópicos e diuréticos podem induzir à incontinência. A distensão do reto como resultado de impactação fecal estimula contrações involuntárias da bexiga. Cistite aguda ou poliúria causada por hiperglicemia ou hipercalcemia podem precipitar incontinência.6 O tratamento da incontinência urinária transitória visa amenizar ou aliviar a causa, pressupondo que a incontinência desaparecerá. A incontinência urinária crônica ou estabelecida decorre da falha de armazenamento da bexiga ou incapacidade de verter urina. O problema no armazenamento de urina resulta de hiperatividade do músculo detrusor, com contrações inadequadas da bexiga (incontinência de urgência). Ocorre incapacidade de postergar o esvaziamento depois que se tem a percepção de bexiga cheia. A incontinência de urgência tipicamente se caracteriza por episódios de escape de grande volume de urina, diversas vezes ao dia. A incompetência uretral (incontinência de esforço) também causa um problema de armazenamento da bexiga. A pressão no interior da bexiga supera a resistência da uretra e resulta em perda de urina. A incontinência de esforço provoca perda involuntária de pequenas quantidades de urina com atividades que aumentam a pressão intraabdominal, como tossir, espirrar, rir ou se exercitar.6,63,65 A incapacidade de verter urina dáse devido a uma instabilidade do detrusor, que resulta na retenção de urina e incontinência por transbordamento. Também chamado de incontinência neurogênica, este tipo de incontinência pode ser observado em associação a danos neurológicos, resultantes de doenças como diabetes melito e lesão raquimedular. A obstrução da saída de urina, como acontece em casos de aumento da próstata e estenose uretral, também pode causar retenção urinária com incontinência por transbordamento. A incontinência funcional, ou escape de urina devido a problemas para usar o vaso sanitário, devese a barreiras físicas, cognitivas ou ambientais.6,66
Tratamento Depois de estabelecido o diagnóstico específico de incontinência urinária, o tratamento é destinado a corrigir ou amenizar o problema. Provavelmente, as intervenções mais eficazes para os idosos com incontinência são técnicas comportamentais. Estas estratégias envolvem a educação do indivíduo e a oferta de incentivo para o esforço e o progresso. As técnicas incluem treinamento da bexiga, micção programada ou treinamento de hábito, indução da micção, exercícios para a musculatura do assoalho pélvico (exercícios de Kegel) e modificações na dieta.6,65 O
biofeedback, técnica de treinamento para ensinar exercícios de fortalecimento do assoalho pélvico, utiliza um equipamento computadorizado para transmitir informações ao indivíduo sobre suas funções fisiológicas. As técnicas de biofeedback podem ser úteis quando empregadas juntamente com outras técnicas comportamentais de tratamento.6 O uso de fraldas e absorventes deve ser encarado como medida temporária e não como cura. Diversos tipos de produtos estão disponíveis para atender a diferentes necessidades dos consumidores. Em alguns casos, a intervenção farmacológica pode ser útil. A terapia de reposição de estrogênio oral em mulheres na pósmenopausa não é mais recomendada como método de tratamento, em função dos relatos de efeitos colaterais cardiovasculares e câncer associados ao uso de produtos à base de estrogênio. No entanto, formulações tópicas de estrogênio em baixas doses são eficazes na diminuição da incontinência de urgência e, em menor grau, da incontinência por estresse.6,65 Medicamentos antimuscarínicos (p. ex., oxibutinina, tolterodina, darifenacina) são aprovados para uso em casos de bexiga hiperativa e incontinência de urgência. Seus efeitos colaterais anticolinérgicos, como boca seca, constipação intestinal e potencial para efeitos secundários no sistema nervoso central, tornam necessário pesar os riscos e os benefícios que, na melhor das hipóteses, são limitados. A duloxetina, um inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina, tem sido estudada para o tratamento da incontinência urinária de esforço. Essa substância aumenta o tônus αadrenérgico para a uretra, mas não foi aprovada para esta indicação nos EUA.6,65,67 Uma intervenção cirúrgica pode ajudar a aliviar os sintomas de incontinência urinária em pacientes selecionados. A suspensão do colo da bexiga pode ajudar nos casos de incontinência urinária de esforço, que não melhora com outras intervenções, e a prostatectomia pode ser adequada para homens com incontinência por transbordamento devido a um aumento da próstata. Opções cirúrgicas minimamente invasivas incluem o implante de slings e de esfíncter urinário artificial.6,63,65 Alguns idosos podem apresentar problemas de saúde que impeçam a realização de um procedimento cirúrgico. Outros tratamentos para a incontinência de esforço incluem o uso de dispositivos, como a inserção de um pessário, que fornece suporte ao prolapso de órgãos pélvicos, e a injeção de agentes preenchedores uretrais, como silicone ou colágeno.63,65,67 Casos de bexiga hiperativa com incontinência de urgência podem ser tratados com um dispositivo de neuromodulação sacral ou injeções de toxina botulínica A na bexiga. O autocateterismo intermitente é utilizado em alguns tipos de incontinência de transbordamento.65,67
Instabilidade e quedas Marcha instável e quedas são uma fonte comum de preocupação para a população de idosos. A literatura revela que, anualmente, 30% dos indivíduos com mais de 65 anos de idade que vivem em comunidade e 50% dos residentes de casas de repouso para idosos sofrem quedas. A maioria das quedas não resulta em lesões graves, mas o potencial para complicações mais graves e até a morte é real. Os acidentes são a quinta maior causa de morte entre os idosos, com as quedas ficando em primeiro lugar nesta categoria. O custo estimado das quedas entre idosos que utilizam o sistema de saúde dos EUA ultrapassava 19 bilhões de dólares no ano 2000. d Projetase um crescimento desse valor para 54,9 bilhões de dólares até o ano 2020.68 A maneira como o indivíduo cai frequentemente determina o tipo de lesão que sofre. Fraturas de punho são comuns e refletem a tentativa de sustentar o corpo em uma queda para frente ou para trás com a mão estendida. As fraturas de quadril podem resultar de uma queda em calçadas e representam uma das complicações mais temidas de uma queda. As fraturas de quadril predominam na faixa etária de 75 anos ou mais. Uma fratura de quadril leva a morbidade significativa. Os dados da literatura variam, mas, em 50% dos casos em que um idoso sofre uma fratura de quadril, ele nunca recupera a capacidade de caminhar de modo independente, e até 20% morrem no intervalo de 1 ano após a fratura de quadril.62 O problema de quedas na população idosa é uma questão de alta incidência combinada com elevado potencial de danos, devido à alta prevalência de problemas de saúde, juntamente com alterações fisiológicas acarretadas pelo avanço da idade. Além disso, a recuperação de uma lesão relacionada com queda pode ser demorada e resultar em problemas de condicionamento físico, fraqueza e anormalidade na marcha, potencializando ainda mais o risco de quedas subsequentes.62 A atividade do idoso pode ser restringida por medo do próprio idoso ou do seu cuidador quanto à possibilidade de outras quedas. Essa ansiedade pode levar a restrições desnecessárias na independência e mobilidade e geralmente é mencionada como o motivo principal para institucionalização.69
Fatores de risco Embora algumas quedas tenham uma única causa óbvia, como um escorregão em uma superfície molhada, a maioria resulta de diversos fatores. Os fatores de risco que predispõem à queda incluem uma combinação de alterações biopsicossociais relacionadas com idade, doenças crônicas e perigos situacionais e ambientais. A Tabela 3.2 resume as possíveis causas de quedas. A marcha e a estabilidade exigem a integração de informações dos sentidos especiais, sistema nervoso e sistema musculoesquelético. As alterações na marcha e postura em idosos saudáveis também contribuem para o problema de quedas. A passada do idoso é mais curta; os cotovelos, tronco e joelhos ficam mais flexionados; a elevação dos dedos do pé e do calcanhar diminui ao caminhar, e o balanço do corpo aumenta. A força muscular e o controle postural diminuem, a entrada de dados de propriocepção diminui e os reflexos posturais ficam mais lentos.6,70–72 Como o sistema nervoso central integra as informações sensoriais e envia sinais para os componentes efetores do sistema musculoesquelético, qualquer alteração na função neural é capaz de aumentar a predisposição a quedas. Por esta razão, quedas têm sido associadas a AVC, doença de Parkinson e hidrocefalia de pressão normal. Do mesmo modo, as doenças ou deficiências que afetam o sistema musculoesquelético, como artrite, fraqueza muscular ou deformidades dos pés, estão relacionadas com o aumento na incidência de quedas.6,73,74 Alterações relativas à idade e a doenças da visão e da audição podem comprometer os dados enviados pelos sentidos, aumentando o risco de quedas.75,76 As alterações do sistema vestibular, como vertigem posicional benigna ou doença de Ménière, causam problemas de equilíbrio que tendem a resultar em quedas. Informações provenientes dos sistemas cardiovascular e respiratório influenciam a função e a deambulação. Síncope, um tipo de tontura, é uma hipoperfusão cerebral global transitória decorrente de sintomas cardiovasculares. A síncope ocorre de maneira muito rápida e, geralmente, resulta em queda. Síncope é comum entre os idosos.31 Condições que causam comprometimento cognitivo como a demência têm sido associadas a maior risco de quedas, provavelmente por causa da dificuldade de raciocínio e de resolução de problemas.74 Tabela 3.2
Fatores de risco para quedas.
Categoria do fator de risco
Exemplos
Acidentes e perigos ambientais
Escorregões, viagens Obstáculos, cordões, tapetes
Alterações funcionais relacionadas com a idade
Diminuição da força muscular, tempo de reação mais lento, diminuição da propriocepção,
re䰬exo postural prejudicado, aumento da oscilação postural, alteração da marcha,
comprometimento da visão e audição
Doenças cardiovasculares
Estenose aórtica, arritmias cardíacas, disfunção do sistema nervoso autônomo, hipovolemia,
hipotensão ortostática, síncope do seio carotídeo, insu䶦ciência vertebrobasilar
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia, síncope pós-prandial, resposta vasovagal
Distúrbios geniturinários
Incontinência urinária, urgência urinária/frequência, nictúria
Uso de medicamentos
Álcool, anti-hipertensivos, medicamentos cardíacos, diuréticos, narcóticos, hipoglicemiantes
orais, medicamentos psicotrópicos, interações medicamentosas, polifarmácia
Distúrbios metabólicos
Anemia, desidratação, desequilíbrio eletrolítico, hipotireoidismo
Distúrbios musculoesqueléticos
Osteoartrite, artrite reumatoide, miopatia
Transtornos neurológicos
Transtornos do equilíbrio/marcha, disfunção cerebelar, AVC com efeitos residuais, espondilose
cervical, lesões do SNC, delirium, demência, hidrocefalia de pressão normal, neuropatia
periférica, doença de Parkinson, epilepsia, ataque isquêmico transitório
Tempo prolongado no leito
Hipovolemia, fraqueza muscular por desuso e falta de condicionamento
Doenças respiratórias
Hipoxia, pneumonia
Medicamentos são uma causa importante e potencialmente reversível de instabilidade e quedas. Medicamentos de ação central, como sedativos e hipnóticos, têm sido associados ao aumento do risco de quedas e lesões. Diuréticos podem causar depleção de volume, distúrbios eletrolíticos e fadiga, predispondo a quedas. Medicamentos anti
hipertensivos podem causar fadiga, hipotensão ortostática e comprometer o estado de vigília, contribuindo para o risco de quedas.6,70 Riscos ambientais desempenham um papel significativo na possibilidade de quedas. A maioria das quedas ocorre em casa e muitas vezes envolve objetos no chão, que fazem o indivíduo tropeçar, como cordas, tapetes e pequenos itens. Má iluminação, sapatos mal ajustados, superfícies com brilho e o uso indevido de dispositivos de deambulação, como bengalas ou andadores, também contribuem para o problema.70,72
A segunda queda da Sra. Maria ocorreu durante a noite, quando ela teve um episódio de urgência urinária. Ela foi correndo
descalça para o banheiro com pouca iluminação e escorregou no tapete.
Prevenção de quedas A prevenção de quedas é fundamental para controlar as possíveis complicações que podem resultar delas. Como diversos fatores contribuem para a queda, o objetivo da avaliação clínica é identificar fatores de risco possíveis de serem modificados. A avaliação dos sistemas sensorial, neurológico e musculoesquelético, a observação direta da marcha e do equilíbrio e um inventário cuidadoso da medicação podem ajudar a identificar possíveis causas. As medidas preventivas incluem uma variedade de intervenções, como cirurgia de catarata ou remoção de cerume no caso de deficiência auditiva relacionada com o acúmulo excessivo de cera nos ouvidos.6 Outras intervenções podem abranger cuidados especializados com os pés, interrupção ou alteração do regime de medicação, programas de exercícios, fisioterapia e dispositivos adaptativos apropriados.71 O ambiente doméstico também deve ser avaliado por um profissional de saúde (p. ex., terapeuta ocupacional) para fazer recomendações sobre as modificações necessárias à promoção da segurança. Alterações simples, como a retirada de tapetes, a melhoria da iluminação e a instalação de barras de apoio podem ajudar a evitar quedas.72 O uso de protetores externos acolchoados para os quadris, no caso de idosos de alto risco, tem demonstrado redução significativa no número de fraturas de quadril ocorridas após uma queda. A força de impacto e a energia liberada pela queda são enfraquecidas e desviadas da região do trocanter maior pelo uso do protetor de quadril. Os maiores benefícios são observados entre a população de idosos residente em instalações de cuidados a longo prazo. A adesão ao dispositivo, no entanto, pode ser complicada, porque o indivíduo pode se mostrar relutante em usar o protetor acolchoado.74,77 A suplementação de vitamina D também tem mostrado resultados promissores e pode ter um papel independente na prevenção de quedas. Acreditase que o uso de suplementos de vitamina D melhore a força e o desempenho muscular dinâmico, reduzindo, assim, o risco de quedas.78 Um exame recente de revisões sistemáticas e metaanálises sobre a suplementação de vitamina D para prevenção de fraturas de quadril revelou um efeito benéfico com a administração de altas doses de vitamina D combinada com suplemento de cálcio.77
Comprometimento sensorial Apesar de as deficiências sensoriais não serem eminentemente fatais, seu impacto na saúde pode ser substancial. A deficiência auditiva está associada a diminuição da qualidade de vida, depressão, isolamento e demência. A deficiência visual está relacionada com aumento do risco de quedas, fraturas de quadril, incapacidade física e depressão. Idosos com deficiência visual residentes de casas de repouso apresentam maior propensão à necessidade de ajuda para o desempenho das AVD e podem estar em risco de quedas e fraturas do quadril. A deficiência visual também parece aumentar taxas de mortalidade.39,41,75,79 A deficiência sensorial resulta não apenas de déficits nas estruturas sensoriais periféricas, mas também no processamento de informação sensorial. A dificuldade do indivíduo idoso para processar informação multissensorial é observada mais intensamente quando ocorre uma variação rápida na natureza da informação que é recebida a partir do meio ambiente.76 A falta de informação sensorial pode predispor a sintomas psicológicos. A síndrome de Charles Bonnet é uma doença orgânica que acomete idosos e se caracteriza por alucinações visuais complexas. Está relacionada com doença ocular e, a rigor, é observada em idosos com a função intelectual preservada.80,81 Aqueles que têm insights sobre o problema geralmente só precisam de garantias de que suas alucinações não representam doença mental. Para aqueles com conhecimento limitado, mas angustiados com esse sintoma, o uso de antipsicóticos pode trazer certo
alívio.81 Tanto deficiências auditivas como visuais têm possivelmente efeitos psicológicos importantes em associação a demência. Ideias delirantes têm sido associadas à deficiência auditiva.82 No entanto, uma recente revisão sistemática de estudos de coorte com foco sobre a psicose de manifestação tardia demonstrou que a deficiência visual é um fator de risco importante.83
Depressão A depressão é um problema de saúde importante que afeta a população idosa. É o transtorno psiquiátrico geriátrico mais comum. As estimativas da prevalência de depressão em idosos são muito variáveis. No entanto, existe um consenso de que o tamanho do problema é subestimado, devido a erros de diagnóstico e de tratamento. Acreditase que até 25% dos idosos que vivem em comunidade apresentem sintomas depressivos. A estimativa cai para cerca de 1 a 2% quando o diagnóstico é restrito à depressão maior.84,85 Os sintomas depressivos são mais comuns em residentes de casas de repouso.85,86
Manifestações clínicas e diagnóstico O termo depressão é empregado para descrever um sintoma, a síndrome ou a doença. Conforme consta na quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSMIVTR) da American Psychiatric Association, os critérios para diagnóstico e tratamento de depressão maior devem incluir pelo menos cinco dos seguintes sintomas durante o mesmo período de 2 semanas, com no mínimo um dos sintomas sendo humor deprimido ou anedonia (ou seja, perda de interesse ou prazer): • Humor deprimido ou irritável
• Perda de interesse ou prazer nas atividades habituais • Alterações de apetite e de peso • Perturbação do sono • Agitação ou retardo psicomotor • Fadiga e perda de energia • Sentimentos de inutilidade, autorrecriminação ou culpa excessiva • Redução na capacidade de raciocínio ou concentração • Ideação, planejamento ou tentativa de suicídio.87 Os sintomas depressivos podem ser atribuídos incorretamente ao processo de envelhecimento, dificultando o reconhecimento e o diagnóstico. O humor deprimido, principal sintoma da depressão, pode ser menos proeminente em idosos, com mais relatos de queixas somáticas e aumento da ansiedade, confundindo o diagnóstico.85 Sintomas de comprometimento cognitivo podem ser observados em idosos deprimidos. Embora seja necessária uma investigação completa para verificar se os sintomas são resultado de depressão ou demência, as evidências mais recentes mostram que a depressão pode ser um sintoma prodrômico de demência.85,88 Doenças físicas também podem complicar o diagnóstico. A depressão pode ser sintoma de uma condição clínica, como câncer de pâncreas; hipotireoidismo ou hipertireoidismo; pneumonia e outras infecções; insuficiência cardíaca congestiva, demência e AVC. 85,88,89 Na verdade, depressão maior é uma consequência comum de AVC e se manifesta em aproximadamente um terço dos indivíduos com AVC isquêmico. 90,91 Medicamentos como sedativos, hipnóticos, esteroides, antihipertensivos e analgésicos também podem induzir um estado depressivo.88 Numerosos problemas sociais, como luto, perda de emprego ou renda e perda de suporte social, podem contribuir para o estabelecimento do diagnóstico.85,92
A 䶦lha da Sra. Maria demonstra preocupação com o estado emocional da mãe. Desde que se mudou, ela tem se mostrado
retraída e não participa de atividades que costumava desfrutar, como fazer crochê. Ela não manifestou qualquer interesse em
visitar o centro de idosos, como modo de se socializar, e não come nada além do que é oferecido durante as refeições. Beth ouve
sua mãe tarde da noite assistindo à televisão, aparentemente incapaz de adormecer. Embora tenha sido submetida a um exame
físico completo e testes de laboratório, a Sra. Maria ainda reclama de “simplesmente não estar se sentindo bem”.
O curso da depressão em idosos é semelhante ao de indivíduos mais novos. Sofrem recorrência até 40% dos que têm uma primeira crise. As taxas de suicídio são maiores entre os idosos. Ocorre um aumento linear no suicídio com o avançar da idade, principalmente entre homens brancos com mais de 65 anos. As razões exatas não são conhecidas. Os fatores de previsão incluem depressão, doenças físicas e invalidez, perda de um cônjuge e isolamento social.93–95 Como o diagnóstico de depressão pode ser difícil, o uso de uma ferramenta de triagem talvez ajude a medir o funcionamento afetivo objetivamente. A Escala de Depressão Geriátrica, um instrumento de confiabilidade e validade conhecidas, foi desenvolvida para medir a depressão especificamente na população idosa não institucionalizada. A escala dicotômica com 30 itens fornece informações sobre temas relevantes para sintomas de depressão entre idosos, como perda de memória e ansiedade.96,97 Existem muitas outras ferramentas de triagem, cada uma com suas próprias vantagens e desvantagens, para avaliar o nível de funcionamento psicológico do idoso, em sua totalidade ou em componentes funcionais específicos.
A pontuação da Sra. Maria na Escala de Depressão Geriátrica indica depressão. O luto pela perda de seu esposo e o isolamento
social foram os dois grandes fatores de risco.
Tratamento Os objetivos do tratamento para idosos com depressão são reduzir os sintomas, melhorar a qualidade de vida, diminuir o risco de recorrência, melhorar o estado de saúde, reduzir os custos de saúde e a mortalidade. Tratamento farmacológico. A farmacoterapia (ou uso de antidepressivos) é um método de tratamento efetivo para o idoso deprimido. A seleção de determinado medicamento depende de uma série de fatores, como resposta positiva ou negativa anterior, histórico de parentes de primeiro grau que respondem à medicação, condições clínicas simultâneas que possam interferir no uso de medicamentos, uso concomitante de medicamentos de outras classes que possam alterar o metabolismo ou aumentar o perfil de efeitos secundários, probabilidade de adesão, preferência do paciente e custo. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), uma classe de antidepressivos (p. ex., sertralina, citalopram, escitalopram), têm especificidade elevada, bloqueando ou reduzindo a recaptação da serotonina, sem antagonismo aos receptores de neurotransmissores ou efeitos cardíacos diretos. Por isso, representam uma primeira escolha atraente para a farmacoterapia. A dosagem normalmente é de um comprimido por dia, o que facilita a administração. Eles também são menos letais em caso de superdosagem que outros tipos de antidepressivos, como os antidepressivos tricíclicos, uma consideração importante devido à alta taxa de suicídio entre idosos. Os efeitos colaterais anticolinérgicos e cardiovasculares, capazes de representar um problema com o uso de antidepressivos tricíclicos (p. ex., nortriptilina, desipramina, amitriptilina) são mínimos com os ISRS. Antidepressivos atípicos (p. ex., bupropiona, mirtazapina) e inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN) (p. ex., venlafaxina, duloxetina) começam a ter um papel no tratamento da depressão que se manifesta no fim da vida. Com eficácia similar à dos ISRS, o médico pode selecionar uma dessas substâncias tanto por suas qualidades antidepressivas como pelas propriedades associadas aos efeitos colaterais. Por exemplo, a mirtazapina –, um antidepressivo que associa sedação e aumento do apetite – seria apropriada para o tratamento de um idoso com depressão, falta de apetite e insônia. Independentemente da classificação, medicamentos psicotrópicos devem ser inicialmente administrados em doses baixas, tituladas gradualmente de acordo com a resposta e os efeitos colaterais. A resposta aos antidepressivos normalmente requer de 4 a 6 semanas em doses terapêuticas. Para um único episódio de depressão maior, o tratamento medicamentoso geralmente deve ser mantido por um período mínimo de 6 meses a 1 ano, com a mesma dose com a qual foi possível alcançar remissão, e 2 a 5 anos, para depressão recorrente, a fim de evitar recidiva.98–101 Terapia eletroconvulsiva. A terapia eletroconvulsiva (TEC) pode ser o tratamento de escolha para idosos com episódios graves de depressão maior, refratários à terapia com medicamentos. Estudos indicam que indivíduos com mais de 60 anos de idade são o maior grupo de pacientes que recebem TEC. Apesar da publicidade negativa que tem sido associada ao uso de TEC, são fortes as evidências de sua eficácia no tratamento da depressão. Infelizmente, é comum recidiva após TEC, e estão sendo empregadas estratégias de tratamento alternativas,
incluindo manutenção de TEC ou manutenção do uso de antidepressivos após TEC.102–104 Psicoterapia. A “terapia da conversa”, como aconselhamento de apoio ou psicoterapia, é considerada uma parte importante do regime de tratamento, sozinha ou em combinação com tratamento farmacológico ou TEC. Alterações nos papéis sociais, falta de suporte e doenças crônicas são apenas alguns exemplos de mudanças nos eventos cotidianos que podem requerer apoio psicológico e novas habilidades de enfrentamento. O aconselhamento para a população idosa requer considerações especiais. Indivíduos com comprometimento significativo da visão, audição ou problemas cognitivos têm direito a abordagens especiais. Muitos idosos não se veem como deprimidos e rejeitam o encaminhamento a profissionais de saúde mental. São necessários esforços especiais para conseguir a adesão desses indivíduos ao tratamento. A terapia cognitivocomportamental ensina os idosos a identificar e desafiar pensamentos angustiantes e, em seguida, reformular o modo como percebem uma situação ou reagem a ela. Alguns idosos podem preferir este tipo de terapia, pois é mais breve e de duração limitada, em comparação com outras terapias, como a psicanálise.100,105,106 Embora a depressão possa impor grandes riscos à vida dos idosos, acreditase que represente o transtorno psiquiátrico mais tratável no fim da vida; portanto, merece ser buscada e tratada com métodos de intervenção agressivos.
Demência A demência é um problema complexo e devastador e representa a principal causa de incapacidade funcional, dependência e mortalidade entre a população de idosos.e As estimativas variam, mas indicam que a prevalência de demência nos EUA é de 5 a 10% em idosos, com o crescimento da taxa conforme a idade avança.107 Embora possa trazer uma redução na capacidade intelectual, a demência, anteriormente denominada senilidade, não é um processo associado ao envelhecimento normal. A demência é uma síndrome de deficiência adquirida, persistente em diversos domínios da função intelectual, incluindo a memória, a linguagem, a habilidade visuoespacial e a cognição (capacidade de abstração, cálculo, julgamento e resolução de problemas). As alterações cognitivas são suficientes para comprometer o funcionamento social e profissional. Transtornos de humor e alterações na personalidade e no comportamento muitas vezes acompanham a deterioração intelectual.87
Etiologia e patogênese Demência ou disfunção cognitiva tem como resultado diferentes condições, incluindo doenças degenerativas, vasculares, neoplásicas, desmielinizantes, infecciosas, inflamatórias, tóxicas metabólicas e transtornos psiquiátricos. Acreditase que até 70% dos idosos com demência (4,5 milhões de americanos e 15 milhões de indivíduos no mundo todo) sejam portadores da doença de Alzheimer (DA), um transtorno neurológico crônico e progressivo de causa desconhecida. Podem ser observadas duas alterações microscópicas no cérebro de indivíduos com DA: placas senis, desenvolvidas entre os neurônios, e emaranhados neurofibrilares, desenvolvidos nos neurônios. Pesquisadores têm especulado que a inflamação em torno das placas destrói os neurônios vizinhos. O envolvimento dos neurônios colinérgicos provoca redução nos níveis de acetilcolina nas sinapses. Os níveis de acetilcolinesterase também diminuem, talvez para compensar a perda de acetilcolina.108–110 A demência vascular é a segunda doença mais comum, e os fatores de risco incluem AVC isquêmico, AVC hemorrágico, hipertensão, hiperlipidemia, doença cardíaca, tabagismo e diabetes melito.111–113
Diagnóstico Atualmente, não existem testes específicos de diagnóstico para determinar a manifestação da DA. O diagnóstico é feito por exclusão de outras possíveis causas para os sintomas de demência. O único teste capaz de confirmar DA é o exame do tecido cerebral na necropsia. Mais recentemente, a realização de tomografia por emissão de pósitrons (PET) do cérebro com o uso de uma nova molécula radioativa tem demonstrado grande valor no diagnóstico de DA. A pesquisa mostrou que pode ajudar no diagnóstico diferencial, determinando padrões cerebrais regionais de placas amiloides e o emaranhado neurofibrilar de proteína tau.114 Um método comumente utilizado para medir a função cognitiva é o Miniexame do Estado Mental (MEEM), desenvolvido por Folstein et al. em 1975.115 Esta ferramenta fornece uma breve medida objetiva do funcionamento cognitivo e tem sido amplamente utilizada. O MEEM, que pode ser administrado em 5 a 10 min, consiste em várias questões que abrangem memória, orientação, atenção e capacidade de construção. O teste vem sendo estudado e foi
considerado capacitado a cumprir com o objetivo original, isto é, fornecer uma breve ferramenta de triagem que quantifica o comprometimento cognitivo e documenta alterações cognitivas ao longo do tempo. No entanto, tem sido advertido que o exame não deve ser utilizado isoladamente como ferramenta diagnóstica para identificação de casos de demência.116
Tratamento Tratamento farmacológico. Diversos medicamentos tornaramse disponíveis ao longo da última década para ajudar a interromper a progressão do declínio cognitivo nos casos de DA. No momento, três substâncias (donepezila, rivastigmina e galantamina) estão disponíveis na categoria terapêutica de agentes de reforço cognitivo. Os três medicamentos são inibidores da acetilcolinesterase, cuja ação eleva as concentrações de acetilcolina no córtex cerebral, diminuindo a degradação da acetilcolina liberada por neurônios ainda intactos. Os medicamentos têm eficácia semelhante, mas variam no perfil de dosagem e efeitos colaterais. Embora todos os três tenham efeitos colaterais gastrintestinais (p. ex., náuseas, fezes moles), a donepezila parece causar sintomas mais leves e também tem o benefício de uma dose diária. Donepezila é o único agente aprovado para os estágios leve, moderado e grave da DA. Rivastigmina está disponível como um sistema transdérmico de 24 h. Embora ainda não exista cura para a demência, inibidores da acetilcolinesterase são considerados eficazes como medicamentos antidemência com base na melhora observada em testes cognitivos padronizados, bem como no declínio mais lento na perda da função resultante do processo patológico. Existem pesquisas que sugerem vantagem ao se iniciar o uso de um inibidor de colinesterase o mais cedo possível, depois de estabelecido o diagnóstico de DA ainda leve. 117,118 Não existem fortes evidências sugerindo que fármacos de reforço cognitivo sejam benéficos para indivíduos com demência vascular. No entanto, seria apropriado usálos em casos nos quais DA esteja associada à demência vascular.118 A memantina, antagonista do receptor NmetilDaspartato (NMDA), de afinidade moderada e não competitivo, é um novo agente que demonstrou consistentemente a utilização segura e eficaz em casos de demência. O glutamato é um neurotransmissor que potencialmente provoca superexcitação dos receptores NMDA, e acreditase que a liberação excessiva de glutamato contribua para o processo de neurodegeneração associado à DA. A memantina tem eficácia clínica conhecida no tratamento de pacientes com DA entre moderada e grave. Não foi comprovada sua eficácia no tratamento de DA leve. 119 A desaceleração do declínio cognitivo e funcional oferecida pelos inibidores da colinesterase e memantina diminui a sobrecarga imposta ao cuidador e prolonga o período em que um idoso com DA pode permanecer vivendo em comunidade. Outros fármacos neuroprotetores que podem atrasar o início ou a progressão da DA também têm despertado o interesse da comunidade científica. Acreditase que medicamentos antiinflamatórios não esteroides (AINE) diminuam a resposta inflamatória de mediadores inflamatórios liberados a partir de células nervosas danificadas ou em processo de degeneração, embora os resultados do estudo sejam pouco conclusivos. Devido a essas questões genéricas sobre a falta de eficácia, combinadas com possíveis efeitos colaterais (p. ex., toxicidade cardíaca, hemorragia), os medicamentos da classe AINE não são considerados como tratamento padrão para DA.120,121 O colesterol promove a produção de ßamiloide. Substâncias que reduzem a concentração de lipídios como as estatinas diminuem o colesterol e a inflamação. No entanto, até o momento, o resultado dos estudos tem decepcionado, já que não mostra nenhum efeito protetor contra o declínio cognitivo.120,121 Acreditase que suplementos dietéticos e nutricionais tenham efeitos benéficos na prevenção de DA ou no retardamento da progressão da doença. A vitamina E, antioxidante, pode desempenhar um papel na prevenção de DA. Esta vitamina, que é lipossolúvel, interage com a membrana celular, retendo radicais livres e podendo interromper as reações em cadeia que danificam as células. Embora estudos anteriores tenham apresentado resultados promissores, a pesquisa mais recente sobre o uso a longo prazo de vitamina E não demonstrou benefícios cognitivos entre aqueles com comprometimento cognitivo leve ou DA. É preciso pesquisar mais o papel da vitamina E na prevenção primária de demência.117,120,121 Ginkgo biloba, outra substância antioxidante, apresenta benefícios clínicos pouco claros. Uma revisão feita pelo Centro Cochrane determinou que as evidências que dão suporte ao uso de G. biloba não são consistentes ou confiáveis.122 Concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína têm sido consideradas como fator de risco vascular no desenvolvimento de demência e podem ser reduzidas com a suplementação de ácido fólico. Uma revisão sistemática recente que pesquisou o uso de vitaminas do complexo B na prevenção e no tratamento de DA e demência determinou que não havia evidência suficiente para apoiar a teoria de que o aumento da ingestão dietética ou suplementação de ácido fólico causasse impacto sobre o
declínio cognitivo.123 Tratamento não farmacológico. Estudos também demonstram que certos exercícios mentais podem compensar algumas das possíveis alterações cognitivas decorrentes do envelhecimento. O treinamento cognitivo utiliza estratégias para melhorar as funções cognitivas, como memória, atenção ou capacidade de resolução de problemas. O objetivo é manter ou aprimorar a função e compensar déficits cognitivos. Isso pode ser feito tanto por meio de abordagens de treinamento de memória quanto por intervenções cognitivas assistidas por computador.124 Da mesma maneira, a atividade física, como exercícios aeróbicos ou musculação, tem potencial para retardar o declínio funcional em indivíduos com DA e pode até mesmo ajudar a adiar o aparecimento de transtornos de demência. 125– 127
Em casos mais avançados de demência, assegurar que sejam atendidas as necessidades físicas do indivíduo, como higiene, funcionamento intestinal e vesical, segurança e nutrição, pode ajudar a impedir reações catastróficas. Proporcionar uma rotina consistente no ambiente familiar também auxilia no alívio do estresse. Compatibilizar as necessidades cognitivas dos idosos, evitando tanto a falta quanto o excesso de estímulos, muitas vezes colabora para a prevenção de problemas comportamentais. O trabalho de Hall tem demonstrado resultados positivos no cuidado de idosos com DA.128 O modelo conceitual de Hall, de limiar de estresse progressivamente reduzido (PLST, progressively lowered stress threshold), propõe que a capacidade do indivíduo com demência de tolerar qualquer tipo de estresse diminui progressivamente à medida que a doença avança. Sendo assim, as intervenções para o idoso com demência devem focalizar na eliminação e prevenção de estressores como modo de evitar comportamentos disfuncionais. Estes estressores incluem fadiga, alterações na rotina, demandas excessivas, estimulação excessiva e estressores físicos. O trabalho de Hall com o modelo PLST mostrou que indivíduos com demência tendem a despertar menos à noite, usar menos sedativos e hipnóticos, comer melhor, socializarse mais, desempenhar tarefas de alta complexidade e ter menos episódios de ansiedade, agitação e outros comportamentos disfuncionais. Trabalhos posteriores revelam que cuidadores familiares treinados no emprego do modelo PLST melhoraram sua habilidade para cuidar de seus entes queridos com demência e reduziram o nível de estresse.128,129 A gestão de idosos com DA e outras demências envolve geralmente assumir uma responsabilidade crescente e fornecer cada vez mais cuidados ao indivíduo com demência, à medida que a doença o torna incapaz. O comprometimento cognitivo e da capacidade de julgar podem impedir que o idoso faça escolhas e tome decisões razoáveis, ameaçando, eventualmente, seu bemestar geral. Os familiares muitas vezes assumem a tarefa monumental de cuidar de idosos com demência. Com o agravamento da situação, muitos idosos são realocados em instituições de cuidados a longo prazo.
Delirium É importante diferenciar demência de delirium, também conhecido como estado de confusão aguda. Delirium pode ocorrer em qualquer faixa etária. No entanto, os idosos, especialmente idosos com demência, têm maior propensão ao estado delirante. A manifestação de delirium no indivíduo demente pode ser confundida com exacerbação da demência e, consequentemente, ele não recebe o tratamento adequado.130,131 Até 70% dos casos de delirium não são detectados.132 O delirium é uma condição aguda desenvolvida ao longo de um período que varia de horas a dias e é frequentemente observado em idosos hospitalizados. As taxas de prevalência variam de 14 a 56% dos idosos hospitalizados,133 até 62% dos idosos depois de um procedimento cirúrgico e 87% dos indivíduos mantidos sob cuidados intensivos.130 De acordo com DSMIVTR, delirium é definido como uma síndrome mental orgânica que apresenta déficit cognitivo global, transtornos de atenção, redução do nível de consciência, aumento ou diminuição da atividade psicomotora e desorganização do ciclo sonovigília.87 A gravidade dos sintomas tende a flutuar de modo imprevisível, mas muitas vezes é mais acentuada no final da tarde ou começo da noite.130
Você lembra que a 䶦lha da Sra. Maria contou que sua mãe estava muito confusa havia 4 meses, enquanto era tratada da
pneumonia? Este é um exemplo de delirium. A combinação de infecção, desidratação, ambiente desconhecido, alto nível de ruído
e luzes brilhantes no departamento de emergência sobrecarregou os mecanismos de compensação da Sra. Maria, o que resultou
em um estado de desequilíbrio.
Ao contrário de demência, o delirium tem um início rápido. Deve ser considerado emergência médica, porque pode apresentar as características de uma enfermidade física e manifestarse com doenças como infarto do miocárdio, pneumonia e outras infecções, câncer e hipotireoidismo. Indivíduos com intoxicação por medicamentos também podem apresentar delirium. Desnutrição, uso de medidas físicas de contenção e eventos iatrogênicos também podem precipitar uma crise.130,131 O delirium está associado ao aumento no tempo de internação hospitalar e ao resultado clínico desfavorável.130,132,133
Etiologia e patogênese O motivo exato pelo qual o delirium se manifesta não é bem compreendido. Especulase que o mecanismo envolva o comprometimento reversível de diversos neurotransmissores.131,133 Outros possíveis fatores incluem deficiência visual e auditiva, estresse psicológico e outras condições sistêmicas.130 O delirium tem alta taxa de mortalidade, variando entre 10 e 76%.133 Agitação, desorientação e medo, sintomas básicos do delirium, colocam o indivíduo em alto risco de lesões como fraturas resultantes de uma queda.134
Diagnóstico e tratamento O diagnóstico de delirium envolve o reconhecimento da síndrome e a identificação de suas causas. O método conhecido como CAM (Confusion Assessment Method) é uma ferramenta de triagem comprovada desenvolvida para identificar com rapidez e precisão uma manifestação de delirium. O profissional pode avaliar o indivíduo com manifestação aguda ou curso flutuante, desatenção, pensamento desorganizado e alteração do nível de consciência.135 O manejo envolve o tratamento da doença subjacente e o alívio dos sintomas por meio de terapia de suporte, que inclui a remoção de qualquer tipo de restrição (p. ex., contenção do punho, sonda de Foley), nutrição e hidratação adequadas, descanso, medidas de conforto e apoio emocional. A prevenção é o objetivo geral. Evitar o estado terrível de confusão mental aguda e com risco à vida muitas vezes é a chave para um tratamento bem sucedido.130,132,136
Resumo
Os cuidados de saúde para idosos requerem considerações exclusivas, levando em conta alterações fisiológicas relacionadas com idade e estados patológicos específicos, comuns nesta população. Embora envelhecimento não seja sinônimo de doença, o processo de envelhecimento favorece o aumento da incidência de condições patológicas. O objetivo geral é ajudar o idoso a maximizar sua independência e capacidade funcional e minimizar deficiências que possam resultar de várias doenças agudas e crônicas. A avaliação das habilidades funcionais do idoso é um componente fundamental para a gerontologia. Isoladamente, o diagnóstico clínico é incompleto sem uma avaliação da função. Ao avaliar os níveis funcionais do idoso, deve ser incluída a determinação da capacidade para realizar AVD e AIVD. Entre os distúrbios funcionais comuns na população idosa encontramse incontinência urinária; instabilidade e quedas; deficiência sensorial, além de depressão, demência e delirium. O idoso é especialmente propenso à incontinência urinária devido a alterações no ciclo da micção que acompanham o processo de envelhecimento. Técnicas comportamentais podem se constituir em uma maneira eficiente para tratar problemas de incontinência na população de idosos. Quedas são uma fonte comum de preocupação para a população idosa. Embora a maioria das quedas não resulte em ferimentos graves, o potencial para complicações e até mesmo a morte é real. A maioria das quedas é resultado de diversos fatores de risco, incluindo aqueles relacionados com alterações biopsicossociais associadas ao processo de envelhecimento, doenças crônicas e riscos situacionais e ambientais. Tanto a deficiência visual quanto a auditiva, comuns em idosos, contribuem para os problemas de comunicação, depressão e isolamento social. A depressão é um problema relevante, mas tratável, que muitas vezes é diagnosticado e tratado corretamente na população idosa. Demência é uma síndrome adquirida, de comprometimento persistente em diversos domínios da função intelectual, incluindo memória, linguagem, habilidade visuoespacial e cognição (capacidade de abstração,
cálculo, julgamento e resolução de problemas). Embora possa haver um ligeiro declínio da função intelectual com o envelhecimento, a demência não é parte do processo normal de envelhecimento. Delirium é um transtorno que provoca um estado agudo de confusão mental, que se desenvolve por um período que varia de horas a dias e que muitas vezes pode ser observado como uma característica de apresentação de uma doença física ou de um processo de intoxicação.
Tratamento medicamentoso em idosos
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Caracterizar a terapia medicamentosa na população idosa
•
Listar cinco fatores propulsores das reações adversas a medicamentos em idosos
•
Citar precauções que devem ser tomadas na prescrição de medicamentos para idosos
A terapia medicamentosa na população idosa é um fenômeno complexo, influenciado por inúmeros fatores biopsicossociais. Os idosos são o maior grupo de consumidores de fármacos com prescrição e sem prescrição médica. Embora a população idosa compreenda apenas cerca de 13% da população dos EUA, ela é responsável pelo consumo de um terço de todos os medicamentos prescritos e 50% de todos os medicamentos vendidos sem prescrição médica. A incidência de reações adversas a medicamentos em idosos é de duas a três vezes maior que a encontrada em adultos jovens. Isto é considerado uma estimativa conservadora, porque reações adversas nem sempre são bem reconhecidas em idosos e muitas vezes podem simular os sintomas de condições patológicas específicas.
Fatores propulsores das reações adversas a medicamentos Erros tanto na administração de medicamentos quanto na adesão ao tratamento são comuns entre a população idosa que vive em comunidade. Os motivos para esta alta taxa de erros são numerosos, e alguns fatores incluem: • Falta de destreza manual
• Deficiência visual • Falta de compreensão sobre o regime de tratamento • Atitudes e crenças sobre o uso de medicação • Desconfiança em relação aos prestadores de cuidados de saúde • Esquecimento ou confusão mental. O papel do profissional de saúde também pode contribuir para o uso de medicação inadequada. Ele pode ter a tendência de tratar os sintomas com medicamentos, em vez de investigar em profundidade a causa desses sintomas. Para piorar, pode ser difícil estabelecer um diagnóstico preciso para condições patológicas específicas porque os idosos tendem a não relatar os sintomas e porque os sintomas apresentados muitas vezes são atípicos.6,137 Alterações fisiológicas relacionadas com o envelhecimento também são responsáveis por efeitos adversos de medicamentos. Em geral, a absorção de medicamentos por via oral permanece essencialmente inalterada com a idade, mesmo que sabidamente o pH gástrico aumente e o tempo de esvaziamento gástrico possa ser retardado. As alterações na distribuição dos fármacos, no entanto, são clinicamente significativas. Como a massa corporal magra e a água corporal total diminuem com a idade, substâncias solúveis em água, como digoxina e propranolol tendem a ter menor volume de distribuição, resultando em concentrações plasmáticas mais elevadas para determinada dose e maior probabilidade de desenvolvimento de reações tóxicas. Inversamente, fármacos solúveis em gordura como diazepam têm maior distribuição e se acumulam no tecido adiposo, devido ao aumento na quantidade de tecido adiposo resultante do processo de envelhecimento. Isto pode atrasar a eliminação e levar ao acúmulo do fármaco (meiavida prolongada) com a administração de doses múltiplas do mesmo. Acreditase que o metabolismo hepático de medicamentos se altere devido à diminuição do fluxo sanguíneo hepático observado em idosos. A excreção renal controla a eliminação de substâncias do organismo, e, como a função renal diminui com a idade, a taxa de excreção
do fármaco também é reduzida. Isto pode resultar no aumento da meiavida, e, por esse motivo, as estimativas de clearance da creatinina são recomendadas para determinação de dosagem de medicamentos.6,138,139 O uso de medicamentos por idosos requer uma abordagem cautelosa. “Devagar e sempre” deve ser o ditado para a prescrição de medicamentos em farmacologia geriátrica. Frequentemente, o idoso alcança o resultado terapêutico com doses mais baixas do medicamento. Se necessário, a dose pode ser lentamente titulada, de acordo com a resposta. Para complicar ainda mais, existe a questão da polifarmácia em idosos, que muitas vezes têm diversos distúrbios que podem exigir diferentes terapias medicamentosas. A polifarmácia aumenta o risco de interações medicamentosas e de reações adversas a medicamentos e diminui a adesão ao tratamento. A combinação de determinada substância e de uma condição patológica também pode causar reações adversas. Por exemplo, os psicotrópicos administrados a idosos com demência podem causar piora no estado de confusão mental; bloqueadores βadrenérgicos administrados a um indivíduo com doença pulmonar obstrutiva crônica podem induzir o desenvolvimento de broncospasmo; e AINE administrados a um idoso com hipertensão podem elevar ainda mais a pressão arterial.6,137 A utilização de determinados tipos de medicamentos envolve um risco elevado para idosos e deve ser evitada sempre que possível. Em geral, o uso de medicamentos de ação prolongada ou fármacos com meiavida longa pode ser problemático. Muitos sedativos e hipnóticos se encaixam nessa categoria, e substâncias como diazepam e flurazepam devem ser evitadas. Outras classes de medicamentos, como antidepressivos e ansiolíticos, podem proporcionar o alívio sintomático necessário e seu uso pode ser mais apropriado para idosos do que o de agentes sedativos e hipnóticos. O uso destes agentes exige prudência, no entanto, tendo em vista as alterações farmacocinéticas exclusivas que acompanham o processo de envelhecimento. Medicamentos com propriedades anticolinérgicas também devem ser empregados com cautela. Anticolinérgicos são utilizados no tratamento de diversas condições. Contudo, são comuns efeitos colaterais como boca seca e secura nos olhos, visão turva e constipação intestinal. Essas substâncias podem também causar efeitos colaterais mais graves, como confusão mental, retenção urinária e hipotensão ortostática. Agentes que penetram o sistema nervoso central, incluindo narcóticos e álcool, podem causar uma variedade de problemas, principalmente delirium. Provavelmente, estes problemas ocorrem como resultado de uma diminuição na capacidade de reserva do sistema nervoso central.6,137,140
Estratégias para aprimoramento do efeito terapêutico e prevenção de danos Devido a graves implicações do uso de medicamentos em idosos, devem ser empregadas estratégias para melhorar os efeitos terapêuticos e evitar danos. O primeiro passo é incluir idosos, mesmo aqueles com comorbidades, em ensaios clínicos. A segurança e a eficácia para os idosos não devem ser extrapoladas a partir de estudos feitos em jovens e adultos de meiaidade. É necessária uma amostra representativa.141 A avaliação cuidadosa da necessidade de medicação pelo profissional de saúde é o próximo passo. Uma vez decidido, é necessária uma análise do regime de medicação atual e da condição patológica para evitar interações medicamentosas, interações da substância com a condição patológica e reações adversas. Têm sido desenvolvidos métodos de triagem para evitar o uso de medicamentos potencialmente inadequados em idosos. O mais conhecido é o Critério de Beers. Um mais novo método denominado STOPP (Screening Tool of Older Persons Prescriptions) também contribui para impedir reações adversas que possam ser evitadas.140,142 A dosagem deve ser a mais baixa possível e a frequência de administração de medicamentos deve ser reduzida ao mínimo, para simplificar a rotina e aumentar a adesão. Também se deve ter o cuidado de não medicar de menos. Em alguns casos, os profissionais de saúde prescrevem medicamentos em doses subterapêuticas ou optam por não prescrever medicamentos importantes pelo medo infundado de prejudicar o idoso.143 Um exemplo clássico é a suspensão da terapia de anticoagulação em idosos com função cognitiva intacta e expectativa de vida significativa por medo do risco de hemorragia.144 O método START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) é a primeira ferramenta a discutir a omissão de prescrição.142 Associar a hora da medicação a uma atividade específica (p. ex., “tomar com o café da manhã”) também pode aumentar a adesão, do mesmo modo que dispositivos especiais de embalagem, como caixas de pílula e blisters. O custo dos medicamentos é outro fator importante para idosos com renda fixa e reduzida. A escolha de produtos mais baratos de igual eficácia pode aumentar a adesão. A importância de orientar o idoso sobre a medicação não
pode ser subestimada. Os profissionais de saúde precisam fornecer informações verbais e escritas sobre os princípios do uso de medicamentos e sobre os medicamentos específicos administrados. Isso facilita a participação ativa do idoso e aumenta sua capacidade de tomar decisões com conhecimento de causa.6,137,40
Resumo
A terapia medicamentosa na população idosa é um fenômeno complexo, influenciado por inúmeros fatores biopsicossociais. As alterações na farmacocinética que ocorrem com o processo de envelhecimento aumentam a probabilidade de reações tóxicas. “Devagar e sempre” deve ser o conselho para a farmacologia geriátrica. Medicamentos de ação central e substâncias com meiavida longa devem ser evitados sempre que possível. A possibilidade de interações medicamentosas, interações entre o fármaco e a doença e reações adversas é maior nos idosos. Orientar o idoso sobre o uso de medicamentos é um fator importante para garantir a adesão e a administração correta da medicação.
Exercícios de revisão
1.
Costuma ser dito que o corpo envelhecido pode realizar a maioria das funções, senão todas, da sua juventude; a diferença é que pode levar
mais tempo, requerer maior motivação e ser menos preciso.
A.
2.
Demência, delirium e depressão são três condições que comumente se manifestam na população idosa.
A.
3.
Explique como esse conceito pode contribuir para a ocorrência de quedas de idosos.
Quais características de䶦nem cada condição? Quais são as semelhanças entre elas? E as diferenças?
Erros de administração e reações adversas a medicamentos são uma ameaça contínua a idosos.
A.
Explique as causas mais comuns para o uso inadequado de medicamentos em idosos.
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Idoso. Fonte: http://www.saudeidoso.icict.fiocruz.br/index.php?pag=ind_pol&pol=p_n_s_p_idosa. e N.R.T.: No Brasil, há uma projeção de pequeno crescimento na taxa de prevalência de demência na população com 65 anos e mais de 7,6% para 7,9% entre 2010 e 2020, ou seja, 55.000 novos casos por ano. Fonte: Burla C. et al. Panorama prospectivo das demências no Brasil: um enfoque demográfico. Ciênc. saúde coletiva, Rio de Janeiro, 2013 out; 18(10). Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S141381232013001000019&lng=en&nrm=iso>. Acessado em 21 de ago. de 2014. http://dx.doi.org/10.1590/S141381232013001000019.
Jennifer tem 1 dia de vida, nasceu de parto vaginal sem complicações de uma mulher primípara com 46 anos de idade. Foram observados fraqueza no tônus muscular e aspecto facial irregular, incluindo olhos oblíquos e puxados para cima e um perfil facial achatado, com depressão da ponte nasal. Por ela também apresentar sopro no coração, os médicos se questionam sobre a possibilidade de problemas cardíacos. O pediatra acredita que ela tenha nascido com síndrome de Down (trissomia do 21). Foi coletada uma amostra de sangue para o cariótipo e enviada para o laboratório. Os resultados indicam 47, XX, +21; isso significa que Jennifer tem 47 cromossomos, incluindo dois
cromossomos X e uma cópia extra do cromossomo 21. Jennifer e os problemas associados a sua condição serão discutidos nos Capítulos 4, 6 e 7.
Na maioria dos organismos, a célula é a menor unidade funcional capaz de manter as características necessárias para a vida. As células são organizadas em unidades funcionais maiores denominadas tecidos, com base em sua origem embrionária. Estes tecidos, por sua vez, se combinam para formar as diversas estruturas e órgãos do corpo. Embora as células de diferentes tecidos e órgãos tenham estrutura e função variáveis, determinadas características são comuns a todas as células. As células são muito semelhantes em sua capacidade de troca de materiais com o seu ambiente imediato, obtenção de energia a partir de nutrientes orgânicos, síntese de moléculas complexas e replicação. Como a maior parte dos processos patológicos se inicia no nível da célula, a compreensão de seu funcionamento é essencial para entender o processo patológico. Algumas doenças afetam as células de um único órgão; outras, as células de um tipo de tecido em particular, e outras, ainda, as células de todo o organismo. Este capítulo discute os componentes estruturais e funcionais da célula, a integração entre as funções e o crescimento celular, o movimento de moléculas, como a passagem de íons através da membrana celular, e os tipos de tecido que formam o parênquima.
Componentes funcionais da célula
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever o núcleo da célula como sendo o “centro de controle” celular
•
Citar a função das organelas celulares
•
Citar quatro funções da membrana celular
Embora diferentes em sua organização, todas as células eucariontes têm em comum estruturas que executam funções específicas. As células eucariontes são maiores e têm partes mais específicas, divididas em compartimentos separados por membranas, chamadas organelas. As células procariontes não têm esses compartimentos e não apresentam um núcleo delimitado como o de organismos eucariontes. Quando observada ao microscópio, a célula mostra três componentes principais: núcleo, citoplasma e membrana celular em células eucariontes (Figura 4.1).
Protoplasma Os biólogos chamam a matriz interna da célula de protoplasma. O protoplasma é composto por água, proteínas, lipídios, carboidratos e eletrólitos.1 Existem duas regiões distintas no protoplasma celular: • Citoplasma, que se encontra fora do núcleo
• Nucleoplasma, ou cariolinfa, que se encontra no interior do núcleo.
O protoplasma celular é composto por 70 a 85% de água.1 O segundo componente mais abundante (10 a 20%) no protoplasma são proteínas, que formam as estruturas celulares e as enzimas necessárias para as reações ocorridas no interior da célula.1 As proteínas se ligam a outros compostos para formar nucleoproteínas, glicoproteínas e lipoproteínas. Na maioria das células, os lipídios representam de 2 a 3% dos constituintes. Os lipídios mais importantes são fosfolipídios e colesterol, essencialmente insolúveis em água; eles se combinam com proteínas para formar a membrana celular e as barreiras membranosas que separam os diferentes compartimentos da célula. Algumas células contêm também grandes quantidades de triglicerídios. Em células de gordura, os triglicerídios podem representar até 95% do total da massa celular.1 Esta gordura representa energia armazenada, possível de ser mobilizada e utilizada onde houver necessidade no organismo. Apenas alguns carboidratos (aproximadamente 1%) são encontrados nas células e servem principalmente como fonte rápida de energia.1 Íons potássio, magnésio, fosfato, sulfato e bicarbonato são os principais eletrólitos intracelulares. Pequenas quantidades de íons sódio, cloreto e cálcio também constam na célula. Estes eletrólitos participam de reações necessárias ao metabolismo celular e auxiliam na geração e transmissão de impulsos eletroquímicos em células nervosas e musculares.
Figura 4.1 • Diagrama celular concebido para mostrar em uma única célula os diferentes componentes do núcleo e do citoplasma. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 70). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Conceitos fundamentais
Organização funcional da célula
•
núcleo é o centro de controle celular. Além disso, contém a maior parte do material hereditário
•
As organelas, análogas aos órgãos do corpo, estão contidas no citoplasma. Entre elas estão mitocôndrias, que fornecem o suprimento para as necessidades de
energia da célula; ribossomos, que sintetizam as proteínas e outros materiais necessários para o funcionamento celular; e lisossomos e proteossomos, que
funcionam como sistema digestivo da célula
Núcleo O núcleo aparece como uma estrutura arredondada ou alongada, situada próximo ao centro da célula (ver Figura 4.1). Todas as células eucariontes têm pelo menos um núcleo (células procariontes, como as células de bactérias, não têm núcleo nem membrana nuclear). Algumas células contêm mais do que um núcleo; os osteoclastos (um tipo de célula óssea) tipicamente apresentam 12 ou mais núcleos. As células da medula óssea produtoras de plaquetas, os megacariócitos, têm apenas um núcleo, mas geralmente contêm uma quantidade de cromatina 16 vezes maior que o normal.1 O núcleo pode ser considerado o centro de controle celular.1 Nele está contido o ácido desoxirribonucleico (DNA), essencial para a célula, pois seus genes codificam a informação necessária para a síntese de proteínas que a célula precisa produzir para se manter viva. As proteínas incluem proteínas estruturais e enzimas, utilizadas para sintetizar outras substâncias, como carboidratos e lipídios. O gene também representa a unidade hereditária individual, capaz de transmitir informações de uma geração para a seguinte. Também é no núcleo que acontece a síntese dos três tipos de ácido ribonucleico (RNA mensageiro [mRNA], RNA ribossômico [rRNA] e RNA transportador [tRNA]), que se deslocam para o citoplasma e realizam a verdadeira síntese de proteínas. O mRNA copia e transporta para o citoplasma as instruções do DNA para a síntese de proteínas; o rRNA é o local onde ocorre a síntese de proteínas, e o tRNA transporta os aminoácidos até o local de síntese, para que sejam incorporados à proteína em produção.1 Cromatina é o termo que denota a estrutura complexa de DNA e proteínas associadas dispersas na matriz nuclear. Dependendo de sua atividade de transcrição, a cromatina pode ser condensada em uma forma inativa denominada heterocromatina, ou distendida, em uma forma mais ativa chamada eucromatina. Como regiões heterocromáticas do núcleo tingem mais intensamente do que regiões que consistem em eucromatina, a intensidade de coloração do núcleo pode funcionar como um guia da atividade celular. Evidências sugerem que a alteração na cromatina, juntamente com a hipermetilação do DNA, desempenha um papel importante na progressão neoplásica.2 Parece que estes dois processos funcionam em simbiose, e não separadamente, no que diz respeito ao desenvolvimento de câncer.2 O núcleo também contém um corpo redondo de coloração escura denominado nucléolo.1 O processamento de rRNA e a montagem nos ribossomos ocorrem exclusivamente no nucléolo. Nucléolos são estruturas compostas por regiões de cinco cromossomos diferentes, cada um com uma parte do código genético necessário para a síntese de rRNA.1 Núcleos eucromáticos e nucléolos proeminentes são características de células em processo ativo de síntese proteica. Cercando o núcleo encontrase o envoltório nuclear, formado por duas membranas nucleares (externa e interna), com um espaço entre elas denominado cisterna perinuclear.1 A membrana nuclear interna é suportada por uma rede rígida de filamentos proteicos que se ligam aos cromossomos e mantêm sua posição no núcleo. A membrana nuclear externa é semelhante à membrana do retículo endoplasmático (RE) e é contínua com ele. O envoltório nuclear contém milhares de poros circulares de estrutura complexa, onde as duas membranas se fundem e formam uma abertura preenchida por um fino diafragma proteico.1 Diferentes classes moleculares, como líquidos, eletrólitos, RNA, determinadas proteínas e hormônios, se movimentam nos dois sentidos através dos poros nucleares. Aparentemente, os poros nucleares regulam a troca bidirecional de moléculas entre o citoplasma e o núcleo.1
Citoplasma e suas organelas O citoplasma circunda o núcleo, e é no citoplasma que acontece o trabalho celular. O citoplasma é essencialmente
uma solução coloidal que contém água, eletrólitos, proteínas, gorduras neutras em suspensão e moléculas de glicogênio.1 Embora não contribuam para a função celular, pigmentos também podem se acumular no citoplasma. Determinados pigmentos, como a melanina que dá cor à pele, são constituintes normais da célula. A bilirrubina é um pigmento normal e principal constituinte da bile; o excesso de acúmulo nas células pode ser evidenciado clinicamente por uma coloração amarelada na pele e esclera, uma condição chamada icterícia. Incorporadas ao citoplasma existem diversas organelas que funcionam como órgãos celulares. Entre as organelas encontramse ribossomos, RE, complexo de Golgi, mitocôndriase lisossomos.1
Ribossomos Os ribossomos funcionam como locais de síntese de proteínas na célula. São pequenas partículas de nucleoproteínas (rRNA e proteínas), mantidas unidas por um cordão de mRNA para formar os polirribossomos (também denominados polissomos).1 Os polirribossomos existem como aglomerados isolados de ribossomos livres no citoplasma (Figura 4.2) ou ligados à membrana do RE. Enquanto os ribossomos livres estão envolvidos na síntese de proteínas, principalmente enzimas auxiliares no controle da função celular, os que estão associados ao RE traduzem o mRNA, que codifica para proteínas secretadas a partir da célula ou armazenadas em seu interior (p. ex., grânulos, nos leucócitos).1
Figura 4.2 • Retículo endoplasmático e ribossomos. O RE rugoso consiste em membranas intrincadamente dobradas, cravejadas de ribossomos. Os ribossomos são constituídos de proteína e rRNA, organizados em conjunto. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 72). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Retículo endoplasmático O RE é um extenso sistema de membranas emparelhadas e vesículas planas que unem as diversas partes do interior celular (ver Figura 4.2). Entre as membranas do RE existe um espaço preenchido por líquidos denominado matriz.1 A matriz conecta o espaço entre as duas membranas do invólucro nuclear, a membrana celular e diversas organelas citoplasmáticas. Funciona como um sistema de comunicação tubular para o transporte de diversas substâncias de uma parte da célula para outra. A grande área de superfície e os diversos sistemas enzimáticos ligados às membranas do RE também fornecem o equipamento para grande parte das funções metabólicas da célula. Existem duas formas de RE nas células: liso e rugoso. O RE rugoso é coberto por ribossomos fixados em locais de ligação específicos na membrana. As proteínas produzidas pelo RE rugoso geralmente se tornam componentes dos lisossomos e outras organelas, são incorporadas às membranas celulares ou deixam a célula na forma de proteína secretora. O RE rugoso segrega esse tipo de proteína de outros componentes do citoplasma e modifica sua estrutura para uma função específica. Por exemplo, tanto a síntese de enzimas digestivas pelas células acinares pancreáticas quanto as proteínas do plasma pelas células hepáticas ocorrem no RE rugoso. Todas as células precisam do RE rugoso para a síntese de enzimas lisossomais. O RE liso não contém ribossomos e é contínuo ao RE rugoso. Ele não participa da síntese de proteínas; em vez disso, suas enzimas estão envolvidas na síntese de moléculas de lipídios, na regulação do cálcio intracelular e no metabolismo e processo de desintoxicação de determinados hormônios e substâncias. É o local de síntese de lipídios, lipoproteínas e hormônio esteroide. O retículo sarcoplasmático de células musculares esqueléticas e cardíacas é uma forma de RE liso. Os íons cálcio necessários para a contração muscular são armazenados e liberados a partir de cisternas do retículo sarcoplasmático. O RE liso do fígado está envolvido no armazenamento de glicogênio e no metabolismo de substâncias lipossolúveis. A capacidade de processamento do RE não é ilimitada. Se as proteínas se acumulam no RE mais rapidamente do que podem ser processadas, dizse que a célula passa por “estresse do RE”, e mecanismos de sinalização atuam para diminuir a produção de proteínas e restaurar a homeostase. Se essa resposta homeostática falhar, poderá resultar em morte celular (apoptose). Defeitos na resposta ao estresse do RE podem causar inflamação e até mesmo morte celular. São implicados na doença inflamatória do intestino,3 em uma forma genética de diabetes melito4 e em um distúrbio da musculatura esquelética conhecido como miosite,5 e em muitos outros processos patológicos.
Complexo de Golgi O complexo de Golgi, também chamado de aparelho de Golgi, é composto por quatro ou mais pilhas de finas vesículas achatadas ou sacos (ver Figura 4.3).1 Esses corpos de Golgi são encontrados próximos ao núcleo e funcionam associados ao RE. As substâncias produzidas no RE são transportadas para o aparelho de Golgi em pequenas vesículas de transferência recobertas por uma membrana. Muitas células sintetizam proteínas maiores do que o produto ativo. O complexo de Golgi modifica essas substâncias e as empacota em grânulos de secreção ou vesículas. A insulina, por exemplo, é sintetizada como uma grande molécula de proinsulina inativa, partida para produzir uma molécula menor de insulina ativa no complexo de Golgi das células β do pâncreas. Além de produzir grânulos de secreção, o complexo de Golgi é considerado responsável pela produção de grandes moléculas de carboidratos, que se combinam com as proteínas produzidas no RE rugoso para formar as glicoproteínas. Dados recentes sugerem que o complexo de Golgi tem ainda outra função: pode receber proteínas e outras substâncias da superfície celular por um mecanismo de transporte retrógrado. Diversas toxinas bacterianas, como as liberadas por organismos do gênero Shigella e toxinas da cólera, e também toxinas de plantas, como a ricina, que têm alvos citoplasmáticos, utilizam essa via retrógrada.1
Lisossomos e peroxissomos Lisossomos podem ser considerados o sistema digestivo celular. Estes pequenos sacos fechados por membranas contêm poderosas enzimas hidrolíticas. Estas enzimas podem quebrar excessos e partes desgastadas da célula, bem
como substâncias estranhas levadas para o ambiente celular. Todas as enzimas lisossômicas são hidrolases ácidas, isto é, necessitam de um meio ácido para agir. Os lisossomos proporcionam esse ambiente ao manter o pH em cerca de 5 em seu interior. O pH do citoplasma, de aproximadamente 7,2, serve para proteger outras estruturas celulares desta acidez. Lisossomos primários são organelas intracelulares envoltas por uma membrana e contêm diferentes enzimas hidrolíticas que ainda não entraram no processo digestivo. Recebem suas enzimas e suas membranas do complexo de Golgi. Lisossomos primários tornamse lisossomos secundários depois de se fundirem com vacúolos ligados à membrana, os quais contêm a matéria a ser digerida. Os lisossomos fracionam o material fagocitado por heterofagia ou autofagia (Figura 4.4).
Figura 4.3 • Complexo de Golgi – vesículas contendo proteínas partem do RE rugoso e se fundem com a cisterna do complexo de Golgi. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 73). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 4.4 • Os processos de autofagia e heterofagia, mostrando lisossomos primários e secundários, corpos residuais, extrusão do conteúdo dos corpos residuais da célula e corpos residuais com lipofuscina.
Heterofagia diz respeito à digestão de uma substância exógena, fagocitada do meio extracelular.6 Uma dobra da membrana celular leva a matéria externa para dentro da célula para formar uma vesícula fagocítica circundante, ou fagossomo. Os lisossomos primários, em seguida, se fundem com os fagossomos para formar os lisossomos secundários. A heterofagocitose é mais comum em células fagocíticas da série leucocitária, como neutrófilos e macrófagos. Autofagia envolve a segregação e destinação de organelas celulares danificadas, como mitocôndrias ou RE, que os lisossomos devem remover para manter normal o funcionamento da célula.6 A autofagocitose é mais acentuada em células em processo de atrofia. Embora as enzimas dos lisossomos secundários possam quebrar a maioria das proteínas, carboidratos e lipídios em seus constituintes básicos, algumas substâncias permanecem sem serem digeridas. Esse material não digerido pode permanecer no citoplasma como corpos residuais ou ser removido do ambiente celular por exocitose. Em determinadas células de vida longa, como os neurônios e as células do músculo cardíaco, ocorre o acúmulo de grandes quantidades de corpos residuais na forma de grânulos de lipofuscina ou pigmentos associados ao processo de envelhecimento. Outros pigmentos incapazes de ser digeridos, como partículas inaladas de carbono e pigmentos empregados em tatuagens, também se acumulam e podem persistir na forma de corpos residuais por décadas. Os lisossomos desempenham um papel importante no metabolismo normal de determinadas substâncias orgânicas. Em algumas doenças hereditárias conhecidas como doenças de armazenamento lisossômico, uma enzima lisossomal específica é inexistente ou está inativa, caso em que não pode ocorrer a digestão de determinadas substâncias celulares (p. ex., glicocerebrosídios, gangliosídios, esfingomielina).7 Como resultado, estas substâncias se acumulam nas células. Na doença de TaySachs, uma doença autossômica recessiva, ocorre deficiência de hexosaminidase A, que é a enzima lisossomal necessária para a degradação do gangliosídio GM 2, encontrado nas membranas das células nervosas. Embora o gangliosídio GM2 possa se acumular em vários tecidos, como coração, fígado e baço, seu acúmulo no sistema nervoso e na retina causa os piores danos.7 Há diversas doenças de armazenamento lisossomal, e o American College of Medical Genetics está desenvolvendo novas orientações em relação aos critérios para diagnóstico e controle das doenças de Fabry, Gaucher e NiemannPick A/B; doença do
armazenamento de glicogênio tipo II; leucodistrofia celular globoide; leucodistrofia metacromática e tipos de mucopolissacaridoses.8 Menor do que os lisossomos, organelas esféricas ligadas à membrana chamadas peroxissomos contêm uma enzima especial capaz de degradar peróxidos (p. ex., peróxido de hidrogênio). Ao contrário dos lisossomos, os peroxissomos não são formados pelo aparelho de Golgi. Os peroxissomos são autorreplicantes como as mitocôndrias e são inicialmente formados por proteínas produzidas por ribossomos livres. A função dos peroxissomos está associada ao controle de radicais livres.6 A não ser que sejam degradados, estes compostos químicos altamente instáveis podem danificar outras moléculas encontradas no citoplasma. Por exemplo, a catalase degrada em água moléculas de peróxido de hidrogênio – uma substância tóxica. Os peroxissomos também contêm enzimas necessárias para quebrar ácidos graxos de cadeia muito longa, pois as enzimas mitocondriais não conseguem degradálos de modo eficaz. Nas células hepáticas, as enzimas peroxissomais estão envolvidas na formação de ácidos biliares.6
Proteassomos Três importantes mecanismos celulares estão envolvidos na degradação de proteínas, ou proteólise.6 Um deles é pela degradação endossomallisossomal anteriormente mencionada. Outro mecanismo de degradação citoplasmática é a via da caspase, que está envolvida no processo de morte celular por apoptose. O terceiro método de proteólise ocorre dentro de uma organela denominada proteassomo. Proteassomos são pequenas organelas compostas por complexos de proteínas que se acredita estarem tanto no citoplasma quanto no núcleo. Estas organelas são capazes de reconhecer proteínas malformadas ou com deformação, direcionadas à degradação, incluindo fatores de transcrição e ciclinas, importantes no controle do ciclo celular. Tem sido sugerido que até um terço das cadeias polipeptídicas recémformadas é selecionado para degradação pelos proteassomos, como um mecanismo de controle de qualidade celular.
Mitocôndrias As mitocôndrias são literalmente “usinas de energia” celular, porque transformam compostos orgânicos em energia facilmente acessível para a célula. Não produzem, mas extraem energia a partir de compostos orgânicos. As mitocôndrias contêm as enzimas necessárias para capturar a maior parte da energia de gêneros alimentícios e convertêla em energia celular. Este processo, que envolve diferentes etapas, muitas vezes é chamado de respiração celular por demandar oxigênio.1 As células armazenam a maior parte dessa energia em ligações fosfato de alta energia, em compostos como a adenosinatrifosfato (ATP), utilizandoa para alimentar as diversas atividades celulares. As mitocôndrias são encontradas próximo ao local de consumo de energia na célula (p. ex., perto das miofibrilas em células musculares). O número de mitocôndrias em determinado tipo de célula varia de acordo com o tipo de atividade realizado pela célula e a energia necessária para cumprir essa atividade.1 Por exemplo, pode ser observado um aumento substancial no número de mitocôndrias na musculatura esquelética que sofre repetidamente estímulos de contração. As mitocôndrias são constituídas por duas membranas: uma membrana externa que delimita a periferia da mitocôndria, e uma membrana interna, que forma projeções em forma de prateleiras, denominadas cristas (Figura 4.5). O pequeno espaço entre as membranas externa e interna é chamado espaço intermembranas, enquanto o grande espaço envolto pela membrana interna é denominado espaço matricial.6 A membrana mitocondrial externa contém um grande número de poros, através dos quais podem passar moléculas solúveis em água. Como a membrana é relativamente permeável a pequenas moléculas, incluindo proteínas, o conteúdo do espaço intermembranas é semelhante ao do citoplasma. A membrana interna abarca as enzimas da cadeia respiratória e as proteínas de transporte necessárias para a síntese de ATP. Em determinadas regiões, as membranas externas e internas entram em contato; estes pontos de contato funcionam como vias para entrada e saída de proteínas e pequenas moléculas do espaço matricial. A mitocôndria contém seu próprio DNA e ribossomos, sendo autorreplicante. O DNA mitocondrial (mtDNA) é encontrado na matriz mitocondrial e é diferente do DNA cromossômico encontrado no núcleo. Também conhecido como o “outro genoma humano”, o mtDNA é uma molécula circular de cadeia dupla, que codifica o rRNA e o tRNA requeridos na síntese intramitocondrial das proteínas necessárias para a função de geração de energia
realizada pelas mitocôndrias. Embora o mtDNA conduza a síntese de 13 das proteínas importantes para a função mitocondrial, o DNA nuclear codifica as proteínas estruturais das mitocôndrias e outras proteínas essenciais para a conclusão do processo de respiração celular.6,9 A herança do mtDNA é matrilinear (ou seja, herdada da mãe) e proporciona, assim, uma base para os estudos de linhagens familiares. Foram encontradas mutações em cada um dos genes mitocondriais, e começa a surgir uma compreensão do papel do mtDNA em determinadas doenças. A maioria dos tecidos orgânicos depende em certa medida do metabolismo oxidativo, portanto pode ser afetada por mutações no mtDNA.6
Figura 4.5 • Mitocôndria. A membrana interna forma as dobras transversais denominadas cristas, em que estão localizadas as enzimas necessárias à etapa final da produção de adenosina trifosfato (ATP) (i. e., fosforilação oxidativa). (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 74). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
As mitocôndrias também funcionam como reguladores fundamentais no processo de apoptose ou morte celular programada. A iniciação da via mitocondrial para apoptose resulta de um aumento na permeabilidade mitocondrial e subsequente liberação de moléculas próapoptose para o citoplasma. Uma destas moléculas próapoptose é o citocromo c, que é ligado à cardiolipina (um fosfolípido).10 É muito conhecido por seu papel na respiração mitocondrial. No citosol, o citocromo c se liga a uma proteína chamada fator1 de ativação de apoptose, iniciando os eventos moleculares envolvidos na cascata de apoptose. Também entram no citoplasma outras proteínas apoptóticas, onde se ligam aos diferentes inibidores de apoptose, cuja função normal consiste em bloquear a cascata de apoptose, e os neutralizam. Tanto a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) (p. ex., peróxidos) quanto a ativação do gene supressor de tumor p53, por danos no DNA ou outros meios, deflagram a sinalização apoptótica na mitocôndria. ROS foram determinadas como a causa etiológica de lesão celular em diferentes processos patológicos.10 A desregulagem do processo de apoptose (para mais ou para menos) tem sido implicada em uma variedade de doenças, incluindo o câncer, no qual se verifica uma taxa inadequadamente baixa de apoptose, e doenças neurodegenerativas, em que ocorre um aumento da taxa de apoptose.
Citoesqueleto Além das organelas, o citoplasma compreende uma rede de microtúbulos, microfilamentos, filamentos intermediários e filamentos grossos (Figura 4.6).6 Como controlam a forma e o movimento celular, essas estruturas representam um dos principais componentes dos elementos estruturais denominado citoesqueleto, que participa no
movimento de células inteiras.
Figura 4.6 • Citoesqueleto. O citoesqueleto é composto por microfilamentos, microtúbulos e filamentos intermediários. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 75). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Microtúbulos Os microtúbulos são formados por subunidades de proteínas chamadas tubulinas. São estruturas duras, cilíndricas e ocas que medem 25 nm de diâmetro externo, com um lúmen de 15 nm de diâmetro.9 Cada microtúbulo consiste em protofilamentos paralelos, cada um composto de dímeros de tubulina a e b.9 Os microtúbulos são estruturas dinâmicas capazes de se desmontarem rapidamente em um local e se remontarem em outro. Durante o processo de montagem, os dímeros de tubulina polimerizam de uma ponta à outra para formar protofilamentos. Como resultado do processo de polimerização, cada microtúbulo apresenta uma extremidade que não cresce, denominada “menos”, e uma de rápido crescimento, denominada “mais”. Durante o processo de desmontagem, os dímeros de tubulina se dissociam dos protofilamentos e formam um pool de tubulina livre no citoplasma.9 Este grupo é usado no processo de polimerização para a remontagem dos protofilamentos.9 Os microtúbulos têm diversas funções, incluindo desenvolvimento e manutenção da forma celular. Eles participam nos mecanismos de transporte intracelular, incluindo o transporte axoplasmático em neurônios e a dispersão de pigmentos de melanina nas células da pele. Outras funções englobam a formação da estrutura de base para diversas organelas citoplasmáticas complexas, além dos centríolos, corpos basais, cílios e flagelos9 (Figura 4.7). A planta alcaloide colchicina se liga às moléculas de tubulina e impede a montagem de microtúbulos. Este composto interrompe a mitose celular, interferindo na formação do fuso mitótico, e é frequentemente utilizado em
estudos citogenéticos (cromossomos). É adotado também no tratamento de gota para evitar a migração de neutrófilos e reduzir a capacidade de resposta aos cristais de urato nos tecidos. Os medicamentos à base de alcaloides da vinca (p. ex., vimblastina e vincristina), que por vezes são empregados no tratamento de câncer, também se ligam aos microtúbulos e inibem a formação do fuso mitótico, essencial para a proliferação celular.11 Centríolos e corpos basais. Centríolos e corpos basais são organelas estruturalmente idênticas, compostas por microtúbulos altamente organizados.9 Internamente, centríolos e corpos basais têm um núcleo central amorfo, cercado por feixes formados por conjuntos de três microtúbulos. Centríolos são estruturas pequenas e cilíndricas compostas por um conjunto de microtúbulos altamente organizado. Geralmente são estruturas pareadas, dispostas perpendicularmente uma em relação à outra. Nas células em divisão, os dois centríolos cilíndricos são inicialmente encontrados nas vizinhanças do complexo de Golgi, em uma região da célula chamada de centrossomo. Durante a divisão celular, os centríolos formam o fuso mitótico, que auxilia na separação e no movimento dos cromossomos.9 Corpos basais são mais numerosos do que centríolos e se localizam próximo à membrana celular, em associação a cílios e flagelos.9 São responsáveis pela formação do núcleo altamente organizado dos microtúbulos encontrados nos cílios e flagelos.9
Figura 4.7 • Microtúbulos e microfilamentos da célula. Os microfilamentos estão associados à superfície interna da célula e auxiliam na motilidade celular. Os microtúbulos formam o citoesqueleto e mantêm as organelas em posição.
Cílios e flagelos. Cílios e flagelos são extensões celulares formadas por microtúbulos cuja membrana de revestimento é contínua com a membrana celular. Tipicamente, as células ciliadas apresentam um grande número de cílios, enquanto as células flageladas têm apenas um flagelo.9 Nos seres humanos, os espermatozoides são o único tipo de célula com um flagelo. Os cílios são encontrados na superfície apical (luminal) de vários revestimentos epiteliais, incluindo os seios nasais e brônquios no sistema respiratório superior. Também desempenham um papel proeminente nos tecidos sensoriais, como nas proteínas de fotorreceptores no olho, receptores olfatórios do epitélio olfatório e quinocílio nas células ciliadas do ouvido interno (orelha interna, segundo a Terminologia Anatômica). Os cílios também atuam em funções sensoriais em fases críticas do desenvolvimento embrionário, e são essenciais para o funcionamento normal de muitos tecidos, incluindo o rim, durante a vida pósnatal. Pesquisas recentes têm
vinculado a patogênese de uma condição denominada doença renal policística a um defeito genético nos cílios de células tubulares renais. Um cílio móvel compreende nove conjuntos duplos de microtúbulos que formam um cilindro oco em torno de um par central de microtúbulos individuais. Os microtúbulos duplos da parte externa contêm complexos movidos a ATP que fazem os pares de microtúbulos adjacentes deslizarem uns sobre os outros. Todos estes microtúbulos e suas proteínas associadas estão ancorados em um corpo basal, responsável pela formação de uma estrutura central denominada axonema.9 O axonema funciona como uma estrutura interna, pois dá suporte ao cílio e fornece uma estrutura sobre a qual é produzido o movimento mecânico. Evidências recentes sugerem que nem todos os cílios apresentam esta estrutura interna, e que em alguns pode haver falta do par central de microtúbulos. Nos casos como este último, a estrutura é frequentemente denominada cílio primário e é imóvel. Cílios e flagelos são formados por um processo denominado transporte intraflagelar, durante o qual grandes complexos de proteínas são transportados ao longo dos microtúbulos ciliares, do corpo basal até a ponta ciliar e, em seguida, de volta para o corpo basal. Acreditase que esses complexos de proteínas transportem precursores ciliares do seu local de síntese no citoplasma para o local de montagem na ponta do cílio.9 Defeitos genéticos podem resultar em uma formação ciliar inadequada e, como resultado, os cílios podem não ser funcionais.9 Uma dessas doenças, a síndrome dos cílios imóveis, prejudica a mobilidade do esperma ao causar esterilidade masculina, enquanto também imobiliza os cílios do trato respiratório ao interferir na eliminação de bactérias inaladas e levar a uma doença pulmonar crônica chamada bronquiectasia.9,12 A síndrome de Kartagener é um exemplo de síndrome de imobilidade ciliar e se manifesta com bronquiolite difusa, aplasia dos seios paranasais e situs inversus totalis, que é uma inversão dos órgãos do tórax e abdome.12
Microfilamentos Microfilamentos são finas estruturas filiformes encontradas no citoplasma. Existem três classes de microfilamentos: 1. Microfilamentos finos, equivalentes aos finos filamentos de actina no tecido muscular 2. Filamentos intermediários, um grupo heterogêneo de filamentos com diâmetros entre o de filamentos grossos e finos 3. Filamentos grossos de miosina, encontrados nas células dos músculos, mas também temporariamente em outros tipos de célula.6 A contração muscular depende da interação entre os finos filamentos de actina e os grossos filamentos de miosina. Na maioria das células, os microfilamentos estão na zona superficial do citoplasma. A atividade contrátil que envolve os microfilamentos e grossos filamentos de miosina associados contribui para a movimentação do citoplasma e da membrana celular durante os processos de endocitose e exocitose. Microfilamentos também estão nas microvilosidades do intestino. Os filamentos intermediários auxiliam na função de suporte e na manutenção da forma assimétrica das células. Exemplos de filamentos intermediários são os de queratina que se encontram ancorados à membrana celular dos queratinócitos epidérmicos e os filamentos gliais, encontrados nos astrócitos e em outras células da glia do sistema nervoso.6 O emaranhado neurofibrilar identificado no cérebro de indivíduos com doença de Alzheimer contém proteínas e neurofilamentos associados a microtúbulos, uma evidência do rompimento do citoesqueleto neuronal.
Membrana celular A célula é envolta por uma membrana fina que separa o conteúdo intracelular do ambiente extracelular. Para diferenciar de outras membranas celulares, como as mitocondriais ou nucleares, a membrana celular é muitas vezes denominada membrana plasmática. Em muitos aspectos, a membrana plasmática é uma das partes mais importantes da célula. Ela atua como uma estrutura semipermeável que cinde o ambiente intracelular do extracelular. Ela fornece receptores para hormônios e outras substâncias biologicamente ativas, participa nos eventos elétricos ocorridos nas células nervosas e musculares, e auxilia na regulação do crescimento e proliferação celular. A membrana celular é uma estrutura dinâmica e fluida que consiste em um arranjo organizado de lipídios, carboidratos e proteínas (Figura 4.8). Um dos principais componentes estruturais da membrana é sua camada dupla
lipídica. Esta é uma camada biomolecular constituída principalmente de fosfolipídios, com glicolipídios e colesterol.9 Esta dupla camada lipídica proporciona a estrutura fluida básica da membrana e funciona como uma barreira relativamente impermeável para todas as substâncias, exceto as lipossolúveis. Aproximadamente 75% dos lipídios são fosfolipídios, cada um com uma cabeça hidrófila (solúvel em água) e uma cauda hidrofóbica9 (insolúvel em água). As moléculas de fosfolipídios, juntamente com os glicolipídios, se alinham de modo que suas cabeças hidrofílicas ficam viradas para fora de cada lado da membrana e sua cauda hidrofóbica se projeta em direção ao centro da membrana. As cabeças hidrofílicas retêm água e ajudam a manter as células unidas umas às outras. Na temperatura normal do corpo, a viscosidade do componente lipídico da membrana é equivalente à do azeite. A existência de colesterol enrijece a membrana. Embora a dupla camada lipídica forneça a estrutura básica da membrana celular, são as proteínas que realizam a maioria das funções específicas. Proteínas integrais constam em toda a dupla camada lipídica e, essencialmente, fazem parte da membrana. Como a maior parte das proteínas integrais consegue atravessar diretamente a membrana, também são chamadas de proteínas transmembranares. Um segundo tipo de proteína, as proteínas periféricas, permanece ligado a um ou a outro lado da membrana, e não consegue atravessar a dupla camada lipídica. A remoção de proteínas periféricas da superfície geralmente provoca danos à membrana.9 A maneira pela qual as proteínas se associam à membrana celular frequentemente determina sua função. Desse modo, as proteínas periféricas estão integradas às funções que envolvem o lado interno ou externo da membrana onde se encontram. Diversas proteínas periféricas funcionam como receptores ou estão envolvidas em sistemas de sinalização intracelular. Por outro lado, apenas as proteínas transmembranares têm condições de funcionar em ambos os lados da membrana ou transportar moléculas através dela. Muitas proteínas transmembranares integrais formam os canais de íons que se encontram na superfície da célula. Estas proteínas dos canais têm uma morfologia complexa e são seletivas em relação às substâncias que transmitem. Mutações nestas proteínas, muitas vezes denominadas canalopatias, são responsáveis por uma série de distúrbios genéticos.13 Por exemplo, na fibrose cística, o defeito principal reside em um canal anormal de cloreto, o que resulta no aumento da reabsorção de sódio e água, e faz as secreções do sistema respiratório ficarem mais espessas e obstruírem as vias respiratórias. Uma descoberta recente mostrou existência de canais de água específicos ou poros na membrana plasmática chamados aquaporinas. Sabese agora que distúrbios nas aquaporinas são responsáveis por diversas doenças, incluindo diabetes insípido nefrogênico.9
Figura 4.8 • Estrutura da membrana celular que mostra as cabeças hidrofílicas (polares) e a cauda hidrofóbica (ácidos graxos). (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 67). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Uma camada indistinta que circunda a superfície da célula é denominada glicocálice. A estrutura do glicocálice consiste em longas cadeias de carboidratos ligados a moléculas de proteínas que penetram a porção exterior da membrana (i. e., glicoproteínas); lipídios da membrana virados para fora (i. e., glicolipídios) e proteínas de ligação
a carboidratos denominadas lectinas. Estas proteínas são responsáveis por distintas atividades e têm processos inibidores de transcriptase inversa antitumoral, imunomoduladores, antifúngicos e HIV1.14 O glicocálice participa no reconhecimento e adesão célulacélula. Contém antígenos de transplante de tecido que rotulam as células como self e não self. O glicocálice de hemácias engloba os antígenos do grupo sanguíneo AB0. Existe uma íntima relação entre a membrana celular e o glicocálice. Se este é removido enzimaticamente, a célula permanece viável e pode gerar uma nova camada de revestimento, mas uma lesão na membrana geralmente resulta em morte celular.
Resumo
A célula é uma estrutura extremamente autônoma que funciona de maneira muito semelhante à do organismo como um todo. Na maioria das células, um único núcleo controla a função celular e é o centro de controle. Ele contém DNA, que fornece as informações necessárias para a síntese das diversas proteínas que a célula deve produzir para se manter viva e transmitir informação de uma geração para outra. O núcleo é também o local para a síntese dos três tipos de RNA (mRNA, rRNA e tRNA) que se deslocam para o citoplasma e efetuam a verdadeira síntese de proteínas. O citoplasma contém organelas e o citoesqueleto celular. Os ribossomos funcionam como locais para a síntese de proteínas na célula. O RE funciona como sistema de comunicação tubular que transporta as substâncias de uma parte da célula para outra e como local de síntese de proteínas (RE rugoso), carboidratos e lipídios (RE liso). Corpos de Golgi modificam o material sintetizado no RE e o embalam em grânulos de secreção para o transporte dentro da célula ou para que sejam removidos do meio celular. Os lisossomos, considerados o sistema digestivo da célula, contêm enzimas hidrolíticas que digerem partes celulares desgastadas e matéria estranha. Eles são estruturas membranosas formadas no complexo de Golgi com enzimas hidrolíticas sintetizadas no RE rugoso. Outra organela, o proteassomo, digere proteínas deformadas ou com malformação. As mitocôndrias funcionam como usinas de energia para a célula porque transformam a energia do alimento em ATP, fornecendo a energia necessária às atividades celulares. As mitocôndrias têm o próprio DNA extracromossômico, importante na síntese de RNA e proteínas mitocondriais utilizados no metabolismo oxidativo. Além das organelas, o citoplasma contém uma rede de microtúbulos, microfilamentos, filamentos intermediários e filamentos grossos. Os microtúbulos são estruturas finas rígidas e tubulares que influenciam o formato da célula, proporcionam um meio de locomoção para as organelas através do citoplasma e efetuam o movimento de cílios e cromossomos durante a divisão celular. Microfilamentos são finas estruturas filiformes citoplasmáticas e incluem os filamentos de actina e miosina que participam na contração muscular. A membrana plasmática é constituída de uma dupla camada lipídica que envolve a célula separandoa do ambiente externo. Embora a dupla camada lipídica forneça a estrutura básica da membrana celular, as proteínas desempenham a maioria das funções específicas. Proteínas transmembranares frequentemente formam canais de transporte para íons e outras substâncias, enquanto proteínas periféricas funcionam como locais receptores para moléculas de sinalização. Uma camada de aparência difusa, glicocálice, envolve a superfície da célula. Ela contém antígenos teciduais e participa no reconhecimento e na adesão célulacélula.
Integração entre função celular e replicação
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever uma via de comunicação celular, começando no receptor e terminando com a resposta efetora, e explicar por que o processo é muitas vezes chamado de
transdução de sinal
•
Descrever as fases da divisão celular mitótica
•
Descrever a função do ATP no metabolismo celular
Comunicação celular Em organismos multicelulares, as células precisam se comunicar umas com as outras para coordenar seu
funcionamento e controlar o crescimento. O corpo humano tem diversos meios de transmissão de informação entre as células. Estes mecanismos incluem a comunicação direta entre células adjacentes através de junções, a sinalização autócrina e parácrina e a sinalização endócrina ou sináptica.9 A sinalização autócrina ocorre quando uma célula libera uma substância química no líquido extracelular que afeta a sua atividade (Figura 4.9). Com a sinalização parácrina, as enzimas metabolizam rapidamente os mediadores químicos; portanto, eles têm ação principalmente sobre as células vizinhas. A sinalização endócrina depende de hormônios transportados da corrente sanguínea para as células de todo o organismo. A sinalização sináptica dáse no sistema nervoso, no qual neurotransmissores agem apenas sobre as células nervosas adjacentes, através de áreas de contato especiais chamadas sinapses. Em algumas áreas do corpo, um mesmo mensageiro químico pode funcionar como neurotransmissor, mediador parácrino e hormônio secretado por neurônios para a corrente sanguínea.
Figura 4.9 • Exemplos de secreção. A. Endócrina. B. Parácrina. C. Autócrina.
Conceitos fundamentais
Comunicação celular
•
As células se comunicam umas com as outras e com ambientes internos e externos mediante uma série de mecanismos, incluindo sistemas elétricos e químicos
de sinalização que controlam potenciais elétricos, o funcionamento celular global e a atividade dos genes necessária para a divisão e a replicação celulares
•
Mensageiros químicos exercem seus efeitos ligando-se a proteínas da membrana celular ou a receptores que convertem o sinal químico em sinais dentro da
célula, em um processo denominado transdução de sinal
•
As células podem regular sua resposta aos mensageiros químicos aumentando ou diminuindo o número de receptores ativos em sua superfície
Receptores celulares Sistemas de sinalização consistem em receptores localizados na membrana celular (receptores de superfície) ou no interior das células (receptores intracelulares). Os receptores são ativados por diferentes sinais extracelulares ou primeiros mensageiros, incluindo neurotransmissores, hormônios proteicos e fatores de crescimento, esteroides e outros mensageiros químicos. Alguns mensageiros químicos lipossolúveis se movem livremente através da membrana e se ligam a receptores citoplasmáticos ou nucleares para exercer seus efeitos fisiológicos. Os sistemas de sinalização também incluem transdutores e efetores, envolvidos na conversão do sinal em resposta fisiológica. Esta via pode incluir mecanismos intracelulares adicionais, denominados segundos mensageiros.9 Muitas moléculas envolvidas na transdução de sinal são proteínas. Uma propriedade única das proteínas que lhes possibilita funcionar desta maneira é a capacidade de alteração de sua forma ou conformação, alterando, assim, a função e, consequentemente, as funções da célula. As proteínas realizam estas alterações de conformação por meio de enzimas denominadas proteinoquinases, que catalisam a fosforilação de aminoácidos encontrados na estrutura da proteína.9
Receptores de membrana celular Cada tipo de célula do corpo humano contém um conjunto específico de receptores de membrana que lhes possibilita responder a um conjunto complementar de moléculas de sinalização de uma maneira específica, pré programada. Estas proteínas não são componentes estáticos da membrana celular; elas aumentam ou diminuem em número, de acordo com as necessidades da célula. Quando há um número excessivo de mensageiros químicos, a quantidade de receptores ativos diminui, em um processo denominado regulação descendente (downregulation); quando ocorre uma deficiência de mensageiros, o número de receptores ativos aumenta, em um processo denominado regulação infrarregular (upregulation). Existem três classes conhecidas de proteínas atuantes como receptores de membrana celular: acoplados à proteína G, acoplados a enzimas e acoplados aos canais iônicos.6 Receptores acoplados à proteína G. Com mais de 1.000 membros, os receptores acoplados à proteína G representam a maior família de receptores de membrana.6 Embora existam muitos mensageiros intercelulares, eles contam com a atividade intermediária de uma classe separada de proteínas reguladoras acopladas à membrana para converter sinais externos (primeiro mensageiro) em sinais internos (segundo mensageiro). Como essas proteínas reguladoras se ligam a nucleotídios de guanina, como guanina difosfato (GDP) e guanina trifosfato (GTP), são denominadas proteínas G. Os receptores acoplados à proteína G fazem a mediação de respostas celulares para diversos tipos de primeiros mensageiros, incluindo proteínas, pequenos peptídios, aminoácidos e derivados de ácidos graxos como as prostaglandinas.6 Embora existam diferenças entre os receptores acoplados à proteína G, todos compartilham uma série de características.9 Todos eles têm um componente receptor extracelular de ligação do ligante, que funciona como um discriminador de sinal ao reconhecer um primeiro mensageiro específico; e todos eles passam por mudanças de conformação com o receptor de ligação que ativa a proteína G (Figura 4.10). Todas as proteínas G se localizam no lado do citoplasma da membrana celular, e todas incorporam o ciclo de GTPase, que funciona como um interruptor molecular existente em dois estados. No estado ativado (ligado), a proteína G mostra alta afinidade com GTP e, no estado inativado (desligado), ligase a GDP.6
Figura 4.10 • Ativação de um receptor acoplado à proteína G e produção de adenosina monofosfato cíclico (cAMP). A ligação com um hormônio (primeiro mensageiro) faz com que o receptor ativado possa interagir com o conjunto inativo GDP acoplado à proteína G. Isto resulta na ativação da proteína G e na dissociação desta em subunidades α, b e γ. A subunidade da proteína G alfa ativada pode então interagir e ativar a proteína da membrana adenilciclase para catalisar a conversão de adenosina trifosfato (ATP) para o segundo mensageiro cAMP. O segundo mensageiro, então, ativa um efetor interno, que leva à resposta celular.
No nível molecular, as proteínas G são heterotriméricas (ou seja, têm três subunidades) (ver Figura 4.10).7 As três subunidades são designadas como alfa (α), beta (β) e gama (γ). A subunidade α pode se ligar tanto a GDP quanto a GTP e contém atividade GTPase. GTPase é uma enzima que converte GTP, com os seus três grupos fosfato, em GDP, com dois grupos fosfato.7 Quando GDP está ligado à subunidade α, a proteína G está inativa; quando GTP é ligado, tornase ativa. A proteína G ativada tem atividade GTPase; por fim, o GTP ligado é hidrolisado para GDP, e a proteína G reverte para o estado inativo. A ativação do receptor faz com que a subunidade α se dissocie do receptor e das subunidades β e γ e transmita o sinal a partir do primeiro mensageiro à sua proteína efetora. Muitas vezes, o efetor é uma enzima que converte uma molécula precursora inativa em um segundo mensageiro, que se difunde no citoplasma e transporta o sinal para além da membrana celular. Um segundo mensageiro comum é a adenosina monofosfato cíclico (cAMP). Ele é ativado pela enzima adenililciclase, que produz o cAMP pela transferência de grupos fosfato do ATP para outras proteínas. 7 Esta transferência altera a conformação e o funcionamento destas proteínas. Essa alteração produz a resposta celular para o primeiro mensageiro, seja uma secreção, contração ou relaxamento muscular ou uma mudança no metabolismo. Às vezes, é a abertura de canais de membrana envolvidos com o influxo de cálcio ou de potássio.
Receptores acoplados a enzimas. Tal como os receptores acoplados à proteína G, os receptores acoplados a enzimas são proteínas transmembranares com local de ligação ao ligante na superfície exterior da membrana celular.6 Em vez de ter um domínio citosólico que se associe a uma proteína G, seu domínio citosólico pode ter atividade enzimática intrínseca ou estar associado diretamente a uma enzima. Existem diversas classes de receptores acoplados à enzima, incluindo aqueles que ativam ou que têm atividade tirosinoquinase. Os receptores acoplados a enzimas medeiam respostas celulares, como fluxo de cálcio, aumento da troca de íons sódiopotássio e estimulação da absorção de glicose e aminoácidos. A insulina, por exemplo, atua por ligação a um receptor de membrana com atividade de tirosinoquinase. As cascatas de sinalização geradas pela ativação dos receptores de tirosinoquinase também estão envolvidas no funcionamento de fatores de crescimento. Como seu nome sugere, muitos fatores de crescimento são mensageiros importantes na sinalização de reposição e crescimento celular. A maioria dos fatores de crescimento pertence a um dos três grupos: fatores que promovem a multiplicação e desenvolvimento de diversos tipos de células (p. ex., fator de crescimento epidérmico e fator de crescimento endotelial vascular); citocinas, que são importantes na regulação do sistema imunológico e fatores estimuladores de colônias, que regulam a proliferação e maturação de leucócitos e hemácias. Todos os fatores de crescimento funcionam acoplandose a receptores específicos que fornecem sinais para as célulasalvo. Estes sinais têm dois efeitos genéricos: estimulam a transcrição de diversos genes que não se manifestam nas células em repouso, e regulam a entrada de células no ciclo celular e sua passagem pelo ciclo celular. Receptores acoplados aos canais iônicos. Os receptores acoplados a canais de íons estão envolvidos na sinalização sináptica rápida entre células eletricamente excitáveis.6 Diversos neurotransmissores fazem a mediação deste tipo de sinalização por abrir ou fechar transitoriamente os canais iônicos formados por proteínas integrais da membrana celular. Este tipo de sinalização está envolvido na transmissão dos impulsos em células nervosas e musculares.
Receptores intracelulares Alguns mensageiros, como o hormônio da tireoide e hormônios esteroides, não se ligam a receptores de membrana, mas se movem diretamente através da camada lipídica da membrana celular e são transportados para o núcleo, onde influenciam a atividade do DNA. Muitos destes hormônios se ligam a um receptor citoplasmático, e esse complexo hormônioreceptor é transportado para o núcleo. No núcleo, o complexo hormônioreceptor se liga ao DNA, aumentando a transcrição de mRNA. O mRNA é traduzido nos ribossomos, com a produção de quantidades crescentes de proteínas que alteram a função celular.7
Ciclo celular e divisão celular O ciclo de vida de uma célula é denominado ciclo celular. Normalmente é dividido em cinco fases: 1. 2. 3. 4. 5.
G0 G1 S G2 M (Figura 4.11).
G0 é a fase em que a célula pode deixar o ciclo celular e permanecer em um estado de inatividade ou reentrar no ciclo em outro momento. G1 é a fase durante a qual a célula começa a se preparar para a mitose por meio da síntese de DNA e proteínas e do aumento de organelas e elementos do citoesqueleto. A fase S é a fase de síntese, durante a qual ocorre a duplicação do DNA e os centríolos começam a se replicar. G2 é a fase prémitótica e é semelhante a G1 em termos de atividade de síntese de RNA e proteínas. A fase M é a fase durante a qual ocorre a mitose celular.9 Os tecidos podem ser compostos principalmente de células quiescentes em G0, mas a maioria deles contém uma combinação de células em movimento contínuo ao longo do ciclo celular e células quiescentes, que ocasionalmente entram no ciclo celular. Células que não sofrem divisão, como neurônios e células da musculatura esquelética e cardíaca, deixaram o ciclo celular e não são capazes de divisão mitótica durante a vida pósnatal.9
Figura 4.11 • Ciclo celular. G0, célula sem divisão; G1, crescimento celular; S, replicação do DNA; G2, síntese de proteínas; M, mitose. (Extraída de Wingerd B. (2014). The Human Body. Concepts of anatomy and physiology (3rd ed). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
A divisão celular, ou mitose, é o processo em que uma célulamãe se divide e cada célulafilha recebe um cariótipo cromossômico idêntico ao da célulamãe.9 A divisão celular fornece ao organismo um meio de substituir as células que têm vida útil limitada, como as células da pele e do sangue, aumentando a massa de tecido durante os períodos de crescimento e promovendo reparação tecidual e cicatrização de feridas.
Você se lembra de Jennifer, a recém-nascida do estudo de caso que abre esta Parte? Quando crianças nascem com características
fenotípicas especí唀cas, como tônus muscular fraco, depressão da ponte nasal, per唀l achatado e olhos amendoados oblíquos e
virados para cima, realiza-se um cariótipo. Os resultados indicam positivo para trissomia do cromossomo 21.
A mitose é um processo dinâmico e contínuo. É dividido em quatro fases: prófase, metáfase, anáfase e telófase (Figura 4.12). A fase durante a qual a célula não está se dividindo é denominada interfase. Durante a prófase, os cromossomos se tornam visíveis devido ao encurtamento do DNA; os dois centríolos se replicam e cada par se desloca para cada um dos polos da célula. Simultaneamente, os microtúbulos do fuso mitótico aparecem entre os
dois pares de centríolos. Mais tarde, na prófase, o envoltório nuclear e o nucléolo desaparecem. A metáfase envolve a organização dos pares de cromossomos na linha média da célula e a formação de um fuso mitótico composto de microtúbulos. Anáfase é o período durante o qual ocorre a separação dos pares de cromossomos, com os microtúbulos puxando um braço de cada par de 46 cromossomos em direção ao polo oposto da célula. A divisão celular ou citocinese termina após a telófase, fase em que o fuso mitótico desaparece e um novo envoltório nuclear se desenvolve e engloba cada conjunto completo de cromossomos.9 A divisão celular é controlada por alterações nas concentrações e atividades de três principais grupos de proteínas intracelulares: 1. Ciclinas 2. Quinases dependentes da ciclina (CDK) 3. Complexo promotor de anáfase.9 Os principais componentes do sistema de controle do ciclo celular são as CDK, cuja atividade depende de sua associação às unidades reguladoras, chamadas ciclinas. Oscilações na atividade das diferentes CDK levam ao início das diferentes fases do ciclo celular. A divisão celular também é controlada por diversos fatores externos, incluindo a existência de citocinas, diversos fatores de crescimento, ou mesmo fatores de adesão, quando a célula está associada a outras células de um tecido.9
Figura 4.12 • Mitose celular. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 79). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Metabolismo celular e fontes de energia Energia é a capacidade de realizar trabalho. As células utilizam oxigênio para transformar os produtos de degradação dos alimentos que ingerimos na energia necessária para realizar contração muscular, transporte de íons e outras moléculas através das membranas celulares e síntese de enzimas, hormônios e outras macromoléculas. Metabolismo energético diz respeito aos processos pelos quais as gorduras, proteínas e carboidratos nos alimentos
que ingerimos são convertidos em energia ou fontes de energia complexas na célula. Catabolismo e anabolismo são as duas fases do metabolismo. Catabolismo consiste na quebra de nutrientes armazenados e de tecidos orgânicos para produção de energia. Anabolismo é um processo construtivo em que moléculas mais complexas são formadas a partir de moléculas mais simples. O transportador especial de energia celular é o ATP. As moléculas de ATP são constituídas por adenosina, uma base nitrogenada; ribose, um açúcar de cinco carbonos; e três grupos fosfato (Figura 4.13). Os grupos fosfato são unidos por duas ligações de alta energia.9 São liberadas grandes quantidades de energia livre quando o ATP é hidrolisado para formar adenosina difosfato (ADP), uma molécula de adenosina que contém dois grupos fosfato. A energia livre liberada a partir da hidrólise do ATP é utilizada para conduzir reações que requerem energia livre. No organismo, utilizamos a energia proveniente de alimentos para converter ADP em ATP. Como a energia pode ser “armazenada ou gasta” pelo ATP, esta molécula é muitas vezes denominada a moeda de energia celular.
Figura 4.13 • O ATP é a principal fonte de energia celular. A. Cada molécula de ATP contém duas ligações de alta energia, cada uma com aproximadamente 12 kcal de energia potencial. B. As ligações de alta energia da molécula de ATP estão em fluxo constante. São geradas por metabolismo de substrato (glicose, aminoácidos e gordura) e consumidas de acordo com o gasto energético.
A transformação de energia acontece dentro da célula por meio de dois processos de produção de energia: a via glicolítica anaeróbica (ou seja, sem oxigênio), que ocorre no citoplasma; e a via aeróbica (i. e., com oxigênio), que se dá nas mitocôndrias. A via glicolítica anaeróbica funciona como uma introdução importante para a via aeróbica. As duas vias envolvem reações de oxidaçãoredução, com um doador de elétrons, que é oxidado na reação, e um receptor de elétrons, que sofre redução. No metabolismo energético, os produtos de degradação de carboidratos,
gordura e proteínas cedem elétrons e são oxidados, e as coenzimas NAD+ (nicotinamida adenina dinucleotídio) e FAD (flavina adenina dinucleotídio) recebem os elétrons e sofrem redução.9
Metabolismo anaeróbico Glicólise é o processo pelo qual é liberada energia a partir de uma molécula de glicose. Este é um importante processo de fornecimento de energia para células que não têm mitocôndria, organela celular em que ocorre o metabolismo aeróbico. Esse processo também fornece energia em situações em que o aporte de oxigênio para a célula é retardado ou deficiente. A glicólise envolve uma sequência de reações que convertem glicose em piruvato, com a produção concomitante de ATP a partir de ADP. O ganho líquido de energia pela glicólise de uma molécula de glicose é de duas moléculas de ATP. Embora comparativamente ineficiente quanto ao rendimento energético, a via glicolítica é importante durante períodos em que existe redução no fornecimento de oxigênio, como ocorre no músculo esquelético durante os primeiros minutos de exercícios físicos. A glicólise requer a existência de NAD+. Os importantes produtos finais da glicólise são piruvato e NADH (a forma reduzida de NAD+), mais H+. Quando há oxigênio, o piruvato é deslocado para a via mitocondrial aeróbica e o NADH + H+ entrega seu elétron e próton (H+) para o sistema oxidativo de transporte de elétrons.9 A transferência de elétrons de NADH + H+ para o sistema de transporte de elétrons possibilita o processo glicolítico a continuar por facilitar a regeneração de NAD+. Em condições anaeróbicas, como em casos de parada cardíaca ou choque circulatório, o piruvato é convertido em ácido láctico, que se difunde para fora das células até o líquido extracelular. A conversão do piruvato em ácido láctico é reversível, e, depois de restaurado o suprimento de oxigênio, o ácido láctico é novamente convertido em piruvato e utilizado diretamente para produzir energia ou para sintetizar glicose. Grande parte da conversão do ácido láctico dáse no fígado, mas uma pequena quantidade pode ser formada em outros tecidos. O fígado remove o ácido láctico da circulação sanguínea e o converte em glicose, em um processo denominado gliconeogênese. Esta glicose é liberada na corrente sanguínea para ser novamente utilizada pelos músculos ou pelo sistema nervoso central (SNC). O músculo cardíaco também é eficiente na conversão de ácido láctico em ácido pirúvico e, em seguida, usa o ácido pirúvico como combustível. O ácido pirúvico é uma fonte particularmente importante de combustível para o coração durante a prática de exercícios físicos intensos, quando a musculatura esquelética está produzindo grandes quantidades de ácido láctico e liberando na corrente sanguínea.
Metabolismo aeróbico O metabolismo aeróbico ocorre na mitocôndria da célula e envolve o ciclo do ácido cítrico e a cadeia de transporte de elétrons. É aqui que os compostos de carbono existentes nas gorduras, proteínas e carboidratos da nossa dieta são quebrados e seus elétrons combinados com o oxigênio molecular, para formar dióxido de carbono e água, à medida que a energia é liberada. Ao contrário do ácido láctico, que é um produto final do metabolismo anaeróbico, o dióxido de carbono e a água são geralmente inofensivos e facilmente eliminados pelo organismo. Em um período de 24 h, o metabolismo oxidativo produz entre 300 e 500 mℓ de água.9 O ciclo do ácido cítrico, também denominado ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) ou ciclo de Krebs, oferece a via final comum para o metabolismo dos nutrientes. No ciclo do ácido cítrico, que tem lugar na matriz mitocondrial, a molécula com dois carbonos ativados de acetilcoenzimaA (acetilCoA) se condensa com a molécula de quatro carbonos do ácido oxalacético e se desloca por várias etapas mediadas por enzimas.7 Este processo produz átomos de hidrogênio e dióxido de carbono. À medida que o hidrogênio é gerado, ele se combina com NAD+ ou FAD para ser transferido para o sistema de transporte de elétrons. No ciclo do ácido cítrico, cada uma das duas moléculas de piruvato, formadas no citoplasma a partir de uma molécula de glicose, produz outra molécula de ATP, juntamente com duas moléculas de dióxido de carbono e oito elétrons, que são cedidos para três moléculas de NADH + H+ e uma molécula de FADH2. Além do piruvato proveniente da glicólise de moléculas de glicose, outros produtos de degradação de aminoácidos e ácidos graxos entram no ciclo do ácido cítrico para contribuir com a geração de ATP.7 O metabolismo oxidativo, que fornece 90% das necessidades de energia do organismo, tem lugar na cadeia de transporte de elétrons na mitocôndria.7 A cadeia de transporte de elétrons oxida NADH + H + e FADH2 e cede elétrons para o oxigênio, que se reduz a uma molécula de água. A energia produzida pela redução do oxigênio é utilizada para a fosforilação de ADP em ATP. Como a formação de ATP envolve a adição de uma ligação de fosfato
de alta energia na molécula de ADP, muitas vezes este processo é denominado fosforilação oxidativa.7 Entre os membros da cadeia de transporte de elétrons encontramse diversas moléculas que contêm ferro, denominadas citocromos. Cada citocromo é uma proteína com uma estrutura heme semelhante à da hemoglobina. O último complexo de citocromo é a citocromooxidase, que cede elétrons do citocromo c para o oxigênio. A citocromooxidase tem afinidade de ligação com o oxigênio mais baixa que a mioglobina (o transportador intracelular de oxigênio que contém heme) ou a hemoglobina (o transportador de oxigênio que contém heme nas hemácias). Assim, o oxigênio é retirado de hemácias da mioglobina, e da mioglobina para a citocromooxidase, onde é reduzido a H2O.7 Embora a anemia por deficiência de ferro seja caracterizada pela diminuição dos níveis de hemoglobina, os citocromos com ferro na cadeia de transporte de elétrons em tecidos como os da musculatura esquelética também são afetados. Desse modo, a fadiga que se desenvolve nos casos de anemia por deficiência de ferro resulta, em parte, do comprometimento da cadeia de transporte de elétrons.
Compreenda
Metabolismo celular
Metabolismo celular é o processo que converte o combustível alimentar na forma de carboidratos, proteínas e gorduras em ATP, que fornece a
energia necessária ao funcionamento celular. ATP é formado por três vias principais: (1) via glicolítica, (2) ciclo do ácido cítrico e (3) cadeia de
transporte de elétrons. Em seu metabolismo, que é uma reação de oxidação-redução, o combustível cede elétrons e é oxidado, e as coenzimas
+
NAD
e FAD recebem elétrons e são reduzidas.
Via glicolítica A glicólise, que ocorre no citoplasma da célula, envolve a quebra da molécula de glicose de seis carbonos em duas moléculas de três carbonos de
ácido pirúvico. Como a reação que divide a molécula de glicose exige a energia de duas moléculas de ATP, existe um ganho líquido de apenas
duas moléculas de ATP para cada molécula de glicose metabolizada. O processo é anaeróbico e não necessita de oxigênio (O ), nem produz 2
dióxido de carbono (CO ). Quando há O , o ácido pirúvico se desloca até a mitocôndria, onde entra no ciclo do ácido cítrico, que é um processo 2
2
aeróbico. Em condições anaeróbicas, o piruvato é convertido em ácido láctico, possibilitando que a glicólise continue como um meio para o
fornecimento de ATP para as células, mesmo na falta de O . 2
Ciclo do ácido cítrico Em condições aeróbicas, as duas moléculas de ácido pirúvico formadas pela via glicolítica entram na mitocôndria, em que cada uma se combina
com acetil-coenzima para formar acetilcoenzima A (acetil-CoA). A formação de acetil-CoA dá início às reações que ocorrem no ciclo do ácido
cítrico. Algumas reações liberam CO
2
e outras cedem elétrons do átomo de hidrogênio para NADH ou FADH. Além do ácido pirúvico formado pela
glicólise de glicose, produtos da degradação de ácidos graxos e aminoácidos também podem entrar no ciclo do ácido cítrico. Os ácidos graxos,
que são a principal fonte de combustível no corpo, são oxidados por um processo denominado ß-oxidação da acetil-CoA para que entrem no
ciclo do ácido cítrico.
Cadeia de transporte de elétrons Ao 唀nal do ciclo do ácido cítrico, cada molécula de glicose produziu quatro novas moléculas de ATP (duas da glicólise e duas do ciclo do ácido
cítrico). Na verdade, a função principal destas fases anteriores é fazer com que os elétrons (e–) da glicose e de outros substratos da dieta 唀quem
disponíveis para oxidação. A oxidação dos elétrons transportados por NADH e FADH
2
é realizada por meio de uma série de reações catalisadas
+
por enzimas na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial. Durante estas reações, prótons H
se combinam com O
2
para formar água (H O). 2
Grandes quantidades de energia são liberadas e utilizadas para adicionar um grupo fosfato de alta energia para converter a molécula de ADP em
ATP. A partir de uma molécula de glicose, o rendimento líquido é de 36 moléculas de ATP (2 da glicólise, 2 do ciclo do ácido cítrico e 32 da cadeia
de transporte de elétrons). Em geral, a quantidade de ATP formada a partir de cada grama de proteína metabolizada é menor que o rendimento
oferecido pela molécula de glicose, enquanto a quantidade de energia obtida a partir de gordura é maior (p. ex., cada molécula de ácido graxo
de 16 carbonos produz cerca de 129 moléculas de ATP).
Resumo
As células se comunicam umas com as outras por sistemas que utilizam mensageiros químicos. Em determinados tecidos, os mensageiros químicos se movem de uma célula para outra através de junções, sem penetrar o líquido extracelular. Outros tipos de mensageiros químicos se acoplam a receptores sobre a membrana ou próximos à superfície celular. São conhecidas três classes de proteínas que atuam como receptores da membrana celular: receptores acoplados à proteína G; acoplados a enzimas e acoplados aos canais iônicos. Os receptores acoplados à proteína G dependem de uma classe de moléculas chamadas proteínas G, que funcionam como um interruptor que liga e desliga para converter sinais externos (primeiro mensageiro) em sinais internos (segundo mensageiro). A sinalização ligada ao canal de íon é mediada por neurotransmissores que transitoriamente abrem ou fecham os canais iônicos formados pelas proteínas membranares integrais. Os receptores acoplados a enzimas interagem com determinados hormônios peptídicos, como fatores de crescimento e insulina, e deflagram diretamente a atividade da enzima proteína intracelular tirosinoquinase. O ciclo de vida de uma célula é denominado ciclo celular. Geralmente é dividido em cinco fases: G0, ou fase de
repouso; G1, durante a qual a célula começa a se preparar para a divisão por meio de síntese de DNA e proteínas; S, ou fase de síntese, durante a qual ocorre a replicação do DNA; G2, que representa a fase prémitótica e é semelhante a G1 no que diz respeito à síntese de RNA e proteínas; e a fase M, na qual ocorre a divisão celular. A divisão celular, ou mitose, é o processo por meio do qual uma célulamãe se divide em duas célulasfilhas, cada uma delas recebendo um par idêntico de cromossomos. O processo de mitose é dinâmico e contínuo e é dividido em quatro fases: prófase, metáfase, anáfase e telófase. Metabolismo é o processo pelo qual carboidratos, gorduras e proteínas provenientes dos alimentos que ingerimos são quebrados e, posteriormente, convertidos na energia necessária para o funcionamento celular. A energia é convertida em ATP, a moeda de energia da célula. A conversão de energia pode ocorrer em dois locais no interior da célula: a via glicolítica anaeróbica no citoplasma e a via aeróbica nas mitocôndrias. A via mais eficiente é o ciclo do ácido cítrico, que é um processo aeróbico e a cadeia de transporte de elétrons na mitocôndria. Essa via requer oxigênio e produz dióxido de carbono e água como produtos finais. A via glicolítica no citoplasma envolve a degradação da glicose para formação de moléculas de ATP. Essa via pode funcionar sem oxigênio, produzindo ácido láctico.
Transporte através da membrana celular e potenciais de membrana
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Discutir os mecanismos de transporte de membrana associados a difusão, osmose, endocitose e exocitose e compará-los com mecanismos de transporte ativo
Descrever as bases para potenciais de membrana
A membrana celular funciona como uma barreira que controla o tipo de substância que pode entrar e sair da célula. Esta função de barreira possibilita que entre o material essencial para a função celular, excluindo aqueles que são prejudiciais. A membrana é responsável pela diferença na composição de líquidos intracelulares e extracelulares.
Transporte de substâncias através da membrana celular Basicamente, o movimento através da membrana celular ocorre de duas maneiras: de maneira passiva, sem gasto de energia, ou ativamente, utilizando processos que consomem energia. A membrana celular também pode englobar uma partícula, formando uma vesícula revestida por membrana; esta vesícula revestida por membrana é transferida para o interior da célula por endocitose ou para fora da célula por exocitose.6
Transporte passivo O transporte passivo de partículas ou íons através da membrana celular é diretamente influenciado por gradientes químicos ou elétricos e não depende de gasto de energia. A diferença entre o número de partículas nos dois lados da membrana cria um gradiente químico, e a diferença de partículas ou íons carregados cria um gradiente elétrico. Gradientes químicos e elétricos muitas vezes estão associados e são denominados gradientes eletroquímicos.7 Difusão. A difusão diz respeito ao processo pelo qual moléculas e outras partículas em solução se dispersam e alcançam uma concentração uniforme, como resultado da energia criada por movimento cinético espontâneo (Figura 4.14 A). Eletrólitos e outras substâncias se movem de uma área de maior concentração para uma área de menor concentração. Nos íons, a difusão é afetada pela energia fornecida por sua carga elétrica.7 Moléculas lipossolúveis, como oxigênio, dióxido de carbono, álcool e ácidos graxos, se dissolvem na matriz lipídica da membrana celular e se difundem através da membrana, assim como ocorre difusão na água. Outras substâncias se difundem através de pequenos poros da membrana celular. A velocidade do movimento depende da quantidade de partículas disponível para difusão e da velocidade do movimento cinético das partículas. O número de aberturas na membrana celular, através das quais as partículas podem se mover, também determina a taxa de transferência. A temperatura altera o movimento das partículas; quanto maior a temperatura, maior é o movimento térmico das moléculas. Portanto, a difusão aumenta proporcionalmente ao aumento da temperatura.
Figura 4.14 • Mecanismos de transporte de membrana. A. Na difusão, as partículas se movem livremente e se distribuem igualmente por toda a superfície da membrana. B. Na osmose, partículas osmoticamente ativas regulam o fluxo de água. C. A difusão facilitada utiliza um sistema de carreadores. D. No transporte ativo, moléculas selecionadas são transportadas através da membrana, com o uso de uma bomba acionada por energia (Na+/K + ATPase). E. Na pinocitose, a membrana forma uma vesícula que engloba as partículas e as transporta através da membrana, onde é liberada.
Osmose. A maior parte das membranas celulares é semipermeável, no sentido em que são permeáveis à água, mas não a todas as partículas de soluto. A água se movimenta através de canais de água (aquaporinas) em uma membrana semipermeável ao longo de um gradiente de concentração, deslocandose da área de maior concentração para a de menor concentração (ver Figura 4.14 B). Este processo é denominado osmose, e a pressão produzida pela água à medida que se move através da membrana é denominada pressão osmótica.7 A osmose é regulada pela concentração de partículas não difundidas nos dois lados de uma membrana semipermeável. Quando existe uma diferença na concentração de partículas, a água se movimenta a partir do lado com menor concentração de partículas e maior concentração de água para o lado com a maior concentração de partículas e baixa concentração de água. A circulação de água continua até que a concentração de partículas nos dois lados da membrana seja a mesma ou até que a pressão hidrostática (osmótica) criada pelo movimento da água se oponha ao fluxo. Difusão facilitada. A difusão facilitada ocorre com o auxílio de uma proteína de transporte desvinculada do metabolismo energético (ver Figura 4.14 C). Algumas substâncias, como a glicose, não conseguem atravessar a membrana celular sem ajuda, porque não são lipossolúveis ou são muito grandes para passar através dos poros da membrana. Estas substâncias se combinam com proteínas especiais de transporte na superfície externa da membrana, são transportadas através da membrana acopladas ao transportador e, em seguida, liberadas no interior da membrana. Na difusão facilitada, uma substância pode se mover somente de uma área de maior concentração para outra de menor concentração. A taxa com que a substância se move através da membrana por difusão facilitada depende da diferença de concentração entre os dois lados da membrana. Também é importante a disponibilidade de proteínas de transporte e a rapidez com que podem se ligar e depois liberar a substância a ser transportada. Acreditase que a insulina, que facilita o transporte de glicose nas células, atue aumentando a disponibilidade dos transportadores de glicose na membrana celular.7
Transporte ativo e cotransporte Mecanismos de transporte ativo envolvem gasto de energia. O processo de difusão descreve o movimento de partículas de uma zona de maior concentração para outra de menor concentração, resultando em uma distribuição
igual através da membrana celular. Entretanto, algumas vezes é necessário que haja diferença de concentração de uma substância contida nos líquidos intracelulares e extracelulares. Por exemplo, o funcionamento da célula necessita de uma concentração mais elevada de íons potássio em seu interior do que a quantidade existente no líquido extracelular e, ao mesmo tempo, deve manter uma concentração intracelular mais baixa de íons sódio do que a do líquido extracelular. Em situações como essa, é necessário o gasto de energia para bombear os íons contra o gradiente de concentração. Quando as células usam energia para a movimentação de íons contra um gradiente elétrico ou químico, o processo é denominado transporte ativo.7 O sistema de transporte ativo mais estudado é o da bomba de sódiopotássio (Na+/K+)ATPase (ver Figura 4.14 D). Esta bomba transporta sódio do meio celular para a região extracelular; também faz o transporte de potássio para o interior da célula.9 A energia empregada para bombear sódio para fora e potássio para dentro da célula é obtida por meio da quebra da ligação do grupo fosfato de alta energia e da liberação de energia a partir de uma molécula de ATP pela enzima ATPase. Se não fosse a atividade da bomba (Na +/K+)ATPase, as partículas de sódio osmoticamente ativas se acumulariam na célula, causando edema celular devido ao influxo de água que acompanharia o processo. Existem dois tipos de sistemas de transporte ativo: transporte ativo primário e transporte ativo secundário. No transporte ativo primário, a fonte de energia (p. ex., ATP) é utilizada diretamente no transporte de uma substância. Mecanismos de transporte ativo secundário aproveitam a energia derivada do transporte ativo primário de uma substância, geralmente sódio, para o cotransporte de uma segunda substância. Por exemplo, quando os íons sódio são levados para fora da célula por transporte ativo primário, criase um alto gradiente de concentração (i. e., alta concentração do lado de fora e baixa concentração do lado de dentro). Este gradiente de concentração representa uma grande reserva de energia, porque os íons sódio estão sempre tentando se difundir para o interior da célula. De modo semelhante à difusão facilitada, os mecanismos de transporte secundário utilizam proteínas de transporte. Estas proteínas têm dois locais de ligação, um para o sódio e o outro para o transporte secundário de substâncias. Os sistemas de transporte secundário são classificados em dois grupos: sistemas de cotransporte ou simporte, em que o íon sódio e o soluto são transportados na mesma direção, e sistemas de contratransporte ou antiporte, em que o íon sódio e o soluto são transportados em direções opostas (Figura 4.15).9 Um exemplo de cotransporte ocorre no intestino delgado, onde a absorção de glicose e aminoácidos é associada ao transporte de sódio.
Endocitose e exocitose Endocitose é o processo pelo qual as células engolfam matéria de seus arredores. Inclui pinocitose e fagocitose. Pinocitose envolve a ingestão de pequenas partículas de sólidos ou líquidos. As partículas são envoltas em pequenas vesículas de membrana para serem transportadas para o citoplasma. O processo de pinocitose é importante no transporte de proteínas e soluções de eletrólitos fortes (ver Figura 4.14 E).6 Fagocitose significa literalmente o “comer celular” e pode ser comparado com pinocitose, que significa o “beber celular”. O processo envolve engolfar e depois destruir ou degradar microrganismos ou outras partículas. Durante a fagocitose, uma partícula entra em contato com a superfície celular e é envolta por todos os lados pela membrana celular, formando uma vesícula fagocítica ou fagossomo. Depois de formado, o fagossomo se desprende da membrana da célula e se desloca para o citoplasma, onde, posteriormente, fundese com um lisossomo; isso possibilitará ao material ingerido ser degradado por enzimas lisossomais. Determinadas células, como macrófagos e leucócitos polimorfonucleares (neutrófilos), são hábeis em engolir e descartar organismos invasores, células danificadas e constituintes extracelulares desnecessários.6
Figura 4.15 • Sistemas secundários de transporte ativo. A. Simporte ou cotransporte, carrega o soluto transportado (S) na mesma direção que a de íons sódio (Na+). B. Antiporte ou contratransporte carrega o soluto e os íons Na + em direções opostas.
Endocitose mediada por receptores envolve a ligação de substâncias, como lipoproteínas de baixa densidade, a um receptor na membrana celular. A associação do ligante ( i. e., substância de alta afinidade com um receptor) ao seu receptor resulta no acúmulo de receptores, normalmente bem distribuídos, em vesículas revestidas por clatrina. A agregação de proteínas específicas no lado citoplasmático da vesícula causa uma invaginação para fora, formando uma vesícula revestida de clatrina capaz de transportar o ligante e seu receptor para a célula.6,9 Exocitose é o mecanismo de secreção de substâncias intracelulares para o espaço extracelular. É um processo inverso ao da endocitose, em que um grânulo de secreção se funde ao lado de dentro da membrana celular, onde é criada uma abertura. Esta abertura possibilita que o conteúdo do grânulo seja liberado para o líquido extracelular. A exocitose é importante na remoção de detritos celulares e liberação de substâncias, como hormônios sintetizados pela célula.6 Durante a endocitose, porções da membrana celular transformam se em uma vesícula endocítica. Durante a exocitose, a membrana vesicular é incorporada à membrana plasmática. Desta maneira, as membranas celulares podem ser conservadas e reutilizadas.6
Canais iônicos A carga elétrica de pequenos íons como sódio e potássio dificulta o transporte através da camada lipídica da
membrana celular. No entanto, para muitos tipos de funções celulares, como a atividade nervosa, é necessário que esses íons se movimentem rapidamente. Isso é conseguido por difusão facilitada através de canais iônicos seletivos. Canais de íons são proteínas integrais distribuídas por toda a membrana celular e normalmente são constituídos por diversos polipeptídios ou subunidades de proteínas que formam um sistema de portas. Estímulos específicos fazem com que as subunidades da proteína sejam submetidas a mudanças em sua conformação para formar um canal aberto ou porta, através do qual os íons podem se movimentar (Figura 4.16). Desta maneira, os íons não precisam atravessar a porção lipossolúvel da membrana, mas podem permanecer na solução aquosa que preenche o canal de íons. Esses canais iônicos são altamente seletivos; alguns possibilitam apenas a passagem de íons sódio, e outros são seletivos para íons potássio, cálcio ou cloreto. Interações específicas entre os íons e os lados do canal têm condições de produzir uma taxa extremamente rápida de movimentação dos íons. Por exemplo, os canais de íons podem ficar carregados negativamente, promovendo a rápida circulação de íons carregados positivamente.9 A membrana plasmática contém dois grupos básicos de canais iônicos: canais de fuga e canais com portas. Canais de fuga permanecem abertos mesmo sem estimulação, enquanto canais com portas abrem e fecham em resposta a estímulos específicos. Existem três tipos principais de canais com portas na membrana plasmática: canais dependentes de voltagem, com canais operados eletricamente, que se abrem quando o potencial de membrana é alterado para além de determinado ponto; canais dependentes de ligantes, que são operados quimicamente e respondem a um receptor de ligante específico, como o neurotransmissor acetilcolina; e canais com portas operados mecanicamente, que abrem ou fecham em resposta a estímulos mecânicos, como vibrações, retesamento do tecido ou pressão (ver Figura 4.16).9
Potenciais de membrana Existem potenciais elétricos através das membranas da maioria das células do organismo. Como estes potenciais se manifestam no nível da membrana celular, são denominados potenciais de membrana.6 Em tecidos excitáveis, como os formados por células musculares ou nervosas, é necessário que haja alterações no potencial de membrana, para a geração e condução dos impulsos nervosos e da contração muscular. Em outros tipos de células, como as glandulares, alterações no potencial da membrana contribuem para a secreção de hormônios e outras funções. Potenciais elétricos, medidos em volts (V), descrevem a capacidade de trabalho de cargas elétricas separadas de polaridade oposta (+ e –). A diferença de potencial é a diferença entre as cargas separadas. Os termos diferença de potencial e voltagem são sinônimos.6 A voltagem sempre é medida em relação a dois pontos em um sistema. Por exemplo, a voltagem da bateria de carro (6 ou 12 V) é a diferença de potencial entre os dois terminais da bateria. Como a quantidade total de carga possível de ser separada por uma membrana biológica é pequena, a diferença de potencial também pequena é medida em milivolts (mV), ou a milésima parte de um volt. A diferença de potencial através da membrana celular pode ser medida pela inserção de um eletrodo muito fino na célula e outro no líquido extracelular que circunda a célula, ligandose os dois eletrodos a um voltímetro. O movimento de cargas entre os dois pontos é chamado corrente. Isso ocorre quando foi estabelecida uma diferença de potencial e feita uma conexão, de tal modo que partículas carregadas podem passar entre os dois pontos.
Figura 4.16 • Canais iônicos que se abrem em resposta a um estímulo específico. A. Canais dependentes de voltagem são controlados por mudanças no potencial de membrana. B. Canais dependentes de ligante são controlados pela acoplagem de um ligante a um receptor. C. Canais mecanicamente controlados são os que respondem a estímulos mecânicos, como alongamento, e frequentemente se conectam com o citoesqueleto.
Os líquidos extracelulares e intracelulares são soluções eletrolíticas que contêm aproximadamente 150 a 160 mmol/ℓ de íons carregados positivamente e uma concentração igual de íons carregados negativamente. Esses íons condutores de corrente são responsáveis pela geração e condução de potenciais de membrana. Normalmente, existe um pequeno excesso de íons carregados na superfície externa da membrana celular. Isso é representado por cargas positivas sobre o lado de fora da membrana e equilibrado por um número igual de cargas negativas no interior da membrana. Devido à espessura extremamente pequena da membrana celular, a acumulação destes íons sobre a membrana contribui para a criação de um potencial de repouso da membrana (PRM). O potencial de difusão descreve a voltagem gerada por íons que se difundem através da membrana celular. São necessárias duas condições para que ocorra um potencial de membrana por difusão: a membrana deve ser seletivamente permeável, possibilitando a um único tipo de íon se difundir através dos poros da membrana, e a concentração do íon que se difunde deve ser maior de um dos lados da membrana. Potencial de equilíbrio é aquele em que não ocorre movimentação líquida de íons, porque as forças de difusão e as forças elétricas estão em equilíbrio. Ao utilizar essa fórmula, geralmente se compreende que o potencial no líquido extracelular fora da membrana permanece zero e que o potencial de Nernst está dentro da membrana.7 O sinal do potencial fica negativo (–) se um íon positivo se difunde do interior da membrana para o lado de fora, e fica positivo (+) se um íon carregado positivamente se difunde de fora para o interior da membrana.7 Em repouso ou no estado de não excitação, quando a membrana é altamente permeável ao potássio, a concentração de íons potássio no interior das células é aproximadamente 35 vezes maior do que no exterior. Devido ao alto gradiente de concentração existente através da membrana celular, os íons potássio tendem a se difundir para o exterior. Fazendo isso, levam suas cargas positivas com eles, tornando o interior negativo em relação ao exterior. Esta nova diferença de potencial repele o movimento adicional para fora dos íons potássio carregados positivamente.7 Dizse que a membrana está polarizada durante essa fase devido a um potencial de membrana
negativo. O mesmo fenômeno sobrevém durante um potencial de ação, quando a membrana se torna altamente permeável ao sódio, possibilitando que o íon de carga positiva seja difundido para o interior da célula. O influxo de íons sódio produz uma inversão no PRM normal para um potencial de polaridade oposta (positivo no interior e negativo no exterior). Isto é denominado despolarização.
Compreenda
Potenciais de membrana
Potenciais eletroquímicos se manifestam através das membranas de praticamente todas as células do organismo. Algumas células, como as
que compõem o tecido muscular e nervoso, são capazes de gerar rapidamente alterações nos impulsos elétricos, e estes impulsos são usados
para transmitir sinais ao longo das membranas. Em outras células, como células glandulares, os potenciais de membrana são usados para
sinalizar a liberação de hormônios ou para ativação de outras funções celulares. A geração de potenciais de membrana depende de (1) difusão
de íons condutores de corrente; (2) desenvolvimento de um equilíbrio eletroquímico; (3) estabelecimento de um PRM; e (4) de嘀agração de
potenciais de ação.
Potencial de difusão Potencial de difusão é a diferença de potencial gerada através da membrana quando um íon capaz de transporte de corrente, como íons
+
potássio (K
), se difunde em direção ao gradiente de concentração. São necessárias duas condições para que isso ocorra: (1) a membrana deve
ser seletivamente permeável para um íon em particular, e (2) a concentração do íon que se difunde deve ser maior de um dos lados da
membrana.
A magnitude do potencial de difusão, medida em milivolts, depende do tamanho do gradiente de concentração. O sinal (+ ou –) ou
+
polaridade do potencial depende do íon que está sendo difundido. É negativo no interior quando um íon carregado positivamente como K
difunde do interior para o exterior da membrana, levando sua carga consigo.
se
Potenciais de equilíbrio Potencial de equilíbrio é o potencial da membrana quando os dois 嘀uxos do íon são iguais em grandeza, mas opostos na direção da difusão
líquida de um íon quanto ao seu gradiente de concentração. À medida que um cátion se difunde em direção ao seu gradiente de concentração,
conduz
sua
carga
positiva
através
da
membrana,
gerando
uma
força
elétrica
que
acabará
por
retardar
e
impedir
sua
difusão.
Equilíbrio
eletroquímico é aquele em que forças químicas de atração e forças elétricas de repulsão estão exatamente equilibradas, de modo a impedir o
prosseguimento da difusão. O potencial de equilíbrio (FEM, força eletromotriz) pode ser calculado pela inserção das concentrações iônicas
interna e externa na equação de Nernst.
Potencial de repouso da membrana O PRM, necessário para que ocorra excitação elétrica, manifesta-se quando a célula não está transmitindo impulsos. Como a membrana em
+
repouso é permeável ao K
+
+
, isto é essencialmente um potencial de equilíbrio de K
. E pode ser explicado em termos do alto gradiente de
+
concentração de K
(p. ex., 140 mEq/l internamente e 4 mEq/l do lado de fora), o que faz com que o K
carregado positivamente seja difundido
para o exterior, deixando para trás ânions (A–) carregados negativamente, que não se difundem. Isso faz a membrana se tornar polarizada, com
+
cargas negativas alinhadas internamente e cargas positivas dispostas ao longo da superfície externa da membrana. A bomba de Na
+
remove três íons Na
+
do meio interno, enquanto devolve apenas dois íons K
+
/K
para o meio interno, contribui para a manutenção do PRM.
, que
Potenciais de ação Os potenciais de ação envolvem mudanças rápidas no potencial de membrana. Cada potencial de ação começa com uma súbita mudança no
+
PRM negativo para um potencial limiar positivo, causando abertura dos canais de membrana para os íons Na
+
ação). A abertura dos canais de Na
+
possibilita que grandes quantidades de íons Na
(ou outros íons do potencial de
carregados positivamente sejam difundidas no meio
interno da célula, fazendo o potencial de membrana sofrer uma despolarização ou uma troca rápida de carga positiva no interior e negativa no
+
exterior. Isto é rapidamente seguido pelo fechamento dos canais de Na
ao restabelecimento do PRM.
+
e pela abertura dos canais de K
+
, o que leva a um rápido e嘀uxo de K
e
Aplicação clínica
Equação de Nernst para o cálculo do potencial de equilíbrio Esta equação, conhecida como equação de Nernst, pode ser usada para calcular o potencial de equilíbrio (força eletromotriz [FEM] em milivolts [mV] de um íon monovalente em temperatura corporal de 37°C). FEM (mV) = – 61 × log10 (concentração interna de íons/ concentração externa de íons) Por exemplo, se a concentração de um íon no interior da membrana é de 100 mmol/ℓ e a concentração do lado de fora da membrana é de 10 mmol/l, a FEM (mV) necessária para este íon seria de – 61 × log10 (100/10 [log10 de 10 é 1]). Portanto, seriam necessários 61 mV de carga no interior da membrana para equilibrar o potencial de difusão criado pela diferença de concentração através da membrana para o íon. A FEM para íons potássio utilizando a concentração normal intracelular estimada de 140 mmol/ e a concentração extracelular normal de 4 mmol/ é de – 94 mV: – 94 mV = – 61 × log10 (140 mmol dentro/ 4 mmol fora) Este valor assume que a membrana é permeável apenas a íons potássio. Este valor se aproxima dos – 70 mV a –90 mV do potencial de repouso da membrana para fibras nervosas, medido em laboratório.
Quando uma membrana é permeável a diferentes íons, o potencial de difusão reflete a soma dos potenciais de equilíbrio para cada um dos íons.
Resumo
O transporte de material através da membrana celular é essencial para a sobrevivência da célula. Difusão é um processo pelo qual substâncias como os íons se movem de uma área de maior concentração para outra de menor concentração. Osmose diz respeito à difusão de moléculas de água através de uma membrana semipermeável ao longo de um gradiente de concentração. Difusão facilitada é um processo passivo no qual moléculas que normalmente não são capazes de atravessar a membrana celular podem fazêlo com o auxílio de uma molécula transportadora. Outro tipo de transporte, denominado transporte ativo, requer um gasto de energia para movimentar íons contra um gradiente de concentração. Existem dois tipos de transporte ativo, primário e secundário, e ambos requerem proteínas transportadoras. A bomba de Na +/K+ ATPase é o mecanismo mais conhecido de transporte ativo. Endocitose é um processo pelo qual as células engolfam matéria do meio circundante. Partículas pequenas são ingeridas por um processo denominado pinocitose, e partículas maiores são ingeridas por fagocitose. Algumas partículas necessitam de ligação com um ligante, e o processo é denominado endocitose mediada por receptor. Exocitose envolve a remoção de partículas de grandes dimensões da célula e, essencialmente, é o inverso da endocitose. Canais de íons são proteínas integrais transmembranares distribuídas por toda a superfície da membrana celular e, normalmente, são constituídos por polipeptídios ou subunidades de proteínas que formam um sistema de abertura e fechamento. Muitos íons podem se difundir através da membrana celular apenas se ocorrerem alterações na conformação das proteínas da membrana que formam o canal de íons. Existem dois grupos básicos de canais de íons: canais de fuga e canais dependentes de ligante, voltagem e forças mecânicas. Existem potenciais eletroquímicos através das membranas da maioria das células do organismo. O PRM resulta da permeabilidade seletiva da membrana celular para íons potássio; da existência de ânions que não se difundem dentro da membrana celular; e da atividade da bomba de Na+/ K+ATPase, que retira íons sódio do interior da membrana e devolve íons potássio. Dois fatores principais contribuem para a geração de potenciais de membrana: a diferença na concentração de íons dentro e fora da membrana e a permeabilidade da membrana. Potencial de equilíbrio ou potencial de difusão é aquele em que não ocorre movimento líquido de íons, porque existe um equilíbrio exato entre difusão e forças elétricas. O PRM (negativo no interior e positivo no exterior) é essencialmente um potencial de equilíbrio de potássio, que resulta da permeabilidade seletiva da membrana ao potássio e da grande diferença na concentração de íons potássio existente entre os compartimentos intracelulares e extracelulares. Durante o potencial de ação, a membrana da célula fica altamente permeável ao sódio, causando sua despolarização e invertendo a polaridade, tornandoa positiva no interior e negativa no exterior.
Tecidos orgânicos
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Explicar o processo de diferenciação celular, em termos de desenvolvimento de sistemas orgânicos no embrião e da regeneração contínua de tecidos na vida pós-
natal
•
Descrever as características dos quatro tipos diferentes de tecidos
•
Caracterizar a composição e a função dos componentes extracelulares do tecido
Nas seções anteriores, discutimos a célula individual, seus processos metabólicos e mecanismos de comunicação e de replicação. Embora as células sejam semelhantes, sua estrutura e função variam de acordo com as necessidades especiais do organismo. Por exemplo, células musculares executam funções diferentes das realizadas por células epiteliais ou nervosas. Grupos celulares intimamente associados em sua estrutura com funções comuns ou
semelhantes são denominados tecidos. Existem quatro tipos de tecido: 1. 2. 3. 4.
Epitelial Conjuntivo (tecido de suporte) Muscular Nervoso.
Estes tecidos não existem como unidades isoladas, mas em associação uns aos outros e, em proporções variáveis, formam as diferentes estruturas e órgãos do corpo. Esta seção oferece uma visão geral das células de cada um dos quatro tipos de tecido, das estruturas que as mantêm unidas e da matriz extracelular em que vivem.
Diferenciação celular Após a concepção, o óvulo fertilizado passa por uma série de divisões e, finalmente, forma cerca de 200 tipos diferentes de células. A formação de diferentes tipos de células e sua disposição nos diferentes tecidos é denominada diferenciação celular, processo controlado por um sistema de ativação e desativação de genes. As células embrionárias precisam se diferenciar para desenvolver os diversos sistemas orgânicos e devem permanecer diferenciadas depois que desaparece o sinal que deflagrou a diversificação celular. O processo de diferenciação é controlado pela memória celular, mantida por meio de proteínas reguladoras contidas em cada membro individual de um tipo celular particular. A diferenciação celular também envolve a ativação sequencial dos diversos genes e de seus produtos proteicos. Isso significa que, após a diferenciação, o tipo de tecido formado não pode mais reverter para uma fase anterior de diferenciação. O processo de diferenciação normalmente se move para frente, produzindo células mais especializadas que suas predecessoras.1 Normalmente, tipos celulares altamente diferenciados, como da musculatura esquelética e do tecido nervoso, perdem a capacidade de se submeter à divisão celular na vida pós natal. Embora a maioria das células se diferencie em tipos celulares especializados, muitos tecidos contêm poucas células estaminais que, a princípio, são apenas parcialmente diferenciadas.1 Estas células ainda são capazes de divisão celular e funcionam como uma fonte de reserva de células especializadas durante toda a vida do organismo. São a fonte principal de células que tornam possível a regeneração de alguns tecidos. As célulastronco têm habilidades distintas para se diferenciar. Em certos tecidos, como no tecido muscular esquelético, falta um número suficiente de células indiferenciadas com capacidade limitada de regeneração. As célulastronco do sistema hematopoético (sangue) apresentam o maior potencial de diferenciação. Estas células têm potencial para reconstituir inteiramente os sistemas sanguíneo e imunológico. Constituem o principal ingrediente em transplantes de medula óssea. Outras células estaminais, como as que fazem a reposição da superfície da mucosa do sistema digestório, são menos especializadas, mas ainda podem sofrer diferenciação.
Conceitos fundamentais
Organização das células em tecidos
•
Células com origem embrionária ou função semelhante frequentemente são organizadas em unidades funcionais maiores chamadas tecidos, e estes, por sua
vez, se associam a tecidos diferentes para formar os diversos órgãos do corpo
•
O tecido nervoso consiste em dois tipos de células, as células nervosas ou neurônios e as células da glia ou de suporte; tem distribuição por todo o organismo e
funciona como um sistema de comunicação orgânico. O sistema nervoso é dividido anatomicamente em SNC, que consiste no cérebro e na medula espinal, e o
sistema nervoso periférico (SNP), que é composto pelo tecido nervoso encontrado fora do SNC
Origem embrionária dos tecidos Todos os cerca de 200 tipos diferentes de células do corpo humano podem ser classificados em quatro tipos básicos ou primários de tecidos: epitelial, conjuntivo, muscular e nervoso (Tabela 4.1).10 Estes tipos básicos de tecidos muitas vezes são descritos por sua origem embrionária. O embrião é, essencialmente, uma estrutura tubular de três camadas (Figura 4.17). A camada externa do tubo é denominada ectoderme; a camada do meio, mesoderme, e a
camada interna, endoderme. Todos os tecidos do organismo adulto se originam a partir destas três camadas celulares. O epitélio tem sua origem nas três camadas embrionárias, o tecido conjuntivo e o muscular se desenvolvem principalmente a partir da mesoderme, e o tecido nervoso se desenvolve a partir da ectoderme.
Tecido epitelial O tecido epitelial recobre a superfície externa do corpo e reveste cavidades internas fechadas (incluindo os vasos sanguíneos) e tubos do organismo que se comunicam com o meio externo (gastrintestinal, respiratório e geniturinário). O epitélio também forma porção responsável pela secreção de glândulas e seus ductos.
Origem e características O tecido epitelial é derivado das três camadas embrionárias.6 A maior parte do epitélio da pele, boca, nariz e ânus deriva da ectoderme. O revestimento do sistema respiratório, do gastrintestinal e das glândulas do sistema digestivo tem origem endodérmica. O revestimento endotelial dos vasos sanguíneos se origina da mesoderme. Muitos tipos de tecido epitelial mantêm a capacidade de diferenciação e passam por um processo de rápida proliferação para substituir células lesionadas. As células que compõem o epitélio apresentam três características gerais: • São caracterizadas por três superfícies distintas: superfície livre ou superfície apical, superfície lateral e superfície basal
• Estão dispostas próximas umas das outras e unidas por moléculas de adesão celular (CAM) que formam junções especializadas • Sua superfície basal é conectada a uma membrana basal subjacente (Figura 4.18).6 Tabela 4.1
Classificação dos tipos de tecido.
Tipo de tecido
Localização
Tecido epitelial
Cobertura e revestimento de superfícies orgânicas
Epitélio simples
Escamoso
Revestimento de vasos sanguíneos, cavidades e alvéolos pulmonares
Cuboide
Túbulos coletores renais; cobertura dos ovários
Colunar
Revestimento do intestino e vesícula biliar
Epitélio estrati唀cado
Escamoso queratinizado
Pele
Escamoso não queratinizado
Membranas mucosas da boca, esôfago e vagina
Cuboide
Ductos das glândulas sudoríferas
Colunar
Grandes ductos das glândulas salivares e mamárias; também encontrado na conjuntiva
Transicional
Bexiga, ureteres e pelve renal
Pseudoestrati唀cado
Passagens da traqueia e vias respiratórias
Glandular
Endócrino
Glândula hipó唀se, glândula tireoide, glândulas suprarrenais e outras glândulas
Exócrino
Glândulas sudoríferas e glândulas do sistema digestório
Neuroepitélio
Mucosa olfatória, retina, língua
Epitélio reprodutivo
Túbulos seminíferos do testículo; porção cortical dos ovários
Tecido conjuntivo
Tecido conjuntivo embrionário
Mesenquimal
Mesoderme embrionária
Mucoso
Cordão umbilical (geleia de Wharton)
Tecido conjuntivo adulto
Frouxo ou areolar
Áreas subcutâneas
Regular denso
Tendões e ligamentos
Irregular denso
Derme cutânea
Adiposo
Coxins gordurosos, camadas subcutâneas
Reticular
Estrutura de órgãos linfoides, medula óssea, fígado
Tecido conjuntivo especializado
Ossos
Ossos longos, ossos chatos
Cartilagem
Anéis da traqueia, pavilhão auricular, superfícies articulares
Hematopoético
Células do sangue, tecido mieloide (medula óssea)
Tecido muscular
Esquelético
Musculatura esquelética
Cardíaco
Músculos do coração
Liso
Sistema digestório, vasos sanguíneos, brônquios, bexiga e outros
Tecido nervoso
Neurônios
Neurônios centrais e periféricos e 唀bras nervosas
Células de suporte
Células gliais e ependimárias no SNC; células de Schwann e satélites no SNP
As características e a disposição geométrica das células do epitélio determinam sua função. A superfície livre ou apical está sempre direcionada para a superfície exterior ou para o lúmen de uma cavidade ou tubo fechado; a superfície lateral se comunica com as células adjacentes e é caracterizada por zonas de fixação especializadas; e a superfície basal repousa sobre a membrana basal, fixando suas células ao tecido conjuntivo circundante. O tecido epitelial é avascular (ou seja, sem vasos sanguíneos); portanto, recebe oxigênio e nutrientes dos capilares do tecido conjuntivo sobre o qual repousa (ver Figura 4.18). Para sobreviver, o tecido epitelial deve ser mantido úmido. Mesmo o epitélio cutâneo, aparentemente seco, é mantido úmido por uma camada não vitalizada e impermeável de células superficiais da pele chamada queratina, que evita a evaporação da umidade das células vivas mais profundas. Membrana basal. Debaixo de todos os tipos de tecido epitelial existe uma matriz extracelular, denominada membrana basal. A membrana basal é constituída por uma lâmina basal e uma camada reticular subjacente. Os termos lâmina basal e membrana basal são frequentemente empregados como sinônimos. As células epiteliais têm fortes filamentos intracelulares de proteínas (citoesqueleto), importantes na transmissão de estresse mecânico de uma célula para outra.6
Figura 4.17 • Seção transversal do embrião humano, ilustrando o desenvolvimento de estruturas somáticas e viscerais.
Junção e adesão celular. As células do tecido epitelial estão fortemente unidas por junções especializadas. Estas junções especializadas possibilitam que as células formem uma barreira contra a passagem de água, os solutos e as células de um compartimento orgânico para o outro. Três tipos básicos de junções intercelulares são observados em tecidos epiteliais: junções de oclusão contínua, junções aderentes e junções comunicantes (Figura 4.19).
Figura 4.18 • Arranjo típico de células epiteliais em relação aos tecidos subjacentes e suprimento sanguíneo. O tecido epitelial não recebe suprimento sanguíneo, mas conta com os vasos sanguíneos no tecido conjuntivo subjacente para sua nutrição (N) e eliminação de escórias (E).
As zônulas de oclusão são encontradas apenas no tecido epitelial e selam as membranas de superfície de células adjacentes. Este tipo de junção intercelular impede que matérias como macromoléculas do conteúdo intestinal penetrem o espaço intercelular.6 Junções aderentes representam locais de forte adesão entre as células. A função primária das junções aderentes deve ser impedir a separação das células. Junções aderentes não são restritas ao tecido epitelial; também proporcionam a adesão entre as células adjacentes do músculo cardíaco. As junções aderentes podem ter uma estrutura contínua, em forma de cinto (zônula de adesão), ou estar dispersas, em pontos, e são chamadas desmossomos (mácula de adesão). Uma característica especial do cinto de adesão é proporcionar um local de ancoragem à membrana da célula para microfilamentos.6 Em desmossomos epiteliais, feixes de filamentos intermediários contendo queratina (tonofilamentos) são ancorados à junção na área citoplasmática da membrana celular. Uma doença primária dos desmossomos é o pênfigo, causada pela acumulação de anticorpos das proteínas desmossômicas.10 Indivíduos afetados por essa condição apresentam bolhas na pele e mucosas. Hemidesmossomos, que têm aparência semelhante à de meio desmossomo, representam outro tipo de junção celular. São encontrados na base de células epiteliais e auxiliam na conexão entre as células epiteliais e o tecido conjuntivo subjacente. As junções comunicantes ou tipo gap envolvem a aderência próxima das membranas de células adjacentes, com a formação de canais que ligam o citoplasma de duas células. As junções comunicantes não se encontram exclusivamente no tecido epitelial; elas desempenham um papel fundamental em muitos tipos de comunicação celular. Como representam canais de baixa resistência, as junções comunicantes são importantes na condução de sinais elétricos entre as células (p. ex., entre as células de placas de músculo liso, ou entre células adjacentes do músculo cardíaco, em que funcionam como sinapses elétricas). Estes diversos canais de comunicação também possibilitam a passagem direta de íons e pequenas moléculas de uma célula para outra.6,9
Figura 4.19 • Três tipos de junção intercelular encontrados no tecido epitelial: zônula de oclusão; junção aderente, que inclui cinto de adesão (zônula de adesão), desmossomos (mácula de adesão) e hemidesmossomos; e junção comunicante (junção gap).
Tipos de epitélio Os tecidos epiteliais são classificados de acordo com o formato das células e o número de camadas em: epitélio simples, estratificado e pseudoestratificado. Os termos escamoso (fino e plano), cuboide (em forma de cubo) e colunar (semelhante a uma coluna) referemse ao formato das células (Figura 4.20).6 Epitélio simples. O epitélio simples contém uma única camada de células que repousa sobre a membrana basal. O epitélio escamoso simples está adaptado para filtração; é encontrado no revestimento de vasos sanguíneos, linfonodos e alvéolos dos pulmões. A camada única de epitélio que reveste o coração e os vasos sanguíneos é conhecida como endotélio. Um tipo semelhante de camada, denominada mesotélio, forma as membranas serosas que revestem as cavidades pleural, pericárdica e peritoneal e recobrem os órgãos formadores dessas cavidades. O epitélio simples cuboide é encontrado na superfície do ovário e na tireoide. O epitélio simples colunar reveste o intestino. Uma forma de epitélio simples colunar tem projeções semelhantes a pelos, denominados cílios, frequentemente encontrados em células secretoras de muco especializadas chamadas células caliciformes (goblet). Esta forma de epitélio simples colunar reveste as vias do sistema respiratório.6 Epitélio estratificado e pseudoestratificado. O epitélio estratificado contém mais de uma camada de células, e apenas a camada mais profunda repousa sobre a membrana basal. Ele é projetado para proteger a superfície corporal. O epitélio estratificado escamoso queratinizado forma a epiderme da pele. A queratina é uma proteína fibrosa e resistente, encontrada na forma de filamentos nas células externas da pele. O epitélio escamoso
estratificado queratinizado é composto de várias camadas. As camadas mais próximas aos tecidos subjacentes são cuboides ou colunares. As células vão se tornando mais irregulares e mais finas à medida que se aproximam da superfície. Células superficiais são totalmente preenchidas com queratina, morrem e são descartadas para serem substituídas por células de camadas mais profundas. O epitélio estratificado escamoso e não queratinizado é encontrado em superfícies úmidas, como a boca e a língua. Epitélio estratificado cuboide e colunar são encontrados nos ductos das glândulas salivares e nos ductos maiores das glândulas mamárias.6 Em fumantes, as células de epitélio colunar ciliado normalmente encontradas na traqueia e nos brônquios são muitas vezes substituídas por células do epitélio estratificado escamoso, com maior capacidade para suportar os efeitos irritantes da fumaça do cigarro.
Figura 4.20 • Diversos tipos de tecido epitelial.
O epitélio pseudoestratificado é um tipo de epitélio em que todas as células estão em contato com a matriz intercelular subjacente, mas algumas não chegam até a superfície. Um epitélio pseudoestratificado colunar ciliado com células caliciformes forma o revestimento da maior parte do trato respiratório superior. Todas as células altas que alcançam a superfície deste tipo de epitélio são células ciliadas ou células caliciformes produtoras de muco. As células basais que não chegam à superfície funcionam como célulastronco para células ciliadas e caliciformes.6 Epitélio de transição é do tipo estratificado caracterizado por células que podem mudar de forma e se tornar mais finas quando o tecido é distendido. Este tecido pode ser distendido sem separar as células superficiais. O epitélio de transição é bem adaptado para o revestimento de órgãos que estão constantemente modificando seu volume, como a bexiga urinária. Epitélio glandular. O tecido epitelial glandular é formado por células especializadas na produção de uma secreção.6 Este processo geralmente é acompanhado pela síntese intracelular de macromoléculas. A natureza química destas
macromoléculas é variável. As macromoléculas tipicamente são armazenadas em pequenas vesículas no interior das células, se ligam à membrana e são chamadas de grânulos secretores. O epitélio glandular pode sintetizar, armazenar e secretar proteínas (como a insulina), lipídios (p. ex., hormônios do córtex suprarrenal, secreções das glândulas sebáceas) e complexos de carboidratos e proteínas (p. ex., saliva). Menos comuns são as secreções que requerem mínima atividade sintética, como as produzidas pelas glândulas sudoríferas. Todas as células glandulares surgem a partir do epitélio superficial por meio de proliferação celular e invasão do tecido conjuntivo subjacente, e liberam seu conteúdo ou secreções para o compartimento extracelular. Glândulas exócrinas, como as glândulas sudoríferas e glândulas mamárias de mulheres em lactação, conservam sua conexão com o epitélio superficial do qual se originaram. Essa ligação tem a forma de ductos tubulares com revestimento epitelial, através do qual as secreções passam para chegar à superfície. As glândulas exócrinas são frequentemente classificadas segundo o modo como os produtos de secreção são liberados por suas células. Em células holócrinas (p. ex., glândulas sebáceas), a célula glandular se rompe, liberando todo o seu conteúdo no sistema de ductos. Novas gerações de células fazem a substituição por mitose de células basais. Glândulas merócrinas ou écrinas (p. ex., glândulas salivares, glândulas exócrinas do pâncreas) liberam seus produtos por exocitose. Em secreções apócrinas (p. ex., glândulas mamárias, determinadas glândulas sudoríferas), é eliminada a porção apical da célula juntamente com pequenas porções de citoplasma. As glândulas endócrinas são estruturas epiteliais que tiveram sua ligação com a superfície obliterada durante o desenvolvimento. Essas glândulas não têm ductos e produzem secreções (hormônios) lançadas diretamente na corrente sanguínea.
Tecido conjuntivo O tecido conjuntivo ou conectivo é o mais abundante no corpo. Como o próprio nome sugere, ele conecta e liga ou dá suporte aos diversos tecidos.6 O tecido conjuntivo é especial, no sentido em que suas células produzem a matriz extracelular que dá suporte e mantém os tecidos unidos. As cápsulas que rodeiam os órgãos são compostas por tecido conjuntivo. Tecido ósseo, adiposo e cartilagem são tipos especializados de tecido conjuntivo que funcionam fornecendo suporte aos tecidos moles do organismo e armazenando gordura. A proximidade da matriz extracelular com os vasos sanguíneos possibilita que atue como um meio de troca de nutrientes, através do qual passam os resíduos metabólicos.
Origem e características A maior parte do tecido conjuntivo deriva da mesoderme embrionária, mas uma parte é derivada da crista neural, originada da ectoderme. Durante o desenvolvimento embrionário, as células mesodérmicas migram do seu local de origem e, em seguida, circundam e penetram os órgãos em desenvolvimento. Estas células são denominadas células mesenquimais, e o tecido que formam é denominado mesênquima. Tecidos derivados de células mesenquimais embrionárias incluem ossos, cartilagem e tecido adiposo. Além de fornecer a fonte ou ser a origem da maior parte do tecido conjuntivo, o mesênquima se desenvolve em outras estruturas, como as células do sangue e vasos sanguíneos. As células de tecido conjuntivo incluem fibroblastos, condroblastos, osteoblastos, célulastronco hematopoéticas, células do sangue, macrófagos, mastócitos e adipócitos.6,9 A matriz do cordão umbilical é composta por um segundo tipo de mesoderme embrionária denominado tecido conjuntivo mucoso ou geleia de Wharton.
Tipos de tecido conjuntivo O tecido conjuntivo adulto pode ser dividido em dois tipos: tecido conjuntivo propriamente dito, que é o foco da discussão neste capítulo, e tecido conjuntivo especializado (cartilagem, ossos e células do sangue), que será discutido em outros capítulos. Existem quatro tipos reconhecidos de tecido conjuntivo propriamente dito: frouxo (areolar), adiposo, reticular e denso.6,9 Tecido conjuntivo frouxo. O tecido conjuntivo frouxo, também conhecido como tecido areolar, é macio e flexível. Preenche os espaços entre as bainhas musculares e forma uma camada que envolve os vasos sanguíneos e linfáticos (Figura 4.21). O tecido conjuntivo areolar dá suporte aos tecidos epiteliais e fornece os meios pelos quais esses tecidos recebem seu suprimento. Em um órgão que contém tecido epitelial funcional e suporte do tecido conjuntivo, o termo tecido parenquimal é empregado para descrever o funcionamento do epitélio em oposição ao tecido
conjuntivo estrutural, ou estroma. O tecido conjuntivo frouxo é caracterizado por uma grande quantidade de substâncias de base e de armazenamento de líquidos das células fixas do tecido conjuntivo: fibroblastos, mastócitos, células adiposas, macrófagos e leucócitos. As células do tecido conjuntivo frouxo secretam substâncias capazes de formar a matriz extracelular, dar suporte e ligar as células do organismo. Os fibroblastos são o tipo mais abundante. Eles são responsáveis pela síntese da substância fibrosa e gelatinosa que preenche os espaços intercelulares e pela produção de fibras de colágeno, fibras elásticas e reticulares.
Figura 4.21 • Representação esquemática de células que podem ser observadas no tecido conjuntivo frouxo. As células se localizam na matriz extracelular, banhada por líquido tecidual originário dos vasos capilares.
A lâmina basal é um tipo especial de matriz intercelular encontrada onde o tecido conjuntivo entra em contato com o tecido ao qual dá suporte. É visível apenas por microscopia eletrônica e é produzida por células epiteliais. Em muitos locais, fibras reticulares, produzidas por células do tecido conjuntivo, estão associadas à lâmina basal.6 A lâmina basal e a camada reticular juntas formam a membrana basal, que pode ser observada por microscopia comum. A membrana basal é encontrada ao longo da interface entre o tecido conjuntivo e as fibras musculares, sobre as células de Schwann do SNP, na superfície basal de células endoteliais e em células de gordura. A membrana basal liga as células ao tecido conjuntivo subjacente ou circundante, funciona como filtro seletivo para partículas que passam entre o tecido conjuntivo e outras células e contribui no processo de regeneração e reparação
celular. Tecido adiposo. O tecido adiposo é uma forma especial de tecido conjuntivo na qual predominam os adipócitos. Os adipócitos não produzem matriz extracelular, mas mantêm um grande espaço intracelular.6 Estas células armazenam grande quantidade de triglicerídios e são o maior repositório de energia do organismo. O tecido adiposo auxilia no preenchimento dos espaços entre os tecidos e ajuda a manter os órgãos no lugar. A gordura subcutânea coopera para dar forma ao corpo. Como a gordura não é um bom condutor de calor, o tecido adiposo funciona como isolante térmico para o corpo. O tecido adiposo existe em duas formas: unilocular e multilocular. O tecido adiposo unilocular (gordura branca) é composto por células em que a gordura está contida em uma única grande gota no citoplasma. O tecido adiposo multilocular (gordura marrom) é composto por células que contêm várias gotículas de gordura e numerosas mitocôndrias. Tecido conjuntivo reticular. O tecido reticular se caracteriza por uma rede de fibras intercaladas com fibroblastos e macrófagos. Os fibroblastos sintetizam fibras de colágeno tipo III. O tecido reticular forma a arquitetura dos seios hepáticos, o tecido adiposo, a medula óssea e os tecidos linfoides, como os do baço. Tecido conjuntivo denso. O tecido conjuntivo denso existe em duas formas: denso regular e denso irregular. O tecido conjuntivo denso irregular é constituído pelos mesmos componentes encontrados no tecido conjuntivo frouxo, mas exibe predominância de fibras colágenas e menor quantidade de células. Este tipo de tecido pode ser encontrado na derme da pele (camada reticular), nas cápsulas fibrosas de muitos órgãos e bainhas fibrosas de cartilagens (pericôndrio) e nos ossos (periósteo). Ele também forma a fáscia, que reveste músculos e órgãos. O tecido conjuntivo denso regular é rico em fibras de colágeno e forma os tendões e aponeuroses que unem os músculos aos ossos ou a outros músculos, e os ligamentos que unem um osso a outro.
Tecido muscular O tecido muscular, cuja função primária é a contração, é responsável pelo movimento do corpo e suas partes e por alterações no tamanho e na forma dos órgãos internos. O tecido muscular contém dois tipos de fibras responsáveis pela contração: filamentos finos e grossos. Os filamentos finos são compostos principalmente por actina, enquanto os filamentos grossos são compostos de miosina. Os dois tipos de miofilamentos ocupam a maior parte do citoplasma, que nas células musculares é denominada sarcoplasma.9 Existem três tipos de tecidos musculares: esquelético, cardíaco e liso. Os músculos esqueléticos e cardíacos são compostos por musculatura estriada, em que filamentos de actina e miosina estão dispostos em grandes feixes paralelos, conferindo às fibras musculares aparência listrada ou estriada quando observadas ao microscópio. O músculo liso não tem estrias e é encontrado na íris dos olhos, paredes dos vasos sanguíneos, órgãos ocos, como estômago e bexiga urinária, e tubos ocos, como os ureteres e o ducto biliar comum, que conectam órgãos internos.9 Nem a musculatura esquelética nem o músculo cardíaco passam por atividade mitótica, necessária para a reposição de células danificadas. O músculo liso, no entanto, pode proliferar e passar por atividade mitótica. Determinados aumentos na quantidade de músculo liso são fisiológicos, como ocorre no útero durante a gestação. Outros como o aumento do músculo liso, que ocorre nas artérias de pessoas com hipertensão crônica, derivam de processos patológicos. Embora os três tipos de tecido muscular tenham uma estrutura significativamente diferente, apresentam muitas semelhanças no que diz respeito a propriedades contráteis e mecanismos de controle. Na seção seguinte, são apresentadas as propriedades estruturais do músculo esquelético, como protótipo de tecido muscular estriado. Também são discutidas a musculatura lisa e a maneira em que difere do músculo esquelético.
Músculo esquelético O músculo esquelético é o tecido mais abundante no organismo, representando cerca de 40 a 45% do total do peso corporal.9 A maior parte dos músculos esqueléticos está conectada aos ossos, e suas contrações são responsáveis pelos movimentos do esqueleto. Cada músculo esquelético é um órgão separado, constituído por centenas ou milhares de fibras musculares. Na periferia das fibras do músculo esquelético, encontramse célulassatélites distribuídas aleatoriamente. Essas células representam a fonte de mioblastos indiferenciados, que podem estar envolvidos na capacidade limitada de regeneração de músculos esqueléticos. Embora as fibras musculares sejam
predominantes, também são encontradas quantidades substanciais de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e fibras nervosas. Organização e estrutura. Em um músculo intacto, várias camadas diferentes de tecido conjuntivo mantêm unidas as fibras musculares individuais. Os músculos esqueléticos como o bíceps braquial são recobertos por tecido conjuntivo denso irregular, denominado epimísio (Figura 4.22 A). Cada músculo é subdividido em feixes menores denominados fascículos, recobertos por tecido conjuntivo denominado perimísio. A quantidade e o tamanho dos fascículos variam entre os diferentes músculos. Os fascículos consistem em diversas estruturas alongadas chamadas fibras musculares, cada uma delas recoberta por tecido conjuntivo denominado endomísio. Os músculos esqueléticos são estruturas sinciciais ou multinucleadas; isso significa que não existem limites verdadeiros entre as células de uma fibra de músculo esquelético.9 O sarcoplasma da fibra muscular está contido no sarcolema que representa a membrana celular. Embebidos no sarcoplasma estão os elementos contráteis de actina e miosina, dispostos em feixes paralelos denominados miofibrilas. Os miofilamentos finos e de coloração mais clara são compostos de actina, e os miofilamentos mais grossos e de coloração mais escura são compostos por miosina. Cada uma das miofibrilas é composta por unidades repetidas regularmente ao longo do comprimento da miofibrila, denominadas sarcômeros (ver Figura 4.22 B).9 Os sarcômeros são as unidades estruturais e funcionais do músculo cardíaco e esquelético. Um sarcômero se estende de uma linha Z a outra linha Z. Dentro do sarcômero se alternam faixas claras e escuras. A porção central do sarcômero contém uma banda escura (banda A), que consiste principalmente em miosina, com alguma sobreposição de filamentos de actina. Ocupando a linha Z, a banda I, mais leve, contém apenas filamentos de actina e, portanto, são necessários dois sarcômeros para completar uma banda I. Uma zona H é encontrada no meio da banda A e representa a região em que são encontrados apenas filamentos de miosina. No centro da zona H encontra se uma banda fina e escura, a banda M ou linha M, produzida por ligações entre os filamentos de miosina. As linhas Z consistem em elementos curtos interconectados e fornecem os finos filamentos de actina de dois sarcômeros adjacentes com um ponto de fixação.
Figura 4.22 • A. Componentes do tecido conjuntivo de um músculo esquelético. B. Estrias de miofibrilas mostrando a sobreposição de proteínas contráteis e as bandas A e I, a zona H e as linhas Z e M. C. Estado de relaxamento e contração miofibrilar mostrando a posição dos filamentos de actina (azul) entre os filamentos de miosina (rosa) no músculo relaxado (acima) e as membranas Z se aproximando umas das outras (abaixo) quando o músculo se contrai. D. O retículo sarcoplasmático com túbulos T.
O retículo sarcoplasmático, possível de ser comparado ao RE liso, é composto de túbulos longitudinais, que se dão paralelamente à fibra muscular e circundam cada uma das miofibrilas (ver Figura 4.22 D). Esta rede termina em regiões alargadas em forma de saco, denominadas sacos laterais ou cisternas terminais. Estes sacos armazenam o cálcio liberado durante a contração muscular. Uma proteína de ligação chamada calsequestrina e encontrada nas cisternas terminais possibilita que uma grande quantidade de íons cálcio seja sequestrada na cisterna.9 O nível de concentração de íons cálcio nas cisternas é 10 mil vezes maior do que no sarcoplasma. Um segundo sistema de túbulos consiste nos túbulos transversais ou túbulos T, que são extensões da membrana plasmática e correm perpendicularmente à fibra muscular. A porção oca, ou lúmen, dos túbulos transversais é contínua com o compartimento de líquido extracelular. Os potenciais de ação, rapidamente conduzidos sobre a superfície das fibras musculares, são, por sua vez, propagados pelos túbulos T para o retículo sarcoplasmático. À medida que os potenciais de ação se propagam através dos sacos laterais, estes liberam o cálcio, iniciando a contração muscular. A membrana do retículo sarcoplasmático apresenta também um mecanismo de transporte ativo para o bombeamento de cálcio de volta para o retículo. Isso impede a interação de íons cálcio com miofilamentos de actina e miosina após a interrupção de uma contração muscular. Contração do músculo esquelético. Durante a contração muscular, os filamentos grossos de miosina e finos de actina deslizam uns sobre os outros, provocando o encurtamento da fibra muscular, embora o comprimento dos
filamentos individualmente permaneça inalterado (ver Figura 4.22 C). As estruturas que produzem o deslizamento dos filamentos são as cabeças de miosina, que formam pontes cruzadas com os filamentos de actina (Figura 4.23). Quando ativadas por ATP, as pontes cruzadas giram em um arco fixo, bem parecido com o que acontece com os remos de um barco, à medida que se ligam a filamentos de actina. Durante a contração, cada ponte cruzada passa por seu próprio ciclo de movimento, formando uma ligação ponte e liberandoa, para se deslocar para outro local, onde ocorre a mesma sequência de movimentos. Isto puxa os filamentos finos e grossos uns sobre os outros. Miosina é o principal constituinte do filamento grosso. É composta por uma fina cauda, que constitui a espinha dorsal estrutural do filamento, e uma cabeça globular. Cada cabeça globular contém um local de ligação capaz de se conectar a um local complementar na molécula de actina. Além do local de ligação para a actina, a cabeça de miosina tem um centro ativo separado que catalisa a quebra da molécula de ATP, para fornecer a energia necessária para ativar a cabeça de miosina e então formar a ponte cruzada com a actina. Após a contração, a miosina também se liga ao ATP para quebrar a ligação entre actina e miosina. As moléculas de miosina são mantidas unidas lado a lado nos filamentos grossos, de modo que uma metade tem as cabeças voltadas para uma extremidade do filamento e as caudas para a outra, e a segunda metade está disposta ao contrário. Os filamentos finos são compostos principalmente de actina, uma proteína globular alinhada em duas filas que se enrolam uma sobre a outra para formar uma longa cadeia helicoidal. Associadas a cada um dos filamentos de actina existem duas proteínas reguladoras, tropomiosina e troponina (ver Figura 4.23 A). A tropomiosina, que se localiza ao longo das fissuras dos filamentos de actina, fornece o local para fixação das cabeças globulares do filamento de miosina. No estado de relaxamento muscular, a troponina recobre os locais de ligação da tropomiosina e impede a formação de pontes cruzadas entre os filamentos de actina e miosina. Durante um potencial de ação, os íons cálcio liberados do retículo sarcoplasmático se difundem nas miofibrilas adjacentes em que se ligam à troponina. A ligação do cálcio com a troponina descobre os locais de ligação da tropomiosina, de modo que as cabeças de miosina podem ser anexadas e formar as pontes cruzadas.6 A energia da molécula de ATP é utilizada para quebrar as pontes cruzadas de actina e miosina, interrompendo a contração muscular. Depois da quebra da ligação entre actina e miosina, a concentração de cálcio em torno das miofibrilas é reduzida à medida que o cálcio é transportado ativamente para o retículo sarcoplasmático por uma bomba de membrana que utiliza energia fornecida por ATP. As bases do rigor mortis podem ser explicadas pela ligação entre actina e miosina. Como após a morte o músculo começa a sofrer degeneração, as cisternas sarcoplasmáticas liberam seus íons cálcio, e isso possibilita que as cabeças de miosina se conectem aos locais de ligação na molécula de actina. Como o fornecimento de ATP diminui, não existe fonte de energia disponível para iniciar a interação normal dos filamentos de actina e miosina, e o músculo entra em um estado de rigor até que ocorra mais degeneração capaz de destruir as pontes cruzadas entre actina e miosina.6
Músculo liso O músculo liso é muitas vezes denominado músculo involuntário, pois sua atividade surge espontaneamente ou por atividade do sistema nervoso autônomo. As contrações de músculos lisos são mais lentas e se mantêm por um tempo mais longo do que as contrações de músculos esqueléticos ou cardíacos. Organização e estrutura. As células dos músculos lisos têm formato de fuso e são menores do que fibras musculares esqueléticas. As células da musculatura lisa têm o núcleo posicionado centralmente. Não há linhas Z e M nas fibras musculares lisas nem estrias cruzadas, porque os feixes de filamentos não são paralelos, mas se cruzam obliquamente através da célula. Os filamentos de actina são conectados a estruturas chamadas corpos densos (Figura 4.24). Alguns corpos densos se ligam à membrana celular e outros ficam dispersos pelo citoplasma celular e são mantidos unidos por proteínas estruturais.6,9 A ausência de linhas Z e a sobreposição regular dos elementos contráteis proporcionam maior amplitude para desenvolvimento de tensão. Isto é importante em órgãos ocos que são submetidos a alterações de volume, com as consequentes variações no comprimento das fibras musculares lisas de suas paredes. Mesmo com a distensão de um órgão oco, a fibra do músculo liso retém alguma capacidade para desenvolver a tensão, enquanto esse tipo de distensão esticaria as fibras de um músculo esquelético para além da área na qual os filamentos grossos e finos se sobrepõem.
Figura 4.23 • A. Estrutura molecular do filamento fino de actina. B. Filamento mais espesso de miosina de um músculo estriado. O filamento fino é uma hélice de cadeia dupla de moléculas de actina com moléculas de tropomiosina e troponina, que se localiza ao longo das fissuras dos filamentos de actina. C. Sequência de eventos envolvidos no deslizamento de filamentos adjacentes de actina e miosina: (1) A cabeça da miosina se levanta quando a molécula de ATP é quebrada para ADP, (2) pontes cruzadas, (3) movimento de potência durante o qual a cabeça da miosina se curva para deslocar a actina para a frente e (4) ocorre o desligamento da ponte cruzada quando uma nova molécula de ATP se liga à cabeça da miosina.
Figura 4.24 • Estrutura do músculo liso mostrando os corpos densos. Na musculatura lisa, a força de contração é transmitida para a membrana celular por feixes de fibras intermediárias.
O músculo liso geralmente está disposto em folhas ou feixes. Em órgãos ocos como os intestinos, os feixes se organizam em uma dupla camada denominada muscular externa, que consiste em uma camada longitudinal externa e uma camada interna circular. Frequentemente, existe uma mucosa muscular mais fina entre a muscular externa e o endotélio. Nos vasos sanguíneos, os feixes são dispostos de modo helicoidal ou circular em torno da parede do vaso. Contração do músculo liso. Do mesmo modo que acontece com o músculo cardíaco e esquelético, a contração do músculo liso é iniciada por um aumento do cálcio intracelular. No entanto, o músculo liso difere de um músculo esquelético pela maneira como são formadas as pontes cruzadas. O retículo sarcoplasmático de um músculo liso é menos desenvolvido que no músculo esquelético e não existem túbulos transversais. O músculo liso depende da entrada de cálcio extracelular e de sua liberação a partir do retículo sarcoplasmático para que ocorra a contração muscular.6 Esta dependência do movimento de cálcio extracelular através da membrana celular durante a contração
muscular é a base para a ação de fármacos bloqueadores do cálcio, utilizados no tratamento de doenças cardiovasculares. O músculo liso também carece de troponina, a proteína reguladora da ligação de cálcio encontrada no músculo esquelético e cardíaco. Por sua vez, ele utiliza outra proteína de ligação de cálcio, denominada calmodulina. O complexo cálciocalmodulina se conecta e ativa os filamentos grossos contendo miosina, e estes últimos interagem com os filamentos de actina. Tipos de musculatura lisa. O músculo liso pode ser dividido em duas grandes categorias, de acordo com o modo de ativação, em músculo liso unitário e o formado por múltiplas unidades. No músculo liso formado por múltiplas unidades, cada unidade funciona praticamente de maneira independente e muitas vezes recebe inervação de um único nervo, como ocorre no músculo esquelético. Tem pouca ou nenhuma atividade inerente e depende do sistema nervoso autônomo para ser ativado. Este tipo de músculo liso é encontrado na íris, nas paredes dos vasos deferentes e conectado aos pelos cutâneos. As fibras do músculo liso unitário estão em contato umas com as outras e podem se contrair espontaneamente, sem necessidade de estimulação nervosa ou hormonal. Normalmente, a maior parte das fibras musculares se contrai em sincronia, daí o termo de músculo liso unitário. Certos músculos lisos unitários, como o encontrado no sistema digestório, é autoexcitável. Geralmente isso está associado a um ritmo básico de ondas lentas transmitido de uma célula para outra por nexos (i. e., junções comunicantes) formados pela fusão das membranas de células adjacentes. A causa dessa atividade de ondas lentas é desconhecida. A intensidade da contração aumenta com a frequência do potencial de ação. Determinados hormônios, outros agentes e fatores locais podem modificar a atividade do músculo liso por despolarização ou hiperpolarização da membrana. As células de musculatura lisa encontradas no útero e vasos sanguíneos de pequeno calibre também são de músculo liso unitário.
Tecido nervoso O tecido nervoso é distribuído por todo o organismo como um sistema de comunicação integrado. Anatomicamente, o sistema nervoso é dividido em SNC, que consiste no encéfalo e na medula espinal, e SNP, que consiste em fibras nervosas e gânglios existentes fora do SNC. As células nervosas se desenvolvem a partir da ectoderme embrionária. As células nervosas são altamente diferenciadas e, portanto, incapazes de regeneração na vida pós natal. Estruturalmente, o tecido nervoso é constituído por dois tipos de células: células nervosas ou neurônios e células da glia ou de suporte. A maioria das células nervosas é composta de três partes: soma ou corpo celular, dendritos e axônio. Os dendritos preenchidos com citoplasma são processos alongados múltiplos, que recebem e transportam os estímulos provenientes do meio ambiente, de células epiteliais sensoriais e de outros neurônios para a célula. O axônio é um processo único preenchido com citoplasma e é especializado na geração e condução de impulsos nervosos do corpo celular para outras células nervosas, células musculares e células glandulares. Os neurônios são classificados como aferentes e eferentes, de acordo com sua função. Neurônios aferentes ou sensoriais conduzem informações para o sistema nervoso central; estão envolvidos na recepção de informações sensoriais provenientes do ambiente externo e do próprio organismo. Neurônios eferentes ou motores conduzem informações que partem do SNC; são necessários para o controle de fibras musculares e glândulas endócrinas e exócrinas. A comunicação entre os neurônios e órgãos efetores, assim como células musculares, ocorre em estruturas especializadas chamadas sinapses. Na sinapse, os mensageiros químicos (neurotransmissores) alteram o potencial de membrana para conduzir os impulsos de um nervo para outro ou de um neurônio para uma célula efetora. Além disso, existem sinapses elétricas, nas quais células nervosas são conectadas por meio de junções comunicantes que possibilitam a passagem de íons de uma célula para outra. Neuróglia (glia significa “cola” em grego) são as células que dão suporte aos neurônios, formam a mielina e têm funções tróficas e fagocíticas. São encontrados quatro tipos de neuróglia no SNC: astrócitos, oligodendrócitos, micróglia e células ependimárias. Os astrócitos são os mais abundantes na neuróglia. Eles têm vários processos longos que circundam os vasos sanguíneos do SNC. Eles fornecem suporte estrutural para os neurônios, e suas extensões formam uma barreira estanque que protege o sistema nervoso central. Os oligodendrócitos fornecem mielinização para os processos neuronais no SNC. A micróglia é composta por células que fazem fagocitose,
representando o sistema fagocítico mononuclear no sistema nervoso. As células ependimárias revestem as cavidades do encéfalo e da medula espinal e estão em contato com o líquido cefalorraquidiano. No SNP as células de suporte consistem em células de Schwann e célulassatélites. As células de Schwann fornecem mielinização para axônios e dendritos, e as célulassatélites englobam e protegem os gânglios da raiz dorsal e as células ganglionares autonômicas.
Componentes extracelulares dos tecidos Até agora, a discussão tem sido focalizada nos componentes celulares de diferentes tipos de tecidos. Nos tecidos, as células são mantidas unidas por meio de junções celulares; o espaço entre as células é preenchido por uma matriz extracelular, e as moléculas de adesão formam contatos intercelulares.
Matriz extracelular Os tecidos não são compostos unicamente por células. Grande parte de seu volume é composta por uma matriz extracelular. Esta matriz é composta por uma variedade de proteínas e polissacarídios (p. ex., moléculas compostas por diversos açúcares).6 Estas proteínas e polissacarídios são secretados localmente e organizados em uma malha de suporte em estreita associação às células que os produzem. A quantidade e composição da matriz variam com os diferentes tecidos e sua função. No osso, por exemplo, a matriz é mais abundante do que o número de células; no cérebro, as células são muito mais abundantes, e a matriz é apenas um pequeno constituinte.6 Duas classes principais de macromoléculas extracelulares compõem a matriz extracelular. A primeira é composta de cadeias de polissacarídios, de uma classe denominada glicosaminoglicanos (GAG), normalmente encontrados conectados a proteínas, na forma de proteoglicanos.10 O segundo tipo é constituído por proteínas fibrosas (colágeno e elastina) e proteínas adesivas fibrosas (fibronectina e laminina) encontradas na membrana basal. Os membros de cada uma destas duas classes de macromoléculas extracelulares se apresentam com formas e tamanhos variados. As moléculas de proteoglicanos e GAG no tecido conjuntivo formam uma substância gelatinosa altamente hidratada, ou gel de tecido, na qual ficam embebidas as proteínas fibrosas.10 O gel de polissacarídios resiste a forças de compressão; as fibras de colágeno fortalecem e ajudam a organizar a matriz; a elastina acrescenta resistência, e as proteínas adesivas auxiliam as células a se conectarem à parte apropriada da matriz. Os polissacarídios no gel de tecido são altamente hidrofílicos e podem formar o gel mesmo a baixas concentrações. Eles também acumulam uma carga negativa que atrai cátions como sódio, osmoticamente ativos, fazendo com que grandes quantidades de água sejam sugadas para a matriz. Isto cria uma pressão chamada pressão de turgescência, que possibilita à matriz ser capaz de suportar grandes forças de compressão. Isso está em contraste com as propriedades do colágeno, que resiste a forças de estiramento. Por exemplo, a matriz cartilaginosa que reveste a articulação do joelho pode suportar pressões de centenas de atmosferas por este mecanismo. As moléculas de GAG e proteoglicano no tecido conjuntivo normalmente constituem menos de 10% por peso de tecido fibroso. Como formam um gel hidratado, as moléculas preenchem a maior parte do espaço extracelular, proporcionam um suporte mecânico para os tecidos e, ao mesmo tempo, garantem a rápida difusão de água e eletrólitos e a migração de células. Acreditase que um GAG, hialuronano ou o ácido hialurônico desempenhem um papel importante como um preenchedor de espaço durante o desenvolvimento embrionário. Isso cria um espaço livre para o qual as células podem subsequentemente migrar.10 Quando a migração de células e o desenvolvimento de órgãos estão completos, o excesso de hialuronano é degradado pela enzima hialuronidase. O ácido hialurônico também é importante na orientação de reposição celular que ocorre durante o processo de cicatrização.10 São encontrados três tipos de fibras no espaço extracelular: colágeno, elastina e fibras reticulares. O colágeno é a proteína mais comum no organismo. É uma fibra branca resistente e sem vida que funciona como moldura estrutural para a pele, ligamentos, tendões e muitas outras estruturas. A elastina age como uma banda elástica, que pode ser esticada e retornar à sua forma original. Fibras de elastina são abundantes em estruturas sujeitas a frequente estiramento, como a aorta e alguns ligamentos. As fibras reticulares são extremamente finas e criam uma rede flexível em órgãos sujeitos a alterações de forma ou volume, como baço, fígado, útero ou camada muscular intestinal.6
Moléculas de adesão
As moléculas de adesão (CAM) representam classes importantes de macromoléculas extracelulares. As CAM podem ser moléculas de adesão entre uma célula e outra e entre a célula e a matriz celular. Existem quatro classes principais de CAM: caderinas, selectinas, integrinas e proteínas da superfamília de imunoglobulinas (Ig).10 Todas as caderinas, selectinas e integrinas dependem de íons cálcio extracelulares (ou magnésio para determinadas integrinas) para funcionar. As moléculas de adesão celular independentes de cálcio pertencem à superfamília de proteínas Ig. Caderinas. As caderinas fazem a ligação de partes do citoesqueleto interno (actina e estruturas denominadas cateninas) com caderinas extracelulares de uma célula adjacente.10 Este tipo de ligação é denominado homofílico; isso significa que moléculas de uma mesma célula se ligam a moléculas do mesmo tipo em células adjacentes. São conhecidos mais de 40 tipos diferentes de caderinas, e são encontrados em junções intercelulares como zônula e a mácula aderente.10 Selectinas. As selectinas ligam os carboidratos nos ligantes de uma célula adjacente em um tipo de interação denominada heterofílica. Em interações heterofílicas, as moléculas de uma célula se ligam a moléculas de um tipo diferente nas células adjacentes. As selectinas são encontradas em células endoteliais ativadas de vasos sanguíneos, nos leucócitos e nas plaquetas. Estas juntamente com integrinas e Ig participam na circulação de leucócitos através do revestimento endotelial dos vasos sanguíneos durante processos inflamatórios.10 Integrinas. As integrinas geralmente ajudam a fixar as células epiteliais na membrana basal subjacente. 10 Ao contrário de outras CAM, as integrinas são heterodímeros compostos por subunidades a e b. No meio extracelular estão ligadas a fibronectina e laminina, dois componentes principais da membrana basal. Como as caderinas, sua porção intracelular é ligada à actina. Um grupo de integrinas está associado aos hemidesmossomos, enquanto outros se associam à superfície dos leucócitos, macrófagos e plaquetas. As integrinas geralmente apresentam baixa afinidade com seus ligantes, a menos que estejam associados a contatos focais na célula e hemidesmossomos. Isso possibilita algum movimento entre as células, exceto quando é necessária uma forte ligação para fixar as células epiteliais ao tecido conjuntivo subjacente. Determinadas integrinas desempenham um papel importante ao propiciar aos leucócitos a passagem através da parede dos vasos, um processo denominado transmigração. Pessoas afetadas com deficiência de adesão de leucócitos são incapazes de sintetizar adequadamente as moléculas de integrina.10 Como resultado, esses indivíduos têm infecções bacterianas de repetição, porque seus leucócitos são incapazes de transmigrar através das paredes dos vasos. Superfamília das imunoglobulinas. As proteínas da superfamília Ig consistem em grupos de uma ou mais proteínas de adesão semelhantes à Ig, estruturalmente semelhantes a moléculas de anticorpo. O exemplo mais bem estudado de proteínas da superfamília Ig são as moléculas de adesão de células neurais (NCAM), expressas em uma variedade de células, incluindo a maioria das células nervosas. Todas são independentes de íons cálcio, mas, ao contrário de outras CAM, podem participar de interações homofílicas ou heterofílicas. Conexões heterofílicas são feitas com outros membros da superfamília, como de moléculas de adesão intracelular (ICAM). Durante o início do desenvolvimento do sistema nervoso central, as células do teto do tubo neural expressam altos níveis de NCAM em sua superfície celular e são incapazes de se mover devido a adesões intercelulares. As futuras células da crista neural perdem NCAM e começam a migrar para diversas áreas do organismo. Os membros da superfamília Ig também desempenham um papel importante no processo de retorno de leucócitos durante a inflamação.
Resumo
As células do organismo são organizadas em quatro tipos básicos de tecidos: epitelial, conjuntivo, muscular e nervoso. O epitélio recobre e reveste as superfícies corporais e forma os componentes funcionais de estruturas glandulares. O tecido epitelial é classificado em três tipos, de acordo com o formato das células e o número de camadas: simples, estratificado e pseudoestratificado. As células de tecido epitelial são mantidas unidas por três tipos de junções intercelulares: de oclusão, aderentes e comunicantes. Elas estão conectadas ao tecido subjacente por hemidesmossomos. O tecido conjuntivo sustenta e conecta as estruturas corporais; forma ossos e o sistema esquelético, estruturas
articulares, células do sangue e substâncias intercelulares. O tecido conjuntivo propriamente dito pode ser dividido em quatro tipos: frouxo ou areolar, que preenche os espaços orgânicos e é caracterizado por uma grande quantidade de substância de base; adiposo, que armazena gordura; reticular, que forma a estrutura arquitetônica de diversas estruturas corporais; e denso, regular e irregular, que forma as estruturas como tendões e ligamentos (regular) e a derme cutânea (irregular). O tecido muscular é um tecido especializado concebido para realização de contrações. Existem três tipos de tecido muscular: esquelético, cardíaco e liso. As moléculas de actina e miosina interagem para produzir o encurtamento do músculo, um processo ativado pela existência de cálcio. No músculo esquelético, o cálcio é liberado a partir do retículo sarcoplasmático, em resposta a um potencial de ação. O músculo liso é muitas vezes denominado músculo involuntário, porque pode se contrair espontaneamente ou mediante a atividade do sistema nervoso autônomo. Difere do músculo esquelético pelo fato de que seu retículo sarcoplasmático é menos definido e depende da entrada de íons cálcio extracelular para que ocorra a contração muscular. O tecido nervoso é projetado para fins de comunicação e inclui os neurônios, as estruturas neurais que lhe dão suporte e as células ependimárias que revestem os ventrículos do cérebro e do canal espinal. A matriz extracelular é constituída por uma variedade de proteínas e polissacarídios. Estas proteínas e polissacarídios são secretados localmente e organizados em uma malha de suporte, em estreita associação às células que as produzem. A quantidade e composição da matriz variam de acordo com os diferentes tecidos e sua função. Fibras extracelulares incluem as fibras de colágeno, que compreendem tendões e ligamentos; fibras elásticas, encontradas em artérias de grande calibre e alguns ligamentos; e fibras reticulares finas, abundantes em órgãos sujeitos a alterações de volume (p. ex., baço e fígado). Uma classe importante de macromoléculas extracelulares é a das moléculas de adesão que mantêm o contato intercelular. Existem três classes de moléculas de adesão que dependem de cálcio extracelular para funcionar na adesão celular: caderinas, que ligam partes do citoesqueleto interno com a caderina extracelular de uma célula adjacente; selectinas, que se ligam a carboidratos encontrados nos ligantes de células adjacentes; e integrinas (algumas são dependentes de magnésio), que auxiliam na fixação de células epiteliais na membrana basal subjacente. As proteínas da superfamília Ig são moléculas de adesão independentes de cálcio que mantêm unidas as células, como no sistema nervoso.
Exercícios de revisão
1.
Tatuagens consistem em pigmentos que foram injetados na pele.
A.
2.
Explique o que acontece com o corante, uma vez que foi injetado e por que, a唀nal, não pode ser removido por lavagens sucessivas.
As pessoas que ingerem quantidades su唀cientes de álcool apresentam mudanças rápidas no funcionamento do SNC, incluindo alterações
motoras e comportamentais, e o odor de álcool pode ser detectado em sua respiração.
A.
3.
Use os conceitos relacionados com a estrutura de dupla camada lipídica da membrana celular para explicar essas observações.
A absorção de glicose a partir do intestino envolve um mecanismo de cotransporte, em que o transporte primário ativo de íons sódio é usado
para proporcionar o transporte secundário de glicose.
A.
Estabeleça uma hipótese sobre como essa informação pode ser usada para projetar uma solução de reidratação oral para alguém com
diarreia.
Referências bibliográficas 1. Hall J. E. (2011). Guyton and Hall textbook of medical physiology (12th ed). Philadelphia, PA: Saunders. 2. Brock M. V., Herman J. G., Baylin S. B. (2007). Cancer as a manifestation of aberrant chromatin structure. Cancer Journal 13(1), 3–8. 3. Kaser A., Martinez–Waves E., Blumberg R. S. (2010). Endoplasmic reticulum stress: Implications for inflammatory bowel disease pathogenesis. Current Opinion in Gastroenterology 26(4), 318–326. 4. Thomas S. E., Dalton L. E., Daly M. L., et al. (2010). Diabetes as a disease of endoplasmic reticulum stress. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 16(8), 611–621. 5. Zong E. M., Lundberg I. (2011). Pathogenesis, classification, and treatment of inflammatory myopathies. Nature Reviews Rheumatology 7(5), 297–306. 6. McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology. Philadelphia, PA:
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Quando confrontada com o estresse que coloca em perigo sua estrutura e função normais, a célula sofre alterações adaptativas que possibilitam a sobrevivência e a manutenção da função. Somente quando o estresse é esmagador ou a adaptação é ineficaz, ocorrem o dano e a morte celular. Este capítulo trata de adaptação, dano e morte das células.
Adaptação celular
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Citar o objetivo geral das alterações na estrutura e função das células que ocorrem como resultado de processos adaptativos normais
Descrever alterações celulares ocorridas com atro䎠a, hipertro䎠a, hiperplasia, metaplasia e displasia e as condições gerais em que se dão essas
alterações
•
Comparar a patogênese e os efeitos de calci䎠cações distró䎠cas e metastáticas
As células se adaptam a alterações do meio ambiente interno, do mesmo modo que o organismo como um todo se adapta às alterações do meio ambiente externo. As células podem se ajustar passando por alterações no tamanho, número e tipo. Estas alterações, possíveis de ocorrer isoladamente ou em combinação, conduzem a: • Atrofia
• Hipertrofia • Hiperplasia • Metaplasia • Displasia. As respostas adaptativas também incluem acúmulo e armazenamento intracelular de produtos em quantidade anormal.1 Existem diversos mecanismos moleculares que fazem a mediação da adaptação celular, assim como fatores produzidos por outras células ou pelas próprias células. Esses mecanismos dependem em grande parte dos sinais transmitidos pelos mensageiros químicos, que exercem seus efeitos alterando a função do gene. Em geral, os genes expressos em todas as células se dividem em duas categorias: • Genes operacionais, que são necessários para o funcionamento normal de uma célula
• Genes que determinam as características de diferenciação de determinado tipo de célula. Em muitas respostas celulares adaptativas, a expressão dos genes de diferenciação é alterada, enquanto os genes operacionais permanecem inalterados. Assim, uma célula é capaz de alterar o tamanho ou a forma sem comprometer
sua função normal. Quando o estímulo que provocou a adaptação é removido, o efeito sobre a expressão dos genes de diferenciação também é removido e as células retomam seu estado anterior de função especializada. As alterações celulares adaptativas são consideradas normais ou anormais se a resposta tiver sido mediada por um estímulo adequado. Respostas adaptativas normais vêm em atendimento a uma necessidade e a um estímulo apropriado. Após a remoção da necessidade, cessa a resposta adaptativa.
Conceitos fundamentais
Adaptações celulares
•
As células são capazes de se adaptar ao aumento da demanda de trabalho ou a ameaças a sua sobrevivência, alterando seu tamanho (atro䎠a e hipertro䎠a),
número (hiperplasia) e forma (metaplasia)
•
A adaptação celular normal ocorre em resposta a um estímulo apropriado e cessa assim que a necessidade de adaptação deixa de existir
Atrofa Quando confrontada com uma redução das exigências de trabalho ou com condições ambientais adversas, a maioria das células é capaz de reverter para um tamanho menor e um nível mais baixo e mais eficiente de funcionamento, compatível com a sobrevivência. Essa diminuição no tamanho da célula é denominada atrofia e está na Figura 5.1, ilustrando a atrofia do endométrio. Células atrofiadas reduzem seu consumo de oxigênio e outras funções por meio da diminuição do número e tamanho de suas organelas e outras estruturas celulares. Passa a haver um número menor de mitocôndrias, miofilamentos e estruturas de retículo endoplasmático. Quando ocorre o envolvimento de um número suficiente de células, todo o tecido ou músculo sofre atrofia. O tamanho da célula, particularmente no tecido muscular, está relacionado com a carga de trabalho. À medida que a carga de trabalho das células diminui, acontece também uma redução no consumo de oxigênio e na síntese proteica. Além disso, a massa muscular apropriada é mantida por níveis suficientes de insulina e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1).2 Quando os níveis de insulina e IGF1 estão baixos ou na existência de sinais catabólicos, a atrofia muscular dáse por mecanismos que incluem redução de processos de síntese, aumento da proteólise pelo sistema ubiquitinaproteassoma e apoptose ou morte celular programada.3 No sistema ubiquitinaproteassoma, as proteínas intracelulares destinadas à destruição têm ligação covalente com uma pequena proteína denominada ubiquitina e são degradadas por pequenas organelas citoplasmáticas denominadas proteassomas.3
Figura 5.1 • Atrofia de células no endométrio. A. Ilustração do tecido de uma mulher em idade fértil, com endométrio de espessura normal. B. Esta seção do endométrio é de uma mulher de 75 anos e mostra atrofia celular e glândulas císticas. (As duas lâminas têm o mesmo grau de ampliação.) (Extraída de Rubin R., Strayer D. (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., Fig. 12, p. 3). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
As causas genéricas de atrofia podem ser agrupadas em cinco categorias:
1. 2. 3. 4. 5.
Desuso Desenervação Perda de estimulação endócrina Nutrição inadequada Isquemia ou diminuição do fluxo sanguíneo.
A atrofia por desuso sobrevém quando há uma diminuição no uso da musculatura esquelética. Um exemplo extremo de atrofia por desuso pode ser observado na musculatura de membros imobilizados por aparelho gessado. Como a atrofia é adaptável e reversível, o tamanho do músculo é restaurado depois que o aparelho gessado é removido e o uso muscular é retomado. A atrofia por desenervação é um tipo de atrofia por desuso nos músculos de membros paralisados. A falta de estimulação endócrina produz um tipo de atrofia por desuso. Nas mulheres, a perda de estimulação pelo estrogênio durante a menopausa resulta em alterações atróficas nos órgãos reprodutores. Com a desnutrição e a diminuição do fluxo de sangue, as células diminuem seu tamanho e sua necessidade energética como um meio de sobrevivência.
Hipertrofa Hipertrofia representa um aumento no tamanho celular, bem como na quantidade de massa de tecido funcional (Figura 5.2). Isso resulta de um aumento da carga de trabalho aplicada sobre um órgão ou uma parte do organismo, e é frequentemente observado em tecidos do músculo cardíaco e esquelético que não podem se adaptar ao aumento da carga de trabalho por meio de divisão mitótica e formação de mais células.1 A hipertrofia envolve um aumento nos componentes funcionais da célula, que possibilita à célula alcançar o equilíbrio entre a demanda e a capacidade funcional. Por exemplo, à medida que as células musculares se hipertrofiam, são sintetizados filamentos adicionais de actina e miosina, enzimas celulares e adenosina trifosfato (ATP).1,4 A hipertrofia pode resultar de condições fisiológicas normais ou patológicas. O aumento da massa muscular associado à prática de exercícios físicos é um exemplo de hipertrofia fisiológica. A hipertrofia patológica é efeito de distúrbios orgânicos e pode ser adaptativa ou compensatória. Exemplos de hipertrofia adaptativa ocorrem com o espessamento da bexiga por obstrução contínua e prolongada do fluxo urinário e em casos de hipertrofia do miocárdio resultante de doença cardíaca valvular ou hipertensão. Hipertrofia compensatória é o aumento de um órgão ou tecido remanescente após uma parte ter sido removida ou inativada cirurgicamente. Por exemplo, se um rim é retirado, o rim remanescente aumenta de tamanho para compensar a perda.
Figura 5.2 • Hipertrofia miocárdica. Corte transversal do coração com hipertrofia ventricular esquerda. (Extraída de Rubin R., Strayer D. (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 4). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Os sinais iniciais de hipertrofia parecem ser complexos e estar relacionados com a depleção de ATP; forças mecânicas, como o alongamento das fibras musculares; ativação dos produtos de degradação celular e fatores hormonais.4 No caso do músculo cardíaco, os sinais iniciais podem ser divididos em duas grandes categorias: 1. Mecanismos biomecânicos e sensíveis ao estiramento 2. Mecanismos neurohumorais associados a liberação de hormônios, fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas.5 Receptores internos sensíveis ao estiramento para sinais bioquímicos, assim como uma variedade de receptores ligados à membrana para ligantes neurohumorais específicos, como IGF1 e fator de crescimento epidérmico (EGF), ativam as vias de transdução de sinalização específicas.5 Essas vias controlam o crescimento do miocárdio alterando a expressão do gene para aumentar a síntese e reduzir a degradação de proteínas, assim provocase um aumento hipertrófico do coração. Por fim, é alcançado um limite, para além do qual um novo aumento da massa de tecido já não é capaz de compensar o aumento da carga de trabalho. Os fatores limitantes para a hipertrofia continuada devem estar relacionados com as limitações no fluxo sanguíneo. Em caso de hipertensão, por exemplo, a sobrecarga de trabalho necessário para bombear o sangue contra a pressão arterial elevada na aorta resulta em uma intensificação progressiva na massa muscular ventricular esquerda e na necessidade de fluxo sanguíneo coronário. Os estudiosos continuam a mostrar interesse nas vias de sinalização que controlam a disposição dos elementos contrácteis em casos de hipertrofia cardíaca. As pesquisas apontam determinadas moléculas de sinalização como possíveis de alterar a expressão do gene capacitado para controlar o tamanho e a estrutura de proteínas contrácteis das células do miocárdio hipertrofiado. Por exemplo, as células do miocárdio hipertrofiado de atletas bem treinados mostram um aumento proporcional na largura e comprimento. Isto é o contrário do que acontece com a hipertrofia que se desenvolve em casos de miocardiopatia dilatada, na qual as células hipertrofiadas apresentam um aumento relativamente maior no comprimento do que na largura. Em sobrecarga de pressão, como ocorre com a hipertensão, as células hipertrofiadas têm largura maior do que o comprimento.5 Acreditase que a elucidação das vias de sinalização que determinam as características adaptativas e não adaptativas da hipertrofia cardíaca conduzirá a novos alvos de tratamento.
Hiperplasia Hiperplasia diz respeito a um aumento no número de células de um órgão ou tecido. Ocorre em tecidos formados por células capazes de realizar divisão mitótica, como na epiderme, epitélio intestinal e tecido glandular.1 Certos tipos de células como os neurônios raramente se dividem e, por conseguinte, têm pouca capacidade, se houver, para crescimento hiperplásico. Existem evidências de que a hiperplasia envolve a ativação de genes que controlam a proliferação celular e a existência de mensageiros intracelulares que monitoram a replicação celular e o crescimento. Como acontece com outras respostas celulares adaptativas normais, a hiperplasia é um processo controlado que vem como resposta a um estímulo adequado e cessa após a remoção do estímulo. Os estímulos que induzem a hiperplasia podem ser fisiológicos ou não fisiológicos. Existem dois tipos comuns de hiperplasia fisiológica: hormonais e compensatórias. O aumento das mamas e do útero durante a gestação são exemplos de hiperplasia fisiológica, resultante da estimulação pelo estrogênio. A regeneração do fígado que ocorre após hepatectomia parcial (remoção parcial do fígado) é um exemplo de hiperplasia compensatória. Hiperplasia também é uma resposta importante do tecido conjuntivo no processo de cicatrização de feridas, durante o qual a proliferação de fibroblastos e vasos sanguíneos contribui com o reparo. Embora a hipertrofia e a hiperplasia sejam dois processos distintos, podem acontecer em conjunto e frequentemente são provocadas pelo mesmo mecanismo.1 Por exemplo, o útero grávido sofre tanto de hipertrofia quanto de hiperplasia como resultado da estimulação pelo estrogênio. A maioria dos tipos de hiperplasia não fisiológica advém de estimulação hormonal excessiva ou do efeito de fatores de crescimento no tecidoalvo.2 O público parece acreditar que o resultado de um teste de laboratório que inclui o termo hiperplasia geralmente diz respeito a uma condição grave. Por exemplo, a produção excessiva de
estrogênio pode causar hiperplasia endometrial e sangramento menstrual anormal. A hiperplasia do endométrio é considerada um fator de alto risco para o desenvolvimento de câncer do endométrio e é uma condição a ser cuidadosamente monitorada.6 A hiperplasia benigna da próstata (HBP), que é um distúrbio comum em homens com mais de 50 anos de idade, está relacionada com a ação de androgênios. A HBP é uma condição benigna que provoca sintomas no trato urinário inferior. Algumas vezes, a HBP evolui para câncer de próstata. 2,7 Mulheres com hiperplasia atípica da mama também devem ser cuidadosamente monitoradas, uma vez que têm um risco quatro vezes maior de desenvolver carcinoma ductal in situ ou câncer de mama invasivo.8 Verrugas na pele são outro exemplo de hiperplasia causada pelos fatores de crescimento produzidos por determinados tipos de vírus, como papilomavírus.
Metaplasia Metaplasia representa uma alteração reversível na qual um tipo de célula adulta (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo de célula adulta. Considerase que a metaplasia envolva a reprogramação de células tronco indiferenciadas encontradas no tecido que sofre as alterações metaplásicas.1 Geralmente, a metaplasia ocorre em resposta a irritação e inflamação crônica e viabiliza a reposição de células mais capazes de sobreviver em circunstâncias nas quais um tipo de célula mais frágil pode não resistir. No entanto, a conversão de um tipo de célula nunca ultrapassa os limites do tipo de tecido primário (p. ex., um tipo de célula epitelial pode ser convertido em outro tipo de célula epitelial, mas não em uma célula de tecido conjuntivo). Um exemplo de metaplasia é a substituição adaptativa de células epiteliais escamosas estratificadas por células epiteliais cilíndricas ciliadas que ocorre na traqueia e vias respiratórias de um fumante habitual de cigarros. Esôfago de Barrett é uma condição prémaligna que se manifesta no esôfago de pessoas com casos crônicos de doença do refluxo gastresofágico (DRGE). É caracterizada pela transformação do epitélio escamoso normal do esôfago inferior em epitélio cilíndrico. Esôfago de Barrett é o principal fator de risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma esofágico.9
Displasia A displasia é caracterizada pelo crescimento celular desordenado de um tecido específico ao resultar em células que variam de tamanho, forma e organização. Graus menores de displasia estão associados a irritação ou inflamação crônica. O padrão é mais frequente em áreas do epitélio escamoso metaplásico do sistema respiratório e do colo do útero. Embora displasia seja um processo anormal, é adaptável no sentido em que é potencialmente reversível após a remoção da causa. Displasia está fortemente implicada como precursora de câncer.1 Em casos de câncer do sistema respiratório e do colo do útero, têm sido encontradas alterações displásicas adjacentes aos focos de transformação cancerosa. Por meio do esfregaço de Papanicolaou vem sendo documentado que o câncer do colo do útero se desenvolve a partir de uma série de alterações epiteliais incrementais, que variam de displasia grave até câncer invasivo. No entanto, a displasia é um processo adaptativo e, como tal, não resulta necessariamente em câncer. Recémnascidos prematuros ventilados por longos períodos devido a prematuridade e falta de surfactante, e também os nascidos a termo que necessitam de intubação e oxigênio ventilado no primeiro mês de vida, frequentemente desenvolvem displasia broncopulmonar (DBP).10 Na verdade, como a taxa de sobrevivência atual de prematuros é mais alta, fica evidente um número maior de casos de DBP. Aproximadamente 20% dos recém nascidos com menos de 30 semanas de gestação e abaixo de 1,5 kg desenvolvem DBP.10 Embora tenha havido resultados excelentes no tratamento, o que diminuiu um pouco o efeito negativo da disfunção pulmonar sofrida por crianças com DBP, muitas delas vão ter efeitos a longo prazo associados à destruição alveolar pelo resto da vida.1,10
Acúmulo intracelular Acúmulos intracelulares representam o armazenamento de substâncias que as células não podem usar imediatamente nem eliminar. Essas substâncias podem se acumular no citoplasma (frequentemente nos lisossomos) ou no núcleo. Em alguns casos, o acúmulo pode ser de uma substância anormal produzida pela célula e, em outros casos, a célula pode estar armazenando material exógeno ou produtos de processos patológicos que ocorrem em outras partes do
organismo. Um exemplo é o acúmulo de fragmentos ßamiloides, que evolui para uma doença da musculatura esquelética denominada miosite.11 Essas substâncias podem se acumular de maneira transitória ou permanente, ser inofensivas ou tóxicas e agrupadas em três categorias: 1. Substâncias normalmente encontradas no organismo, como lipídios, proteínas, carboidratos, melanina e bilirrubina, armazenadas em quantidades anormalmente grandes 2. Produtos endógenos anormais, como os que resultam de erros inatos do metabolismo 3. Produtos exógenos, como agentes e pigmentos ambientais, que não podem ser degradados pela célula.2 A acumulação de constituintes celulares normais sucede quando uma substância é produzida em uma taxa que excede a de seu metabolismo ou remoção. Um exemplo desse tipo de processo são as alterações lipídicas no fígado, devido ao acúmulo intracelular de triglicerídios. Normalmente, as células hepáticas contêm um pouco de gordura, que é oxidada e utilizada para produzir energia ou convertida em triglicerídios. Essa gordura é derivada de ácidos graxos livres liberados a partir do tecido adiposo. A acumulação anormal ocorre quando o fornecimento de ácidos graxos livres para o fígado tem uma elevação, como acontece no jejum e em casos de diabetes melito, ou quando existe um distúrbio no metabolismo intrahepático dos lipídios, como nos casos de alcoolismo. O acúmulo intracelular pode ser o resultado de distúrbios genéticos que atrapalham o metabolismo de determinadas substâncias. Uma enzima normal pode ser substituída por uma anormal, resultando na formação de uma substância que não pode ser utilizada nem eliminada pela célula; ou pode haver a falta de uma enzima, de modo que um produto intermediário se acumula na célula. Por exemplo, existem pelo menos 10 distúrbios genéticos que afetam o metabolismo do glicogênio, mas a maioria leva ao acúmulo de reservas de glicogênio intracelular. Na forma mais comum desse tipo de patologia, a doença de von Gierke, grandes quantidades de glicogênio se acumulam no fígado e nos rins, devido à deficiência da enzima glicose6fosfatase. Sem esta enzima, o glicogênio não pode ser decomposto em glicose. A condição leva não apenas ao acúmulo de glicogênio, mas também à redução dos níveis sanguíneos de glicose. Na doença de TaySachs, outro distúrbio genético, lipídios anormais se acumulam no cérebro e outros tecidos, causando deterioração motora e mental, que se manifesta aproximadamente aos 6 meses de idade, seguida de morte entre 2 e 5 anos de idade. De maneira semelhante, outros defeitos enzimáticos conduzem ao acúmulo de outras substâncias. Pigmentos são substâncias coloridas possíveis de se acumularem nas células. Podem ter origem endógena (proveniente do próprio organismo) ou exógena (proveniente de fora do organismo). A icterícia se caracteriza por descoloração amarelada dos tecidos, devido à retenção de bilirrubina, um pigmento biliar endógeno. Esta condição pode ser o resultado de aumento na produção de bilirrubina pela destruição de hemácias, obstrução da passagem de bile para o intestino ou condições tóxicas que afetem a capacidade do fígado de remover a bilirrubina do sangue. A lipofuscina é um pigmento castanhoclaro oriundo da acumulação de resíduos da digestão incompleta de restos celulares durante o processo normal de renovação das estruturas celulares (Figura 5.3). O acúmulo de lipofuscina aumenta com a idade e, por vezes, é chamado de pigmento do desgaste (wearandtear pigment). É mais comum em células do coração, células nervosas e do fígado do que em outros tecidos e é observado com mais frequência em condições associadas à atrofia de um órgão. Um dos pigmentos exógenos mais comuns é o carbono sob a forma de pó de carvão. Naqueles que trabalham em minas de carvão ou em pessoas expostas a ambientes altamente poluídos, o acúmulo de pó de carvão escurece o tecido pulmonar e pode causar uma doença pulmonar grave. A formação de uma linha azulada ao longo das margens da gengiva é um dos recursos de diagnóstico do envenenamento por chumbo. Tatuagens provêm de pigmentos insolúveis introduzidos na pele, onde são engolfados por macrófagos e duram a vida toda. O significado de acumulações intracelulares depende da causa e da gravidade da condição. Muitas acumulações, como a de lipofuscina e leves alterações graxas, não têm efeito sobre o funcionamento das células. Algumas condições, como a hiperbilirrubinemia que causa icterícia, são reversíveis. Outras doenças, como os distúrbios de armazenamento de glicogênio, produzem acúmulos que originam a disfunção orgânica e outras alterações na função fisiológica.
Figura 5.3 • Acúmulo intracelular de lipofuscina. Fotomicrografia do fígado de um homem de 80 anos de idade mostra grânulos citoplasmáticos dourados, que representam depósitos de lipofuscina nos lisossomos. (Extraída de Rubin R., Strayer D. (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 121). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Calcificações patológicas Uma calcificação patológica envolve a deposição anormal de sais de cálcio nos tecidos juntamente com menores quantidades de ferro, magnésio e outros minerais. É denominada calcificação distrófica quando ocorre em tecidos mortos, e calcificação metastática quando acontece no tecido normal.
Calcificação distrófica Calcificação distrófica representa a deposição macroscópica de sais de cálcio em tecidos orgânicos danificados.12,13 Muitas vezes, é visível a olho nu como depósitos que variam de aspecto, desde os pequenos como grãos de areia, até um material duro e empedrado. A patogênese da calcificação distrófica envolve a formação intracelular ou extracelular de fosfato de cálcio cristalino. Os componentes dos depósitos de cálcio derivam de células mortas ou que estão morrendo, bem como a partir de líquidos da circulação e intersticiais. A calcificação distrófica é comumente observada em lesões ateromatosas na aterosclerose avançada, em áreas de lesão na aorta e grandes vasos sanguíneos, assim como em valvas cardíacas danificadas. Embora calcificação possa indicar apenas lesão celular prévia, como em lesões cicatrizadas de tuberculose, também é uma causa frequente de disfunção do órgão. Por exemplo, a calcificação da valva aórtica é uma causa frequente de estenose aórtica em idosos (Figura 5.4).
Calcificação metastática Ao contrário da calcificação distrófica, que ocorre em tecidos lesionados, a calcificação metastática aparece em tecidos normais, como resultado de um aumento dos níveis de cálcio no plasma (hipercalcemia). Praticamente, qualquer condição que eleve os níveis séricos de cálcio pode levar à calcificação em locais inapropriados, como o pulmão, os túbulos renais e os vasos sanguíneos. As principais causas da hipercalcemia são hiperparatireoidismo, tanto primário quanto secundário à retenção de fosfato em casos de insuficiência renal; aumento na mobilização do cálcio dos ossos, conforme na doença de Paget, câncer com lesões ósseas metastáticas ou imobilização e intoxicação por vitamina D.14
Figura 5.4 • Estenose aórtica calcificada. São evidentes os grandes depósitos de sais de cálcio nas válvulas e margens livres da valva aórtica espessada, como observados de cima. (Extraída de Rubin R., Strayer D. (2008). Cell injury. In Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (5th ed., p. 13). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Resumo
As células se adaptam às alterações em seu ambiente e em suas demandas de trabalho, modificando tamanho, número e características. Estas alterações adaptativas são consistentes com as necessidades da célula e ocorrem em resposta a um estímulo adequado. As alterações geralmente são revertidas após a remoção do estímulo. Quando confrontadas com uma diminuição na demanda de trabalho ou condições ambientais adversas, as células sofrem atrofia ou reduzem de tamanho e revertem para um nível mais baixo e mais eficiente de funcionamento. A hipertrofia resulta de uma demanda maior de trabalho e é caracterizada por aumento no tamanho do tecido, provocado pelo crescimento no tamanho das células e componentes intracelulares funcionais. O número crescente de células de um tecido ou órgão que é ainda capaz de divisão mitótica é denominado hiperplasia. Metaplasia ocorre em resposta à irritação crônica e representa a substituição por um tipo de célula mais capaz de sobreviver sob determinadas condições do que um tipo de célula mais frágil, que pode não resistir. A displasia é caracterizada pelo crescimento celular desordenado de um tecido específico, que resulta em células que variam em tamanho, forma e aparência. Muitas vezes, é um precursor do câncer. Sob certas circunstâncias, as células podem acumular quantidades anormais de diferentes substâncias. Se a acumulação reflete um distúrbio sistêmico corrigível, como a hiperbilirrubinemia que provoca icterícia, o acúmulo é reversível. Se a condição não pode ser corrigida, como muitas vezes ocorre em casos de erros inatos do metabolismo, as células ficam sobrecarregadas, causando lesão e morte celular. Calcificação patológica envolve a deposição anormal de sais de cálcio nos tecidos. Calcificação distrófica ocorre em tecido morto ou que está morrendo. Embora a existência de calcificação distrófica possa apenas indicar lesão celular anterior, também é uma causa frequente de disfunção orgânica (p. ex., quando afeta as valvas cardíacas). A calcificação metastática se manifesta em tecidos normais, como resultado de níveis séricos elevados de cálcio. Praticamente, qualquer condição que eleve os níveis séricos de cálcio pode levar à calcificação em locais impróprios, como o pulmão, os túbulos renais e os vasos sanguíneos.
Lesão e morte celulares
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever os mecanismos pelos quais agentes físicos, como traumatismo contuso, forças elétricas e extremos de temperatura, produzem lesão celular
•
Diferenciar os efeitos de radiações ionizantes e não ionizantes em termos de sua capacidade de causar lesão celular
•
Nomear os mecanismos e manifestações de lesão celular associados a envenenamento por chumbo
•
Relacionar a formação de radicais livres e estresse oxidativo com lesão e morte celulares
As células podem ser lesionadas de muitas maneiras. A extensão em que qualquer agente prejudicial pode causar lesão e morte celular depende em grande parte da intensidade e da duração da lesão e do tipo de célula envolvida. Uma lesão celular normalmente pode ser revertida até o ponto depois do qual se verifica uma lesão irreversível e morte celular. Se um estresse específico provoca lesão celular reversível ou irreversível, depende da gravidade da lesão e de variáveis como suprimento sanguíneo, estado nutricional e capacidade de regeneração. Lesão e morte celular são processos contínuos; no estado de saúde, são contrabalançados pela renovação celular.
Conceitos fundamentais
Lesão celular
•
As células podem ser dani䎠cadas de diferentes maneiras, incluindo traumatismo físico, extremos de temperatura, lesão por forças elétricas, exposição a
substâncias químicas prejudiciais, danos por radiação, lesão por agentes biológicos e fatores nutricionais
•
A maioria dos agentes prejudiciais exerce seus efeitos nocivos pela produção descontrolada de radicais livres, redução no suprimento ou utilização de oxigênio,
ou pelos efeitos destrutivos da liberação descontrolada de cálcio intracelular
Causas de lesão celular O dano celular pode ocorrer de várias maneiras. Para fins de discussão, as maneiras pelas quais as células são danificadas foram agrupadas em cinco categorias: 1. 2. 3. 4. 5.
Lesão por agentes físicos Lesão por radiação Lesão química Lesão por agentes biológicos Lesão por desequilíbrio nutricional.
Lesão por agentes físicos Agentes físicos responsáveis por dano celular e tecidual incluem forças mecânicas, extremos de temperatura e forças elétricas. São causas comuns de lesão devido a exposição ambiental; acidentes de trabalho e transporte; e violência física e agressão. Forças mecânicas. A lesão ou traumatismo pela ação de forças mecânicas ocorre como resultado do impacto do corpo contra um objeto. Tanto o corpo quanto a massa podem estar em movimento ou, como às vezes acontece, ambos mostramse em movimento no momento do impacto. Esse tipo de lesão causa laceração nos tecidos, fraturas ósseas, danos aos vasos sanguíneos e interrupção do fluxo sanguíneo. Extremos de temperatura. Calor e frio extremos causam danos para a célula, suas organelas e seus sistemas enzimáticos. A exposição ao calor de baixa intensidade (43 a 46°C), como ocorre com queimaduras de espessura parcial e insolação grave, provoca lesões nas células por induzir uma lesão vascular, acelerando o metabolismo celular, inativando enzimas sensíveis à temperatura e provocando o rompimento da membrana celular. Com calor mais intenso sobrevém a coagulação dos vasos sanguíneos e das proteínas do tecido. A exposição ao frio aumenta a
viscosidade do sangue e induz à vasoconstrição por ação direta sobre os vasos sanguíneos e por atividade reflexa do sistema nervoso simpático. A resultante diminuição do fluxo sanguíneo pode levar à lesão hipóxica do tecido, dependendo do grau e da duração da exposição ao frio. Uma lesão por congelamento provavelmente se origina de uma combinação de formação de cristais de gelo e vasoconstrição. A diminuição do fluxo sanguíneo leva a estase capilar e trombose arteriolar e capilar. O edema resulta do aumento da permeabilidade capilar. Lesões elétricas. As lesões causadas por eletricidade podem afetar o organismo por meio de extensa lesão tecidual e pela interrupção de impulsos neurais e cardíacos. Voltagem, tipo de corrente, amperagem, via da corrente, resistência do tecido e tempo de exposição determinam os efeitos da eletricidade sobre o organismo.15 A corrente alternada (AC) geralmente é mais perigosa que a corrente contínua (DC), porque provoca contrações musculares violentas; isso impede a pessoa de se libertar da fonte elétrica e, por vezes, resulta em fraturas e luxações. Nas lesões elétricas, o organismo funciona como um condutor de corrente.15 A corrente elétrica entra no corpo a partir de uma fonte elétrica como um fio exposto, atravessa e sai para outro condutor, como a umidade do solo ou um pedaço de metal que a pessoa está segurando. O caminho que a corrente percorre é fundamental, porque a energia elétrica interrompe os impulsos em tecidos excitáveis. O fluxo de corrente através do cérebro pode cessar os impulsos dos centros respiratórios no tronco encefálico, e o fluxo de corrente através do tórax pode causar arritmias cardíacas fatais. A resistência ao fluxo de corrente em circuitos elétricos transforma eletricidade em calor. É por isso que os elementos em dispositivos elétricos de aquecimento são feitos de metais altamente resistentes. Grande parte dos danos produzidos por lesões elétricas é causada pela produção de calor em tecidos com resistência elétrica mais alta. A resistência à corrente elétrica varia da maior para a menor em ossos, gordura, tendões, pele, músculos, sangue e nervos. A lesão mais grave ocorre geralmente no local da pele onde a corrente entra e sai do organismo (Figura 5.5). Depois que a eletricidade penetra a pele, atravessa rapidamente o corpo ao longo das linhas de menor resistência: por meio de líquidos corporais e nervos. Pode ocorrer degeneração das paredes dos vasos, levando à formação de trombos enquanto a corrente flui ao longo dos vasos sanguíneos. Isso pode causar extensa lesão muscular e danos profundos aos tecidos. A pele grossa e seca é mais resistente ao fluxo de eletricidade do que a pele fina e úmida. Considerase que quanto maior a resistência da pele, mais grave a queimadura na pele, e quanto menor a resistência, maior é o efeito profundo e sistêmico.
Lesões por radiação A radiação eletromagnética compreende um amplo espectro de energia propagada por ondas, que varia de raios gama ionizantes até ondas de radiofrequência (Figura 5.6). Um fóton é uma partícula de energia de radiação. Energia de radiação acima da faixa da radiação ultravioleta (UV) é denominada radiação ionizante, porque os fótons têm energia suficiente para derrubar os elétrons de átomos e moléculas. Radiação não ionizante se refere à energia de radiação em frequências abaixo daquela da luz visível. Radiação UV representa a parte do espectro de radiação eletromagnética pouco acima da faixa visível.15 Contém raios com energia crescente que são poderosos o suficiente para interromper vínculos intracelulares e causar queimaduras solares. Radiação ionizante. A radiação ionizante impacta as células extraindo elétrons das moléculas e átomos (causando ionização). Isso ocorre pela libertação de radicais livres que destroem as células e por atingir diretamente moléculasalvo.16 A radiação pode matar imediatamente as células, interromper a replicação celular ou causar uma variedade de mutações genéticas que podem ou não ser fatais. A maior parte das lesões por radiação é causada pela irradiação localizada, empregada no tratamento de câncer. Com exceção de circunstâncias incomuns, como o uso de dose elevada que antecede um transplante de medula óssea, é rara a exposição do corpo inteiro à radiação.
Figura 5.5 • Queimadura elétrica da pele. A vítima foi eletrocutada depois de tentar impedir uma queda da escada, segurandose em um fio de alta tensão. (Extraída de McConnell T., Hull K. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 158). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 5.6 • Espectro de radiação eletromagnética.
Os efeitos negativos da radiação ionizante variam de acordo com a dose, taxa de dosagem (uma dose única pode causar maior prejuízo do que doses fracionadas) e a sensibilidade diferente de cada tipo de tecido exposto à radiação. Devido ao efeito sobre a síntese do ácido desoxirribonucleico (DNA) e à interferência no processo de mitose, as células da medula óssea e do intestino que se dividem rapidamente são muito mais vulneráveis a danos causados por radiação do que tecidos ósseos e da musculatura esquelética. Com o tempo, uma exposição ocupacional e acidental à radiação ionizante pode resultar no aumento do risco para o desenvolvimento de diversos tipos de câncer, incluindo o câncer de pele, leucemia, sarcoma osteogênico e câncer de pulmão. O mesmo se aplica a pessoas quando expostas à radiação durante a infância.17 Muitas das manifestações clínicas de lesões por radiação resultam de lesão celular aguda, alterações dose dependentes nos vasos sanguíneos que alimentam os tecidos irradiados e substituição por tecido fibrótico. A resposta inicial da célula aos danos causados pela radiação envolve edema, rompimento das mitocôndrias e outras organelas, alterações na membrana celular e alterações significativas no núcleo. As células endoteliais dos vasos sanguíneos são particularmente sensíveis à radiação. Durante o período imediato após a exposição, evidenciase apenas a dilatação dos vasos (p. ex., eritema inicial da pele após radioterapia). Posteriormente, ou com níveis mais
elevados de radiação, ocorrem alterações destrutivas em vasos sanguíneos de menor calibre, como capilares e vênulas. A necrose aguda reversível é representada por distúrbios, como cistite, dermatite e diarreia resultante de enterite. Danos mais persistentes podem ser atribuídos à necrose aguda das células do tecido incapacitadas para regeneração e isquemia crônica. Os efeitos crônicos dos danos causados por radiação se caracterizam por fibrose e cicatrização em tecidos e órgãos da região afetada (p. ex., fibrose intersticial do coração e dos pulmões após a irradiação do tórax). Como a radiação administrada na radioterapia inevitavelmente atravessa a pele, é comum a ocorrência de dermatite de radiação. Pode haver necrose da pele, comprometimento do processo de cicatrização de feridas e dermatite crônica por radiação. Radiação ultravioleta. A radiação ultravioleta provoca queimadura solar e aumenta o risco de câncer de pele. O grau de risco depende do tipo de raios UV, da intensidade da exposição e da quantidade de melanina, responsável pela proteção da pele. Considerase que os danos na pele produzidos por radiação UV são causados por espécies reativas de oxigênio (ROS) e por danos aos processos de produção de melanina na pele.18 A radiação UV também danifica o DNA, resultando na formação de dímeros de pirimidina (inserção de duas bases de pirimidina idênticas na replicação do DNA, em vez de uma). Outras formas de danos ao DNA incluem a produção de quebras de cadeia simples e formação de ligações cruzadas em proteínas do DNA. Normalmente, os erros durante a replicação do DNA são reparados por enzimas que removem a seção defeituosa e consertam o dano. A importância do reparo do DNA na proteção contra danos causados pela radiação UV é evidenciada pela vulnerabilidade apresentada por indivíduos que não têm as enzimas necessárias para reparar danos ao DNA induzidos por UV. Em um distúrbio genético denominado xeroderma pigmentoso, falta uma enzima necessária para reparar o dano ao DNA induzido por luz solar. Essa doença autossômica recessiva é caracterizada por extrema fotossensibilidade e aumento no risco de câncer para a pele exposta ao sol.19 Radiação não ionizante. O espectro de radiação não ionizante inclui a luz infravermelha, ultrassom, microondas e energia laser. Ao contrário da radiação ionizante, que pode quebrar diretamente as ligações químicas, a radiação não ionizante exerce seus efeitos causando vibração e rotação de átomos e moléculas.15 Toda essa energia vibracional e rotacional é então convertida em energia térmica. A radiação não ionizante de baixa frequência é amplamente utilizada em sistemas de radar, televisão, operações industriais (p. ex., aquecimento, soldagem, fundição de metais, processamento de madeira e plástico), eletrodomésticos (p. ex., forno de microondas) e aplicações médicas (p. ex., diatermia). Existem relatos de casos isolados de queimaduras na pele e lesões térmicas aos tecidos mais profundos ocorridas em ambientes industriais e resultantes do manuseio impróprio de fornos de microondas de uso doméstico. A lesão por essas fontes é principalmente térmica e, devido à profundidade de penetração dos raios infravermelhos ou das microondas, o dano tende a envolver a derme e o tecido subcutâneo.
Lesão química Produtos químicos capazes de causar danos às células estão por toda parte. Água e ar poluídos contêm substâncias químicas capazes de causar lesão nos tecidos orgânicos, assim como o fumo do tabaco e alguns alimentos e conservas industrializados. Alguns dos produtos químicos mais prejudiciais à saúde ocupam regularmente o meio ambiente, incluindo gases como o monóxido de carbono, inseticidas e elementostraço, como o chumbo. Os agentes químicos podem danificar a membrana e outras estruturas celulares, bloquear as vias enzimáticas, coagular as proteínas celulares e romper o equilíbrio osmótico e iônico da célula. Substâncias corrosivas como ácidos e bases fortes destroem as células ao entrar em contato com o organismo. Outros produtos químicos danificam o processo de metabolismo ou eliminação celular. O tetracloreto de carbono (CCl4), por exemplo, provoca poucos danos até que seja metabolizado pelas enzimas hepáticas e transformado em um radical livre altamente reativo (CCl3•). O tetracloreto de carbono é extremamente tóxico para células do fígado.20 Substâncias químicas. Diversas substâncias lícitas e ilícitas, como etanol, medicamentos com e sem prescrição médica e drogas ilícitas, são capazes de, direta ou indiretamente, danificar os tecidos. O álcool etílico pode lesar a mucosa gástrica, o fígado, o desenvolvimento do feto e outros órgãos. Medicamentos antineoplásicos e imunossupressores podem causar danos diretamente às células. Outras substâncias liberam produtos do metabolismo final que são tóxicos para as células. O paracetamol, um analgésico que dispensa prescrição médica e é amplamente utilizado pela população, é metabolizado pelo fígado, no qual pequenas quantidades do fármaco são
convertidas em um metabólito altamente tóxico. Esse metabólito é processado por uma via que utiliza uma substância normalmente encontrada no fígado (glutationa). Quando são ingeridas grandes quantidades do fármaco, essa via se sobrecarrega e os metabólitos tóxicos se acumulam, causando necrose maciça do fígado. Intoxicação por chumbo. O chumbo é um metal particularmente tóxico. Pequenas quantidades vão se acumulando até alcançar níveis tóxicos. O chumbo está no meio ambiente de diversas maneiras como na pintura descascada, solo e poeira contaminados com chumbo, vegetais de raiz contaminados com chumbo, canos de água ou soldas de chumbo, cerâmica esmaltada, papel de jornal e brinquedos fabricados internacionalmente. Os adultos muitas vezes entram em contato com o chumbo por exposição ocupacional. As crianças são expostas ao chumbo pela ingestão de lascas de pintura, inalação de pó de tinta com chumbo ou por brincar em solo contaminado. Os níveis de chumbo no sangue de adultos e crianças têm caído desde a retirada do metal da gasolina e das soldas, assim como das latas de alimentos em conserva.21 Níveis sanguíneos elevados de chumbo continuam a ser um problema, particularmente entre crianças. Somente nos EUA, existem cerca de 250.000 crianças com idade entre 1 e 5 anos com níveis de chumbo superiores a 10 μg/mℓ.22 A prevalência de níveis elevados de chumbo no sangue foi maior para crianças de áreas mais urbanizadas. A prevalência por raça ou etnia mostra que crianças negras não hispânicas residentes de cidades grandes, com população de 1 milhão ou mais de habitantes, apresentam os mais altos índices de chumbo no sangue. O chumbo é absorvido pelo sistema digestório ou pelos pulmões e migra para a corrente sanguínea. A deficiência de cálcio, ferro ou zinco aumenta a absorção de chumbo. Em crianças, a maior quantidade de chumbo é absorvida pelos pulmões. Embora crianças possam ingerir a mesma quantidade, ou até uma quantidade menor de chumbo, a absorção em lactentes e crianças é maior e, portanto, elas são mais vulneráveis à intoxicação.22 O chumbo atravessa a placenta, expondo o feto a níveis de chumbo comparáveis aos da mãe. O chumbo é armazenado nos ossos e eliminado pelos rins. Embora a meiavida de chumbo varie de horas a dias, a quantidade armazenada pelos ossos funciona como um depósito a partir do qual os níveis sanguíneos são mantidos. Em certo sentido, os ossos protegem outros tecidos, mas a lenta taxa de eliminação mantém os níveis plasmáticos estáveis por meses e até anos. A toxicidade do chumbo está relacionada com diferentes efeitos bioquímicos. O chumbo tem a capacidade para inativar enzimas, competir com o cálcio na incorporação aos ossos e interferir na transmissão nervosa e no desenvolvimento cerebral. Os alvos principais de toxicidade do chumbo são os glóbulos vermelhos, o sistema digestório, rins e sistema nervoso. Anemia é um sinal importante de intoxicação por chumbo. O metal compete com as enzimas necessárias para a síntese da hemoglobina e com enzimas associadas à membrana celular que impedem a lise das hemácias. Os glóbulos vermelhos resultantes mostram um pontilhado grosseiro e são hipocrômicos, lembrando a aparência nos casos de anemia por deficiência de ferro. O tempo de vida das hemácias também diminui. O sistema digestório é a principal fonte de sintomas no adulto. Um sintoma característico é a chamada “cólica plúmbica”, um tipo grave e mal localizado de dor abdominal aguda. Pode aparecer uma linha de chumbo formada por sulfito de chumbo precipitado ao longo das margens gengivais. A linha de chumbo raramente é observada em crianças. Os rins são a principal via de excreção. O chumbo pode causar danos difusos nos rins que podem levar à insuficiência renal. Mesmo sem sinais evidentes de danos renais, a intoxicação por chumbo conduz à hipertensão. No sistema nervoso, a toxicidade do chumbo se caracteriza por desmielinização da substância branca do cérebro e cerebelo e morte de células corticais. Quando isso ocorre na primeira infância, pode afetar o desenvolvimento neurocomportamental e resultar em níveis mais baixos de QI e redução do desempenho escolar.11 Nos adultos, surge uma neuropatia periférica desmielinizante. A manifestação mais grave de intoxicação por chumbo é a encefalopatia aguda, que se manifesta por vômitos persistentes, ataxia, convulsões, papiledema, alterações da consciência e coma. A encefalopatia aguda pode se manifestar subitamente, ou pode ser precedida por outros sinais de intoxicação por chumbo, como alterações de comportamento ou queixas abdominais. Devido ao desenvolvimento de déficits cognitivos e neurocomportamentais a longo prazo ocorridos em crianças, mesmo com níveis de chumbo moderadamente elevados, os CDC americanos emitiram recomendações para triagem de chumbo em crianças.22 Um nível plasmático de chumbo considerado seguro ainda é incerto. Um índice de 25 μg/dℓ já foi considerado seguro. Pesquisas têm encontrado QI anormalmente baixos em crianças com níveis de chumbo de 10 a 15 μg/dℓ.
A triagem para a toxicidade do chumbo envolve o uso de sangue capilar obtido a partir de uma picada na lateral da polpa digital para medir os níveis de protoporfirina eritrocitária livre (EP). Níveis elevados de EP resultam da inibição causada pelo chumbo sobre a ação de enzimas necessárias à síntese da hemoglobina nas hemácias. O teste de EP é útil na detecção de níveis elevados de chumbo, mas geralmente não detecta níveis abaixo de 20 a 25 μg/dℓ. Assim, um teste de triagem capilar que apresenta valores superiores a 10 μg/ dℓ deve ser confirmado por uma amostra de sangue venoso. Como os sintomas da intoxicação por chumbo não são específicos em geral, o diagnóstico muitas vezes é retardado. A existência de anemia pode apresentar as primeiras pistas do distúrbio. Os testes laboratoriais são necessários para estabelecer o diagnóstico. O tratamento envolve a remoção da fonte de chumbo e, em casos de intoxicação grave, a administração de um agente quelante. Crianças assintomáticas com níveis sanguíneos de 45 a 69 μg/d ℓ normalmente recebem esse tratamento. Uma equipe de saúde pública deve avaliar a fonte de chumbo, uma vez que é necessária a remoção meticulosa. Intoxicação por mercúrio. O mercúrio tem sido utilizado para fins industriais e médicos há centenas de anos. O mercúrio é tóxico, e os riscos ocupacionais e exposições acidentais associados ao mercúrio são muito conhecidos. Atualmente, mercúrio e chumbo são os metais mais tóxicos. O mercúrio é tóxico em quatro tipos primários: vapor de mercúrio, mercúrio inorgânico bivalente, metilmercúrio e etilmercúrio.23 Dependendo do tipo de exposição ao mercúrio, pode ocorrer toxicidade envolvendo o sistema nervoso central e os rins.24 No caso de obturações dentárias, a preocupação envolve o vapor de mercúrio liberado na boca. No entanto, a quantidade de vapor de mercúrio liberado pelas obturações é muito pequena. A principal fonte de exposição ao metilmercúrio é pelo consumo de peixes de vida longa, como o atum e o peixeespada. Os peixes concentram mercúrio a partir de sedimentos na água. No entanto, apenas alguns tipos de peixe representam risco potencial; outros tipos como o salmão têm quantidades minúsculas ou nenhuma. Como o cérebro em desenvolvimento é mais suscetível a danos induzidos por mercúrio, é recomendável que crianças pequenas, gestantes e lactantes evitem o consumo de peixes conhecidos por conter alto teor de mercúrio. O timerosal é um conservante que contém etil mercúrio, que ajuda a evitar o crescimento de microrganismos em vacinas. Devido a questões relacionadas com o uso desse conservante, ele quase nunca é utilizado nos EUA.
Lesão por agentes biológicos Os agentes biológicos diferem de outros agentes nocivos à medida que são capazes de se replicar e conseguem continuar a produzir seus efeitos. Esses agentes variam de vírus submicroscópicos até parasitas maiores. Os agentes biológicos causam dano celular por diversos mecanismos. Os vírus entram na célula e se incorporam à sua estrutura de síntese de DNA. Algumas bactérias produzem exotoxinas que interferem na produção celular de ATP. Outras bactérias, como bacilos gramnegativos, liberam endotoxinas que provocam lesões nas células e aumentam a permeabilidade capilar.
Lesão por desequilíbrio nutricional Excessos e deficiências nutricionais predispõem as células a lesões. Considerase que a obesidade e dietas ricas em gorduras saturadas predispõem os indivíduos à aterosclerose. O organismo precisa de mais de 60 substâncias orgânicas e inorgânicas, em quantidades que variam de microgramas a gramas. Esses nutrientes incluem minerais, vitaminas, certos ácidos graxos e aminoácidos específicos. As deficiências nutricionais podem ocorrer por escassez de alimentos, em que existe deficiência de nutrientes e vitaminas, ou devido à deficiência seletiva de um nutriente ou vitamina. Anemia ferropriva, escorbuto, beribéri e pelagra são exemplos de danos causados pela falta de vitaminas ou minerais específicos. As deficiências de proteínas e calorias provenientes da escassez de alimentos (fome) causam dano generalizado nos tecidos.
Mecanismos de dano celular Os mecanismos pelos quais agentes nocivos causam dano e morte celular são complexos. Alguns agentes como o calor produzem lesão celular direta. Outros fatores, como distúrbios genéticos, produzem seus efeitos indiretamente, por meio de doenças metabólicas e alteração da resposta imune.15 Parece haver pelo menos três mecanismos principais pelos quais a maioria dos agentes nocivos exercem seus efeitos: • Formação de radicais livres
• Hipoxia e depleção de ATP • Ruptura da homeostase do cálcio intracelular (Figura 5.7).
Danos pela formação de radicais livres Muitos agentes exercem efeitos nocivos por intermédio de espécies químicas reativas conhecidas como radicais livres.23 Radicais livres são espécies químicas altamente reativas, com um elétron não emparelhado na órbita externa (camada de valência) da molécula.15 Na literatura, o elétron não emparelhado é denotado por um ponto, por exemplo, •NO. O elétron não emparelhado torna os radicais livres instáveis e altamente reativos, de modo que reagem de maneira inespecífica com moléculas em torno deles. Além disso, os radicais livres podem estabelecer reações em cadeia, que consistem em eventos químicos que geram novos radicais livres. Nas células e tecidos, os radicais livres reagem com proteínas, lipídios e carboidratos e assim danificam as membranas; inativam enzimas e danificam ácidos nucleicos constituintes do DNA. As ações de radicais livres podem perturbar e danificar células e tecidos.
Figura 5.7 • Mecanismos de lesão celular. Agentes nocivos tendem a causar hipoxia/isquemia (acompanhe a seta do meio, que ilustra as manifestações que acionam o metabolismo anaeróbico levando à lesão celular). No lado esquerdo da figura, a formação de radicais livres provoca a oxidação de estruturas celulares ao ocasionar a depleção de ATP; no lado direito, o alto nível de cálcio intracelular danifica diversos processos celulares, que também causam depleção de ATP. Essas três vias ilustram o modo como os agentes nocivos promovem dano e morte celular.
Espécies reativas de oxigênio (ROS) são moléculas que contêm oxigênio e incluem radicais livres, como superóxido (O2 –), o radical hidroxila (OH•) e não radicais, como o peróxido de hidrogênio (H2O2).15 Essas moléculas são produzidas de maneira endógena por processos metabólicos normais ou atividades celulares, como a explosão metabólica que acompanha a fagocitose. No entanto, as causas exógenas, incluindo a radiação ionizante e UV, podem induzir a produção de ROS no organismo. Estresse oxidativo é uma condição que ocorre quando a geração de ROS excede a capacidade do organismo de neutralizar e eliminar a substância.15 O estresse oxidativo pode levar à oxidação dos componentes da célula, ativação das vias de transdução de sinalização e alterações na expressão de genes e proteínas. Podem sobrevir danos e alterações no DNA como resultado de estresse oxidativo. Embora a produção de ROS e o estresse oxidativo estejam claramente associados a dano em células e tecidos, evidências mostram que ROS nem sempre age de maneira aleatória e nociva. Estudos recentes têm demonstrado que ROS também são moléculas de sinalização importantes, utilizadas em células saudáveis para regular e manter as atividades e o funcionamento normal, como o tônus vascular e a sinalização do fator de crescimento do endotélio vascular e insulina.25 O dano oxidativo tem sido implicado em várias doenças. As mutações no gene de SOD estão relacionadas com a esclerose lateral amiotrófica (ELA; denominada doença de Lou Gehrig).26 Considerase que o estresse oxidativo desempenha um papel importante no desenvolvimento de câncer.15 O restabelecimento do fluxo sanguíneo após a perda de perfusão, como ocorre durante um infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, está associado à lesão oxidativa de órgãos vitais.27 Acreditase que a disfunção endotelial que contribui para o desenvolvimento, progressão e prognóstico da doença cardiovascular seja causada em parte por estresse oxidativo.27 Além das muitas doenças e alterações no estado de saúde causadas por danos oxidativos, o estresse oxidativo tem sido associado aos declínios funcionais subjacentes ao processo de envelhecimento.28 Antioxidantes são moléculas naturais ou sintéticas que inibem as reações de ROS com estruturas biológicas ou impedem a formação descontrolada de ROS. Antioxidantes incluem componentes enzimáticos e não enzimáticos. 15 A enzima catalase pode catalisar a reação que forma água a partir de peróxido de hidrogênio. Antioxidantes não enzimáticos incluem carotenos (p. ex., vitamina A), tocoferóis (p. ex., vitamina E), ascorbato (vitamina C), glutationa, flavonoides, selênio e zinco.15
Lesão celular hipóxica A hipoxia priva a célula de oxigênio e interrompe o metabolismo oxidativo e a produção de ATP. O tempo real necessário para produzir um dano celular irreversível depende do grau de privação de oxigênio e das necessidades metabólicas da célula. Algumas células, como as do coração, cérebro e rins, exigem grandes quantidades de oxigênio para o fornecimento de energia para realização de suas funções. As células do cérebro, por exemplo, começam a sofrer danos permanentes após 4 a 6 min de privação de oxigênio. Pode existir uma margem mínima entre o tempo necessário para causar dano celular reversível ou irreversível. Durante condições hipóxicas, os fatores indutores de hipoxia (HIF) provocam a expressão de genes que estimulam a formação de hemácias, produzem ATP na falta de oxigênio e aumentam a angiogênese29 (formação de novos vasos sanguíneos). A hipoxia pode resultar de uma quantidade insuficiente de oxigênio no ar, doença respiratória, isquemia (diminuição do fluxo sanguíneo devido a vasoconstrição ou obstrução vascular), anemia, edema ou incapacidade das células de utilizar o oxigênio. A isquemia se caracteriza pela redução no fornecimento de oxigênio e comprometimento na remoção de produtos finais metabólicos, como o ácido láctico. Ao contrário da hipoxia propriamente dita, que depende do teor de oxigênio do sangue e afeta todas as células do organismo, a isquemia normalmente afeta o fluxo de sangue em um número limitado de vasos sanguíneos e produz uma lesão localizada no tecido. Em alguns casos de edema, a distância para a difusão de oxigênio pode se tornar um fator limitante no aporte de oxigênio. Em estados hipermetabólicos, as células podem exigir mais oxigênio do que pode ser fornecido pela função respiratória e transporte de oxigênio normal. A hipoxia também funciona como causa final de morte celular em outros tipos de lesão. Por exemplo, um agente físico como a baixa temperatura pode causar
vasoconstrição grave e prejudicar o fluxo sanguíneo. A hipoxia provoca uma falha de energia na célula, com efeitos generalizados sobre os componentes estruturais e funcionais. Como a tensão de oxigênio na célula cai, o metabolismo oxidativo cessa e a célula volta ao metabolismo anaeróbico, usando suas reservas de glicogênio limitadas, na tentativa de manter as funções celulares vitais. O pH celular cai devido ao acúmulo de ácido láctico na célula. Esta redução do pH pode ter efeitos adversos sobre as estruturas intracelulares e as reações bioquímicas ocorridas no interior da célula. O pH baixo pode alterar a membrana celular e causar aglomeração de cromatina e retração celular. Um efeito importante da redução de ATP é a turgência celular aguda provocada por uma falha na bomba de sódio/potássio (Na+/K+)–ATPase, que se localiza na membrana e depende de energia o que retira sódio e coloca potássio para dentro da célula. Com o comprometimento funcional dessa bomba, diminuem os níveis intracelulares de potássio e se acumulam o sódio e a água na célula. A circulação de água e dos íons no interior da célula está associada a várias alterações, incluindo alargamento do retículo endoplasmático, permeabilidade da membrana e redução da função mitocondrial.15 Em alguns casos, as alterações celulares resultantes da isquemia são reversíveis se a oxigenação é restaurada. Se o suprimento de oxigênio não é restaurado, no entanto, ocorre perda contínua de enzimas, proteínas e ácido ribonucleico através da membrana celular hiperpermeável. A lesão das membranas dos lisossomos resulta no extravasamento de enzimas destrutivas para o citoplasma e na digestão enzimática dos componentes celulares. O extravasamento de enzimas intracelulares através da membrana celular permeável para o líquido extracelular fornece um indicador clínico importante de lesão e morte celular.
Comprometimento da homeostase do cálcio O cálcio funciona como um importante segundo mensageiro e sinalizador citosólico para muitas respostas celulares. Várias proteínas de ligação ao cálcio, como a calmodulina e a troponina, atuam como transdutores de sinalização do cálcio citosólico. As quinases dependentes de cálcio/calmodulina fazem a mediação indireta nos efeitos do cálcio sobre respostas como a contração do músculo liso e a quebra de glicogênio. Normalmente, os níveis de íons cálcio intracelular são mantidos extremamente baixos quando comparados aos níveis extracelulares. O baixo nível de cálcio intracelular é mantido por um sistema de troca de cálcio/magnésio (Ca2+/Mg2+)–ATPase, associado à membrana. Processos isquêmicos e determinadas toxinas levam a um aumento nos níveis de cálcio intracelular devido ao maior influxo através da membrana e à liberação de cálcio das reservas intracelulares. O nível mais elevado de cálcio pode inapropriadamente ativar diversas enzimas, com efeitos potencialmente nocivos. Essas enzimas incluem as fosfolipases, responsáveis por danos à membrana celular; proteases, que danificam as proteínas do citoesqueleto e a membrana; ATPases, que quebram a molécula de ATP e aceleram a depleção, e as endonucleases, que fragmentam a cromatina. Embora se saiba que células danificadas acumulam cálcio, não se sabe se esta é a causa final de uma lesão celular irreversível.
Lesão celular reversível e morte celular Os mecanismos de lesão celular podem produzir lesão celular subletal e reversível ou levar à lesão irreversível, com destruição ou morte celular (Figura 5.8). A destruição e remoção da célula pode envolver um de dois mecanismos: • Apoptose, que é projetada para remover células danificadas ou desgastadas
• Morte celular ou necrose, que ocorre como processo irreversível em células danificadas.1
Lesão celular reversível A lesão celular reversível, embora impeça o funcionamento normal da célula, não resulta em morte celular. Podem ser observados dois padrões de lesão celular reversível sob o microscópio: edema e degeneração gordurosa. A tumefação da célula ocorre pelo comprometimento da bomba de Na+/K+ATPase dependente de energia, geralmente como resultado de lesão celular hipóxica.
Figura 5.8 • Resultados de lesão celular: lesão celular reversível; apoptose e remoção programada de células; e morte celular e necrose.
A degeneração gordurosa está relacionada com o acúmulo intracelular de gordura. Quando ocorrem essas alterações, pequenos vacúolos de gordura se dispersam por todo o citoplasma. Normalmente o processo causa um comprometimento maior que o edema celular e, embora seja reversível, indica lesão grave em geral. Essas alterações gordurosas podem aparecer, porque células normais apresentam uma carga de gordura aumentada ou porque células danificadas são incapazes de metabolizar a gordura adequadamente. Em indivíduos obesos, muitas vezes ocorrem infiltrados gordurosos no interior e entre as células do fígado e do coração, devido à maior carga de gordura. As vias para o metabolismo da gordura podem ser comprometidas durante uma lesão celular e a gordura pode se acumular na célula, uma vez que a produção é maior que o uso e a exportação. O fígado, onde a maioria das gorduras é sintetizada e metabolizada, é particularmente sensível à degeneração gordurosa, mas essas alterações também podem ocorrer no rim, coração e outros órgãos.
Morte celular programada Na maioria das células não tumorais normais, o número de células nos tecidos é regulado por meio de um equilíbrio entre proliferação e morte celular. A morte celular se dá por necrose ou de maneira programada denominada apoptose.1 Apoptose é um processo altamente seletivo, que elimina células danificadas e envelhecidas, controlando a regeneração dos tecidos. As células em apoptose têm características morfológicas específicas, bem como alterações bioquímicas. Como mostrado na Figura 5.9, ocorrem retração e condensação do núcleo e citoplasma. A cromatina aglomerase no envelope nuclear e sucede a fragmentação do DNA. Em seguida, toda a célula se fragmenta em vários corpos apoptóticos de um modo que mantém a integridade da membrana plasmática e não precipita um processo inflamatório. Alterações na membrana plasmática induzem a fagocitose dos corpos apoptóticos por macrófagos e outras células, completando assim o processo de degradação. A apoptose é considerada responsável por diversos processos fisiológicos normais, incluindo a destruição programada de células durante o desenvolvimento embrionário, involução de tecidos hormôniodependentes, morte de células do sistema imunológico, morte celular por células T citotóxicas e morte celular em populações de células em proliferação. Durante a embriogênese, no desenvolvimento de diversos órgãos como o coração, que começa como um tubo pulsante e é gradualmente modificado até se tornar uma bomba com quatro cavidades, a morte celular por apoptose possibilita aos órgãos passarem para a próxima etapa de desenvolvimento. A apoptose também
separa as membranas interdigitais em dedos das mãos e pés no embrião em desenvolvimento (Figura 5.10).
Figura 5.9 • Remoção celular por apoptose: retração das estruturas celulares (A), condensação e fragmentação da cromatina nuclear (B e C), separação de fragmentos nucleares e organelas citoplasmáticas em corpos apoptóticos (D e E) e englobamento dos fragmentos apoptóticos pelo fagócito (F).
Figura 5.10 • Exemplos de apoptose. A. Separação dos dedos das mãos e pés por membranas no embrião. B. Desenvolvimento de conexões neurais; neurônios que não estabelecem conexões sinápticas e recebem fatores de sobrevivência podem ser induzidos a sofrer apoptose. C. Remoção de células das vilosidades intestinais; novas células epiteliais são continuamente formadas na cripta, migram para a ponta das vilosidades à medida que envelhecem e sofrem apoptose na ponta ao final do seu tempo de vida. D. Remoção de células sanguíneas senescentes.
A morte celular por apoptose ocorre na involução de células endometriais hormôniodependentes, durante o ciclo menstrual, e na regressão do tecido mamário, após o fim do aleitamento materno. O controle do número de células do sistema imunológico e destruição de células T autorreativas no timo foram creditados à apoptose. As células T citotóxicas e células citotóxicas naturais são consideradas responsáveis pela destruição de célulasalvo por indução de morte celular por apoptose. A apoptose está associada a muitos processos patológicos e doenças. Por exemplo, a interferência com a apoptose é conhecida por ser um mecanismo que contribui para carcinogênese.30 A apoptose também pode estar implicada em doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e ELA. No entanto, os mecanismos exatos envolvidos nessas doenças continuam sob investigação. Foram descritas duas vias básicas para a apoptose (Figura 5.11). São elas a via extrínseca, que é dependente do receptor de morte celular, e a via intrínseca, que é independente de receptor de morte. A fase de execução das duas vias é realizada por enzimas proteolíticas denominadas caspases, encontradas na célula como prócaspases e ativadas por clivagem de uma porção inibidora de sua cadeia polipeptídica. A via extrínseca envolve a ativação de receptores, como receptores do fator de necrose tumoral (TNF) e receptor do ligante Fas.31 O ligante Fas pode ser expresso sobre a superfície de determinadas células, como células T citotóxicas, ou aparecem em forma solúvel. Quando o ligante Fas se une ao seu receptor, as proteínas se reúnem na extremidade citoplasmática do receptor de Fas para formar um complexo que inicia a morte celular. Em seguida, o complexo converte a prócaspase8 em caspase8. A caspase8, por sua vez, ativa uma cascata de caspases, que executam o processo de apoptose.31 O resultado final inclui a ativação de endonucleases que causam a fragmentação do DNA e a morte celular. Além do TNF e do ligante Fas, moléculas de sinalização primárias conhecidas por ativar a via extrínseca incluem o ligante indutor de apoptose relacionado com TNF (TRAIL); a citocina interleucina1 (IL 1) e lipopolissacarídios (LPS), uma endotoxina encontrada na parte externa da membrana celular de bactérias gram negativas. A via intrínseca, ou via induzida pela mitocôndria, é ativada por condições como danos ao DNA, ROS, hipoxia, diminuição dos níveis de ATP, senescência celular e ativação da proteína p53 por dano ao DNA. 32 Envolve a abertura de poros de permeabilidade da membrana mitocondrial, com liberação do citocromo c das mitocôndrias para o citoplasma. O citocromo c citoplasmático ativa as caspases, incluindo a caspase3. A ativação da caspase3 é uma etapa comum tanto à via extrínseca quanto intrínseca. Além disso, a ativação ou aumento dos níveis de proteínas próapoptóticas, como Bax e Bid, após a ativação da caspase8 na via extrínseca pode conduzir à liberação mitocondrial de citocromo c, unindo, desse modo, as duas vias de apoptose. Muitos inibidores de apoptose nas células são conhecidos e considerados contribuintes para o desenvolvimento de câncer e doenças autoimunes.33 A ação terapêutica de determinados fármacos pode induzir ou facilitar a apoptose. O processo de apoptose continua a ser uma área de pesquisa ativa, para melhor compreensão e tratamento de diversas doenças.
Figura 5.11 • Vias extrínseca e intrínseca da apoptose. A via extrínseca é ativada por sinais como o ligante Fas (FasL), que, ao se ligar ao receptor de Fas, forma um complexo de indução de morte, unindo o domínio de morte associada a Fas (FADD) ao domínio de morte do receptor Fas. A via intrínseca é ativada por sinais como espécies
reativas de oxigênio (ERO) e danos ao DNA que induzem a liberação de citocromo c da mitocôndria para o citoplasma. As duas vias ativam as caspases para executar a apoptose.
Necrose Necrose diz respeito à morte de células em um órgão ou tecido que ainda é parte de um organismo vivo.15 O processo de necrose é diferente da apoptose, uma vez que provoca a perda da integridade da membrana celular e a degradação enzimática de partes da célula e desencadeia um processo inflamatório.1 Ao contrário da apoptose, que funciona removendo células para que novas células possam substituílas, a necrose interfere frequentemente na reposição de células e na regeneração dos tecidos. Com a morte celular por necrose, ocorrem alterações significativas na aparência do conteúdo citoplasmático e do núcleo. Essas alterações muitas vezes não são visíveis, mesmo sob o microscópio, por horas depois da morte da célula. A dissolução da célula ou tecido necrosado pode seguir diferentes caminhos. A célula pode sofrer liquefação (necrose de liquefação); pode ser transformada em massa firme e acinzentada (necrose de coagulação) ou ser convertida em um material caseoso por infiltração de substâncias como gorduras (necrose caseosa).1 A necrose de liquefação surge quando algumas células morrem, mas suas enzimas catalíticas não são destruídas.1 Um exemplo de necrose de liquefação é o amolecimento do centro de um abscesso com descarga do seu conteúdo. Durante a necrose de coagulação, desenvolvese acidose, que desnatura as enzimas e proteínas estruturais da célula. Este tipo de necrose é característica de lesão hipóxica e é observada em regiões infartadas.1 O infarto (morte dos tecidos) sucede quando uma artéria que alimenta um órgão ou uma parte do corpo sofre obstrução e não existe outra fonte de suprimento sanguíneo. Como regra geral, a forma do infarto é cônica e corresponde à distribuição da artéria e suas ramificações. Uma artéria pode ser obstruída por um êmbolo, um trombo, uma doença da parede arterial ou uma pressão externa ao vaso. Necrose caseosa é um tipo distinto de necrose de coagulação em que as células mortas persistem indefinidamente.1 É mais comumente encontrada no centro de granulomas tuberculosos.1 Gangrena. O termo gangrena é aplicado quando massa considerável de tecido sofre necrose. A gangrena pode ser classificada como seca ou úmida. Nos casos de gangrena seca, a parte afetada seca e se retrai, a pele mostra vincos e sua coloração muda para marromescuro ou preto. A propagação da gangrena seca é lenta e os sintomas não são tão evidenciados como os da gangrena úmida. A irritação causada pelo tecido morto produz uma linha de reação inflamatória (linha de demarcação) entre o tecido morto da área gangrenosa e o tecido saudável. A gangrena seca geralmente resulta de interferências no suprimento de sangue arterial para determinada área, sem interferir no retorno venoso, e representa um tipo de necrose de coagulação. Na gangrena úmida, a área se mostra fria, edemaciada e sem pulso. A pele da região fica úmida, preta e tensionada. Formamse bolhas na superfície, ocorre liquefação e pode ser sentido um odor fétido, causado pela ação de bactérias. Não existe uma linha de demarcação entre tecido normal e doente, e a propagação dos danos nos tecidos é rápida. Os sintomas sistêmicos geralmente são graves, e pode ocorrer a morte a menos que a condição seja detida. A gangrena úmida advém principalmente de interferências no retorno venoso da região afetada. A invasão bacteriana desempenha um papel importante no desenvolvimento de gangrena úmida e é responsável por muitos dos sintomas proeminentes. A gangrena seca é confinada quase que exclusivamente nos membros do corpo, mas a gangrena úmida pode afetar órgãos internos ou extremidades. Se uma bactéria invade o tecido necrosado, um caso de gangrena seca pode se transformar em gangrena úmida. Gangrena gasosa é um tipo especial que resulta da infecção de tecidos desvitalizados por um dos diferentes tipos de bactéria do gênero Clostridium, mais comumente o Clostridium perfringens.1 Esses microrganismos anaeróbicos que formam esporos são comuns na natureza, especialmente no solo. A gangrena gasosa costuma ocorrer em casos que envolvem traumatismo e fraturas compostas, em que são incorporados detritos e sujeira. Algumas espécies foram isoladas no estômago, vesícula biliar, intestino, vagina e pele de indivíduos saudáveis. A característica dessa condição é a formação de bolhas de gás de sulfeto de hidrogênio nos músculos. A gangrena gasosa é uma doença grave e potencialmente fatal. São utilizados antibióticos para tratar a infecção, e procedimentos cirúrgicos para remover o tecido infectado. Pode ser necessária a amputação da área para evitar a propagação da infecção que envolve tal membro. Tem sido empregada a oxigenoterapia hiperbárica, mas os dados clínicos que dão suporte à eficácia do procedimento ainda não passaram por avaliação rigorosa.
Envelhecimento celular Tal como acontece com adaptação e lesão, o envelhecimento é um processo que envolve células e tecidos orgânicos. Têm sido propostas inúmeras teorias para explicar as causas do envelhecimento. Essas teorias não são mutuamente exclusivas e, provavelmente, o envelhecimento é um processo complexo, com múltiplas causas. As principais teorias do envelhecimento podem ser classificadas com base em uma explicação evolutiva, molecular, celular e sistêmica.1 As teorias evolutivas dão destaque à variação genética e ao sucesso reprodutivo. Passados os anos reprodutivos, não está claro se a longevidade continuada contribui para a aptidão das espécies. Assim, os genes “antienvelhecimento” não seriam necessariamente selecionados, preservados e prevalentes no pool genético. As teorias moleculares do envelhecimento celular se concentram mais em mutações ou alterações na expressão gênica. Como aparência, propriedades e função celulares dependem da expressão do gene, este aspecto provavelmente está envolvido em certo nível do processo de envelhecimento. Recentemente, tem sido dada atenção aos chamados genes do envelhecimento, identificados em sistemas modelo. Atualmente, existem várias teorias da senescência celular sob investigação, incluindo aquelas que destacam o encurtamento dos telômeros, os danos causados por radicais livres e apoptose. Desde os meados de 1960, há conhecimento de que determinadas células em cultura apresentam um limite na capacidade de replicação, o denominado limite de Hayflick, que representa cerca de 50 duplicações de população. Esse limite parece estar relacionado com o comprimento dos telômeros, que são sequências de DNA localizadas nas extremidades dos cromossomos. Cada vez que uma célula se divide, os telômeros se encurtam, até que um comprimento mínimo e crítico é alcançado, seguindose senescência e interrupção da capacidade de replicação celular. Algumas células têm telomerase, uma enzima que “reconstrói” os telômeros e diminui ou evita o encurtamento. Células cancerosas apresentam níveis elevados de telomerase, que impede a senescência e contribui para a imortalidade celular que caracteriza o câncer. O encurtamento dos telômeros parece estar relacionado com outras teorias sobre as causas do envelhecimento celular. Por exemplo, os danos causados por radicais livres e danos oxidativos podem matar as células e precipitar o encurtamento dos telômeros. A restrição calórica, que parece aumentar a longevidade, pode estar relacionada com a redução na geração de radicais livres mitocondriais, devido à redução na ingestão de metionina ou outros aminoácidos encontrados na dieta.34 As teorias de nível sistêmico focalizam no declínio de funções integradoras de sistemas orgânicos, como os sistemas imunológico e neuroendócrino, que são necessários para o controle de outros sistemas. A capacidade do sistema imunológico pode diminuir com a idade e reduzir a eficiência da proteção do organismo contra infecção ou câncer. Além disso, mutações e manipulações genéticas, como daf2, que é similar aos genes do receptor de insulina/IGF1 humana, no modelo de envelhecimento do verme Caenorhabditis elegans causa alterações significativas na longevidade do parasita.35 Vias relacionadas com daf2 podem ser responsáveis pela relação entre restrição calórica e prolongamento do tempo de vida em roedores e outros animais. Os mecanismos que regulam o envelhecimento provavelmente são complexos e multifatoriais, como será qualquer intervenção para prolongálo.
Resumo
O dano celular pode ser causado por diferentes agentes, incluindo agentes físicos, químicos, biológicos e fatores nutricionais. Entre os agentes físicos que provocam lesões na célula estão forças mecânicas que produzem traumatismo do tecido, extremos de temperatura, eletricidade, radiação e transtornos alimentares. Agentes químicos podem danificar a célula por meio de vários mecanismos: podem bloquear as vias enzimáticas, causar coagulação de tecidos e interromper o equilíbrio osmótico ou iônico da célula. Os agentes biológicos diferem de outros agentes nocivos, pois são capazes de se replicar e continuar a produzir a lesão. Entre os fatores nutricionais que contribuem para o dano celular estão excessos e deficiência de nutrientes, vitaminas e minerais. Os agentes nocivos exercem seus efeitos, em grande parte, por meio da geração de radicais livres, produção de hipoxia celular, ou por desregular os níveis de cálcio intracelular. Espécies de oxigênio parcialmente reduzido denominados radicais livres são importantes mediadores do processo de lesão celular em diferentes condições patológicas. São também uma importante causa de lesão celular em casos de hipoxia e após exposição à radiação e a determinados agentes químicos. A falta de oxigênio é a base da patogênese da lesão celular em casos de hipoxia
e isquemia. A hipoxia pode ser o resultado de uma quantidade insuficiente de oxigênio no ar, doença cardiorrespiratória, anemia ou incapacidade das células para utilizar o oxigênio. O aumento de cálcio intracelular ativa uma série de enzimas, com efeitos potencialmente prejudiciais. Agentes nocivos podem produzir dano celular subletal e reversível ou podem levar a uma lesão irreversível e morte celular. A morte celular podem envolver dois mecanismos: apoptose e necrose. Apoptose envolve a destruição celular controlada e é o meio pelo qual o organismo remove e substitui células que tenham sido produzidas em excesso, se desenvolveram de maneira inadequada, apresentem dano genético ou estejam desgastadas. Necrose se refere ao processo de morte celular caracterizado por edema celular, ruptura da membrana e inflamação. Tal como os processos de adaptação e lesão, o envelhecimento é um processo que envolve células e tecidos orgânicos. Diversas teorias têm sido propostas para explicar as causas complexas do envelhecimento, incluindo aquelas baseadas em mecanismos evolutivos, que explicam o envelhecimento como uma consequência da seleção natural, em que os traços que maximizam a capacidade reprodutiva de um indivíduo são selecionados em detrimento daqueles que maximizam a longevidade; teorias moleculares, como as que explicam o envelhecimento como sendo o resultado de alterações na expressão gênica; teorias que explicam a senescência celular em relação ao comprimento dos telômeros ou eventos moleculares, danos por radicais livres, acúmulo de desgaste (wear andtear) ou apoptose; e teorias de sistemas, que atribuem o envelhecimento celular a um declínio nas funções integradoras de sistemas orgânicos, como o sistema neuroendócrino e imunológico.
Exercícios de revisão
1.
Um homem de 30 anos de idade sofreu uma fratura na perna há 2 meses. A perna foi engessada e o gesso acabou de ser removido. Ele está
impressionado com o grau com que os músculos de sua perna se retraíram.
2.
A.
Você considera isso uma resposta adaptativa normal? Explique.
B.
Essas alterações têm efeito imediato e/ou a longo prazo sobre o funcionamento da perna?
C.
Que medidas podem ser tomadas para restaurar a função completa da perna?
Uma mulher de 45 anos tem sido tratada com radioterapia para câncer de mama.
A.
Explique os efeitos da radiação ionizante na erradicação de células tumorais.
B.
Por que a radioterapia é administrada em pequenas doses divididas, ou doses fracionadas, em vez de uma única dose grande?
C.
Durante o programa de tratamento, a mulher percebe que a pele sobre a área irradiada 䎠cou avermelhada e irritada. Qual é a razão para
isso?
3.
Indivíduos que sofreram um infarto do miocárdio podem apresentar danos adicionais depois de restaurado o 䎥uxo sanguíneo; um fenômeno
conhecido como lesão de reperfusão.
4.
A.
Qual é o mecanismo proposto subjacente à lesão de reperfusão?
B.
Que fatores podem in䎥uenciar esse mecanismo?
Diariamente, as células do sangue em nosso organismo se tornam senescentes e morrem, sem produzir sinais de in䎥amação, porém um dano
maciço ou a destruição do tecido, como ocorre em casos de infarto do miocárdio, produz sinais signi䎠cativos de in䎥amação.
A.
Explique.
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Jennifer é uma criança com 1 dia de vida, nascida depois de um parto vaginal sem complicações. Foi percebido que ela tem tônus
muscular fraco e fácies irregular, incluindo olhos oblíquos voltados para cima e um per䒡l facial achatado com depressão da ponte
nasal. Ela também apresenta sopro carotídeo, e o pediatra está preocupado com um problema cardíaco em potencial. O pediatra
acredita que ela possa ter síndrome de Down (trissomia do 21). Uma amostra de sangue foi enviada para cariotipagem e o
resultado encontrado foi 47, XX, +21. O caso de Jennifer é discutido mais adiante neste capítulo e no Capítulo 7.
Nossa informação genética está armazenada na estrutura do ácido desoxirribonucleico (DNA), uma macromolécula extremamente estável. A informação genética orienta a função das células do nosso organismo, determina nossa aparência e como reagimos ao meio ambiente, além de funcionar como unidade da herança passada de geração em geração. Os genes também determinam nossa suscetibilidade a doenças e o modo como reagimos aos fármacos. A compreensão do papel que a genética desempenha na patogênese das doenças cresceu muito ao longo do século passado. Atualmente, é evidente que muitas doenças, incluindo câncer, diabetes e doenças cardiovasculares, têm um componente genético. No caso do câncer, avanços genéticos recentes levaram a novos métodos para a detecção precoce e tratamento mais eficaz. Os avanços na imunogenética tornaram a transfusão de sangue e o transplante de órgãos uma realidade, e a tecnologia do DNA recombinante fornece os métodos para produção de insulina humana, hormônio do crescimento e fatores de coagulação. Talvez o uso mais intensivo da tecnologia genética tenha envolvido o Projeto Genoma Humano, iniciado em 1990 e concluído em 2003, por meio do qual foi sequenciado todo o complemento genético humano (genoma). Este capítulo inclui discussões sobre o controle genético da função celular, cromossomos, padrões de herança e tecnologia genética.
Controle genético da função celular
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Relatar os mecanismos de reparação do DNA para o desenvolvimento de uma mutação genética
•
Descrever a função do RNA mensageiro, do RNA ribossômico e do RNA transportador e como se relacionam com a síntese de proteínas
•
Citar os efeitos do processamento pós-tradução sobre a estrutura e função das proteínas
O DNA que contém nossa informação genética é uma molécula extremamente estável. Devido à sua estrutura estável, a informação genética no DNA pode sobreviver às várias fases de divisão celular e ao processo diário de renovação celular e crescimento dos tecidos. A sua estrutura estável também possibilita que a informação sobreviva
aos diversos processos de divisão de redução envolvidos na formação de gametas (óvulo e espermatozoide), processo de fertilização e divisões celulares mitóticas envolvidas na formação de um novo organismo a partir do óvulo unicelular fertilizado, chamado zigoto. Um segundo tipo de ácido nucleico, o ácido ribonucleico (RNA), está envolvido na verdadeira síntese de proteínas celulares. A informação contida em determinado gene é transcrita primeiramente do DNA para o RNA, processada no núcleo e, em seguida, transportada para o citoplasma, onde é traduzida e sintetizada em proteínas. Embora as moléculas de DNA e RNA tenham recebido muita atenção, são as proteínas codificadas pelos genes que compõem a maioria das estruturas celulares e executam a maior parte das funções vitais. As proteínas são responsáveis pela diversidade funcional de células, realizam a maioria das funções biológicas e é no nível das proteínas que acontecem muitos processos reguladores, ocorrem muitos processos patológicos e em que se encontra a maioria dos alvos dos fármacos. O termo proteoma define o conjunto completo de proteínas codificadas por um genoma. A proteômica, o estudo do proteoma, utiliza métodos tecnológicos altamente sofisticados para examinar os eventos moleculares e bioquímicos de uma célula.
Conceitos fundamentais
Função do DNA no controle do funcionamento celular
•
A informação necessária para o controle da estrutura e funcionamento celular está incorporada na informação genética codi䒡cada na molécula estável de DNA
•
Embora todas as células do organismo contenham a mesma informação genética, cada tipo de célula utiliza apenas uma parte dessa informação, dependendo
de sua estrutura e função
Estrutura e função do DNA A molécula de DNA que armazena a informação genética no núcleo é uma longa estrutura de cadeia dupla helicoidal. O DNA é composto por nucleotídios, constituídos por ácido fosfórico, um açúcar com cinco carbonos chamado desoxirribose e uma de quatro bases nitrogenadas (Figura 6.1). Essas bases nitrogenadas transportam a informação genética e são divididas em dois grupos: bases pirimídicas, timina (T) e citosina (C), que têm um anel nitrogenado, e bases púricas, adenina (A) e guanina (G), que têm dois. A espinha dorsal do DNA consiste em grupos alternados de açúcar e ácido fosfórico, com pares de bases projetandose para dentro na lateral da molécula de açúcar.
Duplahélice e pareamento das bases A estrutura original do DNA, descoberta por James Watson e Frances Crick em 1953, é semelhante a uma escada em espiral, com as bases pareadas representando os degraus (ver Figura 6.1). Existe um pareamento complementar preciso entre bases púricas e pirimídicas na molécula de DNA de cadeia dupla, em que A pareia com T e G pareia com C. Cada nucleotídio em um par pertence a uma cadeia da molécula de DNA, com as bases pareadas nas cadeias opostas de DNA unidas por pontes de hidrogênio extremamente estáveis em condições normais. A estrutura de cadeia dupla das moléculas de DNA lhes possibilita reproduzirse com precisão separando as duas cadeias e sintetizando duas novas cadeias complementares. Do mesmo modo, o pareamento das bases complementares possibilita uma reparação eficaz e correta de moléculas danificadas de DNA. De várias centenas até cerca de 1 milhão de pares de bases podem representar um gene, com o tamanho proporcional ao produto de proteína que ele codifica. Das duas fitas de DNA, apenas uma é utilizada na transcrição da informação para a construção de proteínas na célula. A informação genética de uma cadeia tem um significado e é utilizada como modelo para a transcrição; o código complementar da outra cadeia não faz sentido e é ignorado. No entanto, as duas cadeias estão envolvidas na duplicação do DNA. Antes da divisão celular, as duas cadeias da hélice se separam e uma molécula complementar é duplicada ao lado de cada cadeia original. As duas fitas tornamse quatro. Durante a divisão celular, as moléculas de cadeia dupla recémduplicadas são separadas e colocadas em cada célulafilha por um mecanismo de mitose. Como resultado, cada uma das célulasfilhas volta a conter a cadeia com significado e a cadeia complementar, unidas como uma hélice dupla. Em 1958, Meselson e Stahl caracterizaram
essa replicação de DNA como semiconservativa, em oposição à replicação conservativa, em que as cadeias parentais se reassociam quando as duas fitas são unidas (Figura 6.2).1
Figura 6.1 • Replicação da hélice de DNA. A hélice do DNA é desenrolada e as regras de pareamento das bases (A com T e G com C) operam para montar uma nova fita de DNA em cada cadeia original. Depois de completa a replicação do DNA, cada molécula (cromátides) consiste em uma cadeia antiga e uma nova sintetizada. Elas estão unidas pelo centrômero. (Extraída de McConnell T., Hull K. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 78). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 6.2 • Modelo semiconservativo e conservativo de replicação do DNA, como proposto por Meselson e Stahl,
em 1958. Na replicação semiconservativa de DNA, as duas cadeias originais se desenrolam e uma cadeia complementar é formada ao longo de cada cadeia original.
Compactação do DNA O genoma ou conteúdo genético total é distribuído em cromossomos. Cada célula somática humana (exceto os gametas [espermatozoide e óvulo]) tem 23 pares de cromossomos diferentes, um par derivado da mãe e outro do pai. Um dos pares de cromossomos representa os cromossomos sexuais. Os genes são dispostos linearmente ao longo de cada cromossomo. Cada cromossomo contém uma hélice linear contínua de DNA. O DNA no cromossomo mais longo mede mais de 7 cm de comprimento. Se o DNA dos 46 cromossomos fosse enfileirado, cobriria uma distância de cerca de 2 m. Devido ao grande tamanho, as moléculas de DNA se combinam com vários tipos de proteína e pequenas quantidades de RNA em uma estrutura em espiral conhecida como cromatina. A organização do DNA na cromatina é essencial para o controle da transcrição e para a compactação da molécula. Algumas proteínas associadas ao DNA formam locais de ligação para moléculas de repressão e hormônios que regulam a transcrição genética; outras podem bloquear a transcrição genética, impedindo o acesso de nucleotídios à superfície da molécula de DNA.2 Um grupo específico de proteínas chamadas histonas é considerado responsável pelo controle das dobras da cadeia de DNA.2 Cada molécula de DNA de cadeia dupla se enrola periodicamente em torno de histonas, o que mantém a organização do DNA.3 Nas células que não se dividem, as fitas de DNA estão em uma forma menos compacta, denominada cromatina. A Figura 6.3 ilustra como os cromossomos e a cromatina, que consistem em DNA cromossômico, se enrolam em torno das histonas. Embora resolvendo o problema estrutural de modo a acondicionar uma grande quantidade de DNA no núcleo, a fibra de cromatina, quando forma um complexo com as histonas e se dobra em vários níveis de compactação, torna o DNA inacessível durante os processos de replicação e expressão do gene. Para acomodar esses processos, a cromatina deve ser induzida a modificar sua estrutura, um processo chamado de remodelação da cromatina.4 Atualmente, são conhecidas diversas interações químicas possíveis de afetar esse processo. Uma delas envolve a acetilação de um grupo de aminoácidos da histona ligado à abertura da fibra de cromatina e ativação do gene. Outra modificação química importante envolve a metilação de aminoácidos da histona relacionados com a inativação do gene.
Figura 6.3 • Organização da cadeia de DNA. As cadeias de DNA são mostradas nos cromossomos, para as células em processo de divisão, e na cromatina, para células em repouso, e estão também enroladas em torno de histonas. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 71, Figure 3.5). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Código genético Quatro bases – guanina, adenina, citosina e timina (uracila substitui a timina no RNA) – compõem o alfabeto do
código genético. Uma sequência de três dessas bases forma o tripleto fundamental utilizado na transmissão da informação genética necessária para a síntese de proteínas. Esse tripleto é chamado códon (Tabela 6.1). Um exemplo é a sequência de nucleotídios UGG (uracila, guanina, guanina), que é o tripleto de RNA para o aminoácido triptofano. O código genético é uma linguagem universal utilizada pela maioria das células vivas (i. e., o código para o aminoácido triptofano é o mesmo em uma bactéria, uma planta e um ser humano). Também existem códons de parada (stop codons), que sinalizam o fim de uma molécula de proteína.5 Matematicamente, as quatro bases podem ser dispostas em 64 combinações diferentes. Sessenta e um dos códigos tripletos correspondem a aminoácidos específicos e três são sinais de parada. Nos seres humanos, apenas 20 aminoácidos são utilizados na síntese de proteínas. Diversos tripletos codificam o mesmo aminoácido; por isso, o código genético é considerado redundante ou degenerado. Por exemplo, AUG é uma parte do sinal de iniciação, bem como o códon para o aminoácido metionina. Códons que especificam o mesmo aminoácido são chamados sinônimos. Os sinônimos geralmente têm as mesmas duas primeiras bases, mas diferem na terceira. Tabela 6.1
Código tripleto dos aminoácidos.
GAC
GAA
GAG
Alanina
GCU
GCC
GCA
GCG
Arginina
CGU
CGC
CGA
CGG
AGA
AGG
Asparagina
AAU
AAC
Cisteína
UGU
UGC
Fenilalanina
UUU
UUC
Glicina
GGU
GGC
GGA
GGG
Glutamina
CAA
CAG
Histidina
CAU
CAC
Isoleucina
AUU
AUC
AUA
Leucina
CUU
CUC
CUA
CUG
UUA
UUG
Lisina
AAA
AAG
Metionina
AUG
Prolina
CCU
CCC
CCA
CCG
Serina
UCU
UCC
UCA
UCG
AGC
AGU
Tirosina
UAU
UAC
Treonina
ACU
ACC
ACA
ACG
Triptofano
UGG
Valina
GUU
GUC
GUA
GUG
De iniciação (CI)
AUG
De parada (CT)
UAA
UAG
UGA
Aminoácido
Códons do RNA
Ácido aspártico
GAU
Ácido glutâmico
Reparação do DNA Raramente, podem ocorrer erros acidentais na duplicação do DNA. Esses erros são chamados de mutações. As mutações são o resultado da substituição de um par de bases por outro, da perda ou adição de um ou mais pares de bases ou de rearranjos nos pares de bases. Muitas dessas mutações acontecem espontaneamente, enquanto outras se dão devido a agentes ambientais, produtos químicos e radiação. As mutações podem surgir em células somáticas ou
células germinativas. Apenas alterações no DNA em células germinativas podem ser herdadas. Considerando os milhões de pares de bases que devem ser duplicados em cada divisão celular, não é surpreendente que possam surgir alterações aleatórias na replicação. A maioria desses defeitos é corrigida por mecanismos de reparo no DNA. Há vários mecanismos de reparação, e cada um depende de enzimas específicas, denominadas endonucleases, que reconhecem distorções locais na hélice do DNA, cortam a cadeia anormal e removem a porção distorcida.6 O intervalo é, em seguida, preenchido quando os desoxirribonucleotídios corretos, criados pela DNA polimerase utilizando a cadeia complementar intacta como molde, são adicionados ao DNA clivado. O segmento terminal recentemente sintetizado se junta ao restante da cadeia de DNA por uma ligase. A regulação normal desses mecanismos de reparação genética está sob o controle de genes de reparação do DNA. A perda de função desses genes torna o DNA suscetível ao acúmulo de mutações. Quando isso afeta os proto oncogenes ou genes supressores tumorais, um provável resultado é o câncer.
Variabilidade genética À medida que progredia o trabalho do Projeto Genoma Humano, foi se tornando evidente que a sequência do genoma humano é quase exatamente a mesma (99,9%) em todas as pessoas. A pequena variação (0,01%) na sequência dos genes (chamado haplótipo) é considerada responsável pelas diferenças individuais nos traços físicos, comportamento e suscetibilidade a doenças. Essas variações algumas vezes são chamadas de polimorfismos (pela existência de mais de um tipo morfológico ou corporal em uma população). Foi organizado um esforço internacional para desenvolver um mapa (HapMap) dessas variações, com a intenção de estabelecer um vínculo entre as variações genéticas e doenças complexas comuns, como câncer, doenças cardíacas, diabetes e algumas formas de doença mental.7
DNA mitocondrial Além do DNA nuclear, uma parte do DNA de uma célula está localizada nas mitocôndrias. O DNA mitocondrial é herdado da mãe por seus filhos (herança matrilinear). É um círculo fechado de cadeia dupla que contém 37 genes, 24 dos quais são necessários para a tradução do DNA mitocondrial e 13 que codificam enzimas necessárias para metabolismo oxidativo.8 A replicação do DNA mitocondrial depende de enzimas codificadas pelo DNA nuclear. Assim, o aparelho de síntese proteica e os componentes moleculares para o metabolismo oxidativo são derivados em conjunto de genes nucleares e mitocondriais. Doenças genéticas de DNA mitocondrial, embora raras, geralmente afetam os tecidos, como os do sistema neuromuscular que têm alto requerimento de metabolismo oxidativo.
Dos genes às proteínas Embora o DNA determine o tipo de produto bioquímico necessário para a célula e dirija sua síntese, é o RNA, por meio do processo de tradução, que responde pela montagem dos produtos.
Estrutura e função do RNA RNA, como o DNA, é uma grande molécula formada por uma longa cadeia de nucleotídios. No entanto, difere do DNA em três aspectos estruturais. Primeiro, o RNA é uma cadeia simples e não uma molécula de cadeia dupla. Em segundo lugar, o açúcar em cada nucleotídio do RNA é a ribose e não a desoxirribose. Em terceiro lugar, a base pirimídica timina do DNA é substituída por uracila no RNA. As células contêm três tipos de RNA: RNA mensageiro (mRNA), RNA ribossômico (rRNA) e RNA transportador (tRNA).9 Os três tipos de RNA são sintetizados no núcleo por enzimas de RNA polimerase e, em seguida, transferidos para o citoplasma, onde ocorre a síntese proteica. O RNA mensageiro carrega as instruções para a síntese de proteínas, obtidas a partir da molécula de DNA, para o citoplasma. O RNA transportador lê as instruções e fornece os aminoácidos apropriados ao ribossomo, em que o RNA ribossômico traduz as instruções e fornece o maquinário necessário para a síntese de proteínas. RNA mensageiro. O RNA mensageiro é o modelo para a síntese de proteínas. É uma longa molécula de várias centenas a vários milhares de nucleotídios. Cada grupo de três nucleotídios forma um códon que é exatamente complementar a um tripleto de nucleotídios da molécula de DNA. O RNA mensageiro é formado por meio de um processo denominado transcrição.9 Nesse processo, as fracas ligações de hidrogênio do DNA são quebradas de
modo que os nucleotídios de RNA livres podem emparelhar com seus homólogos, expostos na cadeia significativa da molécula de DNA (ver Figura 6.4). Tal como acontece com o pareamento de bases das cadeias de DNA, as bases de RNA complementares formam pares com as bases de DNA. No RNA, a uracila (U) substitui a timina e pareia com a adenina. Como no DNA, a guanina pareia com a citosina. RNA ribossômico. O ribossomo é a estrutura física no citoplasma em que acontece a síntese proteica. O RNA ribossômico constitui 60% do ribossomo, com o restante composto por proteínas estruturais e enzimas necessárias à síntese proteica.9 Tal como acontece com os outros tipos de RNA, o rRNA é sintetizado no núcleo. Ao contrário dos outros dois tipos, o rRNA é produzido em uma estrutura nuclear especializada, chamada nucléolo. O rRNA formado se combina com proteínas ribossômicas no núcleo para produzir o ribossomo, que é então transportado para o citoplasma. Ao alcançar o citoplasma, a maioria dos ribossomos se prende ao retículo endoplasmático e inicia a tarefa de síntese de proteínas. RNA transportador. O RNA transportador é uma molécula em forma de trevo que contém apenas 80 nucleotídios, tornandoo a menor molécula de RNA.9 Sua função é fornecer a forma ativada de um aminoácido para a proteína que está sendo sintetizada nos ribossomos. São conhecidos pelo menos 20 tipos diferentes de tRNA, e cada um reconhece e se liga com apenas um tipo de aminoácido. Cada molécula de tRNA tem dois locais de reconhecimento: o primeiro é complementar ao códon de mRNA e o segundo é para o aminoácido. Cada tipo de tRNA carrega seu aminoácido específico para os ribossomos, nos quais está ocorrendo a síntese de proteínas; lá ele reconhece o códon apropriado no mRNA e entrega o aminoácido à molécula de proteína em formação.
Transcrição A transcrição se dá no núcleo das células e envolve a síntese de RNA a partir de um molde de DNA ( Figura 6.4).9 Os genes são transcritos por enzimas denominadas RNA polimerases que geram uma cadeia simples de RNA com sequência idêntica (com exceção de U no lugar de T) a uma das cadeias de DNA. A transcrição se inicia pela montagem de um complexo de transcrição composto por RNA polimerase e outros fatores associados. Esse complexo se liga ao DNA de cadeia dupla em um local específico chamado região promotora. Dentro da região promotora, localizase a chamada caixa TATA. A caixa TATA contém a sequência fundamental de nucleotídios, timinaadeninatiminaadenina (TATA), que a RNA polimerase reconhece e à qual se liga. Essa ligação também requer fatores de transcrição, um local de iniciação de transcrição e outras proteínas. A transcrição continua para copiar a cadeia significativa em uma única cadeia de RNA à medida que se desloca ao longo do gene, firmandose apenas quando alcança um local de parada com um códon de parada. Ao chegar ao sinal de parada, a enzima RNA polimerase deixa o gene e libera a fita de RNA. A fita de RNA então é processada.
Figura 6.4 • A hélice de DNA e a transcrição do RNA mensageiro (mRNA). A hélice de DNA se desenrola e uma nova fita de mRNA é construída sobre o molde de DNA. O mRNA contém a mesma sequência de bases da cadeia de DNA, exceto que as bases T são substituídas por bases U. O mRNA deixa o núcleo através de poros na membrana nuclear. (Extraída de McConnell T., Hull K. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 83). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
O processamento envolve a adição de certos ácidos nucleicos nas extremidades da cadeia de RNA e o corte e o processamento (splicing) de certas sequências internas. O splicing é a remoção de trechos (íntrons) de RNA. Devido ao processo de splicing, a sequência de final de mRNA é diferente do modelo original de DNA. As regiões de codificação de proteínas retidas das sequências de mRNA são chamadas éxons e as regiões entre os éxons são chamadas íntrons.10 A função dos íntrons é desconhecida. Acreditase que estejam envolvidos na ativação ou desativação dos genes durante várias fases de desenvolvimento. O splicing possibilita que a célula produza uma variedade de moléculas de mRNA a partir de um único gene. Variando os segmentos de splicing do mRNA inicial, são formadas diversas moléculas de mRNA. Por exemplo, em uma célula muscular, o mRNA tropomiosina original sofre até 10 splicings, fornecendo diferentes produtos proteicos. Isso torna possível que diferentes proteínas sejam expressas a partir de um único gene e reduz a quantidade de DNA que deve estar contida no genoma.
Tradução A tradução ocorre no citoplasma celular e envolve a síntese de uma proteína usando o molde de mRNA. 9 As proteínas são feitas a partir de um conjunto padrão de aminoácidos, que são unidos de ponta a ponta para formar as longas cadeias de polipeptídios das moléculas proteicas. Cada cadeia de polipeptídio pode chegar a 100 e ter mais de 300 aminoácidos. Além do rRNA, a tradução requer ações coordenadas entre o mRNA e o tRNA ( Figura 6.5). Cada uma das 20 diferentes moléculas de tRNA transporta seu aminoácido específico até o ribossomo, para ser incorporado à molécula de proteína em desenvolvimento. O RNA mensageiro fornece a informação necessária para a colocação ordenada dos aminoácidos, de acordo com cada tipo específico de proteína. Durante a síntese de proteínas, mRNA se acopla e passa pelo ribossomo, que “lê” as instruções para a síntese. À medida que o mRNA passa através do ribossomo, o tRNA entrega os aminoácidos adequados para serem fixados à cadeia polipeptídica em crescimento. A longa molécula de mRNA normalmente percorre e dirige a síntese proteica em mais de um ribossomo de cada vez. Depois que a primeira parte do mRNA é lida pelo primeiro ribossomo, ele se move para um segundo e um terceiro. Como resultado, os ribossomos que estão ativamente envolvidos na síntese proteica são frequentemente encontrados em grupos chamados polirribossomos.
Figura 6.5 • Síntese proteica. Uma fita de RNA mensageiro (mRNA) é mostrada se movendo ao longo de uma pequena subunidade do ribossomo no citoplasma. À medida que o códon do mRNA passa ao longo do ribossomo, um novo aminoácido é adicionado à cadeia peptídica em crescimento pelo RNA transportador (tRNA), que carrega o anticódon para o aminoácido designado pelo mRNA. Ao passo que cada aminoácido se une ao seguinte por uma ligação peptídica, seu tRNA é liberado.
O processo de tradução não termina quando o código genético foi utilizado para criar a sequência de aminoácidos que constituem a proteína. Para ser útil a uma célula, essa nova cadeia de polipeptídio deve se dobrar para adquirir sua conformação tridimensional única. A dobragem de muitas proteínas é mais eficiente pela ação de classes especiais de proteínas chamadas chaperonas moleculares.11 Tipicamente, a função da chaperona é ajudar a cadeia polipeptídica recémsintetizada no alcance de uma conformação funcional como nova proteína e, em seguida, auxiliar a chegada da proteína no local celular em que ela desempenha sua função. Chaperonas moleculares também ajudam a evitar a dobragem incorreta de proteínas existentes. Distúrbios nos mecanismos das chaperonas fazem com que as moléculas intracelulares se desnaturem e fiquem insolúveis. Essas proteínas desnaturadas tendem a se unir umas às outras, precipitar e formar corpos de inclusão. O desenvolvimento de corpos de inclusão é um processo patológico comum nas doenças de Parkinson, Alzheimer e Huntington. A nova cadeia sintetizada de polipeptídio também pode precisar se combinar com uma ou mais cadeias de polipeptídios a partir do mesmo ou de um cromossomo adjacente, ligando pequenos cofatores para a sua atividade ou promovendo modificação na enzima apropriada. Durante o processo de póstradução, duas ou mais cadeias peptídicas podem combinarse para formar um único produto. Por exemplo, duas cadeias de α 2globina e duas cadeias de ß2globina se combinam para formar molécula de α 2ß2hemoglobina. Os produtos proteicos também podem ser modificados quimicamente pela adição de vários tipos de grupos funcionais. Por exemplo, podem ser adicionados ácidos graxos, proporcionando a criação de regiões hidrofóbicas para ligação a membranas celulares. Outras modificações podem envolver a clivagem da proteína, ou a remoção de uma sequência de aminoácidos específica, ou a divisão da molécula em cadeias menores. Um exemplo disso são as duas cadeias que formam a
molécula ativa de insulina circulante, uma contendo 21 e outra 30 aminoácidos, que originalmente faziam parte de uma molécula de proinsulina com 82 aminoácidos.
Regulação da expressão gênica Apenas cerca de 2% do genoma codifica instruções para a síntese de proteínas; o restante é constituído por regiões não codificadoras, que servem para determinar onde, quando e em que quantidade as proteínas devem ser elaboradas. O grau em que um gene ou grupo de genes em particular é ativo é chamado expressão gênica. Um fenômeno denominado indução é um importante processo que aumenta a expressão do gene. Repressão gênica é um processo pelo qual um gene regulador atua para reduzir ou impedir a expressão gênica. Locais ativadores e repressores geralmente monitoraram os níveis de produto sintetizado e regulam a transcrição gênica por meio de um mecanismo de feedback negativo. A redução nos níveis do produto aumenta a transcrição do gene, e quando os níveis aumentam, ocorre repressão. Embora o controle da expressão gênica possa ocorrer em múltiplas etapas, muitos eventos reguladores acontecem ao nível da transcrição. A iniciação e a regulação da transcrição requerem a colaboração de uma bateria de proteínas, designadas coletivamente de fatores de transcrição.9 Os fatores de transcrição são uma classe de proteínas que se ligam à sua própria região específica no DNA e funcionam de modo a aumentar ou diminuir a atividade de transcrição dos genes. O papel dos fatores de transcrição na expressão gênica explica por que neurônios e células hepáticas têm estruturas e funções completamente diferentes, embora todas as células nucleadas de um indivíduo contenham o mesmo DNA e, portanto, a mesma informação genética. Alguns, chamados de fatores de transcrição genéricos, são necessários para a transcrição de todos os genes estruturais. Outros, chamados fatores de transcrição específicos, têm funções mais especializadas, ativando genes apenas em fases específicas do desenvolvimento. Por exemplo, a família de fatores de transcrição PAX está envolvida no desenvolvimento de tecidos embrionários como os olhos e porções do sistema nervoso.
Compreenda
Síntese proteica dirigida por DNA
O ácido desoxirribonucleico (DNA) dirige a síntese dos milhares de proteínas contidos nas diferentes células do corpo. Embora algumas das
proteínas sejam proteínas estruturais, a maioria são enzimas que catalisam as diferentes reações químicas na célula. Como o DNA está
localizado no núcleo da célula e a síntese de proteínas ocorre no citoplasma, um segundo tipo de ácido nucleico, o ácido ribonucleico (RNA),
participa na montagem propriamente dita das proteínas.
Existem
três
tipos
de
RNA:
RNA
mensageiro
(mRNA),
RNA
ribossômico
(rRNA)
e
RNA
transportador
(tRNA),
que
participam
na
(1)
transcrição das instruções de DNA para a síntese de proteína e na (2) conversão dessas instruções na montagem dos polipeptídios que
compõem as diferentes proteínas.
O código genético é um tripleto de quatro bases (adenina [A], timina [T], guanina [G] e citosina [C], com a timina do DNA sendo
substituída por uracila [U] no RNA) que controlam a sequência de aminoácidos da molécula de proteína que está sendo sintetizada. O código
tripleto de RNA é denominado códon.
Transcrição A transcrição envolve copiar o código genético que contém as instruções para a síntese de proteínas do DNA para uma cadeia complementar de
mRNA. A transcrição é iniciada por uma enzima chamada RNA polimerase, que se liga a um local promotor no DNA. Muitas outras proteínas,
incluindo os fatores de transcrição, funcionam aumentando ou diminuindo a atividade de transcrição dos genes. Depois da transcrição o mRNA
se separa do DNA e é processado por corte e remoção de íntrons e splicing dos éxons de RNA para produzir uma variedade de moléculas de
mRNA a partir de um único gene. Assim que é processado, o mRNA se difunde através dos poros nucleares para o citoplasma, onde controla a
síntese de proteínas.
Tradução O processo de tradução envolve pegar as instruções transcritas a partir do DNA para o mRNA e transferilas para o rRNA dos ribossomos
localizados no citoplasma. Quando o mRNA que transporta as instruções para determinada proteína entra em contato com um ribossomo, ele se
liga a uma subunidade de rRNA. Em seguida, ele se move através do ribossomo, no qual as instruções transcritas são comunicadas ao tRNA, que
entrega e transfere o aminoácido correto para a sua posição correta na cadeia peptídica em crescimento. Existem 20 tipos de tRNA, um para
cada um dos 20 tipos diferentes de aminoácidos. Cada tipo de tRNA transporta um anticódon complementar ao códon de mRNA demandando o
aminoácido transportado pelo tRNA, e é o reconhecimento do códon do mRNA pelo anticódon tRNA que assegura a sequência correta de
aminoácidos de uma proteína sintetizada.
Para
ser
funcional,
a
proteína
recém-sintetizada
encaminhada para sua posição 䒡nal na célula.
deve
assumir
sua
conformação
funcional,
ainda
mais
modi䒡cada
e,
em
seguida,
é
Mediadores genéticos do desenvolvimento embrionário A regulação da expressão gênica também desempenha um papel essencial no desenvolvimento do embrião. Durante o desenvolvimento embrionário, milhares de genes são expressos para controlar a especificação axial (ventral/dorsal; anterior/posterior; medial/lateral; esquerda/direita), a formação de padrão (arranjo espacial de células diferenciadas em tecidos e órgãos) e a organogênese (desenvolvimento dos diferentes órgãos). Muitos desses genes codificam fatores de transcrição que produzem moléculas de sinalização. Dois exemplos são sonic hedgehog (SHH) e fator de crescimento de fibroblastos.12 As moléculas de sinalização se ligam a células e são transportadas para o núcleo, onde iniciam alterações na expressão de genes. Dependendo do tecido embrionário, esses fatores de transcrição e as moléculas de sinalização são produzidos em diferentes fases durante o
desenvolvimento embrionário. A via de sinalização sonic hedgehog está envolvida em vários eventos essenciais em diferentes fases durante a embriogênese.12 Participa em diversas etapas do desenvolvimento, como o estabelecimento do eixo esquerdadireita responsável pela orientação rostrocaudal do sistema nervoso; separação do cérebro em dois hemisférios cerebrais; orientação olho direito e esquerdo e separação e desenvolvimento do número correto de dedos das mãos e dos pés. Os fatores de crescimento de fibroblastos participam em uma ampla variedade de processos de desenvolvimento, incluindo a migração, crescimento e diferenciação celular. Eles são amplamente expressos no desenvolvimento de ossos; muitas doenças autossômicas dominantes de crescimento ósseo são mutações de genes do receptor do fator de crescimento de fibroblastos. A mais prevalente dessas condições é chamada acondroplasia, que se caracteriza por baixa estatura, membros desproporcionalmente menores do que o tronco e macrocefalia (cabeça grande).
Resumo
Os genes são a unidade fundamental de armazenamento de informação na célula. Eles determinam o tipo de proteínas e enzimas produzidas pela célula e, portanto, controlam a herança e o funcionamento celular. A informação genética está armazenada em uma macromolécula estável conhecida por DNA. Os genes transmitem as informações contidas nessa molécula por meio de um código tripleto. O código genético é determinado pela disposição das bases nitrogenadas de quatro nucleotídios (adenina, guanina, timina [uracila no RNA] e citosina). Mutações genéticas representam erros acidentais na duplicação, rearranjo ou exclusão de partes do código genético. Felizmente, a maioria das mutações é corrigida por mecanismos de reparo do DNA na célula. A transferência da informação armazenada no DNA para a confecção de produtos celulares é realizada por meio de um segundo tipo de nucleotídio, o RNA. O RNA mensageiro transcreve as instruções para a síntese de produtos a partir da molécula de DNA, sofre um processo de processamento de corte e união denominado splicing, em que íntrons são removidos, e deslocase para o citoplasma da célula, onde o RNA ribossômico usa as informações para dirigir a síntese de proteínas por meio de um processo conhecido como tradução. A transcrição é iniciada pela RNA polimerase e outros fatores associados que se ligam ao DNA de cadeia dupla em um local específico chamado região promotora. O RNA transportador atua como um sistema para a entrega dos aminoácidos apropriados para os ribossomos. O grau em que um gene ou grupo de genes em particular é ativo é chamado expressão gênica. A expressão genética envolve um conjunto de interrelações complexas entre os diferentes níveis de controle, incluindo a transcrição do RNA e o processamento póstradução. A iniciação e regulação da transcrição de RNA são controladas por fatores de transcrição que se ligam a regiões específicas de DNA e funcionam de modo a regular a expressão gênica de tipos diferentes de células orgânicas. O processamento póstradução inclui a dobragem correta da cadeia polipeptídica recémsintetizada até alcançar sua conformação original tridimensional. Classes especiais de proteínas chamadas chaperonas moleculares são responsáveis pela dobragem mais eficiente de muitas proteínas. O processamento póstradução também pode envolver a combinação de cadeias de polipeptídios a partir do mesmo cromossomo ou cromossomo adjacente, a ligação de pequenos cofatores ou a modificação de enzimas.
Cromossomos
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
De䒡nir os termos autossomos, cromatina, meiose e mitose
•
Listar as etapas na construção de um cariótipo por meio de estudos citogenéticos
•
Explicar o signi䒡cado do corpúsculo de Barr
A maior parte da informação genética de uma célula é organizada, armazenada e recuperada em pequenas estruturas intracelulares chamadas cromossomos. Embora os cromossomos sejam visíveis apenas em células em divisão, eles mantêm sua integridade entre as divisões celulares. Os cromossomos são organizados em pares; um
membro do par é herdado do pai, outro da mãe. Cada espécie tem um número característico de cromossomos. Nos seres humanos, existem 46 individualmente ou 23 pares de cromossomos. Dos 23 pares de cromossomos humanos, 22 são chamados de autossomos e são iguais nos dois sexos. Cada um dos 22 pares de autossomos tem o mesmo aspecto em todas as pessoas e a cada um foi dada uma designação numérica para fins de classificação (Figura 6.6). Na célula diploide, cada um dos 22 cromossomos autossômicos tem um homólogo. Cromossomos homólogos contêm uma série semelhante de genes; em outras palavras, eles têm sequências semelhantes. Contudo, não são idênticos, porque um homólogo vem do espermatozoide haploide do pai e o outro do óvulo haploide da mãe. Os cromossomos sexuais, que compõem o par de cromossomos 23, determinam o sexo do indivíduo. Todos os homens têm um cromossomo X e um Y (um cromossomo X da mãe e um cromossomo Y do pai); todas as mulheres têm dois cromossomos X (um de cada progenitor). O cromossomo Y, muito menor, contém a região específica masculina (MSY) que determina o sexo.13 Esta região compreende mais de 95% do comprimento do cromossomo Y.
Figura 6.6 • Cariótipo de cromossomos humanos. (Extraída de Rubin R., Strayer D. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 221). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Apenas um dos cromossomos X no sexo feminino é ativo no controle da expressão de características genéticas; no entanto, os dois cromossomos X são ativados durante a gametogênese. Na mulher, o cromossomo X ativo é invisível, mas o cromossomo X inativo pode ser visualizado com coloração nuclear adequada. Acreditase que a inativação envolva a adição de um grupo metil no cromossomo X. A massa inativa de cromatina pode ser observada como corpúsculo de Barr em células epiteliais, ou como a ponta da baqueta de um tambor (drumstick) na cromatina de neutrófilos.14 O sexo genético de uma criança pode ser determinado por estudo microscópico de amostras de células ou tecidos. O número total de cromossomos X é igual ao número de corpúsculos de Barr mais um (i. e., um inativo mais o cromossomo X ativo). Por exemplo, as células de uma mulher normal têm um corpúsculo de Barr e, portanto, um total de dois cromossomos X. Um homem normal não tem corpúsculos de Barr. Homens com síndrome de Klinefelter, que têm um cromossomo Y e dois X (um ativo e um inativo), exibem um corpúsculo de
Barr. Na mulher, se o cromossomo X ativo será derivado da mãe ou do pai é determinado poucos dias após a concepção, sendo uma seleção aleatória para cada linha celular pósmitótica. Assim, os tecidos de mulheres normais têm cromossomos X ativos, em média, 50% de origem materna e 50% de origem paterna. Isto é conhecido como o princípio de Lyon.14
Divisão celular Ocorrem dois tipos de divisão celular em seres humanos e muitos outros animais: mitose e meiose. A mitose envolve a duplicação de células somáticas e é representada pelo ciclo celular (Figura 6.7). A meiose é um processo limitado à replicação de células germinativas e acontece apenas uma vez na linha celular. Isso resulta na formação de gametas, ou células reprodutoras (óvulo e espermatozoide), com cada célula tendo apenas um conjunto de 23 cromossomos. A meiose é dividida em duas fases distintas, meiose I e meiose II. Semelhante à mitose, as células que passarão pela primeira divisão meiótica replicam seu DNA durante a interfase. Durante a metáfase I, os cromossomos autossômicos homólogos se emparelham, formando uma sinapse ou tétrade (duas cromátides por cromossomo). Às vezes são chamados bivalentes. No entanto, se emparelham em várias regiões. Os cromossomos X e Y não são homólogos e não formam bivalentes, embora na metáfase I haja possibilidade de um intercâmbio de segmentos de cromátides. Esse processo é chamado de permuta (crossingover) (Figura 6.8). O crossingover possibilita novas combinações de genes, aumentando a variabilidade genética. Depois da telófase I, cada uma das duas célulasfilhas contém um membro de cada par de cromossomos homólogos e um cromossomo sexual (23 cromossomos de fita dupla). Não ocorre síntese de DNA antes da divisão meiótica II. Durante a anáfase II, os 23 cromossomos de fita dupla (duas cromátides) de cada uma das duas célulasfilhas da meiose I se dividem nos centrômeros. Cada célulafilha subsequente recebe 23 cromátides individuais. Assim, uma divisão meiótica de uma célula forma um total de quatro célulasfilhas.
Figura 6.7 • Mitose. A mitose consiste na divisão do núcleo e é composta por quatro etapas: telófase, anáfase,
metáfase e prófase. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 79, Figure 3.12) Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
A meiose, que ocorre apenas em células produtoras de gametas encontradas nos testículos ou ovários, tem um resultado diferente em indivíduos do sexo masculino e feminino. Nos homens, a meiose (espermatogênese) resulta em quatro célulasfilhas viáveis chamadas espermátides, que se diferenciam em espermatozoides. Nas mulheres, a formação de gametas ou oogênese é bem diferente. Depois da primeira divisão meiótica de um ovócito primário, são formados um ovócito secundário e outra estrutura denominada corpo polar. Esse pequeno corpo polar contém pouco citoplasma, mas pode passar por uma segunda divisão meiótica, resultando em dois corpos polares. O ovócito secundário sofre uma segunda divisão meiótica, produzindo um ovócito maduro e outro corpo polar. São produzidos quatro espermatozoides viáveis durante a espermatogênese, mas apenas um óvulo é gerado por oogênese.
Conceitos fundamentais
Cromossomos
•
O DNA que armazena o material genético está organizado em 23 pares de cromossomos. Existem 22 pares de autossomos, que são iguais para homens e
mulheres, e um par de cromossomos sexuais, com o par XX em mulheres e XY nos homens
•
A divisão celular envolve a duplicação dos cromossomos. A duplicação de cromossomos em linhas de células somáticas envolve a mitose, em que cada célula-
䒡lha recebe um par de 23 cromossomos. A meiose é limitada à replicação de células germinativas e resulta na formação de um único conjunto de 23
cromossomos
Figura 6.8 • Permuta (crossingover) do DNA no momento da meiose.
Estrutura do cromossomo Citogenética é o estudo da estrutura e características numéricas dos cromossomos de uma célula. Estudos cromossômicos podem ser feito em qualquer tecido ou célula que cresce e se divide em cultura. Os linfócitos do sangue venoso são frequentemente utilizados para este fim. Depois que as células foram cultivadas, uma substância chamada colchicina é empregada para manter a mitose na metáfase. O preparo é feito espalhando e fixando os cromossomos em uma lâmina. Depois, técnicas de coloração apropriadas mostram os padrões de bandas cromossômicas para que possam ser identificados. Os cromossomos são fotografados e as microfotografias de cada um dos cromossomos são cortadas e arranjadas em pares de acordo com um sistema de classificação padronizado
(ver Figura 6.6). A imagem completa é chamada cariótipo e o processo de preparação da imagem é chamado cariotipagem. Um sistema uniforme de classificação cromossômica foi originalmente proposto em 1971 na Paris Chromosome Conference e mais tarde foi revisto para descrever os cromossomos como observados em preparações mais alongadas na prófase e prometáfase. Na lâmina de metáfase, cada cromossomo toma a forma de cromátides para formar um “X” ou padrão do “osso da sorte”. Os cromossomos humanos são divididos em três tipos, de acordo com a posição do centrômero. Se o centrômero está no meio e os braços têm aproximadamente o mesmo comprimento, o cromossomo é chamado metacêntrico; se não está centralizado e os braços têm comprimento claramente diferente, é chamado submetacêntrico; e se está próximo a uma das extremidades, é chamado acrocêntrico. O braço curto do cromossomo é designado pela letra “p”, de pequeno (petite, em francês) e o braço longo é designado pela letra “q” simplesmente porque é a próxima letra do alfabeto.14 Os braços do cromossomo são indicados pelo número do cromossomo seguido pela designação p ou q (p. ex., 15p). Os cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22 têm pequenas massas de cromatina chamadas satélites conectadas a seus braços curtos por hastes estreitas. Nas extremidades de cada cromossomo existem sequências especiais de DNA, chamadas telômeros. Os telômeros possibilitam que a extremidade da molécula de DNA seja totalmente replicada. Os padrões de bandas de um cromossomo são utilizados para descrever a posição de um gene em um cromossomo. Cada braço do cromossomo é dividido em regiões, que são numeradas a partir do centrômero para fora (p. ex., 1, 2). As regiões são divididas em faixas, que também são numeradas (Figura 6.9). Esses números são utilizados para designar a posição de um gene no cromossomo. Por exemplo, Xp22 se refere à banda 2, região 2 do braço curto (p) do cromossomo X.
Figura 6.9 • Localização de doenças hereditárias como representadas no cariótipo em bandas do cromossomo X. Observe a nomenclatura dos braços (p; q), regiões (1; 2) e bandas (p. ex., 22 [região 2, banda 2]). (Extraída de Rubin R., Strayer D. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 251). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.) G6PD, glicose6fosfato desidrogenase; ICG, imunodeficiência combinada grave.
Resumo
Resumo
A informação genética de uma célula é organizada, armazenada e recuperada na forma de pequenas estruturas celulares chamadas cromossomos. Em seres humanos existem 46 cromossomos dispostos em 23 pares. Vinte e dois destes pares são autossomos. O 23o par representa os cromossomos sexuais, que determinam o sexo do indivíduo. Existem dois tipos de divisão celular, meiose e mitose. A divisão mitótica ocorre em células somáticas e resulta na formação de 23 pares de cromossomos. A meiose é limitada à replicação de células germinativas e resulta na formação de gametas ou células reprodutivas (óvulo e espermatozoide), cada um com apenas um conjunto de 23 cromossomos. Cariótipo é uma fotografia dos cromossomos de uma pessoa. Ele é preparado por meio de técnicas especiais de laboratório no qual as células são cultivadas, fixadas e coradas para exibir um padrão de bandas identificáveis. Depois é feita a microfotografia. As microfotografias de cromossomos individuais costumam ser cortadas e reagrupadas de acordo com o número do cromossomo.
O cariótipo de Jennifer revelou um cromossomo 21 adicional. Este cromossomo adicional resultou de uma não disjunção. Esse
evento acontece com mais frequência à medida que a mulher envelhece. Assim, mulheres de 35 anos de idade e ou mais são
especialmente incentivadas a passar por uma triagem pré-natal, como será descrito no Capítulo 7.
Padrões de herança
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Construir uma linhagem hipotética para uma característica recessiva e dominante de acordo com as leis de Mendel
•
Diferenciar genótipo de fenótipo
•
De䒡nir os termos alelo, locus, expressividade e penetrância
As características herdadas dos pais estão inscritas em pares de genes, encontrados ao longo dos cromossomos. São possíveis formas alternativas do mesmo gene (ou seja, uma herdada da mãe e outra do pai) e cada uma pode produzir um aspecto diferente de um determinado traço.
Definições A genética tem seu próprio conjunto de definições. O genótipo de um indivíduo é a informação genética armazenada no código de tripleto da sequência de bases. O fenótipo se refere às características físicas ou bioquímicas conhecidas, associadas a um genótipo específico. Muitas vezes, o genótipo não é evidente pelos métodos de detecção disponíveis. Mais de um genótipo pode ter o mesmo fenótipo. Algumas pessoas de olhos castanhos são portadoras do código para olhos azuis e outras pessoas de olhos castanhos não são. Fenotipicamente, essas duas pessoas de olhos castanhos são as mesmas, mas genotipicamente são diferentes. No que diz respeito a uma doença genética, nem todas as pessoas com um gene mutante são afetadas na mesma extensão. Expressividade se refere ao modo como o gene é expresso no fenótipo, e esta pode ser uma variação leve ou grave. Penetrância representa a capacidade de um gene para expressar sua função. Setenta e cinco por cento de penetrância significa que 75% das pessoas com um genótipo particular apresentam um fenótipo reconhecível. Sindactilia e esclera azul são mutações genéticas que muitas vezes não apresentam 100% de penetrância. A posição de um gene em um cromossomo é chamada locus, e formas alternativas de um gene no mesmo locus são chamadas alelos. Quando apenas um par de genes está envolvido na transmissão da informação, empregase o termo traço de único gene. Traços de único gene seguem as leis de herança mendelianas. Herança poligênica envolve múltiplos genes em loci diferentes, com cada gene exercendo um pequeno efeito aditivo na determinação de uma característica. Vários pares de genes, muitos deles com códigos alternativos, determinam a maioria dos traços humanos, sendo responsáveis por algumas formas diferentes que ocorrem com algumas doenças genéticas. Os traços poligênicos são previsíveis, mas com menor confiabilidade do que os traços
de único gene. Herança multifatorial é semelhante à herança poligênica, no sentido de que vários alelos em diferentes loci afetam o resultado; a diferença é que a herança multifatorial inclui os efeitos ambientais sobre os genes. São conhecidas muitas outras interações genegene. Isso inclui a epistasia, em que um gene mascara os efeitos fenotípicos de outro gene não alelo; alelos múltiplos, em que mais do que um alelo afeta a mesma característica (p. ex., tipos sanguíneos ABO); genes complementares, em que cada gene é mutuamente dependente e genes colaborativos, em que dois genes diferentes que influenciam a mesma característica interagem para produzir um fenótipo que nenhum dos genes isoladamente poderia produzir.
Imprinting genômico Além dos genes autossômicos e ligados ao sexo e à herança mitocondrial, verificouse que determinados genes exibem um tipo de transmissão de “origem parental”, na qual os genomas parentais nem sempre contribuem igualmente para o desenvolvimento do indivíduo (Figura 6.10). A transmissão desse fenômeno é chamada de imprinting genômico. Embora raro, estimase que cerca de 100 genes exibam imprinting genômico. As evidências sugerem que ocorre um conflito genético no embrião em desenvolvimento: o genoma do homem tenta estabelecer um número maior de descendentes, enquanto o da mulher prefere uma descendência menor, para conservar sua energia para as gestações subsequentes.
Figura 6.10 • Linhagem do imprinting genômico. Na geração I, o indivíduo A do sexo masculino herdou um alelo mutante de sua mãe afetada (não mostrado), o gene é “desligado” durante a espermatogênese e, portanto, nenhum dos seus descendentes (geração II) expressa o alelo mutante, independentemente do fato de serem portadores. No entanto, o gene será novamente “ligado” durante a oogênese em qualquer uma de suas filhas (B) que herdaram o alelo. Todas as crianças (geração III) que herdarem o alelo mutante serão afetadas. Todos os descendentes de crianças normais (C) vão produzir uma prole normal. Filhos do indivíduo D do sexo feminino expressarão todos a mutação se herdarem o alelo.
Foi a análise patológica de teratomas ovarianos (tumores compostos por vários tipos de células derivadas de uma célula germinativa indiferenciada) e mola hidatiforme (tumores gestacionais feitos de tecido trofoblástico) que tornou possível a primeira evidência de imprinting genômico. Verificouse que todos os teratomas ovarianos têm
um cariótipo 46, XX. Os resultados da análise detalhada do polimorfismo cromossômico confirmaram que tais tumores se desenvolveram sem o genoma derivado do pai. Por outro lado, a análise da mola hidatiforme sugeriu que eram tumores de origem paterna. Exemplos muito conhecidos de imprinting genômico são a transmissão das mutações nas síndromes de Prader Willi e Angelman. 15 As duas síndromes apresentam retardo mental como uma característica comum. Verificouse também que ambos os distúrbios tinham a mesma deleção no cromossomo 15. Quando a exclusão é herdada da mãe, a criança apresenta a síndrome de Angelman (“fantoche feliz”). A mesma exclusão herdada do pai resulta na síndrome de PraderWilli. Um distúrbio cromossômico relacionado é a dissomia uniparental. Isso ocorre quando dois cromossomos de mesmo número são herdados de um dos pais. Normalmente, isso não é um problema, exceto nos casos em que um cromossomo tenha sido impresso por um dos pais. Se o imprinting inativa um alelo, os descendentes terão apenas uma cópia funcionante do cromossomo, originando possíveis problemas.
Conceitos fundamentais
Transmissão de informação genética
•
A transmissão de informações de uma geração para a seguinte é fornecida pelo material genético transferido de cada um dos pais no momento da concepção
•
Os padrões de herança mendeliana, ou de único gene, incluem traços dominantes e recessivos autossômicos que são transmitidos de pais para 䒡lhos de
maneira previsível. A herança poligênica, que envolve vários genes, e a herança multifatorial, que também envolve vários genes além de fatores ambientais,
são menos previsíveis
Leis de Mendel A principal característica da herança é a previsibilidade: dadas certas condições, a probabilidade de ocorrência ou recorrência de um traço específico é extremamente previsível. As unidades de hereditariedade são os genes, e o padrão de expressão de único gene frequentemente pode ser previsto usando as leis de Mendel em relação à transmissão genética. Técnicas e descobertas desde que o trabalho original de Gregor Mendel foi publicado em 1865 levaram a algumas modificações nas leis originais. Mendel descobriu o padrão básico de herança por meio da realização de experiências cuidadosamente planejadas com ervilhas de jardim. Fazendo experiências com diversas características fenotípicas em ervilhas, Mendel propôs que características hereditárias são transmitidas de pais para filhos por meio de fatores herdados independentemente – agora conhecidos como genes – e que esses fatores são transmitidos como traços recessivos e dominantes. Mendel chamou os fatores dominantes (ervilhas redondas) de “A” e os fatores recessivos (ervilhas enrugadas) de “a”. Geneticistas continuam a empregar letras maiúsculas para designar traços dominantes e letras minúsculas para identificar traços recessivos. As combinações possíveis de se formarem com a transmissão de traços dominantes e recessivos de único gene podem ser descritas mediante a construção de uma figura chamada quadrado de Punnett, que usa letras maiúsculas e minúsculas (Figura 6.11). Os traços observáveis da herança de único gene são herdados pelos descendentes dos pais. Durante a maturação, as células germinativas primordiais (espermatozoide e óvulo) de ambos os pais sofrem meiose, ou divisão de redução, na qual o número de cromossomos é dividido pela metade (de 46 para 23). Nesta altura, os dois alelos de um locus do gene se separam de modo a que cada célula germinativa receba apenas um alelo de cada par (primeira lei de Mendel). De acordo com a segunda lei de Mendel, os alelos dos diferentes loci de genes segregam de maneira independente e se recombinam aleatoriamente no zigoto. Indivíduos nos quais dois alelos de um determinado par são iguais (AA ou aa) são chamados homozigotos. Os heterozigotos têm alelos diferentes (Aa) em um locus do gene. Uma característica recessiva é aquela expressa apenas em um par homozigoto, e uma característica dominante é expressa tanto em um par homozigoto quanto heterozigoto. Todos os indivíduos com um alelo dominante (dependendo da penetrância dos genes) manifestam a característica. Portador é um indivíduo heterozigoto para um traço recessivo que não manifesta essa característica. Por exemplo, os genes para cabelos loiros são recessivos e os para cabelos castanhos são dominantes. Portanto, apenas as pessoas com genótipo com dois alelos para cabelos loiros serão loiras; aquelas com um ou dois alelos para cabelo castanho terão cabelo
castanho.
Figura 6.11 • Quadrado de Punnett, que mostra todas as combinações possíveis para a transmissão de uma característica de único gene (bochechas com covinhas). No exemplo mostrado os dois pais são heterozigotos (Dd) para o traço. Os alelos carregados pela mãe estão à esquerda, e os do pai estão acima. O alelo D é dominante, e o alelo d é recessivo. Os descendentes DD e Dd têm covinhas, e os descendentes dd não as têm.
Linhagem Linhagem é um método gráfico (ver Figuras 6.10 e 6.11) para retratar o histórico familiar de uma característica hereditária. É construída a partir de um histórico familiar cuidadosamente obtido e é útil para traçar o padrão de herança de uma característica particular.
Resumo
Herança representa a probabilidade de ocorrência ou recorrência de uma característica genética específica. Genótipo se refere à informação armazenada no código genético de um indivíduo, enquanto o fenótipo representa os traços reconhecíveis, físicos e bioquímicos, associados ao genótipo. Expressividade diz respeito à expressão de um gene no fenótipo, e penetrância é a capacidade de um gene para expressar sua função. O ponto da molécula de DNA que controla a herança de uma característica em particular é chamado locus genético. Formas alternativas de um gene em um locus genético são chamadas alelos. Os alelos de um locus genético podem resultar em traços recessivos ou dominantes. Um traço recessivo é expresso apenas quando há duas cópias (homozigotos) do alelo recessivo. Traços dominantes são expressos pelo par de alelos homozigótico ou heterozigoto. Linhagem é um método gráfico para retratar o histórico familiar de uma característica hereditária.
Tecnologia genética
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever sucintamente os métodos utilizados em estudos de ligação, estudos de dosagem e estudos de hibridização
•
Descrever o processo da tecnologia do DNA recombinante
•
Caracterizar o processo de interferência de RNA
As últimas décadas foram testemunhas de avanços fenomenais no campo da genética. Esses avanços incluem a elaboração de mapas físicos e genéticos por intermédio do Projeto Genoma Humano; a criação do Projeto Internacional HapMap para mapear os haplótipos dos muitos polimorfismos de nucleotídio único, estreitamente relacionados no genoma humano; e no desenvolvimento de métodos para a aplicação da tecnologia desses projetos no diagnóstico e tratamento de doenças. Muitos profissionais de saúde também estabeleceram competências clínicas para suas profissões específicas sobre genômica e genética, uma vez que a aplicação da genética está se tornando mais evidente em todas as áreas de rastreamento e tratamento das doenças. Existem vários métodos novos de diagnóstico genético sendo utilizados, que são capazes de avaliar os pacientes para várias alterações genéticas. As informações obtidas a partir dessas tecnologias auxiliam muito no planejamento do cuidado e gestão especificamente farmacológica de muitos tipos de doenças. Os profissionais de saúde precisam ser capazes de responder a perguntas e explicar aos pacientes e familiares uma informação genética e como esse conhecimento pode ou não influenciar o curso da sua saúde.
Mapeamento genético Mapeamento genético é a atribuição de genes a cromossomos ou partes de cromossomos específicos. Outro tipo de estratégia de mapeamento, o mapa de haplótipos, concentrase em identificar pequenas variações no genoma humano que afetam a suscetibilidade de um indivíduo à doença e as respostas a fatores ambientais, como micróbios, toxinas e substâncias. Existem dois tipos de mapas: mapas genéticos de genes e mapas físicos. Mapas genéticos são como mapas de estrada. Eles usam estudos de ligação (p. ex., dosagem, hibridização) para estimar a distância entre marcos cromossômicos (marcadores genéticos). Mapas físicos são semelhantes ao mapa de um agrimensor. Eles fazem uso de técnicas de citogenética e técnicas moleculares para determinar os verdadeiros locais físicos de genes nos cromossomos. Os mapas genéticos e mapas físicos vêm sendo aperfeiçoados ao longo das décadas. Os primeiros esforços de mapeamento genético localizaram genes no cromossomo X. A atribuição inicial de um gene de um cromossomo em particular foi feita em 1911 para o gene do daltonismo herdado da mãe (seguindo o padrão de herança ligada ao X [Xlinked]). Em 1968, foi determinado o local específico do grupo sanguíneo Duffy no braço longo do cromossomo 1.
Projeto Genoma Humano O Projeto Genoma Humano, iniciado em 1990 e concluído em 2003, buscou identificar todos os genes do genoma humano. O projeto internacional foi responsável pelo desenvolvimento de mapas genéticos e físicos que possibilitaram a localização precisa de genes e a exploração de tecnologias que viabilizem o sequenciamento de grandes quantidades de DNA com alta precisão e baixo custo. Parte do que foi descoberto era bastante inesperada, incluindo a revelação de que os seres humanos têm meros 30.000 genes, em vez dos 100 mil previstos. Outra descoberta surpreendente foi que, em média, duas pessoas compartilham 99,9% de sua sequência de DNA; isso indica que a notável diversidade existente entre os seres humanos está investida em aproximadamente 0,1% do nosso DNA.1,2 Até o momento, foram mapeados locais de mais de 25.000 genes para um cromossomo específico, e a maioria deles para uma região específica do cromossomo.16 Contudo, o mapeamento genético prossegue tão rapidamente que esses números estão sendo constantemente atualizados. Uma excelente fonte de artigos sobre o sequenciamento de cromossomos específicos em seres humanos é o National Center for Biotechnology Information (NCBI) (www.ncbi.nlm.nih.gov/index.html).16 Outra fonte é o Genome Data Base, uma base de dados central para genes mapeados e um repositório internacional para a maioria das informações sobre mapeamento genético.17
Métodos de mapeamento genético
Têm sido utilizados diversos métodos para o desenvolvimento de mapas genéticos. Os mais importantes são estudos de ligação familiar, métodos de dosagem gênica e estudos de hibridização. Muitas vezes, a atribuição específica de um gene é feita por meio de informações de diversas técnicas de mapeamento. Estudos de ligação. Os estudos de ligação estabelecem a premissa de que os genes estão dispostos em um arranjo linear ao longo dos cromossomos. Durante a meiose, os cromossomos emparelhados de células germinativas diploides trocam material genético pelo fenômeno crossingover (ver Figura 6.8). Essa troca geralmente envolve mais de um gene; normalmente são trocados grandes blocos de genes (que representam grande parte do cromossomo). Embora o ponto em que um bloco se separa do outro seja um acontecimento aleatório, quanto mais próximos dois genes estiverem em um mesmo cromossomo, maior é a chance de que sejam repassados para os descendentes. Quando dois traços herdados acontecem juntos em uma taxa maior do que a esperada pelo acaso, diz se que existe entre eles uma ligação gênica. Muitos métodos aproveitam o crossingover e a recombinação de genes para mapear um gene particular. Em um método, qualquer gene que já esteja atribuído a um cromossomo específico pode ser usado como marcador para designar outros genes ligados. Por exemplo, verificouse que um cromossomo 1 mais longo e o grupo sanguíneo Duffy eram herdados como traço dominante, posicionando o gene do grupo sanguíneo próximo ao material extra no cromossomo 1. O daltonismo tem sido associado à hemofilia clássica A (inexistência do fator VIII) em algumas linhagens; a hemofilia A vem sendo associada à deficiência de glicose6fosfato desidrogenase em outras; e, em outras ainda, o daltonismo é associado à deficiência de glicose6 fosfato desidrogenase. Como o gene para o daltonismo é encontrado no cromossomo X, os três genes devem ser encontrados em uma pequena seção do cromossomo X. A análise de ligação pode ser empregada clinicamente para identificar indivíduos afetados em uma família com um defeito genético conhecido. Os indivíduos do sexo masculino, por terem um cromossomo X e um Y, são chamados hemizigotos para traços ligados ao sexo. Indivíduos do sexo feminino podem ser homozigotos ou heterozigotos para características ligadas ao sexo. Mulheres heterozigotas são conhecidas como portadoras para defeitos ligados ao X. Uma doença autossômica recessiva ultimamente diagnosticada com sucesso no prénatal por estudos de ligação utilizando a amniocentese é a hiperplasia suprarrenal congênita (deficiência da 21hidroxilase), que está ligada a um tipo de gene de resposta imunológica (antígeno leucocitário humano [HLA]).18 Estudos de ligação pósnatal têm sido utilizados no diagnóstico de hemocromatose, que está intimamente ligada a outro tipo de HLA.19 Indivíduos com esse distúrbio são incapazes de metabolizar o ferro, que se acumula no fígado e outros órgãos. A condição não pode ser diagnosticada por meios convencionais até que um dano irreversível já tenha se manifestado. Com o histórico familiar da doença, a tipagem de HLA pode determinar se o gene existe e, se existir, pode ser utilizada a restrição dietética de ingestão de ferro para a prevenção de danos aos órgãos. Estudos de dosagem gênica. Estudos de dosagem envolvem a medição da atividade de uma enzima. Genes autossômicos normalmente estão dispostos em pares e, geralmente, ambos são expressos. Se os dois alelos existem e são expressos, a atividade da enzima deve ser de 100%. Se um membro do par de genes não existe, apenas 50% da atividade da enzima se manifestam, o que reflete a atividade do alelo normal restante. Estudos de hibridização. Uma recente descoberta biológica revelou que duas células somáticas de espécies diferentes, quando colocadas em conjunto na mesma cultura, se fundem então para formar uma nova célula híbrida. São utilizados dois métodos de hibridização em estudos genômicos: hibridização de células somáticas e hibridização in situ. Hibridização de células somáticas envolve a fusão de células somáticas humanas com células de uma espécie diferente (tipicamente, de camundongos), para se obter uma célula contendo os cromossomos das duas espécies. Como essas células híbridas são instáveis, elas começam a perder cromossomos das duas espécies durante divisões celulares subsequentes. Isso possibilita a obtenção de células com diferentes combinações parciais de cromossomos humanos. As enzimas dessas células são, então, estudadas com a compreensão de que, para que uma enzima seja produzida, determinado cromossomo deve existir e, por conseguinte, a codificação para a enzima deve estar localizada neste cromossomo. A hibridização in situ envolve a utilização de sequências específicas de DNA ou RNA para localizar genes não expressos na cultura de células. As moléculas de DNA e RNA podem ser quimicamente identificadas com
marcadores radioativos ou fluorescentes. Essas sequências de DNA ou de RNA quimicamente marcadas são utilizadas como sondas para detectar a localização de genes. A sonda é adicionada a um cromossomo depois que as cadeias de DNA foram separadas. Se a sonda corresponde com o DNA complementar de um segmento de cromossomo, hibridiza e permanece no local exato (daí o termo in situ) em um cromossomo. Marcadores radioativos ou fluorescentes são usados para localizar a sonda.
Mapeamento de haplótipos À medida que progredia o trabalho do Projeto Genoma Humano, muitos pesquisadores argumentaram que seria possível a identificação dos padrões comuns de variações na sequência do DNA no genoma humano. Foi organizado um projeto internacional, conhecido como o Projeto Internacional HapMap, com a intenção de desenvolver um mapa de haplótipos dessas variações.7 Uma das descobertas do Projeto Genoma Humano foi a sequência do genoma ser 99,9% idêntica para todos os seres humanos. É de se esperar que a variação de 0,1% possa afetar fortemente a resposta de um indivíduo a fármacos, substâncias psicoativas e toxinas e sua predisposição para várias doenças. Locais na sequência de DNA em que a diferença entre os indivíduos se apresenta em uma única base de DNA são chamados de polimorfismos de nucleotídio único (SNP, single nucleotide polymorphisms). Um haplótipo consiste em vários SNP proximamente ligados em um único cromossomo e que geralmente são passados como um bloco de uma geração para outra em determinada população. Uma das motivações do projeto HapMap foi a constatação de que a identificação de alguns SNP era suficiente para identificar os haplótipos em um bloco. Os SNP específicos que identificam os haplótipos são chamados tag SNP. Um HapMap é um mapa desses blocos haplótipos e seus tag SNP. Esta abordagem, além de reduzir o número de SNP necessários para analisar um genoma inteiro, torna os métodos de verificação genômica muito mais eficientes para encontrar regiões com genes que contribuem para o desenvolvimento da doença. Muita atenção tem sido dada à utilização de SNP para decidir se uma variante genética está associada ao risco de maior suscetibilidade à doença em determinada população em relação a outra. A farmacogenética trata da variabilidade da resposta aos medicamentos por características hereditárias, possibilitando a identificação de indivíduos que provavelmente responderão de modo favorável a um medicamento e aqueles que se espera que apresentem reações adversas. Isso resulta no uso mais seguro, eficaz e econômico em termos de custo de um medicamento.
Tecnologia de DNA recombinante O termo DNA recombinante referese a uma combinação de moléculas de DNA que não são encontradas juntas na natureza. A tecnologia de DNA recombinante viabiliza a identificação da sequência de DNA em um gene e a elaboração do produto proteico codificado pelo gene. A sequência específica de nucleotídios de um fragmento de DNA pode frequentemente ser identificada por meio da análise da sequência de aminoácidos e do códon do mRNA do seu produto proteico. Sequências curtas de pares de bases podem ser sintetizadas, marcadas radioativamente e, em seguida, utilizadas para identificar sua sequência complementar. Deste modo, é possível a identificação de estruturas normais e anormais nos genes. Testes de sequências de DNA são particularmente úteis na identificação de polimorfismos, incluindo os SNP anteriormente mencionados, associados a diversas patologias. Como as variações são específicas, podem ser usadas impressões digitais genéticas (análise das diferenças na sequência de DNA) para determinar as relações familiares ou auxiliar na identificação de indivíduos envolvidos em atos criminosos. Os métodos de tecnologia de DNA recombinante também podem ser empregados no tratamento de uma doença. Por exemplo, a tecnologia de DNA recombinante é utilizada na fabricação de insulina humana, que é utilizada no tratamento do diabetes melito.
Isolamento e clonagem genética Os métodos de isolamento e clonagem de genes utilizados na tecnologia de DNA recombinante contam com o fato de que os genes de todos os organismos, de bactérias até mamíferos, têm por base uma organização molecular semelhante. A clonagem genética requer o corte e a modificação de uma molécula de DNA e a subsequente remontagem de seus fragmentos e a produção de cópias modificadas do DNA, seu mRNA e produtos do gene. A molécula de DNA é cortada utilizando uma enzima bacteriana, chamada enzima de restrição, que se liga ao DNA onde quer que uma curta sequência específica de pares de bases seja encontrada e cliva a molécula em um local
específico de nucleotídios. Deste modo, uma longa molécula de DNA pode ser dividida em fragmentos menores distintos, um dos quais provavelmente contém o gene de interesse. Há muitas enzimas de restrição disponíveis comercialmente, que cortam o DNA em diferentes locais de reconhecimento. Os fragmentos restritos de DNA frequentemente podem ser reproduzidos por meio da inserção de um organismo unicelular, como uma bactéria. Para fazer isso, é utilizado um vetor de clonagem, como um vírus bacteriano ou o pequeno círculo de DNA que se encontra na maior parte das bactérias, denominado plasmídio. Os vetores virais e plasmídio replicam de maneira autônoma na célula bacteriana hospedeira. Durante a clonagem de genes, um vetor bacteriano e o fragmento de DNA são combinados e unidos por uma enzima especial denominada DNA ligase. Os vetores recombinantes são em seguida introduzidos em um meio de cultura adequado para a bactéria e ela pode se replicar e expressar o gene do vetor recombinante. Às vezes, o mRNA retirado de um tecido que expressa um nível elevado do gene é utilizado para produzir uma molécula de DNA complementar, que pode ser empregada no processo de clonagem. Como fragmentos da molécula inteira de DNA são utilizados no processo de clonagem, são necessárias etapas adicionais para identificar e separar o clone que contém o gene de interesse.
Aplicações farmacêuticas A tecnologia de DNA recombinante tornou possível também produzir proteínas que apresentam propriedades terapêuticas. Um dos primeiros produtos a ser produzido foi a insulina humana. O DNA recombinante que corresponde à cadeia A da insulina humana foi isolado e inserido em plasmídios que, por sua vez, foram empregados para transformar Escherichia coli. As bactérias, então, sintetizaram a cadeia de insulina. Um método semelhante foi utilizado para se obter a cadeia B. As cadeias A e B foram então misturadas e foi viabilizado que se dobrassem formando pontes de dissulfeto, produzindo moléculas ativas de insulina. O hormônio do crescimento humano também foi produzido em E. coli. Proteínas mais complexas são produzidas em cultura de células de mamífero com a utilização de técnicas de DNA recombinante. Entre elas, a eritropoetina, que é utilizada para estimular a produção de hemácias; fator VIII, empregado no tratamento de hemofilia; e ativador de plasminogênio tecidual (APt), administrado frequentemente após um infarto do coração para dissolver trombos.
Impressão digital genética A técnica de impressão digital genética se baseia, parcialmente, em técnicas utilizadas na tecnologia de DNA recombinante e naquelas originalmente utilizadas em genética médica para detectar pequenas variações nos genomas de diferentes indivíduos.20 Com o uso de enzimas de restrição, a molécula de DNA é clivada em regiões específicas (Figura 6.12). Os fragmentos de DNA são separados de acordo com o tamanho por eletroforese e desnaturados (por aquecimento ou tratamento químico) para que todo o DNA seja de cadeia simples. O DNA de cadeia simples é então transferido para papel de nitrocelulose, aquecido para fixar o DNA ao papel e tratado com diferentes sondas radioativas. Depois que as sondas radioativas se ligam ao DNA desnaturado, realizase uma radiografia para revelar os fragmentos de DNA marcados. Quando empregado em patologia forense, esse procedimento é aplicado a amostras do suspeito e a amostras forenses. Os padrões de bandas são analisados para verificar a combinação. Com os métodos convencionais de análise de enzimas no sangue e no soro, há uma possibilidade de uma em 100 a 1.000 de que as duas amostras correspondam por acaso. Com impressões genéticas, essa probabilidade é de 1 em 100.000 a 1 milhão. Quando necessário, pode ser usada uma reação em cadeia da polimerase (PCR) para amplificar segmentos específicos de DNA. Isso é particularmente indicado para ampliar regiões de DNA para testes clínicos e forenses, porque apenas uma pequena amostra de DNA é necessária como material de análise. As regiões no DNA podem ser amplificadas a partir de um único fio de cabelo ou gota de sangue ou saliva.
Terapia genética Apesar de serem bastante diferentes da inserção de material genético em um organismo unicelular, como bactérias, estão disponíveis algumas técnicas para a inserção de genes no genoma de plantas multicelulares e animais. Veículos de liberação promissores para esses genes são os adenovírus. Tais vírus são veículos ideais porque seu DNA não se integra ao genoma do hospedeiro. No entanto, muitas vezes é necessário repetir as inoculações, pois o sistema imunológico do organismo geralmente ataca células que expressam proteínas de adenovírus. Lipossomas
estericamente estabilizados também se têm se mostrado promissores como mecanismos de liberação de DNA.21 Esse tipo de terapia é um dos métodos mais promissores para o tratamento de doenças genéticas como fibrose cística, alguns tipos de câncer e várias doenças infecciosas. São empregadas duas abordagens principais em terapia genética: genes transferidos podem substituir os defeituosos ou podem inibir seletivamente os deletérios. Sequências clonadas de DNA geralmente são os compostos utilizados na terapia genética. No entanto, a introdução do gene clonado no organismo multicelular pode influenciar apenas as poucas células que recebem o gene. Uma solução para esse problema seria a inserção do gene em um espermatozoide ou óvulo; após a fertilização, o gene será replicado em todos os tipos de células de diferenciação. Mesmo assim, técnicas de inserção celular são limitadas. Existem não apenas questões morais e éticas envolvidas, mas o problema de que essas técnicas não podem direcionar o DNA inserido para ser anexado a um cromossomo em particular ou suplantar um gene existente, deslocandoo de seu local original.
Figura 6.12 • Impressão digital genética. Enzimas de restrição são usadas para quebrar o DNA cromossômico em fragmentos, que são então separados por eletroforese em gel, desnaturados e transferidos para o papel de nitrocelulose; as bandas de DNA são marcadas com uma sonda radioativa e observadas utilizando autorradiografia. (Modificada de Smith C., Marks A. D., Lieberman M. (2005). Marks’ basic medical biochemistry (2nd ed., p. 309). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Atualmente, a terapia genética tem sido utilizada com sucesso no tratamento de crianças com doença de imunodeficiência combinada grave e na transferência de gene suicida para facilitar o tratamento de doença enxerto contra o hospedeiro após a infusão de linfócitos do doador.
Tecnologia do RNA interferente Uma abordagem de terapia genética está centralizada na substituição de genes em falta ou defeituosos, previamente descrita. No entanto, várias doenças genéticas são o resultado não da falta de genes, mas da atividade defeituosa. Com isso em mente, alguns cientistas estão abordando o problema usando RNA interferente (iRNA) para impedir que os genes produzam as proteínas indesejadas da doença.22 O iRNA é um processo natural em que pequenos pedaços de RNA de cadeia dupla (small interfering RNA [siRNA]) suprimem a expressão do gene. Os cientistas acreditam que o iRNA pode ter se originado como uma defesa contra infecções virais e invasores genômicos potencialmente prejudiciais. Nas infecções virais, o iRNA poderia servir para controlar a infecção por evitar a síntese de proteínas virais. Com o aperfeiçoamento contínuo das técnicas de silenciamento de genes, o iRNA já teve um impacto importante
sobre a biologia molecular. Por exemplo, ele deu aos cientistas a capacidade de praticar genômica reversa, na qual a função de um gene pode ser inferida por meio do silenciamento de sua expressão. Cada vez mais, as empresas farmacêuticas estão usando iRNA para identificar alvos terapêuticos relacionados com a doença. Também existe um interesse considerável no aproveitamento de iRNA para fins terapêuticos, incluindo o tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV) e vírus da hepatite C. Antes que isso possa ocorrer, no entanto, os métodos terapêuticos devem se mostrar seguros e eficazes, e devem ser superados os obstáculos para entrega de iRNA em célulasalvo. É difícil para o RNA atravessar a membrana celular e enzimas no sangue podem rapidamente quebrar a molécula.
Resumo
Genoma é o complemento genético de um organismo. Mapeamento genético é um método utilizado para atribuição de genes a cromossomos específicos ou partes de um cromossomo. Os mais importantes são utilizados em estudos de ligação familiar, métodos de dosagem genética e estudos de hibridização. Muitas vezes, a atribuição específica de um gene é determinada por meio de informações de diversas técnicas de mapeamento. Estudos de ligação atribuem um local no cromossomo para os genes, com base em sua estreita associação com outros genes do local conhecido. Estudos de DNA recombinante envolvem a extração de tipos específicos de mRNA, utilizados na síntese de cadeias complementares de DNA. As fitas complementares de DNA, marcadas com um radioisótopo, se ligam com os genes aos quais são complementares e são utilizadas como sondas genéticas. Um haplótipo consiste em vários SNP proximamente ligados em um único cromossomo e geralmente são passados como um bloco de uma geração para outra em determinada população. O Projeto Internacional HapMap foi desenvolvido para mapear os SNP no genoma humano, com a expectativa de que possam ser úteis na previsão e gestão de diversas doenças. A engenharia genética proporcionou os métodos para a manipulação de ácidos nucleicos e recombinação de genes (DNA recombinante) em moléculas híbridas que podem ser inseridas em organismos unicelulares e reproduzidas muitas vezes. Como resultado, as proteínas antes disponíveis apenas em pequenas quantidades podem agora ser produzidas em grandes quantidades, uma vez que os respectivos genes foram isolados. Impressão digital genética, que se baseia na tecnologia de DNA recombinante e no mapeamento genético, é frequentemente empregada em investigações forenses. Uma nova estratégia para a gestão de doenças genéticas tem se concentrado no silenciamento de genes com o emprego do iRNA para impedir a produção de proteínas indesejadas que geram doenças.
Exercícios de revisão
1.
O Projeto Genoma Humano revelou que os seres humanos têm apenas de 30.000 a 35.000 genes. Somente cerca de 2% do genoma codi䒡ca
instruções para a síntese de proteínas, enquanto 50% é constituído por sequências repetidas, que não codi䒡cam proteínas.
A.
Utilize esta informação para explicar como o pequeno número de genes que codi䒡ca proteínas é capaz de produzir a grande variedade de
proteínas necessárias para o desenvolvimento de órgãos e estruturas no embrião, bem como os necessários para o funcionamento
orgânico normal na vida pós-natal.
2.
Uma criança prestes a ser submetida a um procedimento cirúrgico faz um teste de tipagem sanguínea para possíveis transfusões de sangue.
Contam aos pais que a criança é tipo O positivo. Tanto a mãe quanto o pai são tipo A positivo.
A.
3.
Como você explicaria essa variação no tipo de sangue para os pais?
Anualmente, mais de 100 mil pessoas morrem como resultado de reações adversas a medicamentos; outros 2,2 milhões desenvolvem reações
graves, enquanto outras não respondem às ações terapêuticas dos fármacos.
A.
Explique como o uso de informações sobre polimor䒡smos de nucleotídio único (SNP) pode ser feito para mapear variações individuais nas
respostas aos medicamentos.
4.
A insulina humana, preparada por meio de tecnologia de DNA recombinante, é utilizada no tratamento de diabetes melito.
A.
Explique as técnicas empregadas para a produção de um hormônio humano com essa tecnologia.
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Defeitos congênitos, às vezes chamados de defeitos de nascimento, são anormalidades em uma estrutura, função ou metabolismo orgânico já no momento do parto. Afetam mais de 185 mil crianças nascidas anualmente nos EUAa e são a principal causa de morte.1 Defeitos congênitos podem ser causados por fatores genéticos (herança de único gene, herança multifatorial ou aberrações cromossômicas) ou fatores ambientais ativos durante o desenvolvimento embrionário ou fetal (p. ex., doença materna, infecções ou medicamentos tomados durante a gravidez). Embora os defeitos congênitos estejam evidentes ao nascimento, as doenças genéticas podem se manifestar mais tarde. Este capítulo apresenta uma visão geral de doenças genéticas e congênitas e dividese em três partes: 1. Doenças genéticas e cromossômicas 2. Doenças causadas por fatores ambientais 3. Diagnóstico e aconselhamento.
Doenças genéticas e cromossômicas
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever três tipos de doenças de único gene e seus padrões de herança
•
Diferenciar as doenças por herança multifatorial daquelas causadas por herança de um único gene
•
Descrever três padrões de quebra e rearranjo cromossômico
Uma doença genética pode ser descrita como um evento distinto que afeta com as expressão do gene em um grupo de células relacionadas umas com as outras por correlação genética. A maioria das doenças é causada por alterações na molécula de DNA (ácido desoxirribonucleico), que modificam a sequência de síntese de um produto genético específico. Outras resultam de aberrações cromossômicas causadoras de deleção ou erros de duplicação.2 Algumas doenças genéticas são o resultado de um número anormal de cromossomos.2 Os genes em cada cromossomo estão dispostos em pares em uma ordem estrita, com cada gene ocupando um determinado local ou locus. Os dois membros de um par de genes, um herdado da mãe e outro do pai, são chamados alelos. Se os membros de um par de genes são idênticos (i. e., codificam exatamente o mesmo produto genético), o indivíduo é considerado homozigoto, e se os dois membros são diferentes, o indivíduo é heterozigoto. A composição genética de uma pessoa é chamada genótipo, enquanto o fenótipo é a expressão observável de um genótipo em termos de características morfológicas, bioquímicas ou moleculares. Se o traço é expresso no heterozigoto (somente um membro do par de genes codifica a característica), dizse que é dominante. Se é expresso apenas no homozigoto (os dois membros do par de genes codificam a característica), é recessivo.
Embora a expressão genética normalmente siga um padrão dominante ou recessivo, é possível que os dois alelos de um par de genes sejam totalmente expressos no heterozigoto, uma condição denominada codominância. Muitos genes têm apenas uma versão normal, e os geneticistas a chamam de alelo selvagem. Outros genes têm mais do que um alelo normal (formas alternativas) no mesmo locus. Isto é chamado de polimorfismo. A herança do grupo sanguíneo (p. ex., A0, B0, AB) é um exemplo de codominância e polimorfismo. Uma mutação genética é um evento bioquímico, como uma alteração, deleção ou inserção de um nucleotídio, que produz um novo alelo. Um único gene mutante pode ser expresso em diferentes partes do corpo. A síndrome de Marfan, por exemplo, é um defeito em uma proteína do tecido conjuntivo, que tem efeitos disseminados envolvendo estruturas esqueléticas, cardiovasculares e os olhos. Em outras doenças de único gene, o mesmo defeito pode ser causado por mutações em vários loci diferentes. É possível que a surdez infantil resulte de muitos tipos diferentes de mutações autossômicas recessivas. Doenças genéticas possivelmente envolvem uma característica de único gene, uma herança multifatorial, uma anomalia cromossômica ou um distúrbio de gene mitocondrial. A doença pode ser herdada como um traço familiar ou surgir como um caso esporádico devido a uma nova mutação.
Doenças de um único gene Doenças de um único gene são causadas por um alelo defeituoso ou mutante em um único locus genético e seguem padrões de hereditariedade mendeliana. Doenças de único gene afetam principalmente a faixa etária pediátrica. Menos de 10% dessas condições se manifestam após a puberdade e apenas 1% após os anos reprodutivos.3 Doenças de um único gene são caracterizadas por seus padrões de transmissão, que geralmente são obtidos pelo histórico genético familiar. Os padrões de herança dependem de o fenótipo ser dominante ou recessivo e de o gene estar localizado em um cromossomo autossômico ou sexual. Além de doenças causadas por mutações de genes localizados nos cromossomos do interior do núcleo, outra classe de doenças com um padrão de herança materna envolve o genoma mitocondrial. Praticamente todas as doenças de único gene conduzem à formação de uma proteína anormal ou diminuição da produção de um produto genético. A doença é passível de originar uma enzima deficiente ou a redução da quantidade de uma enzima, defeitos em proteínas receptoras e na sua função, alterações em proteínas não enzimáticas, ou mutações que resultam em reações incomuns a medicamentos. A Tabela 7.1 lista algumas das doenças comuns de único gene e suas manifestações.
Doenças autossômicas dominantes Nas doenças autossômicas dominantes, um único alelo mutante de um dos pais afetado é transmitido para um filho, independentemente do sexo. O progenitor afetado tem 50% de chance de transmitir a doença para cada indivíduo da prole (Figura 7.1). Os parentes não afetados de um dos pais ou irmãos não afetados da prole não transmitem a doença. Em muitas circunstâncias, a idade de manifestação é atrasada e os sinais e sintomas da doença não aparecem até mais tarde na vida, como nos casos de doença de Huntington. Doenças autossômicas dominantes também podem se manifestar como uma nova mutação. A mutação será transmitida para a próxima geração dependendo da capacidade reprodutiva do indivíduo afetado. Muitas mutações autossômicas dominantes são acompanhadas de uma capacidade reprodutiva reduzida e, portanto, o defeito não se perpetua nas gerações futuras. Se um defeito autossômico é acompanhado por uma total incapacidade de reprodução, essencialmente todos os novos casos da doença serão devidos a novas mutações. Se o defeito não afeta a capacidade de reprodução, é mais provável que seja herdado. Tabela 7.1
Algumas doenças de herança mendeliana ou de único gene e seu significado.
Doenças
Signi伀䌀cado
Autossômicas dominantes
Acondroplasia
Nanismo de membros curtos
Doença renal policística do adulto
Doença renal crônica
Doença de Huntington
Doença neurodegenerativa
Hipercolesterolemia familiar
Aterosclerose prematura
Síndrome de Marfan
Doença do tecido conjuntivo com anormalidades nos sistemas esquelético, ocular e
cardiovascular
Neuro䏳馜bromatose (NF)
Tumores neurogênicos: tumores cutâneos 䏳馜bromatosos, lesões cutâneas pigmentadas e
nódulos oculares em NF-1; neuroma do acústico bilateral em NF-2
Osteogênese imperfeita
Doença dos ossos frágeis devido a defeitos na síntese de colágeno
Esferocitose
Doença das hemácias
Doença de von Willebrand
Diátese hemorrágica
Autossômicas recessivas
Fibrose cística
Distúrbio de transporte de íons cloreto através de membrana em glândulas exócrinas, que
causa doença nos pulmões e pâncreas
Doenças de armazenamento de glicogênio
Excesso de acúmulo de glicogênio no fígado e hipoglicemia (doença de von Gierke); acúmulo
de glicogênio no músculo estriado em formas miopáticas
Albinismo oculocutâneo
Hipopigmentação de pele, pelos, cabelos e olhos resultante da incapacidade de sintetizar
melanina
Fenilcetonúria (PKU)
Falta de fenilalanina hidroxilase com hiperfenilalaninemia e comprometimento do
desenvolvimento cerebral
Anemia falciforme
Defeito nas hemácias
Doença de Tay-Sachs
De䏳馜ciência de hexosaminidase A; deterioração mental e física grave que começa na infância
Recessivas ligadas ao X
Hipogamaglobulinemia do tipo Bruton
Imunode䏳馜ciência
Hemo䏳馜lia A
Diátese hemorrágica
Distro䏳馜a de Duchene
Distro䏳馜a muscular
Síndrome do X frágil
De䏳馜ciência intelectual
Figura 7.1 • Heredograma simples de um traço autossômico dominante. O círculo ou quadrado colorido representa um dos pais afetado com um gene mutante. Um dos pais afetado com um traço autossômico dominante tem 50% de chance de passar o gene mutante para cada criança, independentemente do sexo.
Embora exista uma chance de 50% de herdar uma doença genética dominante de um progenitor afetado, pode haver grande variação na penetração e na expressão do gene. Quando uma pessoa herda um gene mutante dominante, mas não consegue expressálo, a característica é descrita como tendo penetrância reduzida. A
penetrância é expressa em termos matemáticos: uma penetrância de 50% indica que a pessoa com o gene defeituoso herdado tem 50% de chance de expressar o transtorno. A pessoa com um gene mutante que não se expressa é uma exceção importante à regra, pois esta estabelece que indivíduos não afetados não transmitem um traço autossômico dominante. Essas pessoas são capazes de transmitir o gene para seus descendentes e assim produzir a condição pulando uma geração. Doenças autossômicas dominantes também exibem expressividade variável; isso significa que são expressas de maneira diferente entre os indivíduos. A polidactilia, ou dedos extranumerários, por exemplo, pode ser expressa em qualquer um dos dedos das mãos ou dos pés. Os produtos dos genes de doenças autossômicas dominantes geralmente são proteínas reguladoras envolvidas em componentes limitados por taxa de vias metabólicas complexas ou componentes fundamentais de proteínas estruturais, como o colágeno.4 Neste capítulo são descritas duas doenças de herança autossômica: síndrome de Marfan e neurofibromatose (NF). Síndrome de Marfan. A síndrome de Marfan é uma doença autossômica dominante do tecido conjuntivo que dá forma e estrutura a outros tecidos do corpo e os mantém no lugar. A anomalia bioquímica básica na síndrome de Marfan afeta a fibrilina I, que é um dos principais componentes das microfibrilas encontradas na matriz extracelular.5 Essas microfibrilas formam a armação para a deposição de elastina e são consideradas componentes integrais das fibras elásticas. A fibrilina I é codificada pelo gene FBNI, mapeado no cromossomo 15q21. Foram encontradas mais de 100 mutações no gene FBNI, tornando inviável o diagnóstico genético. A prevalência da síndrome de Marfan é estimada em 1 por 5.000. Aproximadamente de 70 a 80% dos casos são familiares e o restante são casos esporádicos, resultantes de novas mutações nas células germinativas dos pais.5
Figura 7.2 • Características clínicas da síndrome de Marfan.
A síndrome de Marfan afeta diversos sistemas orgânicos, incluindo os olhos; o sistema cardiovascular, especificamente relacionado com a grande ocorrência de aneurismas da aorta; e o sistema esquelético (ossos e
articulações).5–8 Existe uma grande variação na expressão da doença. As pessoas podem ter anormalidades em um, dois ou mais sistemas orgânicos. As deformidades ósseas, que são as características mais evidentes da doença, incluem um corpo longo e fino, com membros excepcionalmente longos e dedos compridos e afilados, às vezes chamados de dedos de aranha ou aracnodatilia; articulações hiperextensíveis; e uma variedade de deformidades da coluna vertebral, incluindo cifose e escoliose (Figura 7.2). Muitas vezes ocorrem deformidades torácicas, peito escavado (esterno com depressão profunda) ou peito carinado, possíveis de exigir a realização de um procedimento cirúrgico. A doença ocular mais comum é a luxação bilateral do cristalino devido à fraqueza dos ligamentos. Miopia e predisposição ao descolamento de retina também são comuns, resultantes do aumento do globo ocular devido a alterações no tecido conjuntivo que dá suporte às estruturas oculares. No entanto, os aspectos com mais risco à vida são os defeitos cardiovasculares, que incluem prolapso da valva mitral, dilatação progressiva do anel da valva aórtica e fraqueza da aorta e outras artérias. A dissecção e ruptura da aorta podem levar à morte prematura. Nas mulheres, o risco de dissecção aumenta durante a gestação. O diagnóstico da síndrome de Marfan se baseia em critérios diagnósticos principais e secundários, que incluem deformidades esqueléticas, cardiovasculares e oculares. Não há cura para a síndrome de Marfan. O plano de tratamento deve incluir a realização de ecocardiograma e eletrocardiograma para avaliar o estado do sistema cardiovascular, exames periódicos dos olhos e avaliação do sistema esquelético, especialmente em crianças e adolescentes. O risco associado à prática esportiva depende dos sistemas envolvidos. Neurofibromatose. A neurofibromatose é uma doença causadora do desenvolvimento de tumores a partir de células de Schwann encontradas no sistema neurológico.4 Existem pelo menos duas formas genética e clinicamente distintas da doença: 1. NF tipo 1 (NF1), também conhecida como doença de von Recklinghausen 2. NF tipo 2 acústica bilateral (NF2).4,9 As duas doenças resultam de um defeito genético no gene supressor de tumor que regula a diferenciação e crescimento das células. O gene para NF1 foi mapeado no braço longo do cromossomo 17 e o gene de NF2 no cromossomo 22.4 A NF tipo 1 é uma doença comum com frequência de 1 em 4.000 e afeta pessoas de todas as raças. 4,10 Em mais de 90% dos casos de NF1, desenvolvemse neurofibromas cutâneos e subcutâneos no final da infância ou adolescência.4 Os neurofibromas cutâneos, que variam em número de uns poucos a centenas, se manifestam como lesões moles e pedunculadas ao se projetarem da pele. São o tipo mais comum de lesão, muitas vezes não são aparentes até a puberdade e apresentam maior densidade no tronco (Figura 7.3). As lesões subcutâneas crescem logo abaixo da pele. São firmes, arredondadas e podem ser dolorosas. Neurofibromas plexiformes envolvem os nervos periféricos maiores. Eles tendem a formar grandes tumores responsáveis pelas graves deformações na face, pelo crescimento excessivo dos membros ou pelas deformidades esqueléticas, como escoliose. Nódulos pigmentados da íris (nódulos de Lisch), específicos para NF1, geralmente se apresentam após os 6 anos de idade.11 Eles não apresentam qualquer problema clínico, mas são importantes para o estabelecimento do diagnóstico. Se a pessoa se apresenta com perda visual súbita e sem alterações radiológicas ou aumento da pressão intracraniana, é um aviso de possível aumento no crescimento do tumor no sistema nervoso central (SNC).9 O segundo componente principal de NF1 são pigmentações cutâneas planas e grandes (geralmente ≥ 15 mm de diâmetro), conhecidas como manchas café com leite.4 Geralmente são de coloração castanhoclara uniforme em indivíduos de pele clara e marromescura em pessoas de pele mais escura, com bordas muito demarcadas. Embora pequenas lesões individuais possam ser encontradas em crianças normais, lesões maiores ou em quantidade de seis ou mais medindo acima de 1,5 cm de diâmetro sugerem NF1. Uma lâmpada de Wood, que utiliza luz ultravioleta, pode ser usada para detectar manchas mais claras. As pigmentações cutâneas tornamse mais evidentes com a idade, na medida em que os melanossomas das células epidérmicas acumulam melanina.
Figura 7.3 • Neurofibromatose tipo 1. Podem ser observados vários neurofibromas cutâneos na face e no tronco. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 238). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Crianças com NF1 também estão suscetíveis a complicações neurológicas. Existe um aumento na incidência de dificuldades de aprendizagem, transtornos de déficit de atenção e alterações da fala em crianças afetadas. Convulsões parciais complexas e tônicoclônicas generalizadas são uma complicação frequente. Neoplasias malignas são também um problema significativo em pessoas com NF1. Uma das principais complicações da NF1 que ocorrem em 3 a 5% dos casos é o aparecimento de um neurofibrossarcoma em um neurofibroma, geralmente um neurofibroma plexiforme maior.4 NF1 também está associada ao aumento da incidência de outros tumores de origem neural, incluindo meningiomas, gliomas ópticos e feocromocitomas. Neurofibromatose tipo 2 se caracteriza por tumores do nervo coclear. Na maioria das vezes, a doença é assintomática durante os primeiros 15 anos de vida. Esse tipo de NF acontece com menos frequência, a uma taxa de 1 em 50.000 indivíduos.4 Os sintomas mais frequentes são cefaleia, perda de audição e zumbido. Pode estar associada a meningiomas intracranianos e medulares.4 A condição muitas vezes é agravada por uma gestação, e o uso de contraceptivos orais pode aumentar o crescimento e os sintomas dos tumores, porque muitos neurofibromas expressam receptores de progesterona.4 Indivíduos com a doença devem ser avisados de que pode ocorrer grave desorientação durante a prática de mergulho ou natação, que pode resultar em afogamento. Pode haver indicação
cirúrgica para a remoção ou redução do volume dos tumores.
Doenças autossômicas recessivas Doenças autossômicas recessivas se manifestam apenas quando os dois membros do par de genes são afetados. Neste caso, ambos os pais podem não ser afetados, mas são portadores do gene defectivo. Doenças autossômicas recessivas afetam os dois sexos. O risco de ocorrência em cada gestação é de um em quatro para uma criança afetada, dois em quatro para uma criança portadora e um em quatro para uma criança homozigota normal (não portadora e não afetada) (Figura 7.4). Cruzamento consanguíneo (casamento de duas pessoas aparentadas), ou consanguinidade, aumenta a chance de que essas duas pessoas sejam portadoras de uma doença autossômica recessiva.3 Com doenças autossômicas recessivas, a idade de manifestação frequentemente é no início da vida. Adicionalmente, a sintomatologia tende a ser mais uniforme do que com doenças autossômicas dominantes. Além disso, doenças autossômicas são caracteristicamente causadas pela perda de mutações de função, muitas das quais podem comprometer ou eliminar a função de uma enzima. No caso de um portador heterozigoto, a existência de um gene mutante em geral não produz sintomas, porque são sintetizadas quantidades iguais de enzimas normais e defeituosas. Esta “margem de segurança” garante funcionamento normal às células com metade da quantidade usual de enzima. Em contraste, a inativação dos dois alelos de um homozigoto resulta na perda completa da atividade enzimática. Doenças autossômicas recessivas incluem quase todos os erros inatos do metabolismo. Doenças enzimáticas que prejudicam vias catabólicas dão origem a acúmulo de substâncias contidas na dieta (p. ex., fenilcetonúria [PKU]) ou constituintes celulares (p. ex., doenças de depósito lisossômico). Outras doenças advêm de um defeito na síntese mediada por enzimas de uma proteína essencial (p. ex., o regulador da condutância transmembranar na fibrose cística). Dois exemplos de doenças autossômicas recessivas não discutidos em outras partes deste livro são PKU e doença de TaySachs.
Figura 7.4 • Heredograma simples de um traço autossômico recessivo. O círculo e o quadrado divididos ao meio representam um gene mutante. Quando ambos os pais são portadores de um gene mutante, existe uma chance de 25% de ter uma criança afetada (círculo ou quadrado colorido), 50% de ter uma criança portadora e 25% de ter uma criança não portadora ou não afetada, independentemente do sexo. Todas as crianças (100%) com um dos pais afetado são portadoras.
Fenilcetonúria. É uma doença autossômica recessiva metabólica rara que afeta aproximadamente 1 em cada 10.000 a 15.000 crianças nos EUA. A doença é causada por uma deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase no fígado que permite o acúmulo de níveis tóxicos do aminoácido fenilalanina nos tecidos e no sangue.12 Se não tratada, a doença resulta em retardo mental, microcefalia, atraso na fala e outros sinais de comprometimento do desenvolvimento neurológico. Como os sintomas da fenilcetonúria (PKU) se desenvolvem gradualmente e seriam difíceis de avaliar, têm sido desenvolvidas políticasb para que todos os recémnascidos sejam testados para níveis anormais de fenilalanina.12,13 É importante que as amostras de sangue sejam obtidas pelo menos 24 h após o nascimento para assegurar a
precisão da triagem.12 Crianças com a doença devem ser tratadas com uma dieta especial, que restringe a ingestão de fenilalanina. Os resultados da terapia alimentar em crianças com PKU têm sido impressionantes. A dieta pode evitar o retardo mental, bem como outros efeitos neurodegenerativos de PKU não tratada. No entanto, o tratamento dietético deve ser iniciado precocemente na vida neonatal para evitar danos cerebrais. Crianças com níveis elevados de fenilalanina (> 10 mg/dℓ) devem começar o tratamento com 7 a 10 dias de vida; isso demonstra a necessidade do diagnóstico precoce. Evidências sugerem que altos níveis de fenilalanina, mesmo durante as primeiras 2 semanas de vida, podem ser muito prejudiciais.13 Pesquisas recentes sobre o uso de dicloridrato de sapropterina no controle de casos de PKU de leves a moderados são promissoras, mas são necessários dados mais completos sobre os resultados.14 Doença de TaySachs. A doença de TaySachs é uma variante de uma classe de doenças de depósito lisossômico, conhecidas como gangliosidoses, em que ocorre falha na quebra dos gangliosídios GM2 da membrana celular.15 A doença de TaySachs é herdada como traço autossômico recessivo e acontece dez vezes mais frequentemente em judeus originários do Leste Europeu (asquenazes), em comparação com a população geral.16 Na doença de TaySachs, o gangliosídio GM2 se acumula nos lisossomos de todos os órgãos, porém é mais proeminente nos neurônios e na retina.4 O exame microscópico revela neurônios túrgidos com vacúolos citoplasmáticos, cada um representando um lisossomo excessivamente distendido, preenchido por gangliosídios. Com o tempo, sobrevém a destruição progressiva dos neurônios no interior da substância cerebral, assim como o cerebelo, núcleo da base, tronco encefálico, medula espinal e sistema nervoso autônomo. O envolvimento da retina é detectado por oftalmoscopia e aparece como uma mancha vermelhocereja sobre a mácula. Recémnascidos com doença de TaySachs têm aparência normal no nascimento, mas começam a manifestar progressivamente fraqueza, flacidez muscular e déficit de atenção a partir de 6 a 10 meses de idade. Isso é seguido por uma rápida deterioração da função motora e mental, muitas vezes com o desenvolvimento de convulsões generalizadas. O envolvimento da retina conduz a deficiência visual e eventual cegueira. A morte geralmente se dá antes de 4 a 5 anos de idade. A análise do plasma sanguíneo para a enzima lisossomal hexosaminidase A, que é deficiente na doença de TaySachs, possibilita a identificação precisa de portadores genéticos da doença. Embora não haja cura, evidências sugerem que o desenvolvimento da enzima (β)hexosaminidase A lisossomal humana recombinante possa ajudar algumas pessoas com a doença de TaySachs a ter melhor qualidade de vida.16
Doenças recessivas ligadas ao cromossomo X Doenças ligadas ao sexo estão quase sempre associadas ao cromossomo X, ou feminino, e o padrão de herança é predominantemente recessivo. Devido a um gene pareado normal, mulheres heterozigotas raramente sofrem os efeitos de um gene defeituoso, enquanto todos os homens que recebem o gene tipicamente são afetados. O padrão de herança comum é aquele em que a mãe não afetada carrega um gene normal e um alelo mutante no cromossomo X. Isso significa que ela tem 50% de chance de transmitir o gene defeituoso para seus filhos, e suas filhas têm 50% de chance de serem portadoras do gene mutante (Figura 7.5). Quando o filho afetado se reproduz, transmite o gene defeituoso para todas as suas filhas, que se tornam portadoras do gene mutante. Como os genes do cromossomo Y não são afetados, o homem afetado não transmite o defeito a qualquer um de seus descendentes, e eles não serão portadores ou transmitirão a doença a seus filhos. Doenças recessivas ligadas ao X incluem a deficiência de glicose 6fosfato desidrogenase, hemofilia A e agamaglobulinemia ligada ao X.
Síndrome do cromossomo X frágil A síndrome do X frágil é uma doença de único gene que provoca deficiência intelectual. 4 A mutação ocorre no local frágil do Xq27 e se caracteriza por amplificação de uma repetição do códon CGG.4 A doença, que afeta cerca de um em 1.250 homens e 1 em 2.500 mulheres, é a forma mais comum de deficiência intelectual herdada.4 Como acontece com outras doenças ligadas ao X, a síndrome do X frágil afeta meninos mais frequentemente do que meninas.
Figura 7.5 • Heredograma simples de um traço recessivo ligado ao X. Traços recessivos ligados ao X são expressos fenotipicamente na prole masculina. O pequeno círculo colorido representa o cromossomo X com o gene defeituoso, e o quadrado colorido maior, o indivíduo afetado. O homem afetado passa o gene mutante para todas as suas filhas, que se tornam portadoras do traço e têm 50% de chance de passar o gene; seus filhos e suas filhas têm 50% de chance de serem portadores do gene (lembrese de que o pai deles tem um X normal).
Patogênese. O gene X frágil foi mapeado no braço longo do cromossomo X, denominado local FMR1 (fragile X mental retardation 1).17 O produto do gene, a proteína FMRP, é uma proteína citoplasmática amplamente expressa. É mais abundante no cérebro e nos testículos, órgãos mais afetados pela doença. Cada gene contém uma região de introdução ou promoção e uma região de instruções que executa as orientações para a síntese de proteínas. A região promotora do gene FMR1 contém repetições de um código tripleto específico CGG (citosina, guanina, guanina) que, quando normal, controla a atividade do gene. O mecanismo pelo qual o gene FMR1 normal é convertido em um gene alterado, ou mutante, capaz de produzir os sintomas da doença, envolve um aumento no número de repetições de CGG na região promotora do gene. Assim que a repetição excede um comprimento limite, não sucede mais produção de FMRP, o que resulta no fenótipo X frágil. Pessoas sem a síndrome do X frágil têm entre 6 e 40 repetições. Um gene com 55 a 200 repetições geralmente é considerado uma permutação e um com mais de 200 repetições, uma mutação completa.17 A herança do gene FMR1 segue o padrão de traços ligados ao X, com o pai transmitindo o gene para todas as suas filhas, mas não seus filhos. Cerca de 20% dos homens portadores da mutação do X frágil são clínica e citogeneticamente normais.17 Como esses portadores masculinos transmitem o traço por meio de todas as suas filhas (que são fenotipicamente normais) aos netos afetados, são chamados homens transmissores. Manifestações clínicas e diagnóstico. Meninos afetados são intelectualmente deficientes e compartilham um fenótipo físico comum, que inclui rosto alongado, com queixo grande e orelhas grandes e evertidas. A hiperextensibilidade das articulações, palato ogival e prolapso da valva mitral, que são observados em alguns casos, imitam sintomas de uma doença do tecido conjuntivo. Algumas anomalias físicas podem ser sutis ou ausentes. Como meninas têm dois cromossomos X, apresentam maior possibilidade de ter um desenvolvimento cognitivo relativamente normal ou podem apresentar dificuldades de aprendizagem em determinada área, como matemática. O diagnóstico da síndrome do X frágil se baseia em características físicas e mentais. Podem ser realizados testes moleculares de DNA para confirmar se há um gene FMR1 anormal. Como as manifestações da síndrome do X frágil podem ser semelhantes às de outros transtornos de aprendizagem, recomendase que indivíduos com deficiência intelectual de causa desconhecida, atraso no desenvolvimento, dificuldades de aprendizagem, autismo ou comportamentos do espectro autista sejam avaliados para a doença.17 Atualmente, a triagem do X frágil é muitas vezes oferecida juntamente com a triagem prénatal de rotina para determinar se a mulher é portadora.
Conceitos fundamentais
Doenças genéticas e alterações cromossômicas
•
Doenças genéticas são herdadas como doenças autossômicas dominantes, nas quais cada descendente tem 50% de chance de herdar a doença; ou por herança
autossômica recessiva, em que cada descendente tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser um portador e 25% de chance de não ser afetado
•
Doenças ligadas ao sexo quase sempre estão associadas ao cromossomo X e são predominantemente recessivas
•
Doenças cromossômicas re䏺ᦜetem eventos ocorridos no momento da meiose e resultam do movimento defeituoso de um cromossomo inteiro ou da ruptura de
um cromossomo, com perda ou translocação de material genético
Doenças de herança multifatorial Doenças de herança multifatorial são causadas por diversos genes e, em muitos casos, por fatores ambientais.4 O número exato de genes que contribuem para traços multifatoriais não é conhecido, e esses traços não seguem o mesmo padrão evidente de herança como acontece com doenças de único gene. As doenças da herança multifatorial podem ser expressas durante a vida fetal e ao nascimento, ou podem ser expressas mais tarde na vida. Doenças congênitas, conforme se considera, surgem por meio de herança multifatorial e incluem fenda labial ou palatina, pé torto, luxação congênita do quadril, doença cardíaca congênita, estenose pilórica e malformação do sistema urinário. Acreditase que os fatores ambientais desempenhem um papel importante nas doenças de herança multifatorial ao se desenvolverem na vida adulta, como doença arterial coronariana, diabetes melito, hipertensão arterial e câncer. Embora traços multifatoriais não possam ser previstos com o mesmo grau de precisão das mutações mendelianas de único gene, existem padrões característicos. Primeiramente, malformações congênitas multifatoriais tendem a envolver um único órgão ou tecido proveniente do mesmo campo de desenvolvimento embrionário. Em segundo lugar, o risco de recorrência nas futuras gestações é para o mesmo defeito ou similar. Isso significa que os pais de uma criança com um defeito como fenda palatina têm um risco maior de ter outro filho com o mesmo defeito, mas não com espinha bífida. Em terceiro lugar, o aumento do risco (em comparação com a população em geral) entre parentes de primeiro grau da pessoa afetada varia de 2 a 7%, e entre parentes de segundo grau é de aproximadamente a metade.4 O risco é maior de acordo com o aumento da incidência do defeito entre parentes. Em outras palavras, o risco é muito maior quando um segundo filho com o defeito nasce para um casal. O risco também aumenta de acordo com a gravidade da doença e quando o defeito ocorre no sexo que geralmente não é afetado pela doença.
Fissura labial e fenda palatina A fissura labial com ou sem fenda palatina é um dos defeitos congênitos mais comuns, ocorrendo em quase 0,1% de todas as gestações.4 É também um dos defeitos congênitos mais evidentes, resultando em uma aparência anormal na face e comprometimento da fala. A fissura labial com ou sem fenda palatina é mais frequente entre recém nascidos do sexo masculino, enquanto a fenda palatina é duas vezes mais comum entre o sexo feminino.4 A incidência de fenda palatina é de aproximadamente 1 em 2.500 nascidos vivos.4 Em termos de desenvolvimento, o defeito tem a sua origem por volta do 35o dia de gestação, quando as protuberâncias frontais das estruturas craniofaciais se fundem com o processo maxilar para formar o lábio superior.4 Esse processo está sob o controle de muitos genes, e perturbações (hereditárias ou ambientais) na expressão do gene neste momento podem resultar em fissura labial com ou sem fenda palatina (Figura 7.6). O defeito também pode ser causado por teratógenos (p. ex., rubéola, medicamentos anticonvulsivantes) e é frequentemente encontrado em crianças com anomalias cromossômicas. Defeitos de fissura labiopalatal podem variar na aparência, desde um pequeno entalhe no vermelhão do lábio superior até a completa separação, envolvendo o palato e se estendendo para o assoalho nasal. As fissuras podem ser unilaterais ou bilaterais e podem envolver a borda alveolar. A condição é acompanhada por deformação nos dentes, dentes excedentes ou ausentes. A fissura palatina isoladamente ocorre na linha média e pode envolver apenas a úvula ou se estender até os palatos mole e duro. Uma criança com fissura labial ou palatina exigirá possivelmente anos de tratamento com especialistas médicos e odontológicos, incluindo um cirurgião plástico, odontopediatra, ortodontista, fonoaudiólogo e enfermeira
especialista. O problema imediato em uma criança com fissura labiopalatal é a alimentação. Tanto o aleitamento materno quanto a mamadeira dependem de sucção, que se desenvolve pressionando com a língua a aréola ou o bico da mamadeira contra o palato duro. Embora geralmente crianças com fissura labial não apresentem problemas com a alimentação, aquelas com fenda palatina muitas vezes precisam de bicos artificiais macios especialmente desenvolvidos, com grandes aberturas e uma mamadeira compressível.
Figura 7.6 • Fissura labial e fenda palatina.
Ocorreram grandes avanços no cuidado de crianças nascidas com fissura labiopalatal no último quarto do século 20.18 O fechamento cirúrgico do lábio costuma ser realizado por volta dos 3 meses de idade, com o fechamento do palato geralmente sendo feito antes do primeiro ano de vida. Dependendo da extensão do defeito, podem ser necessárias cirurgias adicionais à medida que a criança cresce. Em algumas situações, o palato é reparado antes da fissura labial, e os resultados indicam que a cirurgia do palato é mais fácil quando realizada antes da reparação do lábio.19 Além disso, quando a fenda palatina é corrigida antes da reparação do lábio, o tempo entre as cirurgias é mais curto.19 O deslocamento dos arcos superiores e o mau posicionamento dos dentes exigem, em geral, correção ortodôntica. A fissura labiopalatal também pode causar defeitos de fala. Os músculos do palato mole e das paredes laterais e posterior da nasofaringe formam uma válvula que separa a nasofaringe da orofaringe durante a deglutição e na produção de determinados sons.
Doenças cromossômicas Doenças cromossômicas constituem a maior categoria de doenças genéticas, sendo responsáveis por uma grande proporção de desperdício reprodutivo (abortos precoces de gestação), malformações congênitas e deficiência intelectual. Citogenética é o termo dado a doenças cromossômicas, classificadas de acordo com o Sistema
Internacional de Nomenclatura para Citogenética Humana.4 Durante a divisão celular de células não germinativas, os cromossomos se duplicam de modo que cada célula receba um número inteiro diploide. Nas células germinativas, ocorre um tipo diferente de divisão, chamado meiose. Durante a meiose, os conjuntos duplos de 22 autossomos e 2 cromossomos sexuais (número diploide normal) são reduzidos a conjuntos individuais (número haploide) em cada gameta. No momento da concepção, o número haploide no óvulo e no espermatozoide se funde e restaura o número diploide de cromossomos. Anormalidades cromossômicas são comumente definidas de acordo com a descrição abreviada do cariótipo. Neste sistema, o número total de cromossomos é colocado em primeiro lugar, seguido do complemento do cromossomo sexual e da descrição de qualquer anormalidade. Por exemplo, um homem com trissomia do 21 é designado 47,XY,+21. As aberrações cromossômicas subjacentes a doenças podem tomar a forma de alterações da estrutura de um ou mais cromossomos ou de um número anormal de cromossomos. Ocasionalmente, erros de mitose no início do desenvolvimento dão origem a duas ou mais linhas de células caracterizadas por cariótipos distintos, uma condição conhecida como mosaicismo. O mosaicismo pode resultar de erros de mitose durante a clivagem do óvulo fertilizado ou em células somáticas. Às vezes, o mosaicismo consiste em um cariótipo anormal e um normal, caso em que as deformidades físicas causadas pela linha de células anormais geralmente são menos graves.
Anormalidades cromossômicas estruturais As alterações estruturais nos cromossomos geralmente advêm da quebra de um ou mais cromossomos, seguido de rearranjo ou eliminação de partes do cromossomo. Entre os fatores que se acredita causarem quebras cromossômicas encontramse a exposição a fontes de radiação, como raios X; influência de determinados produtos químicos; mudanças extremas no ambiente celular e infecções virais. Podem sobrevir diversos padrões de ruptura e rearranjo do cromossomo (Figura 7.7). Deleção da porção quebrada do cromossomo é provável. Quando apenas um cromossomo está envolvido, as porções quebradas podem ser invertidas. Ocorre a formação de um isocromossomo quando o centrômero, ou porção central, do cromossomo se separa horizontalmente e não verticalmente. A formação de anel acontece quando a deleção é seguida pela união das cromátides para formar um anel. A translocação ocorre quando há quebras simultâneas em dois cromossomos de pares diferentes, com troca de porções cromossômicas. Com uma translocação recíproca equilibrada, nenhuma informação genética é perdida; portanto, indivíduos com translocações geralmente são normais. No entanto, essas pessoas são portadoras de translocação e podem ter filhos sem ou com deficiências. Uma forma especial de translocação chamada de fusão cêntrica ou translocação robertsoniana envolve dois cromossomos acrocêntricos nos quais o centrômero está próximo à extremidade, mais comumente nos cromossomos 13 e 14 ou 14 e 21. Tipicamente, a quebra ocorre perto do centrômero, afetando o braço curto de um cromossomo e o braço longo de outro. A transferência dos fragmentos do cromossomo conduz à formação de um fragmento extremamente longo e outro curto. O fragmento curto normalmente é perdido durante divisões subsequentes. Neste caso, o indivíduo tem apenas 45 cromossomos, mas a quantidade de material genético perdido é tão pequena que muitas vezes passa despercebida. No entanto, surge uma dificuldade durante a meiose, que resulta em gametas com um número desequilibrado de cromossomos. A principal importância clínica deste tipo de translocação é que os portadores de uma translocação robertsoniana envolvendo o cromossomo 21 têm maior probabilidade de gerar uma criança com síndrome de Down. As manifestações de aberrações na estrutura cromossômica dependem, em grande parte, da quantidade de material genético que é perdido ou deslocado. Muitas células com quebras não restauradas são eliminadas nas mitoses seguintes, devido a deficiências que podem ser fatais. Isso é benéfico, pois evita que células danificadas se tornem parte permanente do organismo ou, se ocorre nos gametas, de dar origem a zigotos com defeitos grosseiros. Alguns cromossomos alterados, assim como com as translocações, são passados para a geração seguinte.
Figura 7.7 • Anormalidades estruturais no cromossomo humano. A. A deleção de parte de um cromossomo leva a perda de material genético e encurtamento do cromossomo. B. Uma translocação recíproca envolve dois cromossomos não homólogos, com troca do segmento acêntrico. C. A inversão requer duas quebras em um mesmo cromossomo, com inversão para o lado oposto do centrômero (pericêntrica) ou com o fragmento invertido, mas permanecendo no mesmo braço (paracêntrica). D. Na translocação robertsoniana, dois cromossomos acrocêntricos não homólogos sofrem uma quebra próximo ao centrômero, depois do que os braços longos se fundem para formar um grande cromossomo metacêntrico. E. Isocromossomos surgem da divisão defeituosa do centrômero, que leva à duplicação do braço longo e deleção do braço curto, ou o inverso. F. Um cromossomo em anel se forma com quebras das duas porções teloméricas de um cromossomo, deleção dos fragmentos acêntricos e fusão da porção cêntrica remanescente. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 223). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Doenças numéricas envolvendo autossomos Ter um número anormal de cromossomos é denominado aneuploidia. Entre as causas da aneuploidia encontrase uma falha dos cromossomos, que não se separam durante a oogênese ou espermatogênese. Isso pode darse em qualquer um dos autossomos ou dos cromossomos sexuais e é chamado de não disjunção (Figura 7.8). A não disjunção dá origem a células germinativas com um número par de cromossomos (22 ou 24). Os produtos da concepção formados a partir desse número par de cromossomos têm um número ímpar de cromossomos, 45 ou 47. Monossomia se refere à existência de apenas um membro de um par de cromossomos. Os defeitos associados à monossomia de autossomos são graves e geralmente causam aborto. A monossomia do cromossomo X (45, X), ou síndrome de Turner, causa defeitos menos graves. Polissomia, ou a existência de mais do que dois cromossomos de um conjunto, sucede quando uma célula germinativa contendo mais de 23 cromossomos é envolvida na concepção. Casos de trissomia do 18 (síndrome de Edwards) e trissomia do 13 (síndrome de Patau) compartilham várias características cariotípicas e clínicas com a trissomia do 21 (síndrome de Down). Em contraste com a síndrome de Down, no entanto, as malformações são muito mais graves e de grande abrangência. O resultado é que esses recémnascidos raramente sobrevivem além dos primeiros anos de vida.5
Figura 7.8 • Não disjunção como causa de doenças no número de cromossomos. A. Distribuição normal de cromossomos durante a meiose I e II. B. Se ocorre uma não disjunção na meiose I, os gametas contêm um par de cromossomos ou a falta de cromossomos. C. Se acontece não disjunção na meiose II, os gametas afetados contêm duas cópias de um cromossomo parental ou a falta de cromossomo.
Síndrome de Down. Descrita pela primeira vez em 1866 por John Langdon Down, a trissomia do 21 ou síndrome de Down causa uma combinação de defeitos congênitos, incluindo um certo grau de deficiência mental, características faciais específicas e outros problemas de saúde. É a doença cromossômica mais comum. Aproximadamente 95% dos casos de síndrome de Down são causados por não disjunção ou por um erro na divisão celular durante a meiose, resultando em uma trissomia do cromossomo 21. Uma forma rara de síndrome de
Down pode se desenvolver em filhos de pessoas nas quais houve uma translocação robertsoniana (ver Figura 7.7) envolvendo o braço longo do cromossomo 21q e o braço longo de um dos cromossomos acrocêntricos (na maioria das vezes o cromossomo 14 ou 22). A translocação adiciona tamanho ao braço normalmente longo do cromossomo 21. Portanto, um indivíduo com esse tipo de síndrome de Down tem 46 cromossomos, mas, essencialmente, uma trissomia do 21q.4–6 O risco de gestar uma criança com síndrome de Down aumenta com a idade materna.4,20 A razão para essa correlação entre idade materna e não disjunção é desconhecida, mas acreditase ser o reflexo de algum aspecto do envelhecimento do ovócito. Embora os homens continuem a produzir espermatozoides durante toda a sua vida reprodutiva, as mulheres nascem com todos os ovócitos que terão. Esses ovócitos podem sofrer alterações como resultado do processo de envelhecimento. Com o aumento da idade, existe uma chance maior de que a mulher tenha sido exposta a agentes ambientais nocivos, como fármacos, drogas ilícitas, produtos químicos e radiação. Ao contrário da trissomia do 21, a síndrome de Down resultante de uma translocação cromossômica (21; 14) não apresenta relação com a idade materna, mas tem risco relativamente alto de recorrência em famílias quando um dos pais, especialmente a mãe, é portador. Uma criança com síndrome de Down tem características físicas específicas classicamente evidentes ao nascimento.4,20 Essas características incluem cabeça pequena e quadrada. O perfil facial é achatado, com nariz pequeno e depressão da ponte nasal; pequenas dobras nos cantos internos dos olhos (pregas epicânticas) e olhos oblíquos voltados para cima; orelhas pequenas e malformadas, com implantação baixa; coxim gorduroso na parte de trás do pescoço; e a boca aberta com língua grande e protuberante (Figura 7.9). As mãos da criança geralmente são curtas e grossas, com dedos que se curvam para dentro, e geralmente existe apenas um único vinco palmar (prega simiesca). Existe uma grande distância entre o hálux e o segundo dedo do pé. Hipotonia e frouxidão articular também ocorrem em lactentes e crianças jovens. Muitas vezes acompanham cardiopatias congênitas e um aumento no risco de malformações gastrintestinais. Aproximadamente 1% das pessoas com síndrome de Down por trissomia do 21 têm mosaicismo (populações celulares com número normal de cromossomos e com trissomia do 21). Essas pessoas podem ser menos gravemente afetadas. Existe uma alta correlação com o desenvolvimento de leucemia aguda, tanto mieloide quanto linfoblástica entre crianças com síndrome de Down.21 Além disso, há um aumento do risco de doença de Alzheimer entre pessoas mais velhas com síndrome de Down, e muitas dessas crianças têm uma chance maior de adquirir doenças cardiovasculares.
Figura 7.9 • Características clínicas de uma criança com síndrome de Down.
Existem vários exames de triagem prénatal que podem ser realizados para determinar o risco de ter uma criança com síndrome de Down.18 Os mais usados são exames de sangue que medem os níveis séricos maternos de α fetoproteína (AFP), gonadotrofina coriônica humana (hCG), estriol não conjugado, inibina A e proteína plasmática A associada à gravidez (PAPPA) (ver seção Diagnóstico e aconselhamento). Os resultados de três ou quatro desses exames, juntamente com a idade materna, são frequentemente utilizados para verificar a probabilidade de uma gestante ter um filho com síndrome de Down. Translucência nucal (espaço sonolucente na parte posterior do pescoço do feto) é outro exame possível de ser feito para avaliar esse aspecto do feto por ultrassonografia e também de ser realizado entre a 10a e a 13a semanas de gestação.18 O feto com síndrome de Down tende a ter uma área
maior de translucência em comparação com uma criança cromossomicamente normal. Esse exame normalmente é utilizado em combinação com outros de triagem. A única maneira de ter precisão da síndrome de Down no feto é pela análise cromossômica com o uso de amostra de vilosidade coriônica, amniocentese ou biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical, que será discutido mais adiante neste capítulo.
Você se lembra de Jennifer, a recém-nascida com síndrome de Down apresentada na abertura da Parte 2? Sua doença poderia ter
sido diagnosticada no pré-natal. Sua mãe tinha 46 anos, considerada uma idade materna avançada e associada a maior risco de
aneuploidia, como trissomia do 21. Foi oferecido à mãe um exame de triagem para o primeiro trimestre em sua primeira
ultrassonogra䏳馜a na 12a semana de gestação e ela aceitou. Foi observado um aumento da translucência nucal, e o risco para
trissomia do 21 calculado a partir do exame de primeiro trimestre indicou um risco de 1:20 de trissomia do 21. Ela recusou exames invasivos, como
c
a amniocentese, e declarou que resultados positivos de outros ensaios não mudariam sua decisão de manter a gestação.
Na ultrassonogra䏳馜a para
avaliar a anatomia e nas ultrassonogra䏳馜as de acompanhamento, foi observada no feto a inexistência de um osso nasal, intestino ecogênico, ossos
longos curtos e foco ecogênico no coração, que são marcadores para uma possível síndrome de Down. Mulheres que apresentam anormalidades no
exame do primeiro trimestre, no exame do segundo trimestre, achados anormais de ultrassonogra䏳馜a, histórico pessoal ou familiar de doenças
genéticas ou casos de idade materna avançada devem ser encaminhadas ao aconselhamento genético durante a gestação para uma discussão mais
aprofundada e gestão adequada da situação.
Doenças numéricas envolvendo cromossomos sexuais Doenças cromossômicas associadas aos cromossomos sexuais são muito mais comuns do que as relacionadas com os autossomos, com exceção da trissomia do 21. Além disso, os desequilíbrios (excesso ou deleção) são muito melhor tolerados do que aqueles que envolvem os autossomos. Isso está relacionado, em grande parte, com dois fatores peculiares aos cromossomos sexuais: 1. Inativação de todos, menos um cromossomo X 2. Pequena quantidade de material genético transportada pelo cromossomo Y. Embora meninas normalmente recebam tanto um cromossomo X do pai quanto da mãe, as manifestações clínicas de anormalidades no cromossomo X podem variar bastante devido ao processo de inativação do X (discutido no Capítulo 6). Nas células somáticas de indivíduos do sexo feminino, apenas um cromossomo X é transcricionalmente ativo. O outro cromossomo está inativo. O processo de inativação do X, que é aleatório, ocorre no início da vida embrionária e geralmente está completo quase no final da primeira semana de desenvolvimento. Depois que um cromossomo X foi inativado em uma célula, todas as células descendentes dela têm o mesmo cromossomo X inativado. Embora grande parte de um cromossomo X seja inativada nas mulheres, várias regiões contêm genes que escapam do processo de inativação e continuam a ser expressos por ambos os cromossomos X. Esses genes podem explicar algumas das variações nos sintomas clínicos observados em casos de anormalidades numéricas do cromossomo X, como a síndrome de Turner. É bem conhecido o fato de que o cromossomo Y determina o sexo masculino. O gene que define o desenvolvimento testicular (Sry: região do gene Y determinante do sexo) foi localizado no braço curto distal. 5 Estudos recentes sobre o cromossomo Y produziram informações adicionais sobre famílias de genes na chamada “região específica masculina” ou região MSY (malespecific Y). Acreditase que todos esses estejam envolvidos na espermatogênese. Alguns genes adicionais com homólogos no cromossomo X foram mapeados para o cromossomo Y, mas, até agora, não foram descritas doenças resultantes de mutações nesses genes. Síndrome de Turner. A síndrome de Turner descreve a ausência de todos (45,X/0) ou de parte do cromossomo X.22 Algumas mulheres com síndrome de Turner podem ter parte do cromossomo X, e outras podem exibir mosaicismo com uma ou mais linhas celulares adicionais. Essa doença afeta em torno de 1 em cada 2.500 nascidos vivos e é a doença genética que acomete mais frequentemente as mulheres.22 Caracteristicamente, a menina com síndrome de Turner tem baixa estatura, mas as proporções do corpo são normais (Figura 7.10). Mulheres com síndrome de Turner perdem a maioria de seus ovócitos com 2 anos de idade. Portanto, elas não menstruam e não mostram sinais de características sexuais secundárias. Existem variações na manifestação da síndrome, com alterações desde essencialmente nenhuma até anormalidades cardíacas, como valva
aórtica bicúspide e coarctação da aorta, problemas de audição e visão, mandíbula de tamanho reduzido, rim em ferradura e um pequeno pescoço alado.4 Foi verificado que mulheres com síndrome de Turner desenvolvem doenças autoimunes associadas à predominância masculina, como diabetes melito tipo 1 e tireoidite de Hashimoto.23 Embora a maioria das mulheres com síndrome de Turner tenha inteligência normal, elas podem ter problemas com a organização visuoespacial (p. ex., dificuldade para dirigir, tarefas que envolvem a resolução de problemas não verbais, como exercícios matemáticos, e dificuldades com habilidades psicomotoras) e transtornos de déficit de atenção.24 Frequentemente, o diagnóstico da síndrome de Turner é atrasado até o final da infância ou início da adolescência em meninas que não apresentam as características clássicas da síndrome. Apenas cerca de 20 a 33% das meninas afetadas recebem o diagnóstico ainda recémnascidas, pela observação de mãos e pés inchados ou a pele redundante na nuca. Outras 33% são diagnosticados no meio da infância, devido à baixa estatura. O restante das meninas é diagnosticado principalmente na adolescência, quando não entram na puberdade.24 É importante diagnosticar meninas com síndrome de Turner o mais cedo possível, para que o plano de tratamento possa ser implementado e monitorado ao longo de sua vida.
Figura 7.10 • Características clínicas da síndrome de Turner.
O controle da síndrome de Turner deve começar na infância e requer avaliação e tratamento contínuo. O uso de terapia com hormônio de crescimento geralmente pode resultar em um ganho de 6 a 10 cm na altura final. A terapia com estrogênio, que deve ser instituída aproximadamente na idade normal da puberdade, é empregada para promover o desenvolvimento e a manutenção de características sexuais secundárias.24 Síndrome de Klinefelter. A síndrome de Klinefelter é uma condição de disgenesia testicular acompanhada pela existência de um ou mais cromossomos X extras, além do complemento normal XY do sexo masculino. 4,25 A maioria dos homens com síndrome de Klinefelter tem um cromossomo X adicional (47, XXY). Em casos raros, pode haver mais do que um cromossomo X adicional (48, XXXY). O cromossomo X extra no indivíduo do sexo
masculino 47,XXY, resulta da não disjunção durante a divisão meiótica em um dos pais. O cromossomo X adicional geralmente é de origem materna, mas, em torno de 1/3 das vezes, é de origem paterna. A causa da não disjunção é desconhecida. Idade materna avançada aumenta o risco, mas apenas um pouco. A síndrome de Klinefelter ocorre em quase 1 em cada 1.000 nascidos vivos do sexo masculino. Embora a existência do cromossomo extra seja bastante comum, a síndrome que acompanha com sinais e sintomas possivelmente derivados do cromossomo extra é incomum. Muitos homens vivem sem saber que têm um cromossomo adicional. Por essa razão, tem sido sugerido o termo síndrome de Klinefelter a ser substituído por homem 47,XXY.26 A síndrome de Klinefelter se caracteriza por aumento das mamas, pelos faciais e corporais esparsos, testículos pequenos e incapacidade de produzir espermatozoides (Figura 7.11).25,27 Independentemente do número de cromossomos X, o fenótipo masculino é mantido. Frequentemente, a condição passa despercebida ao nascimento. O recémnascido geralmente tem genitália masculina normal, com um pênis pequeno e testículos pequenos e firmes. Na puberdade, os testículos intrinsecamente anormais não respondem à estimulação das gonadotrofinas e sofrem degeneração. Isso conduz à alta estatura, com proporções do corpo anormais em que a parte inferior do corpo é mais comprida que a parte superior. Mais tarde na vida, a compleição física pode se tornar pesada, com distribuição feminina da gordura subcutânea e graus variáveis de aumento das mamas. Pode haver deficiência nas características sexuais secundárias masculinas, como o tom de voz que continua a ser feminino e pouca barba e pelos pubianos. Embora o intelecto geralmente seja normal, a maioria dos indivíduos 47,XXY, apresenta certo grau de comprometimento da linguagem.
Figura 7.11 • Características clínicas da síndrome de Klinefelter.
O controle adequado da síndrome de Klinefelter requer uma avaliação abrangente do desenvolvimento neurológico. Na primeira infância, isso muitas vezes inclui uma abordagem multidisciplinar para definir o tratamento adequado, como fisioterapia, programas de estimulação infantil e terapia da fala.25 Homens com síndrome de Klinefelter têm hipogonadismo congênito, que resulta na incapacidade de produzir quantidades normais de testosterona, acompanhada por um aumento nos hormônios gonadotróficos do hipotálamo. A terapia hormonal é, em geral, iniciada quando existem evidências de um déficit de testosterona. A infertilidade é comum em homens com síndrome de Klinefelter, devido à baixa contagem de esperma. Se existirem espermatozoides, pode ser útil a criopreservação para o planejamento familiar futuro. No entanto, recomendase o aconselhamento genético devido ao aumento do risco de anomalias cromossômicas autossômicas e sexuais. Homens com síndrome de Klinefelter também têm risco maior para osteoporose e precisam ser orientados sobre modos de prevenção.28
Doenças do gene mitocondrial As mitocôndrias contêm seu próprio DNA, que é distinto do DNA contido no núcleo da célula. Existem várias doenças afetadas por rearranjos e mutações pontuais. O DNA mitocondrial (mtDNA) é armazenado em um cromossomo circular de fita dupla localizado dentro da mitocôndria.29 O DNA mitocondrial contém 37 genes: 2 genes de RNA ribossômico (rRNA), 22 genes de RNA transportador (tRNA) e 13 genes que codificam as subunidades estruturais das enzimas da cadeia respiratória mitocondrial, que participam na fosforilação oxidativa e geração de adenosina trifosfato.4 Em contraste com o padrão de herança mendeliana do DNA nuclear, doenças de mtDNA são herdadas pela linha materna. Isso se explica pelo fato de que o óvulo contém numerosas mitocôndrias no seu citoplasma abundante, enquanto os espermatozoides contêm poucas, se houver. Assim, o mtDNA no zigoto é derivado apenas da mãe. O zigoto e as célulasfilhas têm muitas mitocôndrias, cada uma contendo várias cópias do mtDNA de origem materna. Durante o crescimento do feto ou posteriormente, é possível que algumas células sejam compostas apenas de mtDNA normal ou mutante (uma situação chamada homoplasmia), enquanto outras recebam uma mistura de DNA normal e mutante (heteroplasmia). Por sua vez, a expressão clínica de uma doença produzida por determinada mutação de mtDNA depende do conteúdo total de genes mitocondriais e da porcentagem que é mutante. A fração de mtDNA mutante deve exceder um valor crítico para que uma doença mitocondrial se torne sintomática. Esse limiar varia em diferentes órgãos e presumivelmente está relacionado com as necessidades de energia das células. Mutações no DNA mitocondrial geralmente afetam tecidos que dependem de fosforilação oxidativa para atender a alta demanda de energia metabólica. Assim, mutações do mtDNA com frequência afetam o sistema neuromuscular e produzem doenças, como encefalopatias, miopatias, degeneração da retina, perda da função do músculo extraocular e surdez.29,30 Entretanto, existe uma gama de doenças mitocondriais que pode incluir disfunção hepática, insuficiência de medula óssea e disfunção de células das ilhotas pancreáticas e diabetes, entre outras doenças. A Tabela 7.2 descreve exemplos representativos de doenças devido a mutações no DNAmt. Tabela 7.2
Algumas doenças associadas a mutações no DNA mitocondrial.
Doença
Manifestação
Oftalmoplegia externa progressiva crônica
Fraqueza progressiva dos músculos extraoculares
Surdez
Surdez neurossensorial progressiva, muitas vezes associada a antibióticos aminoglicosídios
Síndrome de Kearns-Sayre
Fraqueza progressiva dos músculos extraoculares de manifestação precoce com bloqueio
cardíaco, pigmentação da retina
Neuropatia óptica hereditária de Leber
Perda visual bilateral, indolor, subaguda, com manchas de cegueira central (escotomas) e
visão anormal das cores
Doença de Leigh
Fraqueza muscular proximal, neuropatia sensorial, atraso no desenvolvimento, ataxia,
convulsões, demência e de䏳馜ciência visual devido à degeneração pigmentar da retina
MELAS (mitochondrial encephalomyopathy,
and strokelike syndrome)
ℓactic
acidosis
Encefalomiopatia mitocondrial (alterações na estrutura cerebral), acidose láctica e síndrome
tipo AVC, convulsões e outras anormalidades clínicas e laboratoriais; pode se manifestar
apenas como diabetes melito
MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibers)
Epilepsia mioclônica com 䏳馜bras rotas vermelhas no músculo, ataxia, surdez neurossensorial
Epilepsia mioclônica com 䏳馜bras rotas vermelhas
Convulsões mioclônicas, ataxia cerebelar, miopatia mitocondrial (fraqueza muscular, fadiga)
Resumo
Doenças genéticas podem afetar um único gene (herança mendeliana) ou vários genes (herança poligênica). Doenças de único gene podem ocorrer em um autossomo ou no cromossomo X e ser expressas como traço dominante ou recessivo. Em doenças autossômicas dominantes, um único alelo mutante de um dos pais afetado é transmitido para um filho, independentemente do sexo. O pai afetado tem 50% de chance de transmitir a doença a cada descendente. Doenças autossômicas recessivas se manifestam apenas quando são afetados os dois membros do par de genes. Geralmente, os pais não são afetados, mas são portadores do gene defeituoso. Suas chances de ter uma criança afetada são de uma em quatro; de ter um filho portador, de duas em quatro; e de ter um filho não portador e não afetado, de uma em quatro. Doenças ligadas ao sexo, que estão associadas ao cromossomo X, são aquelas em que a mãe não afetada transporta um alelo normal e um alelo mutante no cromossomo X. Ela tem 50% de chances de transmitir o gene defeituoso para seus filhos homens, que são afetados, e suas filhas têm 50% de chances de serem portadoras do gene mutante. Devido a um gene normal no par, mulheres heterozigotas raramente sofrem os efeitos do gene defeituoso. A síndrome do X frágil é uma forma hereditária de retardo mental que resulta da repetição de uma sequência de três nucleotídios em um único gene no cromossomo X. Doenças de herança multifatorial são causadas por diversos genes, em muitos casos, fatores ambientais. Doenças cromossômicas resultam de uma alteração no número ou na estrutura dos cromossomos. Uma alteração no número de cromossomos é chamada de aneuploidia. Monossomia envolve a existência de apenas um membro de um par de cromossomos, como pode observado na síndrome de Turner, em que ocorre monossomia do cromossomo X. Polissomia se refere à existência de mais do que dois cromossomos em um conjunto. A síndrome de Klinefelter envolve polissomia do cromossomo X. Trissomia do 21 (síndrome de Down) é a forma mais comum de doença cromossômica. Alterações na estrutura dos cromossomos envolvem a supressão ou adição de material genético, que pode implicar uma translocação de material genético de um par de cromossomos para o outro. As mitocôndrias contêm seu DNA próprio, que é distinto do DNA nuclear. Este DNA, que é herdado pela linha materna, está sujeito a mutações em uma taxa maior do que o DNA nuclear, e não tem mecanismos de reparação. Doenças de genes mitocondriais interferem no processo de fosforilação oxidativa e produção de energia celular. Existe uma gama de doenças de genes mitocondriais, com predominância de doenças neuromusculares.
Doenças causadas por in䤀刀uências ambientais
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Citar o período mais suscetível na vida intrauterina para o desenvolvimento de defeitos resultantes de agentes ambientais
Descrever os cuidados que devem ser observados quando se considera o uso de substâncias durante a gestação, incluindo os possíveis efeitos do
uso abusivo de etanol, derivados de vitamina A e de䏳馜ciência de ácido fólico no desenvolvimento fetal
O embrião em desenvolvimento está sujeito a muitas influências não genéticas. Após a concepção, o desenvolvimento é influenciado por fatores ambientais que o embrião compartilha com a mãe. O estado fisiológico da mãe – equilíbrio hormonal, estado geral de saúde, estado nutricional e uso de substâncias – indubitavelmente influencia o desenvolvimento do feto. Por exemplo, o diabetes melito materno está associado ao aumento do risco de anomalias congênitas na criança. O tabagismo materno está associado ao baixo peso neonatal. O uso materno de etanol, em um contexto de alcoolismo crônico, é conhecido por causar anomalias fetais. Alguns agentes podem provocar aborto precoce. Sarampo e outros agentes infecciosos causam malformações congênitas. Outros agentes, como a radiação, podem causar defeitos cromossômicos e genéticos e produzir distúrbios de desenvolvimento.
Período de vulnerabilidade O desenvolvimento do embrião pode sofrer perturbações mais facilmente durante o período em que estão ocorrendo a diferenciação e o desenvolvimento dos órgãos. Este intervalo de tempo, que é muitas vezes chamado de período de organogênese, se estende do 15o ao 60o dia após a concepção. Influências ambientais durante as duas primeiras semanas após a fertilização podem interferir com a implantação e resultar em aborto ou reabsorção precoce dos produtos da concepção. Cada órgão tem um período crítico durante o qual é altamente suscetível a perturbações ambientais4 (Figura 7.12). Muitas vezes, o efeito é expresso em nível bioquímico, pouco antes do início do desenvolvimento dos órgãos. O mesmo agente pode afetar diferentes sistemas orgânicos em desenvolvimento simultâneo.
Agentes teratogênicos Um agente teratogênico é um agente químico, físico ou biológico que produz alterações durante o desenvolvimento embrionário ou fetal. Uma doença ou alteração no estado metabólico da mãe também é capaz de afetar o desenvolvimento do embrião ou feto. Teoricamente, agentes teratogênicos podem causar os defeitos de nascimento de três maneiras: 1. Por exposição direta da gestante e do embrião ou feto ao agente 2. Por exposição da mulher que está prestes a engravidar a um agente que tenha uma taxa de depuração lenta (clearance), de tal maneira que uma dose teratogênica é retida durante o início da gestação 3. Como resultado de efeitos mutagênicos causados por um agente ambiental que ocorreu antes da gestação, provocando danos permanentes às células reprodutivas da mulher (ou homem). Para facilitar a abordagem, os agentes teratogênicos foram divididos em três grupos: radiação; drogas ilícitas e substâncias químicas; e agentes infecciosos. O Quadro 7.1 lista agentes comumente identificados em cada um desses grupos.
Figura 7.12 • Sensibilidade de órgãos específicos para agentes teratogênicos em períodos críticos da embriogênese. A exposição a influências adversas na préimplantação e fases iniciais de desenvolvimento (extrema esquerda) conduz à morte prénatal. Os períodos de sensibilidade máxima para agentes teratogênicos (barras horizontais) variam para os diferentes sistemas orgânicos, mas, em geral, ficam limitados às primeiras 8 semanas de gestação. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 216). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Quadro 7.1
Agentes teratogênicos*
Radiação Drogas ilícitas e substâncias químicas
Álcool
Anticoagulantes
•
Varfarina
Antibióticos
•
Quinolonas
•
Tetraciclina
Anticonvulsivantes
Anti-hipertensivos
•
Inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II
Antipsicóticos
•
Lítio
*Não inclusiva.
•
Medicamentos contra o câncer Aminopterina
•
Metotrexato
•
6-mercaptopurina Isotretinoína Talidomida
•
Agentes infecciosos Vírus Citomegalovírus
•
Herpes-vírus simples
•
Sarampo (rubéola)
•
Caxumba
•
Vírus varicela-zóster (catapora) Fatores não virais
•
Sí䏳馜lis
•
Toxoplasmose
Radiação Altas doses de radiação ionizante têm efeito teratogênico e mutagênico e a capacidade de efetuar alterações hereditárias no material genético. Especificamente, tem sido demonstrado que níveis excessivos de radiação causam microcefalia, malformações ósseas e retardo mental. Não existem evidências de que níveis diagnósticos de radiação (p. ex., provenientes de uma radiografia de tórax) provoquem anomalias congênitas. Além disso, sempre que possível, são tomadas todas as medidas para proteger o feto. Em situações em que um exame é necessário para a saúde da mulher, os benefícios provenientes da realização de um diagnóstico por imagem adequado superam os potenciais riscos teóricos para o feto. Foi demonstrado que a administração de doses terapêuticas de iodo radioativo (131I), durante a 13a semana de gestação, momento em que a tireoide do feto começa a concentrar iodo, interfere no desenvolvimento da tireoide.
Produtos químicos e fármacos Produtos químicos ambientais e medicamentos podem atravessar a placenta e causar danos ao desenvolvimento embrionário e fetal. Estimase que apenas 2 a 3% dos defeitos de desenvolvimento têm comprovadamente origem em um fármaco ou origem ambiental. Alguns dos agentes teratogênicos ambientais mais bem documentados são os mercuriais orgânicos, que causam déficits neurológicos e cegueira. Certas fontes de água e alguns peixes podem ser
contaminados por mercúrio. Os mecanismos precisos pelos quais produtos químicos e medicamentos exercem seus efeitos teratogênicos são em grande parte desconhecidos. Eles são capazes de produzir efeitos citotóxicos (que matam as células), antimetabólicos ou efeitos inibidores do crescimento do feto ou embrião em desenvolvimento. Os medicamentos estão no topo da lista de teratógenos químicos, provavelmente porque são utilizados com regularidade em doses elevadas. Muitas substâncias conseguem atravessar a placenta e expor o feto tanto a efeitos farmacológicos quanto a efeitos teratogênicos. Os fatores que afetam a transferência placentária de uma determinada substância e seu efeito sobre o feto incluem a taxa com a qual o fármaco cruza a placenta, a duração da exposição e a fase de desenvolvimento da placenta e do feto no momento da exposição.26 Fármacos lipossolúveis tendem a atravessar a placenta mais rapidamente e entrar na circulação fetal. O peso molecular de uma substância também influencia a taxa e a quantidade de fármaco que é transferida através da placenta. Substâncias com peso molecular menor que 500 podem atravessar a placenta facilmente, dependendo da solubilidade lipídica e do grau de ionização; aquelas com peso molecular entre 500 e 1.000 atravessam a placenta com maior dificuldade; e aquelas com peso molecular superior a 1.000 atravessam muito pouco.26 Vários medicamentos têm sido considerados teratogênicos. No entanto, talvez o mais conhecido desses fármacos seja a talidomida, que foi demonstrado dar origem a uma série de malformações, incluindo focomelia (i. e., encurtamento dos membros, que ficam com aparência semelhante aos de uma foca) dos quatro membros. Outras substâncias conhecidas por causar anomalias fetais são os antimetabólitos utilizados no tratamento do câncer, o anticoagulante varfarina, diversos medicamentos anticonvulsivantes, o álcool etílico e a cocaína. Algumas substâncias afetam uma única estrutura em desenvolvimento; por exemplo, a propiltiouracila pode prejudicar o desenvolvimento da tireoide e a tetraciclina pode interferir na fase de mineralização no desenvolvimento dos dentes. Mais recentemente, a vitamina A e seus derivados (os retinoides) têm sido alvo de preocupação devido ao seu potencial teratogênico. A preocupação com os efeitos teratogênicos de derivados da vitamina A surgiu com a introdução da substância antiacne isotretinoína. Em 1983, a Food and Drug Administration estabeleceu um sistema de classificação de substâncias, de acordo com a probabilidade de risco para o feto. Segundo esse sistema, as substâncias são classificadas em cinco categorias: A, B, C, D e X. Substâncias que pertencem à categoria A são as menos perigosas, aumentando a probabilidade de risco gradativamente nas categorias B, C e D. As substâncias da categoria X são contraindicadas durante a gravidez devido a sua comprovada teratogenicidade.26 A lei não exige a classificação de substâncias que estavam em uso antes de 1983. Como muitas substâncias são suspeitas de causar anormalidades fetais, e mesmo aquelas que anteriormente se acreditava serem de uso seguro atualmente têm sido consideradas de maneira mais crítica, recomendase que mulheres em idade fértil evitem o uso desnecessário de medicamentos. Isso vale tanto para não gestantes quanto para gestantes, pois muitos defeitos de desenvolvimento ocorrem no início da gestação. Como aconteceu com o uso da talidomida, o dano para o embrião pode ocorrer antes que a gravidez seja suspeita ou confirmada. Uma substância que constantemente é usada de modo abusivo e que pode ter efeitos deletérios sobre o feto é o etanol. Síndrome alcoólica fetal. O termo síndrome alcoólica fetal (SAF) se refere a um grupo de anomalias fetais físicas, comportamentais e cognitivas que ocorrem secundariamente à ingestão de álcool durante a gestação.31,32 Estimase que aproximadamente de 0,5 a 2,0 casos por 100 nascidos vivos tenham SAF.33 O álcool, que é lipossolúvel e tem um peso molecular entre 600 e 1.000, atravessa livremente a barreira placentária. As concentrações de álcool no feto são pelo menos tão elevadas como na mãe. Ao contrário de outros teratógenos, os efeitos nocivos do álcool não se restringem ao período sensível do início da gravidez, mas se estendem durante toda a gestação. O álcool tem efeitos muito diversos sobre o desenvolvimento fetal, variando de pequenas anormalidades até SAF. Pode haver retardo do crescimento prénatal ou pósnatal; envolvimento do SNC, incluindo anormalidades neurológicas, atraso no desenvolvimento, disfunção comportamental, deficiência intelectual e malformações cranianas e cerebrais; e um conjunto específico de características faciais que incluem fissuras palpebrais pequenas (olhos abertos), borda vermelha do lábio superior fina e terço médio da face e philtrum (i. e., sulco no meio do lábio superior) achatados e alongados34–36 (Figura 7.13). As características faciais de SAF podem não ser tão aparentes no recémnascido, mas se tornam mais proeminentes à medida que a criança se desenvolve. Conforme a criança vai crescendo e entra na idade adulta, as características faciais se tornam mais sutis, tornando o diagnóstico de SAF em pessoas mais velhas difícil. Cada um desses defeitos pode variar em termos de gravidade,
provavelmente refletindo o momento do consumo de etanol em relação ao período de desenvolvimento fetal, a quantidade de álcool consumida e as influências hereditárias e ambientais. Os critérios para diagnóstico de SAF requerem a observação documentada de três dos seguintes achados: 1. Três anomalias faciais (philtrum indistinto, borda vermelha do lábio superior fina e fissuras palpebrais pequenas) 2. Déficits de crescimento (altura ou peso prénatal ou pósnatal, ou ambos, abaixo do percentil 10) 3. Anormalidades do SNC (p. ex., perímetro cefálico abaixo do percentil 10, déficits cognitivos ou intelectuais globais, atraso na função motora, problemas de atenção ou hiperatividade). A quantidade de álcool possível de ser consumida com segurança durante a gestação é desconhecida. Mesmo pequenas quantidades de álcool consumidas durante períodos críticos do desenvolvimento fetal podem ter ação teratogênica. Por exemplo, se o álcool é consumido durante o período de organogênese, pode resultar em uma variedade de defeitos esqueléticos e orgânicos. Se o álcool é consumido no final da gestação, fase em que o cérebro está em rápido desenvolvimento, pode haver transtornos cognitivos e comportamentais na ausência de alterações físicas. O consumo crônico de álcool durante a gestação pode originar diversos efeitos, que variam de anormalidades físicas ao retardo do crescimento e comprometimento funcional do SNC. Evidências sugerem que concentrações elevadas de álcool de curta duração, como as que ocorrem com o consumo excessivo de álcool, podem ser particularmente significativas, com as anormalidades sendo únicas para o período de exposição.33 Devido ao possível efeito sobre o feto, recomendase que as mulheres se abstenham completamente de álcool durante a gestação.
Figura 7.13 • Características clínicas da SAF.
Conceitos fundamentais
Agentes teratogênicos
•
Agentes teratogênicos, como radiação, produtos químicos e medicamentos, e organismos infecciosos são agentes que produzem anomalias no embrião em
desenvolvimento
•
A
fase
de
desenvolvimento
do
embrião
determina
a
suscetibilidade
aos
teratógenos.
O
período
durante
o
qual
o
embrião o
teratogênicos é o tempo em que ocorrem rápida diferenciação e desenvolvimento de órgãos e tecidos, geralmente do 15
é
mais
suscetível
a
agentes
o
ao 60
dia após a concepção
Agentes infecciosos Muitos microrganismos são capazes de atravessar a placenta e entrar na circulação fetal, muitas vezes produzindo malformações múltiplas. A sigla TORCH significa toxoplasmose, outros, rubéola, citomegalovírus e herpes, que são os agentes mais frequentemente implicados como causa de anomalias fetais.4 Outros agentes incluem a infecção pelo vírus da varicelazóster, listeriose, leptospirose, infecção pelo vírus EpsteinBarr, tuberculose e sífilis.4 Tem sido sugerido que se adicione à lista o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e o da parvovirose humana (B19). O teste de triagem para TORCH examina o plasma do lactente para verificar se há anticorpos para esses agentes. No entanto, a titulação de anticorpos séricos contra agentes TORCH na mãe e no recémnascido geralmente não é diagnóstica e a causa exata da doença muitas vezes permanece incerta. Os relatos indicam que as infecções por agentes TORCH acontecem em 1 a 5% dos recémnascidos e estão entre as principais causas de morbidade e mortalidade neonatais.4 As manifestações clínicas e patológicas mais comuns incluem atraso no crescimento e anormalidades cerebrais (microcefalia, hidrocefalia), olhos, ouvidos, fígado, sistema hematopoético (anemia, trombocitopenia), pulmões (pneumonite) e coração (miocardite, doenças cardíacas congênitas).4 Entretanto, essas manifestações variam entre os recémnascidos sintomáticos, e apenas alguns apresentam anormalidades multissistêmicas. A toxoplasmose é uma infecção causada pelo protozoário Toxoplasma gondii, que pode ser prejudicial para a gestante e para o feto.37 O gato doméstico pode ser portador do microrganismo, excretando os protozoários em suas fezes. Sugerese que as gestantes devam evitar o contato com as fezes do gato da família. A introdução da vacina contra a rubéola praticamente eliminou a síndrome da rubéola congênita nos países mais desenvolvidos. Contudo, a rubéola ainda é endêmica em muitos países em desenvolvimento, onde é a principal causa evitável de deficiência auditiva, cegueira e desenvolvimento neurológico comprometido. A epidemiologia da infecção por citomegalovírus é em grande parte desconhecida. Alguns recémnascidos são gravemente afetados ao nascimento e outros, embora apresentem evidências da infecção, não demonstram sintomas. Em alguns recémnascidos assintomáticos, o dano cerebral vai se tornando evidente ao longo dos anos. Existem também evidências de que algumas crianças contraem a infecção durante o primeiro ano de vida, e em algumas delas a infecção resulta em atraso 1 ano ou dois mais tarde. A infecção pelo herpesvírus simples do tipo 2 é considerada uma infecção genital e geralmente é transmitida pelo contato sexual. A criança adquire essa infecção no útero ou na passagem pelo canal vaginal no momento do parto.
Deficiência de ácido fólico Embora a maior parte dos defeitos congênitos esteja relacionada com a exposição a um agente teratogênico, a deficiência de nutrientes e vitaminas também pode ser um fator contribuinte. A deficiência de ácido fólico tem sido implicada no surgimento de defeitos do tubo neural (DTN) (p. ex., anencefalia, espinha bífida, encefalocele). Estudos têm demonstrado uma redução significativa nos defeitos do tubo neural quando mulheres em idade fértil recebem suplementação de ácido fólico a longo prazo.38 Portanto, recomendase que todas as mulheres em idade fértil recebam 400 μg (0,4 mg) de ácido fólico diariamente e só depois tentem engravidar. No caso de mulheres com risco aumentado para DTN, incluindo aquelas que já tiveram uma gestação afetada e outras que tomam anticonvulsivantes específicos, a recomendação é de 4 mg/dia de ácido fólico.39
Resumo
Agente teratogênico é aquele que produz anormalidades durante a vida embrionária ou fetal. O início da gestação (15 a 60 dias após a concepção) é o período em que os agentes ambientais apresentam maior capacidade de produzir seus efeitos deletérios para o embrião em desenvolvimento. Diversos agentes ambientais podem ser prejudiciais ao feto, incluindo radiação, medicamentos e produtos químicos, e agentes infecciosos. SAF é um
risco para recémnascidos de mulheres que consomem álcool regularmente durante a gestação. Como muitas substâncias têm potencial para causar anomalias fetais, muitas vezes já na fase inicial da gestação, recomendase que mulheres em idade fértil evitem o uso desnecessário de medicamentos. A sigla TORCH significa toxoplasmose, outros, rubéola, citomegalovírus e herpes, que são os agentes infecciosos mais frequentemente implicados em anomalias fetais. Também tem sido demonstrado que a deficiência de ácido fólico pode contribuir para o surgimento de DTN.
Diagnóstico e aconselhamento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Descrever o processo de avaliação genética
Descrever os métodos utilizados para se chegar a um diagnóstico pré-natal, incluindo ultrassonogra䏳馜a, amniocentese, biopsia de vilosidade
coriônica, biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical e métodos laboratoriais para determinar a composição bioquímica e genética do
feto
O nascimento de uma criança deficiente é um acontecimento traumático na vida de qualquer casal. Em geral, duas questões devem ser resolvidas. A primeira diz respeito ao atendimento imediato e futuro da criança afetada, e a segunda, à possibilidade de que futuros filhos dessa família venham a apresentar um defeito semelhante. A avaliação e o aconselhamento genéticos podem ajudar a definir se o defeito foi herdado e qual é o risco de recorrência. O diagnóstico prénatal proporciona um meio de determinar se o feto tem certos tipos de anormalidades. É importante que os pais estejam cientes das potenciais complicações relacionadas com a aquisição de informações adicionais a partir desses testes genéticos invasivos.
Avaliação genética Um aconselhamento genético eficaz envolve o diagnóstico preciso e a comunicação dos resultados e dos riscos de recorrência para os pais e outros familiares que precisem dessas informações. O aconselhamento pode ser fornecido após o nascimento de uma criança afetada, ou pode ser oferecido a pessoas com risco de os filhos apresentarem o defeito (irmãos de pessoas com defeitos congênitos). Uma equipe de aconselhamento capacitada pode ajudar a família a entender o problema, além de fornecer suporte à decisão de ter mais filhos. A avaliação de risco genético e prognóstico normalmente é dirigida por um geneticista clínico, muitas vezes com a ajuda de especialistas clínicos e de exames laboratoriais. Deve ser incluído um histórico familiar detalhado (linhagem), histórico da gestação e o relato detalhado do parto e do estado de saúde e desenvolvimento pósnatal. É necessário um exame físico cuidadoso da criança afetada e frequentemente dos pais e irmãos. A realização de exames laboratoriais, incluindo análise cromossômica e estudos bioquímicos, por vezes precede o diagnóstico definitivo.
Rastreamento e diagnóstico prénatais O objetivo do rastreamento e do diagnóstico prénatais não é apenas detectar anomalias fetais, mas também aliviar a ansiedade e dar assistência à família para se preparar para a chegada de uma criança com uma deficiência específica. O rastreamento prénatal não pode ser empregado para descartar todas as possíveis anomalias fetais. Deve ser limitado a determinar se o feto tem (ou é provável que tenha) certas condições indicadas pela idade materna, histórico familiar ou fatores de risco bem definidos. Existem vários métodos capazes de ajudar no diagnóstico de um feto em relação a doenças genéticas, incluindo ultrassonografia, testes de triagem do soro materno (sangue), amniocentese, biopsia de vilosidade coriônica e biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical (Figura 7.14). O diagnóstico prénatal também pode fornecer as informações necessárias para a prescrição de um tratamento prénatal para o feto. Por exemplo, se o diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita é estabelecido, a mãe pode ser tratada com hormônios do córtex suprarrenal para evitar a masculinização do feto feminino.
Ultrassonografia A ultrassonografia é um método diagnóstico não invasivo que utiliza o reflexo de ondas sonoras de alta frequência para visualização de estruturas de tecidos moles. Desde a sua introdução em 1958, este método tem sido utilizado durante a gestação para determinar o número de fetos, tamanho e posição fetal, o volume de líquido amniótico e localização da placenta. Também é possível avaliar a movimentação do feto, movimentos respiratórios e padrão cardíaco. Existem também evidências de que a ultrassonografia precoce (i. e., antes de 14 semanas) pode indicar com precisão a idade gestacional. Aparelhos de alta resolução com imagens em tempo real têm aprimorado a capacidade dos escâneres de ultrassonografia para detectar anomalias congênitas. A ultrassonografia possibilita o diagnóstico intrauterino de defeitos cardíacos, hidrocefalia, espinha bífida, defeitos na face, defeitos cardíacos congênitos, hérnia diafragmática congênita, doenças do sistema digestório, anomalias esqueléticas e vários outros defeitos. A ultrassonografia tridimensional (3D) se tornou útil para avaliar melhor o perfil facial e defeitos da parede abdominal. Pode ser realizado um ecocardiograma fetal para o acompanhamento de eventuais anomalias cardíacas. Pode ser realizada uma ressonância magnética fetal para investigar melhor anomalias esqueléticas, neurológicas e outras. O diagnóstico intrauterino de anomalias congênitas possibilita um melhor acompanhamento e planejamento nas especialidades adequadas, parto prematuro para a correção precoce, seleção de cesariana para reduzir uma lesão fetal e, em alguns casos, a terapia intrauterina.
Figura 7.14 • Métodos de triagem prénatal.
Marcadores do soro materno Os exames com o sangue materno começaram a ser realizados no início da década de 1980 com o teste para medir os níveis séricos de αfetoproteína (AFP). Desde então, uma série de fatores séricos têm sido pesquisados como exames de triagem para anomalias fetais. Os exames maternos atuais favorecem o rastreamento de primeiro trimestre para todas as mulheres entre 11 e 13 semanas de gestação, combinando a translucência nucal observada na ultrassonografia com os níveis de PAPPA, níveis de hCG e idade materna para determinar o risco de trissomias do 21, do 13 e do 18. PAPPA, que é secretada pela placenta, demonstrou desempenhar um papel importante na promoção do processo de diferenciação e proliferação celular em vários sistemas orgânicos. Em gestações complicadas, a concentração de PAPPA aumenta com a idade gestacional até o termo. Níveis reduzidos de PAPPA no primeiro trimestre (entre 10 e 13 semanas) demonstraram estar associados à síndrome de Down. Quando empregados juntamente com outros critérios, como idade materna, βhCG livre e medida ecográfica da translucência nucal, os níveis séricos de PAPPA conseguem detectar de 85 a 95% das gestações afetadas, com uma taxa de resultados falsopositivos de aproximadamente 5%. Os níveis de AFP no soro materno podem ser medidos novamente no segundo trimestre para avaliar se há DTN, embora no caso de gestantes com acesso à ultrassonografia de qualidade, uma ultrassonografia nível II para visualização anatômica da coluna vertebral possa excluir mais de 99% dos defeitos da coluna vertebral. No caso de gestantes que se apresentam para a triagem de primeiro trimestre tarde demais, deve ser realizado o teste quádruplo para medir os níveis de AFP, hCG, inibina A e estriol não conjugado e rastrear trissomia e DTN entre a 15a e a 22a semana de gestação. O uso da ultrassonografia para verificar a idade fetal pode reduzir o número de testes falsopositivos com esse método de rastreamento. A AFP é uma importante proteína do plasma fetal e tem uma estrutura semelhante à albumina encontrada na vida pósnatal. AFP é produzida inicialmente pelo saco vitelino, sistema digestório e fígado. Os níveis plasmáticos fetais de AFP alcançam o pico aproximadamente entre a 10 a e a 13a semana de gestação e diminuem até o terceiro trimestre, quando os níveis mostram novo pico. Os níveis materno e amniótico de AFP se mostram elevados em gestações em que o feto apresenta DTN (anencefalia e espinha bífida aberta) ou algumas outras malformações, como defeito da parede abdominal anterior em que o tegumento fetal não está intacto. Embora DTN estejam associados a níveis elevados de AFP, níveis reduzidos da proteína têm sido associados à síndrome de Down. Uma glicoproteína complexa, hCG, é produzida exclusivamente pela camada externa do trofoblasto logo após a implantação na parede uterina. Seus níveis aumentam rapidamente nas primeiras 8 semanas de gestação, diminuem progressivamente até a 20a semana e depois permanecem estáveis. O único marcador sérico materno que produz a taxa mais alta de detecção de síndrome de Down é um nível elevado de hCG. A inibina A, que é secretada pelo corpo lúteo e unidade fetoplacentária, também é um marcador sérico materno para síndrome de Down fetal. O estriol não conjugado é produzido pela placenta a partir de precursores fornecidos pelas glândulas suprarrenais e pelo fígado fetal. Seu nível aumenta de modo constante durante toda a gestação até um nível mais elevado do que é normalmente produzido pelo fígado. Os níveis de estriol não conjugado se apresentam reduzidos em casos de síndrome de Down e trissomia do 18.
Conceitos fundamentais
Diagnóstico e aconselhamento
•
Ultrassonogra䏳馜a,
triagem
de
primeiro
trimestre,
teste
quádruplo
de
rastreamento,
amniocentese,
coleta
de
amostra
de
vilosidade
coriônica
e
biopsia
percutânea de sangue do cordão umbilical (BPSCU) são procedimentos importantes que viabilizam o diagnóstico e o tratamento pré-natais
Amniocentese A amniocentese é um procedimento diagnóstico invasivo que envolve a retirada de uma amostra de líquido amniótico do útero grávido, geralmente usando uma abordagem transabdominal (Figura 7.14). O procedimento é útil para mulheres com risco elevado verificado durante o teste quádruplo na triagem de primeiro trimestre, achados anormais na ultrassonografia fetal, ou pais que são portadores ou têm forte histórico familiar de doença hereditária.
A ultrassonografia é empregada para obter informações adicionais e para orientar a punção com a agulha de amniocentese. É feito um estudo do líquido amniótico e das células do feto. A amniocentese pode ser realizada em ambulatório durante a 15a semana. Para a análise cromossômica, é feita a cultura das células fetais e o resultado fica disponível em 10 a 14 dias. Além do diagnóstico prénatal, a amniocentese também pode ser realizada durante todo o período de gestação, conforme a necessidade de testes. Em casos de suspeita de corioamnionite, pode ser feita uma amniocentese para avaliar a existência de infecção no líquido amniótico. A maturidade pulmonar fetal pode ser avaliada por amniocentese, pela medida da relação lecitina/esfingomielina (L/E) e pela existência de fosfatidil glicerol para ajudar no planejamento do parto em alguns casos.
Biopsia de vilosidade coriônica A biopsia de vilosidade coriônica é um procedimento diagnóstico invasivo para obtenção do tecido utilizado para estudos de cromossomos fetais, análise de DNA e estudos bioquímicos. A amostra de vilosidade coriônica geralmente é coletada após 10 semanas de gestação.58 Não é recomendada a realização do teste antes de 10 semanas devido ao perigo de defeitos de redução de membros no feto. As vilosidades coriônicas são o local em que ocorre a troca de nutrientes entre o sangue materno e o embrião – o saco coriônico envolve o saco amniótico e o feto, e as vilosidades são os vasos sanguíneos primitivos que se desenvolvem na placenta. O procedimento pode ser realizado utilizando uma abordagem transabdominal ou transcervical (ver Figura 7.14). O tecido fetal não precisa ser cultivado e a análise dos cromossomos do feto pode ser disponibilizada em 24 h. A análise de DNA e os testes bioquímicos podem ser concluídos no intervalo de 1 a 2 semanas.40
Biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical É um procedimento diagnóstico invasivo que envolve a inserção transcutânea de uma agulha através da parede uterina e na artéria umbilical. A biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical (BPSCU) deve ser guiada por ultrassonografia e pode ser feita a qualquer momento depois da 16a semana de gestação. É utilizada para o diagnóstico prénatal de hemoglobinopatias, doenças de coagulação, doenças metabólicas e citogenéticas e imunodeficiências. Infecções fetais, como rubéola e toxoplasmose, podem ser detectadas pela medição dos anticorpos imunoglobulina M ou diretamente por hemocultura. Os resultados de estudos citogenéticos geralmente estão disponíveis em um intervalo de 48 a 72 h. Como esse procedimento acarreta um risco maior de perda gestacional em comparação com a amniocentese, é reservado, em geral, para situações em que é necessária uma análise citogenética rápida, ou em que a informação diagnóstica não pode ser obtida por outros métodos. No processo de realização de BPSCU para avaliação de anemia fetal, pode ser administrada ao feto uma transfusão de sangue, conforme a necessidade.
Análises citogenética e bioquímica Na amniocentese e na biopsia de vilosidade coriônica são coletadas amostras de células possíveis de ser usadas para análises citogenéticas e de DNA. As análises bioquímicas podem ser empregadas para detectar níveis anormais de AFP e alteração de produtos bioquímicos no sangue materno e em amostras de líquido amniótico e do sangue fetal. Os exames citogenéticos são utilizados na cariotipagem fetal para determinar a composição cromossômica do feto. São feitos para detectar anormalidades no número e na estrutura dos cromossomos. A cariotipagem também revela o sexo do feto. Isso pode ser útil quando um defeito hereditário é conhecido por afetar apenas um dos sexos. A análise de DNA é feita em células extraídas do líquido amniótico, vilosidades coriônicas ou sangue fetal a partir de uma biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical para detectar defeitos genéticos, como erros inatos de metabolismo. É possível o problema ser detectado pela demonstração direta do defeito molecular ou pelos métodos que quebram o DNA em fragmentos a ser estudados, com o propósito de determinar a existência de um gene anormal. A demonstração direta do defeito molecular é realizada por cultura de células do líquido amniótico e por medição das enzimas que as células cultivadas produzem. Muitas enzimas são expressas nas vilosidades coriônicas. Isso viabiliza um diagnóstico prénatal precoce, porque as células não precisam ser cultivadas antes. Estudos de DNA são usados para detectar defeitos genéticos que causam erros inatos do metabolismo, como a doença de TaySachs, doença de armazenamento de glicogênio e hipercolesterolemia familiar. É possível estabelecer um diagnóstico prénatal para mais de 70 erros inatos do metabolismo.
A última novidade no diagnóstico fetal envolve a procura de DNA do feto no sangue materno. Algumas empresas privadas e muitas instituições de pesquisa estão estudando a eficácia de procurar DNA fetal para a determinação do sexo e outros testes genéticos. São necessárias mais pesquisas antes que este exame possa ser oferecido a todas as mulheres.
Resumo
Diagnóstico e aconselhamento genético prénatais são feitos com o objetivo de determinar o risco do nascimento de uma criança com doença genética ou cromossômica. Frequentemente, envolvem a necessidade de um histórico familiar detalhado (linhagem), o exame de todos os membros da família afetados e testes de laboratório, incluindo análise cromossômica e estudos bioquímicos. Geralmente são feitos por um conselheiro genético e uma equipe de profissionais de saúde especialmente treinada. A triagem e o diagnóstico prénatais são utilizados para detectar anomalias fetais. A ultrassonografia é empregada para geração de imagens anatômicas do feto. É utilizada para a determinação do tamanho e posição fetal e para verificação da existência de anomalias estruturais. A triagem do soro materno é usada para identificar gestações com risco aumentado para resultados adversos, como síndrome de Down e DTN. A amniocentese e a biopsia de vilosidades coriônicas podem ser utilizadas para obter amostras para estudos citogenéticos e bioquímicos.
Exercícios de revisão
1.
2.
Uma mulher de 23 anos de idade com anemia falciforme e seu marido querem ter um 䏳馜lho, mas temem que a criança nasça com a doença.
A.
Qual é o genótipo da mãe em termos do gene falciforme? Ela é heterozigota ou homozigota?
B.
Se o marido não for portador do gene falciforme, qual é a probabilidade de a criança ter a doença ou ser portadora do traço falciforme?
Um casal tem uma criança que nasceu com uma doença cardíaca congênita.
A.
Você consideraria o defeito resultado de um traço de único gene ou poligênico?
B.
Será que esses pais apresentam maior risco de ter outra criança com um defeito cardíaco ou teriam risco igual de ter um 䏳馜lho com um
defeito em outro sistema orgânico, como fenda palatina?
3.
Um casal foi informado de que seu 䏳馜lho recém-nascido tem as características de síndrome de Down e é sugerida a realização de estudos
genéticos.
A.
É veri䏳馜cado que a criança tem trissomia do 21. Use a Figura 7.8, que descreve os eventos ocorridos durante a meiose, para explicar a
origem do terceiro cromossomo.
B.
4.
Se fosse veri䏳馜cado que a criança tinha o cromossomo robertsoniano, como você explicaria a origem do cromossomo anormal?
Um menino de 8 anos de idade foi diagnosticado com miopatia mitocondrial. Suas principais queixas são fraqueza muscular e intolerância à
prática de exercícios. A mãe relata sintomas semelhantes, mas em um grau muito menor.
A.
Explique a causa dos sintomas do menino.
B.
Doenças mitocondriais seguem um padrão não mendeliano de herança. Explique. De䏳馜na os termos homoplasmia e heteroplasmia em
relação à diversidade de envolvimento do tecido e aos sintomas em pessoas com doenças mitocondriais.
5.
Uma mulher de 26 anos está planejando engravidar.
A.
Que
informações
você
daria
a
ela
sobre
os
efeitos
da
exposição
do
feto
a
medicamentos
e
outras
substâncias?
O
estágio
de
desenvolvimento fetal está associado ao aumento do risco?
B.
Qual é a justi䏳馜cativa para assegurar que ela tenha uma ingestão adequada de ácido fólico antes da concepção?
C.
Ela e o marido têm um gato. Quais precauções devem ser tomadas nos cuidados com o animal?
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________________ a N.R.T.: No Brasil, os óbitos por malformação congênita aumentaram de 4,0 em 1980 para 6,7 por mil nascidos vivos (NV) em 1990, chegando a 11,4 por mil NV em 2000. Em 2004, já representavam a segunda causa de óbito infantil no país. Fonte: Gomes M. R. R., Costa J. S. D. da. Mortalidade infantil e as malformações congênitas no Município de Pelotas, RS, Brasil: estudo ecológico no período 19962008. Epidemiol Serv Saúde [online]. mar. 2012, 21(1) [citado 03 Setembro 2014], 119128. Disponível em: . bN.T.: No Brasil, a triagem neonatal para fenilcetonúria é obrigatória, garantida por lei. É conhecida como “teste do pezinho”, e
avalia simultaneamente o hipotireoidismo congênito. c N.R.T.: No Brasil, a legislação vigente só autoriza o aborto em caso de a gestação colocar em risco a vida da gestante ou ser resultante de violência sexual e de fetos anencéfalos. Fontes: http://www.saudeesustentabilidade.org.br/index.php/saibaem quaiscircunstanciasoabortoelegal/ e http://www.conjur.com.br/2013mai13/leiaacordaostfautorizainterrupcaogravidez anencefalo, respectivamente.
Câncer é a segunda principal causa de morte nos EUA.a Para o ano de 2011, havia uma estimativa de 1.596.670 indivíduos diagnosticados com câncer nos EUA e 5.671.950 mortos pela doença.1 Estes números não incluem câncer in situ ou carcinoma basocelular e câncer de pele espinocelular.1 Aproximadamente 11,7 milhões de americanos vivos em 2007 tinham um histórico de câncer.1 A tendência de sobrevivência ao câncer mostra que as taxas de sobrevida relativa de 5 anos têm melhorado desde o início dos anos de 1990.1 Embora a taxa de mortalidade tenha sido reduzida, o número de mortes por câncer aumentou devido ao envelhecimento e à expansão da população. O câncer não é uma única doença. Tratase de uma condição com possível origem em quase qualquer órgão, sendo o câncer de pele o tipo mais comum nos EUA. Excluindose o câncer de pele, a próstata em homens e a mama em mulheres são os locais mais comuns para o desenvolvimento de câncer. A capacidade de cura do câncer varia consideravelmente e depende do tipo de câncer e da extensão da doença no momento do diagnóstico. Certos tipos de câncer, como doença de Hodgkin, câncer testicular e osteossarcoma, que há apenas algumas décadas apresentavam prognóstico desfavorável, atualmente em muitos casos podem ser curados. No entanto, o câncer de pulmão, que é a principal causa de morte em homens e mulheres nos EUA,1 é resistente à terapia, e apesar de ter sido alcançado algum progresso no tratamento, as taxas de mortalidade permanecem elevadas. Este capítulo está dividido em seis seções: • Conceitos de diferenciação e crescimento celulares
• Características de neoplasias benignas e malignas • Etiologia do câncer • Manifestações clínicas • Rastreamento, diagnóstico e tratamento • Câncer infantil.
Conceitos de diferenciação e crescimento celulares
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
De䎇梻nir neoplasia e explicar de que maneira o crescimento neoplásico difere de alterações adaptativas normalmente observadas em casos de atro䎇梻a, hipertro䎇梻a e
hiperplasia
•
Descrever as fases do ciclo celular
O câncer é uma doença que resulta de alterações nos processos de diferenciação e crescimento celulares. O processo resultante é chamado de neoplasia, que significa crescimento novo. Ao contrário de alterações no crescimento do tecido ocorridas em processos como hipertrofia e hiperplasia, o crescimento de uma neoplasia tende
a ser sem coordenação e relativamente autônomo, no sentido em que carece de controle regulador normal para o crescimento e a divisão celulares. A renovação e a reparação do tecido normal envolvem dois componentes: proliferação e diferenciação celular. Proliferação, ou processo de divisão celular, é um processo adaptativo para o crescimento de novas células que substituirão células envelhecidas ou quando é necessária a formação de células adicionais.2 Diferenciação descreve o mecanismo pelo qual as células se tornam cada vez mais especializadas a cada divisão mitótica.2 A apoptose é uma forma de morte celular programada, que elimina células senescentes, células com DNA (ácido desoxirribonucleico) danificado ou células indesejadas.2
Ciclo celular O ciclo celular é uma sequência ordenada de eventos que ocorrem à medida que uma célula duplica o seu conteúdo e se divide (Figura 8.1). Durante o ciclo celular a informação genética é duplicada, e os cromossomos duplicados são devidamente alinhados para distribuição entre duas célulasfilhas geneticamente idênticas.
Figura 8.1 • Ciclo celular. Ilustração das quatro etapas do ciclo celular, começando com G1 e prosseguindo até M. São mostradas a primeira fase de crescimento (G1), a fase de síntese de DNA (S), a segunda fase de crescimento (G2) e a mitose (M). (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 77, Fig. 3.10). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
O ciclo celular é dividido em quatro fases, conhecidas como G1, S, G2 e M. A fase 1 (G1, de gap 1, em inglês) vem depois da fase pósmitótica, quando a síntese de DNA é interrompida e se inicia a síntese de RNA (ácido
ribonucleico) e proteínas, quando começa o crescimento celular.2 Durante a fase S (síntese), ocorre a síntese de DNA, quando se formam dois conjuntos separados de cromossomos, um para cada célulafilha. A fase 2 (G2) representa a fase prémitótica e é semelhante a G1, no sentido em que interrompe a síntese de DNA, porém mantém a síntese de RNA e de proteínas. As fases G 1, S e G2 são chamadas de interfase. A fase M (mitose) é a fase de divisão nuclear, ou mitose e divisão do citoplasma. Células continuamente em divisão, como o epitélio escamoso estratificado da pele, mantêm ininterrupto o ciclo de divisão mitótica. Quando as condições ambientais são adversas, como pode acontecer por indisponibilidade de nutriente ou fator de crescimento, ou quando são altamente especializadas, as células podem deixar o ciclo celular, tornandose mitoticamente quiescentes ou permanecer em um estado de repouso conhecido como G0. As células em G0 podem tornar a entrar no ciclo celular em resposta à existência de nutrientes extracelulares, fatores de crescimento, hormônios e outros sinais, como perda sanguínea ou lesão tecidual que dispara o mecanismo de crescimento celular.3 Células altamente especializadas e diferenciadas, como os neurônios, podem permanecer indefinidamente em G0. Dentro do ciclo celular, podem ser efetuadas pausas, se eventos específicos de cada fase do ciclo celular não tiverem sido completados. Por exemplo, a mitose é impedida até que o DNA seja replicado adequadamente. Além disso, a separação dos cromossomos na mitose é adiada até que todas as fibras do fuso se liguem aos cromossomos. Estas são oportunidades para verificar a precisão do processo de replicação do DNA. Esses pontos de controle de danos ao DNA possibilitam a identificação de defeitos e os reparos, garantindo que cada célulafilha receba um conjunto completo de informação genética, idêntico ao da célulamãe.2,3 As ciclinas são um grupo de proteínas que controlam a entrada e a progressão das células mediante o ciclo celular. As ciclinas se conectam a proteínas chamadas quinases dependentes da ciclina (CDK). As quinases são enzimas que fosforilam proteínas. As CDK fosforilam proteínasalvo específicas e são expressas de modo contínuo ao longo do ciclo celular, mas em uma forma inativa, enquanto as ciclinas são sintetizadas durante fases específicas do ciclo celular e, em seguida, degradadas pela via da ubiquitinação assim que sua tarefa é completada.4 Diferentes arranjos de ciclinas e CDK estão associados a cada uma das fases do ciclo celular (Figura 8.2). Por exemplo, ciclina B e CDK1 controlam a transição de G2 para M. Quando a célula passa para G2, a ciclina B é sintetizada e se liga a CDK1. O complexo ciclina BCDK1, em seguida, dirige os eventos que levam à mitose, incluindo a replicação do DNA e a montagem do fuso mitótico. Embora cada uma das fases do ciclo celular seja cuidadosamente controlada, a transição de G2 para M é considerada um dos pontos mais importantes de controle do ciclo celular. Além da síntese e degradação das ciclinas, os complexos de ciclinaCDK são regulados pela ligação de inibidores de CDK (CKI). Os CKI são particularmente importantes na regulação de pontos de controle do ciclo celular durante os quais são reparados erros na replicação do DNA.4,5 A manipulação de ciclinas, CDK e CKI é a base para o desenvolvimento de novas formas de terapia medicamentosa possíveis de serem utilizadas no tratamento do câncer.6
Figura 8.2 • Regulação do ciclo celular. As células são acionadas para ir à fase G 1 a partir de G0 por fatores de crescimento e citocinas mediante a ativação de um protooncogene. Um momento importante no movimento das células da fase G1 para a fase S é o ponto de restrição R. Um importante evento regulador neste processo é a
fosforilação de RB por CDK, que provoca a liberação do ativador de transcrição E2F. CDK são suprimidas por CKI que são reguladas por p53. Proteínas de supressão tumoral bloqueiam a progressão do ciclo celular durante a fase G1. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 170). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Proliferação celular Proliferação celular é o processo de aumento no número de células por divisão mitótica. Em tecidos normais, a proliferação celular é regulada de modo que o número de células em divisão ativa é equivalente ao número de células mortas ou perdidas. Nos seres humanos, existem duas grandes categorias de células: os gametas e as células somáticas. Os gametas (óvulo e espermatozoide) são células haploides, com apenas um conjunto de cromossomos de um dos pais, e são projetados especificamente para a fusão sexual. Após a fusão, é formada uma célula diploide contendo os dois conjuntos de cromossomos. Esta é a célula somática, que passa a formar o resto do organismo. Em termos de proliferação celular, os 200 diferentes tipos de células que compõem o organismo podem ser divididos em três grandes grupos: • Neurônios e células da musculatura esquelética e do músculo cardíaco, que são bem diferenciados e raramente se dividem e se reproduzem
• Células progenitoras ou mães, que continuam a se dividir e se reproduzir, como as células do sangue, da pele e do fígado • Célulastronco indiferenciadas, que podem ser acionadas para entrar no ciclo celular e na produção de um grande número de células progenitoras se necessário.2 As taxas de reprodução celular variam muito. Os leucócitos e as células que revestem o sistema digestório vivem vários dias e devem ser substituídos constantemente. Na maior parte dos tecidos, a taxa de reprodução de células é grandemente aumentada quando o tecido é danificado ou quando ocorre perda tecidual. Um sangramento, por exemplo, estimula a reprodução das células formadoras de sangue encontradas na medula óssea. Em alguns tipos de tecido, o programa genético de replicação celular normal é suprimido, mas pode ser reativado em determinadas condições. O fígado, por exemplo, tem uma extensa capacidade de regeneração sob certas condições.
Conceitos fundamentais
Proliferação e crescimento celulares
•
O crescimento e o reparo de tecidos envolvem proliferação, diferenciação e apoptose celulares
•
Apoptose é uma forma de morte celular programada que elimina células senescentes e alguns tipos de células dani䎇梻cadas (p. ex., células com DNA dani䎇梻cado ou
com lesão induzida por peróxido de hidrogênio)
Compreenda
O ciclo celular
Uma célula se reproduz realizando uma sequência ordenada de eventos denominada ciclo celular. O ciclo celular é dividido em quatro fases de
duração variável que inclui (1) a fase de síntese (S) e mitose (M), que são separadas por (2) duas fases (G1 e G ). Ocorre também (3) uma fase 2
de inatividade (G ), durante a qual a célula pode deixar o ciclo celular. Movimento através de cada uma dessas fases é mediado em (4) postos 0
de controle especí䎇梻cos, que são controlados por enzimas e proteínas especí䎇梻cas chamadas ciclinas.
Síntese e mitose Síntese (S) e mitose (M) representam as duas fases principais do ciclo celular. A fase S, que tem cerca de 10 a 12 h de duração, é o período de
síntese de DNA e replicação dos cromossomos. A fase M, que geralmente dura menos de 1 h, envolve a formação do fuso mitótico e a divisão da
célula com a formação de duas células-䎇梻lhas.
Fases G1 e G2 Como a maioria das células necessita de tempo para crescer e dobrar sua massa de proteínas e organelas, fases adicionais (G, gap) são inseridas
no ciclo celular. G
1
é a fase durante a qual a célula começa a se preparar para a replicação do DNA e a mitose por meio de síntese de proteínas e do
aumento no número de organelas e elementos do citoesqueleto. G
2
é a fase pré-mitótica. Durante esta fase, as enzimas e outras proteínas
necessárias para a divisão celular são sintetizadas e movidas para os seus locais apropriados.
Fase G0 G
0
é a fase após a mitose, durante a qual a célula pode deixar o ciclo celular e permanecer em um estado de inatividade ou reentrar no ciclo
celular em outro momento. Células lábeis, como as células do sangue e as que revestem o sistema digestório, não entram na fase G , mas 0
continuam no ciclo. Células estáveis, como os hepatócitos, entram na fase G
0
após a mitose, mas podem reentrar no ciclo celular quando
estimulados pela perda de outras células. Células permanentes, como os neurônios que se tornam terminalmente diferenciadas após a mitose,
deixam o ciclo celular e não são mais capazes de renovação celular.
Pontos de controle e ciclinas Na maioria das células, existem diversos pontos de controle do ciclo celular, quando o ciclo pode ser detido se eventos anteriores não foram
concluídos. Por exemplo, o ponto de controle G /S monitora danos ao DNA cromossômico por exposição à radiação ou agentes químicos, e o 1
ponto de controle G /M impede que a célula entre em mitose se a replicação do DNA não está completa. 2
As ciclinas são uma família de proteínas que controlam a entrada e a progressão das células mediante o ciclo celular. Elas funcionam ativando
proteínas chamadas CDK. Diferentes combinações de ciclinas e CDK estão associadas a cada uma das fases do ciclo celular. Além da síntese e
degradação das ciclinas, os complexos ciclina-CDK são regulados pela ligação de CKI. Os inibidores de CDK são particularmente importantes na
regulação dos pontos de controle do ciclo celular, durante os quais erros na replicação do DNA podem ser reparados.
Diferenciação celular Diferenciação celular é o processo pelo qual células em proliferação se tornam progressivamente tipos celulares mais especializados. Este processo resulta em uma célula totalmente diferenciada, adulta, que tem um conjunto de características estruturais, funcionais e tempo de vida específicos. Por exemplo, a hemácia é uma célula terminalmente diferenciada que foi programada para se transformar em um disco côncavo, que funciona como um veículo para o transporte de oxigênio e vive cerca de 3 meses. Os diversos tipos de células do organismo se originam de uma única célula, o óvulo fertilizado ou ovo. À medida que as células embrionárias aumentam em número, envolvemse em um processo coordenado de diferenciação necessário para o desenvolvimento de todos os órgãos do corpo. O processo de diferenciação é regulado por uma combinação de processos internos, envolvendo a expressão de genes específicos e estímulos externos fornecidos por
células vizinhas, matriz extracelular, exposição a substâncias na circulação materna e fatores de crescimento, citocinas, oxigênio e nutrientes. O que torna as células de um órgão diferentes das células de outro órgão são os genes específicos que são expressos e o padrão específico de expressão gênica. Embora todas as células tenham o mesmo conjunto de genes, apenas um pequeno número é expresso na vida pósnatal. Quando células, como as do embrião em desenvolvimento, se diferenciam e dão origem a células diferenciadas de um tipo de tecido particular, os genes apropriados são mantidos em um estado ativo, enquanto o restante permanece inativo. Normalmente, a taxa de reprodução de células e o processo de diferenciação celular são controlados com precisão na vida prénatal e pósnatal, de modo que ambos os mecanismos são interrompidos assim que são formados a quantidade e os tipos de células adequados. O processo de diferenciação ocorre em etapas ordenadas. Seguindo o progresso de cada etapa, o aumento na especialização é trocado por uma perda na capacidade de desenvolver características celulares diferentes e tipos diferentes de células. À medida que a célula vai se tornando cada vez mais especializada, os estímulos que são capazes de induzir a mitose ficam mais limitados. Os neurônios, que são células altamente especializadas, perdem a capacidade de se dividir e se reproduzir quando o desenvolvimento do sistema nervoso está completo. Mais importante ainda, existem muito poucas células precursoras remanescentes para orientar sua substituição. No entanto, uma quantidade apropriada desse tipo de células é gerada no embrião de modo que a perda de determinada porcentagem de células não afeta a população total de células e suas funções específicas. Em alguns tecidos, como a pele e a mucosa que reveste o sistema digestório, um grau elevado de renovação celular é mantido ao longo da vida. Mesmo nessas populações de células que se renovam continuamente, as células mais especializadas são incapazes de divisão. Estas populações de células dependem de progenitores ou célulasmãe da mesma linhagem que ainda não tenham se diferenciado ao ponto de perder a capacidade de se dividir. Estas células são diferenciadas o suficiente de modo que as célulasfilhas sejam limitadas à mesma linhagem de células, mas não o suficiente para evitar a possibilidade de proliferação ativa. No entanto, suas propriedades de renovação celular são restringidas por fatores de crescimento necessários para que ocorra a divisão celular. Outro tipo de células, chamadas célulastronco, permanece incompletamente diferenciado ao longo da vida. As células estaminais são células de reserva que permanecem em repouso até que exista a necessidade de reposição celular, caso em que se dividem, produzindo outras células estaminais e células capazes de realizar as funções de uma célula diferenciada. Quando uma célulatronco se divide, uma célulafilha retém as características das células estaminais e a outra se torna uma célula progenitora, que passa pelo processo que resulta na diferenciação terminal (Figura 8.3). A progênie de cada célula progenitora segue programas genéticos mais restritos, com as células de diferenciação passando por várias divisões mitóticas durante o processo de transformarse em um tipo maduro de célula e com cada geração de células tornandose mais especializada. Desta maneira, uma única célulatronco pode dar origem a muitas células necessárias para a reparação normal de tecidos ou produção de células do sangue. Quando as células que se dividem se tornam totalmente diferenciadas, a taxa de divisão mitótica é reduzida. No sistema imunológico, por exemplo, com o estímulo adequado, os linfócitos B se tornam progressivamente mais diferenciados, à medida que passam por sucessivas divisões mitóticas, até se tornarem células plasmáticas maduras, que já não podem se dividir, mas que são capazes de secretar grandes quantidades de anticorpos. As célulastronco têm duas propriedades importantes: autorrenovação e potência. Autorrenovação significa que as células estaminais podem sofrer numerosas divisões mitóticas, mantendo seu estado indiferenciado.2,7 O termo potência é utilizado para definir o potencial de diferenciação das células estaminais. Célulastronco totipotentes são aquelas produzidas por fertilização do óvulo. As primeiras células produzidas após a fertilização são totipotentes e podem se diferenciar em células embrionárias e extraembrionárias. As célulastronco totipotentes dão origem a célulastronco pluripotentes, possíveis de se diferenciarem em três camadas germinativas do embrião. Células tronco multipotentes são, por exemplo, as células estaminais hematopoéticas, que dão origem a apenas alguns tipos de células. Finalmente, as célulastronco unipotentes produzem apenas um tipo celular, mas mantêm a propriedade de autorrenovação. É praticada a classificação das célulastronco em duas categorias básicas: célulastronco embrionárias e células tronco adultas (às vezes chamadas de célulastronco somáticas).2,7 Célulastronco embrionárias são células pluripotentes derivadas da massa celular interna do blastocisto do embrião. Dão origem às três camadas de células germinativas embrionárias. Com o desenvolvimento, o embrião forma célulastronco germinativas para reprodução e célulastronco somáticas para organogênese. Tanto as célulastronco germinativas quanto as célulastronco somáticas
mantêm a capacidade de autorrenovação. As célulastronco adultas estão localizadas em microambientes especializados, que diferem uns dos outros dependendo do tipo de tecido. Essas célulastronco têm um papel importante na homeostase, pois contribuem para a regeneração tecidual e a reposição de células perdidas por morte celular.8
Figura 8.3 • Mecanismo de substituição celular mediado por célulastronco. A divisão de uma célulatronco com um potencial ilimitado para proliferação resulta em uma célulafilha, que mantém as características de uma célula tronco, e uma segunda célulafilha, que se diferencia em células progenitoras ou célulasmães, com potencial limitado para diferenciação e proliferação. À medida que as célulasfilhas da célula progenitora proliferam, tornamse mais diferenciadas até alcançarem um estágio em que estão totalmente diferenciadas.
Foi identificado um papel importante de célulastronco na patogênese do câncer, assunto que continua a ser pesquisado.7–11 São identificadas célulastronco tumorais (chamadas de células iniciadoras de tumor [TIC, tumor initiating cells]) no câncer de mama, próstata, leucemia mieloide aguda (LMA) e outros tipos de câncer.12 Para manter suas propriedades de autorrenovação, essas célulastronco expressam inibidores do ciclo celular. Existe também forte suporte experimental para a ideia de que, em determinados tipos de câncer, as célulastronco tumorais são o alvo inicial da transformação maligna.12 Se confirmada, a identificação dessas descobertas pode ter implicações importantes no tratamento do câncer. Por exemplo, os medicamentos podem ser direcionados para eliminar células em proliferação.
Resumo
O termo neoplasia se refere a massa anormal de tecido em que o crescimento excede e é descoordenado em relação aos tecidos normais. Ao contrário de processos adaptativos celulares normais, como hipertrofia e hiperplasia, neoplasias não obedecem às leis de crescimento celular normal. Neoplasias não têm nenhum propósito útil, não ocorrem em resposta a um estímulo adequado e continuam a crescer à custa do hospedeiro. O processo de crescimento e divisão celular é chamado de ciclo celular. Está dividido em quatro fases: G1, que é a fase de pósmitótica, quando ocorre a síntese de proteínas e o crescimento celular; S, que é a fase durante a qual ocorre a síntese de DNA, dando origem a dois conjuntos separados de cromossomos; G2, que é a fase prémitótica, durante a qual a síntese de RNA e de proteínas continua; e M, que é a fase de mitose ou divisão celular. A fase G 0
é um período de descanso ou fase de repouso na qual a célula não se divide. A entrada e a progressão ao longo das diferentes fases do ciclo celular são controladas por ciclinas, CDK e inibidores de CDK. O processo normal de renovação e de reparo de tecidos envolve proliferação, diferenciação e apoptose da célula. Proliferação, ou processo de divisão celular, é um mecanismo adaptativo inerente para a substituição quando células velhas morrem ou é necessário adicionar novas células ao tecido. Diferenciação é o processo de especialização pelo qual novas células adquirem a estrutura e função das células que substituem. Apoptose é uma forma de morte celular programada, que elimina células senescentes, células com DNA danificado ou células indesejadas. As células do organismo podem ser divididas em dois grandes grupos: neurônios e células da musculatura esquelética e músculo cardíaco, que são bem diferenciadas e raramente se dividem ou se reproduzem; e células progenitoras ou célulasmães, que continuam a se dividir e se reproduzir, como células do sangue, células da pele e células do fígado. Uma terceira categoria de células são as célulastronco, que permanecem em repouso até que haja a necessidade de reposição celular, caso em que se dividem, produzindo outras células estaminais e células que podem executar as funções de células diferenciadas. As célulastronco têm duas propriedades importantes: autorrenovação e potência. Autorrenovação significa que as células estaminais podem sofrer numerosas divisões mitóticas, mantendo seu estado indiferenciado. O termo potência é empregado para definir o potencial de diferenciação das célulastronco. Existem duas categorias principais de célulastronco. Célulastronco embrionárias, que são células pluripotentes, derivadas da massa celular interna do blastocisto do embrião. Célulastronco adultas residem em microambientes específicos e têm papéis importantes na homeostase por contribuírem com a regeneração dos tecidos e reposição de células perdidas para a apoptose. Célulastronco tumorais foram identificadas no câncer de mama, próstata, LMA e outros tipos de câncer.
Características de neoplasias benignas e malignas
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Citar as propriedades de diferenciação celular para o desenvolvimento de um clone de células de câncer e o comportamento da neoplasia
•
Descrever a via de disseminação hematológica de uma célula de câncer metastático
•
Empregar os conceitos de fração de crescimento e tempo de duplicação para explicar o crescimento do tecido canceroso
Os órgãos do corpo são compostos por dois tipos de tecido: parênquima e estroma ou tecido de suporte. As células do parênquima representam os componentes funcionais de um órgão. As células do parênquima de uma neoplasia determinam seu comportamento e são o componente para o qual a neoplasia é nomeada. O tecido de suporte inclui a matriz extracelular e o tecido conjuntivo que circunda as células do parênquima. Os vasos linfáticos e sanguíneos fornecem alimentação e suporte para as células do parênquima.
Terminologia Tradicionalmente, por definição, neoplasia é uma tumefação que pode ser causada por uma série de condições, incluindo inflamação e traumatismo. Além disso, o termo tem sido utilizado para definir massa de células que surge devido a um crescimento excessivo. Neoplasias geralmente são classificadas como benignas ou malignas. Neoplasias que contêm células bem diferenciadas agrupadas em conjunto em uma massa única são consideradas benignas. Essas neoplasias geralmente não causam a morte, a menos que sua localização ou seu tamanho interfira nas funções vitais. Neoplasias malignas, ao contrário, são menos diferenciadas e têm a capacidade de se desprender entrar no sistema circulatório ou linfático e formar neoplasias malignas secundárias em outros locais no organismo. As neoplasias geralmente recebem o nome por adição do sufixo oma ao tipo de tecido parenquimatoso a partir do qual se origina o crescimento.2 Desse modo, uma neoplasia benigna do tecido epitelial glandular é chamada de adenoma, e uma neoplasia benigna do tecido ósseo é nomeada de osteoma. O termo carcinoma é empregado para designar uma neoplasia maligna com origem no tecido epitelial. No caso de uma neoplasia maligna do tecido epitelial glandular, o termo empregado é adenocarcinoma. Neoplasias malignas de origem mesenquimal são chamadas sarcomas (p. ex., osteossarcoma). Papilomas são projeções digitiformes, benignas e de tamanho
microscópico ou macroscópico, que crescem em qualquer superfície. Um pólipo é um crescimento de tecido que se projeta a partir de uma superfície mucosa, como a do intestino. Embora o termo geralmente indique uma neoplasia benigna, algumas neoplasias malignas também podem surgir como pólipos.2 Pólipos adenomatosos são considerados precursores de adenocarcinomas do cólon. Oncologia é o estudo de neoplasias e de seu tratamento. A Tabela 8.1 fornece uma lista com os nomes de neoplasias benignas e malignas, separadas de acordo com o tipo de tecido. Tabela 8.1
Nomenclatura de neoplasias benignas e malignas de acordo com o tipo de tecido.
Tipo de tecido
Neoplasia benigna
Neoplasia maligna
Super䎇梻cial
Papiloma
Carcinoma espinocelular
Glandular
Adenoma
Adenocarcinoma
Fibroso
Fibroma
Fibrossarcoma
Adiposo
Lipoma
Lipossarcoma
Cartilagem
Condroma
Condrossarcoma
Ossos
Osteoma
Osteossarcoma
Vasos sanguíneos
Hemangioma
Hemangiossarcoma
Vasos linfáticos
Linfangioma
Linfangiossarcoma
Tecido linfático
Linfossarcoma
Liso
Liomioma
Liomiossarcoma
Estriado
Rabdomioma
Rabdomiossarcoma
Células nervosas
Neuroma
Neuroblastoma
Tecido glial
Glioma
Glioblastoma, astrocitoma, meduloblastoma,
Epitelial
Conjuntivo
Muscular
Tecido neural
oligodendroglioma
Bainhas nervosas
Neurilemoma
Sarcoma neurilemal
Meninges
Meningioma
Sarcoma meníngeo
Granulocítico
Leucemia mieloide
Eritrocítico
Leucemia eritrocítica
Células do plasma
Mieloma múltiplo
Linfocítico
Leucemia linfocítica ou linfoma
Monocítico
Leucemia monocítica
Vasos sanguíneos
Hemangioma
Hemangiossarcoma
Vasos linfáticos
Linfangioma
Linfangiossarcoma
Hematológico
Tecido endotelial
Neoplasias benignas e malignas geralmente podem ser distinguidas por: • Características celulares
• Taxa de crescimento
• Modo de crescimento • Capacidade de invadir e formar metástases em outras partes do organismo • Potencial para causar a morte. As características de neoplasias benignas e malignas são apresentadas resumidamente na Tabela 8.2.
Neoplasias benignas As neoplasias benignas são compostas de células bem diferenciadas que se assemelham às células dos tecidos de origem e se caracterizam por crescimento lento e progressivo, que pode paralisar ou regredir.12 Por motivos desconhecidos, as neoplasias benignas perderam a capacidade de suprimir o programa genético de proliferação celular, mas mantiveram o programa normal de diferenciação celular. Elas crescem por expansão e permanecem no local de origem, sem a capacidade de se infiltrar, invadir ou criar metástases para locais distantes. Como se expandem lentamente, desenvolvem uma borda de tecido conjuntivo comprimido denominada cápsula fibrosa.2 A cápsula é responsável pela linha nítida de demarcação entre a neoplasia benigna e os tecidos adjacentes, um fator que facilita sua remoção cirúrgica. Tabela 8.2
Características de neoplasias benignas e malignas.
Características
Benignas
Malignas
Características celulares
Células bem diferenciadas, que se
Células indiferenciadas, com anaplasia e estrutura atípica, que muitas
assemelham a células do tecido de origem
Taxa de crescimento
Geralmente lenta e progressiva; pode
paralisar ou regredir
Modo de crescimento
Crescimento por expansão, sem invadir os
tecidos circundantes; geralmente
vezes têm pouca semelhança com as células do tecido de origem
Variável e depende do nível de diferenciação; quanto mais
indiferenciadas as células, mais rápida é a taxa de crescimento
Crescimento por invasão, envia prolongamentos que in䎇梻ltram os
tecidos circundantes
encapsulado
Metástase
Não se disseminam por metástase
Obtêm acesso aos vasos sanguíneos e linfáticos para se disseminarem
para outras áreas do corpo
Geralmente, neoplasias benignas são uma ameaça muito menor à saúde e ao bemestar do que neoplasias malignas e não causam morte, a menos que venham a interferir nas funções vitais, devido à sua localização anatômica. Por exemplo, uma neoplasia benigna que cresce na cavidade craniana acaba provocando morte por compressão das estruturas cerebrais. Neoplasias benignas também podem causar distúrbios na função de estruturas adjacentes ou distantes, por meio de pressão sobre os tecidos, vasos sanguíneos ou nervos. Algumas neoplasias benignas também são conhecidas por sua capacidade de causar alterações na função orgânica devido à produção anormal de hormônios.
Conceitos fundamentais
Neoplasias benignas e malignas
•
Uma neoplasia, seja ela benigna ou maligna, representa um novo crescimento
•
Neoplasias benignas são tumores bem diferenciados, que se assemelham aos tecidos de origem, mas que perderam a capacidade de controlar a proliferação
celular. Crescem por expansão, são envoltos por uma cápsula 䎇梻brosa e não causam a morte, a menos que sua localização inter䎇梻ra em funções orgânicas vitais
•
Neoplasias malignas são tumores com menor nível de diferenciação, que perderam a capacidade de controlar tanto a proliferação quanto a diferenciação celular.
Elas crescem de modo desordenado e descontrolado e invadem os tecidos circundantes; têm células que se soltam e migram para locais distantes para formar
metástases e, inevitavelmente, causam sofrimento e morte, a menos que seu crescimento possa ser controlado pelo tratamento
Neoplasias malignas Neoplasias malignas, que invadem e destroem o tecido circundante e se propagam para outras partes do corpo, tendem a crescer rapidamente e se disseminar; têm potencial para causar a morte. Devido à sua rápida taxa de
crescimento, as neoplasias malignas podem comprimir vasos sanguíneos e comprometer o suprimento sanguíneo, causando isquemia e lesão tecidual. Algumas doenças malignas podem secretar hormônios ou citocinas, liberar enzimas e toxinas ou induzir uma resposta inflamatória prejudicial ao tecido normal, tanto quanto a própria neoplasia. Diversas condições malignas secretam fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), que aumenta o suprimento sanguíneo para a neoplasia e facilita um crescimento mais rápido.2 Existem dois tipos de VEGF. VEGF1 é usado no desenvolvimento embrionário, mas também pode ser encontrado em alguns tipos de metástases cancerígenas. VEGF2 é o mais importante entre os receptores associados a angiogênese patológica e linfangiogênese com neoplasias.13 Existem duas categorias de neoplasias malignas: neoplasias sólidas e cânceres hematológicos. As neoplasias sólidas inicialmente se mantêm confinadas a um tecido ou órgão específico. À medida que progride o crescimento da neoplasia sólida primária, as células se separam da massa neoplásica original, invadem o tecido circundante e penetram nos sistemas de vasos sanguíneos e linfáticos para se disseminarem para locais distantes, em um processo denominado metástase (Figura 8.4). O câncer hematológico envolve células normalmente encontradas no sangue e na linfa, tornandoos condições disseminadas desde o início (Figura 8.5). Carcinoma in situ é uma lesão préinvasiva localizada (Figura 8.6). Como exemplo, nos casos de carcinoma ductal in situ da mama, as células ainda não atravessaram a membrana basal. Dependendo de sua localização, lesões in situ geralmente podem ser removidas cirurgicamente, ou tratadas, de modo que a probabilidade de recorrência é pequena. Por exemplo, o carcinoma in situ do colo do útero é essencialmente 100% curável.
Figura 8.4 • Câncer metastático. O mesentério associado a uma parte do intestino delgado mostra pequenos nódulos de carcinoma metastático do ovário. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 166). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 8.5 • Disseminação hematogênica do câncer. Neoplasia maligna (ao fundo) está associada ao tecido adiposo e penetrou uma veia. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 167). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 8.6 • Carcinoma in situ. O colo do útero apresenta células neoplásicas escamosas que ocupam todo o epitélio, embora confinadas à mucosa pela membrana basal intacta subjacente. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 164). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Características de células cancerígenas As células cancerígenas têm duas características principais: proliferação rápida e anormal e perda de diferenciação. A perda da capacidade de diferenciação significa que não apresentam as características e propriedades normais de células diferenciadas e, por conseguinte, são mais semelhantes às células embrionárias. O termo anaplasia descreve a perda da capacidade de diferenciação celular do tecido canceroso.2 Células cancerígenas indiferenciadas são marcadas por uma série de alterações morfológicas. Tanto a célula quanto seu núcleo apresentam variações de tamanho e forma, uma condição denominada pleomorfismo. O núcleo das células tem tamanho variável e formato incomum; a cromatina é grosseira e agregada, e os nucléolos costumam ter um tamanho consideravelmente maior que o normal (Figura 8.7 A). Frequentemente, o núcleo contém um número anormal de cromossomos (aneuploidia). Neoplasias indiferenciadas geralmente exibem um número maior de células em mitose, devido a uma taxa de proliferação elevada. Exibem também figuras mitóticas atípicas, muitas vezes com a produção de fusos tripolares, tetrapolares ou multipolares (Figura 8.7 B). Células cancerígenas altamente anaplásicas, qualquer que seja seu tecido de origem, começam a se parecer mais com células indiferenciadas ou embrionárias do que com as células de seu tecido de origem. Alguns tipos de câncer apresentam apenas ligeira anaplasia, enquanto outros exibem anaplasia marcante. A classificação citológica/ histológica de neoplasias se baseia
no grau de diferenciação e no número de células em proliferação. Quanto mais uma célula neoplásica se assemelha a células de tecidos normais comparáveis, tanto morfológica quanto funcionalmente, menor o grau. Desse modo, em uma escala que varia do grau I ao IV, neoplasias de grau I mostram células muito diferenciadas, e de grau IV, pouco diferenciadas, exibindo anaplasia marcante.2
Figura 8.7 • Características anaplásicas de neoplasias malignas. A. As células deste carcinoma anaplásico são altamente pleomórficas (ou seja, variam em tamanho e formato). Os núcleos são hipercromáticos e grandes em relação ao citoplasma. Existem células tumorais gigantes e multinucleadas (setas). B. A célula maligna em metáfase exibe uma figura de mitose anormal. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 162). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
As características de proliferação e diferenciação alteradas estão associadas a uma série de outras alterações nas características e funções das células, que distinguem células cancerígenas de suas homólogas normalmente diferenciadas. Essas alterações estão listadas na Tabela 8.3.
Instabilidade genética. A maioria das células cancerígenas exibe uma característica chamada instabilidade genética – frequentemente considerada uma indicação de câncer. O conceito surgiu após a constatação de que mutações não corrigidas em células normais são raras, devido aos inúmeros mecanismos celulares capazes de impedilas. Para explicar a alta frequência de mutações em células cancerígenas, acreditase que essas células tenham um “fenótipo de mutação” com instabilidade genética, que contribui para o desenvolvimento e a progressão do câncer.2 As características da instabilidade genética incluem aneuploidia, em que o número de cromossomos aumenta ou diminui; instabilidade intracromossômica, que inclui inserções, exclusões e amplificações; instabilidade de microssatélites, que envolve pequenas sequências repetitivas de DNA; e mutações pontuais. Tabela 8.3
Comparação entre as características de uma célula normal e de uma célula cancerosa.
Características
Célula normal
Célula cancerosa
Crescimento
Regular
Irregular
Diferenciação
Alta
Baixa
Estabilidade genética
Estável
Instável
Dependência de fator de crescimento
Dependente
Independente
Dependência da densidade
Alta
Baixa
Adesividade entre as células
Alta
Baixa
Dependência de ancoragem
Alta
Baixa
Comunicação entre as células
Alta
Baixa
Vida útil da célula
Limitada
Ilimitada
Expressão do antígeno
Não há
Pode haver
Produção de substâncias (p. ex., proteases, hormônios)
Normal
Anormal
Composição e arranjo do citoesqueleto
Normal
Anormal
Independência do fator de crescimento. Outra característica de células cancerígenas é a capacidade de proliferação, mesmo na ausência de fatores de crescimento. Essa característica é frequentemente observada quando células cancerígenas são propagadas em culturas de células – a adição de soro, que é rico em fatores de crescimento, é desnecessária para a proliferação do câncer. Células normais mantidas em cultura morrem com frequência sem adição de soro ou de fator de crescimento. Em alguns casos, isso acontece porque as células cancerígenas podem se dividir rapidamente sem que o fator de crescimento se ligue ao seu receptor. Células de câncer de mama que não expressam receptores de estrogênio são um exemplo. Tais células cancerígenas crescem mesmo na ausência de estrogênio, que normalmente é o estímulo para o crescimento de células epiteliais dos ductos mamários. Algumas células cancerígenas podem produzir seus próprios fatores de crescimento e secretálos para o meio de cultura, enquanto outras têm receptores ou proteínas de sinalização anormais que podem ativar inadequadamente as vias de sinalização de crescimento celular. Inibição celular dependente de densidade. Células cancerígenas muitas vezes perdem a inibição celular dependente da densidade, que é a interrupção do crescimento depois que as células alcançam uma densidade específica. Isso, às vezes, é chamado de inibição por contato porque frequentemente as células param de crescer quando entram em contato umas com as outras. Na cicatrização de feridas, a inibição por contato faz o crescimento de tecido ser interrompido no ponto em que as bordas da ferida se juntam. Entretanto, células cancerígenas tendem a crescer desenfreadamente, sem considerar o tecido adjacente. Possíveis explicações para que células cancerígenas percam a capacidade de inibição por contato dependente de densidade incluem a independência do fator de crescimento, mecanismos oxidativos14,15 e alterações nas interações entre as vias de sinalização para adesão celular e crescimento (p. ex., receptores superficiais de integrinas, proteínas quinases ativadas por mitógenos [MAP, mitogen activated protein] e fosforilação de quinase de adesão focal [FAK, focal adhesion kinase]).14,16 Coesividade e adesividade celulares. A tendência reduzida das células de câncer para permanecerem unidas ( i. e.,
perda de coesividade e adesividade) torna possível o desprendimento de células da superfície da neoplasia; essas células aparecem nos líquidos corporais ou secreções circundantes e podem ser detectadas pela utilização de métodos citológicos. Caderinas são moléculas de adesão que ligam uma célula a outras células adjacentes. No meio extracelular, as caderinas de uma célula se ligam a caderinas de células adjacentes, formando a ligação de uma célula com a outra. No meio intracelular, as caderinas se unem ao citoesqueleto de actina, por meio de intermediários de proteínas, incluindo as cateninas. Alguns propõem que o complexo caderinacateninaactina, agindo juntamente com outras proteínas, esteja envolvido com os processos de migração celular, apoptose e regulação do ciclo celular. Em alguns tipos de câncer, a molécula de adesão celular Ecaderina parece desempenhar um papel importante na ausência de coesividade das células cancerígenas e na maior tendência para as células cancerígenas de se soltarem e migrarem para os tecidos circundantes. A quantidade de Ecaderina é reduzida na superfície celular, enquanto sua parceira proteína βcatenina se acumula no interior das células cancerígenas e se associa à proteína de ligação ao citoesqueleto de actina, actinina4. Postulase que a interação resultante entre βcatenina e actinina4 na ausência de Ecaderina é o “interruptor” que desliga a adesão celular de células cancerígenas e ativa a motilidade dessas células e outros mecanismos que facilitam a invasão e a metástase.17 Dependência de ancoragem. As células cancerígenas também diferem de suas homólogas normais por terem independência de ancoragem. Células epiteliais normais devem estar ancoradas em células vizinhas ou na matriz extracelular subjacente para que possam viver e crescer. Se uma célula normal se separa, frequentemente sofre um tipo de apoptose conhecido como anoiquia, o termo de origem grega para “semteto”. Células epiteliais normais devem estar conectadas a outras células ou à matriz extracelular para que possam permanecer vivas. Células cancerígenas, no entanto, frequentemente permanecem viáveis e se multiplicam sem as conexões normais com outras células ou com a matriz extracelular. As células cancerígenas conseguem com frequência sobreviver em microambientes diferentes dos de células normais. Embora o processo de independência de ancoragem seja complexo e ainda não esteja totalmente esclarecido, estudos recentes têm mostrado progressos na compreensão dos genes, vias e mecanismos envolvidos.18 Comunicação entre as células. Outra característica das células cancerígenas é a comunicação defeituosa entre uma célula e outra, uma condição que por sua vez contribui para outras características das células cancerígenas. O comprometimento da comunicação celular interfere na formação de conexões intercelulares e na capacidade de resposta aos sinais derivados da membrana. Por exemplo, existem relatos, para alguns tipos de câncer, de alterações nas proteínas das máculas comunicantes, que viabilizam a continuidade citoplasmática e a comunicação entre as células.19 Tempo de vida. Células cancerígenas diferem das células normais por serem imortais, com um tempo de vida útil ilimitado. Se células normais, não cancerígenas, são coletadas do organismo e mantidas em cultura, a maioria se divide um número limitado de vezes, normalmente cerca de 50 duplicações da população, tornase senescente e interrompe o processo de divisão. Ao contrário do período de vida limitado de células normais, as células cancerígenas se partem em um número infinito de vezes e, por conseguinte, alcançam a imortalidade. Os telômeros são sequências de nucleotídios curtas e repetitivas nas extremidades periféricas dos braços cromossômicos. Os telômeros encurtam a cada divisão celular. Quando o comprimento alcança determinado limite, os cromossomos já não são mais capazes de replicação, e a divisão celular deixa de ocorrer. A maioria das células cancerígenas mantém altos níveis de telomerase, uma enzima que impede o encurtamento dos telômeros. Isso impede que os telômeros envelheçam e alcancem o nível crítico de tamanho associado à senescência replicativa da célula. Expressão do antígeno. Células cancerígenas também expressam diversas moléculas de superfície celular ou antígenos, que são imunologicamente identificadas como estranhas. Os genes de uma célula codificam esses antígenos teciduais. Muitas células cancerígenas transformadas revertem para padrões embrionários de expressão do gene e produzem antígenos imunologicamente distintos dos antígenos que são expressos por células do tecido muito diferenciado a partir do qual se originou o câncer. Alguns cânceres expressam antígenos fetais que não são produzidos por células comparáveis no adulto. Antígenos neoplásicos podem ser clinicamente úteis como marcadores para indicar a existência, recorrência ou crescimento progressivo de um câncer. Produção de enzimas, hormônios e outras substâncias. Células cancerígenas podem produzir substâncias que células normais do tecido de origem não produzem ou secretam em quantidades menores. Podem também secretar
enzimas de degradação que viabilizam invasão e metástase. Células cancerígenas também podem assumir a síntese de hormônios ou a produção e secreção de substâncias prócoagulantes que afetam os mecanismos de coagulação. Alterações do citoesqueleto. Por fim, as células cancerígenas podem apresentar alterações e anormalidades no citoesqueleto. Isso pode envolver o surgimento de tipos de filamento intermediário anormal ou alterações em filamentos de actina e microtúbulos, que facilitam invasão e metástase. O papel da actina, dos microtúbulos e de suas proteínas reguladoras continua a ser o foco de muitas pesquisas relacionadas com o câncer.
Invasão e metástase Ao contrário de neoplasias benignas, que crescem por expansão e geralmente são envolvidas por uma cápsula, o câncer se dissemina por invasão direta e extensão, semeadura de células cancerígenas em cavidades orgânicas e metástase através de vasos sanguíneos ou linfáticos. A palavra câncer deriva da palavra latina que significa “caranguejo”, porque a doença cresce e se espalha enviando projeções para os tecidos circundantes como se fossem as patas de um caranguejo. A maioria dos cânceres sintetiza e secreta enzimas que degradam proteínas e contribuem para infiltração, invasão e penetração nos tecidos circundantes. A falta de uma linha de demarcação nítida que separe o câncer do tecido circundante torna a remoção cirúrgica completa de uma neoplasia maligna mais difícil do que a retirada de neoplasias benignas. Muitas vezes o cirurgião precisa extirpar porções de tecido aparentemente normal, pois fazem fronteira com a neoplasia para que o patologista possa estabelecer as margens livres de câncer em torno da neoplasia removida e garantir que o tecido restante seja livre de câncer. A semeadura de células cancerígenas em cavidades orgânicas ocorre quando uma neoplasia lança células nesses espaços ocos. Na maioria das vezes, dáse o envolvimento da cavidade peritoneal, mas outros espaços, como a cavidade pleural, cavidade pericardial e espaços articulares também podem ser comprometidos. A semeadura para a cavidade peritoneal é particularmente comum em casos de câncer de ovário. De modo similar ao que se verifica na cultura de tecidos, as neoplasias nestes locais crescem em massas e estão associadas ao acúmulo de líquido (p. ex., ascite, derrame pleural).2 A semeadura de um câncer em outras áreas do corpo frequentemente é resultado de uma complicação pósoperatória, depois da remoção da neoplasia. O termo metástase é empregado para descrever o desenvolvimento de uma neoplasia secundária, em uma região distante da neoplasia primária.2,13 Como neoplasias metastáticas retêm com frequência muitas características da neoplasia primária da qual se originaram, por vezes é possível determinar o local primário da neoplasia a partir das características celulares da neoplasia metastática. Algumas neoplasias tendem a apresentar metástase no início de seu desenvolvimento, enquanto outras não apresentam metástase até mais tarde no curso da doença. Ocasionalmente, uma neoplasia metastática será encontrada muito antes que a neoplasia primária se torne clinicamente detectável. As neoplasias malignas do rim, por exemplo, podem permanecer totalmente indetectáveis e assintomáticas até que uma lesão metastática seja encontrada no pulmão. A metástase ocorre através dos canais linfáticos (disseminação linfática) e vasos sanguíneos (disseminação hematogênica).2 Em muitos tipos de câncer, a primeira evidência de doença disseminada é a existência de células neoplásicas nos linfonodos que drenam a área da neoplasia. Quando a metástase ocorre através dos vasos linfáticos, as células neoplásicas se alojam inicialmente no primeiro linfonodo que recebe a drenagem da área da neoplasia. Depois de instaladas nesse linfonodo, as células podem morrer devido à falta de um ambiente adequado, crescer e se transformar em uma massa discernível ou permanecer dormentes, por motivos desconhecidos. Quando sobrevivem e crescem, as células cancerígenas podem se disseminar a partir de linfonodos mais distantes para o ducto torácico e, desse modo, ter acesso à vasculatura. O termo linfonodo sentinela é empregado para descrever o primeiro linfonodo que recebe a drenagem da neoplasia primária.2 Como a metástase inicial no câncer de mama é quase sempre linfática, a disseminação linfática e, portanto, a expansão da doença pode ser determinada por meio do mapeamento linfático e da biopsia do linfonodo sentinela. Isso é feito pela injeção de um marcador radioativo e/ou corante azul na neoplasia para determinar qual é o primeiro linfonodo no percurso de drenagem linfática do câncer. Uma vez identificado o linfonodo sentinela, ele é examinado para determinar se há ou não células cancerígenas. O procedimento também é utilizado para mapear a propagação de melanoma e outros tipos de câncer que têm disseminação metastática inicial através do sistema linfático. Nos casos em que ocorre disseminação hematológica, as células cancerígenas transmitidas pelo sangue podem
entrar no fluxo venoso que drena o local da neoplasia primária. As células cancerígenas também podem penetrar os vasos sanguíneos associados à neoplasia que se infiltram nela ou são encontrados em sua periferia. Antes de entrar na circulação geral, o sangue venoso proveniente do sistema digestório, pâncreas e baço é encaminhado através da veia porta para o fígado. Portanto, o fígado é um local comum para metástase de cânceres que se originam nesses órgãos. Embora o local de propagação hematológica geralmente esteja relacionado com a drenagem vascular da neoplasia primária, algumas neoplasias desenvolvem metástases para áreas distantes e independentes. Uma explicação para esse tipo de ocorrência é que células de diferentes neoplasias tendem a apresentar metástase para órgãosalvo específicos, que proporcionam microambientes adequados por conterem substâncias como citocinas ou fatores de crescimento, necessárias à sua sobrevivência.2 Por exemplo, a transferrina, uma substância promotora do crescimento, que é isolada de tecido pulmonar, estimula o crescimento de células malignas que tipicamente fazem metástase para os pulmões. Outros órgãos considerados locais preferenciais para metástases contêm citocinas e fatores de crescimento específicos, além de outras características microambientais que facilitam a sobrevivência e o crescimento da neoplasia metastática. A natureza seletiva da disseminação hematológica indica que a metástase é um processo finamente orquestrado, que inclui várias etapas e apenas um pequeno clone de células selecionadas de câncer tem a combinação certa de produtos genéticos para executar todos os passos necessários para o estabelecimento de uma neoplasia secundária. Para formar metástases, uma célula neoplásica deve ser capaz de se separar da neoplasia primária, invadir a matriz extracelular circundante, ter acesso a um vaso sanguíneo, sobreviver à sua passagem pela corrente sanguínea e emergir em um local favorável, invadir o tecido circundante, começar a crescer e estabelecer suprimento sanguíneo (Figura 8.8). No entanto, também existem evidências crescentes do papel significativo do ecossistema da célula cancerosa – que inclui, mas não se resume à matriz extracelular, às células neurais, aos leucócitos, às células endoteliais, aos adipócitos, aos fibroblastos e aos macrófagos – em possibilitar que células cancerígenas estabeleçam locais de metástase2 (Figura 8.9).
Figura 8.8 • Mecanismos de metástase neoplásica. Etapas pelas quais uma neoplasia maligna penetra a membrana basal e invade o ambiente extracelular. Primeiramente, a neoplasia adquire a capacidade de se ligar aos componentes da matriz extracelular. Diversas moléculas de adesão fazem a mediação dessa ligação. Em seguida, são liberadas enzimas proteolíticas das células neoplásicas, e a matriz extracelular sofre degradação. O câncer invasor se move através do meio extracelular e, em seguida, penetra nos vasos sanguíneos e linfáticos pelos mesmos mecanismos. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 193). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Um número considerável de evidências indica que células neoplásicas capazes de metástase secretam enzimas que degradam a matriz extracelular circundante, o que lhes possibilita passar rapidamente pela matriz degradada e ganhar acesso a um vaso sanguíneo.20 Uma vez na circulação, as células neoplásicas ficam vulneráveis à destruição por células hospedeiras imunes. Algumas células neoplásicas conseguem obter proteção contra as células hospedeiras
antineoplásicas por agregação e aderência a componentes do sangue circulante, principalmente plaquetas, para formar êmbolos neoplásicos. As células neoplásicas que conseguem sobreviver ao trajeto na circulação devem ser capazes de interromper sua passagem aderindose à parede do vaso. As células neoplásicas expressam vários fatores de ligação da superfície celular, como receptores de laminina que facilitam sua fixação à laminina na membrana basal. Depois de fixadas, as células neoplásicas secretam enzimas proteolíticas, como a colagenase tipo IV, que degradam a membrana basal e facilitam sua migração através da membrana capilar até a área intersticial, em que posteriormente estabelecem o crescimento de uma neoplasia secundária. Uma vez no local do tecido distante, o processo de desenvolvimento da neoplasia metastática depende do estabelecimento de vasos sanguíneos e fatores de crescimento específicos que promovem a proliferação das células neoplásicas. Essas células, bem como as outras células nesse microambiente, secretam fatores que possibilitam o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos no interior da neoplasia, um processo denominado angiogênese.2 A existência de fatores de crescimento estimuladores ou inibidores se correlaciona com o padrão específico do local de metástase.
Crescimento neoplásico Depois que as células têm um suprimento de sangue adequado, a taxa de crescimento tecidual em tecido normal e canceroso depende de três fatores: 1. Do número de células que se dividem ou que se deslocam ativamente ao longo do ciclo celular 2. Da duração do ciclo celular 3. Do número de células perdidas em relação ao número de novas células sendo produzidas. Uma das razões pelas quais neoplasias cancerosas frequentemente parecem crescer tão rapidamente está relacionada com o tamanho do pool celular que participa ativamente do ciclo celular. Vem sendo demonstrado que a duração do ciclo celular das células do tecido canceroso não é necessariamente menor do que o de células normais. O que acontece é que células cancerígenas não morrem dentro do cronograma estabelecido e fatores de crescimento impedem que deixem o ciclo celular e entrem na fase G0. Desse modo, uma porcentagem maior de células permanece ativamente no ciclo, mais do que ocorre no tecido normal. A relação entre células em divisão e células em repouso de uma massa de tecido é chamada de fração de crescimento. O tempo de duplicação é o período necessário para que a massa total de células de uma neoplasia dobre. À medida que aumenta a fração de crescimento, diminui o tempo de duplicação. Quando os tecidos normais alcançam seu tamanho adulto, é alcançado um equilíbrio entre o nascimento e morte de células. Entretanto, as células cancerígenas continuam a se dividir até que limitações no suprimento sanguíneo e no fornecimento de nutrientes venham a inibir seu crescimento. Quando isso acontece, o tempo de duplicação das células cancerígenas diminui. Se o crescimento da neoplasia é representado em função do tempo em uma escala semilogarítmica, a taxa de crescimento inicial é exponencial e, em seguida, tende a diminuir ou se manter ao longo do tempo. Essa caracterização do crescimento neoplásico é denominada modelo de Gompertzian e é usada para estudar os efeitos de medicamentos em células neoplásicas.2
Figura 8.9 • Ecossistema de células cancerígenas. As novas células cancerígenas interagem com células não malignas em seu ambiente. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 194). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Com a utilização de métodos radiográficos convencionais, uma neoplasia normalmente não é detectável até que se duplique 30 vezes e contenha mais de 1 bilhão de células (109). Neste ponto, mede aproximadamente 1 cm. Métodos para identificação de neoplasias de menor tamanho estão sendo pesquisados. Em alguns casos, a ultrassonografia e a ressonância magnética (RM) possibilitam a detecção de neoplasias com menos de 1 cm. Após 35 duplicações, a massa contém mais de 1 trilhão de células (1012), número suficiente para matar o hospedeiro.
Resumo
Neoplasias podem ser benignas ou malignas. Neoplasias benignas e malignas diferem em termos de características das células, modo de crescimento, taxa de crescimento, potencial para formação de metástase, capacidade de produzir efeitos generalizados, tendência a causar destruição tecidual e capacidade de causar a morte. O crescimento de uma neoplasia benigna é restrito ao local de origem, e este crescimento geralmente não causa a morte, a não ser quando interfere nas funções vitais. As neoplasias malignas crescem de modo descontrolado, em que falta organização normal, espalhamse para áreas distantes no organismo e provocam a morte, a não ser quando o crescimento ou a metástase neoplásica sejam inibidos ou interrompidos por meio de tratamento. Existem dois tipos básicos de câncer: neoplasias sólidas e neoplasias hematológicas. Nas neoplasias sólidas, inicialmente a neoplasia primária permanece confinada a um órgão ou tecido específico, enquanto nos casos de neoplasia hematológica a disseminação ocorre desde o início. O câncer é um distúrbio de proliferação e diferenciação celulares. O termo anaplasia é usado para descrever a perda de diferenciação celular no tecido canceroso. Células cancerígenas indiferenciadas são caracterizadas por uma série de alterações morfológicas, incluindo variações no tamanho e na forma, uma condição denominada pleomorfismo. As características de proliferação e de diferenciação alteradas estão associadas a uma série de outras
mudanças nas características e no funcionamento celular, incluindo instabilidade genética; independência do fator de crescimento, perda da inibição dependente de densidade, coesividade e adesividade, e dependência de ancoragem; falhas na comunicação entre células; tempo de vida indeterminado (imortalidade); expressão de antígenos teciduais alterados; secreção anormal de enzimas de degradação que viabilizam invasão e metástase, ou produção ectópica de hormônios; e características anormais do citoesqueleto. A propagação do câncer ocorre por três vias: invasão direta e extensão; semeadura de células cancerígenas em cavidades orgânicas e metástase através de vasos sanguíneos ou linfáticos. Apenas uma pequena proporção do clone de células cancerígenas é capaz de metástase. Para formar metástases, uma célula neoplásica deve ser capaz de se soltar da neoplasia primária; invadir a matriz extracelular circundante; ter acesso a um vaso sanguíneo; sobreviver ao trajeto na corrente sanguínea e emergir em um local favorável; invadir o tecido circundante e começar a crescer. A taxa de crescimento do tecido canceroso depende da relação entre células em divisão e células em repouso (fração de crescimento) e do tempo necessário para que todas as células da neoplasia se dupliquem (tempo de duplicação). Geralmente, uma neoplasia é indetectável até que ocorram 30 duplicações e contenha mais de 1 bilhão de células.
Etiologia do câncer
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever os vários tipos de genes associados ao câncer e as vias celulares e moleculares associadas ao câncer
•
Descrever os eventos genéticos e fatores epigenéticos importantes na tumorigênese
•
Descrever a importância das células-tronco neoplásicas, da angiogênese e do microambiente celular no crescimento do câncer e na formação de
metástase
As causas do câncer são variadas e complexas. A causalidade deve ser discutida em termos de: 1. Mecanismos genéticos e moleculares envolvidos e que caracterizam a transformação de células normais em células cancerígenas 2. Fatores externos e mais contextualizados, como idade, hereditariedade e agentes ambientais, que contribuem para o desenvolvimento e a progressão do câncer. Juntos, os dois mecanismos contribuem para a rede causal multidimensional por intermédio da qual os cânceres se desenvolvem e progridem ao longo do tempo.
Bases genética e molecular do câncer Acreditase que a patogênese molecular da maioria dos cânceres se origine a partir de um dano genético ou mutação, com as consequentes alterações na fisiologia celular que transformam uma célula com funcionamento normal em uma célula cancerosa. Fatores epigenéticos que envolvem o silenciamento de um gene ou mais genes também podem estar envolvidos na patogênese molecular do câncer. Nos últimos anos, foi identificado um papel importante para célulastronco neoplásicas na patogênese do câncer, aspecto que continua a ser pesquisado. Enfim, o microambiente celular, que envolve vários tipos de células, o meio complexo de citocinas e fatores de crescimento, assim como a matriz extracelular atualmente são reconhecidos como contribuintes importantes para o desenvolvimento, o crescimento e a progressão do câncer.
Genes associados ao câncer A maioria dos genes associados ao câncer pode ser classificada em duas grandes categorias, com base no fato de uma hiperatividade ou hipoatividade de um gene aumentar o risco de câncer. A categoria associada à hiperatividade do gene envolve protooncogenes, que são genes normais que se tornam oncogenes causadores de câncer quando sofrem mutação. Os protooncogenes codificam proteínas celulares normais, como fatores de crescimento, receptores de fator de crescimento, moléculas de sinalização de fator de crescimento e fatores de transcrição que promovem o crescimento celular ou incrementam a sinalização dependente de fator de crescimento. Por exemplo, o
protooncogene CMyc está relacionado com o carcinoma oral espinocelular. O aumento na atividade do proto oncogene é influenciado pela dieta, consequentemente isso leva à promoção de uma dieta equilibrada para tentar diminuir a atividade do protooncogene.21,22 A categoria associada à hipoatividade do gene inclui os genes supressores de neoplasia, que, por serem menos ativos, criam um ambiente que promove o desenvolvimento do câncer. Genes supressores de neoplasia incluem o gene do retinoblastoma (RB), que normalmente impede a divisão celular, e o gene TP53, que normalmente se torna ativo em células com DNA danificado para iniciar apoptose. 2,23 A perda de atividade de RB pode acelerar o ciclo celular e conduzir a um aumento da proliferação celular,24 enquanto a inatividade de TP53 pode aumentar a sobrevivência de células com DNA danificado. O gene TP53 tornouse um indicador confiável do prognóstico. 23 Existem diversos eventos genéticos capazes de levar à formação de oncogene ou à perda de função do gene supressor de neoplasia. Eventos genéticos que conduzem à formação ou à ativação do oncogene. Existe uma série de eventos genéticos que criam ou ativam oncogenes. Um evento comum é uma mutação pontual na qual ocorre a mudança de uma única base do nucleotídio, devido a uma inserção, deleção ou substituição. Um exemplo de oncogene causado por mutações pontuais é o oncogene ras, que foi encontrado em muitos tipos de câncer. Os membros da família do protooncogene ras são proteínas de retransmissão de sinal importantes, que transmitem sinais de crescimento para o núcleo. Desse modo, a ativação do oncogene ras pode aumentar a proliferação celular. Tradicionalmente, as translocações cromossômicas têm sido associadas a determinados tipos de câncer, como linfoma de Burkitt e leucemia mieloide crônica (LMC). No linfoma de Burkitt, o protooncogene myc, que codifica uma proteína de sinalização de crescimento, é translocado de sua posição normal no cromossomo 8 para o cromossomo 142,3 (Figura 8.10 C). O resultado da translocação em LMC é o aparecimento do chamado cromossomo Filadélfia, envolvendo os cromossomos 9 e 22, e a formação de uma proteína de fusão anormal, uma proteína oncogênica híbrida (bcr–abl), que promove a proliferação celular (Figura 8.10 A e B ). A biotecnologia e a genômica estão possibilitando a identificação de translocações de genes e maior compreensão de como essas translocações, ainda que no mesmo cromossomo, contribuem para a tumorigênese pela criação de proteínas de fusão anormais que promovem a proliferação celular. Outro evento genético comum em casos de câncer é a amplificação do gene. Várias cópias de determinados genes pode levar a uma hiperexpressão, com níveis maiores que o normal de proteínas que incrementam a proliferação celular. Por exemplo, o gene do receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2/neu) está amplificado em muitos casos de câncer de mama; sua existência indica um tumor agressivo, com um prognóstico desfavorável.25 Um dos agentes utilizados no tratamento de câncer de mama por hiperexpressão de HER2/neu é o trastuzumabe, um anticorpo monoclonal que se liga seletivamente a HER2, inibindo assim a proliferação de células neoplásicas com hiperexpressão de HER2. Eventos genéticos que conduzem à perda de função do gene supressor de neoplasia. Os genes supressores de neoplasia inibem a proliferação de células neoplásicas. Quando esse tipo de gene é inativado, um sinal genético que normalmente inibe a proliferação celular é removido, dando início ao crescimento desordenado. Foram encontrados vários genes supressores de neoplasias, relacionados com diferentes tipos de câncer.2 Deve despertar interesse particular o gene TP53, localizado no braço curto do cromossomo 17, que codifica a proteína p53. Mutações no gene TP53 têm sido associadas ao câncer de pulmão, mama e cólon.23 O gene TP53 também parece iniciar apoptose em células neoplásicas danificadas por radioterapia e quimioterapia. Embora geralmente uma única mutação desempenhe o papel principal na ativação do oncogene, podem ser necessários para o mau funcionamento de genes supressores de neoplasia “dois eventos” (two hits) que contribuem para a perda total da função, como sugerido pela hipótese carcinogênica dos “dois eventos”2 (Figura 8.11). O primeiro evento pode ser uma mutação pontual em um dos alelos de um cromossomo particular; mais tarde, ocorre um segundo evento, que envolve o outro alelo do gene. Nos casos hereditários, o primeiro evento é herdado do progenitor afetado e, portanto, consta em todas as células somáticas do organismo. Em casos de RB, o segundo evento acontece em uma das muitas células da retina (que já carregam o gene mutante). Em casos esporádicos (não herdados), dãose as duas mutações (eventos) em uma única célula somática, cuja descendência formará o câncer. Em indivíduos portadores de uma mutação herdada, como o alelo mutante RB, todas as células somáticas são perfeitamente normais, exceto pelo aumento do risco de desenvolvimento de câncer. Esse indivíduo é considerado
heterozigoto para o locus do gene. O câncer se desenvolve quando o indivíduo se torna homozigoto para o alelo mutante, uma condição chamada de perda de heterozigotia, que confere um prognóstico desfavorável.2 Por exemplo, sabese que ocorre perda de heterozigotia em casos de câncer hereditário, em que um gene mutante é herdado de um dos pais, e em outras condições (p. ex., exposição à radiação) que tornam o indivíduo mais suscetível ao câncer.
Figura 8.10 • Ativação do oncogene por translocação cromossômica. A. Leucemia mieloide crônica. Ocorre translocação recíproca nas quebras das extremidades dos braços longos dos cromossomos 9 e 22. Isso resulta no cromossomo Filadélfia (Ph1), que contém um novo gene de fusão que codifica uma proteína oncogênica híbrida (bcr–abl), provavelmente envolvida na patogênese da leucemia mieloide crônica. B. Cariótipos de um paciente com LMC mostrando os resultados de translocações recíprocas entre os cromossomos 9 e 22. O cromossomo Filadélfia é reconhecido por um cromossomo 22 menor do que o normal (22q–). Um cromossomo 9 (9q+) é maior do que o seu par normal. C. Linfoma de Burkitt. Quebras cromossômicas envolvem os braços longos dos cromossomos 8 e 14. O gene cmyc do cromossomo 8 é translocado para uma região no cromossomo 14, adjacente ao gene que codifica para a região constante da cadeia pesada da imunoglobulina (CH). (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 174). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 8.11 • A origem dos “dois eventos” (twohit) do RB. A. Uma criança com uma forma hereditária de RB nasce com uma mutação na linhagem germinativa em um alelo do gene RB localizado no braço longo do cromossomo 13. Uma segunda mutação somática na retina conduz à inativação do alelo RB de funcionamento normal e ao desenvolvimento subsequente de RB. B. Em casos esporádicos (não herdados) de RB, a criança nasce com dois alelos normais RB. São necessárias duas mutações somáticas independentes para inativar a função do gene RB e tornar possível o surgimento do clone neoplásico. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 178). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Mecanismos epigenéticos Além dos mecanismos que abrangem alterações estruturais no DNA e nos cromossomos, há mecanismos moleculares e celulares, denominados mecanismos epigenéticos, que envolvem alterações nos padrões de expressão de genes, sem alteração no DNA. Os mecanismos epigenéticos podem “silenciar” certos genes, como genes supressores de neoplasia, de modo que, mesmo que o gene exista, ele não seja expresso, deixando de produzir uma proteína supressora de câncer. Um destes mecanismos de silenciamento epigenético é a metilação da região promotora do gene, que impede uma mudança de transcrição e provoca a inatividade do gene. Genes silenciados por hipermetilação podem ser herdados, e o silenciamento epigenético de genes poderia ser o primeiro evento na hipótese de dois eventos descrita anteriormente.22 Os mecanismos epigenéticos que alteram a expressão de genes associados ao câncer ainda estão sendo pesquisados. Os dois agentes de hipometilação disponíveis para o tratamento da síndrome mielodisplásica (SMD) e da leucemia mieloide aguda (LMA) são azacitidina e decitabina.2
Vias molecular e celular Existem inúmeros mecanismos moleculares e celulares com uma infinidade de vias e genes associados conhecidos ou suspeitos por facilitar o desenvolvimento do câncer. Genes que aumentam a suscetibilidade ao câncer ou facilitam seu desenvolvimento incluem falhas nos mecanismos de reparo do DNA, nas vias de sinalização do fator de crescimento, evasão de apoptose, impedimento da senescência celular, desenvolvimento de angiogênese sustentada e metástase e invasão. Além disso, ocorre o envolvimento de mutações genéticas associadas, que viabilizam a invasão e sobrevivência em tecidos vizinhos, bem como a evasão da detecção e ataque imunológicos. Defeitos no reparo do DNA. Mecanismos genéticos que regulam a reparação de DNA danificado têm sido implicados no processo de oncogênese (Figura 8.12). Os genes de reparo de DNA afetam a proliferação e a sobrevivência celulares indiretamente, por meio de sua capacidade de reparar danos em protooncogenes, genes que
influenciam a apoptose e genes supressores de neoplasia.2 Danos genéticos podem ser causados pela ação de produtos químicos, radiação ou vírus, ou podem ser herdados na linhagem germinativa. Significativamente, verifica se que a aquisição de uma mutação de um único gene não é suficiente para transformar células normais em células cancerígenas. Em vez disso, a transformação cancerosa parece exigir a ativação de vários genes mutantes de maneira independente. Defeitos nas vias de sinalização do fator de crescimento. Um modo relativamente comum mediante o qual células cancerígenas adquirem crescimento autônomo são mutações em genes que controlam as vias de sinalização do fator de crescimento. Essas vias de sinalização conectam receptores do fator de crescimento aos seus alvos nucleares.2 Em condições normais, a proliferação das células envolve a ligação de um fator de crescimento ao seu receptor na membrana celular, a ativação do receptor do fator de crescimento sobre a superfície interna da membrana celular, a transferência do sinal através do citosol até o núcleo por proteínas de transdução de sinais que funcionam como mensageiros secundários, a indução e ativação de fatores de regulação que iniciam a transcrição de DNA e a entrada da célula no ciclo celular (Figura 8.13). Muitas das proteínas envolvidas nas vias de sinalização que controlam a ação de fatores de crescimento exercem seus efeitos por meio de quinases, enzimas que fosforilam proteínas. Em certos tipos de câncer, como LMC, ocorre uma mutação no protooncogene que controla a atividade da tirosinoquinase, provocando a desorganização do crescimento e da proliferação celulares.
Figura 8.12 • Fluxograma representando os estágios de desenvolvimento de uma neoplasia maligna resultante da exposição a um agente oncogênico que danifica o DNA. Quando há genes de reparação de DNA (seta vermelha), o DNA é restaurado e não acontece a mutação genética.
Evasão da apoptose. Mecanismos defeituosos da apoptose têm um papel importante no desenvolvimento do câncer. A falha na apoptose normal de células cancerígenas pode ser o resultado de vários problemas. Pode haver alteração de sinalização da sobrevivência celular, ativação excessiva de proteínas ras, mutações no gene TP53, infrarregulação dos receptores de morte celular (p. ex., TRAIL), estabilização da mitocôndria, inativação de proteínas próapoptose (p. ex., metilação de caspase8), hiperatividade do fator kappa B nuclear (NFκB), produção de proteínas de choque térmico, ou falha nas células do sistema imunológico que induzem a morte celular.26 Em muitos casos de câncer, foram encontradas alterações nas vias apoptóticas e antiapoptóticas, em genes e proteínas. Um exemplo são os níveis elevados da proteína antiapoptótica Bcl2 que ocorre secundariamente à translocação cromossômica em determinados linfomas de células B. A membrana mitocondrial é um regulador fundamental para o equilíbrio entre morte e sobrevivência celular. As proteínas da família Bcl2 estão localizadas na membrana mitocondrial interna e são pró apoptóticas ou antiapoptóticas. Como a apoptose é considerada uma resposta celular normal a danos no DNA, a perda de vias apoptóticas normais pode contribuir para o desenvolvimento de câncer, tornando possível a
sobrevivência de células com DNA danificado.
Figura 8.13 • Via dos genes de regulação do crescimento e replicação celulares. A estimulação de uma célula normal por um fator de crescimento resulta na ativação do receptor do fator de crescimento e de proteínas de sinalização, que transmitem o sinal de promoção do crescimento para o núcleo, onde ocorre a modulação da transcrição de genes e a progressão por meio do ciclo celular. Muitas dessas proteínas sinalizadoras exercem seus efeitos por enzimas denominadas quinases, que fosforilam proteínas. MAP, proteína ativada por mitógeno.
Evasão da senescência celular. Outra resposta celular normal para danos no DNA é a senescência celular. Como declarado anteriormente, as células cancerígenas se caracterizam pela imortalidade devido a níveis elevados de telomerase, que impede o envelhecimento e a senescência celulares. Altos níveis de telomerase e a prevenção do encurtamento dos telômeros também podem contribuir para o desenvolvimento e a progressão de câncer, porque a senescência é considerada uma resposta normal ao dano no DNA de células, bem como um mecanismo supressor de neoplasia, e, em sistemasmodelo, telômeros curtos limitam o crescimento do câncer.27,28 Desenvolvimento de angiogênese sustentada. Mesmo com todas as anormalidades genéticas mencionadas, as neoplasias não podem crescer a menos que ocorra angiogênese, para fornecer os vasos sanguíneos necessários à sobrevivência. A angiogênese é necessária não apenas para manter o crescimento da neoplasia, mas também para a formação de metástase. A base molecular para o interruptor angiogênico é desconhecida, mas parece envolver aumento da produção de fatores angiogênicos ou perda de inibidores angiogênicos. O gene TP53 normal parece inibir a angiogênese por induzir a síntese de uma molécula antiangiogênica chamada trombospondina1.2 Com inativação por mutação de ambos os alelos do gene TP53 (como ocorre em muitos cânceres), os níveis de
trombospondina1 caem vertiginosamente, pendendo o equilíbrio em favor de fatores angiogênicos. A angiogênese também é influenciada por hipoxia e liberação de proteases envolvidas na regulação do equilíbrio entre fatores angiogênicos e antiangiogênicos. Devido ao papel fundamental do fator angiogênico no crescimento neoplásico, o fármaco bevacizumabe, um anticorpo monoclonal, foi aprovado para o tratamento de carcinoma metastático colorretal e de células renais, câncer de pulmão de células não pequenas e certos tipos de neoplasias cerebrais.2 A terapia antiangiogênese tem mostrado ações antineoplásicas sinérgicas quando combinada com as formas convencionais de quimioterapia para o tratamento desse tipo de câncer. E também está sendo pesquisada sua eficácia para outros tipos de câncer. Além disso, a terapia antiangiogênese pode ter ações mais amplas. Por exemplo, atualmente se acredita que células cancerígenas representem uma população heterogênea que inclui uma população de célulastronco neoplásicas, caracterizada por quiescência mitótica e maior capacidade de sobrevivência à ação de agentes quimioterápicos; isso torna as célulastronco neoplásicas particularmente difíceis de tratar. As célulastronco neoplásicas podem estar localizadas próximas aos vasos sanguíneos, em que recebem sinais para autorrenovação. Invasão e metástase. Em suma, é conhecido o envolvimento de vários genes e vias moleculares e celulares na invasão e formação de metástases. Há evidências de que células cancerígenas com propriedades invasivas são na verdade membros da população de célulastronco neoplásicas, anteriormente discutidas. Essa evidência sugere que programas genéticos funcionando normalmente em célulastronco durante o desenvolvimento embrionário podem se tornar ativos em célulastronco neoplásicas, possibilitando que se soltem, atravessem as barreiras teciduais, escapem da morte por anoiquia e colonizem novos tecidos.29 O protooncogene MET, que é expresso tanto em células estaminais quanto em células cancerígenas, é um reguladorchave do crescimento invasivo. Resultados de pesquisas sugerem que condições adversas, como hipoxia tecidual, comumente encontrada em neoplasias cancerosas, desencadeiam esse comportamento invasivo por ativação do receptor tirosinoquinase do MET.
Importância do microambiente Tradicionalmente, a biologia molecular e celular do câncer tem focalizado o próprio câncer. Mais recentemente, tem sido descrito o papel importante do microambiente no desenvolvimento do câncer e de metástases. O microambiente celular do câncer consiste em vários tipos de células, incluindo macrófagos, fibroblastos, células endoteliais e uma variedade de células imunológicas e inflamatórias; matriz extracelular; e substâncias de sinalização primária, como citocinas, quimiocinas e hormônios. Por exemplo, a sinalização da citocina para produção do fator de transformação de crescimento b (TGFβ) é conhecida por ter um papel importante na via celular, conduzindo à formação ou supressão de células de câncer.30 A capacidade do TGFb para fazer o câncer progredir e formar metástase, no entanto, depende do microambiente de vários tipos de células e crosstalk de sinais entre os tipos de células. Em alguns casos, o fenótipo de uma célula cancerosa pode realmente se normalizar quando é removido do microambiente neoplásico e colocado em um ambiente normal, e viceversa. Enfim, as etapas essenciais necessárias para o crescimento de neoplasias e metástases, como a angiogênese e a sobrevivência da neoplasia metastática, dependem do microambiente.
Carcinogênese A hipótese é de que o processo pelo qual agentes carcinogênicos (causadores de câncer) transformam células normais em células cancerígenas seja um mecanismo de várias etapas, que pode ser dividido em três estágios: iniciação, promoção e progressão (Figura 8.14). Iniciação é a primeira etapa e descreve a exposição das células a um agente carcinogênico, fazendoas vulneráveis à transformação cancerígena.2 Os agentes carcinogênicos podem ser químicos, físicos e biológicos ou produzir alterações irreversíveis no genoma de uma célula, previamente normal. Como os efeitos dos agentes iniciadores são irreversíveis, várias doses divididas podem alcançar os mesmos efeitos de uma única exposição à mesma dose total ou a pequenas quantidades de substâncias altamente cancerígenas. As células mais sensíveis a alterações mutagênicas são aquelas que estão em síntese ativa de DNA. Promoção é a segunda etapa, que viabiliza o crescimento exponencial de células, desencadeado por vários fatores de crescimento e químicos.2 A promoção é reversível se a substância promotora for removida. Células que foram iniciadas de maneira irreversível podem ser promovidas, mesmo após longos períodos de latência. O período de latência varia com o tipo de agente, dose e características das célulasalvo. Muitos carcinógenos químicos são
chamados de carcinógenos completos, porque podem iniciar e promover a transformação neoplásica. Progressão é a última etapa do processo e se manifesta quando as células neoplásicas adquirem alterações fenotípicas malignas que promovem invasão, competência metastática, tendência de crescimento autônomo e maior instabilidade do cariótipo.
Figura 8.14 • Processos de iniciação, promoção e progressão na evolução clonal de neoplasias malignas. A iniciação envolve a exposição das células a doses determinadas de um agente cancerígeno; a promoção é o crescimento desregulado e acelerado das células transformadas; e a progressão é a aquisição de características malignas pelas células neoplásicas.
Fatores do hospedeiro e do ambiente Como o câncer não é uma única doença, é razoável supor que não tenha uma causa única. O mais provável é que o câncer ocorra devido a interações entre diversos fatores de risco ou à exposição repetida a um agente cancerígeno específico. Entre os fatores de risco tradicionalmente associados ao câncer estão hereditariedade, fatores hormonais, mecanismos imunológicos e agentes ambientais, como produtos químicos, radiação e vírus causadores de câncer. Mais recentemente, tem havido interesse na obesidade como fator de risco para o desenvolvimento de câncer. Tem sido relatada uma associação forte e consistente entre obesidade e mortalidade por todos os tipos de câncer em homens e mulheres.31 Pessoas obesas tendem a produzir maiores quantidades de androgênios, e uma parte é convertida para a forma ativa do estrogênio no tecido adiposo, causando um estado funcional de hiperestrogenismo.
Devido à associação entre o uso de estrogênio na pósmenopausa e o câncer de mama e do endométrio, a relação é mais forte entre mulheres do que entre homens.31
Hereditariedade Vem sendo observada uma predisposição hereditária para cerca de 50 tipos de câncer em famílias. O câncer de mama, por exemplo, ocorre mais frequentemente em mulheres cujas avós, mães, tias ou irmãs também tiveram uma neoplasia maligna de mama. A predisposição genética para o desenvolvimento de câncer tem sido documentada para diversas lesões cancerígenas e précancerígenas que acompanham padrões de herança mendeliana. Foram identificados dois genes supressores de neoplasia, chamados BRCA1 (carcinoma de mama 1) e BRCA2 (carcinoma de mama 2) em casos de suscetibilidade genética ao câncer de mama e de ovário.2 Portadoras de uma mutação BRCA apresentam risco de 80% (se viverem até 85 anos de idade) para o desenvolvimento de câncer de mama. O risco de desenvolver câncer de ovário é de 10 a 20% para portadoras de mutações no gene BRCA2 e de 40 a 60% para mutações em BRCA1.2 Esses genes também têm sido associados a um risco maior para o câncer de próstata, pâncreas, cólon e outros cânceres. Vários tipos de câncer exibem um padrão de hereditariedade autossômico dominante, que aumenta consideravelmente o risco de desenvolvimento de uma neoplasia.2 A mutação herdada geralmente é pontual e acontece em um único alelo de um gene supressor de neoplasia. As pessoas que herdam o gene mutante nascem com uma cópia normal e uma cópia mutante do gene.32,33 Para que o câncer se desenvolva, o gene normal deve ser inativado, geralmente por meio de uma mutação somática. O retinoblastoma, uma neoplasia rara da retina que se desenvolve na infância, é um exemplo de câncer que segue um padrão de hereditariedade autossômico dominante. Aproximadamente 1/3 dos casos de RB são herdados, e portadores do gene supressor de neoplasia RB mutante têm um risco significativamente maior para o desenvolvimento de RB, geralmente com envolvimento bilateral.32–34 A polipose adenomatosa familiar do cólon também segue um padrão de herança autossômica dominante. Essa condição é causada pela mutação de outro gene supressor de neoplasia, o gene APC.9 Pessoas que herdam esse gene desenvolvem centenas de pólipos adenomatosos e uma porcentagem pode se tornar cancerosa.35
Hormônios Hormônios têm recebido considerável atenção de pesquisadores no que diz respeito ao câncer de mama, ovário e endométrio em mulheres, e de próstata e testículos em homens. Embora a relação entre os hormônios e o desenvolvimento do câncer não seja clara, tem sido sugerido que pode estar associado à capacidade dos hormônios para acionar a divisão celular de um fenótipo maligno. Devido a evidências de que hormônios endógenos afetam o risco destes tipos de câncer, existe uma preocupação em relação aos efeitos sobre o risco de desenvolvimento de câncer pela administração dos mesmos hormônios, ou hormônios relacionados, para fins terapêuticos.
Mecanismos imunológicos Há evidências substanciais da participação do sistema imunológico na resistência contra a progressão e a disseminação do câncer. O conceito central, conhecido como hipótese da vigilância imunológica, proposto pela primeira vez em 1909, postula que o sistema imunológico desempenha um papel central na resistência contra o desenvolvimento de neoplasias.2,33 Além das interações do câncer com o hospedeiro como mecanismo de desenvolvimento da doença, mecanismos imunológicos proporcionam um meio para detecção, classificação e prognóstico de cânceres e se apresentam como um método potencial de tratamento. Imunoterapia é uma modalidade de tratamento do câncer concebida para aumentar a resposta imunológica do indivíduo, para aumentar a possibilidade de destruição da neoplasia. Alguns apontam que o desenvolvimento de câncer pode estar associado à deterioração ou ao declínio da capacidade de vigilância do sistema imunológico. Por exemplo, foi observado um aumento na incidência de câncer em indivíduos com condições que resultam em imunodeficiência e nos receptores de transplantes de órgãos que estão fazendo uso de medicação imunossupressora. A incidência de câncer também é maior em adultos mais velhos, nos quais é sabido que ocorre uma diminuição da atividade imunológica. A associação entre sarcoma de Kaposi e a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) enfatiza ainda mais o papel do sistema imunológico na prevenção da proliferação de células malignas. Há demonstrações de que a maioria das células neoplásicas tem configurações moleculares possíveis de ser
especificamente reconhecidas por células T do sistema imunológico ou por anticorpos que, portanto, são denominados antígenos neoplásicos. Os antígenos neoplásicos mais relevantes se enquadram em duas categorias: únicos, antígenos neoplásicos específicos encontrados apenas em células da neoplasia, e associados a neoplasias, encontrados em células neoplásicas e células normais. Praticamente todos os componentes do sistema imunológico têm o potencial para erradicar células cancerígenas, incluindo linfócitos T, linfócitos B e anticorpos, macrófagos e células citotóxicas naturais (NK, natural killer). A resposta das células T é, sem dúvida, uma das mais importantes do hospedeiro para o controle do crescimento de células neoplásicas antigênicas. As células T são responsáveis pela morte direta das células neoplásicas e pela ativação de outros componentes do sistema imunológico. A imunidade para células cancerígenas reflete a função de dois subconjuntos de células T: células T auxiliares CD4 + e células T citotóxicas CD8+. A descoberta de anticorpos que reagem às neoplasias no plasma de pessoas com câncer fornece suporte ao papel das células B como membros da equipa de vigilância imunológica. Os anticorpos podem destruir as células cancerígenas por meio de mecanismos mediados por complemento ou pela citotoxicidade celular dependente de anticorpos, em que o anticorpo conecta a célula neoplásica a outra célula efetora, como as células NK, que realmente matam a célula cancerosa. As células NK não requerem o reconhecimento do antígeno e podem causar a lise de uma gama de célulasalvo. A atividade citotóxica das células NK pode ser incrementada pelas citocinas interleucina (IL)2 e interferona, e a sua atividade pode ser amplificada pela resposta das células T do sistema imunológico. Os macrófagos são importantes na imunidade neoplásica como células apresentadoras de antígeno para iniciar a resposta imunológica e células efetoras potenciais para participar na lise das células neoplásicas.
Carcinógenos químicos Um carginógeno é um agente capaz de causar câncer. O papel dos agentes ambientais como causa de câncer foi observado pela primeira vez em 1775, quando foi identificada uma alta incidência de câncer escrotal em limpadores de chaminés, e isso foi associado à possibilidade de exposição à fuligem de carvão das chaminés.2 Nos dois séculos seguintes, foi demonstrado que muitos produtos químicos transformavam células no laboratório e eram cancerígenos para animais (Quadro 8.1). Esses agentes incluem tanto produtos naturais (p. ex., aflatoxina B1) quanto artificiais (p. ex., cloreto de vinil). Carcinógenos químicos são divididos em dois grupos: agentes de reação direta, que não necessitam de ativação no organismo para se tornarem cancerígenos, e agentes de reação indireta, chamados prócarcinogênicos ou iniciadores, que se tornam ativos somente após uma conversão metabólica. Os iniciadores de ação direta e indireta formam espécies altamente reativas (i. e., eletrófilos e radicais livres) que se ligam a resíduos nucleofílicos no DNA, RNA ou nas proteínas celulares. A ação dessas espécies reativas tende a causar mutação celular ou alterações na síntese de enzimas e proteínas estruturais, de um modo que altera a replicação celular e interfere nos controles reguladores. O potencial carcinogênico de alguns produtos químicos é aumentado por agentes chamados promotores, que, isoladamente, têm pouca ou nenhuma capacidade de causar câncer. Acreditase que os promotores exercem seu efeito alterando a expressão do material genético de uma célula, aumentando a síntese de DNA, incrementando a amplificação do gene (número de cópias do gene) e alterando a comunicação intercelular.
Quadro 8.1
Agentes químicos e ambientais comprovadamente carcinogênicos em seres humanos
Hidrocarbonetos policíclicos
Fuligem, alcatrão e óleos
Fumaça de cigarro
Agentes industriais
Anilina e corantes azo
Compostos de arsênio
Amianto
ß-naftilamina
Benzeno
Benzo[a]pireno
Tetracloreto de carbono
Inseticidas, fungicidas
Compostos de níquel e cromo
Bifenilos policlorados
Cloreto de vinila
Alimentos e fármacos
Alimentos defumados
Nitrosaminas
A䎍먯atoxina B1
Dietilestilbestrol
Medicamentos antineoplásicos (p. ex., agentes alquilantes, ciclofosfamida, clorambucila, nitrosoureia)
A exposição a diversos agentes cancerígenos químicos está associada a fatores de risco associados ao estilo de vida, como tabagismo, tipo de dieta e consumo de bebidas alcoólicas. A fumaça do cigarro contém tanto substâncias prócarcinogênicas quanto promotoras. Está diretamente associada ao desenvolvimento de câncer de pulmão e de laringe e também tem sido associada a vários outros tipos de câncer. Mascar tabaco aumenta o risco de câncer na cavidade oral e esôfago. Estimase que 30% das mortes por câncer e 87% das mortes por câncer de pulmão nos EUAb estejam relacionados com o consumo de tabaco.36 Não é só o fumante que se coloca em risco, outras pessoas passivamente expostas à fumaça do cigarro também. A cada ano, cerca de 3.400 adultos não fumantes morrem de câncer de pulmão, como resultado da inalação passiva de tabaco ambiental.36 A fumaça ambiental do tabaco foi classificada como carcinogênico “grupo A”, com base no sistema de classificação da Agência de Proteção Ambiental dos EUA. Há também uma forte evidência de que certos elementos da dieta contêm produtos químicos que contribuem para o risco de desenvolvimento de câncer. Muitos agentes cancerígenos dietéticos existem naturalmente nos vegetais (p. ex., aflatoxinas) ou são utilizados na preservação de alimentos.37 Por exemplo, o benzo[a]pireno e outros hidrocarbonetos policíclicos são convertidos em carcinógenos quando os alimentos são fritos em gordura reutilizada várias vezes. Entre os mais potentes agentes prócancerígenos destacamse os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. Essas substâncias despertam particular interesse porque são produzidas a partir de gorduras animais no processo de preparação de carnes com o uso de carvão vegetal e se encontram em produtos defumados. Também são produzidas na combustão do tabaco e encontradas no fumo do cigarro. O câncer de cólon tem sido associado a alta ingestão de carne vermelha gorda e baixa ingestão de fibras alimentares. Acreditase que uma dieta com alto teor de gordura seja cancerígena, porque aumenta o fluxo de ácidos biliares primários, que são convertidos em ácidos biliares secundários quando há bactérias anaeróbicas do cólon, produzindo agentes cancerígenos. Estudos identificaram que a obesidade aliada a pouca atividade física aumenta o risco de câncer de cólon.31 O consumo de álcool está associado a diversos tipos de câncer; os mecanismos causais são muito complexos. O primeiro e mais tóxico metabólito do etanol é o acetaldeído, que pode provocar mutações pontuais em algumas células.2 Além disso, o etanol pode alterar a metilação do DNA e interferir no metabolismo de retinoides, importantes para os mecanismos antioxidantes. O efeito cancerígeno do fumo do cigarro pode ser reforçado pelo consumo concomitante de álcool; pessoas que fumam e bebem quantidades consideráveis de álcool estão sob maior risco de desenvolvimento de câncer de cavidade oral, laringe e esôfago. Os efeitos dos agentes carcinogênicos geralmente são dosedependentes; quanto maior a dose ou o tempo de exposição, maior é o risco de desenvolvimento de câncer. Alguns agentes químicos carcinógenos podem agir em conjunto com outras influências cancerígenas, como vírus ou radiação, para induzir neoplasia. Geralmente, existe um período de latência, que varia de 5 a 30 anos após a exposição ao carcinógeno químico, para o desenvolvimento de câncer. Isso é lamentável, porque muitas pessoas foram expostas ao agente e seus efeitos cancerígenos antes do reconhecimento desse tipo de associação. Isso ocorreu, por exemplo, com o uso de dietilestilbestrol, amplamente utilizado nos EUA a partir de meados dos anos de 19401970 para prevenção de aborto. Mas somente no final da década de 1960 foram encontrados muitos casos de adenose vaginal e adenocarcinoma em mulheres jovens como resultado da exposição uterina ao dietilestilbestrol.38
Radiação Os efeitos da radiação ionizante na carcinogênese têm sido bem documentados em sobreviventes da bomba atômica, em pessoas com diagnóstico de exposição e em trabalhadores da indústria, cientistas e médicos por exposição ocupacional. Epiteliomas cutâneos malignos e leucemia eram significativamente elevados nessas populações. Entre 1950 e 1970, a taxa de mortalidade apenas por leucemia nos grupos com maior exposição entre os sobreviventes da bomba atômica lançada sobre Hiroshima e Nagasaki foi de 147 por 100.000 pessoas, 30 vezes a taxa esperada.39 O tipo de câncer desenvolvido dependia da dose de radiação, sexo e idade em que ocorreu a exposição. Por exemplo, aproximadamente 25 a 30 anos depois da exposição de corpo inteiro ou tronco, foi verificado um aumento da incidência de leucemia e câncer de mama, pulmão, estômago, tireoide, glândulas salivares, sistema digestório e tecidos linfoides. O período de tempo entre a exposição e o surgimento de câncer está relacionado com a idade. Por exemplo, crianças expostas à radiação ionizante no útero apresentam maior risco de desenvolvimento de leucemias e neoplasias da infância, particularmente no período de 2 a 3 anos após o nascimento. Esse período de latência para a leucemia se estende até 5 a 10 anos se a criança foi exposta após o nascimento e 20 anos para certos tipos de neoplasias sólidas.40 Outro exemplo é o período de latência para desenvolvimento de câncer de tireoide em lactentes e crianças pequenas que receberam radiação na área da cabeça e pescoço para diminuir o tamanho das amígdalas ou timo, que pode chegar a 35 anos após a exposição. A associação entre a luz solar e o desenvolvimento de câncer de pele tem sido relatada há mais de 100 anos. A radiação ultravioleta consiste em raios de energia relativamente baixa, que não penetram profundamente na pele. As evidências que sustentam o papel da radiação ultravioleta como causadora de câncer de pele incluem o fato de que se desenvolve principalmente em áreas da pele com maior exposição à luz solar (p. ex., cabeça e pescoço, braços, mãos e pernas); maior incidência em pessoas de pele clara, que não têm pigmento melanina suficiente para filtrar a luz ultravioleta; e o fato de que a intensidade da exposição aos raios ultravioleta está diretamente relacionada com a incidência de câncer de pele, como evidenciado por taxas mais elevadas verificadas na Austráliac e no sudoeste americano.40 Alguns estudos também sugerem que uma intensa exposição à luz solar episódica, especialmente durante a infância, tem maior associação ao desenvolvimento de melanoma do que uma exposição prolongada de baixa intensidade. Tal como acontece com outras substâncias cancerígenas, os efeitos da radiação ultravioleta, em geral, são aditivos, e existe um intervalo entre o tempo de exposição e a detecção do câncer.
Vírus oncogênicos Um vírus oncogênico é aquele que pode induzir o desenvolvimento de câncer. Suspeitase há algum tempo que os vírus desempenham um papel importante no desenvolvimento de determinados tipos de câncer, particularmente leucemia e linfoma. O interesse no campo da oncologia viral, especialmente em populações humanas, cresceu com a descoberta da transcriptase reversa e o desenvolvimento de tecnologia de DNA recombinante e, mais recentemente, com a descoberta de oncogenes e genes supressores de neoplasia. Os vírus, que são pequenas partículas que contêm material genético (DNA ou RNA), se inserem na célula hospedeira e incorporam seu DNA cromossômico, controlando o funcionamento celular com a finalidade de produzir proteínas virais. Um grande número de vírus de DNA e RNA (retrovírus) tem demonstrado potencial oncogênico em animais. No entanto, apenas alguns vírus têm sido associados ao câncer em seres humanos. Foram identificados quatro vírus de DNA em cânceres humanos: papilomavírus humano (HPV), vírus Epstein Barr (EBV), vírus da hepatite B (HBV) e herpesvírus humano tipo 8 (HHV8),2 que causa sarcoma de Kaposi em indivíduos com AIDS. Existem mais de 60 tipos geneticamente diferentes de HPV. Alguns tipos (tipos 1, 2, 4 e 7) causam papilomas benignos (verrugas). Tipos de HPV também têm sido implicados no desenvolvimento de carcinoma espinocelular do colo do útero e região anogenital. Os tipos de HPV 16 e 18, que são considerados os mais relacionados com o câncer do colo do útero e, com menos frequência, os tipos de HPV 31, 33, 35 e 51 são encontrados em aproximadamente 85% dos carcinomas espinocelulares do colo do útero e considerados precursores presumidos (i. e., displasia cervical grave e carcinoma in situ).2 Duas vacinas para proteger contra os tipos de HPV específicos já estão disponíveis para as mulheres e homens jovens. EBV é um membro da família do herpesvírus. Ele tem sido implicado na patogênese de quatro tipos de câncer humano: linfoma de Burkitt; carcinoma de nasofaringe; linfomas de células B em pacientes imunossuprimidos, como indivíduos com AIDS; e alguns casos de linfoma de Hodgkin. O linfoma de Burkitt é uma neoplasia de linfócitos B, que é endêmica em determinadas regiões da África Oriental e ocorre esporadicamente em outras áreas
em todo o mundo. Em pessoas com a função imunológica normal, a proliferação de células B causada por EBV pode ser facilmente controlada, e a pessoa se torna assintomática ou experimenta um episódio autolimitado de mononucleose infecciosa. Em regiões do mundo onde o linfoma de Burkitt é endêmico, a manifestação concomitante de malária ou outras infecções causam comprometimento da função imunológica, possibilitando a proliferação sustentada de linfócitos B. A incidência de câncer de nasofaringe é alta em algumas regiões da China, particularmente no sul, e na população cantonesa em Cingapura. Pode ser observado um risco maior de linfomas de células B em pessoas com sistema imunológico suprimido por medicamentos, como receptores de órgãos transplantados. HBV é o agente etiológico no desenvolvimento de hepatite B, cirrose e carcinoma hepatocelular. Foi verificada uma correlação significativa entre taxas elevadas de carcinoma hepatocelular em todo o mundo e prevalência de portadores de HBV.2 Outros fatores etiológicos também podem contribuir para o desenvolvimento de câncer de fígado. O mecanismo preciso pelo qual o HBV induz o câncer hepatocelular não foi determinado, embora tenha sido sugerido que possa resultar de danos prolongados induzidos por HBV e regeneração. Ainda que existam diversos retrovírus (vírus de RNA) que causem câncer em animais, o único retrovírus conhecido por causar câncer em humanos é o vírus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV1). O HTLV 1 está associado a uma forma de leucemia de células T, que é endêmica em algumas regiões no Japão e encontrada esporadicamente em outras áreas do mundo.41 Semelhantes ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), responsável pela AIDS, o HTLV1 é atraído por células T CD4+, e este subconjunto de células T é, portanto, o principal alvo para a transformação cancerosa. A contaminação requer a transmissão de células T infectadas por meio de relações sexuais, sangue ou leite materno infectado.
Resumo
As causas do câncer são extremamente complexas e podem ser consideradas de duas perspectivas: (1) origens e mecanismos moleculares e celulares e (2) fatores causais externos e contextuais, incluindo idade, hereditariedade e agentes ambientais que influenciam a manifestação e o desenvolvimento. Na maioria dos casos, a patogênese molecular do câncer é considerada originária de danos ou mutação genética, que alteram a fisiologia da célula e transformam uma célula de normal em cancerosa. No entanto, a complexidade das causas e patogênese do câncer está se tornando cada vez mais evidente à medida que são conhecidos os papéis dos mecanismos epigenéticos, célulastronco neoplásicas e microambiente na tumorigênese. Os tipos de genes envolvidos no câncer são numerosos, sendo duas categorias principais: os protooncogenes, que controlam o crescimento e a replicação celular; e os genes supressores de neoplasia, que são os genes reguladores de inibição de crescimento. Entre os mecanismos genéticos e moleculares que aumentam a suscetibilidade ao câncer ou facilitam o desenvolvimento estão os defeitos nos mecanismos de reparo do DNA, defeitos nas vias de sinalização do fator de crescimento, evasão da apoptose, desenvolvimento sustentado da angiogênese e invasão e metástase. Como o câncer não é uma doença única, é provável que ocorra a interação de vários fatores no nível celular e molecular para transformar células normais em células cancerígenas. Danos genéticos e epigenéticos podem ser o resultado de interações de vários fatores de risco ou da exposição repetida a uma única substância cancerígena. Entre os fatores de risco associados ao câncer estão hereditariedade, fatores hormonais, mecanismos imunológicos e agentes ambientais, como produtos químicos, radiação e vírus causadores de câncer.
Manifestações clínicas
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
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Caracterizar os mecanismos envolvidos na anorexia e caquexia, fadiga e transtornos do sono, anemia e trombose venosa que acomete pessoas com câncer
De䎇梻nir o termo síndrome paraneoplásica e explicar sua patogênese e manifestações
Provavelmente, não existe uma única função orgânica que não seja afetada pela manifestação de câncer. Como as
células neoplásicas substituem o parênquima de funcionamento normal, as manifestações iniciais geralmente refletem o local primário de envolvimento. Por exemplo, inicialmente o câncer do pulmão produz comprometimento da função respiratória; à medida que a neoplasia cresce e se dissemina em metástase, outras estruturas são afetadas. O câncer também produz manifestações genéricas, como fadiga, anorexia e caquexia, anemia, diminuição da resistência às infecções e sintomas não relacionados com o local da neoplasia (síndromes paraneoplásicas). Muitas destas manifestações são agravadas pelos efeitos colaterais dos métodos utilizados no tratamento da doença. Em seus estágios finais, o câncer muitas vezes causa dor. A dor é um dos aspectos mais temidos do câncer e deve ser uma das principais preocupações no tratamento de pessoas com câncer incurável.
Integridade do tecido O câncer afeta a integridade do tecido. À medida que o câncer cresce, comprime e erode os vasos sanguíneos, causando ulceração e necrose, juntamente com sangramento e às vezes hemorragia. Um dos primeiros sinais de alerta do câncer colorretal é sangue nas fezes. As células cancerígenas podem também produzir enzimas e toxinas metabólicas prejudiciais aos tecidos circundantes. Em geral, o tecido danificado por um crescimento canceroso não cicatriza normalmente. Pelo contrário, a área danificada persiste e muitas vezes continua a crescer; uma ferida que não cicatriza é outro sinal de alerta do câncer. O câncer não respeita limites anatômicos; à medida que cresce, invade e comprime estruturas adjacentes. O câncer abdominal, por exemplo, pode comprimir as vísceras e causar obstrução intestinal. O desenvolvimento de derrames ou líquido no espaço pleural, pericárdico ou peritoneal muitas vezes é o primeiro sinal de algumas neoplasias.2 O envolvimento direto da superfície serosa parece ser o fator desencadeante mais importante, embora muitos outros mecanismos, como obstrução da drenagem linfática, também possam colaborar. Relatase que quase 50% dos derrames não diagnosticados em pessoas com câncer não conhecido devemse à malignidade. Câncer de pulmão, câncer de mama e linfomas representam aproximadamente 75% dos derrames pleurais malignos.2,42 A maioria dos indivíduos com derrame pleural é sintomática, apresentando dor no peito, falta de ar e tosse. Mais do que qualquer outra neoplasia maligna, o câncer de ovário está associado ao acúmulo de líquido na cavidade peritoneal. Desconforto abdominal, inchaço e sensação de peso e aumento da circunferência abdominal, que refletem derrame peritoneal ou ascite, falta de ar e dificuldade para respirar, são sintomas comuns de câncer de ovário.42
Manifestações sistêmicas Muitas manifestações clínicas de câncer, incluindo anorexia e caquexia, fadiga, transtornos do sono e anemia, não estão diretamente relacionadas com a existência de uma massa neoplásica, mas com as alterações nas vias metabólicas e citocinas circulantes e outros mediadores. Embora as pesquisas tenham produzido insights surpreendentes sobre as causas e a cura do câncer, ainda existe muito a ser feito em relação à gestão dos efeitos colaterais associados à doença.2
Anorexia e caquexia Muitos tipos de câncer estão associados a perda de peso, de gordura corporal e de tecido muscular, acompanhadas por profunda fraqueza, anorexia e anemia. Essa síndrome muitas vezes é chamada de síndrome da anorexiacaquexia do câncer.43 É uma manifestação comum na maioria de casos de neoplasias sólidas, com exceção do câncer de mama. Estimase que é uma causa significativa de morbidade e mortalidade em 80% das pessoas com câncer avançado e é responsável pela morte em até 20% dos casos.44 A condição é mais comum em crianças e idosos e se torna mais pronunciada à medida que a doença progride. Pessoas com caquexia do câncer também respondem menos à quimioterapia e estão mais propensas a efeitos colaterais tóxicos. Embora anorexia, redução da ingestão de alimentos e alterações do paladar sejam comuns em pessoas com câncer, e muitas vezes são acentuadas pelos métodos de tratamento, a extensão da perda de peso e perda de proteínas não pode ser explicada apenas em termos de redução na ingestão de alimentos. Em contraste com a inanição resultante da falta de ingestão de alimentos, na qual o peso é preferencialmente perdido dos compartimentos de gordura, na caquexia a perda é proveniente tanto de compartimentos de gordura quanto de musculatura esquelética.43 Além disso, a perda de proteínas advinda da inanição é dividida igualmente entre músculo esquelético e proteínas viscerais,
enquanto, na caquexia, as proteínas viscerais são relativamente bem preservadas. Assim, acontece perda de massa de fígado com a inanição, mas aumento de massa em pessoas com caquexia, devido à reciclagem hepática de nutrientes e à resposta de fase aguda. Por último, e mais importante, a perda de peso que ocorre com a inanição geralmente pode ser revertida por realimentação, enquanto a suplementação nutricional oral ou parenteral não reverte a caquexia. Os mecanismos da caquexia do câncer parecem ser inerentes a um estado hipermetabólico e a um metabolismo alterado de nutrientes específico do estado de existência de neoplasia. As neoplasias tendem a consumir grandes quantidades de glicose, com consequente aumento na formação de lactato, uma vez que os níveis de oxigênio da neoplasia são muito baixos para suportar o ciclo do ácido cítrico e a fosforilação oxidativa mitocondrial. O lactato que é produzido circula até o fígado, onde é novamente convertido em glicose. A produção de glicose (gliconeogênese) a partir de lactato utiliza trifosfato de adenosina (ATP) e é muito ineficiente, contribuindo para o estado hipermetabólico de pessoas com caquexia. Outro mecanismo para o maior gasto energético é o aumento da expressão de proteínas mitocondriais desacopladas, que catalisam o desacoplamento no processo de fosforilação oxidativa, de modo que a energia é perdida na forma de calor. Também têm sido relatadas anormalidades no metabolismo de gordura e proteínas. Durante a inanição em pessoas sem câncer, as cetonas derivadas da gordura substituem a glicose normalmente utilizada pelo cérebro, levando à diminuição da gliconeogênese a partir de aminoácidos, com conservação da massa muscular, enquanto em pessoas com caquexia do câncer, os aminoácidos não são preservados e ocorre uma depleção da massa corporal magra, uma condição que se acredita contribuir para a redução do tempo de vida. Embora os mecanismos da síndrome da anorexiacaquexia do câncer não estejam totalmente entendidos, provavelmente são multifatoriais, resultantes de uma resposta inflamatória persistente em conjunto com a produção de citocinas específicas e fatores catabólicos da neoplasia. A síndrome mostra semelhanças com a resposta de fase aguda observada com lesão de tecidos, infecção ou inflamação, em que a síntese de proteínas pelo fígado muda de síntese de albumina para síntese de proteínas de fase aguda, como a proteína C reativa, o fibrinogênio e a a1 antitripsina. Sabese que a resposta de fase aguda é ativada por citocinas, como o fator a de necrose neoplásica (TNF e IL1 e IL6; isso sugere que também devem colaborar na caquexia do câncer.45 Foram observados níveis séricos elevados dessas citocinas em pessoas com câncer, e esses níveis parecem estar relacionados com a progressão da neoplasia. O TNFα, secretado principalmente por macrófagos em resposta ao crescimento de células neoplásicas ou infecção por bactéria gramnegativa, foi a primeira citocina identificada associada a caquexia e perda de peso. Ele provoca anorexia por supressão do centro de saciedade no hipotálamo e aumento da síntese da lipoproteína lipase, uma enzima que facilita a liberação de ácidos graxos das lipoproteínas para que possam ser utilizados pelos tecidos. IL1 e IL6 compartilham diversas características de TNFα em termos de capacidade de incitar caquexia.
Fadiga e transtornos do sono Transtornos do sono e fadiga são dois dos efeitos colaterais mais frequentes em indivíduos com câncer.46 A fadiga relacionada com o câncer se caracteriza por sensação de cansaço, fraqueza e falta de energia, diferente do cansaço normalmente experimentado por pessoas saudáveis, na medida em que não é aliviada pelo repouso ou sono. Ocorre como consequência do próprio câncer e como efeito colateral do tratamento. A fadiga relacionada com o câncer pode ser um sintoma precoce de doença maligna e tem sido relatada por mais de um terço das pessoas no momento do diagnóstico.46 Além disso, é um sintoma que pode permanecer por meses ou mesmo anos após o tratamento. A causa da fadiga relacionada com o câncer é desconhecida, mas provavelmente é multifatorial e envolve a desregulação de vários sistemas fisiológicos, bioquímicos e psicológicos interrelacionados. Os mecanismos básicos de fadiga foram classificados em dois componentes: central e periférico.47 A fadiga periférica, que ocorre nas junções neuromusculares e musculatura, resulta da incapacidade do aparelho neuromuscular periférico de desempenhar uma tarefa em resposta à estimulação central. Os mecanismos implicados na fadiga periférica incluem a falta de ATP e a formação de subprodutos metabólicos, como o ácido láctico. A fadiga central surge no sistema nervoso central (SNC) e é frequentemente descrita como uma dificuldade em iniciar ou manter atividades voluntárias. Uma das hipóteses propostas para explicar a fadiga relacionada com o câncer é que o câncer e os seus tratamentos resultam na desregulação dos níveis ou função da serotonina no cérebro (5hidroxitriptamina [5HT]). Existem evidências de que as citocinas próinflamatórias, como TNFα, podem influenciar o metabolismo de 5 HT.47
Embora os transtornos do sono e a fadiga relacionados com o câncer sejam condições distintas, estão intimamente associados em termos de prevalência e sintomas.48 Pessoas com câncer relatam má qualidade do sono, problemas para iniciar e manter o sono, sono insuficiente, despertar noturno e sono agitado. Tal como acontece com a fadiga, os fatores precipitantes incluem o diagnóstico de câncer, tipo e estágio da doença, dor e efeitos colaterais do tratamento (p. ex., náuseas, vômitos). Uma vez iniciada, a insônia frequentemente se autoperpetua devido à tendência natural para compensar a perda de sono por meio de cochilos, dormir mais cedo e levantar mais tarde. Também pode ser que a fadiga que ocorre relacionada com o câncer ou a terapia anticâncer possa, na verdade, induzir o indivíduo a estender suas oportunidades de sono, tornandose um fator que contribui para a manutenção da insônia. Também foram observadas correlações entre fadiga e sintomas diurnos de problemas do sono, como sonolência diurna e cochilos.
Anemia Anemia é comum em pessoas com diferentes tipos de cânceres. Pode estar relacionada com perda de sangue, hemólise, comprometimento da produção de hemácias ou pode ser efeito do tratamento.2 Por exemplo, a medicação usada no tratamento do câncer é citotóxica e pode reduzir a produção de hemácias. Além disso, existem muitos mecanismos pelos quais a produção de hemácias pode ser prejudicada em pessoas com neoplasias malignas, incluindo deficiências nutricionais, insuficiência da medula óssea e embotamento da resposta da eritropoetina à hipoxia. As citocinas inflamatórias geradas em resposta às neoplasias diminuem a produção de eritropoetina, resultando na diminuição da produção de hemácias. A anemia relacionada com o câncer está associada à redução da eficácia do tratamento, ao aumento da mortalidade, ao aumento das necessidades de transfusão e à redução do desempenho, assim como da qualidade de vida. A hipoxia, uma característica de neoplasias sólidas avançadas, tem sido reconhecida como um fator crítico na promoção de resistência da neoplasia à radioterapia e a determinados agentes quimioterápicos. A anemia grave pode retardar a realização de intervenções cirúrgicas quando requer transfusões préoperatórias. Do mesmo modo, os baixos níveis de hemoglobina, antes ou durante a quimioterapia, podem exigir redução da dose ou atrasos na administração, resultando na diminuição da eficácia global do tratamento. A anemia relacionada com o câncer frequentemente é tratada com eritropoetina humana recombinante.
Síndromes paraneoplásicas Além de sinais e sintomas nos locais primário e metastático, o câncer pode produzir manifestações em áreas que não são diretamente afetadas pela doença. Esse tipo de manifestação recebe o nome coletivo de síndromes paraneoplásicas.2 Algumas dessas manifestações são causadas pela produção de hormônios por células cancerígenas e outras são provenientes da elaboração de fatores na circulação que produzem síndromes hematopoéticas, neurológicas e dermatológicas (Tabela 8.4). Essas síndromes estão mais frequentemente associadas a neoplasias do pulmão, mama e hematológicas.2 Uma variedade de hormônios peptídicos é produzida tanto por neoplasias benignas quanto malignas. Embora normalmente não expressas, as vias bioquímicas para síntese e liberação de hormônios peptídicos (p. ex., hormônio antidiurético [ADH], adrenocorticotrófico [ACTH] e paratormônio [PTH]) são encontradas na maioria das células.49 Desse modo, as três síndromes endócrinas mais comumente associadas ao câncer são síndrome de secreção inapropriada de ADH, síndrome de Cushing devido à produção ectópica de ACTH e hipercalcemia. 2 A hipercalcemia ligada à malignidade não parece estar relacionada com PTH, mas com uma proteína relacionada com PTH que compartilha diversas ações biológicas com o paratormônio.2 A hipercalcemia também pode ser causada por um câncer como mieloma múltiplo ou metástases ósseas de outros tipos de câncer. Algumas síndromes paraneoplásicas estão ligadas à produção de mediadores que provocam complicações hematológicas.2 Por exemplo, diversos tipos de câncer podem produzir fatores prócoagulação que contribuem para o aumento do risco de trombose venosa e endocardite trombótica não bacteriana. Algumas vezes, eventos trombóticos inexplicáveis são a primeira indicação de uma neoplasia maligna não diagnosticada. A relação precisa entre distúrbios de coagulação e câncer ainda é desconhecida. Várias doenças malignas, como adenocarcinomas produtores de mucina, liberam tromboplastina e outras substâncias que ativam o sistema de coagulação. Transtornos neurológicos paraneoplásicos sintomáticos são relativamente raros, com exceção da síndrome
miastênica de LambertEaton, que afeta cerca de 3% das pessoas com câncer de pulmão de pequenas células, e miastenia gravis, que acomete cerca de 15% das pessoas com timoma.50 A síndrome de LambertEaton, ou miastenia gravis reversa, é observada quase que exclusivamente no câncer de pulmão de pequenas células. Produz fraqueza muscular nos membros, em vez da fraqueza muscular inicial bulbar e ocular observada com a miastenia gravis. Acreditase que a origem dos transtornos neurológicos paraneoplásicos tenha mediação imunológica. 50 A resposta imunológica alterada é iniciada pela produção de antígenos onconeurais (p. ex., antígenos normalmente expressos no sistema nervoso) por células cancerígenas. O sistema imunológico, por sua vez, reconhece os antígenos onconeurais como estranhos e prepara uma resposta imunológica. Em muitos casos, o ataque do sistema imunológico controla o crescimento do câncer. Os anticorpos e as células T citotóxicas não são suficientes para causar o transtorno neurológico, a menos que atravessem a barreira hematencefálica e reajam com os neurônios que expressam o antígeno onconeural.50 Tabela 8.4
Síndromes paraneoplásicas mais comuns.
Tipo de síndrome
Tipo de neoplasia associada
Mecanismo proposto
Síndrome de secreção inapropriada de ADH
Câncer de pulmão de pequenas células, outros
Produção e liberação de ADH pela neoplasia
Síndrome de Cushing – ACTH
Câncer de pulmão de pequenas células, câncer carcinoide dos
Produção e liberação de ACTH pela neoplasia
Endócrina
brônquios
Hipercalcemia humoral
Câncer espinocelular do pulmão, cabeça, pescoço, ovário
Produção e liberação de fator polipeptídico
intimamente relacionado com PTH
Hematológica
Trombose venosa
Câncer de pâncreas e de pulmão, a maioria dos cânceres
Produção de fatores pró-coagulação
sólidos
Endocardite trombolítica não bacteriana e
Cânceres avançados
Câncer de pulmão de pequenas células
Produção autoimune de anticorpos contra
anemia da malignidade
Neurológica
Síndrome de Eaton-Lambert
estruturas da placa motora
Miastenia gravis
Timoma
Autoimune gerando transmissão neuronal
anormal
Dermatológica
Síndromes cutâneas
Carcinoma gástrico e outros
Possivelmente causada pela produção de
fatores de crescimento (epidérmicos) pelas
células neoplásicas
Acantose nigricans
Cânceres
Às vezes ocorrem antes do câncer
Pên䎇梻go
Ictiose
Paget extramamária
Danos ao glomérulo renal
Câncer renal
Renal
Síndrome nefrótica
ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; ADH, hormônio antidiurético; PTH, paratormônio.
Uma grande variedade de síndromes cutâneas está associada a processos malignos e pode preceder, ser concomitante ou acompanhar a descoberta do câncer. Entre as doenças dermatológicas paraneoplásicas destacase a
acantose nigricans, caracterizada por hiperqueratose pigmentada constituída por lesões simétricas, verrugosas e papilares que ocorrem nas dobras da pele, em particular na região das axilas e períneo.2 As lesões geralmente são simétricas e podem ser acompanhadas de prurido. A condição está atrelada, em geral, a adenocarcinomas do sistema digestório, particularmente carcinoma gástrico, mas pode estar associada a uma variedade de adenocarcinomas, incluindo de pulmão, mama, ovário e até mesmo câncer hematológico. A patogênese dessas lesões é incerta. As síndromes paraneoplásicas podem ser a primeira indicação de que uma pessoa tem câncer e deve ser considerada como tal.51 Elas também podem representar problemas clínicos significativos, ser potencialmente letais em pessoas com câncer, mimetizar uma doença metastática e confundir o tratamento. Os métodos de diagnóstico devem se concentrar tanto em identificar a causa da doença quanto em localizar a neoplasia maligna responsável. O tratamento de síndromes paraneoplásicas envolve o tratamento concomitante do câncer subjacente e a supressão do mediador que causa a síndrome.
Resumo
Provavelmente, não existe uma única função orgânica que não seja afetada por um câncer. Como as células neoplásicas substituem o parênquima de funcionamento normal, as manifestações iniciais de câncer geralmente refletem o local primário de envolvimento. O câncer comprime os vasos sanguíneos, obstrui o fluxo da linfa, rompe a integridade dos tecidos, invade cavidades serosas e comprime órgãos viscerais. Isso pode originar o desenvolvimento de derrames (líquido) pleural, pericárdio ou peritoneal e manifestações genéricas, como anorexia e caquexia, fadiga e transtornos do sono, e anemia. Também pode produzir síndromes paraneoplásicas que surgem pela capacidade do câncer de secretar hormônios e outros mediadores químicos que produzem síndromes endócrinas, hematopoéticas, neurológicas e dermatológicas. Muitas manifestações são agravadas pelos efeitos colaterais dos métodos utilizados no tratamento da doença.
Rastreamento, diagnóstico e tratamento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Explicar o mecanismo pelo qual a radiação exerce seus efeitos bené䎇梻cos no tratamento do câncer
Diferenciar a ação de agentes quimioterápicos que interagem direta ou indiretamente com o DNA de fármacos quimioterápicos especí䎇梻cos e
inespecí䎇梻cos para o ciclo celular
•
Descrever os três mecanismos pelos quais a bioterapia exerce seus efeitos
Rastreamento O rastreamento representa uma medida de prevenção secundária para o reconhecimento precoce do câncer em uma população assintomática.2 O rastreamento pode ser feito por meio de observação (p. ex., pele, boca, genitália externa), palpação (p. ex., mama, tireoide, reto e ânus, próstata, linfonodos), exames e procedimentos laboratoriais (p. ex., Papanicolaou, colonoscopia, mamografia). É necessária a realização de testes capazes de detectar especificamente o câncer nos estágios iniciais ou processos prémalignos, que sejam custoefetivos e que resultem em desfechos terapêuticos melhores.2 Para a maioria dos cânceres, o estágio na apresentação está relacionado com a possibilidade de cura, com relatos de taxas mais altas quando a neoplasia é pequena e sem evidência de metástase. Certas neoplasias, no entanto, tendem a formar metástase precocemente, mesmo a partir de uma pequena neoplasia primária. Para outros tipos de câncer, como o câncer de pâncreas, não existem métodos de rastreamento. Métodos de rastreamento mais sensíveis, como marcadores tumorais, estão sendo desenvolvidos para isso. O câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer, no entanto não existem diretrizes padronizadas de rastreamento.52 O médico deve determinar se, em casos específicos envolvendo determinados fatores de risco, é necessária a realização regular de radiografias e TC de tórax.52 Cânceres cujas modalidades atuais de rastreamento ou detecção precoce conduziram à melhora nos resultados incluem o de mama (mamografia); colo do útero (Papanicolaou); cólon e reto (toque retal, exame de sangue oculto
nas fezes e colonoscopia); próstata (teste do antígeno prostático específico [PSA] e US transretal) e melanoma maligno (autoexame). Embora não tão claramente definido, recomendase o rastreamento de outros tipos de câncer, como de tireoide, testículos, ovários, linfonodos e cavidade oral no momento dos exames periódicos de saúde.
Métodos diagnósticos Os métodos utilizados no diagnóstico e estadiamento do câncer são determinados em grande parte pela localização e pelo tipo de câncer suspeito. Diversos procedimentos são empregados no diagnóstico do câncer, incluindo exames de sangue para marcadores tumorais, estudos citológicos e biopsia de tecido, endoscopia, US, radiografias, RM, TC e tomografia por emissão de pósitrons (PET).
Marcadores tumorais Marcadores tumorais são antígenos expressos na superfície de células neoplásicas ou substâncias liberadas de células normais, em resposta à existência de neoplasia.2,49 Algumas substâncias, como hormônios e enzimas normalmente produzidas pelo tecido envolvido, mostram hiperexpressão como resultado do câncer. Outros marcadores de neoplasia, como proteínas oncofetais, são produzidos durante o desenvolvimento fetal e induzidos a reaparecer pela existência de neoplasias benignas e malignas. Marcadores tumorais são usados para rastreamento, estabelecimento de prognóstico, monitoramento da terapia e detecção de recidiva. A Tabela 8.5 identifica alguns marcadores tumorais, sua origem e os tipos de câncer associados a eles. Tabela 8.5
Marcadores tumorais.
Marcador
Fonte
Câncer associado
Saco vitelino fetal e estruturas gastrintestinais no início da
Cânceres primários de fígado; câncer de
Antígenos
AFP
vida fetal
CA 15-3
Proteína do tecido mamário
células germinativas do testículo
Marcador tumoral para o rastreamento dos
cânceres de mama, fígado e pulmão
CA 27.29
Proteína do tecido mamário
Recorrência do câncer de mama e metástase
CEA
Tecidos embrionários no intestino, pâncreas, fígado e nas
Câncer colorretal e câncer de pâncreas,
mamas
pulmão e estômago
Hormônios
hCG
Hormônio normalmente produzido pela placenta
Tumores trofoblásticos gestacionais; câncer de
células germinativas de testículo
Calcitocina
Hormônio produzido por células parafoliculares da tireoide
Câncer de tireoide
Catecolaminas (epinefrina, norepinefrina) e
Hormônios produzidos por células croma䎇梻ns da glândula
Feocromocitoma e neoplasias relacionadas
metabólitos
suprarrenal
Proteínas especí䎇梻cas
Imunoglobulina monoclonal
Imunoglobulina anormal produzida por células neoplásicas
Mieloma múltiplo
PSA
Produzido pelas células epiteliais que revestem os ácinos e
Câncer de próstata
ductos da próstata
Mucinas e outras glicoproteínas
CA-125
Produzido por células de Müller do ovário
Câncer de ovário
CA 19-9
Produzido pelo epitélio do sistema digestório
Câncer de pâncreas, cólon
Cluster de diferenciação
Antígenos CD
Encontrados nos leucócitos
Usados para determinar o tipo e o nível de
diferenciação de leucócitos envolvidos em
diferentes tipos de leucemia e de linfoma
Os marcadores séricos que se mostraram mais úteis na prática clínica são gonadotrofina coriônica humana (hCG), CA 125, PSA, afetoproteína (AFP), antígeno carcinoembrionário (CEA) e antígenos CD de células do sangue.2 Um hormônio normalmente produzido pela placenta, o hCG, é utilizado como marcador para o diagnóstico, prescrição de tratamento e acompanhamento da doença em mulheres com alto risco para tumor trofoblástico gestacional. PSA é utilizado como marcador no câncer da próstata e CA125 como marcador de câncer do ovário. Marcadores para leucemia e linfomas são reunidos no chamado grupo de antígenos de diferenciação (CD, cluster of differentiation). Os antígenos CD ajudam a fazer a distinção entre linfócitos T e B, monócitos, granulócitos e células NK e variantes imaturas dessas células.2. Alguns cânceres expressam antígenos fetais que normalmente aparecem apenas durante o desenvolvimento embrionário.2 As duas substâncias que se mostraram mais úteis como marcadores tumorais foram AFP e CEA. A AFP é sintetizada pelo fígado fetal, saco vitelino e sistema digestório, sendo a principal proteína plasmática do feto. São encontrados níveis elevados em pessoas com câncer hepático primário e também têm sido observados em alguns cânceres dos testículos, ovário, pâncreas e estômago. O CEA é normalmente produzido pelo tecido embrionário no intestino, pâncreas e fígado, sendo confeccionado por diferentes tipos de câncer. Dependendo do nível plasmático considerado elevado, os níveis de CEA são altos em aproximadamente 60 a 90% dos casos de carcinoma colorretal, de 50 a 80% dos casos de câncer do pâncreas e de 25 a 50% dos tumores gástricos e da mama.2 Como acontece com a maioria dos outros marcadores tumorais, níveis elevados de CEA e AFP podem ser encontrados com condições não cancerígenas, e níveis elevados de ambos dependem do tamanho do tumor, de modo que nenhum deles é útil como exame de rastreamento precoce de câncer. Como ferramentas de diagnóstico, os marcadores tumorais têm limitações. Quase todos os marcadores podem apresentar níveis elevados em condições benignas, e a maior parte não mostra elevação nas fases iniciais do processo maligno. Assim, marcadores tumorais têm valor limitado como exames de rastreamento. Além disso, não são suficientemente específicos para diagnosticar um processo maligno, mas, uma vez diagnosticado um associado a níveis elevados de um marcador tumoral, esse marcador pode ser utilizado para avaliar a resposta ao tratamento. Exemplos de marcadores tumorais que auxiliam na avaliação da resposta ao tratamento e de recorrência do câncer de mama são CA 153 e CA 2729, ambos encontrados no tecido mamário. 3 Níveis extremamente elevados de um marcador tumoral podem indicar prognóstico desfavorável ou a necessidade de tratamento mais agressivo. Talvez o maior valor dos marcadores tumorais resida no monitoramento da terapia de indivíduos com câncer generalizado. O nível da maior parte dos marcadores tumorais tende a diminuir com o sucesso do tratamento e aumentar com a disseminação da neoplasia ou recidiva.
Métodos citológicos e histológicos Exames histológicos e citológicos são métodos laboratoriais utilizados para examinar células e tecidos. Várias abordagens de amostragem estão disponíveis, incluindo esfregaços citológicos, biopsia de tecido e aspiração com agulha fina.2 Exame de Papanicolaou. O exame de Papanicolaou é um método citológico utilizado para a detecção de células cancerígenas. É o exame microscópico de um esfregaço adequadamente preparado por um patologista com o propósito de detectar células anormais. A utilidade do Papanicolaou baseiase no fato de que as células cancerígenas não têm as propriedades de coesão e as junções intercelulares características do tecido normal. Sem essas características, as células cancerígenas tendem a esfoliar e se misturar com secreções que cercam o crescimento da neoplasia. Embora o exame de Papanicolaou seja amplamente utilizado como teste de rastreamento para o câncer de colo do útero, pode ser realizado para outras secreções orgânicas, incluindo a drenagem do mamilo, lavagens anais, líquido pleural ou peritoneal e lavagens gástricas. Biopsia de tecido. A biopsia de tecido, que é de fundamental importância no diagnóstico correto e na histologia do câncer, envolve a remoção de uma amostra de tecido para estudo microscópico. As biopsias podem ser obtidas de
diversas maneiras, incluindo biopsia com agulha de aspiração, métodos endoscópicos, como broncoscopia ou cistoscopia, que envolvem a passagem de um endoscópio através de um orifício até a estrutura envolvida, ou métodos laparoscópicos. Em alguns casos, é feita uma incisão cirúrgica, de onde são obtidas amostras de biopsia. Biopsias de excisão são aquelas em que toda a neoplasia é removida. Geralmente são neoplasias pequenas, sólidas e massas palpáveis. Se a neoplasia for muito grande para ser completamente removida, pode ser extirpada uma parte do tecido da massa para análise. A preservação adequada da amostra inclui imersão rápida em uma solução fixadora, como formalina, com preservação de uma parte da amostra em um fixador especial para análise por microscopia eletrônica, ou refrigeração imediata para possibilitar a análise adequada de hormônios, receptores e outros tipos de moléculas. O congelamento pode ser feito para determinar a natureza de uma lesão de massa ou avaliar as margens de uma neoplasia extirpada, para assegurar que toda a neoplasia tenha sido removida.2 Aspiração por agulha fina é outra abordagem amplamente utilizada. O procedimento envolve a aspiração de células e líquido com uma agulha de pequeno calibre. O método é utilizado com mais frequência na avaliação de lesões facilmente palpáveis em locais como tireoide, mama e linfonodos. Modernas técnicas de imagem têm viabilizado a extensão do método a estruturas mais profundas, como linfonodos pélvicos e pâncreas. Imunohistoquímica. A imunohistoquímica envolve o uso de anticorpos para facilitar a identificação de produtos ou marcadores de superfície celular.2 Por exemplo, certos carcinomas anaplásicos, linfomas malignos, melanomas e sarcomas têm aspecto muito semelhante ao microscópio, mas devem ser identificados com precisão porque o tratamento e prognóstico são bastante diferentes. Anticorpos contra filamentos intermediários provaram ser úteis em casos assim, porque células neoplásicas muitas vezes contêm filamentos intermediários, característicos dos seus tecidos de origem.2 A imunohistoquímica também pode ser usada para determinar o local de origem de neoplasias metastáticas. Muitas pessoas com câncer apresentam metástase. Em casos em que a origem da metástase é obscura, a detecção imunoquímica de antígenos específicos de tecidos ou órgãos pode ajudar a identificar a origem da neoplasia. A imunohistoquímica também pode ser utilizada para detectar moléculas com significado prognóstico ou terapêutico. Por exemplo, a detecção de receptores de estrógeno em células de câncer de mama tem importância prognóstica e terapêutica, porque essas neoplasias respondem à terapia antiestrogênica. Tecnologia de microarrays. A tecnologia de microarrays [ou microarranjos] usa “chips genéticos” possíveis de executarem simultaneamente ensaios em miniatura para detectar e quantificar a expressão de um grande número de genes.2 A vantagem da tecnologia de microarrays é a capacidade de analisar um grande número de alterações nas células cancerígenas para determinar padrões gerais de comportamento que não podiam ser avaliados por meios convencionais. Existem matrizes de DNA comercialmente disponíveis para auxiliar na tomada de decisões clínicas sobre o tratamento do câncer de mama. Além de identificar o tipo de neoplasia, os microarrays são utilizados para prever o prognóstico e a resposta terapêutica, examinando alterações na neoplasia após a terapia e classificando neoplasias hereditárias.2
Estadiamento e classificação de neoplasias Os dois métodos básicos para a classificação do câncer são a graduação, de acordo com as características histológicas ou celulares da neoplasia, e o estadiamento, de acordo com a propagação clínica da doença. Os dois métodos são usados para determinar o curso da doença e auxiliar na seleção de um plano de tratamento ou de manejo adequados. A classificação de neoplasias envolve o exame microscópico das células cancerígenas para determinar o nível de diferenciação e o número de mitoses. Cânceres são classificados como de grau I, II, III e IV com o aumento da anaplasia ou a falta de diferenciação. O estadiamento dos cânceres usa métodos para determinar a extensão e propagação da doença. Procedimentos cirúrgicos podem ser empregados para determinar o tamanho da neoplasia e o comprometimento de linfonodos. O estadiamento clínico do câncer é destinado a grupos populacionais, de acordo com a extensão da doença. Ele ajuda a determinar a escolha do tratamento para indivíduos específicos, estimando o prognóstico e comparando os resultados de diferentes regimes de tratamento. O sistema TNM do American Joint Committee on Cancer (AJCC) é o mais empregado.53 Esse sistema, brevemente descrito no Quadro 8.2, classifica a doença em estágios usando três componentes tumorais: • T representa a extensão e distribuição do tumor primário
• N referese ao envolvimento dos linfonodos regionais
• M descreve a extensão do envolvimento metastático. O tempo é indicado como estadiamento clinicodiagnóstico (cTNM), estadiamento póscirúrgico anatomopatológico (pTNM), estadiamento cirúrgicoavaliativo (sTNM), estadiamento para retratamento (rTNM) e estadiamento após necropsia (aTNM).53
Quadro 8.2
Sistema de classi䎇梻cação TNM
T (Tumor)
Tx
O tumor não pode ser adequadamente avaliado
T0
Não há evidência de tumor primário
Tis
Carcinoma in situ
T1 a T4
Aumento progressivo no tamanho ou extensão do tumor
N (Linfonodos)
Nx
Os linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0
Nenhuma evidência de metástase em linfonodos regionais
N1 a 3
Comprometimento crescente dos linfonodos regionais
M (Metástase)
Mx
Não pode ser avaliada
M0
Inexistência de metástase a distância
M1
Existência de metástase a distância, especi䎇梻car local
Tratamento do câncer Os objetivos dos métodos de tratamento do câncer se dividem em três categorias: curativos, de controle e paliativos. As modalidades mais comuns são cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal e bioterapia. O tratamento do câncer envolve o uso de um programa cuidadosamente planejado, que combine os benefícios de diferentes modalidades de tratamento com o conhecimento de uma equipe interdisciplinar de especialistas, incluindo médicos, cirurgiões e radiologistas especializados em oncologia; enfermeiros; farmacêuticos e uma variada equipe auxiliar.
Cirurgia Cirurgia é o tratamento mais antigo para o câncer e, até recentemente, o único que poderia curar pessoas com câncer. Atualmente, procedimentos cirúrgicos são utilizados para diagnóstico, estadiamento, remoção da neoplasia e como paliativos (alívio dos sintomas) quando a cura não pode ser alcançada. O tipo de cirurgia é determinado pela extensão da doença, localização e estruturas envolvidas, taxa de crescimento da neoplasia e potencial invasivo, risco cirúrgico e qualidade de vida do paciente após o procedimento. Frequentemente, a cirurgia é o primeiro tratamento para casos de neoplasias sólidas. Se a neoplasia é pequena e com margens bem definidas, muitas vezes pode ser totalmente removida. No entanto, se a neoplasia é grande ou envolve tecidos vitais, a remoção cirúrgica pode ser difícil, se não impossível. A cirurgia fornece várias abordagens para o tratamento do câncer. Por exemplo, pode ser o tratamento curativo primário para cânceres local ou regionalmente contidos, sem metástases, ou que não tenham invadido órgãos vitais. É empregada também como um componente de terapia adjuvante, em combinação com quimioterapia ou radioterapia, em outros tipos de câncer. Técnicas cirúrgicas também podem ser usadas para controlar emergências oncológicas,
como hemorragia gastrintestinal. Outra abordagem inclui o uso de técnicas cirúrgicas para a profilaxia de câncer em famílias com alto risco geneticamente confirmado para o desenvolvimento de câncer. Por exemplo, a realização de uma colectomia total com colostomia pode ser sugerida para uma pessoa com polipose adenomatosa familiar, devido ao maior risco de desenvolvimento de câncer antes de 40 anos de idade. As técnicas cirúrgicas têm se expandido para incluir a criocirurgia, quimiocirurgia, cirurgia a laser e cirurgia laparoscópica. Criocirurgia envolve a instilação de nitrogênio líquido na neoplasia através de uma sonda. É utilizada no tratamento de câncer do fígado e da próstata. Quimiocirurgia é empregada para câncer de pele. Envolve o uso de uma pasta corrosiva em combinação com múltiplos cortes a frio, para garantir a remoção completa da neoplasia. A cirurgia a laser utiliza um feixe de laser para a ressecção da neoplasia. É empregada de modo eficaz em cirurgias da retina e das cordas vocais. A cirurgia laparoscópica envolve a realização de cirurgia abdominal através de duas pequenas incisões, uma para visualizar o interior da cavidade e outra para a inserção de instrumentos cirúrgicos. A cooperação entre centros de tratamento de câncer em todo o mundo ajudou a padronizar e aprimorar os procedimentos cirúrgicos, determinar que tipo de câncer deve ser tratado por intervenção cirúrgica e estabelecer em que ordem as modalidades de tratamento cirúrgico e não cirúrgico devem ser utilizadas. Também foi dada grande ênfase ao desenvolvimento de técnicas cirúrgicas que preservam a imagem e forma corporais sem comprometer a função essencial. Cirurgias com preservação de nervos e tecidos são o principal método utilizado, sempre que possível, mesmo que a remoção completa da neoplasia seja o objetivo final.
Radioterapia A radioterapia é um dos métodos mais utilizados no tratamento do câncer. 2 Pode ser empregada como método primário ou como tratamento adjuvante além de cirurgia, quimioterapia, ou ambas. Também pode ser utilizada no tratamento paliativo, para reduzir sintomas, como dor óssea resultante de metástases em indivíduos com câncer em estágio avançado. A radiação é usada para tratar emergências oncológicas, como síndrome da veia cava superior, compressão da medula espinal ou obstrução brônquica. A radioterapia utiliza partículas ou ondas de alta energia para destruir ou danificar as células cancerígenas. A absorção de energia radioativa pelos tecidos conduz à ionização das moléculas ou à criação de radicais livres. A radiação também pode produzir efeitos indiretamente, por interação com água (que representa aproximadamente 80% do volume celular), para produção de radicais livres, que danificam as estruturas celulares. A radiação pode interromper o processo do ciclo celular, matar as células ou danificar seu DNA.2 A radiação deve produzir quebras na fita dupla do DNA para matar uma célula, devido à alta capacidade da célula para reparar quebras de fita simples. Os efeitos terapêuticos da radioterapia derivam do fato de que as células de uma neoplasia maligna proliferam rapidamente e têm pouca diferenciação, apresentando maior probabilidade de serem danificadas do que células do tecido normal, que proliferam mais lentamente. Em certa medida, no entanto, a radiação é prejudicial para todas as células que proliferam rapidamente, incluindo as da medula óssea e do revestimento da mucosa do sistema digestório. O tecido normal geralmente é capaz de se recuperar dos danos da radiação mais prontamente do que o tecido canceroso. Além de seus efeitos letais, a radiação também produz lesões subletais. A recuperação dos efeitos de doses subletais de radiação ocorre no intervalo entre a primeira dose e as subsequentes.2,54 Por isso, grandes doses totais de radiação podem ser toleradas quando divididas em várias doses fracionadas.54 A dose de radiação escolhida para o tratamento de um câncer em particular é determinada por fatores como radiossensibilidade do tipo de neoplasia, tamanho da neoplasia e, mais importante, a tolerância dos tecidos circundantes.2,54 O termo radiossensibilidade descreve as propriedades inerentes de uma neoplasia que determinam sua capacidade de resposta à radiação. Ela é muito variável entre os diferentes tipos de câncer e acreditase que varia em função de sua posição no ciclo celular. Cânceres de crescimento rápido têm células que tipicamente apresentam maior radiossensibilidade que cânceres de crescimento lento. A combinação de fármacos citotóxicos selecionados com radiação demonstrou efeito radiossensibilizador em células neoplásicas pela alteração da distribuição do ciclo celular, aumentando o dano e diminuindo a reparação ao DNA. Radiossensibilizadores incluem 5fluoruracila, capecitabina, paclitaxel, gencitabina e cisplatina.55 Resposta à radiação descreve a maneira pela qual uma neoplasia radiossensível responde à irradiação. Um dos principais determinantes da capacidade de resposta à radiação é a oxigenação da neoplasia, pois o oxigênio é uma rica fonte de radicais livres, que se formam e destroem componentes celulares essenciais durante a irradiação.54 Muitas neoplasias de crescimento rápido superam a capacidade de seu suprimento sanguíneo e ficam privadas de
oxigênio. As células hipóxicas dessas neoplasias são mais resistentes à radiação do que células normais ou neoplásicas muito oxigenadas. É importante o emprego de métodos para assegurar a oferta de oxigênio adequada, como níveis apropriados de hemoglobina. As curvas de doseresposta, que expressam o grau de lesão tecidual letal em relação à dose de radiação, são determinadas pelo número de células que sobrevivem a doses fracionadas de radiação. A utilização de doses fracionadas mais frequentes aumenta a probabilidade de que as células cancerígenas se dividam e estejam no período vulnerável do ciclo celular durante a administração da radiação. Esse tipo de dosagem também dá tempo para que tecidos normais reparem os danos causados pela radiação. Um importante foco de pesquisa tem sido a busca de medicamentos para reduzir os efeitos biológicos da radiação sobre o tecido normal. Esses medicamentos, conhecidos como radioprotetores, preferencialmente deveriam proteger as células normais dos efeitos citotóxicos da radiação. Um fármaco, amifostina, foi considerado como uma possibilidade para redução dos efeitos da radiação, impactando a sobrevivência, mas isso não foi comprovado em um estudo com indivíduos com câncer pélvico, de pulmão, cabeça e pescoço.56 Portanto, embora tenha havido algum progresso promissor, os radioprotetores precisam ser mais pesquisados. Administração. A radiação terapêutica pode ser distribuída por uma de três maneiras: por feixe externo ou teleterapia, com feixes gerados a distância e dirigidos à neoplasia; braquiterapia, em que uma fonte radioativa selada é colocada próxima ou diretamente no local da neoplasia; e terapia sistêmica, quando radioisótopos são administrados por via oral ou injetados no local da neoplasia.2 A radiação a partir de qualquer fonte diminui de intensidade como uma função do quadrado da distância em relação à fonte. A teleterapia, que é a forma mais comumente utilizada de radioterapia, mantém a intensidade sobre um grande volume de tecido aumentando a distância entre fonte e superfície. Na braquiterapia, a distância entre fonte e superfície é pequena, portanto o volume de tratamento efetivo é pequeno. O feixe de radiação externa é mais frequentemente utilizado com um acelerador linear ou uma máquina de cobalto60.2 O acelerador linear deve ser o aparelho preferencial devido à sua versatilidade e precisão na distribuição da dose, bem como a velocidade de administração do tratamento. Aceleradores lineares produzem radiação ionizante por meio de um processo no qual os elétrons são acelerados a uma velocidade muito alta, atingem um alvo e produzem raios X de alta energia (fótons). O acelerador linear pode variar o nível de energia de radiação oferecida, de modo a atingir diferentes espessuras. São usadas várias abordagens de modificação de feixe para definir e dar forma ao feixe, aumentando os danos da radiação no local da neoplasia e preservando os tecidos normais circundantes. O paciente é equipado com um molde de plástico ou gesso para manter o corpo imóvel, enquanto feixes de radiação são enviados de várias direções. Radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e radioterapia conformacional tridimensional (3D CRT) são formas avançadas de radioterapia externa. Como acontece com 3D CRT, técnicas de imagem computadorizadas são utilizadas para calcular as doses mais eficazes e as combinações de tratamento. Esse mapeamento preciso da neoplasia possibilita o fornecimento de feixes de radiação em conformidade com os contornos da neoplasia, diminuindo a dose e, consequentemente, a toxicidade ao tecido normal adjacente. Devido à precisão do método, é ainda mais importante que a pessoa permaneça no lugar certo e perfeitamente imóvel durante o tratamento. Isso geralmente exige a fabricação de um molde especial antes do tratamento, para manter o corpo posicionado. A braquiterapia envolve a inserção de fontes radioativas seladas em uma cavidade orgânica (intracavitária) ou diretamente em tecidos do corpo (intersticial). Braquiterapia significa “terapia curta”, indicando que o efeito da radiação está limitado a zonas próximas da fonte de radiação.56 A braquiterapia pode ser subdividida em dois tipos: com dose elevada de radiação (HDR) e com dose baixa de radiação (LDR), de acordo com a velocidade de liberação da radiação. HDR usa uma única fonte altamente radioativa, ligada a um cabo e acoplada em uma máquina robótica denominada afterloader remoto de HDR. Quando o tratamento é administrado, a fonte de radiação é empurrada a partir do afterloader remoto através de um tubo até uma área próxima ao local da neoplasia. Máquinas com afterloading remoto tornam possível inserir um material radioativo (p. ex., césio137, irídio192) na área da neoplasia durante um intervalo de tempo específico e removêla, enquanto a equipe de oncologia está fora da sala de tratamento. Isso minimiza a exposição à radiação do pessoal e diminui o tempo de tratamento, viabilizando o uso de fontes radioativas de dose intermediária e alta dose.56 Por outro lado, a fonte de radiação para braquiterapia LDR pode ser colocada em dispositivos de cateter ou em fontes de radiação seladas (p. ex., contas, sementes) e inserida
diretamente na área a ser tratada ou próximo a ela. A terapia com LDR pode ser temporária ou permanente. Braquiterapia com LDR temporária pode ser realizada como um procedimento hospitalar, com aplicadores de radiação e fontes mantidas no paciente por alguns dias. Materiais radioativos com meiavida relativamente curta, como iodo125 ou paládio103, são comumente encapsulados e utilizados em implantes permanentes (p. ex., implantes de sementes utilizadas no tratamento do câncer de próstata). Fontes de radiação internas não seladas são injetadas por via intravenosa ou administradas por via oral. O iodo 131, administrado oralmente, é utilizado no tratamento do câncer de tireoide. Radiocirurgia estereotáxica é um método para destruição de neoplasias cerebrais e metástases cerebrais pela liberação de uma única dose elevada de radiação através de feixes estreitos estereotaxicamente dirigidos. Radiocirurgia com faca gama (gamma knife) torna possível a aplicação de radiação focalizada para metástase cerebral limitada e está associada a menores complicações a longo prazo, como disfunção cognitiva, em comparação com a irradiação do cérebro inteiro. Efeitos adversos. Infelizmente, a radioterapia afeta negativamente o tecido normal que prolifera rapidamente e é semelhante às células malignas. Durante o tratamento com radiação, os danos a células normais podem produzir efeitos adversos. Tecidos localizados na área de tratamento são mais frequentemente afetados, geralmente pele, mucosa do sistema digestório e medula óssea. Anorexia, náuseas, vômitos e diarreia são comuns com irradiação abdominal e pélvica. Esses sintomas geralmente podem ser controlados com medicação e medidas dietéticas. O principal efeito sistêmico é a fadiga. A maioria desses efeitos secundários é temporária e reversível. A radiação também pode provocar supressão da medula óssea, principalmente quando administrada na medula óssea em áreas do esqueleto. Subsequentemente, a contagem sanguínea total é afetada, resultando na redução inicial do número de leucócitos, seguida por uma diminuição dos trombócitos (plaquetas) e, por fim, das hemácias. Isso predispõe a pessoa a infecção, hemorragia e anemia, respectivamente. Hemogramas frequentes são realizados durante a radioterapia para monitorar a função da medula óssea. O feixe de radiação externa tem de primeiro penetrar na pele e, dependendo da dose total e do tipo de radiação utilizada, podem se desenvolver reações cutâneas. Com doses moderadas de radiação, o cabelo começa a cair espontaneamente ou quando penteado, depois de 10 a 14 dias. Com doses maiores, se desenvolve um eritema (muito parecido com queimadura solar), que pode escurecer a pele, e em doses mais elevadas podem aparecer manchas de descamação seca ou úmida. Felizmente, o epitélio é renovado após a interrupção do tratamento. Pode acontecer mucosite ou descamação das mucosas oral e faríngea, que por vezes pode ser grave, como efeito colateral previsível em pessoas que recebem irradiação na área da cabeça e pescoço. Dor e dificuldades para comer e beber podem afetar negativamente o estado nutricional do indivíduo. É possível que a irradiação da região pélvica cause impotência ou disfunção erétil, bem como irritação, secura e descarga vaginal, dispareunia e, como efeito tardio, estenose vaginal.
Quimioterapia A quimioterapia tem evoluído como uma das principais modalidades para o tratamento sistêmico do câncer. Ao contrário da cirurgia e radioterapia, a quimioterapia é um tratamento sistêmico, que contribui para que os medicamentos alcancem o local da neoplasia e outras áreas distantes. Agentes quimioterápicos podem ser a forma primária de tratamento ou podem ser usados como parte de um plano de tratamento multimodal. É o principal tratamento para a maioria dos cânceres hematológicos e algumas neoplasias sólidas, incluindo coriocarcinoma, câncer testicular, leucemias aguda e crônica, linfoma não Hodgkin e Hodgkin e mieloma múltiplo. Em pessoas com doença disseminada generalizada, atualmente a quimioterapia age apenas como cuidado paliativo, não curativo. Os quimioterápicos para o tratamento do câncer exercem seus efeitos por meio de vários mecanismos. No nível celular, exercem sua ação letal por processos que impedem o crescimento e a replicação das células. A quimioterapia mata as células cancerígenas por interromper a síntese de DNA, RNA e proteínas, influenciar a produção de enzimas e impedir de maneira genérica a mitose celular.2 Em condições ideais, a medicação anticâncer deveria erradicar células cancerígenas sem danificar os tecidos normais. Embora em processo de desenvolvimento, os agentes anticâncer disponíveis não estão livres de efeitos tóxicos. Para a maioria dos agentes quimioterápicos, a relação entre a sobrevivência de células neoplásicas e a dose é exponencial, com o número de células sobreviventes proporcional à dose do fármaco, e o número de células em risco de exposição proporcional à ação destrutiva. A quimioterapia é mais eficiente no tratamento de neoplasias com fração alta de crescimento, devido à sua capacidade de matar rapidamente células em processo de divisão.
Um dos principais problemas na quimioterapia do câncer é o desenvolvimento de resistência celular. Experimentalmente, a resistência aos medicamentos pode ser altamente específica para um único agente e, geralmente, é baseada em alterações genéticas em determinada célula neoplásica. Em outros casos, sobrevém um fenômeno de multirresistência, abrangendo fármacos com diferentes estruturas. Esse tipo de resistência muitas vezes envolve o aumento da expressão de genes transportadores transmembranares, envolvidos no efluxo dos fármacos. Agentes quimioterápicos comumente são classificados de acordo com o local e mecanismo de ação. Medicamentos com estrutura e efeitos semelhantes sobre a função celular geralmente são agrupados, e também apresentam perfis semelhantes de efeitos secundários. Agentes com interação direta e indireta com o DNA são duas das grandes categorias de quimioterápicos.2 Outros agentes sistêmicos incluem agentes direcionados a hormônios e moléculas. Os quimioterápicos também podem ser classificados como específicos ou inespecíficos para o ciclo celular. Os fármacos são considerados específicos para o ciclo celular se exercem sua ação durante uma fase específica do ciclo celular. Por exemplo, o metotrexato, um antimetabólito, age interferindo na síntese de DNA e, portanto, interrompe a fase S do ciclo celular. Os medicamentos são considerados inespecíficos se exercem seus efeitos em todas as fases do ciclo celular. Os agentes de alquilação são inespecíficos para o ciclo celular e agem rompendo o DNA tanto quando as células estão no estado de repouso quanto quando estão em divisão. Como os quimioterápicos têm mecanismos de ação diferentes, muitas vezes são combinados agentes inespecíficos e específicos para o ciclo no tratamento do câncer. Agentes de interação direta com o DNA. Agentes que interagem diretamente com o DNA incluem agentes alquilantes, antibióticos antineoplásicos e inibidores da topoisomerase. Como classe, os agentes alquilantes exercem seus efeitos citotóxicos transferindo seu grupo alquil para diversos componentes celulares.57 A alquilação do DNA no núcleo da célula é provavelmente a principal interação a causar morte celular. Os agentes alquilantes têm efeitos vesicantes diretos e podem danificar os tecidos no local de administração, bem como produzir toxicidade sistêmica. A toxicidade geralmente está relacionada com a dose e ocorre principalmente em tecidos de proliferação rápida, como medula óssea, sistema digestório e tecidos de reprodução. Os antibióticos antineoplásicos são substâncias produzidas por bactérias que na natureza parecem oferecer proteção contra microrganismos hostis. Como classe, ligamse diretamente ao DNA e, frequentemente, sofrem reações de transferência de elétrons para gerar radicais livres nas proximidades da molécula de DNA, resultando em danos na forma de quebras simples ou crosslinks. Todos os antibióticos antineoplásicos em uso clínico são originalmente isolados a partir de um micróbio do solo, Streptomyces.57 Entre eles estão as antraciclinas, dactinomicina, bleomicina e mitomicina. As antraciclinas (p. ex., doxorrubicina e daunorrubicina) estão entre as substâncias citotóxicas mais utilizadas no tratamento do câncer.57 A principal toxicidade limitante da dose de todas as antraciclinas é a cardiotoxicidade e mielossupressão, com neutropenia mais comumente observada que trombocitopenia. Podem ocorrer duas formas de cardiotoxicidade: aguda e crônica. A forma aguda acontece nos primeiros 2 a 3 dias de tratamento e se apresenta com arritmia, distúrbios de condução, outras alterações eletrocardiográficas, pericardite e miocardite.57 Essa forma é geralmente transitória e na maioria dos casos assintomática. A forma crônica de cardiotoxicidade resulta em miocardiopatia dilatada dosedependente. Os esforços para minimizar o perfil de toxicidade dos antibióticos antineoplásicos têm resultado no desenvolvimento de compostos análogos (p. ex., idarrubicina, epirrubicina). Tem sido usada tecnologia de lipossoma com dois antibióticos antineoplásicos (doxorrubicina e daunorrubicina) para desenvolver quimioterápicos encapsulados por lipossomas revestidos. Os inibidores da DNA topoisomerase bloqueiam a divisão celular, interferindo na ação das enzimas topoisomerase que quebram e rejuntam ligações fosfodiéster nas fitas de DNA para impedir que elas se embaracem durante a separação e desenrolem da duplahélice.57 A topoisomerase I produz quebras de fita simples ( nicks) e a topoisomerase II produz quebras das fitas duplas. As epipodofilotoxinas (etoposido e teniposido) são inibidores de topoisomerase II que bloqueiam a divisão celular do final de S à fase G2 do ciclo celular. As camptotecinas (topotecana, irinotecano) inibem a ação da topoisomerase I, enzima responsável pelo corte e rejunção de cadeias simples de DNA. A inibição dessa enzima interfere na nova selagem das quebras e danifica o DNA. Agentes de interação indireta com o DNA. Os agentes de interação indireta com o DNA incluem os antimetabólitos e os inibidores do fuso mitótico. Os antimetabólitos (antagonistas do ácido fólico e antagonistas de purina e pirimidina) interrompem as vias bioquímicas relacionadas com nucleotídios e síntese de ácido nucleico. Os
antimetabólitos podem causar danos ao DNA indiretamente por meio de incorporação errada no DNA, tempo anormal da síntese de DNA ou funcionamento anormal das enzimas biossintéticas purina e pirimidina.57 Eles tendem a transmitir o maior efeito durante a fase S do ciclo celular. Devido à especificidade com a fase S, os antimetabólitos têm se mostrado mais eficazes quando administrados como infusão prolongada. Os efeitos colaterais mais comuns incluem estomatite, diarreia e mielossupressão. Os alcaloides vegetais, incluindo os alcaloides da vinca e taxanos, são fármacos que afetam as estruturas necessárias para a formação de microtúbulos do citoesqueleto e o fuso mitótico.57 Embora cada grupo de medicamentos afete os microtúbulos, seu mecanismo de ação é diferente. Os alcaloides da vinca (p. ex., vimblastina, vincristina) inibem a polimerização da tubulina, o que afeta a montagem dos microtúbulos. Este efeito inibitório resulta na interrupção da mitose na metáfase, parando o processo de divisão, que então conduz à morte celular. Vimblastina é um vesicante potente com o qual se deve ter cautela na administração. A toxicidade inclui náuseas e vômitos, supressão da medula óssea e alopecia. Apesar das semelhanças no mecanismo de ação, a vincristina tem um espectro diferente de ações e toxicidades em relação à vimblastina. A principal toxicidade doselimitante é a neurotoxicidade, geralmente expressa como uma neuropatia sensorial periférica, embora tenha sido observada disfunção do sistema nervoso autônomo (p. ex., hipotensão ortostática, problemas no esfíncter, íleo paralítico), paralisia dos nervos cranianos, ataxia, convulsões e coma. Os taxanos (p. ex., paclitaxel, docetaxel) diferem dos alcaloides da vinca porque estabilizam os microtúbulos contra a despolimerização. Os microtúbulos estabilizados são incapazes de sofrer as mudanças normais necessárias para a conclusão do ciclo celular. Esses fármacos são administrados por via intravenosa, e requerem a utilização de um veículo que pode causar reações de hipersensibilidade. Além das reações de hipersensibilidade, o perfil de efeitos secundários inclui mielossupressão e neurotoxicidade periférica, em forma de dormência do tipo luva e meia (gloveandstocking) e parestesia. Quimioterapia combinada. Foi constatado que a quimioterapia combinada é mais eficaz do que o tratamento com um único medicamento. A quimioterapia combinada cria um ambiente mais hostil para o crescimento de células neoplásicas por meio de concentrações mais elevadas de medicamentos e impede o desenvolvimento de clones resistentes das células cancerígenas. Com esse método, são empregados vários fármacos com diferentes mecanismos de ação, vias metabólicas, tempos de manifestação da ação e recuperação, efeitos colaterais e tempo de aparecimento de efeitos secundários. Medicamentos utilizados em combinação devem ser eficazes individualmente contra a neoplasia e podem ter sinergia com os outros. As vias de administração e os horários das doses são cuidadosamente pensados para assegurar a entrega otimizada das formas ativas dos medicamentos durante a fase sensível do ciclo celular. Administração. Muitos medicamentos empregados na quimioterapia do câncer são administrados por via intravenosa. Dispositivos de acesso venoso (VAD, venous access devices) muitas vezes são implantados em pessoas com acesso venoso precário e naquelas que necessitam de terapia intravenosa frequente ou contínua. Um VAD pode ser utilizado para a administração domiciliar de quimioterápicos, coleta de sangue e administração de componentes sanguíneos. Tais sistemas acessam a circulação venosa através de um cateter exteriorizado ou um cateter implantado com ports de acesso. Em alguns casos, os fármacos são administrados por infusão contínua, utilizando uma bomba de infusão, que possibilita à pessoa permanecer em casa e manter suas atividades rotineiras. Efeitos adversos. A quimioterapia é administrada com base no mecanismo de resposta à dose ( i. e., quanto mais substância é administrada, maior será o número de células cancerígenas mortas). Fármacos quimioterápicos afetam células neoplásicas e células de tecido normal de proliferação rápida. O nadir (i. e., o ponto mais baixo) é o ponto de toxicidade máxima para determinado efeito adverso de um fármaco e é estabelecido de acordo com o tempo necessário para chegar a esse ponto. Como muitos efeitos tóxicos dos medicamentos quimioterápicos persistem por algum tempo depois que a administração é interrompida, os tempos de nadir e as taxas de recuperação são guias úteis para avaliar os efeitos do tratamento. Alguns efeitos colaterais aparecem imediatamente ou após alguns dias (agudos), alguns dentro de semanas (intermediários) e outros, meses ou anos após a administração da quimioterapia (longo prazo). A maioria dos medicamentos quimioterápicos causa pancitopenia devido à supressão da medula óssea, resultando em neutropenia (que causa infecções), anemia (que causa fadiga) e trombocitopenia (que aumenta o risco de sangramento). A disponibilidade de fatores de crescimento hematopoéticos (p. ex., fator estimulador de colônias de granulócitos [GCSF] e IL11, uma citocina que estimula a produção de plaquetas) encurtou o período de
mielossupressão, reduzindo a necessidade de hospitalização por infecção e hemorragia. O fator de crescimento epoetina a, uma forma da proteína eritropoetina fabricada pelos rins para auxiliar na produção de hemácias, é usado com uma população selecionada. Essa substância tem sido analisada desde 2004, quando se descobriu que poderia promover a progressão da neoplasia e reduzir a sobrevivência. O riscobenefício de epoetina precisa ser cuidadosamente ponderado antes de o medicamento ser administrado para anemia induzida por quimioterapia.58 Anorexia, náuseas e vômitos são problemas comumente associados à quimioterapia contra o câncer.2 A gravidade dos vômitos está relacionada com o potencial emético da substância em particular. Esses sintomas podem ocorrer em minutos ou horas após a administração e acreditase que é a estimulação da zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo que inicia os vômitos. A zona de gatilho quimiorreceptora reage aos níveis de produtos químicos que circulam no sangue. Os sintomas agudos geralmente desaparecem em 24 a 48 h e muitas vezes podem ser aliviados por antieméticos. As abordagens farmacológicas para evitar náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia melhoraram muito ao longo das últimas décadas. Os antagonistas dos receptores de serotonina (5HT3) (p. ex., ondansetrona, granisetrona, dolasetrona, palonosetrona) facilitam o uso de medicamentos quimioterápicos altamente eméticos por reduzir com maior eficiência náuseas e vômitos induzidos por esses fármacos. Esses antieméticos são eficazes quando administrados tanto por via oral quanto intravenosa. Alopecia ou queda de cabelo resulta do comprometimento na proliferação dos folículos pilosos e é um efeito colateral de uma série de medicamentos contra o câncer. Geralmente é temporária, e o cabelo tende a voltar a crescer quando o tratamento é interrompido. As estruturas de proliferação rápida do sistema reprodutivo são especialmente sensíveis à ação de medicamentos contra o câncer. As mulheres podem sofrer alterações no fluxo menstrual ou ter amenorreia. Os homens podem ter redução na contagem de esperma (oligospermia) ou ausência de esperma (azoospermia). Também podem ocorrer efeitos teratogênicos ou mutagênicos. Agentes quimioterápicos são tóxicos para todas as células. O potencial mutagênico, carcinogênico e teratogênico dessas substâncias tem encontrado forte suporte tanto em estudos em animais quanto em seres humanos. Devido a esses riscos potenciais, são necessários cuidados especiais ao manusear ou administrar esses medicamentos. As substâncias, seus frascos e equipamento de administração exigem descarte especial como resíduos perigosos. A Occupational Safety and Health Administration (OSHA), a Oncology Nursing Society (ONS) e a American Society of Hospitals Pharmacists (ASHP) criaram diretrizes para a administração segura de quimioterápicos. Estudos epidemiológicos têm mostrado aumento do risco para o desenvolvimento de segunda malignidade, como leucemia aguda após utilização a longo prazo de agentes alquilantes. Acreditase que essa segunda malignidade seja o resultado de alterações celulares diretamente produzidas pela substância ou pela supressão da resposta imunológica.
Terapia hormonal A terapia hormonal consiste na administração de medicamentos destinados a perturbar o ambiente hormonal de células cancerígenas. A ação dos hormônios e antihormônios depende da existência de receptores tumorais específicos. Entre os tumores conhecidos por responder à manipulação hormonal estão os de mama, próstata e endométrio. Além destes, outros tipos de câncer, como o sarcoma de Kaposi e o câncer dos rins, fígado, ovário e pâncreas, podem ser tratados com terapia hormonal. A teoria por trás da maioria dos tratamentos de câncer à base de hormônios é privar as células cancerígenas dos sinais hormonais que poderiam estimulálas a se dividir. As opções terapêuticas para alterar o ambiente hormonal na mulher com câncer de mama ou no homem com câncer de próstata incluem medidas cirúrgicas e farmacológicas. A cirurgia envolve a remoção do órgão responsável pela produção do hormônio que estimula o tecidoalvo (p. ex., ooforectomia em mulheres e orquiectomia em homens). Métodos farmacológicos se concentram em reduzir os níveis circulantes de hormônios ou alterar os receptores hormonais de modo que não respondam ao hormônio. A supressão farmacológica dos níveis hormonais circulantes pode ser efetuada por meio de dessensibilização hipofisária, como acontece com a administração de andrógenos, ou pela administração de análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) que atuam no nível do hipotálamo para inibir a produção e liberação de gonadotrofina. Outra classe de substâncias, os inibidores da aromatase, é usada para tratar algumas formas de câncer de mama em estágio inicial. Estas substâncias atuam interrompendo os processos bioquímicos que convertem o andrógeno suprarrenal androstenediona em estrona.59 A aromatização de um precursor androgênico em estrogênio ocorre na gordura corporal. Como o estrogênio promove o crescimento do câncer de mama, a síntese de estrogênio
no tecido adiposo pode ser um fator importante para o crescimento do câncer de mama durante a pósmenopausa. A função do receptor hormonal pode ser alterada pela administração de doses farmacológicas de hormônios exógenos que atuam provocando diminuição nos receptores hormonais ou pelas substâncias antihormônio (antiestrogênios [tamoxifeno, fulvestrant] e antiandrogênios [flutamida, bicalutamida, nilutamida]), que se ligam aos receptores hormonais, tornandoos inacessíveis à estimulação hormonal. Inicialmente, as pessoas costumam responder favoravelmente ao tratamento; no final, porém, o câncer se torna resistente à manipulação hormonal e devem ser buscadas outras abordagens para controlar a doença.
Bioterapia A bioterapia envolve a utilização de imunoterapia e modificadores da resposta biológica como um meio de alterar a resposta imunitária do indivíduo ao câncer.57 Os principais mecanismos pelos quais a bioterapia exerce seus efeitos são modificações na resposta do hospedeiro ou na biologia da célula neoplásica. Imunoterapia. As técnicas de imunoterapia incluem imunoterapia ativa e passiva ou adotiva. Imunoterapia ativa envolve tratamentos inespecíficos, como o bacilo CalmetteGuérin (BCG). BCG é uma cepa atenuada da bactéria que causa a tuberculose bovina. Age como um estimulante não específico do sistema imunológico e é instilado na bexiga como um meio para o tratamento do câncer superficial da bexiga. Imunoterapia passiva ou adotiva envolve a transferência de células imunológicas cultivadas em um hospedeiro portador de neoplasia. Os primeiros esforços da pesquisa com imunoterapia adotiva envolvem a transferência de células NK ou de linfócitos T sensibilizados, combinada com citocinas, para o hospedeiro portador de neoplasia, na tentativa de aumentar a resposta imunológica do hospedeiro. No entanto, ensaios clínicos randomizados não demonstraram qualquer benefício com a adição do componente celular, além do benefício das citocinas isoladamente. Outras pesquisas têm focalizado a utilização de células dendríticas apresentadoras de antígenos como veículos de entrega para antígenos neoplásicos. Modificadores da resposta biológica. Os modificadores da resposta biológica podem ser agrupados em três tipos: citocinas, que incluem interferonas e IL; anticorpos monoclonais (MoAb); e fatores de crescimento hematopoéticos. Alguns agentes, como as interferonas, têm mais de uma função biológica, incluindo ações antivirais, imunomoduladoras e antiproliferativas. Interferonas são polipeptídios endógenos sintetizados por algumas células em resposta a diversos estímulos celulares ou virais. Os três principais tipos de interferonas são a, b e g, cada grupo diferindo em termos dos receptores de superfície celular.2,57 As interferonas parecem inibir a replicação viral e também podem estar envolvidas na inibição da síntese de proteínas da neoplasia e no prolongamento do ciclo celular, aumentando a porcentagem de células na fase G0. As interferonas estimulam as células assassinas e o linfócito T. A interferonag foi aprovada para o tratamento da tricoleucemia, sarcoma de Kaposi relacionado com a AIDS e LMC e como terapia adjuvante para pessoas com alto risco de recorrência de melanoma.57 Interleucinas (IL) são citocinas que afetam a comunicação entre as células ligandose a receptores nas membranas da superfície celular de célulasalvo. Das 18 IL conhecidas, a mais estudada tem sido a IL2. Um recombinante humano IL2 (IL2r, aldesleucina) foi aprovado pela FDA e está sendo utilizado no tratamento de células renais metastáticas e melanoma.57 Anticorpos monoclonais são altamente específicos (p. ex., IgG, que é a imunoglobulina mais comumente utilizada) e derivados de clones celulares.2,57 Cientistas desenvolveram métodos para produção de grandes quantidades de MoAb específicos para células neoplásicas. Para que um Moab tenha atividade terapêutica como modalidade de tratamento do câncer, deve haver um antígenoalvo específico apenas em células cancerígenas. Os MoAb agem interferindo com alvos ligados à membrana celular, bloqueando ligantesreceptores, modulação imunológica, citotoxicidade mediada por complemento e citotoxicidade celular relacionada com anticorpo.60
Terapiaalvo A terapiaalvo oncológica usa substâncias que atacam seletivamente as células malignas sem causar danos a células normais.2,57 Ela se concentra em moléculas alteradas e vias de sinalização que possibilitam às células cancerígenas crescerem e se disseminarem de modo descontrolado. A primeira terapiaalvo usava os MoAb. Outras terapias específicas incluem pequenas moléculas que bloqueiam enzimas específicas e fatores de crescimento envolvidos no crescimento de células cancerígenas. As tirosinoquinases são componentes intrínsecos das vias de sinalização dos fatores de crescimento envolvidos na proliferação de linfócitos e outros tipos de células.
O mesilato de imatinibe é um inibidor da proteína tirosinoquinase indicado no tratamento de leucemia mieloide crônica. A via de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico tem sido proposta como alvo para um medicamento anticâncer. A angiogênese tem sido continuamente explorada para terapiaalvo oncológica. 57 Um agente antiangiogênico, o bevacizumabe, tem como alvo o bloqueio do fator de crescimento endotelial vascular, que é liberado por muitos tipos de câncer para estimular a proliferação de novos vasos sanguíneos. Foi aprovado em 2004 para câncer metastático de cólon e câncer de células não pequenas.3 Descobriuse que a combinação de bevacizumabe e quimioterapia aumenta respostas objetivas, tempo médio de progressão e tempo de sobrevida de pessoas com câncer colorretal metastático, em comparação com a quimioterapia isoladamente.61 Outra classe de fármacos, as substâncias indutoras de apoptose, faz as células cancerígenas entrarem em processo de apoptose por interferir em proteínas envolvidas. Em 2008, a FDA aprovou o bortezomibe como tratamento de primeira linha para casos de mieloma múltiplo.62 Essa substância provoca a morte de células cancerígenas por bloquear enzimas conhecidas como proteassomas, que ajudam a regular a função e o crescimento celular.
Resumo
Os métodos utilizados para o diagnóstico de câncer variam de acordo com o tipo de neoplasia e sua localização. Como muitos tipos de câncer são curáveis, são importantes o diagnóstico precoce e as práticas de saúde destinadas a promover a detecção da doença nos estágios iniciais. Estudos histológicos são realizados em laboratório, utilizando células ou amostras de tecido. Existem dois métodos básicos de classificação de neoplasias: a classificação de acordo com as características histológicas ou teciduais e o estadiamento clínico de acordo com a propagação da doença. O sistema TNM para o estadiamento clínico do câncer leva em conta o tamanho da neoplasia, o comprometimento de linfonodos e a metástase. Planos de tratamento que utilizam mais de um tipo de terapia, muitas vezes em combinação, estão oferecendo a cura para uma série de tipos de câncer, que há algumas décadas tinham prognóstico desfavorável, e estão aumentando a expectativa de vida em relação a outros tipos de câncer. Os procedimentos cirúrgicos são mais precisos e menos invasivos, preservando a função do órgão e resultando em melhor qualidade de vida. Equipamentos de radiação recentes e novas técnicas viabilizam a destruição mais controlada das células cancerígenas, preservando tecidos normais. A quimioterapia tem evoluído como uma das principais modalidades de tratamento sistêmico para o câncer. Ao contrário da cirurgia e da radioterapia, a quimioterapia é um tratamento sistêmico, que possibilita que os fármacos alcancem o local da neoplasia, bem como outros locais distantes. As principais classes de quimioterápicos são os agentes de interação direta com o DNA (agentes alquilantes, antibióticos antineoplásicos e inibidores da topoisomerase) e agentes de interação indireta com o DNA (antimetabólitos e inibidores do fuso mitótico). Os agentes quimioterápicos oncológicos também podem ser classificados como específicos para o ciclo celular ou não específicos para o ciclo celular, dependendo do fato de exercerem sua ação durante uma fase específica desse ciclo. Outros agentes sistêmicos incluem agentesalvo hormonais e moleculares que bloqueiam as enzimas específicas e fatores de crescimento envolvidos na proliferação de células cancerígenas.
Câncer infantil
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Citar os tipos mais comuns de câncer que afetam lactentes, crianças e adolescentes
•
Descrever de que modo os cânceres que afetam crianças são diferentes dos que afetam adultos
•
Discutir possíveis efeitos a longo prazo da radioterapia e da quimioterapia em adultos sobreviventes de câncer infantil
O câncer infantil é relativamente raro, representando cerca de 1% de todas as neoplasias malignas nos EUA.63 Embora raro, o câncer continua sendo a segunda causa de morte entre crianças de 1 a 14 anos de idade nos EUA.63 Em 2011, nos EUA,d 11.210 crianças foram diagnosticadas com câncer e 1.320 morreram da doença.63 Os tipos de câncer ocorridos com mais frequência na infância incluem leucemia, linfoma não Hodgkin e Hodgkin e câncer ósseo
(osteossarcoma e sarcoma de Ewing). A taxa de sobrevida global para crianças é de 80%.64
Incidência e tipos O espectro do câncer infantil difere significativamente dos que afetam adultos. Embora a maioria dos cânceres de adultos seja de origem epitelial (p. ex., de pulmão, de mama, colorretal), os cânceres infantis diferem por envolverem geralmente sistema hematopoético, sistema nervoso, tecidos moles, ossos e rins.64 Durante o primeiro ano de vida, neoplasias embrionárias, como neoplasia de Wilms, retinoblastoma e neuroblastoma, estão entre os tipos mais comuns. Neoplasias embrionárias, juntamente com leucemia aguda, linfoma não Hodgkin e gliomas, têm um pico de incidência em crianças de 2 a 5 anos de idade. À medida que crescem, especialmente depois que ultrapassam a puberdade, aumenta a incidência de neoplasias malignas ósseas, linfoma de Hodgkin, neoplasias de células germinativas gonadais (carcinoma testicular e de ovário) e vários carcinomas, como câncer de tireoide e melanoma maligno.
Neoplasias embrionárias Diversas neoplasias do 1o ano de vida e da primeira infância têm origem embrionária; isso significa que exibem características de organogênese semelhantes às do desenvolvimento embrionário. Devido a essas características, tais neoplasias são frequentemente designadas com o sufixo blastoma (p. ex., nefroblastoma [neoplasia de Wilms], retinoblastoma, neuroblastoma).2 Neoplasia de Wilms e neuroblastoma são particularmente ilustrativos desse tipo de neoplasia da infância. Neuroblastomas. Surgem do tecido da crista neural primordial no sistema nervoso simpático e na medula suprarrenal.65 São a segunda neoplasia maligna sólida mais comum na infância, depois das neoplasias cerebrais. Cerca de 40% dos neuroblastomas surgem na glândula suprarrenal, com o restante ocorrendo em qualquer lugar ao longo da cadeia simpática, mais comumente na região paravertebral do abdome e do mediastino posterior. As neoplasias podem surgir em muitos outros locais, incluindo pelve, pescoço e cérebro. As manifestações clínicas variam de acordo com o local principal e a função neuroendócrina da neoplasia. Em crianças menores de 2 anos de idade, o neuroblastoma geralmente se apresenta com grandes massas abdominais, febre e provável perda de peso. Dor óssea sugere doença metastática. Cerca de 90% das neoplasias, independentemente da localização, secretam catecolaminas, que é uma característica importante para o diagnóstico (altos níveis sanguíneos de catecolaminas e altos níveis na urina de metabólitos de catecolaminas).65,66 Infelizmente, um neuroblastoma é também uma neoplasia extremamente maligna, particularmente em crianças com doença avançada.66,67 Embora a taxa de sobrevida em 5 anos tenha melhorado, o neuroblastoma continua a representar aproximadamente 15% das mortes por câncer na infância. Lactentes tendem a ter prognóstico melhor do que crianças mais velhas.64 Quase todas as crianças com neuroblastoma são diagnosticadas antes dos 5 anos de idade, e quanto mais jovem no momento do diagnóstico, melhor é o prognóstico.68
Biologia do câncer infantil Do mesmo modo que nos casos de câncer de adultos, provavelmente não existe uma causa única para o câncer infantil. Apesar de uma série de condições genéticas estarem associadas ao câncer infantil, essas condições são relativamente raras, sugerindo uma interação entre suscetibilidade genética e exposições ambientais. Há algumas condições hereditárias que aumentam a suscetibilidade na infância e até mesmo câncer de adulto. Um exemplo é a síndrome de Down, que na verdade aumenta o risco de leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia mieloide aguda (LMA).2,69 Embora constitua apenas uma pequena porcentagem do câncer infantil, a biologia de diversas dessas neoplasias ilustra vários aspectos biológicos importantes de uma neoplasia, como a teoria de dois eventos de genes supressores neoplásicos recessivos (p. ex., mutação do gene RB em RB); defeitos no reparo do DNA; e semelhanças histológicas entre organogênese e oncogênese. Síndromes associadas a defeitos na reparação do DNA incluem xeroderma pigmentosa, em que há risco aumentado de câncer de pele, devido a defeitos na reparação do DNA danificado pela luz ultravioleta. O desenvolvimento do câncer infantil também tem sido associado ao imprinting genômico. A inativação é determinada pelo fato de o gene ser herdado da mãe ou do pai. Por exemplo, o alelo materno para o fator de crescimento2 (IGF2) semelhante à insulina normalmente é inativado (imprinted). Em
algumas neoplasias de Wilms, a perda de imprinting (reexpressão do alelo materno) pode ser demonstrada pela superexpressão da proteína IGF2, que é um fator de crescimento embrionário.70
Diagnóstico e tratamento Como a maioria dos casos de câncer infantil é curável, a detecção precoce é fundamental. Além disso, existem vários tipos de câncer para os quais uma terapia menor é indicada do que para estágios mais avançados da doença. Na verdade, a detecção precoce muitas vezes minimiza a quantidade e a duração do tratamento necessário para a cura, portanto pode não só aumentar o potencial de cura, mas preservar a criança de um tratamento intensivo ou prolongado. Infelizmente, não há sinais de alerta precoce ou exames de rastreamento para o câncer infantil. Febre prolongada, linfadenopatia persistente, perda de peso inexplicada, massas crescentes (especialmente em associação à perda de peso) e anormalidades no funcionamento do SNC devem ser considerados sinais de alerta de câncer em crianças. Como esses sinais e sintomas do câncer muitas vezes são semelhantes aos de doenças comuns na infância, é fácil um diagnóstico de câncer nos estágios iniciais passar despercebido. O diagnóstico de câncer infantil envolve muitos dos mesmos métodos utilizados nos casos de adultos. Em geral, o exame histopatológico é uma parte essencial do processo de diagnóstico. O estadiamento preciso da doença é especialmente essencial em casos de câncer infantil, em que os benefícios potenciais do tratamento devem ser cuidadosamente ponderados contra potenciais efeitos a longo prazo. O tratamento do câncer infantil é complexo, intenso, prolongado e está em constante evolução. Geralmente envolve terapias multidisciplinares e multimodais adequadas, bem como a avaliação de recorrência e efeitos tardios da doença e das terapias utilizadas no tratamento. Duas modalidades são frequentemente utilizadas no tratamento do câncer infantil, com a quimioterapia sendo a mais amplamente empregada, seguida, por ordem de utilização, de cirurgia, radioterapia e terapia com agentes biológicos. A quimioterapia é mais utilizada no tratamento de crianças com câncer do que em adultos, porque crianças toleram melhor os efeitos adversos agudos e, em geral, as neoplasias pediátricas são mais sensíveis à quimioterapia do que cânceres do adulto.70 Com o aprimoramento dos métodos de tratamento, o número de crianças que sobrevivem ao câncer infantil é crescente. Como resultado do tratamento, quase 80% das crianças e adolescentes com diagnóstico de câncer tornam se sobreviventes a longo prazo.63 Infelizmente, a terapia é capaz de produzir sequelas tardias, como crescimento prejudicado, disfunção neurológica, disfunção hormonal, miocardiopatia, fibrose pulmonar e risco de segunda neoplasia. Assim, um dos desafios crescentes é a prestação de cuidados de saúde adequados aos sobreviventes do câncer que se manifesta na infância e na adolescência.71
Radioterapia A radioterapia apresenta o risco de efeitos a longo prazo para os sobreviventes de câncer na infância. Os efeitos tardios da radioterapia são influenciados pelos órgãos e tecidos incluídos na região do tratamento, pelo tipo de radiação administrada, pela dose diária fracionada e pela radiação acumulada e a idade em que foi administrado o tratamento. Existe um risco maior para o desenvolvimento de melanoma, carcinoma espinocelular e carcinoma basocelular. Alterações musculoesqueléticas também são comuns após a radioterapia. Mesmo com os métodos atuais, os sobreviventes podem ter alterações que causam dor e alteração no funcionamento musculoesquelético. A radioterapia craniana (CRT) tem sido usada para tratar neoplasias cerebrais, LLA, neoplasias de tecidos moles da cabeça e pescoço e RB. O efeito tardio mais comum da radiação com dosagem entre moderada e alta de todo o cérebro é redução da função intelectual.72 Sobreviventes de neoplasia cerebral tratados em uma idade mais jovem são particularmente suscetíveis. A radiação craniana também está associada a distúrbios neuroendócrinos, particularmente deficiência de hormônio do crescimento. Assim, crianças que chegam à idade adulta após CRT podem ter estatura física reduzida. Quanto menor a idade e maior a dose de radiação, maior o desvio no padrão normal de crescimento. A deficiência do hormônio do crescimento em adultos está associada a aumento da prevalência de dislipidemia, resistência à insulina e mortalidade por causas cardiovasculares. Doses moderadas de CRT também estão associadas à obesidade, principalmente em pacientes do sexo feminino. 72 Durante muitos anos, a radiação do cérebro inteiro ou CRT foi o principal método de prevenção de recidiva no SNC de crianças com LLA.
O reconhecimento de disfunção cognitiva associada a CRT tem levado ao emprego de outros métodos para profilaxia do SNC.72 A radiação de tórax e campo manto (linfonodos na área do pescoço, subclavicular, axilar e no mediastino) é frequentemente utilizada no tratamento de linfomas de Hodgkin e não Hodgkin e metástases do pulmão. Esse campo expõe à radiação ionizante o tecido em desenvolvimento de mama, coração e pulmões. Sobreviventes do sexo feminino tratadas com esse tipo de radiação enfrentam risco significativo para o desenvolvimento de câncer de mama.72 Grande parte do coração é exposta em campos de radiação no tórax e manto, resultando em doença prematura subsequente na artéria coronária, em valvas e no pericárdio. A exposição dos pulmões à radioterapia pode originar redução da função pulmonar. Doenças da tireoide, principalmente o hipotireoidismo, são comuns após radiação no manto ou pescoço. Sobreviventes de câncer infantil tratados com radiação abdominal ou pélvica também estão em risco para uma variedade de problemas de saúde tardios envolvendo sistema digestório, fígado, baço, rins e estruturas do trato geniturinário, incluindo as gônadas.72 As complicações do sistema digestório incluem inflamação crônica da mucosa, o que interfere na absorção e digestão de nutrientes. Lesões renais crônicas de radiação podem interferir na função glomerular ou tubular; e a fibrose por radiação da pelve afeta adversamente a capacidade e o funcionamento da bexiga. Os efeitos adversos da radiação sobre a função das gônadas variam de acordo com idade, sexo e dose cumulativa. Atraso na maturação sexual em meninos e meninas pode resultar da irradiação das gônadas. Em meninos, a produção de esperma é reduzida de maneira dosedependente. Em meninas, a radiação no abdome, na pelve e na coluna vertebral é associada ao maior risco de falência ovariana, especialmente se os ovários estão no campo de tratamento.
Quimioterapia A quimioterapia também apresenta o risco de efeitos a longo prazo para os sobreviventes de câncer infantil. Os possíveis efeitos tardios de agentes alquilantes incluem lesão das gônadas dosedependente (hipogonadismo, infertilidade e menopausa precoce).72 A terapia com agentes alquilantes também tem sido aliada a condições secundárias e dosedependentes de leucemia mieloide aguda, fibrose pulmonar, doença renal e distúrbios da bexiga. O uso de antraciclinas, incluindo doxorrubicina e daunorrubicina, amplamente empregadas no tratamento de câncer infantil, pode resultar em miocardiopatia e eventual insuficiência cardíaca congestiva.72 Os efeitos tardios da cisplatina e carboplatina, alquilantes não clássicos mais utilizados, são nefrotoxicidade, ototoxicidade e neurotoxicidade. Embora a quimioterapia de combinação aumente a eficácia do tratamento, também pode estar associada ao risco maior de efeitos secundários, em casos em que os agentes têm espectro semelhante de toxicidade. A quimioterapia de combinação intratecal para evitar recidiva de LLA no SNC, que é um santuário para células LLA, é conhecida por causar prejuízo cognitivo significativo e persistente em muitas crianças.
Resumo
Embora a maioria dos cânceres de adultos tenha origem nas células epiteliais, a maioria dos cânceres infantis geralmente envolve sistema hematopoético, sistema nervoso ou tecido conjuntivo. Formas hereditárias de câncer tendem a ter idade de manifestação mais precoce, maior frequência de lesões multifocais em um único órgão e envolvimento bilateral de órgãos pares ou múltiplas neoplasias primárias. O diagnóstico precoce do câncer infantil muitas vezes deixa de ser feito porque os sinais e sintomas mimetizam os de outras doenças da infância. Com o aprimoramento nos métodos de tratamento, o número de crianças que sobrevivem ao câncer infantil continua a aumentar. À medida que essas crianças se aproximam da idade adulta, existe uma preocupação de que a terapia que salvou suas vidas na infância possa produzir efeitos tardios, como crescimento prejudicado, disfunção cognitiva, disfunção hormonal, miocardiopatia, fibrose pulmonar e risco de segunda neoplasia maligna.
Exercícios de revisão
1.
Uma mulher de 30 anos de idade teve sangramento menstrual intenso e lhe disseram que tem uma neoplasia uterina chamada liomioma. Ela
está preocupada com a possibilidade de ter câncer.
2.
A.
Qual é a diferença entre liomioma e liomiossarcoma?
B.
Como você explicaria a diferença a ela?
Entre
as
características
das
células
cancerígenas
estão
falta
de
diferenciação
celular,
comprometimento
da
adesão
celular
e
perda
da
dependência de ancoragem.
A.
Explique como cada uma dessas características contribui para a utilidade do Papanicolaou como exame de rastreamento para o câncer do
colo do útero.
3.
Um menino de 12 anos de idade com osteossarcoma está sendo atendido em uma clínica oncológica pediátrica. Seu histórico médico revela
que seu pai foi tratado com sucesso para RB ainda criança.
A.
Relacione a genética do gene RB com a hipótese dos “dois eventos” para o desenvolvimento de osteossarcoma no 䎇梻lho de um homem com
RB.
4.
Um homem de 48 anos de idade se apresenta para uma consulta com queixa de fraqueza nas pernas. É fumante inveterado e tem tido tosse
produtiva por anos. Exames diagnósticos posteriores revelaram que tem câncer de pulmão de pequenas células com metástase cerebral. O
plano de tratamento proposto inclui quimioterapia e radioterapia.
A.
Qual é a provável causa da fraqueza nas pernas? Isso está relacionado com o câncer de pulmão?
B.
Relacione o histórico de tabagismo desse homem com o desenvolvimento de câncer de pulmão.
C.
Explique o mecanismo de metástase do câncer.
D.
Explique os mecanismos pelos quais a quimioterapia e a radioterapia são capazes de destruir as células cancerígenas, tendo efeito menor
ou nulo sobre células normais.
5.
Uma jovem de 17 anos de idade foi entrevistada pelo orientador escolar por causa de problemas para se manter em dia com suas atribuições
nos cursos de matemática e ciências. Ela contou ao orientador que teve leucemia quando tinha 2 anos de idade e recebeu radioterapia
craniana. Ela con䎇梻dencia que sempre teve mais problemas com a aprendizagem do que seus colegas de classe e acha que pode ser devido à
radiação. Ela também diz que é mais baixa do que seus colegas e isso a tem incomodado.
A.
Explique a relação entre CRT e redução da função cognitiva e baixa estatura.
B.
Que outros problemas neuroendócrinos essa moça pode apresentar como resultado da radioterapia?
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1 a 19 anos, para todas as regiões. Fonte: http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/infantil.
Iona Smith, 38 anos, se apresenta com eritema malar (em asa de borboleta), desconforto articular generalizado, fadiga e intensa fotossensibilidade. Ela foi examinada para lúpus eritematoso sistêmico (LES). Iona afirma que tem apresentado esses sintomas de maneira intermitente durante aproximadamente 9 meses e que está sob estresse considerável. Sua família (os pais, a irmã, dois irmãos e a avó) foi morta em um acidente de automóvel há aproximadamente 1 ano, quando viajavam para sua casa para comemorar o Natal. Ela e seu marido têm um filho com síndrome de Asperger, condição que faz parte do espectro autista, e recentemente seu marido ficou
desempregado. Como não tem plano de saúde, Iona protelou a visita ao médico. Durante a investigação clínica, ela declarou que não tem histórico familiar ou pessoal de LES. O médico pede alguns exames de sangue e agenda uma consulta de retorno em 3 semanas. O exame de sangue indica contagem elevada de leucócitos e linfócitos, diminuição na contagem de plaquetas e anemia hemolítica. O teste sorológico identifica três autoanticorpos na amostra de sangue de Iona altamente indicativos de LES: anticorpo antiSmith, anticoagulante lúpico e anticorpo antinuclear (ANA). Ela também tem quantidades significativas de proteína na urina (duas vezes mais), indicando que já está sofrendo de certo grau de doença renal. Seus sintomas e resultados clínicos levam ao diagnóstico de LES. O caso de Iona é discutido com maiores detalhes nos Capítulos 9 e 11.
O estresse tem se tornado um tema cada vez mais discutido no mundo de hoje. O conceito é amplamente debatido nas áreas de saúde e também é abordado em áreas como economia, ciências políticas, negócios e educação. Na imprensa em geral, a resposta fisiológica ao estresse frequentemente é apontada como fator contribuinte para vários estados físicos e mentais individuais e problemas sociais. Aproximadamente 25% dos norteamericanos percebem seu nível de estresse como elevado, o que reflete uma pontuação de 8 a 10 em uma escala de 10 pontos. Cinquenta por cento dos norteamericanos percebem seus níveis de estresse como moderados, indicando uma pontuação de 4 a 7 na escala de 10 pontos.1 Os 25% restantes não são contabilizados quanto à sua percepção em relação ao estresse, pois sentem que não é continuamente alto, moderado ou baixo. Os fatores atuais de estresse incluem o terrorismo, o pagamento de contas, a manutenção da saúde, a manutenção do emprego e a economia.
Iona tem convivido com eventos extremamente estressantes, incluindo a morte de vários membros de sua família, possivelmente
alguma culpa pelo fato de que eles estavam viajando para sua casa para passar o feriado, e por precisar lidar com seu lho,
portador da síndrome de Asperger. Agora, ela também acumulou o estresse do desemprego do marido. Iona terá de adquirir
habilidades para o controle do estresse e recursos para ajudá-la com o lho e com a própria saúde. Ela deve ser encaminhada a
um psicólogo e a um assistente social que serão capazes de auxiliá-la na administração do estresse. Caso contrário, esse estresse adicional em sua
vida fará exacerbará sua doença.
Em 1910, quando Sir William Osler elaborou suas Lumleian Lectures sobre angina pectoris (angina de peito), ele descreveu a relação entre estresse e tensão (stress and strain) quanto a essa condição física.2 Aproximadamente 15 anos depois, Walter Cannon, conhecido por seu trabalho em fisiologia, começou a usar a palavra estresse (stress) em relação aos seus experimentos de laboratório sobre a resposta de “luta ou fuga” (fightorflight). Parece possível que o termo tenha surgido a partir de seu trabalho sobre as características de homeostase dos organismos vivos e sua tendência à resiliência quando influenciados por uma “força externa”.3 Mais ou menos na mesma época, Hans Selye, que se tornou conhecido por suas pesquisas e publicações sobre o estresse, começou a empregar o termo estresse de um modo muito especial, para descrever um conjunto orquestrado de respostas orgânicas a qualquer forma de estímulo nocivo.4 O conteúdo deste capítulo foi organizado em três seções: homeostase, resposta e adaptação ao estresse e distúrbios da resposta ao estresse.
Homeostase
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Descrever o conceito de homeostase
Descrever os componentes de um sistema de controle, incluindo o funcionamento de um sistema de feedback negativo
Os conceitos de estresse e adaptação têm sua origem na complexidade do corpo humano e nas interações das células do corpo com seus vários sistemas orgânicos. Essas interações requerem que seja mantido um nível de homeostase ou constância durante as diversas alterações ocorridas nos ambientes interno e externo. Ao efetivar um estado de constância, a homeostase demanda sistemas de controle de feedback que regulam a função celular e integram o funcionamento dos diferentes sistemas orgânicos.
Constância do ambiente interno O ambiente em que vivem as células do corpo não é o externo em torno do organismo, mas sim o líquido localizado capaz de envolver cada célula. Claude Bernard, um fisiologista do século 19, foi o primeiro a descrever claramente a importância fundamental de um ambiente interno estável, que ele chamou de milieu intérieur.5 Bernard reconheceu que os líquidos corporais que cercam as células (líquidos extracelulares) e os diferentes sistemas orgânicos fornecem os meios de troca entre o ambiente externo e o interno. É nesse ambiente interno que as células recebem a nutrição e é nesse líquido que secretam seus resíduos. Mesmo o conteúdo do sistema digestório e dos pulmões não se torna parte do ambiente interno até que tenha sido absorvido no líquido extracelular. Um organismo multicelular é capaz de sobreviver somente enquanto a composição do ambiente interno é compatível com as necessidades de sobrevivência das células individualmente. Por exemplo, mesmo uma pequena alteração no pH dos líquidos orgânicos pode perturbar os processos metabólicos de células individuais. O conceito de ambiente interno estável foi apoiado por Walter B. Cannon, que propôs que esse tipo de estabilidade, chamada por ele de homeostase, era alcançado por meio de um sistema de processos fisiológicos cuidadosamente coordenados opondose a mudanças.6 Cannon destacou que tais processos eram em grande parte automáticos e enfatizou que a homeostase envolve resistência a distúrbios internos e externos. Em seu livro Wisdow of the Body, publicado em 1939, Cannon apresentou quatro proposições experimentais para descrever as características gerais da homeostase.6 Com o conjunto de proposições, Cannon enfatizou que quando um fator é conhecido por alterar a homeostase em determinado sentido, é razoável esperar que existam mecanismos com o efeito contrário. Na regulação homeostática da glicemia, por exemplo, é de se esperar que haja tanto mecanismos para aumentar quanto para diminuir esses níveis. Enquanto o mecanismo de resposta ao distúrbio inicial tiver condições de recuperar a homeostase, podem ser mantidos a integridade do organismo e o estado de normalidade.
Sistemas de controle A capacidade do organismo para funcionar e manter a homeostase em condições de mudança nos ambientes interno e externo depende de milhares de sistemas de controle que regulam a função fisiológica do corpo. Um sistema de controle homeostático é constituído por um conjunto de componentes interligados, que funcionam de modo a manter um parâmetro orgânico físico ou químico relativamente constante. Os sistemas de controle orgânico regulam a função celular, controlam os processos vitais e integram o funcionamento dos diferentes sistemas orgânicos. Os pesquisadores têm manifestado interesse recente pelos sistemas de controle neuroendócrino que influenciam o comportamento. Mensageiros bioquímicos no cérebro humano servem para controlar a atividade nervosa, regular o fluxo de informações e, por fim, influenciar o comportamento.1 Esses sistemas de controle fazem a mediação de reações físicas, emocionais e comportamentais ao estresse, que, em conjunto, são denominadas resposta ao estresse. Assim como qualquer sistema de controle, cada resposta ao estresse envolve um sensor para detectar a mudança, um integrador para processar todos os dados recebidos e comparálos com o “normal” e efetores para tentar reverter a mudança. Por exemplo, os olhos (sensor) de uma pessoa que está fazendo uma caminhada veem uma cobra (estressor). Seu córtex cerebral (integrador) determina que a cobra é uma ameaça e ativa o coração, os músculos respiratórios e muitos outros órgãos (efetores) para ajudálo a escapar.
Estressores mais complexos requerem sistemas de controle mais complexos, e algumas vezes a resposta ao estresse não consegue restaurar o equilíbrio e a homeostase. Por exemplo, experiências físicas e psicológicas negativas durante o período prénatal e a infância podem afetar a saúde do adulto.7 É possível o impacto se manifestar décadas mais tarde como problemas de saúde mental, câncer e até mesmo enfraquecimento dos ossos. Por conseguinte, é importante identificar as experiências iniciais negativas e tratálas, não apenas para manter o estado de saúde da criança, mas também a saúde futura do adulto.8 Além disso, é prudente que as pessoas tentem criar uma sensação de equilíbrio interior, a fim de melhorar os circuitos neurais; por exemplo, mantendo um diário de reflexão sobre suas interações com os outros, especialmente com aqueles que normalmente lhes causam estresse, e descrevendo de que maneira, pela aplicação de novos métodos de comunicação, tanto ao falar quanto ao responder a essas pessoas, é possível criar uma imagem menos estressante de suas interações diárias com um grupo específico. Isso pode proporcionar alguns benefícios fisiológicos.9 Ao tentar seguir esse conselho, o cérebro trabalhará para se reorganizar de modo a lidar com experiências futuras, alterando o córtex préfrontal e reestruturando suas vias neurais.9 Esse aumento da neuroplasticidade do cérebro melhorará o equilíbrio emocional, a flexibilidade, as funções imunológica e cardíaca e aumentará a capacidade de empatia.8 Os resultados de pesquisas sugerem também trabalhar com as pessoas na tentativa de relembrar suas experiências passadas e dedicar algum tempo a imaginar cenários futuros possíveis, de modo que possam estar mais preparadas para administrar futuras experiências estressantes.10
Estas pesquisas validam a necessidade de Iona de se encontrar com um psicólogo e um assistente social que possam ajudá-la no
controle do estresse e possivelmente na identicação de determinada experiência passada que necessite ser trabalhada. O
trabalho com esses prossionais pode dar suporte ao cérebro para se reorganizar a lidar de modo mais ecaz com seu lho
autista, bem como a administrar seu tempo para um descanso adequado para si mesma.
Conceitos fundamentais
Homeostase
•
Homeostase é a manutenção proposital de um ambiente interno estável por meio de processos siológicos coordenados que se opõem à mudança
•
Os sistemas de controle siológicos que se opõem à mudança operam por mecanismos de feedback negativo e consistem em um sensor, que detecta a
alteração, um integrador/comparador, que processa e compara os dados recebidos em relação a um set point, e um sistema efetor, que retorna a função para a
faixa de normalidade determinada pelo set point
Sistemas de feedback A maioria dos sistemas de controle do corpo humano opera por mecanismos de feedback negativo, que funcionam de modo semelhante ao termostato de um sistema de aquecimento. Quando a função ou o valor monitorado cai abaixo do set point do sistema, o mecanismo de feedback faz a função ou o valor se elevar. Quando a função ou o valor aumenta acima do set point, o mecanismo de feedback diminui (Figura 9.1). Por exemplo, no mecanismo de feedback negativo que controla a glicemia, um aumento no nível de glicose estimula um aumento da liberação de insulina, e isso melhora a remoção de glicose do sangue. Quando a glicose é absorvida pelas células e os níveis sanguíneos caem, a secreção de insulina é inibida e o glucagon e outros mecanismos contrarregulatórios estimulam a liberação de glicose do fígado, assim os níveis de glicose no sangue retornam ao normal. O mesmo vale para todos os hormônios endócrinos ligados à hipófise para o seu hormônio estimulante e ao hipotálamo para o seu hormônio de liberação. Por exemplo, quando os níveis de tiroxina (T4) na tireoide estão baixos, isso aciona a hipófise para aumentar os níveis do hormônio tireoestimulante (TSH), que, em seguida, aumenta com o propósito de elevar a secreção de T4 pela tireoide. A razão pela qual a maioria dos sistemas de controle fisiológico funciona sob mecanismos de feedback negativo, em vez de sob mecanismos de feedback positivo, é que um mecanismo de feedback positivo provoca instabilidade ao invés de estabilidade em um sistema. Isso resulta em um ciclo no qual o estímulo inicial produz mais do mesmo.
Por exemplo, em um sistema de feedback positivo, a exposição a um aumento da temperatura ambiente provoca a ação de mecanismos compensatórios destinados a aumentar, em vez de diminuir, a temperatura corporal.
Resumo
Adaptações fisiológica e psicológica envolvem a capacidade de manter a constância do ambiente interno (homeostase) e o comportamento em face de uma gama de alterações tanto no ambiente interno quanto no externo. Isso concerne à ação de sistemas de controle e de feedback negativo, que regulam a função celular, controlam os processos vitais, regulam o comportamento e integram o funcionamento dos diferentes sistemas orgânicos.
Estresse e adaptação
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
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Citar a denição de estresse proposta por Selye
•
Explicar as interações dos componentes do sistema nervoso na mediação da resposta ao estresse
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Descrever as respostas ao estresse dos sistemas nervoso autônomo, endócrino, imunológico e musculoesquelético
Figura 9.1 • Ilustração de mecanismos de controle de feedback negativo utilizando como exemplo a glicemia.
O maior enfoque na promoção da saúde tem aumentado o interesse no papel do estresse e da resposta biocomportamental ao estresse no desenvolvimento de estados patológicos. O estresse pode contribuir diretamente para a produção ou exacerbação de uma doença ou para o desenvolvimento de comportamentos como tabagismo, excesso de alimentação e uso abusivo de substâncias psicoativas, o que aumenta o risco de doenças.10
Resposta ao estresse No início da década de 1930, o renomado endocrinologista Hans Selye foi o primeiro a descrever um grupo de alterações anatômicas específicas que ocorreram em ratos expostos a diferentes estímulos experimentais. Ele chegou à compreensão de que essas mudanças eram manifestações de tentativas do corpo de se adaptar aos estímulos. Selye descreveu o estresse como “estado que se manifesta por uma síndrome orgânica específica, que se
desenvolve em resposta a qualquer estímulo que cause intensa demanda sistêmica”.11 Ainda jovem e estudante de medicina, Selye percebeu que pacientes com condições patológicas diferentes apresentavam muitos sinais e sintomas em comum. Ele observou que “se um homem sofre perda de sangue, doença infecciosa ou câncer avançado, perde o apetite, a força muscular e a ambição de realizar qualquer coisa. Geralmente, o paciente também perde peso e até sua expressão facial revela que está doente”.12 Selye se refere a isso como “síndrome de apenas estar doente”. No início de carreira como cientista experimental, Selye observou o aparecimento de hipertrofia suprarrenal, atrofia do timo e úlceras gástricas nos ratos que estava usando em suas pesquisas. Essas mesmas três alterações se desenvolviam em resposta a diferentes, ou inespecíficos, desafios experimentais. Ele presumiu que o eixo hipotálamohipófisesuprarrenal (HHS) desempenhava um papel fundamental no desenvolvimento dessa resposta. Para Selye, a resposta ao estresse era um processo que possibilitava aos ratos resistirem ao desafio experimental utilizando a função do sistema mais capaz de responder. Ele chamou a resposta de síndrome adaptativa geral (SAG): geral porque o efeito era uma reação sistêmica geral; adaptativa porque a resposta se dava em reação a um estressor; e síndrome porque as manifestações físicas eram coordenadas e dependentes umas das outras.11 De acordo com Selye, a SAG envolve três fases: fase de alerta, fase de resistência e fase de exaustão. A fase de alerta se caracteriza por estimulação generalizada do sistema nervoso simpático e do eixo HHS, resultando na liberação de catecolaminas e cortisol. Durante a fase de resistência, o corpo seleciona os canais mais eficazes e econômicos de defesa, e os altos níveis de cortisol, característicos da primeira fase, caem porque não são mais necessários. Se o estressor é mantido ou supera a capacidade do organismo de se defender, seguese a fase de exaustão, durante a qual ocorre esgotamento dos recursos e surgem sinais de “desgaste” ou dano sistêmico.13 Selye defendia que muitas doenças, como diversos transtornos emocionais, cefaleia levemente irritante, insônia, desconforto gástrico, úlceras gástricas e duodenais, certos tipos de doença reumática e doenças cardiovasculares e renais, parecem se manifestar ou ser incentivadas pelo “próprio corpo por defeito nas reações adaptativas aos agentes potencialmente danosos”.12
Com um diagnóstico recente de LES, Iona está manifestando a última fase da resposta ao estresse. Ela certamente esgotou muitos
recursos
de
seu
corpo
e
está
apresentando “desgaste” e
dano
sistêmico,
como
a
doença
renal
e
algum
tipo
de
distúrbio
in셯茳amatório articular.
Os acontecimentos ou agentes ambientais responsáveis por dar início à resposta ao estresse foram chamados estressores. De acordo com Selye, os estressores podem ser endógenos, fornecidos pelo próprio organismo, ou exógenos, fornecidos pelo ambiente exterior ao corpo.12 Para explicar a resposta ao estresse, Selye propôs que dois fatores determinam a natureza das respostas: as propriedades do estressor e o condicionamento da pessoa que está sendo estressada. Selye salientou que nem todo tipo de estresse é prejudicial; portanto, ele cunhou os termos eustresse e distresse.13 Ele sugeriu que períodos leves, breves e controláveis de estresse poderiam ser percebidos como estímulos positivos ao crescimento e desenvolvimento emocional e intelectual do indivíduo. São as situações graves, prolongadas e descontroladas de distresse psicológico e físico que causam problemas de saúde.12 Por exemplo, a alegria de se tornar pai ou mãe e a tristeza de perder os pais são experiências completamente diferentes, mas seu efeito estressor, a demanda inespecífica de ajuste a uma nova situação, pode ser similar. Fica cada vez mais evidente que a resposta fisiológica ao estresse é muito mais complicada do que aquela que pode ser explicada totalmente por um mecanismo clássico de estímulo e resposta. Estressores tendem a produzir respostas diferentes em pessoas diferentes ou na mesma pessoa em momentos diferentes, indicando a influência da capacidade de adaptação do indivíduo, o que Selye denominou fatores condicionantes. Esses fatores condicionantes podem ser internos (p. ex., predisposição genética, idade, sexo) ou externos (p. ex., exposição a agentes ambientais, vivências, fatores da dieta, nível de suporte social).12 O risco relativo para o desenvolvimento de um processo patológico relacionado com o estresse parece, pelo menos parcialmente, dependente desses fatores. Richard Lazarus, psicólogo muito respeitado que dedicou sua carreira ao estudo do estresse e das emoções, considera que “significados e valores estão no centro da vida humana e representam a essência do estresse, da emoção e da adaptação”.14 Existem evidências de que o eixo hipotálamohipófisesuprarrenal, o eixo
suprarrenocortical, o sistema hormonal suprarrenomedular e o sistema nervoso simpático são ativados de maneira diferente, dependendo do tipo e da intensidade do estressor.15
Iona tem dois fatores condicionantes internos para LES, como o fato de pertencer ao sexo feminino e estar em seus trinta e tantos
anos. Ela também tem fatores condicionantes externos, como as experiências de vida e o nível de suporte social. Com tantos
fatores de estresse em sua vida, ela está mais vulnerável para que a resposta ao estresse não dê certo.
Respostas neuroendócrinas As manifestações da resposta ao estresse são fortemente influenciadas pelos sistemas nervoso e endócrino. Os sistemas neuroendócrinos integram os sinais recebidos das vias neurossensoriais e de mediadores transportados pela corrente sanguínea. Além disso, o sistema imunológico tanto pode afetar quanto ser afetado pela resposta ao estresse. A Tabela 9.1 resume a ação dos hormônios envolvidos nas respostas neuroendócrinas ao estresse. Os resultados da liberação coordenada desses neurohormônios incluem mobilização de energia, aumento do foco e da conscientização, intensificação do fluxo sanguíneo cerebral e da utilização de glicose, maior funcionamento cardiovascular e respiratório, redistribuição do fluxo sanguíneo para o cérebro e os músculos, modulação da resposta imune, inibição da função reprodutiva e diminuição do apetite.15 A resposta ao estresse é um sistema fisiológico normal e coordenado destinado a aumentar a probabilidade de sobrevivência, mas também projetado para ser um ativador agudo de resposta, quando isso é necessário para trazer o corpo de volta a um estado estável e desligado quando o desafio à homeostase diminui. Portanto, em circunstâncias normais, as respostas neurais e os hormônios liberados durante a resposta não permanecem por tempo suficiente para causar danos aos tecidos vitais. Desde o início da década de 1980, o termo alostase tem sido utilizado por alguns pesquisadores para descrever as mudanças fisiológicas nos sistemas neuroendócrino, autônomo e imunológico em resposta a desafios reais ou percebidos à homeostase. A persistência ou acúmulo dessas alterações alostáticas (p. ex., imunossupressão, ativação do sistema nervoso simpático e sistema renina angiotensinaaldosterona) foi denominada carga alostática, e esse conceito tem sido usado para medir os efeitos cumulativos do estresse sobre os seres humanos.16 Tabela 9.1
Hormônios envolvidos nas respostas neuroendócrinas ao estresse.
Hormônios associados à resposta ao
Origem do hormônio
Efeitos 〼‾siológicos
Locus ceruleus (LC), medula suprarrenal
Produz diminuição na liberação de insulina e aumento na
estresse
Catecolaminas (norepinefrina [NE],
epinefrina)
liberação de glucagon, que resulta em aumento da
glicogenólise, gliconeogênese, lipólise, proteólise e
diminuição da absorção de glicose por tecidos periféricos;
aumento da frequência e da contratilidade cardíacas e
contração da musculatura lisa dos vasos; e relaxamento da
musculatura lisa dos brônquios
Fator liberador de corticotrona (CRF)
Hipotálamo
Estimula a secreção de hormônio adrenocorticotróco (ACTH)
pela adeno-hipóse e o aumento da atividade dos
neurônios do LC
Hormônio adrenocorticotróco (ACTH)
Adeno-hipóse
Estimula a síntese e a liberação de cortisol
Hormônios glicocorticoides (p. ex., cortisol)
Córtex suprarrenal
Potencializa as ações da epinefrina e do glucagon; inibe a
liberação e/ou ações dos hormônios reprodutivos e
hormônio tireoestimulante (TSH); e produz diminuição de
células imunológicas e mediadores in셯茳amatórios
Hormônios mineralocorticoides (p. ex.,
Córtex suprarrenal
Aumenta a absorção de sódio pelos rins
Hipotálamo, neuro-hipóse
Aumenta a absorção de água pelos rins; produz constrição dos
aldosterona)
Hormônio antidiurético (ADH, vasopressina)
vasos sanguíneos; e estimula a liberação de ACTH
A integração dos componentes da resposta ao estresse, que ocorre no nível do sistema nervoso central (SNC), é complexa e não completamente compreendida. Baseiase na comunicação ao longo das vias neuronais do córtex cerebral, do sistema límbico, do tálamo, do hipotálamo, da hipófise e do sistema de ativação reticular (SAR; Figura 9.2). O córtex cerebral está envolvido com a vigilância, a cognição e a atenção focalizada, e o sistema límbico, com os componentes emocionais (p. ex., medo, excitação, fúria, raiva) da resposta ao estresse. O tálamo funciona como centro de retransmissão e é importante no recebimento, na triagem e na distribuição de estímulos sensoriais. O hipotálamo coordena as respostas do sistema nervoso autônomo (SNA) e do sistema endócrino. O SAR modula o estado de alerta mental, a atividade do SNA e o tônus da musculatura esquelética, empregando os dados de outras estruturas neurais. A tensão musculoesquelética durante a resposta ao estresse reflete o aumento da atividade do SAR e sua influência sobre os circuitos reflexos que controlam o tônus muscular. Para aumentar a complexidade desse sistema, existe o fato de que os circuitos cerebrais individuais participantes da mediação da resposta ao estresse interagem e regulam a atividade uns dos outros. Por exemplo, existem conexões recíprocas entre neurônios do hipotálamo que iniciam a emissão do fator liberador de corticotrofina (CRF) e neurônios do locus ceruleus (LC), associada à liberação de norepinefrina (NE). Deste modo, a norepinefrina estimula a secreção do CRF, e o CRF estimula a liberação de NE.16 Locus ceruleus. É uma área do tronco encefálico, componente neural fundamental para o desencadeamento da resposta neuroendócrina ao estresse.16 O locus ceruleus (LC) é densamente povoado por neurônios que produzem NE; acreditase que seja o local de integração central para a resposta do SNA a estímulos de estresse (Figura 9.3). O sistema LCNE tem vias aferentes para o hipotálamo, o sistema límbico, o hipocampo e o córtex cerebral. O sistema LCNE confere uma vantagem adaptativa durante uma situação estressante. A manifestação do sistema nervoso simpático à reação de estresse tem sido chamada de resposta de luta ou fuga. Esta é a mais rápida das respostas ao estresse e representava uma resposta básica de sobrevivência para nossos ancestrais primitivos, quando confrontados com os perigos da vida selvagem e seus habitantes. O aumento da atividade simpática no cérebro eleva a capacidade de atenção e excitação e, portanto, provavelmente intensifica a memória. As frequências cardíaca e respiratória se elevam, as mãos e os pés se tornam úmidos, as pupilas se dilatam, a boca fica seca e a atividade do sistema digestório diminui. Fator liberador de corticotrofina. É um componente endócrino fundamental da resposta neuroendócrina ao estresse (ver Figura 9.3). O CRF é um hormônio peptídico pequeno encontrado tanto no hipotálamo quanto em estruturas extrahipotalâmicas, como o sistema límbico e o tronco encefálico. É, ao mesmo tempo, importante regulador do sistema endócrino da hipófise e da atividade suprarrenal e neurotransmissor envolvido na atividade do SNA, do metabolismo e do comportamento.16 Os receptores para o CRF estão distribuídos por todo o cérebro, bem como em muitos locais periféricos. O CRF hipotalâmico induz a secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela glândula adenohipófise. O ACTH, por sua vez, estimula a glândula suprarrenal a sintetizar e secretar hormônios glicocorticoides (p. ex., cortisol). Os hormônios glicocorticoides têm uma série de efeitos fisiológicos diretos ou indiretos que fazem mediação da resposta ao estresse, aumentam a ação de outros hormônios do estresse ou suprimem outros componentes do sistema de estresse. Com relação a isso, o cortisol atua não apenas como mediador da resposta ao estresse, mas como inibidor, para que não ocorra a sobreativação dessa resposta.16 O cortisol mantém os níveis sanguíneos de glicose por antagonizar os efeitos da insulina e aumenta o efeito das catecolaminas no sistema cardiovascular. Ele também suprime a atividade dos osteoblastos, a hematopoese, a síntese de proteínas e colágeno e respostas imunes. Todas essas funções protegem o organismo contra os efeitos de um estressor e concentram energias para recuperar o equilíbrio em face de um desafio agudo à homeostase.
Figura 9.2 • Vias neuroendócrinas e respostas fisiológicas ao estresse. ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; CRF, fator liberador de corticotrofina.
Figura 9.3 • Regulação pelo sistema neuroendócrinoimunológico da resposta ao estresse. ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; CRF, fator liberador de corticotrofina.
Angiotensina II. A estimulação do sistema nervoso simpático também ativa na periferia o sistema renina angiotensinaaldosterona (SRAA), que medeia o aumento no tônus vascular periférico e a retenção de sódio e água pelos rins. Essas mudanças contribuem para as alterações fisiológicas ocorridas com a resposta ao estresse, que, se prolongadas, podem contribuir para o desenvolvimento de alterações patológicas. A angiotensina II, que pode ser entregue perifericamente ou produzida localmente, também tem efeitos sobre o SNC; os receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1) estão amplamente distribuídos no hipotálamo e no LC. Por meio desses receptores, a angiotensina II aumenta a formação e a liberação de CRF, contribui para a liberação do ACTH pela hipófise, aumenta a liberação induzida pelo estresse de vasopressina pela neurohipófise e estimula a liberação de NE pelo LC.16 Outros hormônios. Uma grande variedade de outros hormônios, incluindo hormônio do crescimento, hormônio da tireoide e hormônios reprodutivos, também responde a situações estressantes. Os sistemas responsáveis pela reprodução, pelo crescimento e pela imunidade estão diretamente vinculados ao sistema de estresse, e os efeitos hormonais da resposta ao estresse influenciam profundamente esses sistemas. Embora os níveis de hormônio do crescimento inicialmente se mostrem elevados na manifestação de estresse, a existência prolongada de cortisol leva à supressão do hormônio do crescimento, do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1, insulinlike growth factor) e de outros fatores de crescimento, exercendo efeito cronicamente inibidor sobre o crescimento. Além disso, o CRF aumenta diretamente os níveis de somatostatina, que, por sua vez, inibe a secreção do hormônio do crescimento. Embora a conexão seja especulativa, os efeitos do estresse sobre o hormônio do crescimento podem fornecer um dos elos fundamentais para a compreensão sobre o déficit de crescimento em crianças. A secreção de cortisol induzida pelo estresse também está associada a diminuição nos níveis do hormônio tireoestimulante e inibição da conversão de tiroxina (T4) em triiodotironina (T3), que é biologicamente mais ativa,
nos tecidos periféricos. Ambas as alterações podem funcionar como meio para conservar energia em momentos de estresse. O hormônio antidiurético (ADH) liberado pela neurohipófise também está envolvido na resposta ao estresse, em particular no estresse hipotensor ou estresse resultante da perda de volume de líquido. O ADH, também conhecido como vasopressina, aumenta a retenção de água pelos rins e produz vasoconstrição. Além disso, a vasopressina sintetizada nos neurônios parvocelulares do hipotálamo e transportada para a adenohipófise parece ter sinergia com a capacidade do CRF para estimular a liberação de ACTH. O neurotransmissor serotonina, ou 5hidroxitriptamina (5HT), também desempenha papel importante na resposta ao estresse mediante neurônios que inervam o hipotálamo, a amígdala e outras estruturas límbicas. A administração de agonistas dos receptores 5HT em animais de laboratório demonstrou aumentar a secreção de vários hormônios de estresse. Outros hormônios que possivelmente colaboram para a resposta ao estresse incluem o peptídio intestinal vasoativo (VIP), o neuropeptídio Y, a colecistocinina (CCK) e a substância P. O CRF também influencia a liberação ou não liberação de hormônios reprodutivos. Septicemia e traumatismo grave podem induzir anovulação e amenorreia em mulheres e redução da espermatogênese e dos níveis de testosterona em homens.
Resposta imune A principal característica da resposta ao estresse, como primeiramente descrita por Selye, são as interações endócrinoimunes (i. e., aumento da produção de corticosteroides e atrofia do timo) conhecidas por suprimir a resposta imunológica. Em conjunto, esses dois componentes do sistema de estresse, por meio do sistema endócrino e das vias de neurotransmissores, produzem as alterações físicas e comportamentais destinadas a adaptar o organismo ao estresse agudo. Grande parte da literatura sobre o estresse e a resposta imune enfoca o papel causal do estresse em doenças relacionadas com o sistema imunológico. Também tem sido sugerido que pode ocorrer o inverso, ou seja, manifestações emocionais e psicológicas da resposta ao estresse podem ser um reflexo de alterações no sistema nervoso central, resultante da resposta imune (ver Figura 9.3). Células do sistema imunológico, como monócitos e linfócitos, podem penetrar a barreira hematencefálica e passar a residir no cérebro, onde secretam mensageiros químicos chamados citocinas, capazes de influenciar a resposta ao estresse. O mecanismo exato pelo qual o estresse produz seu efeito sobre a resposta imune é desconhecido, e provavelmente varia de pessoa para pessoa, dependendo de fatores genéticos e ambientais. Os argumentos mais significativos para a interação dos sistemas neuroendócrino e imunológico derivam de evidências de que os sistemas imunológico e neuroendócrino compartilham vias de sinalização comum (ou seja, moléculas mensageiras e receptores), pelas quais os hormônios e os neuropeptídios podem alterar a função das células do sistema imunológico, e que o sistema imunológico e seus mediadores podem modular a função neuroendócrina.16 Receptores para uma série de hormônios controlados pelo SNC e neuromediadores supostamente têm sido encontrados em linfócitos. Entre esses estão receptores de glicocorticoides, insulina, testosterona, prolactina, catecolaminas, estrogênios, acetilcolina e hormônio do crescimento, sugerindo que esses hormônios e neuromediadores influenciam a função dos linfócitos. Por exemplo, o cortisol é conhecido por suprimir a função imunitária, e doses farmacológicas de cortisol são utilizadas clinicamente para suprimir a resposta imune. Observa se que o eixo HPS é ativado por citocinas, tais como interleucina1, interleucina6 e fator de necrose tumoral, liberadas por células do sistema imunológico.
Nas
pessoas
com
LES
existe
aumento
de
linfócitos,
e
estes
podem
migrar
para
o
cérebro,
onde
secretam
citocinas,
que
desencadeiam um processo in셯茳amatório. Além disso, o sistema imunológico pode ser modulado para reconhecer as próprias
células como antígenos e destruí-las. Isso pode ser observado na doença autoimune, LES (diagnóstico de Iona).
A segunda rota possível para a regulação neuroendócrina da função imunológica é pelo sistema nervoso simpático e a liberação de catecolaminas. Linfonodos, timo e baço têm fibras nervosas do SNA. O CRF atuando centralmente ativa o SNA por meio de vias descendentes multissinápticas e a epinefrina circulante atua sinergicamente com o CRF e o cortisol para inibir a função do sistema imunológico. Não é apenas a quantidade de expressão imune que é alterada pelo estresse, mas também a qualidade da resposta.
Hormônios de estresse estimulam de maneira diferenciada a proliferação de subtipos de linfócitos T auxiliares. Como esses subtipos de células T auxiliares secretam citocinas diferentes, eles estimulam diferentes aspectos da resposta imune. Um subtipo tende a estimular os linfócitos T e a resposta imunomediada por células, enquanto um segundo tipo tende a ativar os linfócitos B e a resposta imune com mediação humoral.16
Conceitos fundamentais
Estresse e adaptação
•
Estresse é um estado que se manifesta por sintomas que surgem pela ativação coordenada dos sistemas neuroendócrino e imunológico, que Selye chamou de
síndrome de adaptação geral
•
Hormônios e neurotransmissores (catecolaminas e cortisol) liberados durante a resposta ao estresse funcionam para alertar o indivíduo sobre uma ameaça ou
desao à homeostase, para aumentar a atividade cardiovascular e metabólica, a m de controlar o estressor e concentrar a energia do corpo pela supressão da
atividade de outros sistemas, que não são imediatamente necessários
•
A capacidade de adaptação é in셯茳uenciada por aprendizagem prévia, reserva siológica, tempo, herança genética, idade, estados de saúde e nutricional, ciclos
sono-vigília e fatores psicossociais
Enfrentamento e adaptação ao estresse A capacidade de se adaptar a uma variedade de ambientes e estressores não é específica de seres humanos. De acordo com René Dubos (microbiologista conhecido por seu estudo sobre as respostas humanas ao ambiente total), a “adaptabilidade é encontrada ao longo da vida e talvez seja o único atributo que distingue mais claramente o mundo da vida do mundo da matéria inanimada.”17 Organismos vivos, não importa o quão primitivos, não se submetem passivamente ao impacto das forças ambientais. Eles tentam responder de modo adaptativo, cada um à sua maneira única e mais adequada. Quanto mais alto está localizado na escala evolutiva, maior será seu repertório de mecanismos adaptativos e sua capacidade para selecionar e limitar os aspectos do meio ambiente ao qual responde. Os mecanismos mais completamente evoluídos são as respostas sociais, por intermédio das quais pessoas ou grupos modificam seus ambientes, seus hábitos ou ambos para alcançar um modo de vida mais adequado às suas necessidades.
Adaptação Devido a um sistema nervoso e intelecto altamente desenvolvidos, os seres humanos geralmente têm mecanismos alternativos de adaptação e capacidade para controlar vários aspectos do seu ambiente. O arcondicionado e o aquecimento central limitam a necessidade de se adaptar a alterações bruscas de temperatura no meio ambiente. A disponibilidade de agentes antissépticos, imunizações e antibióticos elimina a necessidade de resposta a agentes infecciosos comuns. Ao mesmo tempo, a tecnologia moderna cria desafios de adaptação e fornece novas fontes de estresse, como poluição sonora e atmosférica, aumento da exposição a substâncias químicas nocivas e alterações nos ritmos biológicos impostas pelo trabalho em turnos e por viagens internacionais. É de particular interesse observar as diferenças na resposta do organismo a eventos que ameaçam a integridade do ambiente fisiológico e àqueles que ameaçam a integridade do ambiente social do indivíduo. Muitas respostas do organismo a distúrbios fisiológicos são controladas momento a momento por mecanismos de feedback que limitam sua aplicação e seu tempo de ação. Por exemplo, o aumento mediado por barorreflexo na frequência cardíaca ocorrido quando uma pessoa se movimenta de uma posição reclinada até ficar de pé é quase instantâneo e desaparece em segundos. Além disso, a resposta a distúrbios fisiológicos que ameaçam a integridade do ambiente interno é específica para a ameaça envolvida; o organismo, em geral, não aumenta a temperatura corporal quando é necessária uma elevação da frequência cardíaca. Em contraste, a resposta a perturbações psicológicas não é regulada com o mesmo grau de especificidade e controle de feedback. Ao contrário, o efeito pode ser inadequado e sustentado.
Fatores que afetam a capacidade de adaptação Adaptação implica que um indivíduo consiga criar novo equilíbrio entre o estressor e a capacidade de lidar com ele.
Os meios utilizados para alcançar esse equilíbrio são chamados de estratégias de enfrentamento ou mecanismos de enfrentamento (coping). Mecanismos de enfrentamento são respostas emocionais e comportamentais empregadas para gerenciar ameaças à nossa homeostase fisiológica e psicológica. De acordo com Lázaro, a maneira como enfrentamos eventos estressantes depende de como percebemos e interpretamos tais eventos.18 O evento é percebido como ameaça de dano ou perda? É percebido como desafio, e não como ameaça? Reserva fisiológica, tempo, genética, idade, estado de saúde, estado nutricional, ciclos sonovigília, “resistência” (hardiness)a e fatores psicossociais influenciam a avaliação de uma pessoa a um estressor e os mecanismos de enfrentamento utilizados para se adaptar à nova situação (Figura 9.4). Reserva fisiológica e anatômica. Um atleta treinado é capaz de aumentar o débito cardíaco de seis a sete vezes durante a prática de exercícios. A margem de segurança para a adaptação da maioria dos sistemas orgânicos é consideravelmente maior do que a necessária para as atividades cotidianas. As hemácias transportam mais oxigênio do que os tecidos são capazes de utilizar, o fígado e os adipócitos armazenam nutrientes em excesso, e os tecidos ósseos reservam mais cálcio do que o necessário para o funcionamento neuromuscular regular. A capacidade dos sistemas orgânicos de aumentar sua função pela necessidade de se adaptar é conhecida como reserva fisiológica. Muitos órgãos, como pulmões, rins e glândulas suprarrenais, também entram em sintonia para fornecer a reserva anatômica. Os dois órgãos não são necessários para assegurar a existência e a manutenção contínuas do ambiente interno. Muitas pessoas apresentam função orgânica normal com apenas um pulmão ou um rim. Em casos de doença renal, por exemplo, os sinais de insuficiência não acontecem até que aproximadamente 80% dos néfrons em funcionamento tenham sido destruídos. Tempo. A adaptação é mais eficiente quando as alterações ocorrem gradualmente, em vez de subitamente. É possível, por exemplo, perder um litro ou mais de sangue por um sangramento gastrintestinal crônico no período de 1 semana sem manifestar sinais de choque. No entanto, uma hemorragia súbita, que provoca rápida perda da mesma quantidade de sangue, pode causar hipotensão e choque.
Figura 9.4 • Fatores que afetam a adaptação.
Genética. A adaptação é ainda mais afetada pela disponibilidade de respostas adaptativas e flexibilidade na escolha da resposta mais adequada e econômica. Quanto maior for o número de respostas disponíveis, mais efetiva será a capacidade de adaptação. A genética pode garantir que sistemas essenciais para a adaptação funcionem adequadamente. Mesmo um gene de efeitos deletérios pode ser adaptativo em determinados ambientes. Na África, o gene para a anemia falciforme persiste em algumas populações, pois fornece certa resistência à infecção pelo parasita que causa a malária. Idade. A capacidade de adaptação é menor nos dois extremos da vida. É prejudicada pela imaturidade de um lactente tanto quanto pela diminuição da reserva funcional que se dá com o envelhecimento. Por exemplo, o lactente tem dificuldade de concentração de urina devido à imaturidade das estruturas renais, portanto é menos capaz do que um adulto de lidar com a diminuição na ingestão de água ou com perdas exageradas de água. Situação semelhante acontece com os idosos, devido a alterações na função renal relacionadas com a idade. Sexo. Na última década, principalmente porque as mulheres foram incluídas na ciência básica e na investigação clínica, foram encontradas diferenças entre os sexos em relação às funções cardiovascular, respiratória, endócrina, renal e neurofisiológica, e foi aventada a hipótese de que os hormônios sexuais sejam a base para essas diferenças biológicas. Os avanços tecnológicos no campo da biologia celular e molecular deixam claro, no entanto, que existem diferenças fundamentais na localização e regulação de genes individuais entre os genomas masculino e feminino. Essas diferenças têm implicações na prevenção, no diagnóstico e no tratamento de doenças e implicações específicas relacionadas com nossa compreensão sobre as diferenças na resposta aos estressores em função do sexo. Devido à natureza das diferenças em função do sexo, não chega a ser surpreendente que existam diferenças na resposta ao estresse fisiológico tanto no eixo HPS quanto no SNA. Mulheres na prémenopausa tendem a apresentar menor ativação do sistema nervoso simpático do que os homens em resposta a estressores. Diferenças na ativação da resposta ao estresse com base no sexo podem explicar parcialmente as diferenças de suscetibilidade a doenças em que a resposta ao estresse pode desempenhar papel causal. Esses resultados de pesquisas não são definitivos, mas são intrigantes e podem servir como trampolim para investigações futuras. Estado de saúde. O estado da saúde física e mental determina as reservas fisiológicas e psicológicas e é um forte determinante da capacidade de adaptação. Por exemplo, pessoas com doenças cardíacas têm menor capacidade para se adaptar ao tipo de estresse que exige respostas cardiovasculares. Frequentemente, o estresse emocional grave produz perturbações na função fisiológica e limita a capacidade de fazer escolhas adequadas relacionadas com as necessidades de adaptação a longo prazo. Aqueles que já trabalharam com pessoas com doenças agudas sabem que a vontade de viver, muitas vezes, tem influência profunda sobre a sobrevivência em casos potencialmente fatais. Estado nutricional. Existem entre 50 e 60 nutrientes essenciais, incluindo minerais, lipídios, determinados ácidos graxos, vitaminas e aminoácidos específicos. A deficiência ou o excesso de qualquer desses nutrientes pode alterar o estado de saúde de uma pessoa e prejudicar a capacidade de adaptação. É bem conhecida a importância da alimentação para a função enzimática, a resposta imune e o processo de cicatrização de feridas. Se for considerado o mundo todo, a desnutrição pode ser uma das causas mais comuns de imunodeficiência. Entre os problemas associados a excessos na dieta estão a obesidade e o uso abusivo de álcool. A obesidade é um problema comum. Predispõe o indivíduo a inúmeros problemas de saúde, incluindo aterosclerose e hipertensão arterial. O etanol geralmente é usado em excesso. Ele afeta de maneira grave a função cerebral e, com o uso prolongado, pode prejudicar gravemente a função do fígado, do cérebro e de outras estruturas vitais. Ciclos sonovigília. O sono é considerado uma função reparadora, durante o qual a energia é restaurada e os tecidos são regenerados.19 Ocorre de maneira cíclica, alternandose com períodos de vigília e maior utilização de energia. Os ritmos biológicos desempenham papel importante na adaptação ao estresse, no desenvolvimento de processos patológicos e na resposta ao tratamento. Diversos ritmos, como descanso e atividade, trabalho e lazer, comer e beber, oscilam com frequência semelhante à do ciclo solar claroescuro de 24 h. O termo circadiano, do latim circa (“por volta de”) e dies (“dia”), é empregado para descrever esses ritmos diários de 24 h. Já foi demonstrado que transtornos do sono e alterações no ciclo sonovigília alteram a função imunológica, o
padrão circadiano normal de secreção hormonal e o funcionamento físico e psicológico.19,20 As duas manifestações mais comuns de alteração no ciclo sonovigília são insônia e privação de sono ou maior sonolência. Em alguns indivíduos, o estresse pode produzir transtornos do sono; em outros, esses transtornos podem levar a estresse. Estresse agudo e perturbações ambientais, perda de um ente querido, recuperação de cirurgia e dor são causas comuns de insônia transitória e a curto prazo. Viagens aéreas e jet lag constituem causas adicionais de alteração do ciclo sonovigília, assim como o trabalho em turnos. Resistência. Estudos feitos por psicólogos sociais têm se concentrado nas reações emocionais dos indivíduos em situações de estresse e seus mecanismos de enfrentamento para determinar as características que ajudam algumas pessoas a permanecer saudáveis, apesar de serem desafiadas por altos níveis de estresse. Por exemplo, o conceito de resistência (hardiness, personalidade resistente) descreve uma personalidade que tipicamente inclui senso de controle sobre o ambiente, sensação de ter um propósito na vida e capacidade de encarar os estressores como desafio, e não como ameaça.21 Muitos estudos realizados por enfermeiros e psicólogos sociais sugerem que a resistência ao estresse (hardiness) está relacionada com os desfechos positivos para a saúde.22 Fatores psicossociais. Vários estudos têm relacionado fatores sociais e eventos da vida com doenças. O interesse científico no meio social como causa de estresse foi gradualmente ampliado para incluir o ambiente social como recurso que modula a relação entre estresse e saúde. Presumivelmente, pessoas com condições de mobilizar fortes recursos de suporte em suas relações sociais são mais capazes de suportar os efeitos negativos do estresse sobre sua saúde. Relações estreitas com outras pessoas podem envolver efeitos positivos; também têm potencial de conflito e podem, em algumas situações, deixar a pessoa menos capaz de lidar com os estressores da vida.
Resumo
A resposta ao estresse envolve a ativação de diversos sistemas fisiológicos (sistema nervoso simpático, eixo HPS e sistema imunológico) que trabalham de maneira coordenada para proteger o organismo contra os danos provocados pelas demandas intensas feitas a ele. Selye chamou essa resposta de síndrome de adaptação geral. A resposta ao estresse é dividida em três estágios: estágio de alarme, com a ativação do sistema nervoso simpático e do eixo HPS; estágio de resistência, durante o qual o organismo seleciona as defesas mais eficazes; e estágio de exaustão, durante o qual os recursos fisiológicos estão esgotados e aparecem os sinais de dano sistêmico. A ativação e o controle da resposta ao estresse são mediados por esforços combinados dos sistemas nervoso e endócrino. Os sistemas neuroendócrinos integram os sinais recebidos ao longo das vias neurossensoriais e de mediadores transportados pela corrente sanguínea. Além disso, o sistema imunológico tanto afeta quanto é afetado pela resposta ao estresse. A adaptação é afetada por inúmeros fatores, incluindo experiência e aprendizagem anterior, rapidez com que ocorre a necessidade de adaptação, herança genética e idade, estado de saúde, nutrição, ciclos sonovigília, hardiness e fatores psicossociais.
Transtornos da resposta ao estresse
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever os efeitos siológicos e psicológicos de uma resposta ao estresse crônico
•
Descrever as características do transtorno de estresse pós-traumático
•
Listar quatro métodos não farmacológicos para o tratamento do estresse
Em sua maior parte, entendese que a resposta ao estresse deve ser aguda e por tempo limitado. A natureza limitada pelo tempo do processo torna vantajosos os efeitos catabólicos e imunossupressores que o acompanham. Acreditase que a cronicidade da resposta é que seja prejudicial à saúde física e mental. Os estressores podem assumir uma série de padrões em relação ao tempo de duração. Eles podem ser
classificados como limitados e agudos, crônicos e intermitentes, ou crônicos e sustentados. Um estressor limitado agudo é aquele que se manifesta por um curto período de tempo e não se repete. Um estressor crônico intermitente é aquele ao qual o indivíduo é cronicamente exposto. A frequência ou cronicidade das circunstâncias com que o organismo é convidado a responder muitas vezes determina a disponibilidade e eficiência das respostas ao estresse. A resposta do sistema imunológico, por exemplo, é mais rápida e eficiente durante a segunda exposição a um agente patogênico do que é à primeira exposição. No entanto, a exposição crônica a um estressor pode causar a fadiga do sistema e prejudicar sua eficácia.
Efeitos do estresse agudo Reações de estresse agudo são aquelas associadas ao SNA e à resposta de luta ou fuga. As manifestações de resposta ao estresse – cefaleia latejante, pele úmida e fria e torcicolo – são parte da resposta ao estresse agudo. Centralmente, existe a facilitação das vias neurais que medeiam o estado de excitação, alerta, vigilância, cognição e atenção concentrada, bem como a agressividade adequada. A resposta ao estresse agudo pode resultar tanto de eventos psicológica quanto fisiologicamente ameaçadores. Em situações de traumatismo potencialmente fatais, essas respostas agudas podem ser o salvavidas, pelo fato de desviarem o sangue de funções menos essenciais para funções orgânicas essenciais. O aumento do estado de vigilância e do funcionamento cognitivo possibilitam o processamento rápido de informações e a chegada a uma solução mais adequada para a situação ameaçadora. No entanto, para pessoas com habilidades de enfrentamento limitadas, seja devido a sua saúde física ou mental, a resposta ao estresse agudo pode ser prejudicial (Tabela 9.2). Isso se aplica a indivíduos com doença cardíaca preexistente, em que os comportamentos simpáticos avassaladores associados à resposta ao estresse podem conduzir a arritmias. Para pessoas com outros problemas crônicos de saúde, como enxaqueca, o estresse agudo pode precipitar recorrência. Em pessoas saudáveis, a resposta ao estresse agudo pode redirecionar a atenção para comportamentos que promovam a saúde, como o cuidado de fazer as refeições de maneira adequada e dormir o suficiente. Para aqueles com problemas de saúde, a resposta pode interromper a adesão a regimes de medicação e programas de exercícios. Em algumas situações, o estado de excitação aguda, na verdade, pode ser fatal, imobilizando fisicamente a pessoa quando se movimentar seria a maneira de evitar uma catástrofe (p. ex., desviandose de um carro em alta velocidade).
Efeitos do estresse crônico A resposta ao estresse é projetada para ser uma resposta aguda autolimitada, na qual a ativação do SNA e do eixo HPS possa ser controlada por feedback negativo. Como acontece com todos os sistemas de feedback negativo, podem ocorrer alterações fisiopatológicas no sistema de resposta ao estresse. A função pode ser alterada de várias maneiras, inclusive quando um componente do sistema falha; quando as conexões neurais e hormonais entre os componentes do sistema são disfuncionais; e quando o estímulo inicial para a ativação do sistema é prolongado ou de tal magnitude que supera a capacidade do sistema para responder de maneira adequada. Nesses casos, o sistema pode se tornar hiperativo ou hipoativo. Tabela 9.2
Possíveis problemas de saúde induzidos por estresse.
• Transtornos de humor
• Ansiedade
• Depressão
• Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)
• Transtornos alimentares
• Transtornos do sono
• Diabetes tipo 2
• Hipertensão arterial
• Infecção
• Exacerbação de doenças autoimunes
• Problemas gastrintestinais
• Dor
• Obesidade
• Eczema
• Câncer
• Aterosclerose
• Enxaqueca
A cronicidade e ativação excessiva da resposta ao estresse podem advir de doenças crônicas, bem como contribuir para o desenvolvimento de problemas de saúde a longo prazo. A ativação da resposta ao estresse crônico é uma importante questão de saúde pública, tanto em termos de saúde quanto de uma perspectiva de custo. O estresse está vinculado a uma miríade de problemas de saúde, como doenças dos sistemas cardiovascular, digestório, imunológico e neurológico, bem como depressão, alcoolismo crônico e uso de drogas ilícitas, transtornos alimentares, acidentes e suicídio.
Transtorno de estresse póstraumático O transtorno de estresse póstraumático (TEPT) é um distúrbio observado com frequência. É caracterizado por uma resposta grave ao estresse, secundária a um traumatismo anterior. A pessoa pode se lembrar do evento traumático, ou pode ocorrer TEPT sem nenhuma lembrança da experiência estressante anterior. O TEPT que se manifesta 6 meses após o acontecimento traumático é chamado TEPT de manifestação tardia. 22 O TEPT era anteriormente denominado fadiga de batalha ou choque pósguerra, porque foi caracterizado pela primeira vez em soldados que voltavam do combate. Embora a guerra ainda seja uma causa significativa de TEPT, outros grandes eventos catastróficos, como desastres naturais relacionados com o clima (furacões, terremotos e inundações), acidentes de avião, bombardeios terroristas e estupro ou maustratos, também podem resultar no desenvolvimento da doença. Pessoas expostas a eventos traumáticos também estão sob risco de desenvolver depressão maior, transtorno do pânico, transtorno de ansiedade generalizada e uso abusivo de substâncias.22 Podem também apresentar sintomas físicos e doenças (p. ex., hipertensão, asma e síndromes de dor crônica). O TEPT se caracteriza por uma constelação de sintomas experimentados como estados de intrusão, evasão e hipervigilância. Intrusão se refere a flashbacks durante as horas de vigília ou pesadelos nos quais o evento traumático passado é revivido, muitas vezes em detalhes vívidos e assustadores. Evasão se refere à insensibilidade emocional que acompanha esse transtorno e atrapalha as relações pessoais significativas. Como o indivíduo com TEPT não tem sido capaz de resolver os sentimentos dolorosos associados ao trauma, a depressão geralmente faz parte do quadro clínico. A culpa do sobrevivente também pode ser um produto de situações traumáticas nas quais a pessoa sobrevive ao desastre, mas seus entes queridos perecem. Hipervigilância se refere a maior irritabilidade, dificuldade de concentração, reflexo de sobressalto exagerado e forte vigilância e preocupação com a segurança. Além disso, as pessoas com TEPT comumente sofrem problemas de memória, transtornos do sono e ansiedade excessiva. Para que seja estabelecido um diagnóstico de TEPT, a pessoa deve ter vivenciado, testemunhado ou confrontado um evento traumático que tenha causado nela uma reação envolvendo horror e medo. A tríade de sintomas de intrusão, evasão e hipervigilância que caracterizam o TEPT deve coexistir por pelo menos 1 mês, e o transtorno deve ter causado sofrimento clinicamente significativo.22 Embora a fisiopatologia do TEPT não seja completamente compreendida, a revelação de alterações fisiológicas relacionadas com o transtorno tem lançado luz sobre por que algumas pessoas se recuperam da doença, enquanto outras não. Postulase ultimamente que os sintomas intrusivos de TEPT podem surgir pela ativação exagerada do sistema nervoso simpático em resposta ao evento traumático. Foi demonstrado que pessoas com TEPT crônico apresentam níveis elevados de norepinefrina e aumento na atividade de receptores α2adrenérgicos. Estudos neuroanatômicos recentes identificaram alterações em duas estruturas cerebrais (a amígdala e o hipocampo). Tomografia por emissão de pósitrons e ressonância magnética funcional mostraram aumento da reatividade da amígdala e do hipocampo e diminuição da reatividade das áreas anteriores do giro cingulado e orbitofrontais. Essas áreas do cérebro estão envolvidas com as respostas de medo. O hipocampo também funciona em processos de memória. Diferenças na função do hipocampo e em processos de memória sugerem uma base neuroanatômica para os intensos problemas sofridos por pessoas diagnosticadas com TEPT. Indivíduos com TEPT
apresentam diminuição dos níveis de cortisol, aumento da sensibilidade dos receptores de cortisol e reforço da inibição por feedback negativo da liberação de cortisol no teste de supressão com dexametasona. A dexametasona é um glicocorticoide sintético que mimetiza os efeitos do cortisol e inibe a ação direta do CRF e do ACTH. A hipersupressão do cortisol, observada com o teste de dexametasona, sugere que pessoas com TEPT não apresentam a resposta ao estresse clássica, como descrita por Selye. Como essa hipersupressão não foi descrita em outros transtornos psiquiátricos, pode servir como marcador relativamente específico para TEPT. Pouco se sabe sobre os fatores de risco que predispõem ao desenvolvimento de TEPT. As estatísticas indicam que mais pesquisas são necessárias para determinar esses fatores como meio de detectar os indivíduos que precisam de medidas terapêuticas intensivas após experimentar um evento que envolva de risco de morte. Também é necessária uma investigação para definir os mecanismos pelos quais a doença se desenvolve, de modo que possa ser evitada ou, se isso não for possível, que possam ser desenvolvidos métodos de tratamento para reduzir seus efeitos violentos tanto sobre as pessoas afetadas quanto sobre seus familiares.23 Os profissionais de saúde precisam estar cientes de que indivíduos com sintomas de depressão, ansiedade e uso abusivo de álcool ou drogas ilícitas podem, na verdade, sofrer de TEPT. O histórico do paciente deve incluir questões relativas a violência, grande perda ou eventos traumáticos. Analisar ou conversar sobre o evento traumático no momento em que acontece, muitas vezes, é uma ferramenta terapêutica eficaz. Frequentemente, existem equipes de intervenção em crise entre os primeiros profissionais que atendem as necessidades emocionais de quem é resgatado em eventos catastróficos. Algumas pessoas podem precisar de terapia de grupo ou acompanhamento individual contínuo. Muitas vezes, o emprego de farmacoterapia concomitante, com agentes antidepressivos e ansiolíticos, é útil e auxilia o indivíduo a participar mais plenamente da terapia. Mais importante, a pessoa com TEPT não deve ser responsabilizada pela doença ou entender que isso é evidência da chamada falha de caráter. Não é incomum que indivíduos com esse transtorno escutem coisas como “você tem que superar” ou “siga em frente, porque outros já passaram por isso e superaram”. Existem inúmeras evidências que sugerem haver uma base biológica para as diferenças individuais na resposta a acontecimentos traumáticos, e essas diferenças devem ser levadas em conta no tratamento.
Tratamento e pesquisa dos transtornos de estresse As alterações bioquímicas no sistema de resposta ao estresse de pessoas que sofreram algum tipo de maustratos na infância, de maneira que não são capazes de responder efetivamente aos estressores no futuro, são chamadas de resposta ao estresse traumático.24 Evidências apontam que a intervenção precoce pode ajudar o indivíduo na adaptação a mecanismos novos e efetivos de enfrentamento, de modo que no futuro ele seja capaz de administrar melhor o estresse.24 Além disso, um estudo realizado com cuidadores de um cônjuge ou membro da família demonstra que aqueles que relataram níveis mais elevados de estresse do cuidador também tinham autopercepção pior de sua saúde. Quando foram feitas intervenções precoces para gerenciar os níveis de estresse desses cuidadores, foi observada a percepção de comportamentos menos negativos autoidentificados.25 Vários estudos têm dado suporte ao emprego de intervenções precoces para ajudar no gerenciamento do estresse. De fato, existe um estudo que descreve como o desenvolvimento da resiliência foi conduzido com enfermeiros do setor de oncologia para diminuir a síndrome de burnout (síndrome de esgotamento ocupacional). Os resultados do estudo indicaram que o programa foi bemsucedido e foi recomendada sua aplicação a todos os profissionais de enfermagem.26
Tratamento O tratamento do estresse deve ser dirigido para ajudar as pessoas a evitar comportamentos de enfrentamento que impõem riscos à sua saúde e proporcionar a esses indivíduos estratégias alternativas para reduzir o estresse. Pessoas que se sentem sobrecarregadas pelas inúmeras pressões da vida a que vêm sendo expostas podem usar alguns métodos, como o estabelecimento propositivo de prioridades e a resolução de problemas. Outros métodos não farmacológicos utilizados para reduzir o estresse são técnicas de relaxamento, terapia de imagens mentais (imagery), musicoterapia, massagem e biofeedback. Relaxamento. Práticas para evocação de uma resposta de relaxamento são muito numerosas. São encontradas em praticamente todas as culturas, e é creditada a elas a diminuição generalizada na atividade do sistema simpático e na
tensão imposta ao sistema musculoesquelético. O relaxamento muscular progressivo é um método de aliviar a tensão. Esta pode ser definida fisiologicamente como a contração inadequada de fibras musculares. O relaxamento muscular progressivo, que tem sido modificado por diversos terapeutas, consiste na contração e relaxamento sistemáticos dos principais grupos musculares.2 À medida que a pessoa aprende a relaxar, os vários grupos musculares são combinados. Ao final, a pessoa aprende a relaxar grupos musculares individuais sem a necessidade de primeiro contraílos. Terapia de imagens mentais. A terapia de imagens mentais ( imagery) é uma opção para alcançar o relaxamento. Um dos métodos é a visualização de uma cena: a pessoa é convidada a se sentar, fechar os olhos e se concentrar em uma cena narrada pelo terapeuta. Sempre que possível, os cinco sentidos devem estar envolvidos. A pessoa tenta visualizar, sentir, ouvir, cheirar e provar os aspectos envolvidos na experiência visual. Outros tipos dessa terapia envolvem imaginar a aparência de cada um dos principais grupos musculares e como eles se sentem durante um estado de tensão e de relaxamento. Musicoterapia. A musicoterapia é utilizada tanto por seus efeitos fisiológicos quanto psicológicos. Tratase de ouvir peças musicais selecionadas como maneira de amenizar a ansiedade ou o estresse, diminuir o nível de dor, reduzir sentimentos de solidão e isolamento, amortecer ruídos e facilitar a expressão das emoções. Geralmente, a música é selecionada de acordo com a preferência musical do indivíduo e as experiências musicais passadas associadas a ela. Dependendo do cenário, podem ser utilizados fones de ouvido para filtrar outros ruídos que possam causar distração. Ouvir música do rádio ou da televisão não é apropriado na musicoterapia devido à incapacidade de se controlar a seleção de peças musicais que deverão ser tocadas, as interrupções que ocorrem (p. ex., anúncios e comerciais), além da qualidade inferior da recepção. Biofeedback. É uma técnica na qual o indivíduo aprende a controlar as funções fisiológicas. Envolve o monitoramento eletrônico de uma ou mais respostas fisiológicas ao estresse, com feedback imediato da resposta específica à pessoa em tratamento.
Pesquisa A pesquisa sobre o estresse tem se concentrado em relatos pessoais de situações estressantes e nas respostas fisiológicas ao estresse. Uma série de formulários de entrevista e outros instrumentos por escrito estão disponíveis para fazer a aferição das respostas individuais ao estresse e dos mecanismos de enfrentamento em adultos. A medição de sinais vitais, níveis de ACTH, glicocorticoides (cortisol) e glicose, além de contagens imunológicas, fazem parte dos estudos nas pesquisas atuais sobre o estresse. Foram selecionados indivíduos criticamente enfermos e outros em ventilação artificial para que ouvissem, ou não, uma música enquanto eram observados seus sinais vitais e níveis de sedação (Escala de Sedação de Ramsay). Todos foram medicados com o mesmo sedativo, e a dosagem foi calculada de acordo com o peso de cada um. O grupo experimental (aqueles que ouviram música) apresentou níveis mais altos de sedação, como evidenciado por escores de Ramsay superiores aos do grupocontrole, porém não foram observadas diferenças nos sinais vitais.27 A manutenção de níveis mais altos de sedação na Escala de Sedação de Ramsay foi considerada um resultado positivo para a prevenção do estresse.27 Um estudo realizado com mulheres portoriquenhas que vivem nos EUA mostrou que muitas estavam sob estresse, como evidenciado pelo aumento das frequências respiratória, cardíaca e da pressão arterial.28 Verificouse que essas mulheres tinham uma chance significativamente maior de desenvolver doenças cardiovasculares, artrite, obesidade abdominal, hipertensão arterial e diabetes melito no futuro.28 Evidências de outro estudo mostram que mulheres equatorianas com altos níveis de estresse estão desenvolvendo LES, doença autoimune que provoca inflamação sistêmica.29 Pesquisas que tentam estabelecer ligação entre a resposta ao estresse e processos patológicos precisam ser interpretadas com cautela, devido à influência que as diferenças individuais têm na maneira como as pessoas reagem ao estresse. Nem todo mundo que passa por eventos estressantes na vida desenvolve uma doença. A evidência de ligação entre o sistema de resposta ao estresse e o desenvolvimento de uma doença em pessoas suscetíveis é atraente, mas não conclusiva. Nenhum estudo foi capaz de estabelecer uma relação direta de causa e efeito entre a resposta ao estresse e a ocorrência de doença. Por exemplo, um transtorno depressivo está frequentemente associado ao aumento nos níveis plasmáticos de cortisol e nas concentrações de CRF no líquido
cerebroespinal. A questão que se coloca é se esse aumento do cortisol plasmático deve ser considerado como causa ou efeito do estado depressivo. Embora os profissionais de saúde continuem a questionar o papel dos estressores e as habilidades de enfrentamento na patogênese de estados patológicos, devemos resistir à tentação de sugerir que qualquer doença é o resultado de estresse excessivo ou de habilidades de enfrentamento precárias.
Resumo
O estresse em si não é negativo nem prejudicial à saúde. A resposta ao estresse é projetada para ser limitada e protetora, mas situações que provocam a ativação prolongada da resposta devido à ação de estressores intensos ou crônicos podem ser prejudiciais à saúde. O TEPT é um exemplo de ativação da resposta ao estresse crônico, como resultado de uma experiência traumática grave. Neste transtorno, a memória do evento traumático parece ser reforçada. Flashbacks do evento são acompanhados de intensa ativação do sistema neuroendócrino. O tratamento do estresse deve ser destinado a ajudar as pessoas a evitar comportamentos de enfrentamento que podem afetar negativamente sua saúde e proporcionar outras maneiras para redução do estresse. Métodos não farmacológicos utilizados no tratamento do estresse incluem técnicas de relaxamento, terapia de imagens mentais, musicoterapia, técnicas de massagem e biofeedback. A pesquisa sobre estresse tem se concentrado em relatos pessoais da situação de estresse e suas respostas fisiológicas a ele. Uma série de formulários de entrevista e outros instrumentos por escrito estão disponíveis para medir as respostas individuais a estressores agudos e crônicos. Os métodos utilizados para o estudo das manifestações fisiológicas da resposta ao estresse incluem registro eletrocardiográfico da frequência cardíaca, aferição da pressão arterial, medição eletrodermal da resistência cutânea associada à sudorese e análises bioquímicas de níveis hormonais.
Exercícios de revisão
1.
Uma estudante universitária de 21 anos de idade percebe que frequentemente se desenvolvem “aftas” durante a semana estressante de
realização das provas nais.
A.
Qual é a associação entre estresse e sistema imunológico?
B.
Uma de suas colegas sugere que ela ouça música ou tente exercícios de relaxamento como uma maneira de amenizar o estresse. Explique
como essas intervenções podem funcionar no alívio do estresse.
2.
Uma mulher de 75 anos de idade com insuciência cardíaca congestiva se queixa de que sua condição piora quando se preocupa e se sente
sob estresse.
A.
Relacione os efeitos do estresse no controle neuroendócrino da função cardiovascular e sua possível relação com o agravamento da
insuciência cardíaca congestiva nessa mulher.
B.
Ela conta a você que passou por situações de estresse muito piores quando era mais jovem, e nunca teve qualquer problema. Como você
explica isso?
3.
Uma mulher de 30 anos resgatada de um prédio que desabou tem tido pesadelos em que se recorda do evento, sentido ansiedade excessiva e
perda de apetite e temido sair de casa porque acha que algo de ruim pode acontecer.
A.
Considerando seu histórico e sintomas, qual é o diagnóstico provável?
B.
De que maneira ela pode ser tratada?
Referências bibliográficas 1. 2. 3. 4. 5.
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________________ a N.T.: Hardiness: predisposição que possibilita que o indivíduo aceite os desafios e as mudanças da vida com bom humor e resiliência.
A temperatura do corpo, em determinado ponto no tempo, representa o equilíbrio entre o ganho e a perda de calor. O calor é gerado nos tecidos internos do corpo, transferidos para a superfície da pele pelo sangue e liberado no meio ambiente. A temperatura corporal sobe durante a febre devido a alterações mediadas por receptores de citocinas e receptores tolllike no set point (ponto de ajuste) do centro regulador da temperatura no hipotálamo. A temperatura corporal sobe em casos de hipertermia devido a produção excessiva de calor, dissipação inadequada de calor ou falha nos mecanismos de termorregulação. A temperatura do corpo cai durante a hipotermia por causa da exposição ao frio. Este capítulo está organizado em três seções: regulação da temperatura corporal, aumento da temperatura corporal (febre e hipertermia) e diminuição da temperatura corporal (hipotermia).
Controle da temperatura corporal
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Diferenciar entre temperatura corporal interna e temperatura da pele
•
Identicar as diferenças entre os métodos utilizados para medir a temperatura do corpo
•
Denir os termos condução, radiação, convecção e evaporação e relacioná-los com os mecanismos de ganho e de perda de calor corporal
A maioria dos processos bioquímicos orgânicos é afetada por mudanças de temperatura. Os processos metabólicos se aceleram ou desaceleram, dependendo do fato de a temperatura corporal aumentar ou diminuir. A temperatura corporal central (i. e., intracraniana, intratorácica e intraabdominal) normalmente se mantém em uma faixa entre 36,0 e 37,5°C.1 Dentro dessa faixa, podem existir diferenças individuais. Por exemplo, a temperatura central da maioria das mulheres aumenta aproximadamente entre 0,5 e 1,0°C durante o período depois da ovulação em seu ciclo menstrual.1 São observadas também variações ao longo do dia. A temperatura central interna alcança o ponto mais alto no final da tarde e à noite, e o ponto mais baixo nas primeiras horas da manhã (Figura 10.1). Na verdade, a temperatura corporal geralmente é mais baixa entre 3 e 6 h e mais alta durante o final da tarde, entre 15 e 18 h.1 A temperatura do corpo reflete a diferença entre a produção e a perda de calor e varia com a prática de exercícios físicos e por extremos de temperatura ambiente. Por exemplo, o exercício pode aumentar em dez vezes a produção de calor metabólico.1 Felizmente, respostas de termorregulação como a sudorese, simultaneamente, aumentam a perda de calor e, assim, impedem que a temperatura do corpo se eleve a níveis perigosamente altos. Tremores, por outro lado, aumentam a produção de calor metabólico. Essa resposta de termorregulação pode compensar o aumento da perda de calor resultante das condições ambientais de frio. Adequadamente protegido e hidratado, o organismo pode funcionar em condições ambientais que variam de –50 a 50°C. A incapacidade de administrar de maneira
correta a produção e/ou perda de calor tem consequências devastadoras. Por exemplo, podem se formar cristais de gelo em tecidos expostos a temperaturas ambientes muito baixas e umidade. No outro extremo, temperaturas muito altas (45°C) causam coagulação e/ou agregação das proteínas. Como será posteriormente discutido neste capítulo, mudanças sistêmicas muito menores na temperatura corporal podem ser igualmente violentas, resultando em danos aos tecidos, falência de órgãos, coma e até morte.2
Figura 10.1 • Variações normais da temperatura corporal ao longo do dia.
Conceitos fundamentais
Termorregulação
•
A temperatura corporal é um re셯茳exo do equilíbrio entre o ganho e a perda de calor pelo corpo. Processos metabólicos produzem calor que deve ser dissipado
•
O hipotálamo é o centro de controle térmico para o organismo, recebe informações de termorreceptores periféricos e centrais e compara essa informação com
seu set point para temperatura
•
Um aumento na temperatura corporal interna pode ser conseguido por vasoconstrição e calafrios; uma diminuição da temperatura, por vasodilatação e
transpiração
A maior parte do calor do corpo é produzida por tecidos centrais profundos (i. e., músculos e vísceras), isolados do meio ambiente e protegidos contra a perda de calor por uma camada externa de tecido subcutâneo e pela pele (Figura 10.2). A espessura do revestimento depende do fluxo sanguíneo. Em um ambiente quente, o fluxo sanguíneo aumenta e a espessura da camada externa se reduz, possibilitando maior dissipação de calor. Em um ambiente frio, ocorre constrição dos vasos que fornecem o fluxo sanguíneo para a pele e tecidos subjacentes, incluindo os de membros e músculos mais superficiais do pescoço e do tronco. Isso aumenta a espessura do invólucro e ajuda a minimizar a perda de calor central do organismo. A camada de gordura subcutânea contribui para o isolamento do invólucro exterior devido à sua espessura e porque sua eficiência na condução de calor é de apenas um terço daquela de outros tecidos.
Figura 10.2 • Controle de perda de calor. O calor do corpo é produzido nos tecidos centrais mais profundos do corpo, que são isolados pelos tecidos subcutâneos e pela pele para proteger contra a perda de calor. Durante a vasodilatação, o sangue em circulação transporta calor para a superfície cutânea para se dissipar no meio ambiente. A vasoconstrição reduz o transporte de calor do interior do corpo para a superfície da pele, e a vasodilatação aumenta.
A temperatura é diferente nas diversas partes do corpo, e a temperatura interna é mais alta que a da superfície cutânea. Em geral, a temperatura retal é usada como medida de temperatura interna e é considerada como o parâmetro mais preciso.3 Normalmente varia entre 37,3 e 37,6°C. A temperatura interna também pode ser obtida a partir do esôfago, com a utilização de um termômetro flexível; a partir de um cateter inserido na artéria pulmonar, usado para a medição do débito cardíaco por termodiluição; ou a partir de um cateter urinário com um sensor térmico, que mede a temperatura da urina na bexiga. Devido à sua localização, as temperaturas da artéria pulmonar e do esôfago refletem aproximadamente as temperaturas do coração e dos órgãos torácicos. A medição obtida por inserção de um cateter na artéria pulmonar é a preferida quando a temperatura do corpo está mudando rapidamente e precisa ser acompanhada de modo confiável em um indivíduo gravemente enfermo no ambiente de cuidados intensivos. A temperatura oral, medida por via sublingual, costuma ser mais baixa entre 0,2 e 0,51°C do que a temperatura retal. No entanto, geralmente acompanha de perto alterações da temperatura central. A temperatura axilar também pode ser utilizada para uma estimativa da temperatura interna. No entanto, a região da fossa axilar deve ser pressionada durante um longo período (de 5 a 10 min, com um termômetro de vidro), porque este método requer o acúmulo de uma quantidade considerável de calor, antes que a temperatura final seja alcançada. A termometria auditiva utiliza um sensor de infravermelhos para medir o fluxo de calor a partir da membrana timpânica e do meato acústico.4 É popular em todos os ambientes de cuidados de saúde devido a facilidade e velocidade de medição, aceitabilidade dos indivíduos e economia no tempo necessário para medição da temperatura. No entanto, há um debate contínuo sobre a precisão desse método.5,6 Existem evidências de que a termometria
auditiva pode prever temperaturas retais em idosos com temperatura normal e febris.4 Além disso, estudos com crianças demonstram poucas evidências de que a idade e o sexo da criança, bem como a temperatura ambiente ou a umidade, tenham impacto sobre a confiabilidade da temperatura timpânica.5 Chupetas com termômetro e faixas térmicas para medir a temperatura em pacientes pediátricos também têm levantado preocupações sobre sua precisão e são utilizadas com mais frequência para monitorar tendências, em oposição a medidas absolutas. Tanto a temperatura interna do corpo quanto a temperatura da pele são detectadas e integradas por regiões de termorregulação no hipotálamo (particularmente, a área préóptica anterior do hipotálamo) e outras estruturas cerebrais (ou seja, tálamo e córtex cerebral). Canais iônicos sensíveis à temperatura, identificados como um subconjunto da família dos termoTRP (transient receptor potential), existentes em neurônios sensoriais periféricos e centrais são ativados por estímulos inócuos (mornos e em temperatura ambiente ou um pouco mais frios) e nocivos (quentes e frios).6 Os sinais periféricos relacionados com a temperatura são iniciados por mudanças no potencial de membrana local, transmitidas para o cérebro por gânglios da raiz dorsal.6 O set point do centro termorregulador do hipotálamo é adequado, de modo que a temperatura interna do corpo seja regulada dentro da faixa de normalidade entre 36,0 e 37,5°C. Quando a temperatura corporal começa a se elevar acima do set point, o hipotálamo envia um sinal ao sistema nervoso central e ao periférico para iniciar comportamentos de dissipação de calor. Da mesma maneira, quando a temperatura cai abaixo do set point, os sinais do hipotálamo provocam comportamentos fisiológicos que aumentam a conservação e a produção de calor. A temperatura central acima de 41°C ou abaixo de 34°C geralmente significa que a capacidade do organismo de termorregulação foi comprometida. As respostas orgânicas que produzem, conservam e dissipam calor estão descritas na Tabela 10.1. Um traumatismo da medula espinal que cause ruptura no nível de T6 ou acima pode comprometer seriamente a capacidade de regulação da temperatura, pois os centros de termorregulação no hipotálamo não são mais capazes de controlar o fluxo sanguíneo cutâneo e a sudorese. Além dos mecanismos de termorregulação reflexos e automáticos, os seres humanos se envolvem voluntariamente em comportamentos que ajudam a regular a temperatura do corpo, com base na sensação consciente de estar muito quente ou muito frio. Esses comportamentos incluem a escolha da vestimenta e a regulação da temperatura ambiente por intermédio de sistemas de aquecimento ou arcondicionado. Posições corporais que mantenham as extremidades próximas ao corpo evitam a perda de calor e, em geral, são assumidas com o clima frio.
Mecanismos de produção de calor O metabolismo é a principal fonte de produção de calor corporal ou termogênese. Muitos fatores influenciam a taxa metabólica, incluindo: • Taxa metabólica de cada célula
• Qualquer fator que seja capaz de aumentar a taxa metabólica basal (TMB), como a produzida por atividade muscular • Metabolismo adicional causado por hormônios, como tiroxina, hormônio do crescimento ou testosterona • Qualquer metabolismo adicional causado pela estimulação do sistema nervoso simpático sobre as células • Metabolismo adicional causado pelo aumento da atividade química celular • Efeito termogênico da digestão, da absorção ou do armazenamento dos alimentos.3 Ocorre aumento de 0,55°C na temperatura corporal para cada aumento de 7% no metabolismo. Os neurotransmissores simpáticos, epinefrina e norepinefrina, liberados quando é necessário elevar a temperatura do corpo, atuam ao nível celular para deslocar o metabolismo orgânico para a produção de calor, em vez de para a produção de energia. Esse pode ser um dos motivos pelos quais a febre tende a produzir sensação de fraqueza e fadiga. O hormônio da tireoide aumenta o metabolismo celular, mas essa resposta geralmente requer várias semanas para alcançar eficácia máxima. Ações involuntárias, como o desenvolvimento de tremores e o bater dos dentes, podem produzir aumento de três a cinco vezes na temperatura corporal. Os tremores são iniciados por impulsos do hipotálamo. Embora o tremor seja uma tentativa de diminuir a temperatura do corpo, ele na verdade aumenta, assim como também eleva o
consumo de oxigênio em cerca de 40%.7 A primeira alteração muscular ocorrida com os tremores é um aumento geral do tônus muscular, seguido de tremor rítmico oscilante envolvendo reflexo de nível espinal que controla o tônus muscular.8 O esforço físico aumenta a temperatura corporal. Os músculos convertem em calor, em vez de em trabalho mecânico, a maior parte da energia existente nos combustíveis que consomem. Com a prática de exercícios extenuantes, mais do que três quartos do aumento do metabolismo resultante de atividade muscular aparece como calor no interior do organismo, e o restante surge como trabalho mecânico. Tabela 10.1 Respostas de ganho e perda de calor usadas no controle da temperatura corporal. Ganho de calor
Perda de calor
Resposta corporal
Mecanismo de ação
Resposta corporal
Mecanismo de ação
Vasoconstrição dos vasos
Limita o 셯茳uxo sanguíneo para o interior do
Dilatação dos vasos
Fornecimento de sangue contendo o calor do
sanguíneos superciais
Contração dos músculos
corpo, com a pele e os tecidos subcutâneos
sanguíneos superciais
interior do corpo para a periferia, onde é
atuando como isolamento para evitar
dissipado através de radiação, condução e
perdas de calor no interior do corpo
convecção
Reduz a perda de calor na superfície cutânea
Sudorese
Aumenta a perda de calor por evaporação
Reduz a área para a perda de calor
Tremores
Aumenta a produção de calor pelos músculos
Aumento da produção de
Aumenta a produção de calor associada ao
pilomotores que
circundam os pelos da
pele
Adoção da posição encolhida,
com as extremidades
mantidas junto ao corpo
epinefrina
Aumento da produção de
hormônio da tireoide
metabolismo
Mecanismo a longo prazo que aumenta o
metabolismo e a produção de calor
Mecanismos de perda de calor A maior parte das perdas de calor do corpo se dá na superfície cutânea, à medida que o calor do sangue se move para a pele e, dela, para o meio ambiente. Existem inúmeras anastomoses arteriovenosas (AV) sob a superfície cutânea, que possibilitam ao sangue se mover diretamente do sistema arterial ao sistema venoso.3 Essas anastomoses são muito parecidas com radiadores de um sistema de aquecimento. Quando as derivações estão abertas, o calor do corpo é dissipado livremente para o meio ambiente e a pele; quando as derivações estão fechadas, o calor é retido no corpo. O fluxo de sangue nas anastomoses arteriovenosas é controlado quase exclusivamente pelo sistema nervoso simpático, em resposta a alterações na temperatura interior e na temperatura ambiente. A contração dos músculos pilomotores da pele, que levanta os pelos e produz arrepios, também ajuda na conservação de calor, reduzindo a área de superfície disponível para a perda de calor. O calor é perdido por meio de radiação, condução e convecção a partir da superfície da pele; por evaporação pelo suor e de perspiração insensível; pela exalação de ar antes aquecido e umidificado; e pelo calor perdido por meio da urina e das fezes. Dentre esses mecanismos, apenas as perdas térmicas ocorridas na superfície da pele estão diretamente sob o controle do hipotálamo.
Radiação Radiação é a transferência de calor pelo ar ou pelo vácuo. O calor do sol é transportado por radiação. A perda de calor por radiação varia de acordo com a temperatura do meio ambiente. A temperatura ambiente tem de ser inferior à do corpo para que possa ocorrer a perda de calor. Se uma pessoa se encontra nua e sentada em uma sala com temperatura normal, aproximadamente 60% do calor corporal tipicamente são dissipados por radiação.3
Condução Condução é a transferência direta de calor de uma molécula para outra. O sangue carrega, ou conduz, o calor do interior do corpo até a superfície da pele. Normalmente, apenas uma pequena quantidade de calor corporal é perdida por condução até uma superfície mais fria. Cobertores ou colchões de resfriamento usados para reduzir a febre dependem de condução de calor da pele para a superfície fria do colchão. O calor também pode ser conduzido no sentido oposto, do ambiente externo para a superfície do corpo. Por exemplo, a temperatura do corpo pode subir um pouco depois de um banho quente. A água tem calor específico muitas vezes maior do que o ar; por conseguinte, ela absorve uma quantidade de calor muito maior do que o ar. A perda de calor corporal pode ser excessiva e potencialmente fatal em situações de imersão em água gelada ou por exposição ao frio com roupas molhadas. A condução do calor para a superfície corporal é influenciada pelo volume de sangue. Em climas quentes, o organismo faz a compensação aumentando o volume sanguíneo, como meio de dissipação de calor. A leve tumefação dos tornozelos em períodos de clima quente fornece uma evidência da expansão do volume de sangue. A exposição ao frio produz diurese a frio e redução no volume sanguíneo, como meio de controlar a transferência de calor para a superfície corporal.9
Convecção Convecção se refere à transferência de calor mediante a circulação de correntes de ar. Normalmente, uma camada de ar quente tende a permanecer próxima à superfície do corpo. A convecção provoca a remoção contínua dessa camada de ar quente e a substituição pelo ar do meio ambiente. O fator “ventos frios”, que muitas vezes está incluído no boletim meteorológico, combina o efeito de convecção devido ao vento com a temperatura do ar parado.
Evaporação Evaporação envolve a utilização de calor do corpo para converter a água na pele em vapor d’água. A água que se difunde através da pele independentemente da transpiração é chamada de perspiração insensível. As perdas por perspiração insensível são maiores em ambientes secos. A sudorese ocorre através das glândulas sudoríferas e é controlada pelo sistema nervoso simpático. É mediada por acetilcolina. Isso é diferente de outras funções mediadas pelo sistema nervoso simpático, em que as catecolaminas funcionam como neuromediadores. O impacto disto é que as substâncias anticolinérgicas, como a atropina, podem interferir na perda de calor por meio da interrupção da transpiração. Perdas de calor por evaporação envolvem a transpiração e a perspiração insensível, sendo perdida 0,58 caloria para cada grama de água evaporado.3 Enquanto a temperatura do corpo é mais alta do que a temperatura ambiente, o calor é perdido por radiação. No entanto, quando a temperatura do meio ambiente se torna maior do que a temperatura da pele, a evaporação é o único modo que o corpo tem de liberar o calor. Qualquer condição que impeça a perda de calor por evaporação faz a temperatura do corpo se elevar.
Resumo
A temperatura corporal central normalmente é mantida na faixa entre 36,0 e 37,5°C. Tanto a temperatura interna do corpo quanto a temperatura da pele são detectadas e integradas por áreas de termorregulação localizadas no hipotálamo e em outras estruturas cerebrais, que funcionam de modo a modificar a produção e a perda de calor como meio de regular a temperatura corporal. Processos metabólicos dentro das estruturas mais profundas do organismo (i. e., músculos e vísceras) produzem a maior parte do calor gerado pelo corpo. Neurotransmissores do sistema nervoso simpático (epinefrina e norepinefrina) e o hormônio da tireoide atuam no nível celular para alterar o metabolismo orgânico para produção de calor, enquanto tremor e bater dos dentes usam o calor liberado por movimentos musculares involuntários para aumentar a temperatura corporal. A maior parte das perdas de calor corporal ocorre na superfície da pele, à medida que o calor se move do sangue através da pele e daí para o meio ambiente. O calor é perdido através de radiação, condução, convecção e evaporação por meio da perspiração e da transpiração. A contração dos músculos pilomotores da pele ajuda na conservação de calor, reduzindo a área de superfície disponível para a perda de calor.
Aumento da temperatura corporal
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Caracterizar a siologia da febre
•
Diferenciar os mecanismos siológicos envolvidos na febre e na hipertermia
•
Comparar os mecanismos de hipertermia maligna e a síndrome neuroléptica maligna
Tanto a febre quanto a hipertermia descrevem condições em que a temperatura do corpo está acima da faixa de normalidade. A febre se deve a um deslocamento acima do set point de regulação térmica do centro termorregulador do hipotálamo. Isso contrasta com a hipertermia, na qual o set point permanece inalterado, mas os mecanismos que controlam a temperatura do corpo são ineficazes para manter a temperatura dentro da faixa de normalidade durante situações em que a produção ultrapassa a capacidade do corpo de dissipar o calor.
Febre Febre, ou pirexia, descreve uma elevação da temperatura corporal causada por um deslocamento acima do set point de regulação térmica do centro termorregulador do hipotálamo. A temperatura é uma das respostas fisiológicas que mais frequentemente precisam ser monitoradas durante processos patológicos.
Conceitos fundamentais
Febre
•
Febre é uma elevação da temperatura corporal que resulta de aumento induzido por citocinas no set point do centro termorregulador localizado no hipotálamo
•
A febre é uma resposta inespecíca mediada por pirógenos endógenos liberados pelas células do hospedeiro como reação a distúrbios infecciosos ou não
infecciosos
Mecanismos Muitas proteínas, produtos de degradação de proteínas e outras substâncias liberadas pela membrana celular de bactérias podem causar mudanças de elevação no set point. A febre desaparece quando a condição que causou a elevação do set point é removida. Febres reguladas pelo hipotálamo normalmente não apresentam temperaturas acima de 41°C, o que sugere um mecanismo termorregulador interno de segurança. Temperaturas acima desse ponto geralmente resultam de atividades sobrepostas, como convulsões, estados de hipertermia ou comprometimento direto do centro de controle de temperatura. Pirógenos são substâncias exógenas ou endógenas que produzem febre. Pirógenos exógenos têm origem fora do corpo e incluem substâncias como produtos bacterianos, toxinas bacterianas ou de microrganismos inteiros. Os pirógenos exógenos induzem as células do hospedeiro a produzir mediadores produtores de febre, chamados pirógenos endógenos. Quando bactérias ou produtos de degradação de bactérias são encontrados no sangue ou nos tecidos, as células do sistema imunológico os englobam por fagocitose. Essas células de fagocitose digerem os produtos bacterianos e, em seguida, liberam para a corrente sanguínea citocinas pirogênicas, principalmente interleucina1 (IL1), interleucina6 (IL6) e fator a de necrose tumoral (TNFα), para que sejam transportadas até o hipotálamo, onde exercem sua ação.3 Essas citocinas induzem a prostaglandina E2 (PGE2), que é um metabólito do ácido araquidônico (ácido graxo existente na membrana celular). A hipótese é de que quando a interleucina (IL 1B) interage com as células endoteliais da barreira hematencefálica em capilares do órgão vasculoso da lâmina terminal (OVLT), que se localiza no terceiro ventrículo acima do quiasma óptico, ocorre a liberação de PGE2 para o hipotálamo.1 Neste ponto, PGE2 se liga aos receptores no hipotálamo para induzir o aumento do set point termorregulador por intermédio do segundo mensageiro adenosina monofosfato cíclico (cAMP). Em resposta à elevação em seu set
point termorregulador, o hipotálamo inicia os tremores e a vasoconstrição que elevam a temperatura central do corpo para o novo set point, e a febre se estabelece. Embora o papel central da PGE2 na elevação do set point do centro termorregulador do hipotálamo e na produção da febre não seja questionado, pesquisas sugerem que a resposta febril à invasão de bactérias gramnegativas e seus produtos (principalmente lipopolissacarídios endotóxicos) seja mediada por PGE2.1 Além de atuar na produção de febre, os pirógenos endógenos fazem a mediação de inúmeras respostas. Por exemplo, IL1 e TNFα são mediadores inflamatórios que produzem outros sinais de inflamação, como leucocitose, anorexia e malestar. Muitas doenças não infecciosas, como infarto do miocárdio, embolia pulmonar e neoplasias, produzem febre. Nessas condições, células lesionadas ou anormais incitam a produção de pirógenos endógenos. Por exemplo, traumatismos e procedimentos cirúrgicos podem estar associados a uma febre de até 3 dias. Algumas células malignas, como as de leucemia e doença de Hodgkin, secretam mediadores químicos que funcionam como pirógenos endógenos. A febre com origem no sistema nervoso central muitas vezes é denominada febre neurogênica. Geralmente é ocasionada por danos ao hipotálamo causados por traumatismo do sistema nervoso central, hemorragia intracerebral ou aumento da pressão intracraniana. A febre neurogênica se caracteriza por temperaturas elevadas resistentes à terapia antipirética e não está associada à transpiração.
Propósito O propósito da febre não é completamente compreendido. No entanto, de um ponto de vista puramente prático, a febre é um indicador importante do estado de saúde. Para muitos, ela sinaliza a existência de uma infecção e pode legitimar a necessidade de tratamento médico. Há pouca pesquisa para dar suporte à crença de que a febre seja prejudicial, a menos que a temperatura ultrapasse 40°C. No entanto, estudos com animais demonstraram clara vantagem de sobrevivência em membros infectados com febre, em comparação com os animais incapazes de produzir febre. Também tem sido demonstrado que pequenas elevações de temperatura, como as que ocorrem com estados febris, melhoraram a função imunológica pela proliferação de linfócitos T. 3 Muitos agentes microbianos que causam infecção se desenvolvem melhor na temperatura corporal normal, e seu crescimento é inibido por temperaturas na faixa considerada como febre. No entanto, a existência de febre é negativa em muitas situações, como nos casos de idosos portadores de doença cardíaca ou pulmonar, porque aumenta a demanda de oxigênio. Para cada elevação de 1°C na temperatura, a TMB se eleva 7% e provoca aumento do trabalho cardíaco. A febre também pode produzir confusão mental, taquicardia e taquipneia. Pode ocorrer dano celular quando as temperaturas se elevam acima de 42,2°C, e isto pode, em última instância, causar acidose, hipoxia e hiperpotassemia, condições potencialmente fatais.9
Padrões Os padrões de mudança de temperatura em pessoas com febre são variáveis. Além disso, a variação diurna média na temperatura gera aumento de pico no final da tarde ou início da noite.2 Esses padrões podem ser descritos como intermitentes, remitentes, sustentados ou recorrentes (Figura 10.3). Febre intermitente é aquela em que a temperatura retorna ao normal pelo menos uma vez a cada 24 h. Na febre remitente, a temperatura não volta ao normal e varia em alguns graus para cima ou para baixo. Na febre sustentada ou contínua, a temperatura se mantém acima do normal, com variações mínimas (geralmente 10.000 dáltons), como proteínas, polissacarídios, lipídios e ácidos nucleicos livres. Os antígenos são reconhecidos por receptores específicos encontrados na superfície dos linfócitos e por anticorpos ou imunoglobulinas secretados em resposta ao antígeno. Os antígenos podem tomar a forma de qualquer substância estranha, como bactérias, fungos, vírus, protozoários, parasitos e agentes não microbianos, assim como pólen de plantas, veneno de insetos e órgãos transplantados.
Compreenda
Sistema complemento
O sistema complemento fornece um dos principais mecanismos efetores tanto da imunidade humoral quanto da inata. O sistema consiste em
um grupo de proteínas (proteínas do complemento C1-C9) normalmente encontradas no plasma na forma inativa. A ativação do sistema
complemento é um processo altamente regulado envolvendo a quebra sequencial das proteínas do complemento para produzir uma cascata
de produtos de clivagem capazes de atividade enzimática proteolítica. Isto possibilita uma ampli䌧뺊cação porque cada molécula ativada em
uma etapa do processo pode produzir diversas moléculas de enzimas ativadas na etapa seguinte. A ativação do complemento é inibida por
proteínas em células hospedeiras normais; assim, sua ação 䌧뺊ca limitada aos micróbios e outros antígenos que não apresentam estas proteínas
inibidoras.
As reações do sistema complemento podem ser divididas em três fases: (1) fase inicial de ativação; (2) fase inicial da resposta in䌲Ꮯamatória
e (3) fase tardia de ataque à membrana.
Fase inicial de ativação Existem três vias para o reconhecimento de micróbios e a ativação do sistema complemento: (1) via alternativa, que é ativada na superfície de
células microbianas na ausência do anticorpo e é um componente da imunidade inata; (2) via clássica, que é ativada por determinados tipos de
anticorpos ligados ao antígeno e faz parte da imunidade humoral e (3) via da lectina, que é ativada por uma lectina plasmática que se liga à
manose nas células de micróbios e ativa a via clássica do sistema na ausência do anticorpo.
Fase inicial da resposta inflamatória O componente principal do sistema complemento para as três vias é a ativação da proteína C3 do complemento e sua clivagem enzimática em
um fragmento maior conhecido como C3b e um fragmento menor conhecido como C3a O fragmento menor 3a estimula a in䌲Ꮯamação, atuando
como quimioatrator para neutró䌧뺊los. O fragmento maior 3b se liga ao micróbio e age como opsonina para a fagocitose. Ele também funciona
como enzima para clivar a proteína C5 em dois componentes: um fragmento C5a, que produz vasodilatação e aumento da permeabilidade
vascular, e um fragmento C5b, que conduz à fase tardia da resposta de ataque à membrana.
Fase tardia de ataque à membrana Na resposta de fase tardia, C3b se liga a outras proteínas do complemento para formar uma enzima que cliva C5, produzindo os fragmentos C5a
e C5b. O fragmento C5a estimula o in䌲Ꮯuxo de neutró䌧뺊los e a fase vascular da in䌲Ꮯamação aguda. O fragmento C5b, que permanece ligado ao
micróbio, inicia a formação de um complexo de proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9 para formar um complexo proteico de ataque à
membrana, ou poro, que possibilita a entrada de líquidos e íons, que provocam a lise celular.
Os antígenos têm locais imunologicamente ativos denominados determinantes antigênicos ou epítopos. Estes são componentes distintos e menores do antígeno com formato molecular original que pode ser reconhecido por um receptor Ig específico e se ligar a ele; são encontrados na superfície de linfócitos ou em um local de ligação ao antígeno de um anticorpo secretado (Figura 13.4). Não é incomum que um único antígeno tenha vários determinantes antigênicos e, portanto, seja capaz de estimular linfócitos T e B diferentes. Por exemplo, as diferentes proteínas que formam o vírus da gripe podem funcionar como antígenos específicos (antígeno A, B, C, H e N), cada um contendo vários determinantes antigênicos. São encontradas centenas de determinantes antigênicos em estruturas como a parede celular bacteriana.
Figura 13.4 • Múltiplos epítopos em um complexo antigênico sendo reconhecidos por seus respectivos anticorpos (A, B, C).
Moléculas de baixo peso molecular (
VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 ■ As autoras deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelas autoras até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://genio.grupogen.com.br. ■ As autoras e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondose a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida. ■ As autoras e a editora envidaram todos os esforços no sentido de se certificarem de que a escolha e a posologia dos medicamentos apresentados neste compêndio estivessem em conformidade com as recomendações atuais e com a prática em vigor na época da publicação. Entretanto, em vista da pesquisa constante, das modificações nas normas governamentais e do fluxo contínuo de informações em relação à terapia e às reações medicamentosas, o leitor é aconselhado a checar a bula de cada fármaco para qualquer alteração nas indicações e posologias, assim como para maiores cuidados e precauções. Isso é particularmente importante quando o agente recomendado é novo ou utilizado com pouca frequência. ■ Traduzido de: Porth’s Pathophysiology: Concepts of Altered Health States, ninieth edition Copyright © 2014 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins Copyright © 2009 by Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins. Copyright © 2005, 2002 by Lippincott Williams & Wilkins. Copyright © 1998 by LippincottRaven Publishers. Copyright © 1994 by J.B. Lippincott Company. All rights reserved. 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 USA LWW.com Published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins, Inc., USA. Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health did not participate in the translation of this title. ISBN: 9781451146004 ■ Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2016 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro – RJ – CEP 20040040 Tels.: (21) 35430770/(11) 50800770 | Fax: (21) 35430896 www.editoraguanabara.com.br | www.grupogen.com.br | [email protected] ■ Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição pela Internet ou outros), sem permissão, por escrito, da EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Produção digital: Geethik ■ Ficha catalográfica
G917f 9. ed. Grossman, Sheila C. Fisiopatologia/Sheila C. Grossman, Carol Mattson Porth; [tradução Carlos Henrique de Araújo Cosendey, Maiza Ritomy Ide, Mariângela Vidal Sampaio Fernandes e Sylvia Werdmüller von Elgg Roberto]. – 9. ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.
il.
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Tradução de: Porth´s pathophysiology http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 ISBN 9788527728386 1. Fisiologia humana. 2. Fisiopatologia. I. Título. 1525043
CDD: 612 CDU: 612
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Cynthia Bautista,
PhD, RN, CNRN, CCNS, ACNS-BC
Neuroscience Clinical Nurse Specialist Yale New Haven Hospital New Haven, Connecticut (CAPÍTULOS 17, 18, 19, 20) Jaclyn Conelius, PhD, APRN, FNPBC Assistant Professor Fairfield University School of Nursing Fairfield, Connecticut (CAPÍTULOS 29, 30, 31, 32, 33, 34) Sally O. Gerard, DNP, RN, CDE Assistant Professor of Nursing and Coordinator, Nursing Leadership Track Fairfield University School of Nursing Fairfield, Connecticut (CAPÍTULOS 48, 50) Lisa Grossman, MD, MPH Administrative Chief Resident Obstetrics/Gynecology Columbia University Medical Center New York, New York (CAPÍTULOS 6, 7, 53, 54, 55) Theresa Kessler, PhD, RN, ACNSBC, CNE Professor Valparaiso University Valparaiso, Indiana (CAPÍTULOS 21, 40) Melissa Kramps, DNP, APRN Nurse Practitioner Memory Disorders Center New York, New York (CAPÍTULO 3) Zachary Krom, MSN, RN, CCRN Service Line Educator: Adult Surgery
Yale New Haven Hospital New Haven, Connecticut VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 (CAPÍTULOS 44, 45, 46) Christine Kurtz, DNP, PMHCNSBC Adjunct Assistant Professor Valparaiso University College of Nursing Valparaiso, Indiana (CAPÍTULO 21) Jessie Moore, MS, APRN Program Coordinator, Weight Loss Surgery Yale New Haven Hospital – Saint Raphael Campus New Haven, Connecticut (CAPÍTULO 47) Nancy Moriber, PhD, CRNA, APRN Visiting Assistant Professor and Director, Nurse Anesthesia Track Fairfield University School of Nursing Fairfield, Connecticut (CAPÍTULOS 13, 15) Martha Burke O’Brien, MS, ANPBC, APRN Director of Student Health Services Trinity College Hartford, Connecticut (CAPÍTULO 23) Eileen O’Shea, DNP, RN Assistant Professor Fairfield University School of Nursing Fairfield, Connecticut (CAPÍTULO 2) Kathleen Wheeler, PhD, APRN, PMHNPBC, FAAN Professor Fairfield University School of Nursing Fairfield, Connecticut (CAPÍTULO 22)
VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
Mary Fisler Aebi,
RN, MSN
Associate Professor Mt. Hood Community College Yachats, Oregon Beverly Anderson, MSN, RN Associate Professor of Nursing Salt Lake Community College West Jordon, Utah Lou Anne Baldree, MD Clinical Associate Professor of Nursing College of Nursing East Carolina University Greenville, North Carolina Karen Chandra, RN, MSN, MBA Assistant Professor Harper College Palatine, Illinois Dale E. Collins, MS, RT(R)(M)(QM), RDMS, RVT Clinical Coordinator University of Arkansas for Medical Sciences Massachusetts General Hospital Imaging Associates of Providence Little Rock, Arkansas Kent Davis, MD Professor of Biology Brigham Young University – Idaho Rexburg, Idaho Wendy Dusek, BS, DC Natural Science Instructor Wisconsin Indianhead Technical College New Richmond, Wisconsin Kelly L. Fisher, RN, PhD
Dean and Associate Professor of Nursing VENDEDOR [email protected] Endicott College http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Beverly, Massachusetts Catherine Jennings, DNP, MSN, APNC Assistant Professor Graduate Nursing Felician College Newton, New Jersey Brian H. Kipp, PhD Associate Professor Grand Valley State University Allendale, Michigan Lori Knight, CHIM Instructor Health Information Management Program SIAST, Wascana Campus Regina, Canada Kay Luft, MN, CNE, CCRN Associate Professor St. Luke’s College of Health Sciences Kansas City, Missouri Dr. Nicholas Lutfi, DPM, MS Associate Professor of Anatomy Nova Southeastern University Ft. LauderdaleDavie, Florida Barbara McGeever, BSN, MSN, PhD Assistant Professor Neumann University Aston, Pennsylvania Jack Pennington, PhD Assistant Professor Goldfarb School of Nursing Barnes Jewish College St. Louis, Missouri Kathy Sheppard, PhD Chair ADN Program Associate Professor University of Mobile Mobile, Alabama Paula S. Steiert, MS Instructor of Biology
St. John’s College of Nursing VENDEDOR [email protected] Southwest Baptist University http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Springfield, Missouri
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Ao longo dos últimos 30 anos, Fisiopatologia, de Carol M. Porth, adquiriu significativa notoriedade para estudantes de enfermagem e para todos os profissionais da área da saúde. É um testamento do seu extensivo conhecimento, das suas habilidades e do seu comprometimento, que resultaram na criação de um livro indispensável para estudantes. É uma grande honra perpetuar essa tradição como nova autora da nona edição. O objetivo desta edição é manter o sólido alicerce do texto e ao mesmo tempo atualizar e incorporar os novos avanços na ciência e na tecnologia. Mais uma vez, clínicos talentosos, pesquisadores e acadêmicos contribuíram com suas especializações e seus conhecimentos. A principal ênfase permanece na relação da função corporal normal com as alterações fisiológicas resultantes de uma doença, bem como na capacidade do corpo de compensar essas alterações por meio dos mecanismos da cicatrização e daqueles que atuam para evitálas e resistir a elas. Embora primariamente projetado como um tratado, o livro também atua como referência útil aos estudantes em todo o seu programa educacional e, finalmente, na prática. As características comprovadamente eficazes nas edições anteriores foram mantidas, e muitas atualizações foram feitas no conteúdo. A sequência das partes também foi atualizada para estabelecer um encadeamento lógico dos assuntos: dos conceitos básicos aos mais complexos. Criaramse estudos de caso para cada parte, os quais foram integrados aos capítulos relevantes. As referências bibliográficas de cada capítulo sofreram, igualmente, atualização, e foi incorporado um selecionado conteúdo de aplicação clínica em todo o texto para intensificar a compreensão dos estudantes sobre a fisiopatologia das condições mais observadas. Atentouse para a incorporação dos avanços mais recentes nos campos da genética, imunidade, microbiologia e biologia molecular. Quanto à tecnologia em saúde, esses avanços foram apresentados por meio da inclusão de estudos internacionais, diretrizes da OMS e variantes de saúde de diversas populações. Alegrome em apresentar esta nova edição e em desempenhar um papel na continuidade do legado deste recurso valioso para estudantes e profissionais de saúde. Sheila C. Grossman Esta edição marca o 30o aniversário de Fisiopatologia. Desde a primeira publicada em 1982, a obra vem se aprimorando até se tornar um recurso confiável e definitivo para estudantes e profissionais de saúde. O objetivo de cada edição tem sido desenvolver um texto atual, preciso e coerente. Embora a visão e a finalidade da obra tenham permanecido as mesmas durante todas as edições, os métodos utilizados para agrupar, analisar, apresentar e disponibilizar as informações sofreram alterações. Uma miríade de fatores culturais, políticos e tecnológicos ajudou no aprimoramento do texto, que hoje é um reflexo da comunidade global. A tecnologia possibilitou que eu trabalhasse com colaboradores de todo o mundo, obtivesse informações de fontes aparentemente ilimitadas e as disponibilizasse para um público cada vez maior. A cada edição, a tarefa em mãos era criar um ambiente de aprendizado que, nas palavras de acadêmicos chineses, “abriria as portas ao leitor para o conhecimento”. A arte de introduzir um assunto e suscitar entusiasmo em relação a ele é o que proporciona a autonomia do estudante e, finalmente, sua independência. Enquanto outros textos com base em fisiologia adotam uma abordagem centrada em “como fazer” ou fortemente direcionada à aplicação, essa não é nossa intenção. Em vez disso, este texto ressalta a base científica sobre a qual os componentes práticos das profissões na área da saúde estão fundamentados, estimulando o profissional com o conhecimento e as habilidades a desenvolver soluções criativas em uma carreira dinâmica. Uma estrutura conceitual holística utiliza os sistemas corporais como plataforma de organização e mostra a inter
relação dos sistemas. A seleção do conteúdo teve por base os problemas de saúde comuns durante a vida. Neste [email protected] sentido, estão incluídos VENDEDOR os recentes avanços nos campos da genética, imunologia, microbiologia e biologia http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 molecular. Os conceitos são apresentados de maneira lógica e compreensível para os estudantes, direcionandoos desde o básico até o mais complexo. Os capítulos estão dispostos de modo que acompanhamentos comuns dos estados de doença, tais como inflamação e reparo, controle genético da função e da herança celular e processos imunológicos, apareçam nos capítulos iniciais, antes das discussões específicas sobre os estados de doença em particular. Entre as principais características desta edição, destacamse capítulos expandidos sobre saúde e doença; nutrição; sono e transtornos do sono; pediatria; gerontologia; e transtornos do pensamento, da emoção e do humor. Os avanços em saúde são apresentados por meio da inclusão de estudos internacionais, diretrizes da Organização Mundial da Saúde e das variantes da saúde de diversas populações. Muitos recursos foram elaborados para facilitar o aprendizado; dentre eles, mais de 700 ilustrações coloridas e detalhadas, que expõem as manifestações clínicas de diversas doenças. Os objetivos do aprendizado estão listados no início de cada seção do capítulo, e o resumo do conteúdo de cada seção encontrase ao final das mesmas. Esse tipo de organização do conteúdo encoraja os estudantes a revisarem os pontos importantes. Os boxes Conceitos fundamentais em cada capítulo ajudam os estudantes a compreenderem, de fato, o assunto, em vez de meramente memorizarem o texto. Os boxes Compreenda, encontrados em alguns capítulos, fragmentam os processos e os fenômenos fisiológicos de modo sequencial, fornecendo percepções sobre as inúmeras oportunidades que a doença apresenta para romper os processos. Os boxes Exercícios de revisão foram incluídos para que o estudante, ao utilizar a abordagem conceitual, pratique o que aprendeu no intuito de solucionar os problemas relacionados com as situações dos clientes. Outras ferramentas úteis são o Glossário e o Apêndice, composto de tabelas com valores laboratoriais normais. Ao desenvolver o conteúdo em relação às edições anteriores, minha perspectiva como enfermeirafisiologista conduziu a uma abordagem com base na relação da função corporal normal com as alterações fisiológicas que ocasionam a doença e que ocorrem como um resultado dela. Também frisei a notável capacidade do corpo de compensar essas alterações. A beleza da fisiologia está na integração de todos os aspectos da genética humana, da biologia molecular e celular, e da anatomia e da fisiologia em um todo funcional, que pode ser utilizado para explicar os aspetos físicos e psicológicos da saúde alterada. Em sua essência, cada edição refletiu meu desejo de compartilhar a beleza do corpo humano e ressaltar que, na doença, assim como na saúde, existem mais coisas “correndo bem” no organismo do que “correndo mal”. Durante esses 30 anos, a composição do livro tem exigido um esforço significativo. O preparo de cada edição tem sido uma tarefa desafiadora e, ao mesmo tempo, despretensiosa. Senti extrema satisfação em envolver o leitor e compartilhar a admiração que tenho pela base fisiológica da vida e pela saúde alterada. Com esta nona edição, damos as boasvindas a uma nova voz à medida que a Dra. Sheila Grossman compartilha a experiência de “abrir as portas para o conhecimento”. Carol Mattson Porth
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Este livro aborda a relação da função corporal normal com as alterações fisiológicas resultantes de uma doença, bem como a notável capacidade do corpo de compensar essas alterações. De fato, são elas que representam os sinais e sintomas da doença. A utilização de uma obra como esta pode ser simplificada ao investir tempo descobrindo os recursos disponíveis e localizar de imediato as informações quando necessário. O Sumário no início do livro proporciona uma visão geral de sua organização e do conteúdo, além de fornecer indicações a respeito das relações entre as áreas abordadas. Por exemplo, a localização do capítulo sobre neoplasias na parte sobre a função e o crescimento celulares indica que as neoplasias são produtos do crescimento celular alterado. O Índice Alfabético ao final do livro pode ser visto como um mapa para a localização de cada tema, uma ferramenta para encontrar rapidamente o conteúdo em diferentes capítulos ou para responder às questões que surgem em outros cursos.
Organização O livro está organizado em partes e capítulos. As Partes identificam áreas de conteúdo amplo, tais como alterações no sistema circulatório. Muitas apresentam um capítulo introdutório, que contém informações essenciais a respeito da estrutura e da função dos sistemas corporais discutidos na parte. Esse capítulo proporciona o fundamento para a compreensão do conteúdo fisiopatológico apresentado nos capítulos subsequentes. Os Capítulos enfocam conteúdos específicos, tais como insuficiência cardíaca e choque circulatório.
Recursos que auxiliam o aprendizado Em um mundo com um volume cada vez maior de informações, você não conseguirá ler, quanto mais relembrar, tudo o que está neste livro, ou em qualquer livro, em relação a determinado assunto. Considerando isso, desenvolvemos uma diversidade de recursos especiais que o ajudarão a focar e dominar o conteúdo essencial para suas necessidades atuais e futuras. Os objetivos que aparecem no início de cada seção do capítulo proporcionam um foco para o seu estudo. Após finalizar de cada seção, você poderá voltar a eles e assegurarse de que alcançou cada um desses objetivos.
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Conhecer a de
De
nição de saúde estabelecida pela Organização Mundial da Saúde
nir 図siopatologia
É essencial que cada profissional utilize e compreenda o vocabulário relativo à sua profissão. Em todo o texto, você encontrará termos em itálico, o que significa que o aprendizado a respeito deles e das ideias a eles associadas é importante. Além disso, é fornecido um glossário para ajudálo a expandir seu vocabulário e melhorar sua compreensão sobre o que está lendo. O Glossário contém definições concisas dos termos encontrados com frequência. Se você estiver inseguro acerca do significado de um termo, poderá recorrer ao glossário ao final do livro antes de prosseguir.
Boxes Os boxes são utilizados em todo o texto para resumir e destacar as informaçõeschave. Com frequência você encontrará dois tipos de boxes: Conceitos fundamentais e Resumo.
Um dos modos de abordar o aprendizado é atentar para as principais ideias ou conceitos, em vez de tentar VENDEDOR [email protected] memorizar uma lista de pequenas informações relacionadas e não relacionadas. Como você provavelmente já sabe, é http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 impossível memorizar tudo o que se encontra em uma seção ou um capítulo. Seu cérebro não só tem dificuldade de tentar descobrir onde armazenar todas as diferentes informações, como também não sabe o que fazer para recuperá las quando você precisa delas. Além disso, listas de conteúdos memorizadas raramente podem ser aplicadas diretamente a uma situação clínica real, isso se puderem, de fato, ser aplicadas. Os boxes Conceitos fundamentais o orientarão na identificação das principais ideias ou conceitos que formam o fundamento para a compreensão plena das áreas de conteúdo principais. Quando compreender os conceitos nesses boxes, você terá uma estrutura para relembrar e utilizar as informações fornecidas no texto.
Conceitos fundamentais
Comunicação celular
•
As células se comunicam umas com as outras e com ambientes internos e externos mediante uma série de mecanismos, incluindo sistemas elétricos e químicos
de sinalização que controlam potenciais elétricos, o funcionamento celular global e a atividade dos genes necessária para a divisão e a replicação celulares
•
As células podem regular sua resposta aos mensageiros químicos aumentando ou diminuindo o número de receptores ativos em sua superfície
Os boxes Resumo ao final de cada seção fornecem uma revisão e um reforço sobre o conteúdo principal abordado. Utilizeos para assegurar que compreendeu tudo o que leu.
Resumo
A célula é uma estrutura extremamente autônoma que funciona de maneira muito semelhante à do organismo como um todo. Na maioria das células, um único núcleo controla a função celular e é o centro de controle. Ele contém DNA, que fornece as informações necessárias para a síntese das diversas proteínas que a célula deve produzir para se manter viva e transmitir informação de uma geração para outra. O núcleo é também o local para a síntese dos três tipos de RNA (mRNA, rRNA e tRNA) que se deslocam para o citoplasma e efetuam a verdadeira síntese de proteínas.
Tabelas e quadros As tabelas e os quadros são projetados para apresentar informações complexas em um formato que torna a memorização mais fácil. As tabelas apresentam duas ou mais colunas e, com frequência, são utilizadas com a finalidade de comparar ou contrastar as informações. Os quadros apresentam uma coluna e são utilizados para fornecer as informações resumidas. Tabela 2.1
Índice de Apgar.
Sinal
0
1
2
Frequência cardíaca
Ausente
Lenta, < 100 bpm
> 100 bpm
Esforço respiratório
Ausente
Lento e irregular
Bom, choro forte
Tônus muscular
Flácido
Alguma
Movimento ativo
Nenhuma
Caretas
Tosse ou espirro
Pálida, azulada
Corpo rosado, membros azulados
Totalmente rosado
Irritabilidade re
Coloração
exa
exão das extremidades
Extraída de Bowden V. R., Greenberg C. S. (2010). Children and their families: The continuum of care (2nd ed., p. 526). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.
Quadro 31.1
Lesões dos órgãos-alvo
•
•
Coração
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°
Hipertro
a ventricular esquerda
°
Angina ou história de infarto do miocárdio
°
História de revascularização coronariana
°
Insu
ciência cardíaca
Encéfalo
°
Acidente vascular encefálico ou ataque isquêmico transitório
•
Doença renal crônica
•
Doença vascular periférica
•
Retinopatia
Adaptado do National Heart, Lung and Blood Institute. (2003). The seventh report of the National Committee on Detection, Evaluation and Treatment
of High Blood Pressure. Publication no. 03-5233. Bethesda, MD: National Institutes of Health.
Ilustrações e fotos As ilustrações coloridas ajudarão você a construir sua própria imagem mental do conteúdo apresentado. Cada desenho foi desenvolvido para respaldar e representar cabalmente as ideias no texto. Algumas ilustrações são utilizadas para que você consiga visualizar as complexas interações dos múltiplos fenômenos envolvidos no desenvolvimento de uma doença em particular; outras, para ajudálo a visualizar a função normal ou compreender os mecanismos por meio dos quais os processos de doença exercem seus efeitos. Além disso, as fotografias de processos patológicos e lesões fornecem uma visão realista dos mesmos.
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Figura 13.12 • Órgãos e tecidos linfoides centrais e periféricos.
Compreensão dos processos fisiológicos Os boxes Compreenda enfatizam os processos fisiológicos e os fenômenos que formam a base para a compreensão dos distúrbios apresentados no texto. Eles fragmentam um processo ou fenômeno em suas partes componentes e apresentamno de modo sequencial, fornecendo uma percepção sobre as muitas oportunidades para que os processos de doença rompam a sequência.
Compreenda
Metabolismo celular
Metabolismo celular é o processo que converte o combustível alimentar na forma de carboidratos, proteínas e gorduras em ATP que fornece a
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energia necessária ao funcionamento celular ATP é formado por três vias principais: (1) via glicolítica, (2) ciclo do ácdo ítrico e (3) cadeia de
transporte de elétrons. Em seu metabolismo, que é uma reação de oxidação-redução, o combustível cede elétrons e é oxidado, e as coenzimas
+
NAD
e FAD recebem elétrons e são reduzidas.
Via glicolítica A glicólise, que ocorre no citoplasma da célula, envolve a quebra da molécula de glicose de seis carbonos em duas moléculas de três carbonos de
ácido pirúvico. Como a reação que divide a molécula de glicose exige a energia de duas moléculas de ATP, existe um ganho líquido de apenas
duas moléculas de ATP para cada molécula de glicose metabolizada. O processo é anaeróbico e não necessita de oxigênio (O ), nem produz 2
dióxido de carbono (CO ). Quando há O , o ácido pirúvico se desloca até a mitocôndria, onde entra no ciclo do ácido cítrico, que é um processo 2
2
aeróbico. Em condições anaeróbicas, o piruvato é convertido em ácido láctico, possibilitando que a glicólise continue como um meio para o
fornecimento de ATP para as células, mesmo na falta de O . 2
Ciclo do ácido cítrico Em condições aeróbicas, as duas moléculas de ácido pirúvico formadas pela via glicolítica entram na mitocôndria, em que cada uma se combina
com acetil-coenzima para formar acetilcoenzima A (acetil-CoA). A formação de acetil-CoA dá início às reações que ocorrem no ciclo do ácido
cítrico. Algumas reações liberam CO
2
e outras cedem elétrons do átomo de hidrogênio para NADH ou FADH. Além do ácido pirúvico formado pela
glicólise de glicose, produtos da degradação de ácidos graxos e aminoácidos também podem entrar no ciclo do ácido cítrico. Os ácidos graxos,
que são a principal fonte de combustível no corpo, são oxidados por um processo denominado betaoxidação da acetil-CoA para que entrem no
ciclo do ácido cítrico.
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Estudos de caso Novos nesta edição, os estudos de caso abrem cada parte apresentando o histórico e os sintomas de um paciente. Nos capítulos de cada parte, mais informações são adicionadas ao caso, apresentadas nos boxes contendo um ícone colorido, à medida que se relacionam com o que está sendo abordado, mostrando aos estudantes um exemplo de aplicação do conteúdo à vida real. Jennifer tem 1 dia de vida, nasceu de parto vaginal sem complicações de uma mulher primípara com 46 anos de idade. Foram observados fraqueza no tônus muscular e aspecto facial irregular, incluindo olhos oblíquos e puxados para cima e um perfil facial achatado, com depressão da ponte nasal. Por ela também apresentar sopro no coração, os médicos se questionam sobre a possibilidade de problemas cardíacos. O pediatra acredita que ela tenha nascido com síndrome de Down (trissomia do 21). Foi coletada uma amostra de sangue para o cariótipo e enviada para o laboratório. Os resultados indicam 47, XX, +21; isso significa que Jennifer tem 47 cromossomos, incluindo dois cromossomos X e uma cópia extra do cromossomo 21. Jennifer e os problemas associados a sua condição serão discutidos nos Capítulos 4, 6 e 7.
Você se lembra de Jennifer, a recém-nascida do estudo de caso que abre esta Parte? Quando crianças nascem com características
fenotípicas especí
cas, como tônus muscular fraco, depressão da ponte nasal, per
l achatado e olhos amendoados oblíquos e
virados para cima, realizase um cariótipo. Os resultados indicam positivo para trissomia do cromossomo 21.
Exercícios de revisão Uma importante ferramenta foi introduzida no texto para ajudar você a avaliar sua compreensão sobre o material apresentado. Após finalizar a leitura e estudar o capítulo, responda às questões nos boxes Exercícios de revisão ao final. Eles foram projetados para que você integre e sintetize os conceitos apreendidos. Se não conseguir responder a uma questão, releia a seção sobre o assunto no capítulo.
Exercícios de revisão
1.
Um homem de 30 anos de idade sofreu uma fratura na perna há 2 meses. A perna foi engessada e o gesso acabou de ser removido. Ele está
impressionado com o grau com que os músculos de sua perna se retraíram.
A.
Você considera isso uma resposta adaptativa normal? Explique.
B.
Essas alterações têm efeito imediato e/ou a longo prazo sobre o funcionamento da perna?
C.
2.
Que medidas podem ser tomadas para restaurar a função completa da perna?
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Uma mulher de 45 anos tem sido tratada com radioterapia para câncer de mama.
A.
Explique os efeitos da radiação ionizante na erradicação de células tumorais.
B.
Por que a radioterapia é administrada em pequenas doses divididas, ou doses fracionadas, em vez de uma única dose grande?
C.
Durante o programa de tratamento, a mulher percebe que a pele sobre a área irradiada
cou avermelhada e irritada. Qual é a razão para
isso?
3.
Indivíduos que sofreram um infarto do miocárdio podem apresentar danos adicionais depois de restaurado o
uxo sanguíneo; um fenômeno
conhecido como lesão de reperfusão.
4.
A.
Qual é o mecanismo proposto subjacente à lesão de reperfusão?
B.
Que fatores podem in
uenciar esse mecanismo?
Diariamente, as células do sangue em nosso organismo se tornam senescentes e morrem, sem produzir sinais de in
maciço ou a destruição do tecido, como ocorre em casos de infarto do miocárdio, produz sinais signi
A.
cativos de in
amação, porém um dano
amação.
Explique.
Apêndice O Apêndice Valores laboratoriais proporciona acesso rápido aos valores normais em relação a muitos exames laboratoriais, bem como uma descrição dos prefixos, dos símbolos e dos fatores (p. ex., micro, μ, 10–6) utilizados para apresentar esses valores. O conhecimento dos valores normais pode ajudar você a introduzir os valores anormais no contexto. Esperamos que este guia lhe tenha fornecido instruções claras sobre como explorar todos os recursos que a obra oferece. Boa sorte e aproveite a jornada!
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Com a primeira edição de Fisiopatologia, foi iniciada uma promissora jornada. Foram muitos os que me acompanharam nela. Cada um deles brindou esta obra com uma contribuição única. Algumas pessoas merecem reconhecimento especial, tendo em vista que a nona edição contém a impressão indelével de sua habilidade e especialização. Muitas têm contribuído desde as edições iniciais, e o texto e as figuras que criaram persistem, uma vez que grande parte de seus escritos aparece nesta revisão. Em virtude do meu sincero apreço por seu trabalho, eu seria negligente em não valorizálas e agradecerlhes. São elas: • Judith Aberg, MD, Associate Professor, New York University School of Medicine, Principal Investigator, AIDS Clinical Trial Unit e Director HIV, Bellevue Hospital Center. Capítulo 16, Síndrome da Imunodeficiência Adquirida.
• Toni Ballestrieri, RN, BSN, CCNS, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 32, Distúrbios da Função Cardíaca. • Anna Barkman, RN, MSN, CCNS, Faculty School of Nursing, Mount Royal College, Calgary, Alberta, Canada. Capítulo 34, Insuficiência Cardíaca e Choque Circulatório. • Diane Book, MD, Assistant Professor, Department of Neurology, Medical College of Wisconsin. Capítulo 20, Distúrbios da Função Encefálica. • Edward W. Carroll, PhD (Falecido), Clinical Assistant Professor, Department of Biomedical Sciences, Marquette University. Capítulo 4, Características de Células e Tecidos; Capítulo 6, Controle Genético da Função Celular e Herança; Capítulo 17, Organização e Controle da Função Neurológica; Capítulo 23, Distúrbios da Visão. • Robin Curtis, PhD, Professor Aposentado, Department of Cellular Biology, Neurobiology and Anatomy, Medical College of Wisconsin. Capítulo 17, Organização e Controle da Função Neurológica. Capítulo 23, Distúrbios da Visão. • W. Michael Dunn Jr., PhD, Professor of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine. Capítulo 12, Mecanismos de Doenças Infecciosas. • Jason Faulhaber, MD, Fellow, Division of Infectious Diseases and Immunology, New York University School of Medicine. Capítulo 16, Síndrome da Imunodeficiência Adquirida. • Suzanne Fontana, RN, PhD, APRNBC, Associate Professor and Family Nurse Practitioner, College of Nursing, University of Wisconsin – Milwaukee. Capítulo 24, Distúrbios das Funções Auditiva e Vestibular. • Kathryn Gaspard, PhD, Clinical Associate Professor Emerita, College of Nursing, University of Wisconsin – Milwaukee. Capítulo 25, Células Sanguíneas e Sistema Hematopoético. Capítulo 26, Distúrbios da Hemostasia; Capítulo 27, Distúrbios das Hemácias. • Kathleen Gunta, RN, MS, OCNSC, Clinical Nurse Specialist, Aurora St. Luke’s Medical Center, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 57, Distúrbios da Função Musculoesquelética | Trauma, Infecção e Neoplasias; Capítulo 58, Distúrbios da Função Musculoesquelética | Distúrbios do Desenvolvimento e Metabólicos. • Safak Guven, MD, MBA, FACE, FACP, Las Vegas, Nevada. Capítulo 50, Diabetes Melito e Síndrome Metabólica, com Glenn Matfin e Julie Kuenzi. • Surena Hung, MD, Assistant Professor, Department of Neurology, Medical College of Wisconsin. Capítulo 19, Distúrbios da Função Motora. • Scott A. Jens, OD, FAAO, Director Optometry, Isthmus Eye Care, Middleton, Wisconsin. Capítulo 23, Distúrbios da Visão. • Mary Kay Jiricka, RN, MSN, CCRN, APNBC, Cardiac Intensive Care Unit, Aurora St. Luke’s Medical Center, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 11, Tolerância à Atividade e Fadiga.
Mary Pat Kunert, RN, PhD (falecida), Associate Professor, College of Nursing, University of Wisconsin – VENDEDOR [email protected] Milwaukee. Capítulo 9, Estresse e Adaptação. Capítulo 10, Alterações na Regulação da Temperatura. • Nathan A. Ledeboer, http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 PhD, Assistant Professor of Pathology, Medical College of Wisconsin. Capítulo 12, Mecanismos de Doenças Infecciosas. •
• Kim Litwack, RN, PhD, FAAN, APNP. Capítulo 18, Função Somatossensorial, Dor e Cefaleia; Capítulo 35, Estrutura e Função do Sistema Respiratório; Capítulo 40, Distúrbios do Equilíbrio Acidobásico. • Judy Wright Lott, RN, PhD, DSN, FAAN, Dean and Professor of Nursing, Louise Herrington School of Nursing, Baylor University, Waco, Texas. Capítulo 2, Conceitos de Saúde Alterada em Crianças. • Patricia McCowen Mehring, RN, MSN, WHNP, Nurse Practitioner of OBGYN, Medical College of Wisconsin. Capítulo 53, Estrutura e Função do Sistema Reprodutor Feminino; Capítulo 54, Doenças do Sistema Reprodutor Feminino; Capítulo 55, Infecções Sexualmente Transmissíveis. • Carrie J. Merkle, RN, PhD, FAAN, Associate Professor, College of Nursing, University of Arizona, Tucson, Arizona. Capítulo 5, Adaptação, Lesão e Morte Celulares; Capítulo 8, Neoplasias. • Kathleen Mussato, RN, PhD, Research Manager, Henna Heart Center, Children’s Hospital of Wisconsin. Capítulo 32, Distúrbios da Função Cardíaca. • Janice Kuiper Pikna, RN, MSN, CS, Clinical Nurse Specialist – Gerontology Froedtert Hospital, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 3, Conceitos de Saúde Alterada em Idosos. • Sandra Kawczynski Pasch, RN, MS, MA, Assistant Professor, Columbia College of Nursing, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 22, Transtornos do Pensamento, das Emoções e da Memória. • Joan Pleus, RD, MS, CDE, Program Manager/Biomedical Core, Clinical Research Center, Medical College of Wisconsin. Capítulo 47, Alterações do Estado Nutricional. • Charlotte Pooler, RN, BScN, MN, PhD (Nursing), CNCC (C), CNC (C), Director, Baccalaureate Nursing Program, Grant MacEwan College, Edmonton, Alberta, Canada. Capítulo 37, Distúrbios de Ventilação e da Troca Gasosa. • Debra Bancroft Rizzo, RN, MSN, FNPC, Nurse Practitioner, Rheumatic Disease Center, Glendale, Wisconsin. Capítulo 59, Distúrbios da Função Musculoesquelética | Doenças Reumáticas. • Gladys Simandl, RN, PhD, Professor Columbia College of Nursing, Glendale, Wisconsin. Capítulo 60, Estrutura e Função da Pele. Capítulo 61, Distúrbios da Integridade e da Função da Pele. • Cynthia Sommer, PhD, MT (ASCP), Associate Professor Emerita, Department of Biological Sciences, University of Wisconsin. Capítulo 13, Imunidade Inata e Adaptativa. Capítulo 14, Inflamação, Reparação de Tecidos e Cicatrização de Feridas. • Jill Winters, RN, PhD, Associate Professor and Director of Research and Scholarship, Marquette University, Milwaukee, Wisconsin. Capítulo 33, Distúrbios da Condução e do Ritmo Cardíacos. Em relação aos capítulos para os quais contribuímos como autores e coautores: Carol M. Porth, RN, MSN, PhD (physiology), FAHA. Capítulo 1, Conceitos de Saúde e Doença; Capítulo 7, Doenças Genéticas e Congênitas; Capítulo 15, Distúrbios da Resposta Imunológica; Capítulo 21, Sono e Transtornos do Sono; Capítulo 28, Distúrbios dos Leucócitos e dos Tecidos Linfoides; Capítulo 29, Estrutura e Função do Sistema Cardiovascular; Capítulo 31, Distúrbios da Regulação da Pressão Arterial; Capítulo 36, Infecções, Neoplasias e Doenças Infantis do Sistema Respiratório; Capítulo 38, Estrutura e Função Renais; Capítulo 40, Distúrbios do Equilíbrio Acidobásico, com Kim Litwack; Capítulo 41, Distúrbios da Função Renal; Capítulo 42, Lesão Renal Aguda e Doença Renal Crônica; Capítulo 43, Doenças da Bexiga e das Vias Urinárias Inferiores; Capítulo 44, Estrutura e Função do Sistema Digestório; Capítulo 45, Distúrbios da Função Gastrintestinal; Capítulo 46, Distúrbios das Funções do Sistema Hepatobiliar e do Pâncreas Exócrino; Capítulo 56, Estrutura e Função do Sistema Musculoesquelético. Glenn Matfin, BSc (Hons), MB, ChB, DCM, FPPM, FACE, FACP, FRCP. Capítulo 30, Distúrbios do Fluxo Sanguíneo na Circulação Sistêmica; Capítulo 39, Distúrbios do Equilíbrio Hidreletrolítico; Capítulo 48, Mecanismos de Controle Endócrino; Capítulo 49, Distúrbios do Controle Endócrino do Crescimento e do Metabolismo; Capítulo 50, Diabetes Melito e Síndrome Metabólica; Capítulo 51, Estrutura e Função do Sistema
Geniturinário Masculino; Capítulo 52, Doenças do Sistema Geniturinário Masculino. VENDEDOR [email protected] A Dra. Kathryn Gaspard também merece reconhecimento. Ela tem participado da confecção da obra desde as http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 edições iniciais, fornecendo consultoria e percepções sobre o desenvolvimento do conteúdo e das ilustrações. Georgianne Heymann, que também tem colaborado desde as primeiras edições, auxiliou na edição do manuscrito e nos deu encorajamento e apoio quando as tarefas associadas à elaboração se tornaram muito frustrantes. Dizse com frequência que uma ilustração vale mil palavras. Isso é particularmente verdadeiro em um livro como este, no qual as figuras formam a base para a compreensão de conceitos difíceis. Elas devem sua origem a Carole Hilmer, que desenvolveu as ilustrações para as primeiras cinco edições, bem como a Jennifer Smith, Anne Rains, e Wendy Jackelow, que continuaram esse trabalho acrescentando muitas outras e modificando as que vinham sendo usadas. Agradeço àqueles na Lippincott Williams & Wilkins (anteriormente J. B. Lippincott), que me ofereceram esta oportunidade pela primeira vez, por seu apoio e sua confiança durante o processo de publicação. À equipe editorial e de produção, e também aos revisores e consultores, que me aconselharam e orientaram com instruções inestimáveis na elaboração da obra. Sem os estudantes nas aulas que ministrei ao longo dos anos não haveria livro. Eles merecem um agradecimento especial, em virtude de serem a inspiração que serviu de fundamento para este material. Na área da saúde, sempre em constante atualização, foi por meio dos olhos dos meus alunos que pude enxergar seu “mundo real” no tocante aos cuidados com os pacientes. Eles forneceram as perguntas, as sugestões e o contato que direcionaram a organização e a seleção do conteúdo para esta nova edição. Por último, mas não menos importante, agradeço à minha família e aos meus amigos por sua paciência sem limites, pela compreensão e pelo encorajamento durante a jornada. Fui agraciada nesta experiência por estar cercada de pessoas com as quais vivo em perfeita simbiose. Obrigada a todos. Carol Mattson Porth
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Parte 1
Conceitos de Saúde e Doença
1 Conceitos de Saúde e Doença 2 Conceitos de Saúde Alterada em Crianças 3 Conceitos de Saúde Alterada em Idosos
Parte 2
Função e Crescimento Celulares
4 Características de Células e Tecidos 5 Adaptação, Lesão e Morte Celulares 6 Controle Genético da Função Celular e Herança 7 Doenças Genéticas e Congênitas 8 Neoplasias
Parte 3
Transtornos da Função Integrativa
9 Estresse e Adaptação 10 Alterações na Regulação da Temperatura 11 Tolerância à Atividade e Fadiga
Parte 4
Infecção, Inflamação e Imunidade
12 Mecanismos de Doenças Infecciosas 13 Imunidade Inata e Adaptativa 14 Inflamação, Reparação de Tecidos e Cicatrização de Feridas 15 Distúrbios da Resposta Imunológica 16 Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
Parte 5
Transtornos da Função Neurológica
17 Organização e Controle da Função Neurológica 18 Função Somatossensorial, Dor e Cefaleia 19 Distúrbios da Função Motora 20 Distúrbios da Função Encefálica 21 Sono e Transtornos do Sono 22 Transtornos do Pensamento, das Emoções e da Memória
Parte 6
Transtornos da Função Sensorial Especial
23 Distúrbios da Visão 24 Distúrbios das Funções Auditiva e Vestibular
Parte 7
Distúrbios do Sistema Hematopoético
25 Células Sanguíneas e Sistema Hematopoético 26 Distúrbios da Hemostasia
27 Distúrbios das Hemácias
VENDEDOR [email protected] 28 Distúrbios dos Leucócitos e dos Tecidos Linfoides Parte 8
http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Distúrbios da Função Cardiovascular
29 Estrutura e Função do Sistema Cardiovascular 30 Distúrbios do Fluxo Sanguíneo na Circulação Sistêmica 31 Distúrbios da Regulação da Pressão Arterial 32 Distúrbios da Função Cardíaca 33 Distúrbios da Condução e do Ritmo Cardíacos 34 Insuficiência Cardíaca e Choque Circulatório
Parte 9
Distúrbios da Função Respiratória
35 Estrutura e Função do Sistema Respiratório 36 Infecções, Neoplasias e Doenças Infantis do Sistema Respiratório 37 Distúrbios de Ventilação e da Troca Gasosa
Parte 10 Distúrbios da Função Renal, Líquidos e Eletrólitos 38 Estrutura e Função Renais 39 Distúrbios do Equilíbrio Hidreletrolítico 40 Distúrbios do Equilíbrio Acidobásico 41 Distúrbios da Função Renal 42 Lesão Renal Aguda e Doença Renal Crônica 43 Doenças da Bexiga e das Vias Urinárias Inferiores
Parte 11 Distúrbios da Função Gastrintestinal 44 Estrutura e Função do Sistema Digestório 45 Distúrbios da Função Gastrintestinal 46 Distúrbios das Funções do Sistema Hepatobiliar e do Pâncreas Exócrino 47 Alterações do Estado Nutricional
Parte 12 Distúrbios da Função Endócrina 48 Mecanismos de Controle Endócrino 49 Distúrbios do Controle Endócrino do Crescimento e do Metabolismo 50 Diabetes Melito e Síndrome Metabólica
Parte 13 Distúrbios das Funções Geniturinária e Reprodutiva 51 Estrutura e Função do Sistema Geniturinário Masculino 52 Doenças do Sistema Geniturinário Masculino 53 Estrutura e Função do Sistema Reprodutor Feminino 54 Doenças do Sistema Reprodutor Feminino 55 Infecções Sexualmente Transmissíveis
Parte 14 Distúrbios da Função Musculoesquelética 56 Estrutura e Função do Sistema Musculoesquelético 57 Distúrbios da Função Musculoesquelética | Trauma, Infecção e Neoplasias 58 Distúrbios da Função Musculoesquelética | Distúrbios do Desenvolvimento e Metabólicos 59 Distúrbios da Função Musculoesquelética | Doenças Reumáticas
Parte 15 Distúrbios da Função Tegumentar VENDEDOR [email protected] 60 Estrutura e Função da Pele http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 61 Distúrbios da Integridade e da Função da Pele Apêndice Valores Laboratoriais Glossário
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A Sra. Maria, de 85 anos, nasceu durante um período de profunda crise econômica. Ela é uma viúva que se mudou recentemente com a filha, desde que seu benefício, pago pela previdência social, passou a não ser suficiente para manter a própria casa. Ela se sente dolorida e com dor nas costas, descrita como “formigamento e sensação de queimação no lado esquerdo das minhas costas logo acima da cintura”. O desconforto começou cerca de 2 dias atrás, e ela pensou que passaria espontaneamente. No entanto, aumentou de intensidade, e esta manhã ela notou uma erupção sobre a região dolorida.
Sua filha suspeita que a visão da mãe tenha diminuído devido a quedas recentes durante a noite. Também está VENDEDOR [email protected] preocupada com a perda da acuidade auditiva, do apetite e a fadiga crescente de sua mãe. Ela acrescenta que sua http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 mãe foi hospitalizada devido a pneumonia cerca de 4 meses atrás, e aparentava confusão mental durante o curso da doença. Os sinais vitais da Sra. Maria estão todos dentro dos limites normais (pressão arterial = 122/68 mmHg, pulso = 77, frequência respiratória = 14/min e temperatura = 37°C). O exame físico da erupção nas costas da Sra. Maria revela pápulas vesiculares agrupadas sobre o dermátomo T7 do lado esquerdo. O desconforto é sentido com palpação leve. No questionamento posterior, a Sra. Maria diz: “Sim, eu tive catapora quando estava na primeira série.” A erupção é diagnosticada como vírus varicelazóster (VZV). O caso dela é discutido com maiores detalhes no Capítulo 3, juntamente com outras preocupações relatadas pela filha da paciente.
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O termo fisiopatologia, que é o foco deste livro, pode ser definido como a fisiologia da saúde alterada. O termo combina as palavras patologia e fisiologia. Patologia (do grego pathos, que significa “doença”) é a disciplina relacionada com o estudo das alterações estruturais e funcionais nas células, nos tecidos e nos órgãos do organismo que causam ou são causadas por doença. Fisiologia é a disciplina que lida com as funções do corpo humano. Assim, fisiopatologia não aborda só as alterações em células e órgãos que ocorrem com a manifestação da doença, mas também os efeitos dessas mudanças sobre a função total do corpo (Figura 1.1). Exemplos de atrofia do cérebro (Figura 1.1 A) e de hipertrofia do miocárdio (Figura 1.1 B) ilustram as alterações fisiopatológicas decorrentes de um acidente vascular cerebral por longo tempo de hipertensão não gerenciada e a maneira como isso afeta o miocárdio. A fisiopatologia também estuda os mecanismos patológicos subjacentes e fornece informações para auxiliar no planejamento preventivo, bem como procedimentos e práticas terapêuticas de saúde, tais como seguir uma dieta saudável, fazer exercícios e aderir aos medicamentos prescritos. Este capítulo se destina a orientar o leitor sobre os conceitos de saúde e doença, os diferentes termos empregados no decorrer do texto, as fontes de dados e seu significado, assim como sobre os aspectos mais abrangentes da fisiopatologia em termos de saúde e bemestar das populações.
Conceitos de saúde e doença
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Conhecer a de쾎�nição de saúde estabelecida pela Organização Mundial da Saúde
•
De쾎�nir 〼‾siopatologia
•
Explicar o signi쾎�cado de con쾎�abilidade, validade, sensibilidade, especi쾎�cidade e valor preditivo no que se refere a observações e testes utilizados
no diagnóstico da doença
Muitas vezes é difícil determinar o que constitui saúde e doença devido à maneira como diferentes pessoas veem este tópico. O que pode ser definido como saúde é determinado por vários fatores, incluindo genética, idade, sexo, diferenças culturais e étnicas, bem como expectativas do indivíduo, do grupo e do governo.
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Figura 1.1 • A. Atrofia do lobo frontal do cérebro. Os giros são finos e os sulcos se apresentam extremamente ampliados. B. Hipertrofia miocárdica. Esta secção transversal do coração ilustra um caso de hipertrofia ventricular esquerda resultante de hipertensão de longa data. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (2012) Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., pp. 2, 4). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Saúde Em 1948, o Preâmbulo da Constituição da Organização Mundial da Saúde (OMS) definiu saúde como “um estado de completo bemestar físico, mental e social, e não meramente a ausência de doenças e enfermidades”, definição esta que não foi alterada desde então.1 Embora ideal para muitas pessoas, esta era uma meta considerada irreal. O Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA,a no documento Healthy People 2020, descreve as condições de saúde como: • Alcançar uma vida livre de doença, incapacidade, lesões e morte prematura passíveis de prevenção
• Alcançar a equidade em saúde e eliminar as disparidades • Promover a boa saúde para todos
• Promover comportamentos saudáveis por toda a vida.2 VENDEDOR [email protected] A cada década, o Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA lidera iniciativas que visam facilitar os http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 objetivos de uma nova década em seu relatório, como acontece com o atual Healthy People 2020. Estes relatórios de consenso são desenvolvidos especificamente para auxiliar na prevenção de alguns problemas de saúde e oferecer conselhos para promoção da saúde, como definido pela OMS.
Doença Doença é considerada uma enfermidade aguda ou crônica que a pessoa adquire ou nasce com ela e que provoca disfunção fisiológica em um ou mais sistemas orgânicos. Geralmente, cada doença apresenta sinais e sintomas que caracterizam sua patogênese e etiologia identificável. Os aspectos do processo patológico incluem etiologia, patogênese, alterações morfológicas, manifestações clínicas, diagnóstico e curso clínico.
Etiologia As causas de uma doença são conhecidas como fatores etiológicos. Entre os agentes etiológicos reconhecidos estão agentes biológicos (p. ex., bactérias e vírus), forças físicas (p. ex., traumatismo, queimaduras, radiação), agentes químicos (p. ex., venenos e etanol), herança genética e excessos ou déficits nutricionais. A maioria dos agentes causadores de doença é inespecífica, e muitos agentes diferentes podem causar uma doença em um mesmo órgão. Por outro lado, um único agente ou evento traumático pode conduzir ao desenvolvimento de uma doença em diferentes órgãos ou sistemas. Por exemplo, em casos de fibrose cística, doença falciforme e hipercolesterolemia familiar, um único aminoácido, molécula transportadora ou proteína do receptor produz uma doença generalizada. Embora um agente patológico possa afetar mais de um órgão isoladamente e diferentes agentes patológicos possam afetar o mesmo órgão, a maioria dos estados patológicos não tem uma única causa. Ao contrário, a maioria das doenças tem origem multifatorial. Isto se aplica, em especial, a câncer, doenças cardíacas e diabetes melito. A Figura 1.2 ilustra esse fato e traça as cinco causas do câncer e a fisiopatologia, que evolui a partir dos mecanismos da doença desencadeada por uma das causas. Os diversos fatores que predispõem a uma doença específica são frequentemente referidos como fatores de risco. Uma das maneiras de classificar os fatores que causam a doença é agrupálos em categorias, conforme ocorram no momento do nascimento ou sejam adquiridos ao longo da vida. Condições congênitas são defeitos manifestados no nascimento, embora possam não ser evidentes no começo e até mesmo nunca se manifestar. As alterações congênitas podem ser causadas por influências genéticas, fatores ambientais (p. ex., infecções virais na mãe, uso abusivo de substâncias pela mãe, exposição à radiação ou posição do feto no útero) ou uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Defeitos adquiridos são causados por eventos após o nascimento; incluem lesões, exposição a agentes infecciosos, alimentação inadequada, falta de oxigênio, resposta imune inadequada e neoplasia. Acredita se que muitas doenças resultem de uma predisposição genética e de um ou mais eventos que funcionam como gatilho para o desenvolvimento da doença. Existem 35.000 genes no genoma humano, de 1 a 10 milhões de proteínas e de 2 a 3 mil metabólitos no metaboloma humano.3 Os enormes avanços na área da biologia molecular e a ampla variabilidade pessoal resultaram na evolução da biologia de sistemas e da medicina personalizada. Essas conquistas auxiliam na identificação da etiologia das doenças e no desenvolvimento de intervenções individualizadas.3
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Figura 1.2 • Resumo dos mecanismos gerais do câncer. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 204). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Patogênese Enquanto a etiologia descreve aquilo que deflagra o processo patológico, a patogênese explica como ele evolui. Em outras palavras, patogênese é a sequência de eventos que ocorrem nas células e tecidos a partir do momento do contato inicial com um agente etiológico até a última expressão de uma doença. Embora etiologia e patogênese
sejam termos frequentemente empregados como sinônimos, o significado é bastante diferente. Por exemplo, a aterosclerose frequentemente é citada como etiologia (ou causa) de uma doença arterial coronariana. Na realidade, a VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 progressão de um processo inflamatório de uma camada de gordura até a lesão provocadora da oclusão do vaso, observada em pessoas com doença da artéria coronária, representa a patogênese da doença. A verdadeira etiologia da aterosclerose permanece incerta.
Morfologia e histologia A morfologia está relacionada com a estrutura ou forma fundamental de células ou tecidos. Alterações morfológicas dizem respeito tanto a mudanças anatômicas macroscópicas quanto microscópicas características de determinada doença. Histologia é a disciplina que estuda as células e a matriz extracelular dos tecidos orgânicos. O método mais comumente empregado no estudo de tecidos é a preparação de secções histológicas – secções finas e translúcidas de tecidos e órgãos analisadas com a ajuda de um microscópio. As secções histológicas desempenham um papel importante no diagnóstico de diversos tipos de câncer. Uma lesão representa descontinuidade patológica ou traumática de um órgão ou tecido orgânico. As descrições do tamanho e das características da lesão frequentemente podem ser obtidas pela utilização de radiografia, ecografia e outras modalidades de exames por imagem. Também podem ser coletadas amostras da lesão para realização de biopsia e amostras de tecidos para estudos histológicos. A doença diagnóstica evoluiu muito nos últimos anos, passando a incluir ferramentas imunológicas e da biologia molecular para o estudo de estados patológicos (Figura 1.3).4
Manifestações clínicas As doenças podem manifestarse de várias maneiras. Às vezes, a condição produz manifestações como febre, que tornam evidente a doença do indivíduo. Em outros casos, a doença é silenciosa no início e é detectada durante exame realizado para outra finalidade ou depois de seu estado já estar avançado. Sinais e sintomas são termos empregados para descrever as alterações estruturais e funcionais ligadas à doença. Sintoma é a queixa subjetiva percebida pelo indivíduo portador de uma doença, enquanto sinal é a manifestação possível de ser percebida por um observador. Dor, dificuldade em respirar e tonturas são sintomas de uma doença. Temperatura elevada, edema nos membros e alteração no tamanho das pupilas são sinais objetivos de fácil observação por alguém, além do portador da doença. Sinais e sintomas podem estar relacionados com o distúrbio principal ou podem representar uma tentativa do organismo de compensar a alteração funcional causada pela condição patológica. Muitos estados patológicos não são diretamente observados. Por exemplo, não se pode ver que o indivíduo está com hemorragia ou se apresenta redução na troca gasosa pulmonar. Em vez disso, o que pode ser observado é a tentativa do organismo em compensar as alterações funcionais provocadas pela doença, como a taquicardia seguida da perda de sangue ou do aumento da frequência respiratória que ocorre com pneumonia.
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Figura 1.3 • Tecido conjuntivo frouxo. A. Fotomicrografia de um esfregaço de mesentério corado com hematoxilina de Verhoeff para mostrar núcleos e fibras elásticas. As fibras elásticas aparecem em azulpreto como um emaranhado de ramificações longas e finas, sem começo nem fim discerníveis. As fibras de colágeno aparecem como longos perfis lineares corados em laranja e são consideravelmente mais espessas do que as fibras elásticas. Também existem núcleos de outros tipos de células (p. ex., linfócitos, plasmócitos e macrófagos), mas não são
facilmente identificáveis. B. Diagrama esquemático ilustrando os componentes do tecido conjuntivo frouxo. Observe a associação de diferentes tipos de células à matriz extracelular circundante, que contém os vasos sanguíneos e os VENDEDOR [email protected] diferentes tipos de fibras. http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 (Extraída de Ross M. H., Pawlina W. (2011). Histology: A text and atlas with correlated cell and molecular biology (6th ed., p. 159). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Síndrome é uma compilação de sinais e sintomas (p. ex., síndrome de fadiga crônica) característica de um estado patológico específico. Complicações são possíveis extensões adversas de uma doença ou podem ser resultado do tratamento. Sequelas são lesões ou deficiências que acompanham ou são causadas por uma doença.
Diagnóstico Diagnóstico é a designação quanto à natureza ou causa de um problema de saúde (p. ex., pneumonia bacteriana ou acidente vascular cerebral hemorrágico). O processo de diagnóstico requer a obtenção de histórico clínico criterioso, exame físico e exames complementares. No histórico, a entrevista é empregada para obter o relato do indivíduo sobre sintomas e sua progressão, assim como sobre fatores que possam contribuir para o diagnóstico. O exame físico é feito para observar se existem sinais de alteração funcional ou na estrutura orgânica. Os exames complementares são solicitados para comprovar o que se acredita ser o problema. Também podem ser realizados para determinar outros possíveis problemas de saúde que não foram detectados pela entrevista e pelo exame físico, mas que podem existir considerando os sinais e sintomas identificados. O desenvolvimento de um diagnóstico envolve a ponderação de possibilidades concorrentes e a seleção da mais provável entre as condições que podem ser responsáveis pela apresentação clínica do indivíduo. A probabilidade clínica de determinada doença em um indivíduo de certa idade, sexo, raça/etnia, estilo de vida, antecedentes genéticos e lugar de origem muitas vezes influencia o estabelecimento de um diagnóstico presuntivo. Os exames laboratoriais e de imagem são utilizados para confirmar o diagnóstico. Um fator importante na interpretação dos resultados de um exame complementar é a determinação de normalidade ou de anormalidade. O hemograma apresenta valores acima do normal, dentro da faixa de normalidade ou abaixo do normal? O que é considerado valor normal para um exame laboratorial é estabelecido estatisticamente a partir de resultados de testes obtidos de uma amostra selecionada de indivíduos. Um valor normal representa o resultado de um exame que se enquadra dentro da curva do sino [curva de Gauss] ou representa uma distribuição de 95%. Assim, o nível sérico normal de sódio (entre 136 e 145 mEq/l) representa os níveis médios de sódio no plasma na população de referência ± 2 desvios padrão. Para determinados exames laboratoriais, o valor normal deve ser ajustado conforme o sexo, outras comorbidades ou a idade do paciente. Por exemplo, o intervalo de hemoglobina normal para mulheres fica entre 12,0 e 16,0 g/dℓ, e para homens entre 14,0 e 17,4 g/dℓ.5 Os níveis séricos de creatinina geralmente são ajustados de acordo com a idade em pacientes idosos; os valores normais de fosfato sérico diferem entre adultos e pacientes pediátricos. Os parâmetros laboratoriais devem ser interpretados com base na confiabilidade, validade, sensibilidade e especificidade da medição.5,6 Validade se refere ao grau em que uma ferramenta de medição afere o que se pretende medir. Por exemplo, a validade das medidas de pressão arterial obtidas por um esfigmomanômetro pode ser comparada com os valores obtidos intraarterialmente, que são medidas obtidas a partir de procedimentos invasivos, com a inserção de cateteres arteriais em artérias radiais de indivíduos com doença aguda. Confiabilidade se refere à extensão a que uma observação, se for repetida, fornece o mesmo resultado. Um aparelho de pressão arterial mal calibrado fornecerá valores inconsistentes de pressão arterial, particularmente em faixas de pressão muito alta ou baixa. A confiabilidade também depende da habilidade do profissional em fazer a medição. Os valores de pressão arterial podem variar de um indivíduo para outro devido à técnica empregada (p. ex., observadores diferentes podem desinflar o manguito a uma taxa diferente, obtendo, assim, valores distintos), à maneira como é feita a leitura do manômetro ou a diferenças de acuidade auditiva entre os profissionais. No campo das medições de laboratório clínico, a padronização visa aumentar a veracidade e a confiabilidade dos valores aferidos. A padronização depende da utilização de normas estabelecidas, procedimentos de medição de referência e material de referência.7 Nos EUA, a agência governamental Food and Drug Administration (FDA) é responsável pela regulamentação de dispositivos de diagnóstico in vitro, incluindo os aparelhos de laboratório clínico, kits de teste e reagentes.b Fabricantes que ofereçam ao mercado novos dispositivos de diagnóstico devem apresentar à FDA informações sobre o aparelho, kit de teste ou reagente, conforme as exigências dos estatutos e
regulamentos vigentes. A FDA analisa essas informações para decidir se o produto pode ser comercializado em território americano. VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Medidas de sensibilidade e especificidade estão relacionadas com a determinação de probabilidade ou desempenho do teste ou observação na identificação de indivíduos com doença e sem doença (Figura 1.4). Sensibilidade se refere à proporção de indivíduos com uma doença específica que são positivos para esta doença em determinado teste ou observação (chamado de resultado verdadeiropositivo). Se o resultado de um teste de alta sensibilidade é negativo, isso indica que o indivíduo não é portador daquela doença, que é excluída ou “descartada” como possibilidade diagnóstica. Especificidade se refere à proporção de indivíduos sem a doença que apresentam resultado negativo em determinado teste ou observação (chamado resultado verdadeironegativo). A especificidade pode ser calculada somente entre indivíduos que não são portadores de determinada doença. Um teste com 95% de especificidade identifica corretamente de 95 a 100 indivíduos normais. Os 5% remanescentes representam resultados falsopositivos. Um resultado falsopositivo pode ser extremamente estressante para o indivíduo em teste, enquanto um resultado falsonegativo pode retardar o diagnóstico e comprometer o resultado do tratamento.
Figura 1.4 • Relação entre um resultado de exame complementar e a ocorrência de doença. Existem duas possibilidades para que o resultado do teste esteja correto (verdadeiropositivo e verdadeironegativo) e duas possibilidades para que o resultado esteja incorreto (falsopositivo e falsonegativo). (Extraída de Fletcher R. H., Fletcher S. W. (2005). Clinical epidemiology: The essentials (4th ed., p. 36). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Valor preditivo é a medida do grau em que o resultado de uma observação ou teste é capaz de prever determinada doença ou condição.8 Um valor preditivo positivo se refere à proporção de resultados verdadeiropositivos que ocorre em dada população. Em um grupo de mulheres com “nódulos mamários suspeitos” em um programa de triagem de câncer, a proporção posteriormente determinada como portadora de câncer de mama constituiu o valor preditivo positivo. Um valor preditivo negativo se refere às observações verdadeironegativas em dada população. Em um teste de triagem de câncer de mama, o valor preditivo negativo representa a proporção de mulheres sem nódulos suspeitos que não são portadoras de câncer de mama. Embora um valor preditivo dependa parcialmente da sensibilidade e da especificidade, depende mais da prevalência de determinada doença naquela população. Independentemente da imutabilidade da sensibilidade e da especificidade, o valor preditivo positivo de uma observação aumenta com a prevalência, enquanto o valor preditivo negativo cai.
Curso clínico O curso clínico descreve a evolução de uma doença. A doença pode apresentar curso agudo, subagudo ou crônico.
Doença aguda é aquela que é relativamente grave, porém autolimitante. Doença crônica indica um processo contínuo a longo prazo. VENDEDOR Uma doença crônica pode ter curso contínuo ou apresentar exacerbação da condição [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 (agravamento dos sintomas e da gravidade da doença) e remissão (período em que se observa redução na gravidade e nos sintomas). Doença subaguda é um processo intermediário entre um curso agudo e um crônico. Não é tão grave quanto a condição aguda nem tão prolongada quanto a crônica. O espectro de gravidade para doenças infecciosas, como hepatite B, pode variar de préclínico até infecção crônica persistente. Durante a fase préclínica, a doença não é clinicamente evidente, mas está destinada a progredir para um estágio de doença clínica. Como acontece com a hepatite B, a transmissão do vírus é possível durante a fase préclínica. Uma doença em fase subclínica não é clinicamente evidente e não está destinada a tornarse clinicamente evidente. Pode ser diagnosticada por meio de testes com anticorpos ou cultura. A maioria dos casos de tuberculose não é clinicamente aparente, e a evidência de sua manifestação pode ser estabelecida por testes cutâneos. A doença em fase clínica se manifesta por sinais e sintomas. Uma doença infecciosa crônica persistente pode durar anos, às vezes por toda a vida. O estado de portador se refere ao indivíduo que abriga um microrganismo patogênico, mas não está infectado, como evidenciado por resposta de anticorpo ou manifestações clínicas. Este indivíduo ainda pode infectar outras pessoas. O estado de portador pode ter duração limitada ou ser crônico, com vigência de meses ou anos.
Resumo
O termo fisiopatologia, que é o foco deste livro, pode ser definido como a fisiologia da saúde alterada. Doença foi definida como qualquer desvio ou interrupção da estrutura ou função normal de qualquer parte, órgão ou sistema orgânico, que se manifesta por um conjunto característico de sinais ou sintomas e cuja etiologia, patogênese e prognóstico podem ser conhecidos ou desconhecidos. As causas de determinada doença são conhecidas como fatores etiológicos. Patogênese descreve a evolução do processo patológico. Morfologia se refere à estrutura ou forma de células ou tecidos; alterações morfológicas são alterações na estrutura ou forma, consideradas características de uma doença. A doença pode manifestarse de várias maneiras. Sintoma é a queixa subjetiva, como dor ou tontura, enquanto sinal é a manifestação observável, como temperatura elevada ou garganta avermelhada. Síndrome é a compilação de sinais e sintomas característicos de um estado patológico específico. Diagnóstico é a designação sobre a natureza e a causa de um problema de saúde. Os profissionais de saúde devem realizar históricos e exames físicos completos e validar os resultados por meio de exames complementares, incluindo exames laboratoriais, exames por imagem (p. ex., tomografia computadorizada) e outros. O valor de muitos exames complementares baseiase em sua confiabilidade e validade, bem como em sua sensibilidade e especificidade. Ter uma compreensão abrangente da fisiopatologia auxilia o profissional de saúde na identificação de problemas durante a realização do histórico do paciente, incluindo a entrevista e o exame físico, e na utilização dos dados de laboratório como validação adicional.7 O curso clínico de uma doença descreve sua evolução. A doença pode ser aguda (relativamente grave, porém autolimitada), crônica (contínua ou episódica, mas de longa duração) ou subaguda (não tão grave como na fase aguda nem tão prolongada como na fase crônica). Dentro de um espectro, a doença pode ser considerada pré clínica ou não evidente clinicamente; subclínica, não evidente clinicamente e não destinada a tornarse; ou clínica, caracterizada por sinais e sintomas.
Saúde e doença nas populações
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
De쾎�nir o termo epidemiologia
•
Comparar o signi쾎�cado dos termos incidência e prevalência enquanto medidas de frequência da doença
•
Diferenciar níveis primário, secundário e terciário de prevenção
A saúde de um indivíduo está intimamente relacionada com a saúde da comunidade e da população no seu entorno. A capacidade de atravessar continentes em questão de horas abriu o mundo para as questões associadas às VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 populações em nível global. Doenças que antes se mantinham confinadas a determinadas regiões do globo atualmente representam uma ameaça para as populações de todo o mundo. À medida que avançamos no século 21, somos constantemente lembrados de que o sistema de saúde e os serviços que ele oferece são direcionados para populações específicas. Sistemas de cuidados gerenciados estão focalizados em uma abordagem baseada na população para planejamento, oferta e avaliação dos cuidados de saúde. O foco dos cuidados de saúde também começou a ser encarado como uma parceria, na qual o indivíduo é convidado a assumir maior responsabilidade por sua saúde.
Epidemiologia e padrões de doença Epidemiologia é o estudo da ocorrência de doenças em populações humanas.8 Inicialmente, foi desenvolvida para explicar a propagação de doenças infecciosas durante epidemias e surgiu como ciência para estudar fatores de risco para doenças multifatoriais, como doenças cardíacas e câncer. A epidemiologia procura padrões entre indivíduos afetados por uma doença em particular, como idade, raça, hábitos alimentares, estilo de vida ou localização geográfica. Em contraste com os pesquisadores biomédicos, que estudam os mecanismos de produção de doenças, os epidemiologistas voltamse mais para o motivo do fato do que para o seu desdobramento. Por exemplo, o epidemiologista está mais preocupado em avaliar se o fato de fumar em si está relacionado com a doença cardiovascular e se o risco de doença cardíaca diminui quando o indivíduo abandona o vício. Por outro lado, o pesquisador biomédico está mais preocupado com o agente causador existente na fumaça do cigarro e com as vias por intermédio das quais isso contribui para a manifestação de uma doença cardíaca. Muito do nosso conhecimento sobre doença é proveniente de estudos epidemiológicos. Os métodos epidemiológicos são utilizados para determinar como uma doença é transmitida, como controlála, evitála e eliminála. Os métodos epidemiológicos também são empregados para estudar a história natural da doença, avaliar novas estratégias de prevenção e tratamento, explorar o impacto de diferentes padrões de prestação de cuidados de saúde e prever futuras necessidades nos cuidados de saúde. Como tal, os estudos epidemiológicos servem de base para tomada de decisão clínica, alocação de recursos no sistema de saúde e desenvolvimento de políticas relacionadas com questões de saúde pública.
Incidência e prevalência A medida de frequência da doença é um aspecto importante da epidemiologia. Estabelece um meio para prever quais doenças estão atuando em determinada população e fornece indicação da velocidade com que estão aumentando ou diminuindo. Um caso de doença pode representar um caso específico ou o número de novos episódios de uma doença em particular, diagnosticada dentro de determinado período. A incidência reflete o número de novos casos que surgem em uma população em risco durante um período de tempo especificado. A população em risco é considerada como os indivíduos sem a doença, mas que estão em risco de desenvolvêla. É determinada pela divisão do número de novos casos de uma doença pela parte da população em risco de desenvolvimento da doença durante o mesmo período (p. ex., novos casos por mil ou 100 mil indivíduos na população que estão em risco). A incidência cumulativa estima o risco de desenvolvimento da doença durante esse intervalo de tempo. A prevalência é a medida de doença existente em uma população em determinado ponto no tempo (p. ex., número de casos existentes dividido pela população atual).8 A prevalência não é uma estimativa do risco de desenvolvimento de uma doença, porque é uma função tanto de novos casos quanto do tempo em que os casos permanecem na população. Incidência e prevalência são sempre relatadas como taxas (p. ex., casos por 100 ou casos por 100.000).
Morbidade e mortalidade Estatísticas de morbidade e mortalidade fornecem informações sobre os efeitos funcionais (morbidade) e causadores de morte (mortalidade) característicos de determinada doença. Estas estatísticas são úteis por possibilitar a antecipação das necessidades de cuidados de saúde, o planejamento de programas de educação pública, o direcionamento dos esforços de pesquisa em saúde e a alocação de recursos para a área da saúde. Morbidade descreve os efeitos de uma doença sobre a vida de um indivíduo. Muitas doenças, como a artrite,
apresentam taxas de mortalidade baixas, mas têm impacto significativo na vida do indivíduo. Morbidade está relacionada não apenas com a ocorrência ou incidência, mas com a persistência e as consequências a longo prazo de VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 determinada doença. As estatísticas de mortalidade fornecem informações sobre as causas de morte em determinada população. Na maioria dos países, os indivíduos são legalmente obrigados a registrar determinados fatos, como idade, sexo e causa da morte no atestado de óbito.c Procedimentos de classificação estabelecidos por acordos internacionais (como a Classificação Internacional de Doenças [CID] criada pela OMS) são utilizados para a codificação da causa de morte, com dados expressos em taxas de mortalidade.1 As taxas brutas de mortalidade (ou seja, o número de mortes em determinado período) não levam em consideração idade, sexo, raça, condição socioeconômica e outros fatores. Por esta razão, a mortalidade geralmente é expressa como taxas de mortalidade para uma população específica, como a taxa de mortalidade infantil. A mortalidade também pode ser descrita em termos das principais causas de morte de acordo com idade, sexo, raça e etnia. Por exemplo, entre os indivíduos com 65 anos de idade ou mais, as cinco principais causas de morte nos EUA são doença cardíaca, doença cerebrovascular, doença maligna, doenças crônicas do sistema respiratório inferior e acidentes.9
Determinação dos fatores de risco As condições consideradas suspeitas de contribuir para o desenvolvimento de uma doença são chamadas fatores de risco. Podem ser inerentes ao indivíduo (pressão arterial elevada ou excesso de peso) ou externos (tabagismo ou alcoolismo). Existem diferentes tipos de estudos empregados para determinar os fatores de risco, incluindo estudos transversais, estudos de casocontrole e estudos de coorte.
Estudos transversais e estudos de casocontrole Os estudos transversais (crosssectional) utilizam a coleta simultânea de informações necessárias para a classificação do estado de exposição e do resultado. Podem ser utilizados para comparar a prevalência da doença em indivíduos com o fator (ou exposição) com a prevalência da doença em indivíduos que não são expostos ao fator, por exemplo, comparando a prevalência de doença cardíaca coronária entre fumantes e não fumantes. Estudos de casocontrole são projetados para comparar indivíduos com resultado de interesse conhecido (casos) e aqueles sem resultado de interesse conhecido (controles).8 As informações sobre exposição ou características de interesse são, então, coletadas de indivíduos em ambos os grupos. Por exemplo, as características de consumo materno de álcool em recémnascidos com síndrome alcoólica fetal (casos) podem ser comparadas com as de crianças nascidas sem a síndrome (controles).
Estudos de coorte Uma coorte é um grupo de indivíduos que nasceram aproximadamente na mesma época ou partilham algumas características de interesse.8 Os indivíduos que fazem parte de estudo de coorte (também chamado estudo longitudinal) são acompanhados por um período de tempo para que possa ser observado um resultado específico de saúde. Uma coorte pode ser constituída por um único grupo de indivíduos selecionados por terem sido ou não expostos a fatores de risco suspeitos. Por exemplo, dois grupos especificamente selecionados porque os indivíduos de um deles foram expostos e o outro não; ou um único grupo exposto em que os resultados possam ser comparados com a população geral. Estudo de Framingham. Um dos exemplos mais conhecidos de estudos de coorte é o estudo de Framingham, realizado em Framingham, cidade do estado americano de Massachusetts.10 A cidade foi escolhida devido ao tamanho da população, à relativa facilidade com que os indivíduos podiam ser contatados e à estabilidade da população com relação à movimentação para dentro e para fora daquela área. Esse estudo longitudinal, que começou em 1950, foi criado pelo Public Health Service americano para estudar as características de indivíduos que posteriormente desenvolveriam uma doença cardíaca coronariana. O estudo consistiu em 5.000 indivíduos, entre 30 e 59 anos de idade, selecionados aleatoriamente e acompanhados por um período inicial de 20 anos. Durante esse tempo, a previsão era de que 1.500 deles desenvolveriam doença cardíaca coronariana. A vantagem deste tipo de estudo é que pode explorar determinado número de fatores de risco ao mesmo tempo e estabelecer a importância relativa de cada um. Outra vantagem é que os fatores de risco podem ser relacionados após outras doenças, como
acidente vascular cerebral. VENDEDOR [email protected] Nurses’ Health Study. Outro estudo de coorte bem conhecido é o Nurses’ Health Study, desenvolvido pela http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Universidade de Harvard e pelo Brigham and Women’s Hospital. O estudo teve início em 1976, com uma coorte de 121.700 profissionais de enfermagem do sexo feminino, com idade entre 30 e 55 anos, residentes nos EUA.11 O estudo foi ampliado em 1989 para incluir um grupo de 238.000 enfermeiras.11 Inicialmente projetado para pesquisar a relação entre o uso de contraceptivos orais e a incidência do câncer de mama, as enfermeiras participantes do estudo forneceram respostas a perguntas detalhadas sobre ciclo menstrual, tabagismo, dieta, peso, medida da cintura, padrões de atividade, problemas de saúde e uso de medicamentos. Os pesquisadores coletaram amostras de urina, sangue e até amostras de unha. A seleção da coorte foi justificada pelo fato de que as enfermeiras seriam pessoas bem organizadas, precisas e atentas em suas respostas, e que fisiologicamente não seriam diferentes de outros grupos de mulheres. Também foi previsto que seus padrões de fertilidade, alimentação e tabagismo seriam semelhantes aos de outras mulheres que trabalham.
História natural A história natural de uma doença se refere à progressão e ao resultado projetado da doença sem intervenção médica. Ao estudar os padrões de uma doença ao longo do tempo nas populações, os epidemiologistas entendem melhor sua história natural. O conhecimento da história natural pode ser usado para determinar a evolução da doença, estabelecer prioridades para os serviços de saúde, estabelecer os efeitos de programas de triagem e detecção precoce na evolução da doença e comparar os resultados de novos tratamentos com o resultado esperado sem tratamento. Existem algumas doenças para as quais não são conhecidos métodos eficazes de tratamento, ou cujas medidas terapêuticas atualmente disponíveis se mostram eficazes apenas em determinados indivíduos. Neste caso, a história natural da doença pode ser utilizada para prever resultados. Por exemplo, a história natural da hepatite C indica que 80% dos indivíduos infectados não conseguem eliminar o víras e evoluem para um quadro de infecção crônica. 12 Informações sobre a história natural de uma doença e a disponibilidade de métodos de tratamento eficazes fornecem indicações para a tomada de medidas de prevenção. No caso da hepatite C, a triagem cuidadosa de doações de sangue e a conscientização de usuários de substâncias psicoativas intravenosas podem ser empregadas para evitar a transmissão do vírus. Concomitantemente, os cientistas tentam desenvolver uma vacina capaz de prevenir a infecção em indivíduos expostos ao vírus. O desenvolvimento de vacinas para impedir a propagação de doenças infecciosas como a poliomielite e a hepatite B, indubitavelmente, tem sido motivado pelo conhecimento sobre a história natural dessas doenças e pela falta de medidas eficazes de intervenção. Com outras doenças, como o câncer de mama, a detecção precoce pelo autoexame da mama e a mamografia aumentam as chances de cura. Prognóstico se refere ao resultado provável e à perspectiva de recuperação do paciente afetado por determinada doença. Pode ser designado como com chance de recuperação completa, possibilidade de complicações ou tempo previsto de sobrevida. Geralmente, é apresentado em relação às opções de tratamento, ou seja, o resultado esperado ou a possibilidade de sobrevivência, com ou sem determinado tipo de tratamento. O prognóstico associado a determinado tipo de tratamento geralmente é apresentado juntamente com o risco associado ao tratamento.
Prevenção de doenças Basicamente, uma vida saudável contribui para a prevenção de doenças. Existem três tipos fundamentais de prevenção: primária, secundária e terciária (Figura 1.5).8 É importante observar que os três níveis são dirigidos à prevenção. A prevenção primária se destina a impedir a doença pela remoção de todos os fatores de risco. Exemplos de prevenção primária incluem a administração de ácido fólico para gestantes e mulheres que estejam pensando em engravidar, para evitar defeitos do tubo neural fetal; vacinação de crianças para evitar doenças transmissíveis, e aconselhamento para que o indivíduo adote estilos de vida saudáveis como modo de evitar doenças cardíacas. 8 A prevenção primária muitas vezes é realizada fora do sistema de cuidado de saúde no nível da comunidade. Algumas medidas de prevenção primária são obrigatórias por lei (p. ex., uso de cinto de segurança em automóveis e de capacete em motocicletas). Outras são observadas em relação a ocupações específicas (p. ex., uso de tampões de
ouvido ou máscaras contra poeira). VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
Figura 1.5 • Níveis de prevenção. A prevenção primária visa impedir a doença. A prevenção secundária detecta e cura a doença na fase assintomática. A prevenção terciária reduz complicações da doença. (Extraída de Fletcher R. H., Fletcher S. W. (2005). Clinical epidemiology: The essentials (4th ed., p. 149). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
A prevenção secundária detecta a doença precocemente, quando ainda é assintomática, e as medidas terapêuticas podem efetuar a cura ou impedir a progressão da doença. O uso do Papanicolaou para a detecção precoce do câncer do colo do útero é um exemplo de prevenção secundária. A triagem também inclui a realização de entrevista (perguntando se a pessoa é fumante), exame físico (medição da pressão arterial), exames laboratoriais (determinação do nível de colesterol) e outros procedimentos (colonoscopia) que podem ser “aplicados de modo razoavelmente rápido em indivíduos assintomáticos”.8 A maioria das medidas de prevenção secundária é realizada em ambiente clínico. Todos os tipos de profissionais de saúde (p. ex., médicos, enfermeiras, dentistas, fonoaudiólogos, optometristas) participam na prevenção secundária. A prevenção terciária é dirigida a intervenções clínicas que impeçam deterioração posterior ou reduzam as complicações de uma doença já antes diagnosticada. Um exemplo é o uso de medicamentos βadrenérgicos para reduzir o risco de morte em indivíduos que tiveram infarto do miocárdio. Os limites da prevenção terciária vão além de tratar o problema apresentado pelo indivíduo. Em pacientes diabéticos, por exemplo, a prevenção terciária requer mais do que um bom controle da glicose. Inclui também realização de exames oftalmológicos regulares para a detecção precoce da retinopatia, orientação para o cuidado com os pés e tratamento para outros fatores de risco cardiovasculares, como hiperlipidemia.8 A prevenção terciária também abarca medidas para limitar o comprometimento físico e o impacto social provocado pela doença. A maioria dos programas de prevenção terciária faz parte do sistema de saúde e envolve a atuação de diferentes tipos de profissionais de saúde.
Prática baseada em evidências e diretrizes para a prática clínica A prática baseada em evidências e as diretrizes para a prática clínica ganharam popularidade entre médicos, profissionais de saúde pública, organizações de saúde e junto ao público como meio de aprimorar a qualidade e a eficiência dos cuidados de saúde. Seu desenvolvimento ocorreu, pelo menos parcialmente, devido à enorme quantidade de informações publicadas sobre diagnóstico e medidas de tratamento para várias condições clínicas, bem como a demandas por cuidados de saúde de melhor qualidade e custo mais baixo. Prática baseada em evidências se refere à tomada de decisões na área da saúde com base em dados científicos que demonstram um modo específico de gerenciar determinada doença, sintomas e queixas do paciente. O emprego da prática baseada em evidências obriga os profissionais de saúde a não exercerem a prática apenas à “sua” maneira ou porque “sempre foi feito assim”. A prática baseada em evidências tem como fundamento a integração entre a expertise clínica do profissional e a melhor evidência clínica externa produzida por pesquisas sistemáticas.13 O termo expertise clínica implica a proficiência e o julgamento que os clínicos adquirem individualmente com a experiência e a prática clínica. A melhor evidência clínica externa se baseia na identificação de pesquisas
clinicamente relevantes, muitas vezes de ciências básicas, mas especialmente a partir de estudos clínicos centrados no paciente e focalizados VENDEDOR na exatidão e na precisão dos testes e métodos de diagnóstico, no poder de indicadores [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 prognósticos e na eficácia e na segurança dos esquemas terapêuticos, de reabilitação e de prevenção. Diretrizes para a prática clínica são normatizações sistematicamente desenvolvidas destinadas a fornecer informações aos profissionais e indivíduos na tomada de decisões sobre os cuidados de saúde em circunstâncias clínicas específicas.6,13 Os profissionais de saúde devem não apenas rever, mas também contrabalançar diversos resultados, tanto positivos como negativos, e fazer recomendações. Diretrizes são diferentes de revisões sistemáticas. Podem ter a forma de algoritmos, que são métodos passo a passo para resolver um problema, normas publicadas para os cuidados com o paciente, ou uma combinação dos dois. O desenvolvimento de diretrizes para a prática baseada em evidências frequentemente utiliza métodos como a metaanálise para combinar evidências de diferentes estudos e produzir estimativa mais acurada da precisão de um método de diagnóstico ou dos efeitos de um método de intervenção.14 O desenvolvimento de diretrizes para a prática baseada em evidências exige revisão constante. Os profissionais responsáveis por essas revisões incluem aqueles com experiência no conteúdo clínico, que podem verificar a integridade da revisão da literatura e garantir sensibilidade clínica; especialistas no desenvolvimento de diretrizes, que podem examinar o método pelo qual a diretriz foi desenvolvida; e usuários em potencial destas diretrizes.13 Uma vez desenvolvida, uma diretriz para a prática clínica deve ser constantemente revista e alterada para se manter atualizada em relação a novos resultados de pesquisas e novos métodos de diagnóstico e tratamento. Por exemplo, tanto as Guidelines for the Prevention, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure,7 desenvolvidas inicialmente em 1972 pelo Joint National Committee, como também as Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, 15 criadas em 1991 pelo Expert Panel, passaram por várias revisões, à medida que surgiam novas evidências a partir de pesquisas. As diretrizes para a prática baseada em evidências, que se destinam ao cuidado direto do paciente, também são importantes na orientação da pesquisa para os melhores métodos de diagnóstico e tratamento de problemas de saúde específicos. Por exemplo, os profissionais de saúde utilizam os mesmos critérios para o diagnóstico da extensão e gravidade de uma condição específica, como a hipertensão arterial, por meio de diretrizes comprovadas para hipertensão (The 7th Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, and Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure [JNC7]). Os profissionais de saúde também utilizam os mesmos protocolos de tratamento com seus pacientes de hipertensão até que novos dados forneçam suporte a uma mudança, como a utilização de novos agentes farmacológicos.
Resumo
Epidemiologia se refere ao estudo de doenças em populações. Busca padrões, como idade, raça e hábitos alimentares entre os indivíduos afetados por uma doença específica. Esses padrões são utilizados para determinar em que circunstâncias ocorre essa doença. Incidência é o número de novos casos que surgem em dada população durante certo período de tempo. Prevalência é o número de indivíduos em uma população portadores de determinada doença em um ponto no tempo ou período. Incidência e prevalência são relatadas como proporções ou taxas (p. ex., casos por 100 ou 100 mil habitantes). Morbidade descreve os efeitos de uma doença sobre a vida de um indivíduo. Está relacionada com a incidência da doença, bem como com a persistência e as consequências a longo prazo. As estatísticas sobre mortalidade fornecem informações sobre as causas de morte em determinada população. As condições suspeitas de contribuir para o desenvolvimento de uma doença são denominadas fatores de risco. Os estudos empregados para estabelecer os fatores de risco incluem estudos transversais, estudos de casocontrole e estudos de coorte. A história natural se refere à progressão e ao resultado previstos de uma doença sem intervenção médica. Prognóstico é o termo empregado para designar o resultado provável e a perspectiva de recuperação de uma doença. Os três tipos fundamentais de prevenção são a primária, a secundária e a terciária. A prevenção primária, como imunizações, está direcionada para a remoção de fatores de risco, impedindo a doença. A prevenção secundária, como um exame de Papanicolaou, detecta a doença quando ainda é assintomática e pode ser curada com tratamento
adequado. A prevenção terciária, como o uso de medicamentos βadrenérgicos na redução do risco de morte em indivíduos que tiveram VENDEDOR infarto do miocárdio, concentrase em intervenções clínicas que impeçam maior [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 deterioração ou reduzam as complicações de uma doença. A prática baseada em evidências e as diretrizes para a prática clínica são mecanismos que utilizam a melhor evidência científica atual para a tomada de decisões sobre a saúde dos indivíduos. Baseiamse na experiência do profissional integrada à melhor evidência clínica de uma revisão sistemática ou de trabalhos de pesquisa confiáveis. As diretrizes de práticas podem assumir a forma de algoritmos, que são métodos passo a passo para resolução de problemas, normas por escrito, ou uma combinação destes.
Referências bibliográficas 1. World Health Organization. (2003). About WHO: Definition of health; disease eradication/elimination goals. [Online]. Available: www.who.int/about/definition/en/.Accessed January 12, 2011. 2. U. S. Department of Health and Human Services. (2010). Healthy People 2020—The mission, vision, and goals of 2020. [Online]. Available: http://www.healthypeople.gov/2020/TopicsObjectives2020/pdfs/HP2020_brochure.pdf. Accessed January 22, 2011. 3. Naylor S., Chen J. (2010). Unraveling human complexity and disease with systems biology and personalized medicine. Personalized Medicine 7(3), 275–289. 4. Kumar V., Abbas A., Fausto N. (2005). Robbins and Cotran pathologic basis of disease (7th ed., p. 4). Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. 5. Fischbach F., Dunning M. B. (2009). A manual of laboratory and diagnostic tests (8th ed., pp. 12–13, 96). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. 6. Andreoli T. E., Benjamin I. J., Griggs R. C., et al. (2010). Andreoli and Carpenter’s Cecil essentials of medicine (8th ed., pp. 16–18). Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. 7. Wians F. H. (2009). Clinical laboratory tests: Which, why and what do the results mean? Lab Medicine 40(2), 105–113. 8. Fletcher R. H., Fletcher S. W. (2005). Clinical epidemiology: The essentials (4th ed.). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. 9. Centers for Disease Control and Prevention. (2009). FastStats. Death, percent of deaths, and death rates for 15 leading causes of death in selected age groups by race and sex: United States 2009. [Online]. Available: http://www.cdc.gov/nchs/fastats/lcod.htm C. Accessed January 26, 2011. 10. Framingham Heart Study. (2001). Framingham Heart Study: Design, rationale, objectives, and research milestones. [Online]. Available: www.nhlbi.nih.gov/about/framingham/design.htm. Accessed January 6, 2011. 11. Channing Laboratory. (2008). The Nurse’s Health Study. [Online]. Available: http://www.channing.harvard.edu/nhs/. Accessed January 29, 2011. 12. Dillon J. (2007). Clinical update: Management of Hepatitis C. Primary Health Care 17(5), 25–29. 13. Panesar S. S., Philippon M. J., Bhandari M. (2010). Principles of evidencebased medicine. Orthopedic Clinics of North America 41(2), 131–138. 14. Nestoriuc Y., Kriston L., Rief W. (2010). Meta analysis as the core of evidence based behavioral medicine: Tools and pitfalls of a statistical approach. Current Opinion in Psychiatry 23(2), 145–150. 15. National Asthma Education and Prevention Program. (2007). Expert Panel Report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. [Online]. Available: http://www.aanma.org/advocacy/guidelinesforthediagnosisand managementofasthma/#Guidelines. Accessed May 22, 2013.
________________ a N.R.T.: No Brasil, o conceito de saúde e o Sistema Único de Saúde (SUS) estão definidos na Constituição Federal, 2008, do VENDEDOR [email protected] artigo 196 ao 200. Fonte: http://conselho.saude.gov.br/web_sus20anos/20anossus/legislacao/constituicaofederal.pdf.
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bN.R.T.: No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) atua em todos os setores relacionados com produtos e
serviços que possam afetar a saúde da população. Fonte: http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/anvisa/home. c N.R.T.: No Brasil, a categoria raça/cor é de preenchimento obrigatório em vários formulários da saúde, incluindo o atestado de óbito. Fonte: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/declaracao_de_obito_final.pdf.
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Crianças não são adultos em miniatura. A maturação física e psicológica e o desenvolvimento influenciam fortemente no tipo de enfermidade que poderá acometer a criança e na sua resposta às doenças. Embora muitos sinais e sintomas sejam os mesmos para indivíduos de todas as faixas etárias, determinadas doenças e complicações têm maior probabilidade de ocorrer em crianças. Este capítulo apresenta uma visão geral dos estágios de desenvolvimento da infância e das necessidades de cuidados de saúde relacionadas. Doenças específicas serão tratadas em diferentes capítulos ao longo do livro. No final do século 19, a taxa de mortalidade infantil era de 200 em cada 1.000 nascidos vivos.1 As doenças infecciosas proliferavam e as crianças, com seu sistema imunológico imaturo e inexperiente e sua exposição frequente a outras crianças infectadas, eram especialmente vulneráveis. Atualmente, as taxas de mortalidade infantil nos EUA mostramse significativamente reduzidas como resultado de vários fatores, incluindo: • Introdução de agentes antimicrobianos
• Controle de doenças infecciosas • Avanços tecnológicos e na área nutricional • Iniciativas de colaboração preventiva, patrocinadas por programas federais e estaduais, departamentos de saúde locais, setor privado e iniciativas comunitárias.2 No entanto, o baixo recorde nos EUA de 6,4 óbitos infantis por 1.000 nascidos vivos em 2009 foi maior do que o de muitos países do mundo industrializado.3,4 Igualmente preocupante é a diferença entre as taxas de mortalidade para crianças brancas e não brancas.a Recémnascidos negros não hispânicos e americanos nativos do Alasca e de ascendência indígena vêm mantendo consistentemente uma taxa de mortalidade mais alta do que a de outros grupos étnicoraciais.4 A maior disparidade é observada entre lactentes negros não hispânicos. Em 2006, a taxa de mortalidade infantil para crianças negras não hispânicas alcançava uma média de 13,4 por 1.000 nascidos vivos, em contraste com crianças brancas não hispânicas, cuja taxa de mortalidade média era de 5,6 por 1.000. 3 Uma das causas mais desconcertantes de mortalidade infantil é a incidência de parto prematuro e de recém nascidos de baixo peso ao nascer (BPN) entre mulheres de todas as raças e classes. As razões para a disparidade e a incidência de prematuros e recémnascidos de baixo peso estão relacionadas com a falta de assistência prénatal entre mulheres negras não hispânicas e com a quantidade de gêmeos, trigêmeos e nascimentos múltiplos de maior número entre mulheres brancas.2,5
Crescimento e desenvolvimento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
o
•
Caracterizar o uso de percentis para descrever o crescimento e o desenvolvimento durante o 1
ano de vida e a infância
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•
Descrever os principais eventos ocorridos durante o desenvolvimento pré-natal, da fecundação até o nascimento
•
De䎫䀀nir os termos baixo peso ao nascer, pequeno para a idade gestacional e grande para a idade gestacional
Os termos crescimento e desenvolvimento descrevem um processo dinâmico contínuo que começa com um óvulo fertilizado e continua durante o l o ano de vida, a infância e a adolescência até alcançar a idade adulta. Crescimento aponta as alterações físicas no tamanho corporal como um todo ou em suas partes individuais. Desenvolvimento, por outro lado, considera outros aspectos do crescimento, como mudanças nas capacidades, aquisições de habilidades e comportamento psicossocial. A aquisição de competências ocorre de maneira padrão – do mais simples para o mais complexo e do geral para o específico.6 Além disso, o desenvolvimento pediátrico progride em uma sequência previsível, da cabeça para os pés (cefalocaudal) e da linha média para a periferia (proximodistal)6 (Figura 2.1). Cada fase de desenvolvimento se baseia no sucesso obtido na fase anterior, com a finalidade de alcançar uma habilidade de nível superior. Por exemplo, antes de ser capaz de sentarse, o lactente deve aprender a rolar o corpo. Do mesmo modo, antes de conseguir andar, a criança deve aprender a sustentar o corpo. Crescimento e desenvolvimento englobam uma complexa interação entre influências genéticas e ambientais, como qualidade nutricional e estimulação sensorial.6,7 A experiência de cada criança é única, e os padrões de crescimento e desenvolvimento podem ser profundamente diferentes dentro do contexto considerado normal. Devido a esta enorme variabilidade, essas normas muitas vezes podem ser expressas apenas em termos estatísticos. A avaliação do crescimento e do desenvolvimento requer a comparação do crescimento e do desenvolvimento da criança com relação a um padrão. As estatísticas são cálculos derivados de medições e são empregadas para descrever a amostra medida ou para fazer previsões sobre o restante da população, representada pela amostra. Como toda criança cresce e se desenvolve em um ritmo particular, o padrão deve, de algum modo, considerar essa variação individual. Tipicamente, o padrão é derivado de medições feitas a partir de uma amostragem de crianças, considerada representativa da população total. Quando são feitas diversas medições das variáveis biológicas, como altura, peso, circunferência cefálica e pressão arterial, a maioria dos valores se situa em torno do centro ou meio de todos os valores. A disposição dos dados em um gráfico dá origem a uma curva em forma de sino, que representa a distribuição normal desses valores continuamente variáveis. Média e desvio padrão são valores estatísticos comumente empregados para descrever as características de uma população. A média representa o valor médio encontrado nas medições. A média representa a soma dos valores dividida pelo número de valores. Uma curva de Gauss normal é simétrica, com a média localizada no centro da curva e metade dos valores localizados nas laterais. O desvio padrão determina o quanto um valor varia ou se afasta da média. O primeiro ponto de um desvio padrão acima e abaixo da média incluem 68% de todos os valores; dois desvios padrão, 95% de todos os valores, e três desvios padrão, 99,7% de todos os valores.7 Se a altura de uma criança está dentro de um desvio padrão da média, significa que ela é tão alta quanto 68% das crianças da população. Se a altura de uma criança é maior do que três desvios padrão acima da média, ela é mais alta do que 99,7%) das crianças daquela população.
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Figura 2.1 • O padrão de crescimento infantil é considerado na direção da cabeça aos pés, ou cefalocaudal, e em um padrão do centro para as extremidades, chamado proximodistal. (Extraída de Bowden V. R., Greenberg C. S. (2010). Children and their families: The continuum of care (2nd ed., p. 77). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
A curva de sino também pode ser marcada por percentis, que são úteis para comparar os valores de um indivíduo com outros valores. Quando os dados quantitativos são dispostos em ordem ascendente e descendente, pode ser descrito um valor intermediário chamado mediana, com a metade (50%) dos valores encontrados em cada um dos lados. Os valores podem ainda ser divididos em percentis. Um percentil é um número que indica a porcentagem de valores para a população que é igual a ou abaixo do número. Os percentis são usados com mais frequência para comparar o valor de um indivíduo com um conjunto de normas. São usados de modo extensivo para desenvolver e interpretar gráficos de crescimento físico e medidas de capacidade e inteligência. A utilização de gráficos de crescimento padronizados pode fornecer aos profissionais de saúde um meio de aferir o que representa uma trajetória de crescimento normal da criança ou alertálos sobre o que representa um padrão
atípico.8 Atualmente, nos EUA são utilizadas duas tabelas diferentes de crescimento, com base na idade da criança. O CDC (Centers for Disease Control and Prevention) recomenda que seja usado o gráfico de crescimento criado VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 pela Organização Mundial da Saúde (OMS) (2006) para medir crianças de 0 a 2 anos e o gráfico criado pelo CDC em 2000 para todas as crianças com mais de 2 anos de idade.8 O gráfico da OMS (2006) difere dos gráficos de crescimento anteriormente utilizados pelo CDC pelo fato de que os gráficos da OMS foram desenvolvidos como resultado de um estudo longitudinal rigoroso, no qual foi incluída uma amostra internacional de crianças de diversos grupos étnicos.8–12 Como os gráficos da OMS foram desenvolvidos com base em uma amostra global de crianças, eles podem ser aplicados para todas elas, independentemente da etnia, condição socioeconômica e tipo de alimentação.12 Os resultados de alguns estudos recentes confirmam que as tabelas de crescimento da OMS apresentam um indicador mais sensível, que possibilita intervenção mais precoce na faixa etária que inclui crianças muito novas.13–15 As tabelas de crescimento para crianças estão disponíveis no site do CDC:b http://www.cdc.gov/growthcharts/data_tables.htm.
Crescimento e desenvolvimento prénatal Considerase que o desenvolvimento humano começa com a fecundação, a união do espermatozoide com o óvulo, formando o zigoto (Figura 2.2). O processo se inicia com a união de um número haploide de cromossomos paternos (23, X ou Y) e maternos (23, X) na ampola da tuba uterina ou oviduto, onde se fundem para formar o zigoto.16,17 Em um intervalo de 24 h, o organismo unicelular se transforma em um organismo de duas células e, dentro de 72 h, em um organismo de 16 células denominado mórula. Esta série de divisões mitóticas é denominada clivagem [ou segmentação]. Durante a clivagem, essa massa de células de rápido desenvolvimento percorre o oviduto até o útero por meio de uma série de movimentos peristálticos. Pouco tempo depois de entrar no útero (cerca de 4 dias após a fecundação), a mórula é separada em duas partes por um fluido uterino. A camada exterior dá origem à placenta (trofoblasto) e a camada interna dá origem ao embrião (embrioblasto). Neste estágio, a estrutura é denominada blastocisto. No 6o dia, o blastocisto adere ao endométrio. Este é o início da fase de implantação, que se completa durante a segunda semana de desenvolvimento.16,18 O desenvolvimento prénatal é dividido em dois períodos principais. O primeiro período, ou embrionário, se inicia no decorrer da 2a semana e continua até a 8a semana após a fecundação.17,18 Durante o período embrionário, são desenvolvidos os principais sistemas orgânicos e diversas funções em um nível mínimo. O segundo período, período fetal, se inicia no decorrer da 9a semana gestacional. Durante o período fetal, ocorrem o crescimento e a diferenciação dos sistemas e órgãos do corpo humano.
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Figura 2.2 • Marcos do desenvolvimento embrionário.
Desenvolvimento embrionário O desenvolvimento embrionário evolui em três estágios.16 Durante o primeiro estágio, o crescimento se dá por meio do aumento do número de células e pela elaboração de produtos celulares. O segundo estágio é de morfogênese (desenvolvimento da forma), que inclui grande movimentação celular. Durante esta fase, a movimentação das células lhes possibilita interagir umas com as outras para a formação de tecidos e órgãos. O terceiro estágio é a fase de diferenciação ou maturação dos processos fisiológicos. A conclusão da diferenciação resulta na formação de órgãos capazes de executar funções especializadas. O desenvolvimento embrionário se inicia no decorrer da 2a semana de gestação, com a implantação do blastocisto. À medida que progride o processo de implantação do blastocisto, formase um pequeno espaço no embrioblasto, que é o primórdio da cavidade amniótica. Concomitantemente, ocorrem alterações morfológicas no embrioblasto, que resultam na formação de uma placa quase circular plana e bilaminada, denominada disco embrionário. O disco embrionário, que forma o embrião propriamente dito, dá origem às três camadas germinativas do embrião (ectoderme, mesoderme e endoderme). A 3 a semana é um período de rápido desenvolvimento, em que se destaca a conversão do disco embrionário bilaminar em um disco embrionário trilaminar por um processo denominado gastrulação.16–18 A ectoderme se diferencia em epiderme e sistema nervoso, e a endoderme dá origem ao revestimento epitelial das vias respiratórias, do aparelho digestivo e células glandulares de órgãos como o fígado e o pâncreas. A mesoderme dá origem ao tecido muscular liso, tecido conjuntivo, vasos sanguíneos, células do sangue, medula óssea, tecido ósseo, tecido muscular estriado e os órgãos do sistema reprodutivo e excretor. A notocorda, que é o eixo primitivo sobre o qual se forma o esqueleto axial, também se forma durante a 3 a semana. O sistema neurológico começa seu desenvolvimento durante esse período. Neurulação, que é um processo que envolve a formação da placa neural, pregas neurais e seu fechamento, se completa durante a 4a semana.16,17 Distúrbios durante esse período podem resultar em defeitos no cérebro e coluna vertebral, como espinha bífida. O sistema cardiovascular é o primeiro sistema orgânico a se desenvolver. O coração primitivo, que bate e através do qual o sangue circula, se desenvolve durante este período. Este também é um período em que podem ocorrer cardiopatias congênitas.6 No decorrer da 4a semana, o tubo neural está formado. O embrião começa a se curvar e se dobrar na estrutura em
forma de “C” característica. Os brotos dos membros são visíveis, bem como as fossas óticas (primórdios dos ouvidos internos) e os placódios (primórdios das lentes do cristalino). A 5 a semana se destaca pelo rápido VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 crescimento da cabeça, secundário ao crescimento do cérebro. Durante a 6a semana, os membros superiores são formados pela fusão de intumescências em torno do sulco braquial. Na 7a semana, começa a formação dos dedos, e os intestinos penetram o cordão umbilical (hérnia umbilical). No decorrer da 8a semana, o embrião já lembra um ser humano na aparência – os olhos estão abertos, e as pálpebras e aurículas podem ser facilmente identificadas.
Desenvolvimento fetal O período fetal se estende da 9a semana até o nascimento.16–18 Entre a 9a e a 12a semana, o crescimento da cabeça do feto passa a ser mais lento, enquanto o crescimento do corpo no comprimento é muito acelerado. Na altura da 11a semana, os intestinos, na porção proximal do cordão umbilical, retornam para o abdome. Há centros de ossificação primária no crânio e ossos longos, e a maturação da genitália externa do feto é estabelecida no decorrer da 12a semana. Durante o período fetal, o fígado é o principal órgão de formação de hemácias (i. e., responsável pela eritropoese). Com 12 semanas, esta atividade no fígado diminuiu e a eritropoese começa a ser feita pelo baço. O rim se torna funcional em torno da 12a semana, quando a urina é passada para o líquido amniótico.18 O período entre a 13a e a 16a semana se destaca pela ossificação do esqueleto, padronização do cabelo no couro cabeludo e diferenciação dos ovários nos fetos do sexo feminino.16 No período entre a 17a e a 20a semana, o crescimento se desacelera. A pele do feto é recoberta por uma penugem fina, denominada lanugem e por um material branco, com aparência de queijo, denominado vernix caseoso. As sobrancelhas e os cabelos da cabeça são visíveis. Em fetos do sexo masculino, os testículos começam a descer e formase o útero em fetos do sexo feminino. A gordura marrom, um tipo especializado de tecido adiposo que produz calor por oxidação de ácidos graxos, também se forma durante este período.16 Esta gordura é encontrada próximo ao coração e vasos sanguíneos que alimentam o cérebro e os rins, onde se acredita que desempenhe um papel na manutenção da temperatura desses órgãos durante a exposição às alterações ambientais ocorridas após o nascimento. No intervalo entre a 21a e a 25a semana, ocorre ganho de peso fetal significativo. Com 21 semanas, começam os movimentos oculares rápidos, e existem relatos de reflexos blinkstartle (piscarsobressalto) entre a 22a e a 23a semana, após a aplicação de uma fonte de ruído vibroacústica no abdome materno. 16 As células do tipo II dos alvéolos pulmonares começam a secretar surfactante. O sistema pulmonar amadurece e passa a manter a respiração no intervalo entre a 26a e a 29a semana. Ocorrem movimentos respiratórios, como resultado da maturação do sistema nervoso central (SNC). Nessa idade, um feto consegue sobreviver se nascer prematuramente e receber cuidados especializados no período pósnatal. Há ganho de peso substancial durante este período. Embora ainda um pouco magro, o feto é mais proporcional. O intervalo entre a 30a e a 34a semana se destaca pela quantidade crescente de gordura branca (8% do peso corporal), o que confere aos membros fetais uma aparência mais gordinha. 16 Durante a 35a semana, aparecem os reflexos pupilares à luz e o reflexo de agarrar. Se um feto com peso normal nasce durante este período, é considerado prematuro por “data”, em oposição a ser prematuro pelo “peso”. 17 O tempo esperado até o nascimento é de 266 dias ou 38 semanas após a fecundação, ou 40 semanas depois da última menstruação (DUM) materna.16 Neste momento, os sistemas neurológico, cardiovascular e pulmonar estão suficientemente desenvolvidos para que o lactente possa fazer a transição para a vida extrauterina. A sobrevivência de um recémnascido depende desta adaptação após a remoção da placenta.
Peso ao nascer e idade gestacional O desenvolvimento durante o período fetal está relacionado principalmente com o rápido crescimento e a diferenciação de tecidos, órgãos e sistemas. O ganho de peso fetal é linear da 20a até a 38a semana de gestação. Na última metade da gestação o feto ganha 85% de seu peso ao nascer. Depois de 38 semanas de gestação a taxa de crescimento diminui, e isto provavelmente está relacionado com a restrição de espaço no útero e com a redução da função placentária.16 Após o nascimento, o ganho de peso retoma uma taxa semelhante à taxa intrauterina. No momento do nascimento, a média de peso de um recémnascido a termo fica entre 3 e 4 kg. Recémnascidos pesando 2,5 kg ou menos são classificados como portadores de baixo peso ao nascer (BPN). O BPN é subdividido
em muito baixo peso (MBP) e extremo baixo peso (EBP). MBP é definido como peso ao nascer inferior a 1,5 kg e 19 EBP como peso inferior a 1,0 kg. VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 O recémnascido é considerado a termo quando o nascimento ocorre entre o início da 38 a semana e o fim da 41a semana. O recémnascido é considerado prematuro quando nasce antes do final da 37a semana e póstermo quando nascido após completada a 41a semana. As menores taxas de mortalidade ocorrem entre os recémnascidos com peso entre 3,0 e 4,0 kg e idade gestacional entre a 38a e a 42a semana.20
Crescimento intrauterino anormal O crescimento do feto no útero depende de uma multiplicidade de fatores intrínsecos e extrínsecos. O crescimento fetal ideal depende de função placentária eficiente, fornecimento adequado de energia e substratos de crescimento, ambiente hormonal adequado e espaço suficiente no útero. A variabilidade do peso ao nascer em uma população é determinada principalmente por fatores genéticos, sexo do feto, saúde e nutrição maternas, paridade, potencial intrínseco de crescimento fetal, bem como outros fatores fisiológicos e ambientais.21 O crescimento anormal, que pode ocorrer a qualquer momento durante o desenvolvimento fetal, pode ter consequências imediatas e a longo prazo. Na década de 1960 nos EUA, Lubchenco e Battaglia estabeleceram padrões de peso ao nascer, idade gestacional e crescimento intrauterino.22,23 Com estes padrões, a idade gestacional pode ser avaliada e pode ser identificado o crescimento normal ou anormal do feto. A Curva de Crescimento do Colorado posiciona os recémnascidos em percentis.22 O intervalo entre os percentis de crescimento intrauterino 10 e 90 abrange 80% dos nascimentos.24 O crescimento é considerado anormal quando um recémnascido se situa acima ou abaixo dos percentis 90 e 10, respectivamente. Pequeno para a idade gestacional. Pequeno para a idade gestacional (PIG) é um termo que denota crescimento fetal abaixo do esperado. PIG é definido como um peso de nascimento menor que dois desvios padrão abaixo da média para a idade gestacional ou abaixo do percentil 10. Os termos pequeno para a idade gestacional e crescimento intrauterino restrito (CIUR) são usados de maneira intercambiável, mas não são sinônimos.16,21,25 CIUR se refere a um processo que provoca redução no padrão esperado de crescimento. PIG, no entanto, se refere a um recémnascido com peso ao nascer inferior a um ponto de corte predeterminado. 25 CIUR pode ocorrer em qualquer momento durante o desenvolvimento fetal. Dependendo do momento do agravo, o recémnascido pode apresentar crescimento restrito simétrico ou proporcional ou crescimento restrito assimétrico ou desproporcional.19 O comprometimento que ocorre no início da gravidez, durante a fase de crescimento hiperplásico, resulta em crescimento restrito simétrico, e acontece diminuição proporcional no comprimento, no peso e no tamanho da cabeça para a idade gestacional. 19,25 Este comprometimento é irreversível após o nascimento. As causas de CIUR incluem anomalias cromossômicas, infecções congênitas e exposição a toxinas ambientais.16,19,25 O comprometimento que aparece mais tarde na gravidez, durante a fase de crescimento hipertrófica, acarreta crescimento restrito assimétrico.19 Recémnascidos com CIUR resultante de desnutrição intrauterina frequentemente apresentam redução de peso desproporcional à estatura ou circunferência cefálica, mas são poupados do comprometimento do crescimento da cabeça e do cérebro. Os tecidos e órgãos são pequenos devido à dimensão reduzida das células, mas não por redução no número de células. No período pósnatal, o comprometimento pode ser parcialmente corrigido com boa nutrição. O crescimento gestacional pode ser afetado por fatores maternos, placentários e fetais. O ambiente materno terá possivelmente efeito significativo sobre peso e tamanho ao nascer.25 Mães abaixo do peso apresentam maior propensão de dar à luz um recémnascido de baixo peso.25 A nutrição materna e o ganho de peso são influenciados por vários fatores. Mulheres em risco nutricional e crescimento fetal precário incluem adolescentes, mulheres de baixa condição econômica, mulheres com intervalo intergestacional curto, mulheres com restrições dietéticas incomuns ou rígidas e mulheres que fazem trabalho físico pesado durante a gravidez.25 Diversas doenças maternas têm sido associadas a crescimento fetal restrito, incluindo hipertensão antes da gravidez, diabetes melito e doenças e infecções maternas crônicas.25 O crescimento restrito do feto também pode estar relacionado com a exposição materna a agentes ambientais, como drogas recreativas (uso abusivo de drogas ilícitas), fármacos terapêuticos e riscos ambientais. O tabaco consumido na forma de cigarro durante a gravidez reduz o peso do feto ao nascer. A redução no peso está relacionada com o número de cigarros consumidos.16,25
Riscos ocupacionais vinculados à exposição a agentes – como solventes industriais utilizados como diluentes de tinta, colas e vernizes – podem representar uma ameaça tanto para a gestante quanto para o feto. 25 Outros fatores VENDEDOR [email protected] possíveis de reduzir o http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 crescimento fetal incluem o comprometimento uteroplacentário e a circulação 16 fetoplacentária. Uma grande variedade de processos patológicos pode conduzir à redução no fluxo sanguíneo uterino ou à circulação do sangue para o feto; ambas as condições podem resultar em CIUR. 16 Fatores fetais associados ao CIUR incluem aberrações no número e na estrutura dos cromossomos e anormalidades nos genes.16 Além disso, nascimentos múltiplos provocam diminuição progressiva do peso fetal e da placenta, à medida que aumenta o número de fetos. Recémnascidos de gestações de gêmeos e trigêmeos tendem a apresentar peso mais baixo do que na gestação de um único feto.25 As taxas de mortalidade entre recémnascidos com CIUR são de 10 a 20 vezes maiores do que naqueles cujo tamanho e peso são apropriados para a idade gestacional.25 As causas dessa mortalidade devemse, principalmente, a hipoxia e anomalias congênitas, embora possam ocorrer outras complicações, como policitemia, hiperbilirrubinemia e hipoglicemia.25 Recémnascidos PIG apresentam aumento no volume plasmático e na massa circulante de hemácias, o que provavelmente é o resultado de hipoxia fetal e produção de eritropoetina subsequente.25 Muitos dos recémnascidos PIG também experimentam hipoglicemia de jejum durante os primeiros dias de vida, provavelmente como resultado de depleção no armazenamento de glicogênio hepático. 25 Os efeitos a longo prazo no atraso do crescimento dependem do tempo e da gravidade da lesão. Muitas dessas crianças apresentam problemas de desenvolvimento nos exames de acompanhamento, especialmente se o atraso de crescimento for simétrico.19 Se a lesão ocorrer mais tarde, devido a insuficiência placentária ou restrição uterina, uma boa nutrição pode levar à retomada do crescimento, possibilitando à criança alcançar as metas de crescimento apropriadas. Grande para a idade gestacional. Grande para a idade gestacional (GIG) é um termo que denota supercrescimento fetal e peso ao nascer acima do percentil 90.20,25 O crescimento excessivo é possivelmente resultado de fatores maternos ou fetais. Fatores maternos incluem obesidade materna e diabetes. Fatores fetais consistem principalmente em anomalias genéticas e cromossômicas.25 O tamanho da mãe biológica é reconhecido como fator influenciador no peso ao nascer. Mulheres pesadas tendem a dar à luz recémnascidos GIG.25 Mulheres com diabetes também tendem a ter recém nascidos GIG, especialmente se o diabetes foi mal controlado durante a gestação.25 As complicações de um recémnascido GIG incluem asfixia e traumatismo devido a problemas mecânicos durante o processo de nascimento, hipoglicemia, policitemia e hiperbilirrubinemia.25 A hiperglicemia materna expõe o feto ao aumento dos níveis de glicose, os quais estimulam a hiperplasia das ilhotas pancreáticas fetais e o aumento na secreção de insulina. A insulina eleva a deposição de gordura, e o resultado é um recémnascido macrossômico (tamanho do corpo grande). Recémnascidos com macrossomia apresentam vísceras ampliadas e são grandes e gordos devido ao aumento na quantidade de gordura corporal. Hiperinsulinemia fetal está associada a hipoxia fetal e policitemia induzida por eritropoetina. Policitemia coloca o recémnascido em risco de desenvolver hiperbilirrubinemia.25 Recémnascidos GIG e filhos de mães diabéticas também estão em risco de desenvolver hipoglicemia (isso ainda precisa ser discutido). Outros efeitos potenciais a longo prazo para recémnascidos GIG incluem resistência à insulina, síndrome metabólica, sobrepeso ou obesidade, diabetes e doença cardiovascular precoce. Além disso, existem evidências crescentes que associam peso alto ao nascer a aumento no risco geral para leucemia.26
Avaliação da idade gestacional A avaliação da idade gestacional pode ser dividida em duas categorias: avaliação prénatal e avaliação pósnatal. A avaliação prénatal da idade gestacional inclui mais comumente cuidadoso histórico menstrual, aspectos físicos importantes durante a gestação (p. ex., tamanho do útero, detecção da frequência cardíaca e movimentos fetais), e testes para verificar a maturidade do feto (p. ex., ultrassonografia, exame do líquido amniótico). Para calcular o dia do parto, a regra Naegele usa o primeiro dia da data da última menstruação (DUM), adiciona 7 dias à DUM e conta 3 meses para trás.16,27 Este pode ser um método impreciso se a mãe não apresentar um histórico acurado ou tiver histórico de menstruação irregular, o que interfere na identificação de um ciclo normal. A avaliação pósnatal da idade gestacional é feita pela análise de características físicas e neuromusculares
externas, isoladamente ou combinadas. A avaliação da idade gestacional deve fazer parte do exame inicial de cada recémnascido. Uma avaliação precisa da idade gestacional facilita a avaliação dos riscos e a identificação de VENDEDOR [email protected] anormalidades e viabiliza http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 intervenções mais precocemente. Dubowitz e Ballard desenvolveram os métodos mais comumente utilizados nos berçários atuais. O método Dubowitz é abrangente e inclui 21 critérios que utilizam sinais físicos externos (11) e neuromusculares (10).28 A estimativa da idade gestacional é mais bem realizada no intervalo de 12 h após o nascimento e é precisa dentro de 1 semana de idade gestacional. O método é menos preciso para recémnascidos com idade gestacional inferior a 30 semanas. O método de Ballard é um método de Dubowitz abreviado, que inclui 12 critérios, utilizando 6 sinais físicos externos e 6 neuromusculares.27 O Novo Método de Ballard (NBS, New Ballard Score) foi atualizado e modificado para incluir recémnascidos com idade gestacional de 20 a 44 semanas e, atualmente, é o mais utilizado.20,24
Resumo
O crescimento e o desenvolvimento começam com a união do óvulo com o espermatozoide e se mantêm durante toda a vida, desde a infância até a idade adulta. Anormalidades durante este processo podem produzir consequências profundas sobre o indivíduo. O desenvolvimento prénatal é composto por dois períodos: período embrionário e período fetal. Durante esses períodos, o zigoto vai sofrendo transformações e fazendo os ajustes necessários para a vida extrauterina, até que com a maturidade dos órgãos se torna o recémnascido. Um recém nascido é considerado a termo quando nasce entre o início da 38a semana e o fim da 41a semana de idade gestacional; é considerado prematuro quando nasce antes do final da 37a semana e pósmaduro quando nascido após o final da 41a semana de idade gestacional. No momento do nascimento, o peso médio total de um recémnascido a termo fica entre 3 e 4 kg. Recém nascidos com peso de 2,5 kg ou menos ao nascer são classificados como sendo de baixo peso. O BPN se subdivide ainda em MBP ( 25 a 30 mg/dl), na qual a bilirrubina atravessa a barreira hematencefálica e criamse depósitos de [email protected] bilirrubina não conjugada nos núcleos da base e no núcleo do tronco VENDEDOR 39,40 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 encefálico. Kernicterus se desenvolve com níveis mais baixos de bilirrubina em recémnascidos prematuros. O nível exato em que a bilirrubina pode ser considerada prejudicial para recémnascidos PIG não foi estabelecido. Embora seja incomum, icterícia e níveis elevados de bilirrubina não conjugada também podem ocorrer em lactentes alimentados com leite materno (icterícia do leite materno). Isto ocorre após o 7o dia de vida, com concentrações máximas altas, que alcançam de 10 a 12 mg/dl durante o período entre a segunda e a terceira semana de vida.40 Recomendase interromper a amamentação por 1 ou 2 dias e substituir por uma fórmula infantil. Isso geralmente resulta em um rápido declínio nos níveis de bilirrubina sérica, após o qual a amamentação pode ser retomada sem o retorno da hiperbilirrubinemia. O objetivo da terapia para icterícia e hiperbilirrubinemia neonatal é impedir que a concentração de bilirrubina no sangue alcance níveis neurotóxicos.39,40 As intervenções terapêuticas incluem amamentação frequente, para evitar desidratação; fototerapia com o uso de protetores de fibra óptica e, nos casos mais graves, transfusão sanguínea.39 A fototerapia utiliza uma luz azul artificial especial para alterar a estrutura da bilirrubina, de modo que possa ser excretada na urina e nas fezes com maior facilidade. A necessidade de transfusões não é frequente, mas é indicada quando os níveis de bilirrubina alcançam 25 a 30 mg/dℓ ou quando há anemia, que se desenvolve como resultado do processo hemolítico.39
Lesões ao nascimento Lesões sofridas durante o parto são responsáveis por menos de 2% da mortalidade e da morbidade neonatais. 41 Os fatores predisponentes para lesões ao nascer incluem: • Idade materna – mães com menos de 16 ou mais que 35 anos de idade
• Primigesta • Desproporção cefalopélvica • Trabalho de parto muito longo ou muito rápido • Profunda parada transversal na descida da parte que apresenta oligohidrâmio fetal • Apresentação anormal • Uso de fórceps ou extração a vácuo • Recémnascido MBP • Prematuridade extrema • Feto com cabeça muito grande (p. ex., hidrocefalia) • Anomalias fetais • Peso do feto.41 Lesões cranianas. O contorno da cabeça do recémnascido muitas vezes reflete os efeitos da apresentação durante o parto. A maleabilidade dos ossos do crânio e as conexões frouxas nas suturas e fontanelas possibilitam que a forma da cabeça se molde durante o parto. No parto em vértice (apresentação cefálica), a cabeça geralmente mostra achatamento da fronte, com o topo elevado e formando um plano na extremidade dos ossos parietais com a porção posterior do crânio ou com o occipital descendo abruptamente (Figura 2.7). Com 1 ou 2 dias de vida, a cabeça do recémnascido assume formato mais ovalado.27 Esta moldagem não ocorre nos partos com apresentação pélvica ou cesariana. Bossa serossanguinolenta é uma área localizada de edema no couro cabeludo causado pela pressão contínua da parte que se apresenta contra o colo do útero durante um parto em vértice. 42,43 A bossa serossanguinolenta pode se estender através das linhas de sutura e apresenta petéquias, púrpura ou equimoses. Não é necessário tratamento e, geralmente, desaparece ao longo da primeira semana de vida. Céfalohematoma é uma coleção subperiosteal proveniente da ruptura de vasos sanguíneos.42,43 As margens são bem delineadas e não cruzam as linhas de sutura. Normalmente é unilateral, mas também pode ser bilateral; ocorre com frequência ao longo da zona parietal. O sangramento subperiosteal pode ser lento e, portanto, não visível por um período de 24 a 48 h. A pele que recobre a área não apresenta descoloração. Pode haver fratura craniana associada. As fraturas, em geral, são lineares, sem apresentar áreas de depressão, e não requerem tratamento. Os recémnascidos com céfalohematomas são
assintomáticos. Os cuidados devem incluir o controle de hiperbilirrubinemia. A resolução ocorre durante um período de 2 semanas a 3 meses. Raramente, um céfalohematoma pode desenvolver complicações. Grandes céfalo VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 hematomas podem resultar em perda significativa de sangue, causando anemia e hiperbilirrubinemia. Em casos raros, o recémnascido pode desenvolver hemorragia subdural ou subaracnoide. Ocasionalmente, se desenvolvem depósitos de cálcio, e a tumefação pode permanecer durante todo o primeiro ano de vida.
Figura 2.7 • Moldagem de calota craniana ou da porção posterior do crânio de um recémnascido. (Extraída de Moore K. L., Dalley A. F. (2006). Clinically oriented anatomy (5th ed., p. 903). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Fraturas. Fraturas do crânio são incomuns porque o crânio compressível do recémnascido é capaz de se moldar para caber nos contornos do canal vaginal. No entanto, as fraturas podem ocorrer, e acontecem mais frequentemente após um parto a fórceps ou grave contração da pelve, com trabalho de parto difícil e prolongado. As fraturas do crânio são lineares ou deprimidas. Fraturas lineares não complicadas muitas vezes são assintomáticas e não requerem tratamento. Fraturas deprimidas no crânio são observadas pela chanfradura palpável na cabeça do recém nascido. Exigem intervenção cirúrgica se houver compressão do tecido cerebral subjacente. Uma fratura linear simples cicatriza em um intervalo de meses.41–43 A clavícula é o osso mais frequentemente fraturado durante o parto. 44,45 Isso ocorre quando a passagem dos ombros é difícil em um parto em vértice (apresentação cefálica) ou com apresentação pélvica. O recémnascido pode ou não apresentar restrição de movimentos nos membros superiores, mas um movimento passivo provoca dor. Pode haver descoloração ou deformidade e, à palpação, podem ser encontradas crepitação (o som de crepitação dos ossos raspando uns contra os outros) e irregularidade. O tratamento de fraturas totais consiste em imobilizar o braço e o ombro e em proporcionar o alívio da dor.44,45 Lesões dos nervos periféricos. Os plexos braquiais se situam acima das clavículas, nas bases anterolaterais do pescoço. São constituídos por ramos ventrais do quinto nervo cervical (C5), através do primeiro nervo torácico (T1). Durante um parto em vértice, a excessiva tração lateral da cabeça e pescoço se afastando dos ombros pode causar lesão por estiramento do plexo braquial. Em uma apresentação pélvica, a tração lateral excessiva no tronco antes da passagem da cabeça pode lacerar as raízes mais baixas do cordão cervical. Se a apresentação pélvica incluir um parto com os braços do recémnascido acima da cabeça, poderá resultar em lesão da quinta e da sexta raízes cervicais. Quando ocorre lesão de plexo braquial, o resultado é paralisia do membro superior. Frequentemente, é uma paralisia incompleta.43,45 As lesões do plexo braquial podem ser de três tipos: paralisia de Erb (paralisia alta; grupo superior dos nervos
do braço), paralisia de Klumpke (paralisia baixa) e paralisia de todo o braço. Os fatores de risco incluem os recém nascidos GIG e um parto difícil e traumático. A paralisia de Erb ou lesão do plexo superior com envolvimento de VENDEDOR [email protected] 42 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 C5 a C7 é responsável por aproximadamente 90% das lesões do plexo. Pode manifestarse com graus variáveis de paralisia do ombro e do braço. O braço afetado assume a “postura em gorjeta de garçom”, com adução e rotação interna do ombro, extensão do cotovelo, pronação do antebraço e flexão do punho e dos dedos42,43 (Figura 2.8). Quando o recémnascido é erguido, a extremidade afetada mostra flacidez. O reflexo de Moro fica comprometido ou ausente, mas o reflexo de preensão permanece. A paralisia de Klumpke ou lesão do plexo inferior entre C5 e T1 é rara e se apresenta com paralisia da mão.42,43,45 O punho do recémnascido é caído, os dedos mostramse relaxados e não há reflexo de preensão palmar. O reflexo de Moro é prejudicado, com o membro superior fazendo extensão e abdução normalmente, enquanto o punho e os dedos permanecem flácidos. 43,45
Figura 2.8 • Posição do braço direito em uma criança com paralisia de Erb. Após paralisia parcial do braço, este se mantém na “postura em gorjeta de garçom”, com adução e rotação interna do ombro, extensão do cotovelo com pronação do antebraço e flexão do punho e dos dedos.
O tratamento de lesões do plexo braquial inclui imobilização, posicionamento adequado e um programa de exercícios. A maioria dos recémnascidos se recupera em um período de 3 a 6 meses. Se a paralisia persistir para além deste intervalo de tempo, poderá ser realizado um reparo cirúrgico (neuroplastia, anastomose de extremidade com extremidade, enxerto de nervo).43,45
Problemas de saúde do recémnascido prematuro Os neonatos que nascem antes de 37 semanas de gestação são considerados prematuros. Frequentemente, podem ser
enquadrados na categoria BPN, com a maioria pesando menos de 2,5 kg e muitos com peso inferior a 1,5 kg. As taxas de morbidade e mortalidade são [email protected] mais altas na população de prematuros, com valores inversamente VENDEDOR http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 proporcionais ao período de gestação. Embora as taxas de nascimentos prematuros nos EUA no geral estejam em declínio (12,3% em 2008),c continua a ser uma preocupação nacional a redução maior da incidência de recém nascidos BPN e MBP.46 A meta nacional é reduzir o número de crianças com BPN para menos de 5% dos nascidos vivos e RNMBP para uma incidência de menos de 0,9% de nascidos vivos de linhas de base de 7,6% e 1,4%, respectivamente.27 Os objetivos desta iniciativa são melhorar o atendimento prénatal para todas as etnias e evitar os partos prematuros e as complicações médicas associadas que surgem nos recémnascidos prematuros como resultado do aumento da suscetibilidade e de sistemas orgânicos imaturos. O recémnascido prematuro está mal equipado para suportar os rigores da transição para a vida extrauterina. Os sistemas orgânicos são imaturos e podem não ser capazes de sustentar a vida. O sistema respiratório pode não ser capaz de suportar a troca gasosa, a pele pode ser fina, gelatinosa e facilmente danificada, o sistema imunológico está comprometido e não pode combater uma infecção, e a falta de gordura subcutânea coloca a criança em risco de instabilidade na termorregulação corporal. As complicações associadas à prematuridade incluem síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), hemorragia pulmonar, taquipneia transitória, pneumonia congênita, extravasamento de ar pulmonar, displasia broncopulmonar, apneia recorrente, instabilidade nos níveis de glicose, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, anemia, hemorragia intraventricular, enterocolite necrosante, instabilidade circulatória, hipotermia, infecção bacteriana ou viral, retinopatia da prematuridade e coagulopatias intravasculares disseminadas. Problemas respiratórios. A síndrome da angústia respiratória aguda ou doença da membrana hialina é a complicação mais comum da prematuridade. A causa principal de SARA é a falta de surfactante nos pulmões. Com 24 semanas de gestação, existe surfactante em pequenas quantidades e alguns sacos aéreos terminais (alvéolos primitivos), com trama vascular pulmonar subdesenvolvida. Se o parto ocorrer nesse momento, há pouca chance de sobrevivência do feto. Entre a 26a e a 28a semana, geralmente há surfactante e desenvolvimento pulmonar suficiente que possibilitam a sobrevivência do recémnascido. A deficiência de surfactante leva a diminuição da complacência pulmonar, redução da ventilação alveolar e atelectasia. As manifestações clínicas incluem grunhidos, respiração rápida e superficial, retrações, abertura das narinas e cianose. A disponibilidade de terapia de reposição de surfactante exógeno tem melhorado muito o resultado da SARA. Foi demonstrado que a administração de corticosteroides em mulheres em trabalho de parto prematuro acelera a maturação pulmonar em seus recémnascidos. Atualmente, a administração prénatal de esteroides é padrão de atendimento para mulheres em trabalho de parto prematuro até 34 semanas. No entanto, como a taxa de sobrevivência dos recémnascidos mais enfermos aumentou e como o monitoramento geralmente inclui ventilação mecânica, a incidência de outras complicações também aumentou. Isto inclui síndromes de extravasamento de ar, displasia broncopulmonar e hemorragia intraventricular.27,45 Respiração periódica e apneia da prematuridade são outros problemas respiratórios comuns em crianças prematuras. Pausas breves de apneia, com duração de 5 a 10 segundos (respiração periódica), são um achado comum e, na maioria das vezes, se resolvem sem nenhuma causa óbvia. Por outro lado, a apneia da prematuridade é definida como a incapacidade de respirar por um período de 15 a 20 segundos ou mais, e muitas vezes é acompanhada de bradicardia ou de cianose.47 A apneia da prematuridade pode ser tanto o resultado da falta de esforço respiratório (apneia central) como de uma obstrução nas vias respiratórias superiores (apneia obstrutiva).47 O controle da apneia e da respiração periódica inclui o uso de monitores cardiorrespiratórios e vários outros tratamentos, dependendo da causa da apneia. Muitas vezes, a estimulação tátil imediata é suficiente para interromper episódios leves de apneia. Podem ser necessários aspiração, reposicionamento, suporte ventilatório e oxigênio para casos recorrentes ou apneia prolongada. Além disso, podem ser utilizadas metilxantinas (cafeína, teofilina) para aumentar o esforço respiratório central em casos recorrentes de apneia da prematuridade. 47,48 Recém nascidos com apneia obstrutiva respondem ao tratamento por pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP) ou pressão positiva nas vias respiratórias a dois níveis (BIPAP).47,48 Hemorragia intraventricular. Este tipo de hemorragia, ou sangramento nos ventrículos cerebrais, representa preocupação importante entre a população de recémnascidos prematuros (Figura 2.9). Acreditase que o sangramento seja o resultado de alterações no fluxo sanguíneo cerebral para vasos danificados na matriz germinal, uma estrutura inicial de desenvolvimento que contém um leito vascular frágil, com fraco suporte de tecido
conjuntivo.6 A incidência de hemorragia periintraventricular (HIVt) aumenta com a diminuição do peso do recém nascido e com a idade gestacional. A incidência é maior naqueles que pesam menos de 1,5 kg e nos que nascem VENDEDOR [email protected] 6,43,44 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 com menos de 28 semanas de idade gestacional. Uma HIVt de manifestação nova é rara após o primeiro mês 44 de vida.
Figura 2.9 • Hemorragia intraventricular em recémnascido prematuro. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathophysiology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 260). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Os fatores de risco para HIVt incluem prematuridade, SARA, hipotensão, corioamnionite, préeclâmpsia, hipotermia, persistência do canal arterial e linhas umbilicais.6 Ultrassonografia de crânio é o método de escolha para o diagnóstico de HIVt. É adotado um sistema de classificação padrão, utilizando a ultrassonografia de crânio para avaliação de HIVt6 (Quadro 2.1). As manifestações clínicas são determinadas pelo nível (grau) de envolvimento. Os sintomas mais comuns são tônus muscular ruim, letargia, apneia, diminuição do hematócrito e sonolência.44 Em alguns casos (graus I e II), o recémnascido é possivelmente assintomático. A maioria das hemorragias tem resolução espontânea, porém hemorragias mais graves podem obstruir o fluxo do líquido cefalorraquidiano, causando hidrocefalia progressiva ou outras anormalidades neurológicas.
Quadro 2.1
Classi䘀cação da hemorragia intraventricular
Grau I: hemorragia apenas na matriz germinal
Grau II: hemorragia na matriz germinal, com extensão para os ventrículos
VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
Grau III: hemorragia na matriz germinal com dilatação dos ventrículos
Grau IV: hemorragia intraventricular com extensão para o parênquima cerebral
Extraído de Bowden V. R., Greenberg C. S. (2010). Children and their families: The continuum of care (2nd ed.). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.
Enterocolite necrosante. É uma condição adquirida do sistema digestório do recémnascido que oferece risco de morte. A doença se caracteriza por necrose das camadas da mucosa ou submucosa do intestino e é responsável por 1 a 7% das internações em unidades de terapia intensiva neonatal.45,49 Recémnascidos prematuros estão sob risco maior para enterocolite necrosante (ECN) devido à imaturidade do sistema digestório. A doença raramente é observada em recémnascidos a termo, e a incidência e mortalidade aumentam com a diminuição do peso e da idade gestacional.45,49 Embora as causas exatas da ECN sejam desconhecidas, suspeitase que três fatores contribuam para a doença: isquemia intestinal, efeito da alimentação enteral (substrato metabólico) e existência de organismos patogênicos.6,45,49 ECN provavelmente se desenvolve a partir de uma interação da perda de funcionamento da mucosa, causada por diferentes fatores (p. ex., isquemia intestinal, infecção, inflamação) com a resposta do lactente à lesão (circulatória, imunológica, inflamatória).45,49 Qualquer porção do intestino pode ser afetada, mas a parte distal do íleo e o segmento proximal do cólon estão envolvidos na maior parte dos casos. A necrose do intestino pode ser superficial, afetando apenas a mucosa ou submucosa, ou pode se estender por toda a parede intestinal (Figura 2.10). Se a espessura total da parede intestinal for danificada, ocorrerá possivelmente perfuração. Em geral, ECN tem seu início na segunda semana, mas pode acontecer mais tarde, até mesmo no 3o mês no caso de recém nascidos MBP.40 As manifestações clínicas da ECN são variáveis. No entanto, os sintomas iniciais clássicos geralmente são intolerância alimentar, distensão abdominal e fezes com sangue logo após a primeira semana de vida. 49 Os níveis da doença variam de leve a grave, em que ocorre perfuração intestinal e um quadro clínico de deterioração que tipicamente leva ao choque.49 O diagnóstico clínico é principalmente radiográfico. A característica radiográfica da ECN é pneumatose intestinal ou ar intramural.45–49 Pneumoperitônio indica perfuração intestinal.45,49
Figura 2.10 • ECN neonatal. Fotografia da necropsia do intestino de um recémnascido que veio a óbito por ECN mostra necrose e pneumatose do intestino. (Extraída de Centers for Disease Control and Prevention. (2008). Public Health Image Library. ID #857. Disponível em: http://phll.cdc.gov/phll/home.asp.)
O tratamento inclui interrupção da alimentação, descompressão nasogástrica, cobertura com antibiótico de largo 45,49 espectro, reposição de líquidos e eletrólitos e nutrição parenteral total. Uma intervenção cirúrgica para extirpar a VENDEDOR [email protected] 45,49 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 porção necrosada do intestino e criar um estoma é necessária em 25 a 50% dos recémnascidos com ECN. As estratégias de prevenção incluem promoção do aleitamento materno, uma vez que há redução na incidência de ECN em recémnascidos que recebem leite humano, e administração de preparações probióticas para aumentar a função de barreira da mucosa, melhorar a nutrição e reduzir a colonização da mucosa por patógenos potenciais. 45,49–51 Infecção e septicemia neonatal. A septicemia bacteriana é caracterizada por sinais de infecção sistêmica quando há bactérias na corrente sanguínea. A incidência de septicemia bacteriana no recémnascido é de um a dois casos por 1.000 nascidos vivos nos EUA, e até 20% dos recémnascidos internados em unidades de terapia intensiva neonatal apresentam cultura positiva.52 Recémnascidos prematuros têm risco maior de se tornarem infectados do que os nascidos a termo (1:250 em prematuros e 1:1.500 em recémnascidos a termo), porque a maioria dos anticorpos maternos (imunoglobulina [Ig] G) é transferida durante as últimas semanas de gestação.45 Além disso, os níveis de Ig no sangue do cordão umbilical são diretamente proporcionais à idade gestacional.45 Os termos manifestação precoce e manifestação tardia são muitas vezes empregados para descrever duas categorias diferentes relacionadas com o início da infecção. Infecções de manifestação precoce tipicamente são definidas como aquelas adquiridas durante o parto ou até 7 dias após o nascimento. A septicemia de manifestação tardia tipicamente ocorre após a primeira semana de vida.45,52 A infecção de manifestação precoce resulta, tipicamente, de bactérias que foram adquiridas durante a passagem do recémnascido pelo canal vaginal ou que são provenientes do sistema geniturinário da mãe. Pode haver um histórico de complicações obstétricas, como ruptura prolongada de membranas, prolongamento da segunda fase do trabalho de parto ou extravasamento das membranas. A saúde do recémnascido é gravemente afetada por infecções de manifestação precoce, que atingem progressivamente vários sistemas orgânicos. Recémnascidos com este tipo de septicemia frequentemente apresentam insuficiência respiratória, choque, meningite, coagulação intravascular disseminada, necrose tubular aguda e gangrena periférica simétrica.45 Os dois microrganismos que podem causar até 80% das infecções de manifestação precoce são os estreptococos ßhemolíticos do grupo B (GBS) e a Escherichia coli (E. coli).52–55 GBS permanecem como patógenos mais frequentes em crianças nascidas a termo, e a E. coli é o patógeno mais importante nas infecções que acometem recémnascidos prematuros. 53–55 Embora menos comuns, devem ser considerados outros microrganismos, como Listeria monocytogenes, enterococos e bacilos entéricos gram negativos (que não E. coli). Uma infecção de manifestação tardia normalmente é adquirida por transmissão entre indivíduos ou por equipamento contaminado. Pode ser causada pelos mesmos agentes patogênicos encontrados nos casos de manifestação precoce ou por agentes virais.45,54 Recémnascidos com septicemia de manifestação tardia apresentam bacteriemia, geralmente localizada, como meningite, osteomielite, artrite e infecção do sistema urinário. 45 Meningite é observada com mais frequência como infecção tardia do que de manifestação precoce. Sinais e sintomas clínicos de infecção tardia incluem letargia, falta de apetite, hipotonia, apatia, convulsões, abaulamento da fontanela, febre e hiperbilirrubinemia.45 As manifestações da infecção bacteriana em recémnascidos resultam de duas fontes: os efeitos da invasão bacteriana pelo microrganismo e a resposta do sistema imunológico do lactente às bactérias invasoras.54 As bactérias liberam endotoxinas e outras substâncias vasoativas, causando vasodilatação central, vasoconstrição periférica e hipovolemia sistêmica. A resposta imunológica às endotoxinas resulta em alterações hemodinâmicas, metabólicas, respiratórias, do SNC, gastrintestinais e dermatológicas. Os sinais de septicemia bacteriana em um recémnascido, que podem ocorrer em todos os sistemas orgânicos, geralmente são inespecíficos e não podem ser facilmente distinguidos de outras causas. Por isso, é importante ter um alto índice de suspeita de sepse no recém nascido, especialmente nos prematuros. A observação de que houve mudança sutil no estado geral de um recém nascido, muitas vezes assinalada pela avaliação da equipe de enfermagem de que a criança “não está indo bem”, pode ser a primeira indicação de infecção. No entanto, à medida que a septicemia progride, os sinais se tornam mais graves e específicos. A otimização do prognóstico depende do diagnóstico precoce e da implementação de tratamento adequado. Portanto, a avaliação frequente e cuidadosa e a verificação das condições físicas do recémnascido podem ter impacto significativo sobre o resultado. A administração de agentes antimicrobianos para as mães durante o
trabalho de parto ou para os recémnascidos imediatamente após o parto tem demonstrado reduzir o risco de aparecimento precoce de VENDEDOR infecção por GBS. O CDC americano,d em colaboração com o American College of [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Obstetricians and Gynecologists e a American Academy of Pediatrics, estabeleceu diretrizes para a prevenção de doença neonatal por GBS em 1996.53 A infecção por GBS continua a ser uma ameaça para o recémnascido devido às altas taxas de mortalidade e morbidade associadas à doença e ao aumento na sobrevida de recémnascidos prematuros de peso menor associada a maior risco para a aquisição de infecção por GBS.
Problemas de saúde do lactente Nos EUA, a taxa de mortalidade infantil vem caindo de modo regular nas últimas décadas. No entanto, as cinco principais causas de morte infantil são malformações congênitas, distúrbios relacionados com gestação de curta duração e baixo peso ao nascer, síndrome da morte súbita infantil, recémnascidos afetados por complicações maternas durante a gravidez e lesões não intencionais.56 Entre as lesões não intencionais, a asfixia foi a principal causa de morte nesta faixa etária.57 Lactentes também estão propensos à aquisição de diversos problemas de saúde durante o seu primeiro ano de vida, que podem se agravar se não forem reconhecidos e tratados adequadamente. Muitos deles podem ser precipitados pela imaturidade relativa dos sistemas orgânicos. Os fatores possíveis de afetar o estado de saúde a longo prazo de um lactente incluem distúrbios nutricionais, dificuldades de alimentação, síndrome do recémnascido irritável ou cólica e déficit de crescimento. Além disso, as doenças infantis serão um problema se o lactente não estiver devidamente imunizado. Portanto, a prevenção de lesões e doenças é vital durante a infância.
Distúrbios nutricionais Alguns lactentes podem ter dificuldades para consumir o leite materno ou fórmulas infantis à base de leite de vaca devido à deficiência de lactase. A lactase é a enzima responsável pela quebra da lactose, o carboidrato encontrado no leite materno e no leite de vaca. Algumas fórmulas infantis contêm outros carboidratos que substituem a lactose. Estas fórmulas são elaboradas a partir de grãos de soja. Também podem ocorrer outras intolerâncias alimentares. O tratamento de intolerância ao leite ou fórmula depende da identificação do agente causador específico e de sua eliminação na dieta. Recémnascidos e lactentes frequentemente regurgitam a fórmula, mesmo não havendo intolerância aos componentes da fórmula. Em geral, as formulações à base de leite de vaca são preferíveis às fórmulas à base de soja, e a troca para uma fórmula à base de soja deve ser realizada somente quando se observa um caso comprovado de intolerância. É importante que todas as reivindicações de intolerância sejam cuidadosamente investigadas, antes que a amamentação do lactente seja alterada para uma fórmula à base de soja. Orientar os pais sobre os sinais e sintomas de intolerância e assegurar que a regurgitação da fórmula é normal pode ser suficiente. É improvável que um lactente ganhando peso, alerta e bem nutrido, com fezes adequadas e apetite normal tenha intolerância alimentar.
Síndrome do intestino irritável infantil ou cólica A cólica geralmente é definida como dor abdominal paroxística no recémnascido que se manifesta por choro inconsolável, retração das pernas em direção ao abdome e extrema irritabilidade. 58 Os episódios de cólica duram de alguns minutos a várias horas por dia. Durante esse tempo, a maioria dos esforços para acalmar o lactente ou aliviar seu sofrimento são malsucedidos. Cólica é um problema temporário que na maior parte dos lactentes (até 90%) desaparece em torno dos 3 a 4 meses de vida.59 “A cólica tem sido frequentemente descrita pela regra de três: chorar por mais de 3 h por dia, por mais de 3 dias na semana, por mais de 3 semanas” (p. 45).58 Quando os pais procuram aconselhamento sobre um recémnascido com cólica, suas preocupações devem ser examinadas pelo profissional de saúde. Com a possibilidade de haver uma causa orgânica subjacente, deve ser realizado um histórico e exame físico cuidadoso. Não existe um fator etiológico único para a causa de cólicas. Alguns dos motivos para o choro estão relacionados com problemas de alimentação, incluindo fome, engolir ar, refluxo gastresofágico e intolerância alimentar. Portanto, o tratamento da cólica não é específico. Muitas técnicas não médicas e preparações farmacológicas têm sido testadas. No entanto, os medicamentos não se mostram eficientes e devem ser evitados.58 As intervenções não farmacológicas incluem conversar ou cantar para o lactente com voz suave, balançar em ritmo lento, caminhar,
ruído branco e vibração suave, como um passeio de carro.58 O apoio dos pais é, provavelmente, o fator mais importante no tratamento da cólica. Muitas vezes a mãe (ou o médico) pode se sentir constrangida por afirmar que é VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 frustrante não ser capaz de consolar o lactente. Uma conversa aberta sobre essa frustração pode ajudar as mães ou os prestadores de cuidados a reconhecerem que seus sentimentos de frustração são normais; com frequência, isso lhes dá o apoio adicional necessário para lidar com o recémnascido. Como a incidência de cólicas em recém nascidos amamentados e alimentados com mamadeira é semelhante, as mães devem ser incentivadas a manter a amamentação no peito, para que o lactente continue a receber os diversos efeitos benéficos da amamentação.
Retardo do crescimento O retardo do crescimento é um termo que se refere à incapacidade de atender aos padrões esperados de crescimento para lactentes e crianças mais novas devido à impossibilidade de obter ou utilizar os nutrientes essenciais.60 Pode ser definido como o crescimento abaixo do 3o ou 5o percentil ou uma alteração no padrão de crescimento de dois percentis para baixo em um curto período. Pode ter causa orgânica ou não orgânica.61 O retardo do crescimento de causa orgânica resulta de uma causa fisiológica que impede o lactente de obter e utilizar os nutrientes de maneira adequada. Um exemplo é o crescimento inadequado de um lactente com reserva de energia deficiente devido a um defeito congênito que dificulta a sucção e a alimentação. O retardo do crescimento de causa não orgânica é o resultado de fatores psicológicos que impedem a ingestão adequada de nutrição, como pobreza ou problemas de interação dos pais com o lactente.61 O diagnóstico do tipo de retardo do crescimento depende de um exame e histórico cuidadoso e da avaliação com acompanhamento seriado. Casos de retardo do crescimento de causa orgânica geralmente são mais fáceis de diagnosticar do que casos não orgânicos. O diagnóstico de retardo do crescimento de causa não orgânica requer extensa investigação de histórico, situação familiar, relação do cuidador com o lactente e avaliação das práticas alimentares. A base não orgânica deve ser considerada precocemente em todos os casos de retardo do crescimento, a fim de evitar possíveis atrasos no desenvolvimento e problemas de cunhos social e emocional.61 O tratamento desse tipo de retardo depende da causa. Como carências nutricionais a longo prazo podem resultar em prejuízo do crescimento físico e intelectual, é essencial o fornecimento de nutrição adequada. Nos casos de retardo do crescimento de causa orgânica, pode ser necessário utilizar métodos para aumentar a ingestão nutricional, ajustando a densidade calórica da fórmula ou implementando nutrição parenteral.
Morte súbita inesperada do lactente | Síndrome da morte súbita do lactente A morte súbita inesperada do lactente (MSIL) é definida como a morte inesperada de um lactente que, depois de necropsia e investigação, pode ser atribuída a distúrbios metabólicos, hipotermia ou hipertermia, negligência ou homicídio, envenenamento ou asfixia acidental.62 A síndrome da morte súbita do lactente (SMSL) tem definição similar, exceto que a causa da morte não é conclusiva e permanece inexplicada após necropsia, investigação da cena do óbito e revisão do histórico médico da criança e familiar.63,64 É rara durante o primeiro mês de vida, depois disso aumenta até um pico entre 2 e 4 meses de vida e, em seguida, diminui.63,64 Embora a incidência tenha diminuído desde que a campanha Back to Sleep (De costas para dormir), da American Academy of Pediatrics, foi iniciada nos EUA em 1994, a SMSL continua a ser responsável por mais mortes infantis além do período neonatal do que qualquer outra causa.64 Esta campanha orienta que os recémnascidos sejam posicionados em decúbito dorsal para dormir, a fim de evitar a síndrome da morte súbita do lactente. Fatores associados a maior risco para SMSL incluem dormir em decúbito ventral, particularmente em colchão macio; prematuridade e baixo peso ao nascer; superaquecimento; raça negra ou indígena e exposição ambiental à fumaça de cigarro.63,65 Além disso, existem vários fatores de risco maternos que aumentam a incidência de SMSL: idade materna jovem (menos de 20 anos), falta de assistência prénatal ou assistência inadequada e tabagismo ou uso de drogas ilícitas durante a gestação.63,65 Dormir de bruços (decúbito ventral) tem mostrado consistentemente que aumenta o risco de SMSL. Atualmente, a Academia Americana de Pediatria recomenda que o lactente seja colocado de costas, pois é a posição que confere menor risco.64 Deitar o lactente sobre superfícies macias, como edredons e travesseiros, aumenta o risco de SMSL, assim como partilhar a cama com adultos. A causa exata da SMSL é desconhecida. Várias teorias têm tentado explicar a incidência dessa síndrome, incluindo:
• Fatores genéticos
• Anormalidades cerebrais (anormalidades nos neurotransmissores na região do tronco encefálico), que possam VENDEDOR [email protected] impedir um controle cardiorrespiratório eficiente http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 • Disfunção cardíaca (intervalo QT longo) • Reinalação do dióxido de carbono por dormir de bruços em superfície macia. 63,66 O diagnóstico de SMSL pode ser estabelecido somente se for realizada necropsia para excluir outras causas de morte. Diferenciar um caso de maustratos de SMSL é uma consideração importante, e cada caso de SMSL deve ser submetido a exame cuidadoso. É fundamental oferecer apoio aos membros da família de um lactente que vai a óbito por SMSL. Os pais muitas vezes se sentem culpados ou se consideram inaptos a tratar de uma criança. A existência de um exame minucioso para diferenciar uma morte por SMSL de uma morte por maustratos aumenta a culpa e a decepção sentida pela família. Depois de estabelecido o diagnóstico de SMSL, é importante que os pais e outros familiares recebam informações sobre a síndrome. Os profissionais de saúde devem ter conhecimento pleno sobre os recursos disponíveis para famílias em caso de morte por SMSL. Os irmãos do lactente que sofreu SMSL também necessitam de informação e suporte para ajudar com a dor do processo de luto.67
Lesões Embora as principais causas de morte durante a infância estejam relacionadas com condições médicas, lesões não intencionais podem ocorrer. Na verdade, os acidentes são a quinta causa de morte durante esse período. 56,57 Sufocamento foi classificado como a maior causa de morte relacionada com lesões nesta faixa etária. 57 Acidentes podem não ser a principal causa de morte infantil, mas são uma causa importante e é fundamental orientar pais e responsáveis quanto à prevenção. À medida que o lactente desenvolve um senso de exploração, a construção de um ambiente “à prova de crianças” pode ser uma precaução importante para evitar lesões. As famílias devem conhecer estratégias para promover a segurança infantil. Isso inclui informações relacionadas com a segurança do lactente no automóvel, em casa, ao brincar, na água, ao ar livre, o cuidado em relação a estranhos e a preparação para emergências.6 Nenhuma casa ou ambiente é completamente seguro, por isso é essencial a supervisão do lactente por um cuidador competente, de modo que as lesões possam ser evitadas. Outros fatores influenciáveis a mortes infantis relacionadas com lesão incluem acidentes automobilísticos. A maioria dos estados americanos exige que os recémnascidos sejam colocados em um assento infantil, ou dispositivo de retenção aprovado pelos órgãos competentes, enquanto trafegam em veículo automotor.e O lugar considerado mais seguro para o transporte do recémnascido e lactente é o meio do banco traseiro, com o dispositivo de retenção afixado no sentido oposto ao da posição normal dos bancos do veículo.6 Essa posição é recomendada para a maioria dos lactentes até 2 anos de idade ou peso ou altura maior recomendados pelo fabricante do assento de segurança.68 Muitos hospitais não liberam a saída do lactente a menos que haja um sistema de retenção de segurança no veículo. Se a família não puder pagar por um sistema de retenção, existem programas que fazem doação ou empréstimo desses dispositivos. Os profissionais de saúde devem orientar o público sobre os perigos de transportar lactentes em veículos sem tomar as devidas precauções para sua proteção.
Doenças infecciosas Uma das melhorias mais impressionantes relacionadas com a saúde infantil tem sido a vacinação generalizada para as principais doenças transmissíveis na infância, incluindo difteria, coqueluche, tétano, poliomielite, sarampo, caxumba, rubéola, hepatite B e infecção pelo vírus Haemophilus influenzae tipo B. O CDC, por intermédio do Comitê Consultivo em Práticas de Imunização em colaboração com a Academia Americana de Pediatria e a Academia Americana de Médicos de Família, recomenda que nos EUAf os lactentes recebam vacina contra 16 doenças, que totalizam 21 injeções até os 18 meses de idade.69 A imunização contra doenças infecciosas tem reduzido de modo significativo as taxas de morbidade e mortalidade em recémnascidos e lactentes. Estas vacinas são administradas de acordo com um calendário regular, como parte da promoção da saúde para recémnascidos, lactentes e crianças. No entanto, embora tenha diminuído a prevalência, os programas de imunização ainda não conseguiram erradicálas totalmente. A efetividade dos programas de imunização depende da adesão dos envolvidos. Embora a maioria das vacinas possa ser recebida nos centros de saúde locais, sem custo ou a baixo
custo, muitos recémnascidos e lactentes não costumam ser imunizados ou não recebem o esquema completo de vacinação. Um dos motivos para não [email protected] imunizar as crianças pode ser a preocupação do público de que as VENDEDOR 70 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 imunizações, especialmente aquelas que contêm o conservante timerosal, possam causar autismo. Até a presente data, o Institute of Medicine (IOM) nega haver qualquer relação entre o uso de vacinas contendo timerosal e o autismo. Uma revisão científica de estudos epidemiológicos foi realizada pelo IOM, e o comitê concluiu que o corpo de evidências epidemiológicas favorece a rejeição de uma relação causal entre a vacina tríplice viral e o autismo.71 Portanto, é necessária a criação de novos métodos para aprimorar a forma de orientação relacionada com os benefícios da vacinação e estratégias para melhorar o acesso às vacinas. As recomendações de imunização estão sujeitas a alterações, à medida que as pesquisas conduzam ao desenvolvimento de melhores vacinas ou maior compreensão dos microrganismos.
Resumo
O primeiro ano de vida é definido como o período desde o nascimento até 12 meses de idade. Durante este tempo, o crescimento e o desenvolvimento são contínuos. A imaturidade relativa de muitos dos sistemas orgânicos coloca o recémnascido e o lactente em risco de desenvolver diferentes doenças. O nascimento dá início a diversas mudanças nos sistemas orgânicos, como modo de adaptação à vida pósnatal. O momento do parto é um evento crítico; desajustes e lesões durante este processo são a principal causa de morte ou invalidez nesta faixa etária. O parto prematuro é um importante problema de saúde. O recémnascido prematuro está em risco de desenvolver inúmeros problemas de saúde devido à interrupção do crescimento intrauterino e à imaturidade dos sistemas orgânicos.
Primeira infâncias
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
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Descrever o crescimento e o desenvolvimento da primeira infância
Discutir os problemas de saúde comuns na primeira infância
A primeira infância é considerada o período entre 12 meses e 4 anos de idade. Durante este tempo, a criança passa por dois estágios: a fase em que está começando a andar (12 meses a 3 anos) e a fase préescolar (3 a 5 anos).6 Muitas mudanças ocorrem enquanto a criança vai passando do primeiro ano de vida, pela fase de 12 meses a 3 anos até a fase préescolar. As principais conquistas são o desenvolvimento e o aperfeiçoamento da locomoção e da linguagem, que ocorrem à medida que as crianças progridem de um estado de dependência para independência.
Crescimento e desenvolvimento A primeira infância é um período contínuo de crescimento e maturação física. Em comparação com o primeiro ano de vida, o crescimento físico não é tão significativo. Em média, uma criança ganha cerca de 2 kg e 7 cm de altura por ano.6 O abdome das crianças dos 12 meses aos 3 anos se nivela, e o corpo vai se tornando mais magro. Acontecem os picos de energia física e a necessidade de sono cai para 8 a 13 h por dia, geralmente incluindo uma soneca.6 Com 3 anos de idade, a acuidade visual chega a 20/30 e já irromperam os 20 dentes decíduos. 6 A maturação dos sistemas orgânicos é contínua durante a primeira infância. O sistema respiratório mantém seu crescimento e maturação, mas, devido à imaturidade relativa, ao comprimento menor e ao pequeno diâmetro das estruturas das vias respiratórias, são comuns otite média e infecções respiratórias. Lactentes e crianças dos 12 meses aos 3 anos têm o tórax em forma de barril e os músculos intercostais subdesenvolvidos, o que não é eficiente para o controle de períodos de angústia respiratória.6 A frequência respiratória se reduz na infância, com média de 20 a 30 incursões/min. A respiração abdominal permanece até 7 anos de idade. 6 O crescimento neural permanece rápido durante a primeira infância. Aos 12 meses de idade, o cérebro da criança tem quase 2/3 do tamanho adulto e dobrou de peso desde o nascimento.6 O padrão de crescimento cefalocaudal e
proximodistal se mantém à medida que o processo de mielinização do córtex, do tronco encefálico e da medula espinal é concluído. Normalmente, a medula espinal está completamente mielinizada aos 2 anos de idade. Neste VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 momento, o controle dos esfíncteres anal e uretral e as habilidades motoras de locomoção podem ser alcançados e dominados. A maturação contínua do sistema neuromuscular é cada vez mais evidente à medida que a criança adquire melhor controle e coordenação das partes do corpo. O crescimento e a maturação do sistema musculoesquelético continuam, com a ossificação do sistema esquelético, o crescimento das pernas e as mudanças na proporção entre tecido muscular e tecido adiposo. As pernas crescem mais que o tronco na primeira infância; após o primeiro ano de vida, cerca de dois terços do aumento da altura representam o crescimento da perna. O crescimento muscular é equilibrado pela redução correspondente no acúmulo de tecido adiposo. Durante a primeira infância, a criança já domina muitas tarefas psicossociais importantes. A independência começa a se desenvolver, e a criança está a caminho de se tornar um ser social no controle do meio ambiente. O desenvolvimento e o aperfeiçoamento de habilidades motoras grossas e finas possibilitam o envolvimento com um número potencialmente infinito de tarefas e atividades. A aprendizagem é contínua e progressiva e inclui interações com os outros, comportamento social adequado e funções associadas ao papel sexual. O teórico psicanalítico Eric Erikson descreveu as tarefas a serem realizadas na primeira infância. Segundo Erickson, a criança de 1 a 3 anos deve adquirir um senso de autonomia e, ao mesmo tempo, superar o sentimento de dúvida e vergonha, e o pré escolar deve desenvolver o espírito de iniciativa para superar a falta de propósito e os sentimentos de culpa.67
Conceitos fundamentais
Primeira infância
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A primeira infância, que abrange o período de 12 meses até 4 anos de idade, é um período de crescimento e desenvolvimento contínuos
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As principais conquistas são o desenvolvimento e aperfeiçoamento da locomoção e da linguagem, que ocorrem à medida que a criança evolui de um estado de
dependência para independência
Problemas comuns de saúde A primeira infância pode representar riscos significativos para a saúde da criança em processo de crescimento e amadurecimento. Os problemas de saúde mais comuns neste período incluem lesões, doenças infecciosas e maus tratos à criança.
Lesões Lesões não intencionais são a principal causa de morte em crianças com idade entre 1 e 4 anos, com afogamento sendo citado como a causa mais prevalente para esta faixa etária. 56,72 A possibilidade de locomoção e a curiosidade natural, aliadas a uma falta de consciência do perigo, colocam crianças de 1 a 3 anos e préescolares em risco especial para lesões. A incidência de lesões não fatais, para crianças entre 1 e 19 anos de idade, é mais prevalente nos indivíduos do sexo masculino.56,72 As taxas de acidentes não fatais também variam de acordo com a faixa etária. As taxas para afogamento, incêndio, queimaduras, quedas e intoxicação são mais altas para crianças de 4 anos ou menos.72
Doenças infecciosas As doenças infecciosas podem ser um problema para as crianças durante a primeira infância devido à imaturidade do seu sistema imunológico. Este também pode ser o momento em que as crianças ingressam em uma creche, o que aumenta sua exposição a outras crianças e doenças infecciosas. Os principais distúrbios incluem as doenças infantis transmissíveis (resfriado comum, gripe, varicela, infecções do sistema digestório e otite média).6
Maustratos Os maustratos é um problema crescente nos EUA.g Embora os números variem de acordo com métodos e
definições utilizadas, as melhores estimativas indicam que anualmente cerca de 3 milhões de denúncias de maus tratos são registradas nas VENDEDOR agências de bemestar infantil, e cerca de 1 milhão dos relatos são confirmados após [email protected] 60 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 investigação. O grupo de maior risco para abuso são crianças com menos de 4 anos de idade. Essas crianças são as mais vulneráveis por muitas razões, incluindo sua dependência, tamanho pequeno e incapacidade de se defender. As causas mais comuns de morte em casos de maustratos são lesões na cabeça, seguidas de lesões abdominais e sufocamento deliberado.6,73 Os maustratos à criança incluem abuso físico, abuso emocional, abuso sexual e negligência.74 Negligência é o tipo mais comum de maustratos e pode assumir a forma de privação das necessidades básicas ou não satisfação das necessidades emocionais ou o abandono da criança.60,74 Isto frequentemente é atribuído à baixa competência dos pais. De acordo com o National Child Abuse and Neglect Data System (NCANDS), 53,8% dos agressores responsáveis por abuso e negligência infantil eram mulheres e 44,4%, homens.75 O abuso físico é definido como um dano físico não acidental deliberadamente infligido pelos pais, cuidadores ou responsáveis pela criança. A causa é provavelmente multifatorial, com fatores predisponentes que incluem pais, filhos e meio ambiente. O abuso emocional ou maustratos psicológicos incluem métodos de abuso verbal, humilhação, destruição de bens pessoais da criança, ferir ou matar o animal de estimação da criança e bullying. O abuso sexual é definido como o toque de outra pessoa sem consentimento e inclui relação sexual, sodomia e carícias. Cerca de 80.000 casos são relatados anualmente; contudo, estimase que o número seja muito maior, devido à falta de relatos de casos.76 Todos os tipos de maustratos à criança podem levar a efeitos duradouros relacionados com as experiências traumáticas. Sendo assim, a meta deve ser sempre a oferta de apoio psicológico, o fomento do sentimento de autoestima positiva e a prevenção de novos abusos. Além disso, deve ser fornecida aos pais orientação sobre maustratos à criança durante a visita ao profissional de saúde, na tentativa de evitar o principal problema de saúde na infância.
Resumo
A primeira infância é definida como o período que vai de 12 meses até 4 anos de idade e abrange a fase em que a criança começa a andar e a fase préescolar. O crescimento e o desenvolvimento são contínuos, mas não são tão significativos como no período prénatal e o primeiro ano de vida. A primeira infância é um período em que a maioria dos sistemas orgânicos alcança a maturidade e em que a criança se torna um ser independente, com mobilidade própria. Continua a haver riscos significativos para a saúde durante esse período, especialmente por doenças infecciosas e lesões. As lesões são a principal causa de morte durante esse período. Os maustratos vêm despontando rapidamente como importante problema de saúde.
Segunda infância
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
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Caracterizar o crescimento e o desenvolvimento que ocorrem durante os primeiros anos escolares
Discutir os problemas de saúde comuns na segunda infância
Neste texto, a segunda infância é definida como o período que se inicia quando a criança começa a frequentar a escola até o início da adolescência. Esses 7 anos, entre 5 e 12 anos de idade, envolvem uma grande quantidade de mudanças. Quando se pensa em “infância”, estes são os anos mais frequentemente lembrados. As experiências desse período têm efeito profundo sobre o desenvolvimento físico, cognitivo e psicossocial da criança e contribuem grandemente para o tipo de adulto que a criança se tornará.
Crescimento e desenvolvimento Embora o crescimento físico seja constante ao longo da segunda infância, é mais lento do que nos períodos anteriores e do que no período seguinte, a adolescência. Durante a segunda infância, as crianças tipicamente ganham cerca de 3 kg e crescem uma média de 6 cm/ano. 6
Nesse período, as pernas crescem mais, a postura melhora, e o centro de gravidade se desloca para um ponto mais baixo. Essas mudanças, associadas ao aumento da força muscular e agilidade, ajudam a crianças a ter sucesso VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 em suas tentativas de escalada, andar de bicicleta, andar de patins e outras atividades físicas. A distribuição da gordura corporal tipicamente diminui e, em combinação com o alongamento do esqueleto, a criança passa a ter aparência mais esbelta. À medida que a gordura corporal diminui, a massa muscular magra aumenta. Aos 12 anos de idade, meninos e meninas dobram sua força e capacidade física. Embora a força muscular tenha aumentado, os músculos ainda são relativamente imaturos. Podem ocorrer lesões pelo exercício de atividades extenuantes, como esportes que exigem alto desempenho. Com o ganho de estatura, a circunferência cefálica diminui em relação à altura, a circunferência da cintura diminui em relação à altura e o comprimento das pernas aumenta em relação à altura. Com 6 anos de idade, o cérebro da criança cresceu significativamente e tem cerca de 90% do peso do cérebro adulto.6 As proporções faciais se alteram, à medida que crescem a face e a mandíbula. A dentição decídua (exceto pelos segundos e terceiros molares) começa a ser perdida aos 5 ou 6 anos de idade, quando os dentes vão sendo substituídos pela dentição permanente em um processo que se mantém por todo o período escolar. Quando nascem os primeiros dentes permanentes, podem parecer muito grandes em relação à boca e à face. Este é um desequilíbrio temporário que desaparece com o crescimento da face. As necessidades calóricas para as crianças mais novas em idade escolar (entre 5 e 7 anos de idade) geralmente são mais baixas, em comparação com períodos anteriores e com o período seguinte, a adolescência. Podem ocorrer estirões de crescimento para as meninas de até 9 anos de idade e para os meninos a partir de 10 ou 11 anos.67 A ingestão calórica e as exigências nutricionais aumentam substancialmente com o estirão de crescimento na adolescência. Durante este período, também ficam evidentes alterações em outros sistemas orgânicos. As frequências cardíaca e respiratória continuam a diminuir e a pressão arterial sobe gradualmente. O crescimento dos olhos continua, e a acuidade visual é gradualmente convertida a 20/20 de visão por volta de 6 ou 7 anos de idade. 67 A ossificação e a mineralização dos ossos continuam a se desenvolver com aceleração notável no crescimento de ossos longos. 6 A estrutura óssea infantil não consegue resistir à pressão muscular tão bem como ossos maduros. Devem ser tomadas precauções para evitar alterações na estrutura óssea, como oferta de sapatos de tamanho adequado e incentivo para manter a postura ereta. As crianças devem passar rotineiramente por exames de triagem de saúde durante este período, para que possam ser avaliadas condições comuns da infância, como déficits visuais e auditivos, obesidade e escoliose.6 Quase no final da segunda infância, as diferenças físicas entre os dois sexos se tornam aparentes (Figura 2.11). As meninas geralmente entram na puberdade aproximadamente 2 anos antes dos meninos, o que resulta em diferenças notáveis em altura, peso e desenvolvimento das características sexuais secundárias. Existe muita variação individual entre crianças do mesmo sexo. Pode ser extremamente difícil para as crianças lidar com essas diferenças. O ingresso no ambiente escolar tem grande impacto sobre o desenvolvimento psicossocial da criança dessa idade. Ela começa a desenvolver relacionamentos com outras crianças, formando grupos. O grupo se torna mais importante à medida que a criança deixa a segurança da família para entrar no mundo maior. Normalmente, durante esse período, a criança começa a formar laços mais estreitos com os “melhores amigos”. No entanto, pode mudar frequentemente com relação a quem considera seu melhor amigo. A personalidade da criança começa a aparecer. Embora ainda esteja em desenvolvimento, o temperamento básico e o modo de encarar a vida se tornam aparentes. Embora possam ocorrer mudanças na personalidade com a chegada da maturidade, os elementos básicos não podem ser alterados. A principal tarefa desta etapa, conforme identificado por Erikson, é o desenvolvimento de competências e produtividade.6 O não cumprimento desta tarefa resulta em um sentimento de inferioridade ou de incompetência, que pode dificultar a obtenção de mais progresso.6
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Figura 2.11 • Disparidades de tamanho em crianças na segunda infância. (Extraída de Bowden V. R., Greenberg C. S. (2010). Children and their families: The continuum of care (2nd ed., p. 77). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Conceitos fundamentais
Segunda infância
•
A segunda infância (de 5 a 12 anos) é o período em que a criança ingressa na vida escolar e vai até o início da adolescência
Problemas de saúde comuns Os problemas de saúde mais comumente observados na segunda infância incluem cárie dentária, lesões e doenças, além de sobrepeso e obesidade.
Cáries dentárias A incidência de cáries dentárias tem diminuído desde a adição de flúor à maioria dos sistemas de água nos EUA. h No entanto, continua sendo o maior problema dental nesta faixa etária.6 A alta incidência de cárie dentária durante esse período pode estar relacionada com atendimento odontológico inadequado e grande quantidade de açúcar na dieta. Crianças no início dessa fase podem não realizar escovação muito eficiente dos dentes e podem precisar de assistência de adultos, porém, nesta idade, costumam se mostrar relutantes em aceitar a ajuda dos pais. Portanto, a promoção da saúde deve incluir orientações sobre redução da quantidade de açúcar na dieta, demonstração da escovação adequada e atendimento odontológico apropriado.
Lesões e doenças A principal causa de mortalidade nessa faixa etária é a lesão não intencional, principalmente devido a acidentes automobilísticos. Especificamente, a maioria das mortes por lesões para crianças entre 5 e 19 anos de idade ocorreu devido a ser ocupante em acidente de veículo a motor.72 Quedas são a principal causa de lesões não fatais em crianças de todas as faixas etárias abaixo de 15 anos de idade.72 O estabelecimento de regras consistentes para o comportamento seguro e o reforço sobre a necessidade de usar equipamentos esportivos de proteção são duas medidas essenciais para a prevenção de lesões nesta faixa etária.
Embora raro, o câncer infantil é a segunda causa de mortei de crianças na faixa etária de 5 a 14 anos de idade.77 Os tipos mais comuns de câncer em crianças entre 0 e 14 anos de idade são leucemia e tumores cerebrais ou VENDEDOR [email protected] 78 79 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 malignidades do SNC. A prevalência entre crianças brancas é maior do que entre outras etnias. Devido ao alto nível de competência do sistema imunológico na segunda infância, essas crianças têm uma vantagem imunológica sobre os anos anteriores. A imunização contra as principais doenças transmissíveis da infância melhorou muito a saúde das crianças nos anos que representam o meio da infância. No entanto, crianças nessa faixa etária têm infecções (virais, bacterianas ou fúngicas) por estarem em contato próximo com outras crianças. Essas infecções ocorrem frequentemente como doenças dos sistemas respiratório, digestório ou doenças de pele. Outros problemas agudos ou crônicos de saúde podem surgir pela primeira vez, incluindo epilepsia e dificuldades de aprendizagem, de desenvolvimento ou necessidades especiais. Nos EUA,j a asma é a doença crônica mais comum em crianças e jovens com menos de 18 anos de idade. 80
Sobrepeso e obesidade Sobrepeso e obesidade representam uma preocupação em crianças de todas as idades nos EUA e no resto do mundo.k O excesso de peso em crianças e adolescentes é definido por um índice de massa corporal (peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) igual ou acima do percentil 85, mas abaixo do percentil 95 para crianças da mesma idade e sexo. A obesidade é definida como um IMC igual ou superior ao percentil 95 81 (Figura 2.12). Dados de pesquisas (National Health and Nutrition Examination Surveys [2007 a 2008]) mostram que cerca de 16,9% das crianças e adolescentes entre 2 e 19 anos de idade são obesos. 82 Dados específicos para a criança em idade escolar (6 a 11 anos de idade) mostram que a taxa de obesidade aumentou de 6,5% entre 1976 e 1980 para 19,6% em 2007 a 200882 (Tabela 2.2). Crianças e adolescentes de ascendência negra não hispânica e mexicana são desproporcionalmente afetados.80 Ao longo das duas últimas décadas, a incidência de obesidade para meninos adolescentes de origem mexicana subiu de 14,1% para 26,8%, em comparação com meninos negros não hispânicos, que também subiu de 10,7% para 19,8%, e adolescentes brancos não hispânicos, de 11,6% para 16,7%.82 De maneira similar, a incidência de obesidade cresceu também entre as meninas. A prevalência da obesidade em meninas adolescentes de origem mexicana subiu de 13,4% para 17,4%, em comparação com meninas negras não hispânicas, que mostraram aumento significativo, passando de 16,3% para 29,2% e adolescentes brancas não hispânicas de 8,9% para 14,5%.82
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Figura 2.12 • Índice de massa corporal para os percentis de idade para meninos de 2 a 20 anos de idade. O excesso de peso em crianças e adolescentes é definido por um índice de massa corporal (peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) igual ou acima do percentil 95 para crianças da mesma idade e sexo. (Extraída de Centers for Disease Control and Prevention. (2007). About BMI in children and teens. Disponível on line: www.cdc.gov/nccdphp/DNPA/obesity/defining.htm. Calculadora para determinar o IMC. Disponível online: http://apps.nccd.cdc.gov/dnpabmi/Calculator.aspx) Tabela 2.2
Prevalência de obesidade* entre crianças e adolescentes americanos (com idade entre 2 e 19 anos) | Dados da NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey).
Idade (anos)
NHANES I
NHANES II
NHANES III
NHANES IV
NHANES
1971-1974
1976-1980
1988-1994
2003-2004
2007-2008
5%
5%
7,2%
13,9%
10,4%
12 a 19
4%
6,5%
11,3%
18,8%
2a5
6 a ll
12 a 19
6,1%
5%
10,5%
17,4%
18,1%
VENDEDOR [email protected] *Nota: Obesidade é definida como índice de massa corporal (IMC) para sexo e idade específicos maior ou igual ao percentil 95, a http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 partir das tabelas de crescimento fornecidas pelo CDC 2000. † Exclui gestantes. Dados disponíveis online: http://www.cdc.gov/nchs/ data/hestat/obesity_ child_07_08/ obesity_child_07_08.pdf.
Existem diversos fatores que contribuem para o desenvolvimento de sobrepeso/obesidade na infância, incluindo genética, quantidade de calorias consumidas em alimentos e bebidas, bem como a quantidade de energia despendida com metabolismo, crescimento e exercício físico. As evidências são limitadas em relação a alimentos específicos ou padrões alimentares que contribuem para a ingestão calórica excessiva em crianças. No entanto, porções de tamanho grande para alimentos e bebidas, refeições fora de casa, consumo frequente de lanches e alimentos de alto valor energético e consumo de bebidas com calorias adicionais muitas vezes são levantados como hipótese de fatores que contribuem para a ingestão calórica excessiva.6 Participar de atividades físicas é importante para a criança por seus efeitos benéficos não só associados ao controle do peso, mas também à pressão arterial e à resistência óssea. O uso de mídias, como computador e televisão, pode alterar o tempo que as crianças passam exercendo atividades físicas. Isso também pode contribuir para o aumento do consumo de calorias por meio de excesso de lanches e alimentação diante da televisão. Fatores genéticos podem aumentar a suscetibilidade de uma criança a se tornar obesa. No entanto, a suscetibilidade genética deve existir em conjunto com outros fatores contributivos, como maior ingestão de alimentos calóricos e mínimo de atividade física.83 A obesidade infantil não é apenas uma questão estética. Também está associada a carga significativa de doenças. A obesidade na infância está associada à obesidade na idade adulta e influencia a tendência familiar, o que coloca os indivíduos em maior risco de desenvolver diabetes e doença cardíaca posteriormente. 83 Assim, as famílias devem ser incentivadas a planejar um tempo para as refeições, oferecer alimentos saudáveis e porções adequadas à idade de cada um, participar de atividade física rotineira e limitar o comportamento sedentário. 83–85
Resumo
A segunda infância é definida como o período em que a criança começa a frequentar a escola e vai até a adolescência. Durante esses 7 anos, o crescimento é constante, porém mais lento do que na primeira infância. O ingresso na escola inicia o processo de formação de relacionamentos com seus pares e tem grande impacto no desenvolvimento psicológico. Este é um período maravilhoso, de saúde relativamente boa, secundária a uma vantagem imunológica, mas as doenças respiratórias representam uma das principais causas de enfermidade, e os acidentes de trânsito são a principal causa de morte. Vários problemas de saúde crônicos, como asma, epilepsia e câncer infantil, podem surgir durante esse período. Sobrepeso e obesidade são problemas cada vez mais comuns que começam na infância. As causas do excesso de peso infantil são, sem dúvida, multifatoriais, mas em última análise refletem um desequilíbrio entre a quantidade de calorias que a criança consome em alimentos e bebidas e as calorias que a criança gasta para dar suporte a seu crescimento e desenvolvimento, metabolismo e atividades físicas.
Adolescência
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Caracterizar as mudanças físicas e psicossociais durante a adolescência
•
Citar as tarefas de desenvolvimento que os adolescentes precisam cumprir
•
Discutir de que maneira as mudanças durante a adolescência podem in䎱 uenciar as necessidades de saúde do adolescente
A adolescência é um período de transição entre a infância e a idade adulta. É um período de crescimento físico, emocional e cognitivo, aliado à maturidade reprodutiva. As mudanças na adolescência não seguem um cronograma
rigoroso. Ao contrário, ocorrem em momentos diferentes de acordo com um calendário interno original. Em termos de definição, considerase que a adolescência começa com o desenvolvimento de características sexuais secundárias, VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 em torno de 11 ou 12 anos de idade, e termina com a conclusão do crescimento somático entre 18 e 21 anos de 86 idade. As meninas geralmente começam e terminam a adolescência mais cedo do que os meninos. O período da adolescência é convenientemente chamado de anos teen (teenage years).l Foram identificadas diversas “tarefas” que os adolescentes precisam cumprir. Essas tarefas incluem alcançar independência em relação aos pais; adotar o código dos seus pares e fazer escolhas de estilo de vida individual; formar ou revisar sua imagem corporal e chegar a um acordo com ela se não é “perfeita” e estabelecer uma identidade sexual, do ego, vocacional e moral.6
Crescimento e desenvolvimento A adolescência é influenciada pela realização de metas de desenvolvimento relacionadas com a puberdade e as influências da família, da escola e dos pares.6 O crescimento físico ocorre simultaneamente com maturidade sexual.6 A maior parte do crescimento físico ocorre na área do tronco. A idade de início, duração e extensão do crescimento varia entre meninos e meninas. Nas meninas, o estirão de crescimento geralmente começa em torno de 9 a 14 anos de idade, aproximadamente 2 anos antes dos meninos.6 Também termina mais cedo nas meninas, com mudanças menos drásticas no peso e na altura. As meninas geralmente ganham cerca de 2,5 a 20 cm de altura e de 7 a 25 kg de peso.67 A maioria das meninas já completou o estirão de crescimento em torno de 16 ou 17 anos de idade. Os meninos começam o estirão de crescimento mais tarde, tipicamente na idade de 13 anos, e geralmente é mais pronunciado, com aumento na altura de pelo menos 10 cm e aumento de peso de 7 a 30 kg. 67 Meninos podem continuar a crescer até 18 ou 20 anos de idade.6 As mudanças no tamanho do corpo físico têm um padrão característico. O crescimento de bruços, pernas, mãos, pés e pescoço é seguido por aumento na largura dos quadris e tórax e vários meses depois pelo aumento na largura e profundidade dos ombros e no comprimento do tronco.6 O período dessas mudanças rápidas e dramáticas pode ser difícil para o adolescente e para os pais. O tamanho dos sapatos pode mudar várias vezes ao longo de alguns meses. Embora o tamanho do cérebro não aumente significativamente durante a adolescência, o tamanho e a forma do crânio e dos ossos da face se alteram, fazendo os traços do rosto parecerem estar fora de proporção até que o rosto alcance as proporções de um rosto adulto.6,67 A massa muscular e a força também aumentam durante a adolescência. Em alguns casos, pode haver discrepância entre o crescimento dos ossos e a massa muscular, criando disfunção temporária, que resulta em movimentos mais lentos ou menos suaves, decorrentes da incompatibilidade entre a estrutura óssea e muscular. As proporções do corpo sofrem as alterações típicas da adolescência. Nos meninos, o tórax se torna mais largo e a pelve permanece estreita. Nas meninas, ocorre o inverso: o tórax permanece estreito e a pelve se amplia. Os sistemas orgânicos também sofrem alterações funcionais, e alguns também passam por alterações estruturais. O coração aumenta de tamanho, como resultado do aumento do tamanho da célula do músculo. A frequência cardíaca diminui para as taxas normais de um adulto, enquanto a pressão arterial aumenta rapidamente para os valores do adulto. Aumentam o volume de sangue circulante e a concentração de hemoglobina. Meninos demonstram maiores alterações no volume de sangue e maior concentração de hemoglobina devido à maior estimulação androgênica da medula óssea.86 A pele se torna mais espessa e ocorre crescimento de pelos adicionais em ambos os sexos. Aumenta a atividade das glândulas sebáceas e sudoríferas. A produção suprarrenal de androgênios estimula as glândulas sebáceas, que contribui para o desenvolvimento da acne. O aumento da atividade das glândulas sudoríferas resulta em transpiração e odor corporal. As alterações de voz têm grande importância durante a adolescência, para ambos os sexos. No entanto, a mudança é mais acentuada nos meninos.86 A mudança de voz é o resultado do crescimento da laringe, da faringe e dos pulmões.6 O maior crescimento ocorre na laringe dos meninos. Os seios paranasais alcançam as proporções de indivíduos adultos, o que aumenta a ressonância da voz, tornando o som mais parecido com a voz do adulto.6,67 As alterações dentárias incluem crescimento da mandíbula, perda dos dentes decíduos finais e erupção dos caninos, prémolares e molares permanentes.6 Pode ser necessário o uso de aparelho ortodôntico. O sistema endócrino desempenha papel principal nas alterações ocorridas ao longo da adolescência. O gatilho que dispara o processo não está completamente esclarecido. No entanto, o resultado da maturação suprarrenal revela
mudanças físicas no corpo do adolescente, como desenvolvimento de pelos pubianos e axilares, aumento da 87 oleosidade na pele e cabelo, acne e odores corporais. Outro processo fisiológico que ocorre é a maturação do eixo VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 hipotalâmicohipofisáriogonadal, responsável pelo aumento da circulação de esteroides gonadais.87 Uma vez secretados os hormônios esteroides gonadais a uma taxa elevada, sinais evidentes da puberdade podem ser facilmente identificados. Nas meninas, os primeiros sinais da puberdade são observados com o desenvolvimento das mamas, seguido de pelos pubianos e da menstruação aproximadamente 2 a 2,5 anos depois, em conjunto com a aquisição do pico de altura.6 A puberdade começa mais tarde para os meninos, com a ampliação dos testículos, seguida pelo crescimento do pênis e, depois, o desenvolvimento dos pelos pubianos.6 Meninos também podem ter ereções espontâneas ou emissões seminais noturnas, como característica normal do desenvolvimento da puberdade. 6 Durante esse período, indivíduos de ambos os sexos crescem de 8 a 10 centímetros ao longo de um período de 2 anos.6 Além da maturidade reprodutiva, também ocorrem alterações nos circuitos corticais e límbicos do cérebro. A ligação entre esses dois processos é o fato de que o cérebro é um órgãoalvo para os hormônios esteroides.88 Essencialmente, os neurocientistas defendem a hipótese de que existe um “pareamento” no desenvolvimento do adolescente entre o cérebro e os hormônios da puberdade.88 Como circuitos corticais e límbicos sofrem remodelação, os processos de cognição e tomada de decisão se desenvolvem ainda mais, juntamente com comportamentos sociais.88 Embora sejam necessárias novas pesquisas a fim de aumentar o conhecimento sobre esta relação, os cientistas têm levantado questões quanto ao tipo de variáveis e interações que ocorrem entre os hormônios da puberdade, o desenvolvimento do cérebro, da cognição e a maturação comportamental durante o período adolescente.88 As alterações comportamentais e psicossociais durante a adolescência são comparáveis às mudanças no físico. Não é possível desenvolver um guia para descrever de maneira adequada e explicar as grandes mudanças durante a adolescência, porque a experiência é única para cada adolescente. Felizmente, podem ser observadas semelhanças no processo, que podem ser utilizadas para facilitar a compreensão dessas mudanças. A transição de criança para adulto não é um processo suave e contínuo, ou uniforme. Sucedem períodos frequentes de mudanças rápidas, seguidas de breves platôs. Esses períodos podem mudar com pouco ou nenhum aviso, o que muitas vezes dificulta a convivência com adolescentes. Existe uma questão de que os indivíduos que lidam com adolescentes devem lembrarse: não importa quão dura seja a transição de criança para adulto, a adolescência não é um estado permanente. A maioria passa pela adolescência com pouca ou nenhuma dificuldade duradoura. Os profissionais de saúde que cuidam de adolescentes podem ter de oferecer apoio a pais preocupados, que não têm certeza se são normais as dificuldades que o adolescente está enfrentando e, consequentemente, toda a família. O adolescente também pode precisar de garantias de que o modo como se sente não é anormal.6,67 As preocupações comuns de adolescentes incluem conflitos com os pais, os irmãos, preocupações com o desempenho escolar e com seus colegas e relacionamentos.6 A identidade pessoal é uma preocupação esmagadora expressa pelos adolescentes. Os pais dos adolescentes também podem ter preocupações com o filho. As preocupações comuns relacionadas com o comportamento do adolescente incluem rebeldia, desperdício de tempo, comportamentos de risco, mudanças de humor, curiosidade em experimentar drogas ilícitas, problemas escolares, queixas psicossomáticas e atividade sexual.6 A adolescência é um período de transição entre a infância e a vida adulta, e é muitas vezes cheia de conflitos, pelas tentativas do adolescente de assumir um papel adulto. A comunicação aberta entre o adolescente e sua família pode ajudar a tornar a transição um processo menos estressante. No entanto, a comunicação entre pais e adolescentes pode ser um grande desafio.
Conceitos fundamentais
Adolescência
•
O período da adolescência, que se estende de 11 ou 12 anos até 18 ou 21 anos de idade, é um tempo de mudanças rápidas no tamanho e forma do corpo e no
funcionamento físico, psicológico e social
A adolescência é uma época em que os hormônios e maturação sexual interagem com as estruturas sociais para promover a transição da infância para a idade
•
adulta
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Problemas de saúde comuns A adolescência é considerada um período de tempo relativamente saudável. No entanto, ocorrem morbidade e mortalidade significativas. Os problemas de saúde mais comuns vividos por adolescentes incluem cefaleia, distúrbios alimentares, ganho ou perda de peso e insônia.6 Esses distúrbios podem ser de origem psicossomática. O profissional de saúde precisará possivelmente encaminhar o adolescente para aconselhamento ou assistência médica específica, se alguma dessas preocupações em relação à própria saúde se mostrarem exageradas. m Problemas de saúde adicionais durante a adolescência (discutidos a seguir) incluem lesão; suicídio; câncer; comportamento sexual de risco e gravidez na adolescência e uso abusivo de substâncias psicoativas, incluindo drogas ilícitas, bebidas alcoólicas e tabaco.89 A promoção da saúde é de extrema importância durante o período da adolescência.
Lesões Ocorrem menos problemas reais de saúde física durante o período da adolescência, porém existe risco maior de morbidade e mortalidade por lesões não intencionais.56,57 De acordo com os dados do Federal Interagency Forum on Child and Family Statistics, aproximadamente 70% das mortes por lesões entre a população adolescente estão relacionadas com acidentes de veículos a motor (21 por 100.000) ou armas de fogo (12 por 100.000).3 Além disso, os homicídios foram responsáveis por 21% das mortes por lesões e 14% delas foram atribuídas a suicídio.3 Embora a principal causa de mortalidade na adolescência se deva a lesões não intencionais, a incidência de lesões não fatais também predomina. Lesões não fatais, na maioria das vezes, resultam de ser atingido por um objeto ou indivíduo, devido a violência, atividades relacionadas com esporte ou acidentes de automóvel. 3 Muitas lesões poderiam ser evitadas com medidas simples de segurança, incluindo o uso de cinto de segurança no automóvel e capacetes em bicicletas e motocicletas.6 Vários fatores contribuem para o risco de lesão durante a adolescência. Frequentemente, o adolescente é incapaz de reconhecer situações potencialmente perigosas, devido a uma discrepância entre a maturidade física e cognitiva e o desenvolvimento emocional. Certas características comportamentais e de desenvolvimento do adolescente exacerbam esse problema. Os adolescentes geralmente sentem a necessidade de desafiar a autoridade dos pais ou do outro. Eles também têm um forte desejo de se “encaixar” no grupo a que pertencem. Adolescentes exibem um tipo de comportamento de risco e têm necessidade de experimentar situações ou comportamentos potencialmente perigosos. Acreditam que situações ruins não acontecerão com eles, apesar de se envolverem em comportamentos de risco.
Suicídio Outra causa importante de morte nessa faixa etária é o suicídio. Mesmo que o número de adolescentes que relate pensamentos suicidas tenha diminuído na última década, o número de tentativas de suicídio permanece constante. 89 Os fatores de risco para o suicídio em adolescentes incluem uso abusivo de substâncias psicoativas, histórico individual ou familiar de depressão, transtornos de ansiedade, problemas na escola, problemas de comunicação com os pais, ter um amigo ou colega que se cometeu suicídio e ter arma de fogo na família. 6
Câncer A quarta maior causa de morte na população de adolescentes e adultos jovens, com idades entre 15 e 24 anos, é o câncer.78 Durante a adolescência ocorre aumento na incidência de determinados tipos de câncer. De acordo com o Instituto Nacional do Câncer americano, a maior incidência de câncer em adolescentes com idade entre 15 e 19 anos inclui linfoma, tumor de células germinativas em indivíduos do sexo masculino (câncer dos testículos) e carcinoma (de tireoide) nas mulheres, seguido por leucemia.90
Comportamento sexual de risco e gravidez na adolescência O aumento da prevalência de atividade sexual entre os adolescentes tem criado problemas de saúde únicos. Isto
inclui gravidez na adolescência, doenças sexualmente transmissíveis e a transmissão do vírus da imunodeficiência humana (HIV).6 Os problemas associados incluem uso abusivo de substâncias psicoativas, como álcool, tabaco, VENDEDOR [email protected] 6,89 inalantes e outras drogas http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 ilícitas. Os profissionais de saúde não devem negligenciar em discutir a atividade 86 sexual com o adolescente. A comunicação aberta, factual e imparcial é essencial para tratar das práticas sexuais do adolescente. Discutir a atividade sexual frequentemente é difícil para o adolescente e sua família. Se o profissional de saúde consegue estabelecer um relacionamento com o adolescente, isso pode proporcionar um fórum valioso para que o jovem obtenha informações precisas sobre sexo seguro, incluindo medidas de contracepção e a prevenção de comportamentos de alto risco na aquisição de infecções sexualmente transmissíveis ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).86 As últimas décadas vêm demonstrando um declínio geral nos casos de gravidez na adolescência, desde 1991, com exceção de uma breve elevação no período entre 2005 e 2007. 3 Entretanto, a gravidez na adolescência continua a ser uma preocupação importante de saúde devido aos desafios a longo prazo para os pais e a criança, frequentemente associados a esta situação. Os resultados preliminares do National Center for Health Statistics, National Vital Statistics System (2011) afirmam que 94% dos partos de mulheres com idade entre 15 e 17 anos eram de mães solteiras.3 Dentro desse grupo de risco, existem disparidades raciais e étnicas. Em 2009,n as adolescentes hispânicas com idade entre 15 e 17 anos apresentaram a maior taxa de gravidez, com 41 de cada 1.000 nascimentos; seguidas de adolescentes negras não hispânicas, com 32,1, e indígenas norteamericanas ou nativas do Alasca, com 30,6. 3 Os riscos para mães solteiras adolescentes estão associados a falta de uma rede de apoio e estímulo cognitivo, dificuldades socioeconômicas e diminuição das taxas de formação no ensino médio. Além disso, existem os riscos para os recémnascidos de mães jovens, que incluem aumento da incidência de baixo peso ao nascer e mortalidade infantil.3 O tema da gravidez na adolescência envolve questões relacionadas com maturidades física e biológica da adolescente, necessidades de crescimento do adolescente e do feto e os requisitos específicos para o prénatal da adolescente gestante. Devem ser consideradas também as respostas emocionais e as questões psicológicas sobre a relação da adolescente com sua família e com o pai da criança, bem como a influência da gravidez no futuro dessa adolescente.
Uso abusivo de substâncias psicoativas O uso abusivo de substâncias psicoativas entre adolescentes aumentou rapidamente durante os anos 1960 e 1970, mas vem caindo desde então. No entanto, ainda é prevalente na faixa etária adolescente. Os resultados de uma pesquisa nacional recente entre alunos do 9o ao 12o ano relata o seguinte: 20% haviam consumido cigarros em pelo menos 1 dia durante os 30 dias que antecederam a pesquisa; 42% haviam consumido pelo menos um drinque com álcool em pelo menos 1 dia durante os 30 dias que antecederam a pesquisa e 21% usaram maconha uma vez ou mais durante os 30 dias que antecederam a pesquisa.91 Estes resultados confirmam que muitos usuários de tabaco e álcool começam a usar a substância durante a adolescência. 86,92 O uso precoce pode levar a uma vida de dependência ou uso abusivo.o Pesquisas têm descrito uma associação entre a idade em que se inicia o uso de álcool e o aumento nos problemas de alcoolismo (dependência e uso abusivo) mais tarde no decorrer da vida.92 Os profissionais de saúde devem ter conhecimento sobre os sintomas do uso abusivo de substâncias psicoativas, as consequências e a gestão adequada de adolescentes com esse problema. O uso abusivo de substâncias entre os adolescentes inclui o uso de produtos derivados do tabaco, especialmente cigarros e tabaco “sem fumaça” (rapé, fumo de mascar), álcool, maconha, estimulantes, inalantes, cocaína, alucinógenos, tranquilizantes e sedativos.3,6 Os adolescentes apresentam alto risco para sucumbir à pressão dos colegas e participar de atividades que envolvem o abuso de substâncias. Eles têm um forte desejo de se encaixar e ser aceitos por seu grupo. É difícil para eles “simplesmente dizer não”. O comportamento de risco leva o adolescente a acreditar que não vai se tornar um “viciado” ou que as consequências ruins não acontecerão com ele. É importante que os adolescentes conheçam o “resto da história” mediante orientação e comunicação constante com os pais, professores, profissionais de saúde, e outros que possam ter influência positiva sobre eles.6
Resumo
A adolescência é um período de transição entre a infância e a idade adulta. Começa com o desenvolvimento de VENDEDOR [email protected] características sexuais secundárias (11 a 12 anos) e termina com a cessação do crescimento somático (18 aos 21 http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 anos). Este é o período importante do estirão de crescimento, mais pronunciado nos rapazes. O sistema endócrino tem papel fundamental, com as inúmeras alterações hormonais e por dar início e continuidade ao estirão de crescimento. As alterações psicossociais são igualmente substanciais durante esse período e muitas vezes colocam enorme pressão sobre as relações entre adultos e adolescentes. A adolescência é um período relativamente saudável, mas existem significativa morbidade e mortalidade como resultado de acidentes, homicídio e suicídio. A prevalência de atividade sexual e uso abusivo de substâncias psicoativas coloca o adolescente em situação de risco para infecção pelo HIV, abuso de álcool, tabaco e outras drogas ilícitas e gravidez na adolescência.
Exercícios de revisão
1.
Os sinais vitais de um recém-nascido a termo com 1 dia de vida apresentaram os seguintes valores: temperatura de 38,5°C (axilar); frequência
cardíaca de 188 bpm; frequência respiratória de 70 incursões/ min e pressão arterial de 56/36 mmHg.
A.
Qual(is) teste(s) de laboratório deve(m) ser realizado(s)?
B.
Que informação pode ser obtida a partir dos registros maternos e ser útil no estabelecimento de um diagnóstico diferencial para esse
recém-nascido?
C.
2.
Que outros sinais clínicos devem ser avaliados?
Um recém-nascido pré-termo, de aproximadamente 30 semanas de idade gestacional, é admitido na unidade de terapia intensiva neonatal.
A criança apresenta angústia respiratória, incluindo taquipneia, retrações e grunhidos expiratórios.
3.
A.
Identi䎫䀀que as duas causas mais comuns de angústia respiratória para recém-nascidos nestas condições.
B.
Explique a etiologia das duas causas identi䎫䀀cadas.
Um menino de 10 anos de idade está sendo atendido para um exame físico de rotina. Seu peso é 50 kg e sua altura é 1,49 m. Sua mãe
reclama que ele está constantemente assistindo à televisão ou jogando videogame e parece não se interessar por andar de bicicleta ou
praticar atividades físicas. Além disso, está constantemente “beliscando” e bebendo refrigerante.
A.
Use
a
calculadora
do
índice
de
massa
corporal
(IMC)
para
crianças
e
adolescentes
fornecida
pelo
CDC
(http://apps.nccd.cdc.gov/dnpabmi/) para calcular o IMC do menino e determinar se ele está acima do peso.
B.
4.
Que sugestões você pode oferecer para o menino e sua mãe?
Um adolescente está sendo atendido no posto de saúde para um exame esportivo de rotina. A enfermeira observa que o adolescente tem um
caso de acne facial entre leve e moderado. A enfermeira discute causas, prevenção e tratamento da acne com o jovem.
A.
Que alterações 䎫䀀siológicas contribuem para o desenvolvimento da acne em adolescentes?
B.
Que outras mudanças físicas também ocorrem durante a adolescência?
C.
Quais são os problemas de saúde comuns em adolescentes?
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No Brasil, o Ministério da Saúde incluiu as tabelas na Caderneta da Criança. Fonte: http://189.28.128.100/nutricao/docs/geral/cadernetasaudedacrianca.pdf. c N.R.T.: No Brasil, o SINASC, sistema do Ministério da Saúde, apontava discreto aumento no percentual de prematuridade, de 6,8% para 7,2% entre 2000 e 2010. Entretanto, o atual estudo corrige o valor de 2010 para 11,7%. Fonte: http://www.unicef.org/brazil/pt/media_25849.htm. dN.R.T.: No Brasil, a Fundação Hospitalar do Estado de Minas publicou em 2008 e atualizou em 2013 o protocolo clínico para
sepse neonatal. Fonte: http://www.fhemig.mg.gov.br/pt/protocolosclinicos. e N.R.T.: No Brasil, a lei vale para todos os estados e engloba crianças até 10 anos de idade. fN.R.T.:
No Brasil, em 1973 foi criado o Programa Nacional de Imunização – PNI. Fonte: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/programa_nacional_imunizacoes_pni40.pdf. gN.R.T.: No Brasil, o Ministério da Saúde tornou compulsória a notificação de violências doméstica, sexual e outras agressões para todos os serviços de saúde. Fonte: http://www.prefeitura.sp.gov.br/cidade/secretarias/upload/saude/arquivos/violencias%20e%20acidentes/ficha_SIVVA_site.pdf. hN.R.T.: No Brasil, dados de 2012 do Ministério da Saúde mostram que, aos 5 anos de idade, mais de 53% das crianças já tiveram
cárie. Fonte: http://memoria.ebc.com.br/agenciabrasil/noticia/20121025/nobrasilmaisde50dascriancasde5anostem cariealertaassociacao. iN.R.T.: No Brasil, o câncer já representa a primeira causa de morte por doença entre crianças e adolescentes de 1 a 19 anos, para todas as regiões. Fonte: http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/infantil. jN.R.T.: No Brasil, em 1998, a prevalência de asma entre as crianças brasileiras foi de 7,7%; em 2003, 8,1%; e, em 2008, 8,5%.
Fonte: http://revistapesquisa.fapesp.br/2012/04/10/oavancodaasmaemcriancaseadolescentes/. kN.R.T.: No Brasil, o sobrepeso acomete 34,8% dos meninos e 32% das meninas na faixa etária de 5 a 9 anos. Já a obesidade foi constatada entre 16,6% dos meninos e entre 11,8% das meninas. Já entre as crianças a partir de 10 anos e os jovens de até 19 anos, o excesso de peso acomete 21,7% do total dos meninos, e a obesidade, 5,9%. Entre as meninas nessa faixa etária, 15,4% mostravam sobrepeso e 4,2%, obesidade. Fonte: http://memoria.ebc.com.br/agenciabrasil/noticia/20120125/obesidadecresce maisentrecriancasbrasileirasnafaixade59anos. lN.T.: Pelo padrão americano, as idades que abrangem esse período terminam em “teen”: dos 13 (thirteen) aos 19 (nineteen). No
Brasil, a maioridade civil começa aos 18 anos. mN.R.T.: No Brasil, o Ministério da Saúde publicou em 2010 as diretrizes para atenção integral à saúde do adolescente. Fonte:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_nacionais_atencao_saude_adolescentes_jovens_promocao_saude.pdf. nN.R.T.: No Brasil, 12% das adolescentes de 15 a 19 anos tinham pelo menos um filho em 2010. Fonte: http://memoria.ebc.com.br/agenciabrasil/noticia/20131102/gravideznaadolescenciaprejudicafuturodamaeedacriancadiz professordaunb. oN.R.T.: A Pesquisa Nacional de Saúde do Escolar (PeNSE), realizada pelo IBGE em 2009, mostrou que mais de 70% dos
estudantes brasileiros entre 12 e 17 anos já haviam consumido bebida alcoólica alguma vez e 24,2% já haviam fumado tabaco. Quando o assunto são drogas ilícitas, segundo o PeNSE, 8,7% dos jovens brasileiros em idade escolar admitiram já ter usado substâncias psicoativas ao menos uma vez, sendo os meninos os usuários mais frequentes de drogas ilícitas, como maconha, cocaína, crack, cola, loló, lançaperfume, ecstasy, entre outras. Fonte: http://www.brasil.gov.br/saude/2012/04/brasilcombateo usodesubstanciaspsicoativasentreosjovens.
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A velhice não é uma doença, é força e sobrevivência, é um triunfo sobre todos os tipos de vicissitudes e decepções, provações e enfermidades. MAGGIE KUHN Envelhecer é um processo natural que se desenvolve ao longo da vida e traz consigo mudanças biopsicossociais específicas. Para muitos idosos, ocorrem mudanças no funcionamento do corpo, aparência física, habilidades cognitivas, estrutura familiar e ambiente social. Gerontologia é a disciplina que estuda o envelhecimento e os idosos a partir de perspectivas biológica, psicológica e sociológica. Explora os processos dinâmicos associados às complexas alterações físicas, ajustes no funcionamento psicológico e alterações nas identidades sociais. Uma primeira distinção importante é que envelhecimento e doença não são sinônimos. Infelizmente, é comum supor que o envelhecimento esteja inevitavelmente acompanhado por doença, incapacidade e declínio geral na função. O fato é que o corpo envelhecido pode realizar a maioria das funções da sua juventude, senão todas. A diferença é que a realização dessas funções pode demorar mais tempo, requerer maior motivação e ser menos precisa. No entanto, como na juventude, a manutenção da função fisiológica advém do uso continuado.
O idoso e teorias sobre o envelhecimento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
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De䶦nir as categorias de idosos – idoso-jovem, idosomédio e idoso-idoso – e caracterizar a tendência de mudança na população idosa
Discutir teorias do envelhecimento biológico
Quem são os idosos? A população idosa é tipicamente definida em termos cronológicos e inclui indivíduos com 65 anos de idade ou mais. Esta idade foi escolhida de maneira arbitrária e historicamente está associada ao Social Security Act de 1935. a Com este ato, foi desenvolvido o primeiro sistema nacional de pensões, nos EUA, que designou 65 anos como a idade para aposentadoria. Desde então, a expressão terceira idade (old age) é aplicada a qualquer indivíduo com mais de 65 anos. Como existe uma considerável heterogeneidade entre este grupo, a categoria de idosos frequentemente é subdividida em idosojovem (65 a 74 anos), idosomédio (75 a 84 anos) e idosoidoso (85 anos ou mais), para refletir com maior precisão as mudanças funcionais ocorridas nesse período da vida. Parâmetros de idade, no entanto, são um pouco irrelevantes, porque a idade cronológica é um indicador ruim da função biológica. No entanto, a idade cronológica ajuda a quantificar o número de indivíduos em um grupo e possibilita estabelecer previsões.
No ano de 2009, quase 13% da população total dos EUA (39,5 milhões) tinha 65 anos de idade ou mais. A VENDEDOR [email protected] proporção de idosos caiu pela primeira vez na década de 1990, em parte devido ao relativamente baixo número de http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 nascimentos no final de 1920 e início dos anos de 1930. Esta tendência foi interrompida em 2010, quando os baby boomers (indivíduos nascidos de 1946 a 1964) começaram a chegar aos 65 anos.1 A própria população de idosos está envelhecendo. A expectativa média de vida vem aumentando como resultado dos avanços tecnológicos globais nos cuidados de saúde, melhoria da nutrição e do saneamento básico. Em 2008, a faixa etária de 65 a 74 anos (20,8 milhões) era 9,5 vezes maior do que em 1900, enquanto a faixa etária de 75 a 84 anos de idade (13,1 milhões) era 17 vezes maior, e o grupo com mais de 85 anos de idade (5,6 milhões) era quase 46 vezes maior.1 A população total de idosos deve aumentar para cerca de 72 milhões de indivíduos até o ano de 2030 (Figura 3.1). Mulheres atualmente com 65 anos podem esperar viver um adicional de 19,9 anos (97,8 anos de idade), e homens um adicional de 17,2 anos (90,1 anos de idade).1,2
Figura 3.1 • Gráfico da população de 65 anos ou mais: 1990 a 2050. Este gráfico mostra o grande aumento na população de 65 anos ou mais, que cresceu de 3,1 milhões de indivíduos em 1900 para 35 milhões em 2000, com projeção de 72 milhões em 2030. (Fontes: as projeções para 2010 até 2050 são da Tabela 12 em Projections of the Population by Age and Sex for the United States: 2010 to 2050 (NP2008T12), Population Division, U.S. Census Bureau; data de lançamento: 14 de agosto de 2008. A fonte dos dados de 19002000 é a Tabela 5 em Population by Age and Sex for the United States: 1900 to 2000, Part A. Number, Hobbs, Frank and Nicole Stoops, U.S. Census Bureau, Census 2000 Special Reports, Series CENSR4, Demographic Trends in the 20th Century. Esta tabela foi elaborada por U.S. Administration on Aging com o uso de dados observados no Censo.)
Mulheres tendem a viver mais que os homens em todas as fases do processo de envelhecimento. Em 2009, havia uma proporção de 136 mulheres para cada 100 homens com mais de 65 anos nos EUA. Essa proporção alcança 216 mulheres para cada 100 homens na faixa etária com 85 anos ou mais. O estado civil também muda com o avanço da idade. Em 2009, quase metade de todas as mulheres idosas eram viúvas, e havia três vezes mais viúvas do que viúvos.1 Embora cerca de 6,5 milhões de idosos fizessem parte da força de trabalho em 2009 (trabalhando ou procurando ativamente um trabalho), a maioria era de aposentados.1 A aposentadoria representa uma mudança de papel importante para a população de idosos. As atitudes e ajustes necessários para a aposentadoria são influenciados pelo estilo de vida e valores préaposentadoria. Indivíduos com atividades de lazer durante a vida de trabalho parecem se adaptar melhor à aposentadoria do que aqueles cujas vidas foram dominadas pelo trabalho. Para muitos dos idosos de hoje, especialmente no grupo de idososidosos, a ética de trabalho da Grande Depressão permanece profundamente enraizada como o objetivo central na vida. Quando não há mais o trabalho, o idoso sente uma perda significativa e algo deve ser encontrado como substituto. Como o lazer nem sempre foi uma atividade altamente valorizada, os idosos podem ter dificuldade em aprender a envolverse em entretenimentos que tenham significado em sua vida. A perda do trabalho produtivo é apenas uma das muitas perdas possíveis de acompanhar o processo de envelhecimento. A perda de um cônjuge é um evento altamente significativo que comumente tem implicações
negativas para o parceiro sobrevivente. Especialistas citam aumento da taxa de mortalidade entre os idosos recém [email protected] enlutados (principalmente VENDEDOR homens); aumento da incidência de depressão, sofrimento psíquico e solidão; e taxas http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 mais altas de doenças crônicas. A perda da saúde física e a perda da independência são outras mudanças possíveis de afetar os aspectos psicossociais do envelhecimento, assim como a realocação, a perda de amigos, parentes, e as mudanças na estrutura familiar. A pobreza é comum entre a população idosa. Em 2009, 8,9% dos indivíduos com 65 anos ou mais viviam abaixo da linha da pobreza, e outros 5,4% foram classificados como “quase pobres” (renda entre o nível de pobreza e 125% deste nível). As taxas de pobreza variam entre os subgrupos de idosos, com nível de pobreza em 2009 de 19,5% entre os americanos afrodescendentes; 18,3% entre os hispânicos e 6,5% entre os brancos. As principais fontes de renda para os idosos em 2008 eram Seguro Social (87% dos idosos), renda de ativos (54,6%), pensões públicas e particulares (28%) e dividendos (25%).1,2 Ao contrário da crença popular, a maioria dos idosos vive em ambientes comunitários. A maioria vive em algum tipo de ambiente familiar com o cônjuge, os filhos ou outros parentes, enquanto aproximadamente 30% moram sozinhos. Apenas 4,1% de todos os indivíduos com 65 anos de idade ou mais residem em instalações de cuidados a longo prazo ou asilos. No entanto, esse número sobe para 14,3% entre o grupo com 85 anos ou mais. Além disso, existem outros 2,4% vivendo em diferentes habitações para idosos, muitas com serviços de apoio disponíveis aos residentes.1,2
Você deve se lembrar da Sra. Maria, a mulher de 85 anos de idade apresentada no início desta Parte. A Sra. Maria nasceu durante
a Grande Depressão. Ela morava com o marido e criou uma família na mesma casa por 60 anos. Seu marido morreu há 5 anos, e
ela se viu incapaz de cumprir com as obrigações 䶦nanceiras, tendo apenas sua renda do Seguro Social. No ano passado, a Sra.
Maria se mudou para outro estado para viver com sua 䶦lha Beth. Embora a Sra. Maria esteja feliz por estar perto da família, ela
sente falta de sua rotina e dos amigos de sua antiga vizinhança.
Idosos são os maiores consumidores de cuidados de saúde.b Em 2009, 37% dos idosos relataram apresentar uma deficiência ou mais. Na população acima de 80 anos, mais de 50% têm pelo menos uma deficiência grave, e aproximadamente um quarto dos idosos integrados à sociedade têm dificuldades para exercer atividades da vida diária (AVD). Quase metade de todos os leitos hospitalares destinados a pacientes adultos está ocupada por indivíduos com 65 anos ou mais.2
Conceitos fundamentais
Idosos
•
A população de idosos está se expandindo rapidamente; aqueles com mais de 85 anos de idade representam o segmento de crescimento mais rápido. A
expectativa média de vida é de 77,9 anos, e as mulheres tendem a viver mais que os homens
•
Ao contrário da crença popular, a maioria dos idosos vive em sociedade. Apenas 4% dos indivíduos com 65 anos de idade ou mais residem em instalações de
cuidados a longo prazo ou asilos. Daqueles que vivem nesse ambiente, a maioria tem 85 anos de idade ou mais 1
•
Os idosos são os maiores consumidores de cuidados de saúde. Um terço apresenta pelo menos uma de䶦ciência.
Em certos casos, a de䶦ciência interfere em sua
capacidade de executar AVD
Teorias do envelhecimento Diversas teorias têm tentado explicar a biologia do envelhecimento por meio de diferentes observações científicas nos níveis molecular, celular, orgânico e sistêmico. Em geral, essas teorias são divididas em extrínsecas (estocásticas) ou intrínsecas (não estocásticas; teorias que levam em consideração o desenvolvimento e a genética). As teorias estocásticas postulam que as mudanças resultam de um efeito cumulativo de eventos ou danos aleatórios causados por agentes ou influências ambientais. As teorias não estocásticas propõem que as mudanças associadas ao envelhecimento são geneticamente programadas. 3 Na realidade, as evidências sugerem que o processo de envelhecimento e longevidade é multifacetado, com a influência tanto da genética quanto de fatores ambientais. Nos seres humanos, uma vida muito longa, para além dos 90 anos de idade, parece ter uma base genética mais forte.
Isso explica por que os centenários ou quase centenários tendem a se agrupar entre membros de uma mesma família.4 VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
Teorias estocásticas
As teorias estocásticas propõem como causa do envelhecimento um dano aleatório a moléculas de células vitais (p. ex., danos ao ácido desoxirribonucleico [DNA] mitocondrial; ligação cruzada [crosslinking] do DNA nuclear). 5 Por fim, esse dano se acumula a um nível suficiente para resultar em declínio fisiológico associado ao envelhecimento. A teoria de mutação somática do envelhecimento assevera que a longevidade e o funcionamento das células em diferentes tecidos orgânicos são determinados pela molécula de cadeia dupla do DNA e as suas enzimas de reparação específicas. O DNA sofre modificações contínuas em resposta tanto a agentes exógenos quanto a processos intrínsecos. O envelhecimento resulta talvez de condições que produzem mutações no DNA ou déficits nos mecanismos de reparação do DNA.6,7 A teoria dos radicais livres oxidativos é outra ideia estocástica, em que se acredita que o envelhecimento resulta parcialmente do metabolismo oxidativo e dos efeitos dos danos causados pelos radicais livres. O principal subproduto do metabolismo oxidativo inclui superóxidos que reagem ao DNA, ao ácido ribonucleico, às proteínas e aos lipídios, levando a danos celulares e ao envelhecimento.3,5 Outra teoria associada aos danos, a chamada teoria de desgaste, propõe que os danos acumulados em partes vitais da célula conduzem ao envelhecimento e à morte. O DNA celular é citado como exemplo. Se a reparação do DNA danificado é incompleta ou defeituosa, como se acredita ocorrer com o envelhecimento, o resultado é o declínio da função celular. 3,8,9
Teorias não estocásticas As teorias não estocásticas dão ênfase às influências genéticas que determinam condição física, ocorrência de doenças, idade da morte, causa da morte e outros fatores que contribuem para longevidade. 3 Em nível celular, Hayflick e Moorhead10 observaram, há mais de 40 anos, que fibroblastos humanos cultivados têm uma capacidade limitada de replicação (aproximadamente 50 duplicações) e depois morrem. Isto é conhecido como o limite de Hayflick. Antes de alcançar esse limite, eles desaceleram a taxa de divisão e manifestam alterações morfológicas identificáveis e previsíveis características de células senescentes. Outra explicação do envelhecimento celular reside em uma enzima denominada telomerase, considerada como responsável pelo controle do envelhecimento cromossômico, por sua ação sobre os telômeros, que são as extremidades exteriores dos braços cromossômicos. A cada divisão celular, um pequeno segmento de DNA telomérico é perdido, a menos que a célula receba um suprimento constante de telomerase. Na falta dessa enzima, os telômeros encurtam, resultando na expressão de genes associada à senescência e à inibição da replicação celular. Acreditase que em determinadas células, como células cancerosas, a telomerase mantenha o comprimento dos telômeros, incrementando assim a replicação celular.11 Muitos genes associados ao curso de vida dos seres humanos não são “genes da longevidade” por si sós. Por exemplo, como as mutações nos genes supressores de tumor BRCA1 e BRCA2 aumentam as taxas de mortalidade associadas ao câncer de mama e de ovàrio, eles são raros entre mulheres de vida longa. 12 Pesquisas genéticas sobre o envelhecimento biológico têm explorado o envolvimento de variantes alélicas nos genes que codificam as apolipoproteínas, em particular a apolipoproteína E (apoE). A existência de apoE4 está relacionada com o aumento da incidência de doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas, encurtando assim o tempo de vida por meio de processos patológicos.13–15 Por outro lado, os genes que reduzem o risco de aterosclerose podem ser mais comuns em indivíduos de vida longa.
Resumo
O envelhecimento é um processo natural que se desenvolve ao longo da vida e traz consigo mudanças biopsicossociais específicas. Envelhecimento não é sinônimo de doença ou de problemas de saúde. O organismo envelhecido é capaz de realizar a maior parte ou a totalidade das funções da sua juventude. No entanto, essas funções podem levar mais tempo, exigir maior motivação e ser menos precisas. A população idosa normalmente é definida em termos cronológicos como indivíduos com 65 anos de idade ou mais. É ainda definida como idoso
jovem (65 a 74 anos), idosomédio (75 a 84 anos) e idosoidoso (85 anos ou mais). O número de idosos aumentou e deve continuar crescendo. Como esperado, existirão 72 milhões de americanos com mais de 65 anos de idade no VENDEDOR [email protected] c http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 ano de 2030. Existem dois tipos principais de teorias empregadas para explicar as alterações biológicas que ocorrem com o envelhecimento: as teorias estocásticas, que defendem as alterações do envelhecimento como resultantes de um efeito cumulativo de eventos ou danos aleatórios causados por condições ambientais; e as teorias que levam em consideração o desenvolvimento e a genética ao propor as mudanças associadas ao envelhecimento como geneticamente programadas.
Alterações ䷇siológicas associadas ao envelhecimento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever o processo de perda de massa óssea que ocorre com o envelhecimento
•
Expor as alterações comuns na regulação da pressão arterial que ocorrem com o envelhecimento
•
Descrever as alterações que ocorrem no sistema digestório com o envelhecimento
•
Explicar a importância da diminuição da massa corporal magra na interpretação da taxa de 䶦ltração glomerular (TFG), utilizando os níveis de
creatinina sérica
As alterações fisiológicas observadas nos idosos refletem não apenas o processo de envelhecimento, mas os efeitos de anos de exposição a agentes ambientais, como a luz do sol e a fumaça de cigarro, e processos patológicos, como diabetes melito ou artrite. Em geral, ocorre redução geral na estrutura e função orgânica com o avançar da idade (Figura 3.2). O declínio resulta em capacidade de reserva diminuída nos diversos sistemas orgânicos que, consequentemente, produzem capacidades homeostáticas reduzidas, tornando o idoso mais vulnerável a fatores de estresse como doença, traumatismo, cirurgia, uso de medicamentos e mudanças ambientais. Pesquisas para identificar alterações verdadeiramente relacionadas com a idade, em oposição a estados de doença, são difíceis de realizar. Estudos utilizando metodologias transversais são os mais fáceis de executar. No entanto, a mortalidade pode confundir os resultados. Embora as pesquisas longitudinais tendam a ser mais precisas, elas exigem anos de estudo para serem executadas e podem não ser capazes de explicar as inúmeras variáveis que entram na equação do processo de envelhecimento, como meio ambiente, ocupação e dieta. No entanto, é importante estabelecer a diferença, tanto quanto possível, entre alterações ocorridas no organismo como resultado do envelhecimento daquelas sucedidas devido a um processo patológico. Esta distinção possibilita o diagnóstico mais preciso e o tratamento de condições patológicas, além de ajudar a evitar a rotulagem inadequada de alterações do envelhecimento. Independentemente da dificuldade em definir o envelhecimento normal quanto aos diversos sistemas orgânicos, existe um padrão de perda progressiva. Muitas dessas perdas começam a se manifestar no início da idade adulta, mas, devido à grande reserva fisiológica da maioria dos sistemas orgânicos, o declínio não se torna funcionalmente significativo até a perda alcançar determinado nível. Algumas alterações, como as que afetam a pele e a postura, são mais visíveis. Outras, como aquelas que acometem os rins, podem passar despercebidas até o indivíduo ser exposto a situações como, por exemplo, a necessidade de eliminação de medicamentos.
Alterações tegumentares As alterações cutâneas refletem de maneira mais evidente o processo de envelhecimento do que as mudanças em outros sistemas orgânicos. O envelhecimento compromete as principais funções da pele, como proteção contra o meio ambiente, regulação da temperatura, equilíbrio hidreletrolítico, função sensorial e excreção de resíduos metabólicos. A exposição à luz solar e o clima rigoroso aceleram o envelhecimento da pele. Com o envelhecimento, a pele se torna enrugada e seca e desenvolve uma pigmentação irregular. A espessura da derme, ou camada média da pele, diminui em cerca de 20%, o que confere à pele aparência fina e transparente. Isto também se aplica a áreas expostas à luz solar. As fibras de colágeno na derme sofrem reorganização e degeneração,
resultando na diminuição da resistência e elasticidade da pele.6,16 A celularidade e a vascularização da derme diminuem com o avançar da idade, o que pode causar fragilidade vascular, levando ao desenvolvimento de púrpura VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 senil (hemorragia cutânea) e lentidão do processo de cicatrização da pele. Essa lentidão na cicatrização é influenciada por outros fatores, como problemas de nutrição e circulação, e por alterações na função imunológica. 17 A função das glândulas sebáceas diminui com a idade e conduz a uma redução na secreção de sebo. A diminuição do tamanho, do número e da atividade das glândulas sudoríferas écrinas provoca diminuição na capacidade de produzir suor. As unhas tornamse duras, quebradiças e espessas, principalmente como resultado da diminuição da vascularização do leito ungueal. 6,16,17
Figura 3.2 • Manifestações clínicas do envelhecimento.
Mudanças no cabelo relacionadas com a idade ocorrem também. Devido a um declínio na produção de melanina pelo folículo piloso, cerca de metade da população com mais de 50 anos de idade tem pelo menos 50% de cabelos brancos, independentemente do sexo ou da cor original do cabelo. Alterações no crescimento do cabelo e na distribuição também são identificadas.16 A quantidade de cabelo no couro cabeludo, nas axilas e no púbis se torna mais escassa, e os pelos das orelhas e narinas ficam mais grossos.16,18 Doenças de pele são comuns entre a população idosa e podem incluir câncer de pele, queratoses (i. e., lesões verrucosas), xerose (i. e., secura excessiva), dermatite e prurido (i. e., comichão generalizado).17,19
A Sra. Maria tinha uma sensação de queimação no lado esquerdo das costas, onde se desenvolveu uma erupção alguns dias mais tarde. Esta
combinação de formigamento/sensação de queimação em um lado do corpo, seguida pela erupção de pequenas vesículas cheias de líquido, é
conhecida como herpes-zóster ou cobreiro, e é comumente observada nos idosos. Trata-se da reativação do vírus da varicela (varicela-zóster) e
ocorre ao longo do trajeto de um nervo. O que torna essa condição única é que ocorre apenas em um dos lados do corpo. Alguns
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indivíduos sentem dor na área da erupção muito depois da cicatrização. A razão para a reativação do vírus não está estabelecida,
mas parece estar relacionada com estresse e supressão imunológica.
Estatura e função musculoesquelética O envelhecimento é acompanhado por um declínio progressivo na altura, especialmente entre as mulheres. Essa redução na altura é atribuída principalmente à compressão das vértebras da coluna. 20 A composição orgânica também sofre alterações. A quantidade de gordura aumenta e a massa corporal magra e a água corporal total diminuem com o avançar da idade. Com o envelhecimento, ocorrem redução no tamanho e na força muscular, relacionada com a perda de fibras musculares, e diminuição no tamanho das fibras musculares existentes. Embora o declínio da força com o envelhecimento não possa ser interrompido, o progresso pode ser retardado com a prática de exercícios físicos. Sobrevém um declínio no desempenho de alta velocidade e no tempo de reação devido à diminuição de fibras musculares do tipo II.21 Deficiências no sistema nervoso também podem causar a lentidão dos movimentos. No entanto, acreditase que as fibras musculares do tipo I, que conferem resistência, se mantenham consistentes. Numerosos estudos têm relatado a perda de massa óssea com o envelhecimento, independentemente de sexo, raça ou tamanho do corpo. Com o envelhecimento, o processo de formação óssea (renovação) é retardado em relação ao processo de reabsorção (dano), o que resulta na perda de massa óssea e no enfraquecimento da estrutura óssea. 21,22 Isto se aplica também às mulheres na pósmenopausa. Após a menopausa, acontece um rápido declínio da massa óssea devido à deficiência de estrogênio. Essa perda óssea é contínua. Dados sugerem que os homens mais velhos sofram perda de massa óssea em taxas semelhantes às das mulheres idosas.23 Esse processo se torna patológico (osteoporose) quando aumenta significativamente a predisposição a fraturas e a complicações associadas. A prevalência de doença articular é maior entre os idosos. Por volta de 65 anos, 80% da população apresenta algum tipo de doença articular. A osteoartrite é tão comum entre idosos que frequentemente é vista, de modo equivocado, como alteração normal relacionada com a idade, e não como doença. Fundamentalmente, as articulações sinoviais são afetadas por osteoartrite, mais comumente as articulações das mãos, pés, joelhos, quadris e ombros. Caracterizase por perda de cartilagem e formação de osso novo, que é responsável pela distorção da articulação, limitação dos movimentos e instabilidade articular.21,24 A idade é o único fator de risco principal para o desenvolvimento de osteoartrite, em parte por causa do impacto mecânico sobre as articulações ao longo do tempo, mas também está relacionada com lesões, alteração nas condições físicas da cartilagem articular, obesidade (p. ex., joelho), deformidades congênitas (p. ex., quadril), deposição de cristais sobre a cartilagem articular (p. ex., joelho) e hereditariedade. Isso frequentemente resulta em dor, imobilidade e inflamação das articulações. O tratamento visa minimizar os fatores de risco, perder peso, se indicado, praticar exercícios físicos para aumentar a força muscular e implementar medidas para o alívio da dor.
Função cardiovascular As doenças cardiovasculares continuam a ser a principal causa de morbidade e mortalidade em idosos. Muitas vezes, é difícil separar as alterações verdadeiramente relativas ao envelhecimento manifestadas no sistema cardiovascular de processos patológicos. A aorta e as artérias tendem a se tornar mais rígidas e menos distensíveis com a idade, o coração se torna menos sensível à ação das catecolaminas, a frequência cardíaca máxima durante o exercício diminui e ocorre redução da taxa de relaxamento diastólico do ventrículo esquerdo.
Pressão arterial A relação entre pressão arterial e risco de doença cardiovascular é contínua, consistente e independente de outros fatores de risco. Muitos estudos têm evidenciado o aumento progressivo da pressão arterial sistólica com a idade, enquanto o aumento da pressão arterial diastólica tende a se estabilizar e até mesmo diminuir depois de 50 anos de idade.6,25 Como resultado, surge um aumento acentuado conhecido como hipertensão arterial sistólica entre os idosos, resultante da intensificação da rigidez nas artérias.26 Elevação na pressão arterial sistólica acompanhada por pressão diastólica normotensa provoca aumento dramático
na pressão diferencial. Esse é um indicador de prognóstico conhecido para eventos coronarianos futuros. Assim, recomendase o tratamento agressivo da hipertensão sistólica, pois tem sido demonstrado que apresenta redução na VENDEDOR [email protected] manifestação de acidente http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 vascular cerebral, insuficiência cardíaca, doença renal e outras complicações. 26,27 Indivíduos normotensos aos 55 anos de idade apresentam um risco permanente de 90% para o desenvolvimento de hipertensão.28 Atualmente, há tentativas para intervir quando o indivíduo se apresenta préhipertenso (com pressão arterial sistólica de 120 a 139 mmHg ou pressão arterial diastólica de 80 a 89 mmHg) por meio de estratégias com vistas à modificação no estilo de vida para evitar a hipertensão.29 Hipotensão ortostática, ou queda significativa na pressão sistólica ao levantarse, é mais comum entre idosos. Os mecanismos cardiovasculares compensatórios são frequentemente atrasados ou insuficientes, pois também é comum a queda da pressão arterial devido a mudança de posição ou consumo de uma refeição. 30 Mesmo quando não há hipotensão ortostática, os idosos respondem ao estresse postural com alterações reduzidas da frequência cardíaca e da pressão diastólica. Acreditase que esta resposta alterada ao estresse ortostático resulte de alterações na função do sistema nervoso autônomo, funcionamento inadequado do sistema circulatório, ou ambos.31
Função cardíaca Diversos fatores determinam o efeito do envelhecimento sobre a função cardíaca em idosos saudáveis. Com o envelhecimento, ocorrem aumento na espessura da parede do ventrículo esquerdo, atraso no enchimento precoce do ventrículo esquerdo, diminuição na capacidade de resposta à estimulação βadrenérgica e a catecolaminas circulantes, redução na frequência cardíaca máxima e no débito cardíaco e aumento da resistência vascular sistêmica e da póscarga do ventrículo esquerdo. A póscarga (oposição à ejeção do ventrículo esquerdo) aumenta progressivamente com a idade, a aorta ascendente se torna mais rígida e ocorre aumento da resistência nos vasos arteriais periféricos.25 Embora o tamanho do coração não sofra alterações, a espessura da parede do ventrículo esquerdo pode aumentar com a idade, em parte para responder à elevação da pressão diastólica que se desenvolve devido às alterações que ocorrem com os vasos sanguíneos.26 Tanto a função diastólica do ventrículo esquerdo quanto a função sistólica são afetadas pelo envelhecimento. Embora o enchimento diastólico precoce seja reduzido em aproximadamente 50% entre 20 e 80 anos de idade, ocorre mais enchimento no final da diástole, em parte por causa de contração atrial mais vigorosa. 25 A contração atrial aumentada é acompanhada por hipertrofia e dilatação atriais. Independentemente da redução nas alterações associadas à idade no padrão de enchimento diastólico em indivíduos mais velhos, seu volume diastólico final no ventrículo esquerdo em decúbito dorsal não difere substancialmente daquele encontrado em indivíduos mais jovens.25 No entanto, é reduzido em menor grau nos indivíduos mais velhos do que nos mais jovens durante a mudança postural (passando do decúbito dorsal para a posição sentada) e durante exercícios em posição ortostática graduada. Além disso, a fração máxima de ejeção do ventrículo esquerdo (porcentagem do volume diastólico final do ventrículo esquerdo que é ejetado durante a sístole) possível de ser alcançada durante exercícios físicos diminui com a idade; neste caso, por causa de uma queda menor no volume sistólico final do ventrículo esquerdo. Acredita se que um declínio associado à idade na contratilidade do miocárdio contribua para esse defeito na regulação do volume sistólico final. A frequência cardíaca de repouso em decúbito dorsal permanece inalterada ou reduzse ligeiramente com a idade. Entretanto, a frequência cardíaca máxima capaz de ser alcançada durante exercícios físicos diminui. A redução da frequência cardíaca é a razão pela qual a reserva de débito cardíaco máximo diminui em idosos saudáveis. 25 Apesar de alterações associadas ao envelhecimento e de doenças cardiovasculares, a função cardiovascular global em repouso é considerada adequada para atender às necessidades orgânicas da maioria dos idosos saudáveis. O débito cardíaco é essencialmente mantido em idosos saudáveis (nos homens mais que nas mulheres) durante o exercício, apesar da diminuição da resposta da frequência cardíaca, aparentemente devido ao maior volume de bombeamento resultante do aumento do volume diastólico final durante a prática de exercícios. 32 O sistema de condução cardíaco também sofre alterações. O nó sinoatrial sofre fibrose e o número de células marcapasso do nó sinusal é reduzido em cerca de 90%. O nó atrioventricular pode ser afetado devido à calcificação do músculo cardíaco adjacente. As consequências dessas alterações incluem a “síndrome do nó sinoatrial” e anormalidades na condução cardíaca.33,34
Função respiratória VENDEDOR [email protected] Como a função pulmonar sofre alterações com a idade, muitas vezes é difícil diferenciar os efeitos do http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 envelhecimento daqueles relacionados com fatores ambientais e doenças. O consumo máximo de oxigênio ( O2máx), medida usada para determinar a função cardiopulmonar em geral, diminui com a idade. Diversos estudos indicam que o O2máx melhora significativamente com a prática de exercícios físicos, e que o O2máx de idosos atletas pode ser semelhante ao de atletas mais jovens ou excedêlo.35 A perda da elasticidade no pulmão não é causada por alterações na quantidade de elastina, nem na composição das fibras de colágeno. Ao contrário, o aumento do diâmetro alveolar diminui a tensão superficial, reduzindo assim a elasticidade.36 A calcificação dos tecidos moles da parede torácica causa maior rigidez e, portanto, aumenta a carga de trabalho dos músculos respiratórios. Ocorre perda na estrutura dos alvéolos, que diminui a área da superfície de troca gasosa. Embora a capacidade pulmonar total permaneça constante, as consequências dessas alterações resultam em aumento do volume residual pulmonar, da capacidade de reserva funcional, e declínio da capacidade vital.30,35 Há diminuição linear na tensão arterial de oxigênio (PO2) de aproximadamente 20 mmHg dos 20 aos 70 anos de idade. Acreditase que isto resulte principalmente do descompasso entre a ventilação e a perfusão pulmonar em indivíduos mais velhos.36
Função neurológica As alterações se dão nos níveis estrutural, químico e funcional do sistema nervoso relacionadas com o processo normal de envelhecimento, mas no geral não interferem na rotina diária, a não ser quando há transtornos neurológicos específicos. O peso do cérebro diminui com a idade, e ocorre perda de neurônios no cérebro e na medula espinal. A perda de neurônios é mais pronunciada no córtex cerebral, especialmente na área temporal superior. Sobrevêm outras alterações também nos neurônios e nas células de suporte. A atrofia dos dendritos neuronais resulta em conexões sinápticas deficientes, redução nas reações eletroquímicas e disfunção neural. As transmissões sinápticas também são afetadas por alterações nos neurotransmissores químicos dopamina, acetilcolina e serotonina. Como resultado, muitos processos neurais ficam mais lentos. São encontrados depósitos de lipofuscina (matéria intracelular insolúvel, de coloração amarela) em maior quantidade no cérebro dos idosos.9,34,37 Alterações sensorimotoras mostram declínio na força motora, lentidão no tempo de reação, diminuição de reflexos (especialmente nos tornozelos) e alterações na propriocepção. Essas alterações podem causar problemas de equilíbrio e movimentos mais lentos e deliberados, frequentemente observados em indivíduos mais velhos.38 Embora as alterações do cérebro estejam associadas ao envelhecimento, as capacidades cognitivas gerais permanecem intactas. Ainda que as habilidades de linguagem e atenção não se alterem com a idade, o desempenho e as habilidades de tarefas de construção podem diminuir, assim como a memória a curto prazo e a memória imediata. Mudanças na personalidade ou déficits cognitivos significativos são considerados incomuns ao processo normal de envelhecimento, e, se ocorrerem, deverão ser avaliados. Demência ou depressão podem ser a causa.
Função sensorial especial Alterações sensoriais associadas ao processo de envelhecimento podem afetar significativamente o nível de funcionamento e a qualidade de vida do idoso. Deficiências visuais e auditivas devido a estados patológicos, por exemplo, podem interferir nas habilidades de comunicação e levar ao isolamento social e à depressão.
Visão Acontece um declínio geral na acuidade visual com o avançar da idade, e quase todos os indivíduos com mais de 55 anos necessitam de correção da visão para leitura ou distância. Esse declínio resulta do menor diâmetro da pupila, da perda do poder de refração do cristalino e do aumento da dispersão da luz. O problema visual mais comum entre idosos é a presbiopia ou dificuldade em focalizar objetos próximos. É causada principalmente pela diminuição da elasticidade do cristalino e pela atrofia do músculo ciliar. Clarão e mudanças de luminosidade abruptas são particularmente problemáticos para os idosos. Essas alterações aumentam o risco de quedas e lesões. Além disso, representam o motivo pelo qual os idosos frequentemente
desistem de dirigir à noite. Alterações na capacidade de discriminação das cores também ocorrem com o envelhecimento. Especificamente, indivíduos idosos têm mais dificuldade para identificar tons de azul e verde. VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 Acreditase que isto esteja relacionado com problemas para filtrar comprimentos mais curtos da onda luminosa (ou seja, violeta, azul, verde) através de um cristalino já amarelado e opaco. A sensibilidade da córnea também pode diminuir com a idade, de modo que lesões ou infecções podem passar despercebidas.39 Doenças e distúrbios oftalmológicos são comuns em idosos. Catarata, glaucoma e degeneração macular são condições observadas com frequência e podem prejudicar muito a visão e a função. Tanto intervenções clínicas quanto cirúrgicas podem restaurar ou melhorar os problemas de visão resultantes de estados patológicos dos olhos. O uso de certos dispositivos, como lupas especiais e iluminação de alta intensidade que imita a luz solar, ajuda a otimizar a visão sujeita a problemas não propensos à correção.
A Sra. Maria sofreu uma queda logo que se mudou para a casa da 䶦lha. Sua antiga casa era acarpetada, mas a casa de Beth tem
piso de madeira. O brilho da madeira polida prejudicou a visão da Sra. Maria, impedindo-a de ver o carrinho de brinquedo do
neto, fazendo-a escorregar e cair. Maria sofre de catarata, o que diminui sua tolerância ao brilho e provavelmente contribuiu para
a queda.
Audição A perda auditiva é comum entre os idosos, e algum grau de comprometimento é quase inevitável com o avanço da idade. Entre os americanos com idade entre 65 e 74 anos, 30% sofrem de deficiência auditiva, número que sobe para 47% entre aqueles com mais de 75 anos de idade.40 A presbiacusia, ou perda de audição relacionada com o envelhecimento, é considerada multifatorial em sua etiologia. Ocorre como resultado do envelhecimento combinado com estresse auditivo, traumatismo, influências ambientais e doenças otológicas, bem como fatores genéticos. É caracterizada por um início gradual e progressivo de perda auditiva neurossensorial bilateral e simétrica para tons de alta frequência. O déficit auditivo frequentemente apresenta tanto um componente periférico quanto central. A discriminação da fala, ou capacidade de distinguir entre palavras que são quase homônimas ou distinguir palavras pronunciadas por diferentes falantes, muitas vezes é prejudicada. A fala acelerada e em voz muito alta pode aumentar a distorção e complicar ainda mais o problema. Ao falar com idosos com deficiência auditiva, é importante olhar para eles diretamente para que possam observar os movimentos labiais e as expressões faciais. A fala deve ser lenta e direta. Falar alto pode causar irritação no idoso. Reformular mensagens mal interpretadas também pode melhorar a compreensão da palavra falada. Os déficits de audição associados ao envelhecimento nem sempre se limitam a um aumento do limiar de detecção, mas podem incluir outros aspectos da audição, como a capacidade de distinguir sons, a compreensão da fala e a discriminação de ruídos, como observado anteriormente.
A
Sra.
Maria
tem
di䶦culdade
de
entender
quando
seus
netos
ou
sua
䶦lha
falam
com
ela,
mas
não
tem
problemas
para
compreender o que seu genro diz. Isso ocorre porque a voz aguda de mulheres e crianças é mais difícil de ouvir quando se tem
presbiacusia.
Aparelhos auditivos indicam ser eficazes para diversos níveis de perda auditiva e podem melhorar muito a capacidade de ouvir e se comunicar. O implante coclear pode ser sugerido para indivíduos com perda auditiva grave, que não são beneficiados pelo uso de aparelhos auditivos.41 A pesquisa na área de restauração da audição pela regeneração das células ciliadas da cóclea, bem como a terapia genética, tem se mostrado promissora. 42 A impactação de cerume no meato acústico externo também é comumente observada em idosos e pode prejudicar a audição. As glândulas produtoras de cerume, que são glândulas sudoríferas apócrinas modificadas, se atrofiam e passam a produzir um cerume mais seco. Isso pode ser parcialmente responsável pela impactação de cerume mais frequente entre a população de idosos.41
Olfato e paladar
O olfato, ou a capacidade de discriminar odores, diminui com a idade, possivelmente como resultado da atrofia generalizada dos bulbos olfatórios e da [email protected] perda moderada dos neurônios olfatórios. O olfato é um mecanismo de VENDEDOR http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 proteção, e indivíduos incapazes de sentir cheiro podem se expor a riscos ambientais. Por exemplo, um indivíduo que não consegue sentir o cheiro de fumaça está particularmente em risco na eventualidade de um incêndio. O sentido do paladar diminui com o envelhecimento, mas acreditase ser menos afetado do que o olfato. De fato, em muitos casos, o que é percebido como um declínio na capacidade de saborear é realmente um problema de olfato. Como paladar e olfato são necessários para apreciar o sabor dos alimentos, os idosos podem não sentir o mesmo prazer com a comida que sentiam quando eram mais jovens. 39 O uso de medicamentos e determinadas doenças também são capazes de afetar o paladar. 38 As alterações no paladar e no olfato, juntamente com outros fatores, como comer sozinho, não conseguir comprar e preparar o alimento, e o alto custo de alguns alimentos, podem ser responsáveis pela ingestão nutricional deficiente em alguns idosos. Por outro lado, a falta de feed back sensorial levará alguns indivíduos a comer mais e ganhar peso. O declínio no paladar é mais marcado entre idosos com doença de Alzheimer (DA), provavelmente por causa das alterações neuropatológicas no cérebro. 38
Função imunológica Um sistema imunológico funcional é um componente fundamental para sobreviver a infecções por microrganismos e a danos causados por outros patógenos. A imunossenescência, ou alterações relacionadas com o envelhecimento que afetam o sistema imunológico, representa um possível aumento no risco de determinadas infecções em idosos.
Um exemplo disso seriam as erupções associadas ao herpes-zóster que surgiram na pele da Sra. Maria.
A involução do timo está completa quando o indivíduo alcança 45 ou 50 anos de idade, e, embora o número total de células T permaneça inalterado, existem alterações na função das células T auxiliares que modificam a resposta imunológica celular dos idosos. Há também evidências de elevação nos níveis de diversos autoanticorpos (p. ex., fator reumatoide) à medida que o indivíduo envelhece, aumentando o risco de desenvolvimento de uma doença autoimune. Muitos estudos mostram que, embora aconteçam alterações na imunidade com o envelhecimento, são os efeitos de composição de doenças relacionadas com a idade e as condições externas que resultam em um estado geral de imunidade disfuncional, responsável pelo aumento do risco e da gravidade das infecções mais comuns em idosos. Portanto, a imunossenescência é uma condição predisponente, mas sua contribuição para o risco de infecção provavelmente é pequena até se desenvolver um comprometimento mais grave da imunidade, como resultado de doença crônica, circunstâncias externas ou infecções de repetição ou crônicas. 18 Isso é diferente das alterações relacionadas com a imunossupressão resultante de certas condições, como infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou uso de medicamentos imunossupressores, que acarretam infecções oportunistas incomuns. No entanto, os idosos são mais suscetíveis a infecções do sistema urinário, do sistema respiratório, de feridas e nosocomiais. A taxa de mortalidade pelo vírus influenza e por broncopneumonia é mais alta nesta população. 43 A detecção precoce de infecções é mais difícil em idosos, porque os sintomas típicos, como febre e contagem elevada de leucócitos, muitas vezes não se apresentam. Mudança no estado mental ou declínio da função frequentemente é o único sinal apresentado. Existem relatos de delirium em 50% dos idosos com infecções. Assim, um processo infeccioso em um indivíduo idoso pode estar muito avançado no momento do diagnóstico.18,43
Função gastrintestinal O sistema digestório mostra menos alterações funcionais associadas à idade do que outros sistemas orgânicos. Embora a perda dos dentes seja comum e aproximadamente 40 a 50% da população idosa não apresente dentição, isso não é considerado parte do processo normal de envelhecimento. A higiene dental precária associada a cáries e doença periodontal é a principal razão para a perda da dentição. A edentação, ou falta de dentes, pode levar a alterações na dieta e estar associada à desnutrição. O uso de próteses pode melhorar a mastigação, no entanto inibe o paladar. Devido ao aprimoramento da tecnologia dental e do abastecimento de água fluoretada, um número maior de indivíduos é capaz de manter a dentição em seus últimos anos de vida. Xerostomia, ou boca seca, também é
comum, mas não universal entre os idosos e, tipicamente, ocorre como resultado da diminuição das secreções salivares. Outras causas podem incluir o uso de medicamentos, como anticolinérgicos e tranquilizantes, radioterapia VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 e doenças obstrutivas nasais que induzem à respiração pela boca. O termo presbiesôfago tem sido empregado para indicar alterações na função esofágica, como diminuição da motilidade e relaxamento inadequado do esfíncter esofágico inferior, que acreditase que ocorram com o envelhecimento. No entanto, em estudos com controle para certas doenças, como diabetes melito e neuropatias, não foi observado aumento na motilidade anormal. Em geral, a função fisiológica do esôfago parece permanecer intacta com o avanço da idade.34 Podem suceder atrofia da mucosa gástrica e diminuição da secreção gástrica dos idosos. A acloridria (diminuição da secreção de ácido clorídrico) provavelmente se desenvolve como resultado da perda de células parietais. Apesar de não ser universal, a acloridria é mais prevalente entre os idosos e pode causar redução na absorção gástrica de substâncias que requerem um ambiente ácido. Acreditase que a infecção por Helicobacter pylori, comum em idosos, desempenhe algum papel na atrofia gástrica e subsequente declínio da secreção de ácido gástrico. 44 Gastrite atrófica e diminuição da secreção do fator intrínseco são condições mais comuns no processo de envelhecimento e podem resultar em má absorção de vitamina B 12 (cobalamina). Como a vitamina B12 é necessária para a maturação das hemácias, sua deficiência leva possivelmente a um tipo de anemia macrocítica chamada anemia perniciosa. A deficiência de vitamina B 12 também demonstra causar anomalias neurológicas, como neuropatia periférica, ataxia e até mesmo demência. O tratamento tradicionalmente consistia na terapia de reposição de vitamina B12 injetável, porque se acreditava que a forma oral não fosse absorvida devido à falta de fator intrínseco. No entanto, uma pesquisa recente fornece suporte ao uso de altas doses de cobalamina oral para aumentar os níveis séricos de vitamina B12 e melhorar os parâmetros hematológicos.45,46 O uso indiscriminado, muitas vezes a longo prazo, de inibidores da bomba de prótons (IBP) para distúrbios relacionados com a acidez estomacal em idosos chamou a atenção para o potencial de reações adversas. O uso excessivo de terapia com IBP pode interferir na absorção de vitamina B 12 e contribuir para os efeitos associados a polifarmácia e interações medicamentosas. Potenciais reações adversas adicionais ao uso de IBP incluem aumento do risco de diarreia ligada ao Clostridium difficile e pneumonia adquirida na comunidade. O ambiente geralmente ácido do estômago atua como defesa contra bactérias ingeridas. O aumento subsequente do pH gástrico, com a utilização de IBP, facilita a sobrevivência de certos patógenos, que sucumbiram a um ambiente mais ácido. 47 O intestino delgado apresenta algumas alterações morfológicas relacionadas com a idade, como a atrofia da mucosa. No entanto, a absorção da maioria dos nutrientes e outras funções parecem manterse intactas. A absorção de cálcio, contudo, diminui com o envelhecimento e pode refletir a redução da absorção intestinal, juntamente com outros fatores, como ingestão reduzida de vitamina D, diminuição da formação de vitamina D3 pela pele devido à baixa exposição à luz solar e redução da ativação da vitamina D3 pelo fígado e rins. São comuns divertículos no cólon de indivíduos idosos, contudo mais de 50% daqueles com mais de 80 anos apresentam doença diverticular. A alta incidência parece resultar principalmente de uma dieta baixa em fibras. 48 A constipação intestinal, ou eliminação de fezes duras e infrequentes, é outro fenômeno que ocorre regularmente. Frequentemente, é atribuída a imobilidade e diminuição da atividade física, dieta pobre em fibras, diminuição da ingestão de líquidos e uso de medicamentos; neoplasias e outras doenças também podem ser responsáveis por essa condição. As complicações da constipação intestinal incluem impactação fecal ou obstrução, megacólon, prolapso retal, hemorroidas e uso abusivo de laxantes.49
Função renal Embora ocorram alterações anatômicas e fisiológicas relacionadas com o envelhecimento, o rim continua a ser capaz de manter com notável eficácia o equilíbrio hidreletrolítico. As alterações associadas ao envelhecimento resultam na diminuição da capacidade de reserva, o que pode alterar a capacidade dos rins para manter a homeostase em face de doenças ou fatores de estresse. Em geral, ocorre um declínio geral da massa renal com o envelhecimento, predominantemente no córtex renal. O número de glomérulos funcionais diminui em 30%, com aumento da porcentagem de glomérulos escleróticos ou anormais.50 Diversos estudos transversais e longitudinais têm documentado um declínio constante relacionado com a idade no fluxo sanguíneo renal total de aproximadamente 10% por década após 20 anos de idade; sendo assim, o fluxo
sanguíneo renal de um indivíduo com 80 anos de idade apresenta valor médio de aproximadamente 300 ml/min, em comparação com 600 mℓ/min em um adulto jovem. O maior declínio no fluxo sanguíneo ocorre na área cortical dos VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 rins, causando diminuição progressiva, relacionada com a idade, na TFG. Os níveis séricos de creatinina, um subproduto do metabolismo muscular, são frequentemente empregados para medir a taxa de filtração glomerular. O declínio da TFG advindo do envelhecimento não é acompanhado por aumento equivalente nos níveis de séricos de creatinina, porque a produção de creatinina é reduzida uma vez que a massa muscular diminui com a idade. 50,51 Os níveis séricos de creatinina muitas vezes são usados como índice da função renal para a prescrição e o cálculo de dosagens de medicamentos eliminados pelos rins. Isso tem implicações importantes para os idosos. Se não for cuidadosamente considerada, uma dose inadequada pode levar ao acúmulo excessivo de fármacos circulantes e resultar em toxicidade. Existe uma fórmula disponível que calcula o ajuste para alterações relacionadas com a idade nos níveis séricos de creatinina para indivíduos de 40 a 80 anos de idade. A função tubular renal diminui com o avançar da idade, como também ocorre com a capacidade de concentrar e diluir a urina em resposta à deficiência hidreletrolítica. A capacidade do rim envelhecido de conservar sódio em resposta à depleção de sódio é prejudicada e pode resultar em hiponatremia. A diminuição da capacidade de concentração da urina, uma diminuição relacionada com a idade em resposta ao hormônio antidiurético e o comprometimento do mecanismo que regula a sede podem contribuir para a maior predisposição dos idosos à desidratação durante períodos de estresse e doença. Os idosos também estão mais propensos a desenvolver hiper e hipopotassemia quando estressados, em relação a indivíduos mais jovens. Níveis séricos elevados de potássio podem ser o resultado da diminuição na TFG, de níveis mais baixos de renina e aldosterona, além de alterações na função tubular. Baixos níveis de potássio, por outro lado, são mais comumente causados por distúrbios gastrintestinais ou uso de diuréticos. Nenhuma dessas condições resulta do envelhecimento.52
Função geniturinária Tanto homens como mulheres sofrem alterações na função geniturinária resultantes do processo de envelhecimento. Há alterações na estrutura e na função vesical, diminuição dos hormônios sexuais esteroides e modificações nas estruturas genitais. As mudanças na estrutura da bexiga que ocorrem devido ao processo de envelhecimento podem provocar redução na função. Geralmente, a musculatura lisa e o tecido elástico de suporte são substituídos por tecido conjuntivo fibroso. Isso possibilita o esvaziamento incompleto da bexiga e a redução na intensidade do jato urinário. A capacidade vesical também diminui com a idade, enquanto a frequência de micção aumenta. Como o tecido elástico e os músculos se enfraquecem, a incontinência de esforço tornase mais prevalente. Nas mulheres, o envelhecimento provoca atrofia das estruturas do períneo, o que pode causar o recuo do meato uretral ao longo da parede vaginal. Ocorre atrofia de outros órgãos pélvicos na mulher devido à diminuição da produção de estrogênio após a menopausa: a secreção vaginal diminui, a mucosa vaginal fica mais fina, mais seca, menos elástica, facilitando traumatismos; além disso, a flora normal sofre alteração. Estas alterações podem resultar em infecções vaginais, prurido e dor durante o intercurso sexual.53 Em homens idosos, a hiperplasia prostática benigna (HPB) é bastante comum. A incidência aumenta até alcançar aproximadamente 90% dos homens com 80 anos de idade. A condição muitas vezes é assintomática até 50 anos de idade. Depois disso, a incidência e a gravidade dos sintomas aumentam com a idade. A HBP pode causar sintomas obstrutivos, como hesitação urinária, redução na intensidade do jato, retenção e gotejamento de urina após a micção. Também pode provocar sintomas irritativos, como aumento na frequência, nictúria, urgência miccional e até mesmo incontinência de urgência.54 É sabido que os níveis séricos de testosterona diminuem, acompanhando o processo de envelhecimento masculino, embora a definição e o tratamento de hipogonadismo permaneçam controversos. Os sintomas associados à deficiência androgênica no envelhecimento masculino podem incluir redução da força muscular, resistência e energia; perda de massa muscular; baixa libido (com ou sem disfunção erétil); humor irritável; osteoporose e atrofia testicular. Embora diversos grupos tenham desenvolvido diretrizes para a terapia de reposição androgênica em homens mais velhos, não existe consenso sobre a possibilidade de tratar a deficiência hormonal.55 A atividade sexual permanece possível até idade avançada tanto para homens como para mulheres. Em geral, a duração e a intensidade do ciclo de resposta sexual diminuem para ambos os sexos. As mulheres levam mais tempo
para sofrer as alterações fisiológicas de expansão e lubrificação vaginal durante a fase de excitação. A ereção peniana em homens idosos leva mais tempo para ocorrer devido a alterações na inervação neural e no suprimento VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 vascular. Fatores sociais que afetam o comportamento sexual incluem o desejo de permanecer sexualmente ativo, o acesso a um parceiro sexualmente ativo e a disponibilidade de um ambiente propício. 56,57
Resumo
O envelhecimento traz um declínio geral na estrutura e na função do organismo, resultando na redução da capacidade de reserva dos diversos sistemas orgânicos, incluindo tegumentar, musculoesquelético, cardiorrespiratório, nervoso, sensorial, imunológico, digestório e geniturinário (ver Figura 3.2). Isso resulta na diminuição da capacidade de homeostasia, tornando o idoso mais vulnerável a fatores de estresse como doença, traumatismo, cirurgia, uso de medicamentos e mudanças ambientais.
Problemas funcionais associados ao envelhecimento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Citar quatro fatores de risco para quedas em idosos
•
Listar cinco sintomas de depressão em idosos
•
Nomear uma ferramenta para avaliar a função cognitiva
•
Explicar a diferença entre delirium e demência
Embora envelhecimento não seja sinônimo de doença, o processo de envelhecimento está sujeito ao aumento da incidência de condições patológicas. À medida que a idade cronológica avança, aumenta a probabilidade do aparecimento de múltiplas doenças crônicas. A maioria significativa dos idosos tem, pelo menos, uma condição crônica, e muitos têm mais do que uma.1 A extensão desses problemas é descrita na Tabela 3.1. Os idosos são mais propensos a sofrer um declínio geral na saúde e na função orgânica devido ao aumento da incidência de doenças crônicas propiciadas pelo avanço da idade. Como o envelhecimento também traz consigo redução na capacidade de manter a homeostasia, as doenças frequentemente se manifestam de maneira atípica. Por exemplo, pode ocorrer infarto do miocárdio sem apresentação de dor no peito ou outros sintomas. É comum o desenvolvimento de septicemia sem febre, e um caso de pneumonia pode se apresentar com confusão mental, mas sem o sintoma prodrômico da tosse. Além de doenças crônicas, os idosos sofrem desproporcionalmente de incapacidade funcional, ou seja, incapacidade de realizar AVD necessárias. É provável que os decréscimos na saúde possíveis de acompanhar o processo de envelhecimento sejam responsáveis por essa incapacidade funcional. Dentre os problemas funcionais mais comuns em idosos, destacamse incontinência urinária, instabilidade e quedas, deficiência sensorial, além de depressão e déficit cognitivo.
Avaliação funcional A avaliação das habilidades funcionais do idoso é um componente importante dos cuidados de saúde gerontológicos. O diagnóstico clínico por si só é incompleto sem a avaliação da função. Dois idosos com diagnóstico clínico semelhante de artrite, hipertensão e osteoporose, por exemplo, podem estar em extremos opostos do espectro de habilidades funcionais. Tabela 3.1
Problemas de saúde comuns em idosos.
Problema de saúde
Porcentagem afetada
Hipertensão
56%
Artrite
50%
Doença cardíaca
Qualquer câncer
32%
VENDEDOR [email protected] http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952
Diabetes
23%
19%
Dados do Federal Interagency Forum on AgingRelated Statistics. (Julho de 2010). Older Americans 2010: Key Indicators of WellBeing. Federal Interagency Forum on AgingRelated Statistics. Washington, DC: Imprensa oficial dos EUA.
A avaliação do estado funcional pode ser feita de diferentes maneiras com uma variedade de métodos. As medidas da funcionalidade devem tentar de modo sistemático e objetivo avaliar o nível em que o indivíduo se mostra funcional em diferentes áreas, incluindo biologia, psicologia e saúde social. A seleção de uma ferramenta de triagem para aferir a capacidade funcional depende da finalidade da coleta de dados, do indivíduo ou populaçãoalvo a ser avaliada, da disponibilidade e aplicabilidade dos instrumentos, da confiabilidade e validade destes e do cenário ou ambiente. Ao avaliar a função, surge a questão da capacidade em relação ao desempenho. Por exemplo, um indivíduo idoso pode ser capaz de tomar banho sem supervisão; no entanto, a instituição de cuidados a longo prazo onde ele reside pode desencorajálo por motivos de segurança. Entre os instrumentos de avaliação mais utilizados estão aqueles que medem a capacidade de realização de AVD e a função cognitiva do paciente. Ao avaliar os níveis de funcionalidade, deve ser incluída a determinação da capacidade do idoso para realizar AVD e atividades instrumentais da vida diária (AIVD). AVD são tarefas básicas de autocuidado, como tomar banho, vestirse, cuidar da própria higiene, deambulação, mobilidade (p. ex., de uma cadeira para a cama), alimentação e comunicação. AIVD são tarefas mais complexas necessárias para o desempenho em sociedade, como escrita, leitura, capacidade de cozinhar, limpar, fazer compras, lavar roupa, subir escadas, usar o telefone, administrar as finanças, usar medicamentos e meios de transporte. As AIVD podem aferir de maneira indireta as capacidades cognitivas, mesmo porque exigem certo nível de habilidade cognitiva para que sejam concluídas. Várias ferramentas estão disponíveis para medir o estado funcional. Uma das mais comumente utilizadas é o Índice de Atividades de Vida Diária [também conhecido com Índice de Katz]. Desenvolvido por Katz em 1963 e revisto em 1970, resume o desempenho em seis funções: • Banharse
• Vestirse • Usar o toalete • Moverse • Manter a continência • Alimentarse. Esse índice é usado como ferramenta de avaliação para determinar a necessidade de cuidados e a adequação do tratamento e como orientação no contexto de reabilitação. Por meio de questionamento e observação, o avaliador desenvolve uma imagem mental do estado funcional do idoso como se encontrava nas 2 semanas que antecederam a avaliação, utilizando o grau mais dependente de desempenho.58,59 Numerosos estudos utilizando o Índice de Katz como ferramenta de avaliação demonstram sua validade e confiabilidade significativas. A vantagem desse índice é sua facilidade em realizar e fornecer um “instantâneo” do nível de funcionamento físico do idoso. A desvantagem é que não inclui categorias de AIVD igualmente importantes, especialmente para idosos que vivem em comunidade. A escala de Lawton para atividades instrumentais de vida diária (AIVD) avalia as habilidades necessárias para a vida independente. Esta escala reflete o nível atual de funcionalidade do indivíduo e pode ser usada para identificar novas deficiências e fornecer uma avaliação mais aprofundada de idosos vulneráveis. 60 São medidos oito domínios de função: • Usar o telefone
• Fazer compras • Preparar refeições • Desempenhar tarefas domésticas • Lavar roupas
• Usar meios de transporte • Manusear a própria medicação • Lidar com as finanças.
Incontinência urinária A incontinência urinária, ou perda involuntária de urina, assola mais de 30% dos indivíduos com mais de 60 anos de idade que vivem em comunidade e de 60 a 80% dos residentes em instalações de cuidados a longo prazo.6 Essas estimativas podem não revelar toda a extensão do problema, porque muitas vezes o indivíduo não consegue relatar os sintomas de incontinência urinária, talvez pelo estigma social associado. Frequentemente, os profissionais de saúde também negligenciam essa informação. A incontinência é um problema dispendioso. Uma estimativa conservadora dos custos de atendimento direto de adultos com incontinência é de mais de 19,5 bilhões de dólares anualmente.61 A incontinência urinária pode ter consequências deletérias, como isolamento social e constrangimento, depressão e dependência, além de causar erupções cutâneas e úlceras de pressão, bem como dificuldades financeiras. Embora a incontinência urinária seja uma condição comum, não é considerada um aspecto normal do envelhecimento. Adultos com incontinência urinária podem ser tratados com sucesso e mesmo curados.62–64
Etiologia e patogênese As alterações no ciclo miccional que acompanham o processo de envelhecimento tornam o idoso mais propenso a desenvolver incontinência urinária. A diminuição da capacidade vesical, do tônus da bexiga e do esfíncter vesical e a perda da capacidade de inibir as contrações do detrusor (músculo da bexiga), combinadas com o aumento da variabilidade do sistema nervoso para interpretar os sinais da bexiga, podem provocar incontinência. O comprometimento da mobilidade e o tempo de reação mais lento também podem agravar a incontinência.6 As causas de incontinência são divididas em duas categorias: transitórias e crônicas. Tem importância particular o papel de produtos farmacêuticos como causa de incontinência urinária transitória. Diversos medicamentos, como sedativos e hipnóticos de ação prolongada, psicotrópicos e diuréticos podem induzir à incontinência. A distensão do reto como resultado de impactação fecal estimula contrações involuntárias da bexiga. Cistite aguda ou poliúria causada por hiperglicemia ou hipercalcemia podem precipitar incontinência.6 O tratamento da incontinência urinária transitória visa amenizar ou aliviar a causa, pressupondo que a incontinência desaparecerá. A incontinência urinária crônica ou estabelecida decorre da falha de armazenamento da bexiga ou incapacidade de verter urina. O problema no armazenamento de urina resulta de hiperatividade do músculo detrusor, com contrações inadequadas da bexiga (incontinência de urgência). Ocorre incapacidade de postergar o esvaziamento depois que se tem a percepção de bexiga cheia. A incontinência de urgência tipicamente se caracteriza por episódios de escape de grande volume de urina, diversas vezes ao dia. A incompetência uretral (incontinência de esforço) também causa um problema de armazenamento da bexiga. A pressão no interior da bexiga supera a resistência da uretra e resulta em perda de urina. A incontinência de esforço provoca perda involuntária de pequenas quantidades de urina com atividades que aumentam a pressão intraabdominal, como tossir, espirrar, rir ou se exercitar.6,63,65 A incapacidade de verter urina dáse devido a uma instabilidade do detrusor, que resulta na retenção de urina e incontinência por transbordamento. Também chamado de incontinência neurogênica, este tipo de incontinência pode ser observado em associação a danos neurológicos, resultantes de doenças como diabetes melito e lesão raquimedular. A obstrução da saída de urina, como acontece em casos de aumento da próstata e estenose uretral, também pode causar retenção urinária com incontinência por transbordamento. A incontinência funcional, ou escape de urina devido a problemas para usar o vaso sanitário, devese a barreiras físicas, cognitivas ou ambientais.6,66
Tratamento Depois de estabelecido o diagnóstico específico de incontinência urinária, o tratamento é destinado a corrigir ou amenizar o problema. Provavelmente, as intervenções mais eficazes para os idosos com incontinência são técnicas comportamentais. Estas estratégias envolvem a educação do indivíduo e a oferta de incentivo para o esforço e o progresso. As técnicas incluem treinamento da bexiga, micção programada ou treinamento de hábito, indução da micção, exercícios para a musculatura do assoalho pélvico (exercícios de Kegel) e modificações na dieta.6,65 O
biofeedback, técnica de treinamento para ensinar exercícios de fortalecimento do assoalho pélvico, utiliza um equipamento computadorizado para transmitir informações ao indivíduo sobre suas funções fisiológicas. As técnicas de biofeedback podem ser úteis quando empregadas juntamente com outras técnicas comportamentais de tratamento.6 O uso de fraldas e absorventes deve ser encarado como medida temporária e não como cura. Diversos tipos de produtos estão disponíveis para atender a diferentes necessidades dos consumidores. Em alguns casos, a intervenção farmacológica pode ser útil. A terapia de reposição de estrogênio oral em mulheres na pósmenopausa não é mais recomendada como método de tratamento, em função dos relatos de efeitos colaterais cardiovasculares e câncer associados ao uso de produtos à base de estrogênio. No entanto, formulações tópicas de estrogênio em baixas doses são eficazes na diminuição da incontinência de urgência e, em menor grau, da incontinência por estresse.6,65 Medicamentos antimuscarínicos (p. ex., oxibutinina, tolterodina, darifenacina) são aprovados para uso em casos de bexiga hiperativa e incontinência de urgência. Seus efeitos colaterais anticolinérgicos, como boca seca, constipação intestinal e potencial para efeitos secundários no sistema nervoso central, tornam necessário pesar os riscos e os benefícios que, na melhor das hipóteses, são limitados. A duloxetina, um inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina, tem sido estudada para o tratamento da incontinência urinária de esforço. Essa substância aumenta o tônus αadrenérgico para a uretra, mas não foi aprovada para esta indicação nos EUA.6,65,67 Uma intervenção cirúrgica pode ajudar a aliviar os sintomas de incontinência urinária em pacientes selecionados. A suspensão do colo da bexiga pode ajudar nos casos de incontinência urinária de esforço, que não melhora com outras intervenções, e a prostatectomia pode ser adequada para homens com incontinência por transbordamento devido a um aumento da próstata. Opções cirúrgicas minimamente invasivas incluem o implante de slings e de esfíncter urinário artificial.6,63,65 Alguns idosos podem apresentar problemas de saúde que impeçam a realização de um procedimento cirúrgico. Outros tratamentos para a incontinência de esforço incluem o uso de dispositivos, como a inserção de um pessário, que fornece suporte ao prolapso de órgãos pélvicos, e a injeção de agentes preenchedores uretrais, como silicone ou colágeno.63,65,67 Casos de bexiga hiperativa com incontinência de urgência podem ser tratados com um dispositivo de neuromodulação sacral ou injeções de toxina botulínica A na bexiga. O autocateterismo intermitente é utilizado em alguns tipos de incontinência de transbordamento.65,67
Instabilidade e quedas Marcha instável e quedas são uma fonte comum de preocupação para a população de idosos. A literatura revela que, anualmente, 30% dos indivíduos com mais de 65 anos de idade que vivem em comunidade e 50% dos residentes de casas de repouso para idosos sofrem quedas. A maioria das quedas não resulta em lesões graves, mas o potencial para complicações mais graves e até a morte é real. Os acidentes são a quinta maior causa de morte entre os idosos, com as quedas ficando em primeiro lugar nesta categoria. O custo estimado das quedas entre idosos que utilizam o sistema de saúde dos EUA ultrapassava 19 bilhões de dólares no ano 2000. d Projetase um crescimento desse valor para 54,9 bilhões de dólares até o ano 2020.68 A maneira como o indivíduo cai frequentemente determina o tipo de lesão que sofre. Fraturas de punho são comuns e refletem a tentativa de sustentar o corpo em uma queda para frente ou para trás com a mão estendida. As fraturas de quadril podem resultar de uma queda em calçadas e representam uma das complicações mais temidas de uma queda. As fraturas de quadril predominam na faixa etária de 75 anos ou mais. Uma fratura de quadril leva a morbidade significativa. Os dados da literatura variam, mas, em 50% dos casos em que um idoso sofre uma fratura de quadril, ele nunca recupera a capacidade de caminhar de modo independente, e até 20% morrem no intervalo de 1 ano após a fratura de quadril.62 O problema de quedas na população idosa é uma questão de alta incidência combinada com elevado potencial de danos, devido à alta prevalência de problemas de saúde, juntamente com alterações fisiológicas acarretadas pelo avanço da idade. Além disso, a recuperação de uma lesão relacionada com queda pode ser demorada e resultar em problemas de condicionamento físico, fraqueza e anormalidade na marcha, potencializando ainda mais o risco de quedas subsequentes.62 A atividade do idoso pode ser restringida por medo do próprio idoso ou do seu cuidador quanto à possibilidade de outras quedas. Essa ansiedade pode levar a restrições desnecessárias na independência e mobilidade e geralmente é mencionada como o motivo principal para institucionalização.69
Fatores de risco Embora algumas quedas tenham uma única causa óbvia, como um escorregão em uma superfície molhada, a maioria resulta de diversos fatores. Os fatores de risco que predispõem à queda incluem uma combinação de alterações biopsicossociais relacionadas com idade, doenças crônicas e perigos situacionais e ambientais. A Tabela 3.2 resume as possíveis causas de quedas. A marcha e a estabilidade exigem a integração de informações dos sentidos especiais, sistema nervoso e sistema musculoesquelético. As alterações na marcha e postura em idosos saudáveis também contribuem para o problema de quedas. A passada do idoso é mais curta; os cotovelos, tronco e joelhos ficam mais flexionados; a elevação dos dedos do pé e do calcanhar diminui ao caminhar, e o balanço do corpo aumenta. A força muscular e o controle postural diminuem, a entrada de dados de propriocepção diminui e os reflexos posturais ficam mais lentos.6,70–72 Como o sistema nervoso central integra as informações sensoriais e envia sinais para os componentes efetores do sistema musculoesquelético, qualquer alteração na função neural é capaz de aumentar a predisposição a quedas. Por esta razão, quedas têm sido associadas a AVC, doença de Parkinson e hidrocefalia de pressão normal. Do mesmo modo, as doenças ou deficiências que afetam o sistema musculoesquelético, como artrite, fraqueza muscular ou deformidades dos pés, estão relacionadas com o aumento na incidência de quedas.6,73,74 Alterações relativas à idade e a doenças da visão e da audição podem comprometer os dados enviados pelos sentidos, aumentando o risco de quedas.75,76 As alterações do sistema vestibular, como vertigem posicional benigna ou doença de Ménière, causam problemas de equilíbrio que tendem a resultar em quedas. Informações provenientes dos sistemas cardiovascular e respiratório influenciam a função e a deambulação. Síncope, um tipo de tontura, é uma hipoperfusão cerebral global transitória decorrente de sintomas cardiovasculares. A síncope ocorre de maneira muito rápida e, geralmente, resulta em queda. Síncope é comum entre os idosos.31 Condições que causam comprometimento cognitivo como a demência têm sido associadas a maior risco de quedas, provavelmente por causa da dificuldade de raciocínio e de resolução de problemas.74 Tabela 3.2
Fatores de risco para quedas.
Categoria do fator de risco
Exemplos
Acidentes e perigos ambientais
Escorregões, viagens Obstáculos, cordões, tapetes
Alterações funcionais relacionadas com a idade
Diminuição da força muscular, tempo de reação mais lento, diminuição da propriocepção,
re䰬exo postural prejudicado, aumento da oscilação postural, alteração da marcha,
comprometimento da visão e audição
Doenças cardiovasculares
Estenose aórtica, arritmias cardíacas, disfunção do sistema nervoso autônomo, hipovolemia,
hipotensão ortostática, síncope do seio carotídeo, insu䶦ciência vertebrobasilar
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia, síncope pós-prandial, resposta vasovagal
Distúrbios geniturinários
Incontinência urinária, urgência urinária/frequência, nictúria
Uso de medicamentos
Álcool, anti-hipertensivos, medicamentos cardíacos, diuréticos, narcóticos, hipoglicemiantes
orais, medicamentos psicotrópicos, interações medicamentosas, polifarmácia
Distúrbios metabólicos
Anemia, desidratação, desequilíbrio eletrolítico, hipotireoidismo
Distúrbios musculoesqueléticos
Osteoartrite, artrite reumatoide, miopatia
Transtornos neurológicos
Transtornos do equilíbrio/marcha, disfunção cerebelar, AVC com efeitos residuais, espondilose
cervical, lesões do SNC, delirium, demência, hidrocefalia de pressão normal, neuropatia
periférica, doença de Parkinson, epilepsia, ataque isquêmico transitório
Tempo prolongado no leito
Hipovolemia, fraqueza muscular por desuso e falta de condicionamento
Doenças respiratórias
Hipoxia, pneumonia
Medicamentos são uma causa importante e potencialmente reversível de instabilidade e quedas. Medicamentos de ação central, como sedativos e hipnóticos, têm sido associados ao aumento do risco de quedas e lesões. Diuréticos podem causar depleção de volume, distúrbios eletrolíticos e fadiga, predispondo a quedas. Medicamentos anti
hipertensivos podem causar fadiga, hipotensão ortostática e comprometer o estado de vigília, contribuindo para o risco de quedas.6,70 Riscos ambientais desempenham um papel significativo na possibilidade de quedas. A maioria das quedas ocorre em casa e muitas vezes envolve objetos no chão, que fazem o indivíduo tropeçar, como cordas, tapetes e pequenos itens. Má iluminação, sapatos mal ajustados, superfícies com brilho e o uso indevido de dispositivos de deambulação, como bengalas ou andadores, também contribuem para o problema.70,72
A segunda queda da Sra. Maria ocorreu durante a noite, quando ela teve um episódio de urgência urinária. Ela foi correndo
descalça para o banheiro com pouca iluminação e escorregou no tapete.
Prevenção de quedas A prevenção de quedas é fundamental para controlar as possíveis complicações que podem resultar delas. Como diversos fatores contribuem para a queda, o objetivo da avaliação clínica é identificar fatores de risco possíveis de serem modificados. A avaliação dos sistemas sensorial, neurológico e musculoesquelético, a observação direta da marcha e do equilíbrio e um inventário cuidadoso da medicação podem ajudar a identificar possíveis causas. As medidas preventivas incluem uma variedade de intervenções, como cirurgia de catarata ou remoção de cerume no caso de deficiência auditiva relacionada com o acúmulo excessivo de cera nos ouvidos.6 Outras intervenções podem abranger cuidados especializados com os pés, interrupção ou alteração do regime de medicação, programas de exercícios, fisioterapia e dispositivos adaptativos apropriados.71 O ambiente doméstico também deve ser avaliado por um profissional de saúde (p. ex., terapeuta ocupacional) para fazer recomendações sobre as modificações necessárias à promoção da segurança. Alterações simples, como a retirada de tapetes, a melhoria da iluminação e a instalação de barras de apoio podem ajudar a evitar quedas.72 O uso de protetores externos acolchoados para os quadris, no caso de idosos de alto risco, tem demonstrado redução significativa no número de fraturas de quadril ocorridas após uma queda. A força de impacto e a energia liberada pela queda são enfraquecidas e desviadas da região do trocanter maior pelo uso do protetor de quadril. Os maiores benefícios são observados entre a população de idosos residente em instalações de cuidados a longo prazo. A adesão ao dispositivo, no entanto, pode ser complicada, porque o indivíduo pode se mostrar relutante em usar o protetor acolchoado.74,77 A suplementação de vitamina D também tem mostrado resultados promissores e pode ter um papel independente na prevenção de quedas. Acreditase que o uso de suplementos de vitamina D melhore a força e o desempenho muscular dinâmico, reduzindo, assim, o risco de quedas.78 Um exame recente de revisões sistemáticas e metaanálises sobre a suplementação de vitamina D para prevenção de fraturas de quadril revelou um efeito benéfico com a administração de altas doses de vitamina D combinada com suplemento de cálcio.77
Comprometimento sensorial Apesar de as deficiências sensoriais não serem eminentemente fatais, seu impacto na saúde pode ser substancial. A deficiência auditiva está associada a diminuição da qualidade de vida, depressão, isolamento e demência. A deficiência visual está relacionada com aumento do risco de quedas, fraturas de quadril, incapacidade física e depressão. Idosos com deficiência visual residentes de casas de repouso apresentam maior propensão à necessidade de ajuda para o desempenho das AVD e podem estar em risco de quedas e fraturas do quadril. A deficiência visual também parece aumentar taxas de mortalidade.39,41,75,79 A deficiência sensorial resulta não apenas de déficits nas estruturas sensoriais periféricas, mas também no processamento de informação sensorial. A dificuldade do indivíduo idoso para processar informação multissensorial é observada mais intensamente quando ocorre uma variação rápida na natureza da informação que é recebida a partir do meio ambiente.76 A falta de informação sensorial pode predispor a sintomas psicológicos. A síndrome de Charles Bonnet é uma doença orgânica que acomete idosos e se caracteriza por alucinações visuais complexas. Está relacionada com doença ocular e, a rigor, é observada em idosos com a função intelectual preservada.80,81 Aqueles que têm insights sobre o problema geralmente só precisam de garantias de que suas alucinações não representam doença mental. Para aqueles com conhecimento limitado, mas angustiados com esse sintoma, o uso de antipsicóticos pode trazer certo
alívio.81 Tanto deficiências auditivas como visuais têm possivelmente efeitos psicológicos importantes em associação a demência. Ideias delirantes têm sido associadas à deficiência auditiva.82 No entanto, uma recente revisão sistemática de estudos de coorte com foco sobre a psicose de manifestação tardia demonstrou que a deficiência visual é um fator de risco importante.83
Depressão A depressão é um problema de saúde importante que afeta a população idosa. É o transtorno psiquiátrico geriátrico mais comum. As estimativas da prevalência de depressão em idosos são muito variáveis. No entanto, existe um consenso de que o tamanho do problema é subestimado, devido a erros de diagnóstico e de tratamento. Acreditase que até 25% dos idosos que vivem em comunidade apresentem sintomas depressivos. A estimativa cai para cerca de 1 a 2% quando o diagnóstico é restrito à depressão maior.84,85 Os sintomas depressivos são mais comuns em residentes de casas de repouso.85,86
Manifestações clínicas e diagnóstico O termo depressão é empregado para descrever um sintoma, a síndrome ou a doença. Conforme consta na quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSMIVTR) da American Psychiatric Association, os critérios para diagnóstico e tratamento de depressão maior devem incluir pelo menos cinco dos seguintes sintomas durante o mesmo período de 2 semanas, com no mínimo um dos sintomas sendo humor deprimido ou anedonia (ou seja, perda de interesse ou prazer): • Humor deprimido ou irritável
• Perda de interesse ou prazer nas atividades habituais • Alterações de apetite e de peso • Perturbação do sono • Agitação ou retardo psicomotor • Fadiga e perda de energia • Sentimentos de inutilidade, autorrecriminação ou culpa excessiva • Redução na capacidade de raciocínio ou concentração • Ideação, planejamento ou tentativa de suicídio.87 Os sintomas depressivos podem ser atribuídos incorretamente ao processo de envelhecimento, dificultando o reconhecimento e o diagnóstico. O humor deprimido, principal sintoma da depressão, pode ser menos proeminente em idosos, com mais relatos de queixas somáticas e aumento da ansiedade, confundindo o diagnóstico.85 Sintomas de comprometimento cognitivo podem ser observados em idosos deprimidos. Embora seja necessária uma investigação completa para verificar se os sintomas são resultado de depressão ou demência, as evidências mais recentes mostram que a depressão pode ser um sintoma prodrômico de demência.85,88 Doenças físicas também podem complicar o diagnóstico. A depressão pode ser sintoma de uma condição clínica, como câncer de pâncreas; hipotireoidismo ou hipertireoidismo; pneumonia e outras infecções; insuficiência cardíaca congestiva, demência e AVC. 85,88,89 Na verdade, depressão maior é uma consequência comum de AVC e se manifesta em aproximadamente um terço dos indivíduos com AVC isquêmico. 90,91 Medicamentos como sedativos, hipnóticos, esteroides, antihipertensivos e analgésicos também podem induzir um estado depressivo.88 Numerosos problemas sociais, como luto, perda de emprego ou renda e perda de suporte social, podem contribuir para o estabelecimento do diagnóstico.85,92
A 䶦lha da Sra. Maria demonstra preocupação com o estado emocional da mãe. Desde que se mudou, ela tem se mostrado
retraída e não participa de atividades que costumava desfrutar, como fazer crochê. Ela não manifestou qualquer interesse em
visitar o centro de idosos, como modo de se socializar, e não come nada além do que é oferecido durante as refeições. Beth ouve
sua mãe tarde da noite assistindo à televisão, aparentemente incapaz de adormecer. Embora tenha sido submetida a um exame
físico completo e testes de laboratório, a Sra. Maria ainda reclama de “simplesmente não estar se sentindo bem”.
O curso da depressão em idosos é semelhante ao de indivíduos mais novos. Sofrem recorrência até 40% dos que têm uma primeira crise. As taxas de suicídio são maiores entre os idosos. Ocorre um aumento linear no suicídio com o avançar da idade, principalmente entre homens brancos com mais de 65 anos. As razões exatas não são conhecidas. Os fatores de previsão incluem depressão, doenças físicas e invalidez, perda de um cônjuge e isolamento social.93–95 Como o diagnóstico de depressão pode ser difícil, o uso de uma ferramenta de triagem talvez ajude a medir o funcionamento afetivo objetivamente. A Escala de Depressão Geriátrica, um instrumento de confiabilidade e validade conhecidas, foi desenvolvida para medir a depressão especificamente na população idosa não institucionalizada. A escala dicotômica com 30 itens fornece informações sobre temas relevantes para sintomas de depressão entre idosos, como perda de memória e ansiedade.96,97 Existem muitas outras ferramentas de triagem, cada uma com suas próprias vantagens e desvantagens, para avaliar o nível de funcionamento psicológico do idoso, em sua totalidade ou em componentes funcionais específicos.
A pontuação da Sra. Maria na Escala de Depressão Geriátrica indica depressão. O luto pela perda de seu esposo e o isolamento
social foram os dois grandes fatores de risco.
Tratamento Os objetivos do tratamento para idosos com depressão são reduzir os sintomas, melhorar a qualidade de vida, diminuir o risco de recorrência, melhorar o estado de saúde, reduzir os custos de saúde e a mortalidade. Tratamento farmacológico. A farmacoterapia (ou uso de antidepressivos) é um método de tratamento efetivo para o idoso deprimido. A seleção de determinado medicamento depende de uma série de fatores, como resposta positiva ou negativa anterior, histórico de parentes de primeiro grau que respondem à medicação, condições clínicas simultâneas que possam interferir no uso de medicamentos, uso concomitante de medicamentos de outras classes que possam alterar o metabolismo ou aumentar o perfil de efeitos secundários, probabilidade de adesão, preferência do paciente e custo. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), uma classe de antidepressivos (p. ex., sertralina, citalopram, escitalopram), têm especificidade elevada, bloqueando ou reduzindo a recaptação da serotonina, sem antagonismo aos receptores de neurotransmissores ou efeitos cardíacos diretos. Por isso, representam uma primeira escolha atraente para a farmacoterapia. A dosagem normalmente é de um comprimido por dia, o que facilita a administração. Eles também são menos letais em caso de superdosagem que outros tipos de antidepressivos, como os antidepressivos tricíclicos, uma consideração importante devido à alta taxa de suicídio entre idosos. Os efeitos colaterais anticolinérgicos e cardiovasculares, capazes de representar um problema com o uso de antidepressivos tricíclicos (p. ex., nortriptilina, desipramina, amitriptilina) são mínimos com os ISRS. Antidepressivos atípicos (p. ex., bupropiona, mirtazapina) e inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN) (p. ex., venlafaxina, duloxetina) começam a ter um papel no tratamento da depressão que se manifesta no fim da vida. Com eficácia similar à dos ISRS, o médico pode selecionar uma dessas substâncias tanto por suas qualidades antidepressivas como pelas propriedades associadas aos efeitos colaterais. Por exemplo, a mirtazapina –, um antidepressivo que associa sedação e aumento do apetite – seria apropriada para o tratamento de um idoso com depressão, falta de apetite e insônia. Independentemente da classificação, medicamentos psicotrópicos devem ser inicialmente administrados em doses baixas, tituladas gradualmente de acordo com a resposta e os efeitos colaterais. A resposta aos antidepressivos normalmente requer de 4 a 6 semanas em doses terapêuticas. Para um único episódio de depressão maior, o tratamento medicamentoso geralmente deve ser mantido por um período mínimo de 6 meses a 1 ano, com a mesma dose com a qual foi possível alcançar remissão, e 2 a 5 anos, para depressão recorrente, a fim de evitar recidiva.98–101 Terapia eletroconvulsiva. A terapia eletroconvulsiva (TEC) pode ser o tratamento de escolha para idosos com episódios graves de depressão maior, refratários à terapia com medicamentos. Estudos indicam que indivíduos com mais de 60 anos de idade são o maior grupo de pacientes que recebem TEC. Apesar da publicidade negativa que tem sido associada ao uso de TEC, são fortes as evidências de sua eficácia no tratamento da depressão. Infelizmente, é comum recidiva após TEC, e estão sendo empregadas estratégias de tratamento alternativas,
incluindo manutenção de TEC ou manutenção do uso de antidepressivos após TEC.102–104 Psicoterapia. A “terapia da conversa”, como aconselhamento de apoio ou psicoterapia, é considerada uma parte importante do regime de tratamento, sozinha ou em combinação com tratamento farmacológico ou TEC. Alterações nos papéis sociais, falta de suporte e doenças crônicas são apenas alguns exemplos de mudanças nos eventos cotidianos que podem requerer apoio psicológico e novas habilidades de enfrentamento. O aconselhamento para a população idosa requer considerações especiais. Indivíduos com comprometimento significativo da visão, audição ou problemas cognitivos têm direito a abordagens especiais. Muitos idosos não se veem como deprimidos e rejeitam o encaminhamento a profissionais de saúde mental. São necessários esforços especiais para conseguir a adesão desses indivíduos ao tratamento. A terapia cognitivocomportamental ensina os idosos a identificar e desafiar pensamentos angustiantes e, em seguida, reformular o modo como percebem uma situação ou reagem a ela. Alguns idosos podem preferir este tipo de terapia, pois é mais breve e de duração limitada, em comparação com outras terapias, como a psicanálise.100,105,106 Embora a depressão possa impor grandes riscos à vida dos idosos, acreditase que represente o transtorno psiquiátrico mais tratável no fim da vida; portanto, merece ser buscada e tratada com métodos de intervenção agressivos.
Demência A demência é um problema complexo e devastador e representa a principal causa de incapacidade funcional, dependência e mortalidade entre a população de idosos.e As estimativas variam, mas indicam que a prevalência de demência nos EUA é de 5 a 10% em idosos, com o crescimento da taxa conforme a idade avança.107 Embora possa trazer uma redução na capacidade intelectual, a demência, anteriormente denominada senilidade, não é um processo associado ao envelhecimento normal. A demência é uma síndrome de deficiência adquirida, persistente em diversos domínios da função intelectual, incluindo a memória, a linguagem, a habilidade visuoespacial e a cognição (capacidade de abstração, cálculo, julgamento e resolução de problemas). As alterações cognitivas são suficientes para comprometer o funcionamento social e profissional. Transtornos de humor e alterações na personalidade e no comportamento muitas vezes acompanham a deterioração intelectual.87
Etiologia e patogênese Demência ou disfunção cognitiva tem como resultado diferentes condições, incluindo doenças degenerativas, vasculares, neoplásicas, desmielinizantes, infecciosas, inflamatórias, tóxicas metabólicas e transtornos psiquiátricos. Acreditase que até 70% dos idosos com demência (4,5 milhões de americanos e 15 milhões de indivíduos no mundo todo) sejam portadores da doença de Alzheimer (DA), um transtorno neurológico crônico e progressivo de causa desconhecida. Podem ser observadas duas alterações microscópicas no cérebro de indivíduos com DA: placas senis, desenvolvidas entre os neurônios, e emaranhados neurofibrilares, desenvolvidos nos neurônios. Pesquisadores têm especulado que a inflamação em torno das placas destrói os neurônios vizinhos. O envolvimento dos neurônios colinérgicos provoca redução nos níveis de acetilcolina nas sinapses. Os níveis de acetilcolinesterase também diminuem, talvez para compensar a perda de acetilcolina.108–110 A demência vascular é a segunda doença mais comum, e os fatores de risco incluem AVC isquêmico, AVC hemorrágico, hipertensão, hiperlipidemia, doença cardíaca, tabagismo e diabetes melito.111–113
Diagnóstico Atualmente, não existem testes específicos de diagnóstico para determinar a manifestação da DA. O diagnóstico é feito por exclusão de outras possíveis causas para os sintomas de demência. O único teste capaz de confirmar DA é o exame do tecido cerebral na necropsia. Mais recentemente, a realização de tomografia por emissão de pósitrons (PET) do cérebro com o uso de uma nova molécula radioativa tem demonstrado grande valor no diagnóstico de DA. A pesquisa mostrou que pode ajudar no diagnóstico diferencial, determinando padrões cerebrais regionais de placas amiloides e o emaranhado neurofibrilar de proteína tau.114 Um método comumente utilizado para medir a função cognitiva é o Miniexame do Estado Mental (MEEM), desenvolvido por Folstein et al. em 1975.115 Esta ferramenta fornece uma breve medida objetiva do funcionamento cognitivo e tem sido amplamente utilizada. O MEEM, que pode ser administrado em 5 a 10 min, consiste em várias questões que abrangem memória, orientação, atenção e capacidade de construção. O teste vem sendo estudado e foi
considerado capacitado a cumprir com o objetivo original, isto é, fornecer uma breve ferramenta de triagem que quantifica o comprometimento cognitivo e documenta alterações cognitivas ao longo do tempo. No entanto, tem sido advertido que o exame não deve ser utilizado isoladamente como ferramenta diagnóstica para identificação de casos de demência.116
Tratamento Tratamento farmacológico. Diversos medicamentos tornaramse disponíveis ao longo da última década para ajudar a interromper a progressão do declínio cognitivo nos casos de DA. No momento, três substâncias (donepezila, rivastigmina e galantamina) estão disponíveis na categoria terapêutica de agentes de reforço cognitivo. Os três medicamentos são inibidores da acetilcolinesterase, cuja ação eleva as concentrações de acetilcolina no córtex cerebral, diminuindo a degradação da acetilcolina liberada por neurônios ainda intactos. Os medicamentos têm eficácia semelhante, mas variam no perfil de dosagem e efeitos colaterais. Embora todos os três tenham efeitos colaterais gastrintestinais (p. ex., náuseas, fezes moles), a donepezila parece causar sintomas mais leves e também tem o benefício de uma dose diária. Donepezila é o único agente aprovado para os estágios leve, moderado e grave da DA. Rivastigmina está disponível como um sistema transdérmico de 24 h. Embora ainda não exista cura para a demência, inibidores da acetilcolinesterase são considerados eficazes como medicamentos antidemência com base na melhora observada em testes cognitivos padronizados, bem como no declínio mais lento na perda da função resultante do processo patológico. Existem pesquisas que sugerem vantagem ao se iniciar o uso de um inibidor de colinesterase o mais cedo possível, depois de estabelecido o diagnóstico de DA ainda leve. 117,118 Não existem fortes evidências sugerindo que fármacos de reforço cognitivo sejam benéficos para indivíduos com demência vascular. No entanto, seria apropriado usálos em casos nos quais DA esteja associada à demência vascular.118 A memantina, antagonista do receptor NmetilDaspartato (NMDA), de afinidade moderada e não competitivo, é um novo agente que demonstrou consistentemente a utilização segura e eficaz em casos de demência. O glutamato é um neurotransmissor que potencialmente provoca superexcitação dos receptores NMDA, e acreditase que a liberação excessiva de glutamato contribua para o processo de neurodegeneração associado à DA. A memantina tem eficácia clínica conhecida no tratamento de pacientes com DA entre moderada e grave. Não foi comprovada sua eficácia no tratamento de DA leve. 119 A desaceleração do declínio cognitivo e funcional oferecida pelos inibidores da colinesterase e memantina diminui a sobrecarga imposta ao cuidador e prolonga o período em que um idoso com DA pode permanecer vivendo em comunidade. Outros fármacos neuroprotetores que podem atrasar o início ou a progressão da DA também têm despertado o interesse da comunidade científica. Acreditase que medicamentos antiinflamatórios não esteroides (AINE) diminuam a resposta inflamatória de mediadores inflamatórios liberados a partir de células nervosas danificadas ou em processo de degeneração, embora os resultados do estudo sejam pouco conclusivos. Devido a essas questões genéricas sobre a falta de eficácia, combinadas com possíveis efeitos colaterais (p. ex., toxicidade cardíaca, hemorragia), os medicamentos da classe AINE não são considerados como tratamento padrão para DA.120,121 O colesterol promove a produção de ßamiloide. Substâncias que reduzem a concentração de lipídios como as estatinas diminuem o colesterol e a inflamação. No entanto, até o momento, o resultado dos estudos tem decepcionado, já que não mostra nenhum efeito protetor contra o declínio cognitivo.120,121 Acreditase que suplementos dietéticos e nutricionais tenham efeitos benéficos na prevenção de DA ou no retardamento da progressão da doença. A vitamina E, antioxidante, pode desempenhar um papel na prevenção de DA. Esta vitamina, que é lipossolúvel, interage com a membrana celular, retendo radicais livres e podendo interromper as reações em cadeia que danificam as células. Embora estudos anteriores tenham apresentado resultados promissores, a pesquisa mais recente sobre o uso a longo prazo de vitamina E não demonstrou benefícios cognitivos entre aqueles com comprometimento cognitivo leve ou DA. É preciso pesquisar mais o papel da vitamina E na prevenção primária de demência.117,120,121 Ginkgo biloba, outra substância antioxidante, apresenta benefícios clínicos pouco claros. Uma revisão feita pelo Centro Cochrane determinou que as evidências que dão suporte ao uso de G. biloba não são consistentes ou confiáveis.122 Concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína têm sido consideradas como fator de risco vascular no desenvolvimento de demência e podem ser reduzidas com a suplementação de ácido fólico. Uma revisão sistemática recente que pesquisou o uso de vitaminas do complexo B na prevenção e no tratamento de DA e demência determinou que não havia evidência suficiente para apoiar a teoria de que o aumento da ingestão dietética ou suplementação de ácido fólico causasse impacto sobre o
declínio cognitivo.123 Tratamento não farmacológico. Estudos também demonstram que certos exercícios mentais podem compensar algumas das possíveis alterações cognitivas decorrentes do envelhecimento. O treinamento cognitivo utiliza estratégias para melhorar as funções cognitivas, como memória, atenção ou capacidade de resolução de problemas. O objetivo é manter ou aprimorar a função e compensar déficits cognitivos. Isso pode ser feito tanto por meio de abordagens de treinamento de memória quanto por intervenções cognitivas assistidas por computador.124 Da mesma maneira, a atividade física, como exercícios aeróbicos ou musculação, tem potencial para retardar o declínio funcional em indivíduos com DA e pode até mesmo ajudar a adiar o aparecimento de transtornos de demência. 125– 127
Em casos mais avançados de demência, assegurar que sejam atendidas as necessidades físicas do indivíduo, como higiene, funcionamento intestinal e vesical, segurança e nutrição, pode ajudar a impedir reações catastróficas. Proporcionar uma rotina consistente no ambiente familiar também auxilia no alívio do estresse. Compatibilizar as necessidades cognitivas dos idosos, evitando tanto a falta quanto o excesso de estímulos, muitas vezes colabora para a prevenção de problemas comportamentais. O trabalho de Hall tem demonstrado resultados positivos no cuidado de idosos com DA.128 O modelo conceitual de Hall, de limiar de estresse progressivamente reduzido (PLST, progressively lowered stress threshold), propõe que a capacidade do indivíduo com demência de tolerar qualquer tipo de estresse diminui progressivamente à medida que a doença avança. Sendo assim, as intervenções para o idoso com demência devem focalizar na eliminação e prevenção de estressores como modo de evitar comportamentos disfuncionais. Estes estressores incluem fadiga, alterações na rotina, demandas excessivas, estimulação excessiva e estressores físicos. O trabalho de Hall com o modelo PLST mostrou que indivíduos com demência tendem a despertar menos à noite, usar menos sedativos e hipnóticos, comer melhor, socializarse mais, desempenhar tarefas de alta complexidade e ter menos episódios de ansiedade, agitação e outros comportamentos disfuncionais. Trabalhos posteriores revelam que cuidadores familiares treinados no emprego do modelo PLST melhoraram sua habilidade para cuidar de seus entes queridos com demência e reduziram o nível de estresse.128,129 A gestão de idosos com DA e outras demências envolve geralmente assumir uma responsabilidade crescente e fornecer cada vez mais cuidados ao indivíduo com demência, à medida que a doença o torna incapaz. O comprometimento cognitivo e da capacidade de julgar podem impedir que o idoso faça escolhas e tome decisões razoáveis, ameaçando, eventualmente, seu bemestar geral. Os familiares muitas vezes assumem a tarefa monumental de cuidar de idosos com demência. Com o agravamento da situação, muitos idosos são realocados em instituições de cuidados a longo prazo.
Delirium É importante diferenciar demência de delirium, também conhecido como estado de confusão aguda. Delirium pode ocorrer em qualquer faixa etária. No entanto, os idosos, especialmente idosos com demência, têm maior propensão ao estado delirante. A manifestação de delirium no indivíduo demente pode ser confundida com exacerbação da demência e, consequentemente, ele não recebe o tratamento adequado.130,131 Até 70% dos casos de delirium não são detectados.132 O delirium é uma condição aguda desenvolvida ao longo de um período que varia de horas a dias e é frequentemente observado em idosos hospitalizados. As taxas de prevalência variam de 14 a 56% dos idosos hospitalizados,133 até 62% dos idosos depois de um procedimento cirúrgico e 87% dos indivíduos mantidos sob cuidados intensivos.130 De acordo com DSMIVTR, delirium é definido como uma síndrome mental orgânica que apresenta déficit cognitivo global, transtornos de atenção, redução do nível de consciência, aumento ou diminuição da atividade psicomotora e desorganização do ciclo sonovigília.87 A gravidade dos sintomas tende a flutuar de modo imprevisível, mas muitas vezes é mais acentuada no final da tarde ou começo da noite.130
Você lembra que a 䶦lha da Sra. Maria contou que sua mãe estava muito confusa havia 4 meses, enquanto era tratada da
pneumonia? Este é um exemplo de delirium. A combinação de infecção, desidratação, ambiente desconhecido, alto nível de ruído
e luzes brilhantes no departamento de emergência sobrecarregou os mecanismos de compensação da Sra. Maria, o que resultou
em um estado de desequilíbrio.
Ao contrário de demência, o delirium tem um início rápido. Deve ser considerado emergência médica, porque pode apresentar as características de uma enfermidade física e manifestarse com doenças como infarto do miocárdio, pneumonia e outras infecções, câncer e hipotireoidismo. Indivíduos com intoxicação por medicamentos também podem apresentar delirium. Desnutrição, uso de medidas físicas de contenção e eventos iatrogênicos também podem precipitar uma crise.130,131 O delirium está associado ao aumento no tempo de internação hospitalar e ao resultado clínico desfavorável.130,132,133
Etiologia e patogênese O motivo exato pelo qual o delirium se manifesta não é bem compreendido. Especulase que o mecanismo envolva o comprometimento reversível de diversos neurotransmissores.131,133 Outros possíveis fatores incluem deficiência visual e auditiva, estresse psicológico e outras condições sistêmicas.130 O delirium tem alta taxa de mortalidade, variando entre 10 e 76%.133 Agitação, desorientação e medo, sintomas básicos do delirium, colocam o indivíduo em alto risco de lesões como fraturas resultantes de uma queda.134
Diagnóstico e tratamento O diagnóstico de delirium envolve o reconhecimento da síndrome e a identificação de suas causas. O método conhecido como CAM (Confusion Assessment Method) é uma ferramenta de triagem comprovada desenvolvida para identificar com rapidez e precisão uma manifestação de delirium. O profissional pode avaliar o indivíduo com manifestação aguda ou curso flutuante, desatenção, pensamento desorganizado e alteração do nível de consciência.135 O manejo envolve o tratamento da doença subjacente e o alívio dos sintomas por meio de terapia de suporte, que inclui a remoção de qualquer tipo de restrição (p. ex., contenção do punho, sonda de Foley), nutrição e hidratação adequadas, descanso, medidas de conforto e apoio emocional. A prevenção é o objetivo geral. Evitar o estado terrível de confusão mental aguda e com risco à vida muitas vezes é a chave para um tratamento bem sucedido.130,132,136
Resumo
Os cuidados de saúde para idosos requerem considerações exclusivas, levando em conta alterações fisiológicas relacionadas com idade e estados patológicos específicos, comuns nesta população. Embora envelhecimento não seja sinônimo de doença, o processo de envelhecimento favorece o aumento da incidência de condições patológicas. O objetivo geral é ajudar o idoso a maximizar sua independência e capacidade funcional e minimizar deficiências que possam resultar de várias doenças agudas e crônicas. A avaliação das habilidades funcionais do idoso é um componente fundamental para a gerontologia. Isoladamente, o diagnóstico clínico é incompleto sem uma avaliação da função. Ao avaliar os níveis funcionais do idoso, deve ser incluída a determinação da capacidade para realizar AVD e AIVD. Entre os distúrbios funcionais comuns na população idosa encontramse incontinência urinária; instabilidade e quedas; deficiência sensorial, além de depressão, demência e delirium. O idoso é especialmente propenso à incontinência urinária devido a alterações no ciclo da micção que acompanham o processo de envelhecimento. Técnicas comportamentais podem se constituir em uma maneira eficiente para tratar problemas de incontinência na população de idosos. Quedas são uma fonte comum de preocupação para a população idosa. Embora a maioria das quedas não resulte em ferimentos graves, o potencial para complicações e até mesmo a morte é real. A maioria das quedas é resultado de diversos fatores de risco, incluindo aqueles relacionados com alterações biopsicossociais associadas ao processo de envelhecimento, doenças crônicas e riscos situacionais e ambientais. Tanto a deficiência visual quanto a auditiva, comuns em idosos, contribuem para os problemas de comunicação, depressão e isolamento social. A depressão é um problema relevante, mas tratável, que muitas vezes é diagnosticado e tratado corretamente na população idosa. Demência é uma síndrome adquirida, de comprometimento persistente em diversos domínios da função intelectual, incluindo memória, linguagem, habilidade visuoespacial e cognição (capacidade de abstração,
cálculo, julgamento e resolução de problemas). Embora possa haver um ligeiro declínio da função intelectual com o envelhecimento, a demência não é parte do processo normal de envelhecimento. Delirium é um transtorno que provoca um estado agudo de confusão mental, que se desenvolve por um período que varia de horas a dias e que muitas vezes pode ser observado como uma característica de apresentação de uma doença física ou de um processo de intoxicação.
Tratamento medicamentoso em idosos
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Caracterizar a terapia medicamentosa na população idosa
•
Listar cinco fatores propulsores das reações adversas a medicamentos em idosos
•
Citar precauções que devem ser tomadas na prescrição de medicamentos para idosos
A terapia medicamentosa na população idosa é um fenômeno complexo, influenciado por inúmeros fatores biopsicossociais. Os idosos são o maior grupo de consumidores de fármacos com prescrição e sem prescrição médica. Embora a população idosa compreenda apenas cerca de 13% da população dos EUA, ela é responsável pelo consumo de um terço de todos os medicamentos prescritos e 50% de todos os medicamentos vendidos sem prescrição médica. A incidência de reações adversas a medicamentos em idosos é de duas a três vezes maior que a encontrada em adultos jovens. Isto é considerado uma estimativa conservadora, porque reações adversas nem sempre são bem reconhecidas em idosos e muitas vezes podem simular os sintomas de condições patológicas específicas.
Fatores propulsores das reações adversas a medicamentos Erros tanto na administração de medicamentos quanto na adesão ao tratamento são comuns entre a população idosa que vive em comunidade. Os motivos para esta alta taxa de erros são numerosos, e alguns fatores incluem: • Falta de destreza manual
• Deficiência visual • Falta de compreensão sobre o regime de tratamento • Atitudes e crenças sobre o uso de medicação • Desconfiança em relação aos prestadores de cuidados de saúde • Esquecimento ou confusão mental. O papel do profissional de saúde também pode contribuir para o uso de medicação inadequada. Ele pode ter a tendência de tratar os sintomas com medicamentos, em vez de investigar em profundidade a causa desses sintomas. Para piorar, pode ser difícil estabelecer um diagnóstico preciso para condições patológicas específicas porque os idosos tendem a não relatar os sintomas e porque os sintomas apresentados muitas vezes são atípicos.6,137 Alterações fisiológicas relacionadas com o envelhecimento também são responsáveis por efeitos adversos de medicamentos. Em geral, a absorção de medicamentos por via oral permanece essencialmente inalterada com a idade, mesmo que sabidamente o pH gástrico aumente e o tempo de esvaziamento gástrico possa ser retardado. As alterações na distribuição dos fármacos, no entanto, são clinicamente significativas. Como a massa corporal magra e a água corporal total diminuem com a idade, substâncias solúveis em água, como digoxina e propranolol tendem a ter menor volume de distribuição, resultando em concentrações plasmáticas mais elevadas para determinada dose e maior probabilidade de desenvolvimento de reações tóxicas. Inversamente, fármacos solúveis em gordura como diazepam têm maior distribuição e se acumulam no tecido adiposo, devido ao aumento na quantidade de tecido adiposo resultante do processo de envelhecimento. Isto pode atrasar a eliminação e levar ao acúmulo do fármaco (meiavida prolongada) com a administração de doses múltiplas do mesmo. Acreditase que o metabolismo hepático de medicamentos se altere devido à diminuição do fluxo sanguíneo hepático observado em idosos. A excreção renal controla a eliminação de substâncias do organismo, e, como a função renal diminui com a idade, a taxa de excreção
do fármaco também é reduzida. Isto pode resultar no aumento da meiavida, e, por esse motivo, as estimativas de clearance da creatinina são recomendadas para determinação de dosagem de medicamentos.6,138,139 O uso de medicamentos por idosos requer uma abordagem cautelosa. “Devagar e sempre” deve ser o ditado para a prescrição de medicamentos em farmacologia geriátrica. Frequentemente, o idoso alcança o resultado terapêutico com doses mais baixas do medicamento. Se necessário, a dose pode ser lentamente titulada, de acordo com a resposta. Para complicar ainda mais, existe a questão da polifarmácia em idosos, que muitas vezes têm diversos distúrbios que podem exigir diferentes terapias medicamentosas. A polifarmácia aumenta o risco de interações medicamentosas e de reações adversas a medicamentos e diminui a adesão ao tratamento. A combinação de determinada substância e de uma condição patológica também pode causar reações adversas. Por exemplo, os psicotrópicos administrados a idosos com demência podem causar piora no estado de confusão mental; bloqueadores βadrenérgicos administrados a um indivíduo com doença pulmonar obstrutiva crônica podem induzir o desenvolvimento de broncospasmo; e AINE administrados a um idoso com hipertensão podem elevar ainda mais a pressão arterial.6,137 A utilização de determinados tipos de medicamentos envolve um risco elevado para idosos e deve ser evitada sempre que possível. Em geral, o uso de medicamentos de ação prolongada ou fármacos com meiavida longa pode ser problemático. Muitos sedativos e hipnóticos se encaixam nessa categoria, e substâncias como diazepam e flurazepam devem ser evitadas. Outras classes de medicamentos, como antidepressivos e ansiolíticos, podem proporcionar o alívio sintomático necessário e seu uso pode ser mais apropriado para idosos do que o de agentes sedativos e hipnóticos. O uso destes agentes exige prudência, no entanto, tendo em vista as alterações farmacocinéticas exclusivas que acompanham o processo de envelhecimento. Medicamentos com propriedades anticolinérgicas também devem ser empregados com cautela. Anticolinérgicos são utilizados no tratamento de diversas condições. Contudo, são comuns efeitos colaterais como boca seca e secura nos olhos, visão turva e constipação intestinal. Essas substâncias podem também causar efeitos colaterais mais graves, como confusão mental, retenção urinária e hipotensão ortostática. Agentes que penetram o sistema nervoso central, incluindo narcóticos e álcool, podem causar uma variedade de problemas, principalmente delirium. Provavelmente, estes problemas ocorrem como resultado de uma diminuição na capacidade de reserva do sistema nervoso central.6,137,140
Estratégias para aprimoramento do efeito terapêutico e prevenção de danos Devido a graves implicações do uso de medicamentos em idosos, devem ser empregadas estratégias para melhorar os efeitos terapêuticos e evitar danos. O primeiro passo é incluir idosos, mesmo aqueles com comorbidades, em ensaios clínicos. A segurança e a eficácia para os idosos não devem ser extrapoladas a partir de estudos feitos em jovens e adultos de meiaidade. É necessária uma amostra representativa.141 A avaliação cuidadosa da necessidade de medicação pelo profissional de saúde é o próximo passo. Uma vez decidido, é necessária uma análise do regime de medicação atual e da condição patológica para evitar interações medicamentosas, interações da substância com a condição patológica e reações adversas. Têm sido desenvolvidos métodos de triagem para evitar o uso de medicamentos potencialmente inadequados em idosos. O mais conhecido é o Critério de Beers. Um mais novo método denominado STOPP (Screening Tool of Older Persons Prescriptions) também contribui para impedir reações adversas que possam ser evitadas.140,142 A dosagem deve ser a mais baixa possível e a frequência de administração de medicamentos deve ser reduzida ao mínimo, para simplificar a rotina e aumentar a adesão. Também se deve ter o cuidado de não medicar de menos. Em alguns casos, os profissionais de saúde prescrevem medicamentos em doses subterapêuticas ou optam por não prescrever medicamentos importantes pelo medo infundado de prejudicar o idoso.143 Um exemplo clássico é a suspensão da terapia de anticoagulação em idosos com função cognitiva intacta e expectativa de vida significativa por medo do risco de hemorragia.144 O método START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) é a primeira ferramenta a discutir a omissão de prescrição.142 Associar a hora da medicação a uma atividade específica (p. ex., “tomar com o café da manhã”) também pode aumentar a adesão, do mesmo modo que dispositivos especiais de embalagem, como caixas de pílula e blisters. O custo dos medicamentos é outro fator importante para idosos com renda fixa e reduzida. A escolha de produtos mais baratos de igual eficácia pode aumentar a adesão. A importância de orientar o idoso sobre a medicação não
pode ser subestimada. Os profissionais de saúde precisam fornecer informações verbais e escritas sobre os princípios do uso de medicamentos e sobre os medicamentos específicos administrados. Isso facilita a participação ativa do idoso e aumenta sua capacidade de tomar decisões com conhecimento de causa.6,137,40
Resumo
A terapia medicamentosa na população idosa é um fenômeno complexo, influenciado por inúmeros fatores biopsicossociais. As alterações na farmacocinética que ocorrem com o processo de envelhecimento aumentam a probabilidade de reações tóxicas. “Devagar e sempre” deve ser o conselho para a farmacologia geriátrica. Medicamentos de ação central e substâncias com meiavida longa devem ser evitados sempre que possível. A possibilidade de interações medicamentosas, interações entre o fármaco e a doença e reações adversas é maior nos idosos. Orientar o idoso sobre o uso de medicamentos é um fator importante para garantir a adesão e a administração correta da medicação.
Exercícios de revisão
1.
Costuma ser dito que o corpo envelhecido pode realizar a maioria das funções, senão todas, da sua juventude; a diferença é que pode levar
mais tempo, requerer maior motivação e ser menos preciso.
A.
2.
Demência, delirium e depressão são três condições que comumente se manifestam na população idosa.
A.
3.
Explique como esse conceito pode contribuir para a ocorrência de quedas de idosos.
Quais características de䶦nem cada condição? Quais são as semelhanças entre elas? E as diferenças?
Erros de administração e reações adversas a medicamentos são uma ameaça contínua a idosos.
A.
Explique as causas mais comuns para o uso inadequado de medicamentos em idosos.
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Idoso. Fonte: http://www.saudeidoso.icict.fiocruz.br/index.php?pag=ind_pol&pol=p_n_s_p_idosa. e N.R.T.: No Brasil, há uma projeção de pequeno crescimento na taxa de prevalência de demência na população com 65 anos e mais de 7,6% para 7,9% entre 2010 e 2020, ou seja, 55.000 novos casos por ano. Fonte: Burla C. et al. Panorama prospectivo das demências no Brasil: um enfoque demográfico. Ciênc. saúde coletiva, Rio de Janeiro, 2013 out; 18(10). Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S141381232013001000019&lng=en&nrm=iso>. Acessado em 21 de ago. de 2014. http://dx.doi.org/10.1590/S141381232013001000019.
Jennifer tem 1 dia de vida, nasceu de parto vaginal sem complicações de uma mulher primípara com 46 anos de idade. Foram observados fraqueza no tônus muscular e aspecto facial irregular, incluindo olhos oblíquos e puxados para cima e um perfil facial achatado, com depressão da ponte nasal. Por ela também apresentar sopro no coração, os médicos se questionam sobre a possibilidade de problemas cardíacos. O pediatra acredita que ela tenha nascido com síndrome de Down (trissomia do 21). Foi coletada uma amostra de sangue para o cariótipo e enviada para o laboratório. Os resultados indicam 47, XX, +21; isso significa que Jennifer tem 47 cromossomos, incluindo dois
cromossomos X e uma cópia extra do cromossomo 21. Jennifer e os problemas associados a sua condição serão discutidos nos Capítulos 4, 6 e 7.
Na maioria dos organismos, a célula é a menor unidade funcional capaz de manter as características necessárias para a vida. As células são organizadas em unidades funcionais maiores denominadas tecidos, com base em sua origem embrionária. Estes tecidos, por sua vez, se combinam para formar as diversas estruturas e órgãos do corpo. Embora as células de diferentes tecidos e órgãos tenham estrutura e função variáveis, determinadas características são comuns a todas as células. As células são muito semelhantes em sua capacidade de troca de materiais com o seu ambiente imediato, obtenção de energia a partir de nutrientes orgânicos, síntese de moléculas complexas e replicação. Como a maior parte dos processos patológicos se inicia no nível da célula, a compreensão de seu funcionamento é essencial para entender o processo patológico. Algumas doenças afetam as células de um único órgão; outras, as células de um tipo de tecido em particular, e outras, ainda, as células de todo o organismo. Este capítulo discute os componentes estruturais e funcionais da célula, a integração entre as funções e o crescimento celular, o movimento de moléculas, como a passagem de íons através da membrana celular, e os tipos de tecido que formam o parênquima.
Componentes funcionais da célula
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever o núcleo da célula como sendo o “centro de controle” celular
•
Citar a função das organelas celulares
•
Citar quatro funções da membrana celular
Embora diferentes em sua organização, todas as células eucariontes têm em comum estruturas que executam funções específicas. As células eucariontes são maiores e têm partes mais específicas, divididas em compartimentos separados por membranas, chamadas organelas. As células procariontes não têm esses compartimentos e não apresentam um núcleo delimitado como o de organismos eucariontes. Quando observada ao microscópio, a célula mostra três componentes principais: núcleo, citoplasma e membrana celular em células eucariontes (Figura 4.1).
Protoplasma Os biólogos chamam a matriz interna da célula de protoplasma. O protoplasma é composto por água, proteínas, lipídios, carboidratos e eletrólitos.1 Existem duas regiões distintas no protoplasma celular: • Citoplasma, que se encontra fora do núcleo
• Nucleoplasma, ou cariolinfa, que se encontra no interior do núcleo.
O protoplasma celular é composto por 70 a 85% de água.1 O segundo componente mais abundante (10 a 20%) no protoplasma são proteínas, que formam as estruturas celulares e as enzimas necessárias para as reações ocorridas no interior da célula.1 As proteínas se ligam a outros compostos para formar nucleoproteínas, glicoproteínas e lipoproteínas. Na maioria das células, os lipídios representam de 2 a 3% dos constituintes. Os lipídios mais importantes são fosfolipídios e colesterol, essencialmente insolúveis em água; eles se combinam com proteínas para formar a membrana celular e as barreiras membranosas que separam os diferentes compartimentos da célula. Algumas células contêm também grandes quantidades de triglicerídios. Em células de gordura, os triglicerídios podem representar até 95% do total da massa celular.1 Esta gordura representa energia armazenada, possível de ser mobilizada e utilizada onde houver necessidade no organismo. Apenas alguns carboidratos (aproximadamente 1%) são encontrados nas células e servem principalmente como fonte rápida de energia.1 Íons potássio, magnésio, fosfato, sulfato e bicarbonato são os principais eletrólitos intracelulares. Pequenas quantidades de íons sódio, cloreto e cálcio também constam na célula. Estes eletrólitos participam de reações necessárias ao metabolismo celular e auxiliam na geração e transmissão de impulsos eletroquímicos em células nervosas e musculares.
Figura 4.1 • Diagrama celular concebido para mostrar em uma única célula os diferentes componentes do núcleo e do citoplasma. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 70). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Conceitos fundamentais
Organização funcional da célula
•
núcleo é o centro de controle celular. Além disso, contém a maior parte do material hereditário
•
As organelas, análogas aos órgãos do corpo, estão contidas no citoplasma. Entre elas estão mitocôndrias, que fornecem o suprimento para as necessidades de
energia da célula; ribossomos, que sintetizam as proteínas e outros materiais necessários para o funcionamento celular; e lisossomos e proteossomos, que
funcionam como sistema digestivo da célula
Núcleo O núcleo aparece como uma estrutura arredondada ou alongada, situada próximo ao centro da célula (ver Figura 4.1). Todas as células eucariontes têm pelo menos um núcleo (células procariontes, como as células de bactérias, não têm núcleo nem membrana nuclear). Algumas células contêm mais do que um núcleo; os osteoclastos (um tipo de célula óssea) tipicamente apresentam 12 ou mais núcleos. As células da medula óssea produtoras de plaquetas, os megacariócitos, têm apenas um núcleo, mas geralmente contêm uma quantidade de cromatina 16 vezes maior que o normal.1 O núcleo pode ser considerado o centro de controle celular.1 Nele está contido o ácido desoxirribonucleico (DNA), essencial para a célula, pois seus genes codificam a informação necessária para a síntese de proteínas que a célula precisa produzir para se manter viva. As proteínas incluem proteínas estruturais e enzimas, utilizadas para sintetizar outras substâncias, como carboidratos e lipídios. O gene também representa a unidade hereditária individual, capaz de transmitir informações de uma geração para a seguinte. Também é no núcleo que acontece a síntese dos três tipos de ácido ribonucleico (RNA mensageiro [mRNA], RNA ribossômico [rRNA] e RNA transportador [tRNA]), que se deslocam para o citoplasma e realizam a verdadeira síntese de proteínas. O mRNA copia e transporta para o citoplasma as instruções do DNA para a síntese de proteínas; o rRNA é o local onde ocorre a síntese de proteínas, e o tRNA transporta os aminoácidos até o local de síntese, para que sejam incorporados à proteína em produção.1 Cromatina é o termo que denota a estrutura complexa de DNA e proteínas associadas dispersas na matriz nuclear. Dependendo de sua atividade de transcrição, a cromatina pode ser condensada em uma forma inativa denominada heterocromatina, ou distendida, em uma forma mais ativa chamada eucromatina. Como regiões heterocromáticas do núcleo tingem mais intensamente do que regiões que consistem em eucromatina, a intensidade de coloração do núcleo pode funcionar como um guia da atividade celular. Evidências sugerem que a alteração na cromatina, juntamente com a hipermetilação do DNA, desempenha um papel importante na progressão neoplásica.2 Parece que estes dois processos funcionam em simbiose, e não separadamente, no que diz respeito ao desenvolvimento de câncer.2 O núcleo também contém um corpo redondo de coloração escura denominado nucléolo.1 O processamento de rRNA e a montagem nos ribossomos ocorrem exclusivamente no nucléolo. Nucléolos são estruturas compostas por regiões de cinco cromossomos diferentes, cada um com uma parte do código genético necessário para a síntese de rRNA.1 Núcleos eucromáticos e nucléolos proeminentes são características de células em processo ativo de síntese proteica. Cercando o núcleo encontrase o envoltório nuclear, formado por duas membranas nucleares (externa e interna), com um espaço entre elas denominado cisterna perinuclear.1 A membrana nuclear interna é suportada por uma rede rígida de filamentos proteicos que se ligam aos cromossomos e mantêm sua posição no núcleo. A membrana nuclear externa é semelhante à membrana do retículo endoplasmático (RE) e é contínua com ele. O envoltório nuclear contém milhares de poros circulares de estrutura complexa, onde as duas membranas se fundem e formam uma abertura preenchida por um fino diafragma proteico.1 Diferentes classes moleculares, como líquidos, eletrólitos, RNA, determinadas proteínas e hormônios, se movimentam nos dois sentidos através dos poros nucleares. Aparentemente, os poros nucleares regulam a troca bidirecional de moléculas entre o citoplasma e o núcleo.1
Citoplasma e suas organelas O citoplasma circunda o núcleo, e é no citoplasma que acontece o trabalho celular. O citoplasma é essencialmente
uma solução coloidal que contém água, eletrólitos, proteínas, gorduras neutras em suspensão e moléculas de glicogênio.1 Embora não contribuam para a função celular, pigmentos também podem se acumular no citoplasma. Determinados pigmentos, como a melanina que dá cor à pele, são constituintes normais da célula. A bilirrubina é um pigmento normal e principal constituinte da bile; o excesso de acúmulo nas células pode ser evidenciado clinicamente por uma coloração amarelada na pele e esclera, uma condição chamada icterícia. Incorporadas ao citoplasma existem diversas organelas que funcionam como órgãos celulares. Entre as organelas encontramse ribossomos, RE, complexo de Golgi, mitocôndriase lisossomos.1
Ribossomos Os ribossomos funcionam como locais de síntese de proteínas na célula. São pequenas partículas de nucleoproteínas (rRNA e proteínas), mantidas unidas por um cordão de mRNA para formar os polirribossomos (também denominados polissomos).1 Os polirribossomos existem como aglomerados isolados de ribossomos livres no citoplasma (Figura 4.2) ou ligados à membrana do RE. Enquanto os ribossomos livres estão envolvidos na síntese de proteínas, principalmente enzimas auxiliares no controle da função celular, os que estão associados ao RE traduzem o mRNA, que codifica para proteínas secretadas a partir da célula ou armazenadas em seu interior (p. ex., grânulos, nos leucócitos).1
Figura 4.2 • Retículo endoplasmático e ribossomos. O RE rugoso consiste em membranas intrincadamente dobradas, cravejadas de ribossomos. Os ribossomos são constituídos de proteína e rRNA, organizados em conjunto. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 72). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Retículo endoplasmático O RE é um extenso sistema de membranas emparelhadas e vesículas planas que unem as diversas partes do interior celular (ver Figura 4.2). Entre as membranas do RE existe um espaço preenchido por líquidos denominado matriz.1 A matriz conecta o espaço entre as duas membranas do invólucro nuclear, a membrana celular e diversas organelas citoplasmáticas. Funciona como um sistema de comunicação tubular para o transporte de diversas substâncias de uma parte da célula para outra. A grande área de superfície e os diversos sistemas enzimáticos ligados às membranas do RE também fornecem o equipamento para grande parte das funções metabólicas da célula. Existem duas formas de RE nas células: liso e rugoso. O RE rugoso é coberto por ribossomos fixados em locais de ligação específicos na membrana. As proteínas produzidas pelo RE rugoso geralmente se tornam componentes dos lisossomos e outras organelas, são incorporadas às membranas celulares ou deixam a célula na forma de proteína secretora. O RE rugoso segrega esse tipo de proteína de outros componentes do citoplasma e modifica sua estrutura para uma função específica. Por exemplo, tanto a síntese de enzimas digestivas pelas células acinares pancreáticas quanto as proteínas do plasma pelas células hepáticas ocorrem no RE rugoso. Todas as células precisam do RE rugoso para a síntese de enzimas lisossomais. O RE liso não contém ribossomos e é contínuo ao RE rugoso. Ele não participa da síntese de proteínas; em vez disso, suas enzimas estão envolvidas na síntese de moléculas de lipídios, na regulação do cálcio intracelular e no metabolismo e processo de desintoxicação de determinados hormônios e substâncias. É o local de síntese de lipídios, lipoproteínas e hormônio esteroide. O retículo sarcoplasmático de células musculares esqueléticas e cardíacas é uma forma de RE liso. Os íons cálcio necessários para a contração muscular são armazenados e liberados a partir de cisternas do retículo sarcoplasmático. O RE liso do fígado está envolvido no armazenamento de glicogênio e no metabolismo de substâncias lipossolúveis. A capacidade de processamento do RE não é ilimitada. Se as proteínas se acumulam no RE mais rapidamente do que podem ser processadas, dizse que a célula passa por “estresse do RE”, e mecanismos de sinalização atuam para diminuir a produção de proteínas e restaurar a homeostase. Se essa resposta homeostática falhar, poderá resultar em morte celular (apoptose). Defeitos na resposta ao estresse do RE podem causar inflamação e até mesmo morte celular. São implicados na doença inflamatória do intestino,3 em uma forma genética de diabetes melito4 e em um distúrbio da musculatura esquelética conhecido como miosite,5 e em muitos outros processos patológicos.
Complexo de Golgi O complexo de Golgi, também chamado de aparelho de Golgi, é composto por quatro ou mais pilhas de finas vesículas achatadas ou sacos (ver Figura 4.3).1 Esses corpos de Golgi são encontrados próximos ao núcleo e funcionam associados ao RE. As substâncias produzidas no RE são transportadas para o aparelho de Golgi em pequenas vesículas de transferência recobertas por uma membrana. Muitas células sintetizam proteínas maiores do que o produto ativo. O complexo de Golgi modifica essas substâncias e as empacota em grânulos de secreção ou vesículas. A insulina, por exemplo, é sintetizada como uma grande molécula de proinsulina inativa, partida para produzir uma molécula menor de insulina ativa no complexo de Golgi das células β do pâncreas. Além de produzir grânulos de secreção, o complexo de Golgi é considerado responsável pela produção de grandes moléculas de carboidratos, que se combinam com as proteínas produzidas no RE rugoso para formar as glicoproteínas. Dados recentes sugerem que o complexo de Golgi tem ainda outra função: pode receber proteínas e outras substâncias da superfície celular por um mecanismo de transporte retrógrado. Diversas toxinas bacterianas, como as liberadas por organismos do gênero Shigella e toxinas da cólera, e também toxinas de plantas, como a ricina, que têm alvos citoplasmáticos, utilizam essa via retrógrada.1
Lisossomos e peroxissomos Lisossomos podem ser considerados o sistema digestivo celular. Estes pequenos sacos fechados por membranas contêm poderosas enzimas hidrolíticas. Estas enzimas podem quebrar excessos e partes desgastadas da célula, bem
como substâncias estranhas levadas para o ambiente celular. Todas as enzimas lisossômicas são hidrolases ácidas, isto é, necessitam de um meio ácido para agir. Os lisossomos proporcionam esse ambiente ao manter o pH em cerca de 5 em seu interior. O pH do citoplasma, de aproximadamente 7,2, serve para proteger outras estruturas celulares desta acidez. Lisossomos primários são organelas intracelulares envoltas por uma membrana e contêm diferentes enzimas hidrolíticas que ainda não entraram no processo digestivo. Recebem suas enzimas e suas membranas do complexo de Golgi. Lisossomos primários tornamse lisossomos secundários depois de se fundirem com vacúolos ligados à membrana, os quais contêm a matéria a ser digerida. Os lisossomos fracionam o material fagocitado por heterofagia ou autofagia (Figura 4.4).
Figura 4.3 • Complexo de Golgi – vesículas contendo proteínas partem do RE rugoso e se fundem com a cisterna do complexo de Golgi. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 73). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 4.4 • Os processos de autofagia e heterofagia, mostrando lisossomos primários e secundários, corpos residuais, extrusão do conteúdo dos corpos residuais da célula e corpos residuais com lipofuscina.
Heterofagia diz respeito à digestão de uma substância exógena, fagocitada do meio extracelular.6 Uma dobra da membrana celular leva a matéria externa para dentro da célula para formar uma vesícula fagocítica circundante, ou fagossomo. Os lisossomos primários, em seguida, se fundem com os fagossomos para formar os lisossomos secundários. A heterofagocitose é mais comum em células fagocíticas da série leucocitária, como neutrófilos e macrófagos. Autofagia envolve a segregação e destinação de organelas celulares danificadas, como mitocôndrias ou RE, que os lisossomos devem remover para manter normal o funcionamento da célula.6 A autofagocitose é mais acentuada em células em processo de atrofia. Embora as enzimas dos lisossomos secundários possam quebrar a maioria das proteínas, carboidratos e lipídios em seus constituintes básicos, algumas substâncias permanecem sem serem digeridas. Esse material não digerido pode permanecer no citoplasma como corpos residuais ou ser removido do ambiente celular por exocitose. Em determinadas células de vida longa, como os neurônios e as células do músculo cardíaco, ocorre o acúmulo de grandes quantidades de corpos residuais na forma de grânulos de lipofuscina ou pigmentos associados ao processo de envelhecimento. Outros pigmentos incapazes de ser digeridos, como partículas inaladas de carbono e pigmentos empregados em tatuagens, também se acumulam e podem persistir na forma de corpos residuais por décadas. Os lisossomos desempenham um papel importante no metabolismo normal de determinadas substâncias orgânicas. Em algumas doenças hereditárias conhecidas como doenças de armazenamento lisossômico, uma enzima lisossomal específica é inexistente ou está inativa, caso em que não pode ocorrer a digestão de determinadas substâncias celulares (p. ex., glicocerebrosídios, gangliosídios, esfingomielina).7 Como resultado, estas substâncias se acumulam nas células. Na doença de TaySachs, uma doença autossômica recessiva, ocorre deficiência de hexosaminidase A, que é a enzima lisossomal necessária para a degradação do gangliosídio GM 2, encontrado nas membranas das células nervosas. Embora o gangliosídio GM2 possa se acumular em vários tecidos, como coração, fígado e baço, seu acúmulo no sistema nervoso e na retina causa os piores danos.7 Há diversas doenças de armazenamento lisossomal, e o American College of Medical Genetics está desenvolvendo novas orientações em relação aos critérios para diagnóstico e controle das doenças de Fabry, Gaucher e NiemannPick A/B; doença do
armazenamento de glicogênio tipo II; leucodistrofia celular globoide; leucodistrofia metacromática e tipos de mucopolissacaridoses.8 Menor do que os lisossomos, organelas esféricas ligadas à membrana chamadas peroxissomos contêm uma enzima especial capaz de degradar peróxidos (p. ex., peróxido de hidrogênio). Ao contrário dos lisossomos, os peroxissomos não são formados pelo aparelho de Golgi. Os peroxissomos são autorreplicantes como as mitocôndrias e são inicialmente formados por proteínas produzidas por ribossomos livres. A função dos peroxissomos está associada ao controle de radicais livres.6 A não ser que sejam degradados, estes compostos químicos altamente instáveis podem danificar outras moléculas encontradas no citoplasma. Por exemplo, a catalase degrada em água moléculas de peróxido de hidrogênio – uma substância tóxica. Os peroxissomos também contêm enzimas necessárias para quebrar ácidos graxos de cadeia muito longa, pois as enzimas mitocondriais não conseguem degradálos de modo eficaz. Nas células hepáticas, as enzimas peroxissomais estão envolvidas na formação de ácidos biliares.6
Proteassomos Três importantes mecanismos celulares estão envolvidos na degradação de proteínas, ou proteólise.6 Um deles é pela degradação endossomallisossomal anteriormente mencionada. Outro mecanismo de degradação citoplasmática é a via da caspase, que está envolvida no processo de morte celular por apoptose. O terceiro método de proteólise ocorre dentro de uma organela denominada proteassomo. Proteassomos são pequenas organelas compostas por complexos de proteínas que se acredita estarem tanto no citoplasma quanto no núcleo. Estas organelas são capazes de reconhecer proteínas malformadas ou com deformação, direcionadas à degradação, incluindo fatores de transcrição e ciclinas, importantes no controle do ciclo celular. Tem sido sugerido que até um terço das cadeias polipeptídicas recémformadas é selecionado para degradação pelos proteassomos, como um mecanismo de controle de qualidade celular.
Mitocôndrias As mitocôndrias são literalmente “usinas de energia” celular, porque transformam compostos orgânicos em energia facilmente acessível para a célula. Não produzem, mas extraem energia a partir de compostos orgânicos. As mitocôndrias contêm as enzimas necessárias para capturar a maior parte da energia de gêneros alimentícios e convertêla em energia celular. Este processo, que envolve diferentes etapas, muitas vezes é chamado de respiração celular por demandar oxigênio.1 As células armazenam a maior parte dessa energia em ligações fosfato de alta energia, em compostos como a adenosinatrifosfato (ATP), utilizandoa para alimentar as diversas atividades celulares. As mitocôndrias são encontradas próximo ao local de consumo de energia na célula (p. ex., perto das miofibrilas em células musculares). O número de mitocôndrias em determinado tipo de célula varia de acordo com o tipo de atividade realizado pela célula e a energia necessária para cumprir essa atividade.1 Por exemplo, pode ser observado um aumento substancial no número de mitocôndrias na musculatura esquelética que sofre repetidamente estímulos de contração. As mitocôndrias são constituídas por duas membranas: uma membrana externa que delimita a periferia da mitocôndria, e uma membrana interna, que forma projeções em forma de prateleiras, denominadas cristas (Figura 4.5). O pequeno espaço entre as membranas externa e interna é chamado espaço intermembranas, enquanto o grande espaço envolto pela membrana interna é denominado espaço matricial.6 A membrana mitocondrial externa contém um grande número de poros, através dos quais podem passar moléculas solúveis em água. Como a membrana é relativamente permeável a pequenas moléculas, incluindo proteínas, o conteúdo do espaço intermembranas é semelhante ao do citoplasma. A membrana interna abarca as enzimas da cadeia respiratória e as proteínas de transporte necessárias para a síntese de ATP. Em determinadas regiões, as membranas externas e internas entram em contato; estes pontos de contato funcionam como vias para entrada e saída de proteínas e pequenas moléculas do espaço matricial. A mitocôndria contém seu próprio DNA e ribossomos, sendo autorreplicante. O DNA mitocondrial (mtDNA) é encontrado na matriz mitocondrial e é diferente do DNA cromossômico encontrado no núcleo. Também conhecido como o “outro genoma humano”, o mtDNA é uma molécula circular de cadeia dupla, que codifica o rRNA e o tRNA requeridos na síntese intramitocondrial das proteínas necessárias para a função de geração de energia
realizada pelas mitocôndrias. Embora o mtDNA conduza a síntese de 13 das proteínas importantes para a função mitocondrial, o DNA nuclear codifica as proteínas estruturais das mitocôndrias e outras proteínas essenciais para a conclusão do processo de respiração celular.6,9 A herança do mtDNA é matrilinear (ou seja, herdada da mãe) e proporciona, assim, uma base para os estudos de linhagens familiares. Foram encontradas mutações em cada um dos genes mitocondriais, e começa a surgir uma compreensão do papel do mtDNA em determinadas doenças. A maioria dos tecidos orgânicos depende em certa medida do metabolismo oxidativo, portanto pode ser afetada por mutações no mtDNA.6
Figura 4.5 • Mitocôndria. A membrana interna forma as dobras transversais denominadas cristas, em que estão localizadas as enzimas necessárias à etapa final da produção de adenosina trifosfato (ATP) (i. e., fosforilação oxidativa). (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 74). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
As mitocôndrias também funcionam como reguladores fundamentais no processo de apoptose ou morte celular programada. A iniciação da via mitocondrial para apoptose resulta de um aumento na permeabilidade mitocondrial e subsequente liberação de moléculas próapoptose para o citoplasma. Uma destas moléculas próapoptose é o citocromo c, que é ligado à cardiolipina (um fosfolípido).10 É muito conhecido por seu papel na respiração mitocondrial. No citosol, o citocromo c se liga a uma proteína chamada fator1 de ativação de apoptose, iniciando os eventos moleculares envolvidos na cascata de apoptose. Também entram no citoplasma outras proteínas apoptóticas, onde se ligam aos diferentes inibidores de apoptose, cuja função normal consiste em bloquear a cascata de apoptose, e os neutralizam. Tanto a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) (p. ex., peróxidos) quanto a ativação do gene supressor de tumor p53, por danos no DNA ou outros meios, deflagram a sinalização apoptótica na mitocôndria. ROS foram determinadas como a causa etiológica de lesão celular em diferentes processos patológicos.10 A desregulagem do processo de apoptose (para mais ou para menos) tem sido implicada em uma variedade de doenças, incluindo o câncer, no qual se verifica uma taxa inadequadamente baixa de apoptose, e doenças neurodegenerativas, em que ocorre um aumento da taxa de apoptose.
Citoesqueleto Além das organelas, o citoplasma compreende uma rede de microtúbulos, microfilamentos, filamentos intermediários e filamentos grossos (Figura 4.6).6 Como controlam a forma e o movimento celular, essas estruturas representam um dos principais componentes dos elementos estruturais denominado citoesqueleto, que participa no
movimento de células inteiras.
Figura 4.6 • Citoesqueleto. O citoesqueleto é composto por microfilamentos, microtúbulos e filamentos intermediários. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 75). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Microtúbulos Os microtúbulos são formados por subunidades de proteínas chamadas tubulinas. São estruturas duras, cilíndricas e ocas que medem 25 nm de diâmetro externo, com um lúmen de 15 nm de diâmetro.9 Cada microtúbulo consiste em protofilamentos paralelos, cada um composto de dímeros de tubulina a e b.9 Os microtúbulos são estruturas dinâmicas capazes de se desmontarem rapidamente em um local e se remontarem em outro. Durante o processo de montagem, os dímeros de tubulina polimerizam de uma ponta à outra para formar protofilamentos. Como resultado do processo de polimerização, cada microtúbulo apresenta uma extremidade que não cresce, denominada “menos”, e uma de rápido crescimento, denominada “mais”. Durante o processo de desmontagem, os dímeros de tubulina se dissociam dos protofilamentos e formam um pool de tubulina livre no citoplasma.9 Este grupo é usado no processo de polimerização para a remontagem dos protofilamentos.9 Os microtúbulos têm diversas funções, incluindo desenvolvimento e manutenção da forma celular. Eles participam nos mecanismos de transporte intracelular, incluindo o transporte axoplasmático em neurônios e a dispersão de pigmentos de melanina nas células da pele. Outras funções englobam a formação da estrutura de base para diversas organelas citoplasmáticas complexas, além dos centríolos, corpos basais, cílios e flagelos9 (Figura 4.7). A planta alcaloide colchicina se liga às moléculas de tubulina e impede a montagem de microtúbulos. Este composto interrompe a mitose celular, interferindo na formação do fuso mitótico, e é frequentemente utilizado em
estudos citogenéticos (cromossomos). É adotado também no tratamento de gota para evitar a migração de neutrófilos e reduzir a capacidade de resposta aos cristais de urato nos tecidos. Os medicamentos à base de alcaloides da vinca (p. ex., vimblastina e vincristina), que por vezes são empregados no tratamento de câncer, também se ligam aos microtúbulos e inibem a formação do fuso mitótico, essencial para a proliferação celular.11 Centríolos e corpos basais. Centríolos e corpos basais são organelas estruturalmente idênticas, compostas por microtúbulos altamente organizados.9 Internamente, centríolos e corpos basais têm um núcleo central amorfo, cercado por feixes formados por conjuntos de três microtúbulos. Centríolos são estruturas pequenas e cilíndricas compostas por um conjunto de microtúbulos altamente organizado. Geralmente são estruturas pareadas, dispostas perpendicularmente uma em relação à outra. Nas células em divisão, os dois centríolos cilíndricos são inicialmente encontrados nas vizinhanças do complexo de Golgi, em uma região da célula chamada de centrossomo. Durante a divisão celular, os centríolos formam o fuso mitótico, que auxilia na separação e no movimento dos cromossomos.9 Corpos basais são mais numerosos do que centríolos e se localizam próximo à membrana celular, em associação a cílios e flagelos.9 São responsáveis pela formação do núcleo altamente organizado dos microtúbulos encontrados nos cílios e flagelos.9
Figura 4.7 • Microtúbulos e microfilamentos da célula. Os microfilamentos estão associados à superfície interna da célula e auxiliam na motilidade celular. Os microtúbulos formam o citoesqueleto e mantêm as organelas em posição.
Cílios e flagelos. Cílios e flagelos são extensões celulares formadas por microtúbulos cuja membrana de revestimento é contínua com a membrana celular. Tipicamente, as células ciliadas apresentam um grande número de cílios, enquanto as células flageladas têm apenas um flagelo.9 Nos seres humanos, os espermatozoides são o único tipo de célula com um flagelo. Os cílios são encontrados na superfície apical (luminal) de vários revestimentos epiteliais, incluindo os seios nasais e brônquios no sistema respiratório superior. Também desempenham um papel proeminente nos tecidos sensoriais, como nas proteínas de fotorreceptores no olho, receptores olfatórios do epitélio olfatório e quinocílio nas células ciliadas do ouvido interno (orelha interna, segundo a Terminologia Anatômica). Os cílios também atuam em funções sensoriais em fases críticas do desenvolvimento embrionário, e são essenciais para o funcionamento normal de muitos tecidos, incluindo o rim, durante a vida pósnatal. Pesquisas recentes têm
vinculado a patogênese de uma condição denominada doença renal policística a um defeito genético nos cílios de células tubulares renais. Um cílio móvel compreende nove conjuntos duplos de microtúbulos que formam um cilindro oco em torno de um par central de microtúbulos individuais. Os microtúbulos duplos da parte externa contêm complexos movidos a ATP que fazem os pares de microtúbulos adjacentes deslizarem uns sobre os outros. Todos estes microtúbulos e suas proteínas associadas estão ancorados em um corpo basal, responsável pela formação de uma estrutura central denominada axonema.9 O axonema funciona como uma estrutura interna, pois dá suporte ao cílio e fornece uma estrutura sobre a qual é produzido o movimento mecânico. Evidências recentes sugerem que nem todos os cílios apresentam esta estrutura interna, e que em alguns pode haver falta do par central de microtúbulos. Nos casos como este último, a estrutura é frequentemente denominada cílio primário e é imóvel. Cílios e flagelos são formados por um processo denominado transporte intraflagelar, durante o qual grandes complexos de proteínas são transportados ao longo dos microtúbulos ciliares, do corpo basal até a ponta ciliar e, em seguida, de volta para o corpo basal. Acreditase que esses complexos de proteínas transportem precursores ciliares do seu local de síntese no citoplasma para o local de montagem na ponta do cílio.9 Defeitos genéticos podem resultar em uma formação ciliar inadequada e, como resultado, os cílios podem não ser funcionais.9 Uma dessas doenças, a síndrome dos cílios imóveis, prejudica a mobilidade do esperma ao causar esterilidade masculina, enquanto também imobiliza os cílios do trato respiratório ao interferir na eliminação de bactérias inaladas e levar a uma doença pulmonar crônica chamada bronquiectasia.9,12 A síndrome de Kartagener é um exemplo de síndrome de imobilidade ciliar e se manifesta com bronquiolite difusa, aplasia dos seios paranasais e situs inversus totalis, que é uma inversão dos órgãos do tórax e abdome.12
Microfilamentos Microfilamentos são finas estruturas filiformes encontradas no citoplasma. Existem três classes de microfilamentos: 1. Microfilamentos finos, equivalentes aos finos filamentos de actina no tecido muscular 2. Filamentos intermediários, um grupo heterogêneo de filamentos com diâmetros entre o de filamentos grossos e finos 3. Filamentos grossos de miosina, encontrados nas células dos músculos, mas também temporariamente em outros tipos de célula.6 A contração muscular depende da interação entre os finos filamentos de actina e os grossos filamentos de miosina. Na maioria das células, os microfilamentos estão na zona superficial do citoplasma. A atividade contrátil que envolve os microfilamentos e grossos filamentos de miosina associados contribui para a movimentação do citoplasma e da membrana celular durante os processos de endocitose e exocitose. Microfilamentos também estão nas microvilosidades do intestino. Os filamentos intermediários auxiliam na função de suporte e na manutenção da forma assimétrica das células. Exemplos de filamentos intermediários são os de queratina que se encontram ancorados à membrana celular dos queratinócitos epidérmicos e os filamentos gliais, encontrados nos astrócitos e em outras células da glia do sistema nervoso.6 O emaranhado neurofibrilar identificado no cérebro de indivíduos com doença de Alzheimer contém proteínas e neurofilamentos associados a microtúbulos, uma evidência do rompimento do citoesqueleto neuronal.
Membrana celular A célula é envolta por uma membrana fina que separa o conteúdo intracelular do ambiente extracelular. Para diferenciar de outras membranas celulares, como as mitocondriais ou nucleares, a membrana celular é muitas vezes denominada membrana plasmática. Em muitos aspectos, a membrana plasmática é uma das partes mais importantes da célula. Ela atua como uma estrutura semipermeável que cinde o ambiente intracelular do extracelular. Ela fornece receptores para hormônios e outras substâncias biologicamente ativas, participa nos eventos elétricos ocorridos nas células nervosas e musculares, e auxilia na regulação do crescimento e proliferação celular. A membrana celular é uma estrutura dinâmica e fluida que consiste em um arranjo organizado de lipídios, carboidratos e proteínas (Figura 4.8). Um dos principais componentes estruturais da membrana é sua camada dupla
lipídica. Esta é uma camada biomolecular constituída principalmente de fosfolipídios, com glicolipídios e colesterol.9 Esta dupla camada lipídica proporciona a estrutura fluida básica da membrana e funciona como uma barreira relativamente impermeável para todas as substâncias, exceto as lipossolúveis. Aproximadamente 75% dos lipídios são fosfolipídios, cada um com uma cabeça hidrófila (solúvel em água) e uma cauda hidrofóbica9 (insolúvel em água). As moléculas de fosfolipídios, juntamente com os glicolipídios, se alinham de modo que suas cabeças hidrofílicas ficam viradas para fora de cada lado da membrana e sua cauda hidrofóbica se projeta em direção ao centro da membrana. As cabeças hidrofílicas retêm água e ajudam a manter as células unidas umas às outras. Na temperatura normal do corpo, a viscosidade do componente lipídico da membrana é equivalente à do azeite. A existência de colesterol enrijece a membrana. Embora a dupla camada lipídica forneça a estrutura básica da membrana celular, são as proteínas que realizam a maioria das funções específicas. Proteínas integrais constam em toda a dupla camada lipídica e, essencialmente, fazem parte da membrana. Como a maior parte das proteínas integrais consegue atravessar diretamente a membrana, também são chamadas de proteínas transmembranares. Um segundo tipo de proteína, as proteínas periféricas, permanece ligado a um ou a outro lado da membrana, e não consegue atravessar a dupla camada lipídica. A remoção de proteínas periféricas da superfície geralmente provoca danos à membrana.9 A maneira pela qual as proteínas se associam à membrana celular frequentemente determina sua função. Desse modo, as proteínas periféricas estão integradas às funções que envolvem o lado interno ou externo da membrana onde se encontram. Diversas proteínas periféricas funcionam como receptores ou estão envolvidas em sistemas de sinalização intracelular. Por outro lado, apenas as proteínas transmembranares têm condições de funcionar em ambos os lados da membrana ou transportar moléculas através dela. Muitas proteínas transmembranares integrais formam os canais de íons que se encontram na superfície da célula. Estas proteínas dos canais têm uma morfologia complexa e são seletivas em relação às substâncias que transmitem. Mutações nestas proteínas, muitas vezes denominadas canalopatias, são responsáveis por uma série de distúrbios genéticos.13 Por exemplo, na fibrose cística, o defeito principal reside em um canal anormal de cloreto, o que resulta no aumento da reabsorção de sódio e água, e faz as secreções do sistema respiratório ficarem mais espessas e obstruírem as vias respiratórias. Uma descoberta recente mostrou existência de canais de água específicos ou poros na membrana plasmática chamados aquaporinas. Sabese agora que distúrbios nas aquaporinas são responsáveis por diversas doenças, incluindo diabetes insípido nefrogênico.9
Figura 4.8 • Estrutura da membrana celular que mostra as cabeças hidrofílicas (polares) e a cauda hidrofóbica (ácidos graxos). (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 67). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Uma camada indistinta que circunda a superfície da célula é denominada glicocálice. A estrutura do glicocálice consiste em longas cadeias de carboidratos ligados a moléculas de proteínas que penetram a porção exterior da membrana (i. e., glicoproteínas); lipídios da membrana virados para fora (i. e., glicolipídios) e proteínas de ligação
a carboidratos denominadas lectinas. Estas proteínas são responsáveis por distintas atividades e têm processos inibidores de transcriptase inversa antitumoral, imunomoduladores, antifúngicos e HIV1.14 O glicocálice participa no reconhecimento e adesão célulacélula. Contém antígenos de transplante de tecido que rotulam as células como self e não self. O glicocálice de hemácias engloba os antígenos do grupo sanguíneo AB0. Existe uma íntima relação entre a membrana celular e o glicocálice. Se este é removido enzimaticamente, a célula permanece viável e pode gerar uma nova camada de revestimento, mas uma lesão na membrana geralmente resulta em morte celular.
Resumo
A célula é uma estrutura extremamente autônoma que funciona de maneira muito semelhante à do organismo como um todo. Na maioria das células, um único núcleo controla a função celular e é o centro de controle. Ele contém DNA, que fornece as informações necessárias para a síntese das diversas proteínas que a célula deve produzir para se manter viva e transmitir informação de uma geração para outra. O núcleo é também o local para a síntese dos três tipos de RNA (mRNA, rRNA e tRNA) que se deslocam para o citoplasma e efetuam a verdadeira síntese de proteínas. O citoplasma contém organelas e o citoesqueleto celular. Os ribossomos funcionam como locais para a síntese de proteínas na célula. O RE funciona como sistema de comunicação tubular que transporta as substâncias de uma parte da célula para outra e como local de síntese de proteínas (RE rugoso), carboidratos e lipídios (RE liso). Corpos de Golgi modificam o material sintetizado no RE e o embalam em grânulos de secreção para o transporte dentro da célula ou para que sejam removidos do meio celular. Os lisossomos, considerados o sistema digestivo da célula, contêm enzimas hidrolíticas que digerem partes celulares desgastadas e matéria estranha. Eles são estruturas membranosas formadas no complexo de Golgi com enzimas hidrolíticas sintetizadas no RE rugoso. Outra organela, o proteassomo, digere proteínas deformadas ou com malformação. As mitocôndrias funcionam como usinas de energia para a célula porque transformam a energia do alimento em ATP, fornecendo a energia necessária às atividades celulares. As mitocôndrias têm o próprio DNA extracromossômico, importante na síntese de RNA e proteínas mitocondriais utilizados no metabolismo oxidativo. Além das organelas, o citoplasma contém uma rede de microtúbulos, microfilamentos, filamentos intermediários e filamentos grossos. Os microtúbulos são estruturas finas rígidas e tubulares que influenciam o formato da célula, proporcionam um meio de locomoção para as organelas através do citoplasma e efetuam o movimento de cílios e cromossomos durante a divisão celular. Microfilamentos são finas estruturas filiformes citoplasmáticas e incluem os filamentos de actina e miosina que participam na contração muscular. A membrana plasmática é constituída de uma dupla camada lipídica que envolve a célula separandoa do ambiente externo. Embora a dupla camada lipídica forneça a estrutura básica da membrana celular, as proteínas desempenham a maioria das funções específicas. Proteínas transmembranares frequentemente formam canais de transporte para íons e outras substâncias, enquanto proteínas periféricas funcionam como locais receptores para moléculas de sinalização. Uma camada de aparência difusa, glicocálice, envolve a superfície da célula. Ela contém antígenos teciduais e participa no reconhecimento e na adesão célulacélula.
Integração entre função celular e replicação
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever uma via de comunicação celular, começando no receptor e terminando com a resposta efetora, e explicar por que o processo é muitas vezes chamado de
transdução de sinal
•
Descrever as fases da divisão celular mitótica
•
Descrever a função do ATP no metabolismo celular
Comunicação celular Em organismos multicelulares, as células precisam se comunicar umas com as outras para coordenar seu
funcionamento e controlar o crescimento. O corpo humano tem diversos meios de transmissão de informação entre as células. Estes mecanismos incluem a comunicação direta entre células adjacentes através de junções, a sinalização autócrina e parácrina e a sinalização endócrina ou sináptica.9 A sinalização autócrina ocorre quando uma célula libera uma substância química no líquido extracelular que afeta a sua atividade (Figura 4.9). Com a sinalização parácrina, as enzimas metabolizam rapidamente os mediadores químicos; portanto, eles têm ação principalmente sobre as células vizinhas. A sinalização endócrina depende de hormônios transportados da corrente sanguínea para as células de todo o organismo. A sinalização sináptica dáse no sistema nervoso, no qual neurotransmissores agem apenas sobre as células nervosas adjacentes, através de áreas de contato especiais chamadas sinapses. Em algumas áreas do corpo, um mesmo mensageiro químico pode funcionar como neurotransmissor, mediador parácrino e hormônio secretado por neurônios para a corrente sanguínea.
Figura 4.9 • Exemplos de secreção. A. Endócrina. B. Parácrina. C. Autócrina.
Conceitos fundamentais
Comunicação celular
•
As células se comunicam umas com as outras e com ambientes internos e externos mediante uma série de mecanismos, incluindo sistemas elétricos e químicos
de sinalização que controlam potenciais elétricos, o funcionamento celular global e a atividade dos genes necessária para a divisão e a replicação celulares
•
Mensageiros químicos exercem seus efeitos ligando-se a proteínas da membrana celular ou a receptores que convertem o sinal químico em sinais dentro da
célula, em um processo denominado transdução de sinal
•
As células podem regular sua resposta aos mensageiros químicos aumentando ou diminuindo o número de receptores ativos em sua superfície
Receptores celulares Sistemas de sinalização consistem em receptores localizados na membrana celular (receptores de superfície) ou no interior das células (receptores intracelulares). Os receptores são ativados por diferentes sinais extracelulares ou primeiros mensageiros, incluindo neurotransmissores, hormônios proteicos e fatores de crescimento, esteroides e outros mensageiros químicos. Alguns mensageiros químicos lipossolúveis se movem livremente através da membrana e se ligam a receptores citoplasmáticos ou nucleares para exercer seus efeitos fisiológicos. Os sistemas de sinalização também incluem transdutores e efetores, envolvidos na conversão do sinal em resposta fisiológica. Esta via pode incluir mecanismos intracelulares adicionais, denominados segundos mensageiros.9 Muitas moléculas envolvidas na transdução de sinal são proteínas. Uma propriedade única das proteínas que lhes possibilita funcionar desta maneira é a capacidade de alteração de sua forma ou conformação, alterando, assim, a função e, consequentemente, as funções da célula. As proteínas realizam estas alterações de conformação por meio de enzimas denominadas proteinoquinases, que catalisam a fosforilação de aminoácidos encontrados na estrutura da proteína.9
Receptores de membrana celular Cada tipo de célula do corpo humano contém um conjunto específico de receptores de membrana que lhes possibilita responder a um conjunto complementar de moléculas de sinalização de uma maneira específica, pré programada. Estas proteínas não são componentes estáticos da membrana celular; elas aumentam ou diminuem em número, de acordo com as necessidades da célula. Quando há um número excessivo de mensageiros químicos, a quantidade de receptores ativos diminui, em um processo denominado regulação descendente (downregulation); quando ocorre uma deficiência de mensageiros, o número de receptores ativos aumenta, em um processo denominado regulação infrarregular (upregulation). Existem três classes conhecidas de proteínas atuantes como receptores de membrana celular: acoplados à proteína G, acoplados a enzimas e acoplados aos canais iônicos.6 Receptores acoplados à proteína G. Com mais de 1.000 membros, os receptores acoplados à proteína G representam a maior família de receptores de membrana.6 Embora existam muitos mensageiros intercelulares, eles contam com a atividade intermediária de uma classe separada de proteínas reguladoras acopladas à membrana para converter sinais externos (primeiro mensageiro) em sinais internos (segundo mensageiro). Como essas proteínas reguladoras se ligam a nucleotídios de guanina, como guanina difosfato (GDP) e guanina trifosfato (GTP), são denominadas proteínas G. Os receptores acoplados à proteína G fazem a mediação de respostas celulares para diversos tipos de primeiros mensageiros, incluindo proteínas, pequenos peptídios, aminoácidos e derivados de ácidos graxos como as prostaglandinas.6 Embora existam diferenças entre os receptores acoplados à proteína G, todos compartilham uma série de características.9 Todos eles têm um componente receptor extracelular de ligação do ligante, que funciona como um discriminador de sinal ao reconhecer um primeiro mensageiro específico; e todos eles passam por mudanças de conformação com o receptor de ligação que ativa a proteína G (Figura 4.10). Todas as proteínas G se localizam no lado do citoplasma da membrana celular, e todas incorporam o ciclo de GTPase, que funciona como um interruptor molecular existente em dois estados. No estado ativado (ligado), a proteína G mostra alta afinidade com GTP e, no estado inativado (desligado), ligase a GDP.6
Figura 4.10 • Ativação de um receptor acoplado à proteína G e produção de adenosina monofosfato cíclico (cAMP). A ligação com um hormônio (primeiro mensageiro) faz com que o receptor ativado possa interagir com o conjunto inativo GDP acoplado à proteína G. Isto resulta na ativação da proteína G e na dissociação desta em subunidades α, b e γ. A subunidade da proteína G alfa ativada pode então interagir e ativar a proteína da membrana adenilciclase para catalisar a conversão de adenosina trifosfato (ATP) para o segundo mensageiro cAMP. O segundo mensageiro, então, ativa um efetor interno, que leva à resposta celular.
No nível molecular, as proteínas G são heterotriméricas (ou seja, têm três subunidades) (ver Figura 4.10).7 As três subunidades são designadas como alfa (α), beta (β) e gama (γ). A subunidade α pode se ligar tanto a GDP quanto a GTP e contém atividade GTPase. GTPase é uma enzima que converte GTP, com os seus três grupos fosfato, em GDP, com dois grupos fosfato.7 Quando GDP está ligado à subunidade α, a proteína G está inativa; quando GTP é ligado, tornase ativa. A proteína G ativada tem atividade GTPase; por fim, o GTP ligado é hidrolisado para GDP, e a proteína G reverte para o estado inativo. A ativação do receptor faz com que a subunidade α se dissocie do receptor e das subunidades β e γ e transmita o sinal a partir do primeiro mensageiro à sua proteína efetora. Muitas vezes, o efetor é uma enzima que converte uma molécula precursora inativa em um segundo mensageiro, que se difunde no citoplasma e transporta o sinal para além da membrana celular. Um segundo mensageiro comum é a adenosina monofosfato cíclico (cAMP). Ele é ativado pela enzima adenililciclase, que produz o cAMP pela transferência de grupos fosfato do ATP para outras proteínas. 7 Esta transferência altera a conformação e o funcionamento destas proteínas. Essa alteração produz a resposta celular para o primeiro mensageiro, seja uma secreção, contração ou relaxamento muscular ou uma mudança no metabolismo. Às vezes, é a abertura de canais de membrana envolvidos com o influxo de cálcio ou de potássio.
Receptores acoplados a enzimas. Tal como os receptores acoplados à proteína G, os receptores acoplados a enzimas são proteínas transmembranares com local de ligação ao ligante na superfície exterior da membrana celular.6 Em vez de ter um domínio citosólico que se associe a uma proteína G, seu domínio citosólico pode ter atividade enzimática intrínseca ou estar associado diretamente a uma enzima. Existem diversas classes de receptores acoplados à enzima, incluindo aqueles que ativam ou que têm atividade tirosinoquinase. Os receptores acoplados a enzimas medeiam respostas celulares, como fluxo de cálcio, aumento da troca de íons sódiopotássio e estimulação da absorção de glicose e aminoácidos. A insulina, por exemplo, atua por ligação a um receptor de membrana com atividade de tirosinoquinase. As cascatas de sinalização geradas pela ativação dos receptores de tirosinoquinase também estão envolvidas no funcionamento de fatores de crescimento. Como seu nome sugere, muitos fatores de crescimento são mensageiros importantes na sinalização de reposição e crescimento celular. A maioria dos fatores de crescimento pertence a um dos três grupos: fatores que promovem a multiplicação e desenvolvimento de diversos tipos de células (p. ex., fator de crescimento epidérmico e fator de crescimento endotelial vascular); citocinas, que são importantes na regulação do sistema imunológico e fatores estimuladores de colônias, que regulam a proliferação e maturação de leucócitos e hemácias. Todos os fatores de crescimento funcionam acoplandose a receptores específicos que fornecem sinais para as célulasalvo. Estes sinais têm dois efeitos genéricos: estimulam a transcrição de diversos genes que não se manifestam nas células em repouso, e regulam a entrada de células no ciclo celular e sua passagem pelo ciclo celular. Receptores acoplados aos canais iônicos. Os receptores acoplados a canais de íons estão envolvidos na sinalização sináptica rápida entre células eletricamente excitáveis.6 Diversos neurotransmissores fazem a mediação deste tipo de sinalização por abrir ou fechar transitoriamente os canais iônicos formados por proteínas integrais da membrana celular. Este tipo de sinalização está envolvido na transmissão dos impulsos em células nervosas e musculares.
Receptores intracelulares Alguns mensageiros, como o hormônio da tireoide e hormônios esteroides, não se ligam a receptores de membrana, mas se movem diretamente através da camada lipídica da membrana celular e são transportados para o núcleo, onde influenciam a atividade do DNA. Muitos destes hormônios se ligam a um receptor citoplasmático, e esse complexo hormônioreceptor é transportado para o núcleo. No núcleo, o complexo hormônioreceptor se liga ao DNA, aumentando a transcrição de mRNA. O mRNA é traduzido nos ribossomos, com a produção de quantidades crescentes de proteínas que alteram a função celular.7
Ciclo celular e divisão celular O ciclo de vida de uma célula é denominado ciclo celular. Normalmente é dividido em cinco fases: 1. 2. 3. 4. 5.
G0 G1 S G2 M (Figura 4.11).
G0 é a fase em que a célula pode deixar o ciclo celular e permanecer em um estado de inatividade ou reentrar no ciclo em outro momento. G1 é a fase durante a qual a célula começa a se preparar para a mitose por meio da síntese de DNA e proteínas e do aumento de organelas e elementos do citoesqueleto. A fase S é a fase de síntese, durante a qual ocorre a duplicação do DNA e os centríolos começam a se replicar. G2 é a fase prémitótica e é semelhante a G1 em termos de atividade de síntese de RNA e proteínas. A fase M é a fase durante a qual ocorre a mitose celular.9 Os tecidos podem ser compostos principalmente de células quiescentes em G0, mas a maioria deles contém uma combinação de células em movimento contínuo ao longo do ciclo celular e células quiescentes, que ocasionalmente entram no ciclo celular. Células que não sofrem divisão, como neurônios e células da musculatura esquelética e cardíaca, deixaram o ciclo celular e não são capazes de divisão mitótica durante a vida pósnatal.9
Figura 4.11 • Ciclo celular. G0, célula sem divisão; G1, crescimento celular; S, replicação do DNA; G2, síntese de proteínas; M, mitose. (Extraída de Wingerd B. (2014). The Human Body. Concepts of anatomy and physiology (3rd ed). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
A divisão celular, ou mitose, é o processo em que uma célulamãe se divide e cada célulafilha recebe um cariótipo cromossômico idêntico ao da célulamãe.9 A divisão celular fornece ao organismo um meio de substituir as células que têm vida útil limitada, como as células da pele e do sangue, aumentando a massa de tecido durante os períodos de crescimento e promovendo reparação tecidual e cicatrização de feridas.
Você se lembra de Jennifer, a recém-nascida do estudo de caso que abre esta Parte? Quando crianças nascem com características
fenotípicas especí唀cas, como tônus muscular fraco, depressão da ponte nasal, per唀l achatado e olhos amendoados oblíquos e
virados para cima, realiza-se um cariótipo. Os resultados indicam positivo para trissomia do cromossomo 21.
A mitose é um processo dinâmico e contínuo. É dividido em quatro fases: prófase, metáfase, anáfase e telófase (Figura 4.12). A fase durante a qual a célula não está se dividindo é denominada interfase. Durante a prófase, os cromossomos se tornam visíveis devido ao encurtamento do DNA; os dois centríolos se replicam e cada par se desloca para cada um dos polos da célula. Simultaneamente, os microtúbulos do fuso mitótico aparecem entre os
dois pares de centríolos. Mais tarde, na prófase, o envoltório nuclear e o nucléolo desaparecem. A metáfase envolve a organização dos pares de cromossomos na linha média da célula e a formação de um fuso mitótico composto de microtúbulos. Anáfase é o período durante o qual ocorre a separação dos pares de cromossomos, com os microtúbulos puxando um braço de cada par de 46 cromossomos em direção ao polo oposto da célula. A divisão celular ou citocinese termina após a telófase, fase em que o fuso mitótico desaparece e um novo envoltório nuclear se desenvolve e engloba cada conjunto completo de cromossomos.9 A divisão celular é controlada por alterações nas concentrações e atividades de três principais grupos de proteínas intracelulares: 1. Ciclinas 2. Quinases dependentes da ciclina (CDK) 3. Complexo promotor de anáfase.9 Os principais componentes do sistema de controle do ciclo celular são as CDK, cuja atividade depende de sua associação às unidades reguladoras, chamadas ciclinas. Oscilações na atividade das diferentes CDK levam ao início das diferentes fases do ciclo celular. A divisão celular também é controlada por diversos fatores externos, incluindo a existência de citocinas, diversos fatores de crescimento, ou mesmo fatores de adesão, quando a célula está associada a outras células de um tecido.9
Figura 4.12 • Mitose celular. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 79). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Metabolismo celular e fontes de energia Energia é a capacidade de realizar trabalho. As células utilizam oxigênio para transformar os produtos de degradação dos alimentos que ingerimos na energia necessária para realizar contração muscular, transporte de íons e outras moléculas através das membranas celulares e síntese de enzimas, hormônios e outras macromoléculas. Metabolismo energético diz respeito aos processos pelos quais as gorduras, proteínas e carboidratos nos alimentos
que ingerimos são convertidos em energia ou fontes de energia complexas na célula. Catabolismo e anabolismo são as duas fases do metabolismo. Catabolismo consiste na quebra de nutrientes armazenados e de tecidos orgânicos para produção de energia. Anabolismo é um processo construtivo em que moléculas mais complexas são formadas a partir de moléculas mais simples. O transportador especial de energia celular é o ATP. As moléculas de ATP são constituídas por adenosina, uma base nitrogenada; ribose, um açúcar de cinco carbonos; e três grupos fosfato (Figura 4.13). Os grupos fosfato são unidos por duas ligações de alta energia.9 São liberadas grandes quantidades de energia livre quando o ATP é hidrolisado para formar adenosina difosfato (ADP), uma molécula de adenosina que contém dois grupos fosfato. A energia livre liberada a partir da hidrólise do ATP é utilizada para conduzir reações que requerem energia livre. No organismo, utilizamos a energia proveniente de alimentos para converter ADP em ATP. Como a energia pode ser “armazenada ou gasta” pelo ATP, esta molécula é muitas vezes denominada a moeda de energia celular.
Figura 4.13 • O ATP é a principal fonte de energia celular. A. Cada molécula de ATP contém duas ligações de alta energia, cada uma com aproximadamente 12 kcal de energia potencial. B. As ligações de alta energia da molécula de ATP estão em fluxo constante. São geradas por metabolismo de substrato (glicose, aminoácidos e gordura) e consumidas de acordo com o gasto energético.
A transformação de energia acontece dentro da célula por meio de dois processos de produção de energia: a via glicolítica anaeróbica (ou seja, sem oxigênio), que ocorre no citoplasma; e a via aeróbica (i. e., com oxigênio), que se dá nas mitocôndrias. A via glicolítica anaeróbica funciona como uma introdução importante para a via aeróbica. As duas vias envolvem reações de oxidaçãoredução, com um doador de elétrons, que é oxidado na reação, e um receptor de elétrons, que sofre redução. No metabolismo energético, os produtos de degradação de carboidratos,
gordura e proteínas cedem elétrons e são oxidados, e as coenzimas NAD+ (nicotinamida adenina dinucleotídio) e FAD (flavina adenina dinucleotídio) recebem os elétrons e sofrem redução.9
Metabolismo anaeróbico Glicólise é o processo pelo qual é liberada energia a partir de uma molécula de glicose. Este é um importante processo de fornecimento de energia para células que não têm mitocôndria, organela celular em que ocorre o metabolismo aeróbico. Esse processo também fornece energia em situações em que o aporte de oxigênio para a célula é retardado ou deficiente. A glicólise envolve uma sequência de reações que convertem glicose em piruvato, com a produção concomitante de ATP a partir de ADP. O ganho líquido de energia pela glicólise de uma molécula de glicose é de duas moléculas de ATP. Embora comparativamente ineficiente quanto ao rendimento energético, a via glicolítica é importante durante períodos em que existe redução no fornecimento de oxigênio, como ocorre no músculo esquelético durante os primeiros minutos de exercícios físicos. A glicólise requer a existência de NAD+. Os importantes produtos finais da glicólise são piruvato e NADH (a forma reduzida de NAD+), mais H+. Quando há oxigênio, o piruvato é deslocado para a via mitocondrial aeróbica e o NADH + H+ entrega seu elétron e próton (H+) para o sistema oxidativo de transporte de elétrons.9 A transferência de elétrons de NADH + H+ para o sistema de transporte de elétrons possibilita o processo glicolítico a continuar por facilitar a regeneração de NAD+. Em condições anaeróbicas, como em casos de parada cardíaca ou choque circulatório, o piruvato é convertido em ácido láctico, que se difunde para fora das células até o líquido extracelular. A conversão do piruvato em ácido láctico é reversível, e, depois de restaurado o suprimento de oxigênio, o ácido láctico é novamente convertido em piruvato e utilizado diretamente para produzir energia ou para sintetizar glicose. Grande parte da conversão do ácido láctico dáse no fígado, mas uma pequena quantidade pode ser formada em outros tecidos. O fígado remove o ácido láctico da circulação sanguínea e o converte em glicose, em um processo denominado gliconeogênese. Esta glicose é liberada na corrente sanguínea para ser novamente utilizada pelos músculos ou pelo sistema nervoso central (SNC). O músculo cardíaco também é eficiente na conversão de ácido láctico em ácido pirúvico e, em seguida, usa o ácido pirúvico como combustível. O ácido pirúvico é uma fonte particularmente importante de combustível para o coração durante a prática de exercícios físicos intensos, quando a musculatura esquelética está produzindo grandes quantidades de ácido láctico e liberando na corrente sanguínea.
Metabolismo aeróbico O metabolismo aeróbico ocorre na mitocôndria da célula e envolve o ciclo do ácido cítrico e a cadeia de transporte de elétrons. É aqui que os compostos de carbono existentes nas gorduras, proteínas e carboidratos da nossa dieta são quebrados e seus elétrons combinados com o oxigênio molecular, para formar dióxido de carbono e água, à medida que a energia é liberada. Ao contrário do ácido láctico, que é um produto final do metabolismo anaeróbico, o dióxido de carbono e a água são geralmente inofensivos e facilmente eliminados pelo organismo. Em um período de 24 h, o metabolismo oxidativo produz entre 300 e 500 mℓ de água.9 O ciclo do ácido cítrico, também denominado ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) ou ciclo de Krebs, oferece a via final comum para o metabolismo dos nutrientes. No ciclo do ácido cítrico, que tem lugar na matriz mitocondrial, a molécula com dois carbonos ativados de acetilcoenzimaA (acetilCoA) se condensa com a molécula de quatro carbonos do ácido oxalacético e se desloca por várias etapas mediadas por enzimas.7 Este processo produz átomos de hidrogênio e dióxido de carbono. À medida que o hidrogênio é gerado, ele se combina com NAD+ ou FAD para ser transferido para o sistema de transporte de elétrons. No ciclo do ácido cítrico, cada uma das duas moléculas de piruvato, formadas no citoplasma a partir de uma molécula de glicose, produz outra molécula de ATP, juntamente com duas moléculas de dióxido de carbono e oito elétrons, que são cedidos para três moléculas de NADH + H+ e uma molécula de FADH2. Além do piruvato proveniente da glicólise de moléculas de glicose, outros produtos de degradação de aminoácidos e ácidos graxos entram no ciclo do ácido cítrico para contribuir com a geração de ATP.7 O metabolismo oxidativo, que fornece 90% das necessidades de energia do organismo, tem lugar na cadeia de transporte de elétrons na mitocôndria.7 A cadeia de transporte de elétrons oxida NADH + H + e FADH2 e cede elétrons para o oxigênio, que se reduz a uma molécula de água. A energia produzida pela redução do oxigênio é utilizada para a fosforilação de ADP em ATP. Como a formação de ATP envolve a adição de uma ligação de fosfato
de alta energia na molécula de ADP, muitas vezes este processo é denominado fosforilação oxidativa.7 Entre os membros da cadeia de transporte de elétrons encontramse diversas moléculas que contêm ferro, denominadas citocromos. Cada citocromo é uma proteína com uma estrutura heme semelhante à da hemoglobina. O último complexo de citocromo é a citocromooxidase, que cede elétrons do citocromo c para o oxigênio. A citocromooxidase tem afinidade de ligação com o oxigênio mais baixa que a mioglobina (o transportador intracelular de oxigênio que contém heme) ou a hemoglobina (o transportador de oxigênio que contém heme nas hemácias). Assim, o oxigênio é retirado de hemácias da mioglobina, e da mioglobina para a citocromooxidase, onde é reduzido a H2O.7 Embora a anemia por deficiência de ferro seja caracterizada pela diminuição dos níveis de hemoglobina, os citocromos com ferro na cadeia de transporte de elétrons em tecidos como os da musculatura esquelética também são afetados. Desse modo, a fadiga que se desenvolve nos casos de anemia por deficiência de ferro resulta, em parte, do comprometimento da cadeia de transporte de elétrons.
Compreenda
Metabolismo celular
Metabolismo celular é o processo que converte o combustível alimentar na forma de carboidratos, proteínas e gorduras em ATP, que fornece a
energia necessária ao funcionamento celular. ATP é formado por três vias principais: (1) via glicolítica, (2) ciclo do ácido cítrico e (3) cadeia de
transporte de elétrons. Em seu metabolismo, que é uma reação de oxidação-redução, o combustível cede elétrons e é oxidado, e as coenzimas
+
NAD
e FAD recebem elétrons e são reduzidas.
Via glicolítica A glicólise, que ocorre no citoplasma da célula, envolve a quebra da molécula de glicose de seis carbonos em duas moléculas de três carbonos de
ácido pirúvico. Como a reação que divide a molécula de glicose exige a energia de duas moléculas de ATP, existe um ganho líquido de apenas
duas moléculas de ATP para cada molécula de glicose metabolizada. O processo é anaeróbico e não necessita de oxigênio (O ), nem produz 2
dióxido de carbono (CO ). Quando há O , o ácido pirúvico se desloca até a mitocôndria, onde entra no ciclo do ácido cítrico, que é um processo 2
2
aeróbico. Em condições anaeróbicas, o piruvato é convertido em ácido láctico, possibilitando que a glicólise continue como um meio para o
fornecimento de ATP para as células, mesmo na falta de O . 2
Ciclo do ácido cítrico Em condições aeróbicas, as duas moléculas de ácido pirúvico formadas pela via glicolítica entram na mitocôndria, em que cada uma se combina
com acetil-coenzima para formar acetilcoenzima A (acetil-CoA). A formação de acetil-CoA dá início às reações que ocorrem no ciclo do ácido
cítrico. Algumas reações liberam CO
2
e outras cedem elétrons do átomo de hidrogênio para NADH ou FADH. Além do ácido pirúvico formado pela
glicólise de glicose, produtos da degradação de ácidos graxos e aminoácidos também podem entrar no ciclo do ácido cítrico. Os ácidos graxos,
que são a principal fonte de combustível no corpo, são oxidados por um processo denominado ß-oxidação da acetil-CoA para que entrem no
ciclo do ácido cítrico.
Cadeia de transporte de elétrons Ao 唀nal do ciclo do ácido cítrico, cada molécula de glicose produziu quatro novas moléculas de ATP (duas da glicólise e duas do ciclo do ácido
cítrico). Na verdade, a função principal destas fases anteriores é fazer com que os elétrons (e–) da glicose e de outros substratos da dieta 唀quem
disponíveis para oxidação. A oxidação dos elétrons transportados por NADH e FADH
2
é realizada por meio de uma série de reações catalisadas
+
por enzimas na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial. Durante estas reações, prótons H
se combinam com O
2
para formar água (H O). 2
Grandes quantidades de energia são liberadas e utilizadas para adicionar um grupo fosfato de alta energia para converter a molécula de ADP em
ATP. A partir de uma molécula de glicose, o rendimento líquido é de 36 moléculas de ATP (2 da glicólise, 2 do ciclo do ácido cítrico e 32 da cadeia
de transporte de elétrons). Em geral, a quantidade de ATP formada a partir de cada grama de proteína metabolizada é menor que o rendimento
oferecido pela molécula de glicose, enquanto a quantidade de energia obtida a partir de gordura é maior (p. ex., cada molécula de ácido graxo
de 16 carbonos produz cerca de 129 moléculas de ATP).
Resumo
As células se comunicam umas com as outras por sistemas que utilizam mensageiros químicos. Em determinados tecidos, os mensageiros químicos se movem de uma célula para outra através de junções, sem penetrar o líquido extracelular. Outros tipos de mensageiros químicos se acoplam a receptores sobre a membrana ou próximos à superfície celular. São conhecidas três classes de proteínas que atuam como receptores da membrana celular: receptores acoplados à proteína G; acoplados a enzimas e acoplados aos canais iônicos. Os receptores acoplados à proteína G dependem de uma classe de moléculas chamadas proteínas G, que funcionam como um interruptor que liga e desliga para converter sinais externos (primeiro mensageiro) em sinais internos (segundo mensageiro). A sinalização ligada ao canal de íon é mediada por neurotransmissores que transitoriamente abrem ou fecham os canais iônicos formados pelas proteínas membranares integrais. Os receptores acoplados a enzimas interagem com determinados hormônios peptídicos, como fatores de crescimento e insulina, e deflagram diretamente a atividade da enzima proteína intracelular tirosinoquinase. O ciclo de vida de uma célula é denominado ciclo celular. Geralmente é dividido em cinco fases: G0, ou fase de
repouso; G1, durante a qual a célula começa a se preparar para a divisão por meio de síntese de DNA e proteínas; S, ou fase de síntese, durante a qual ocorre a replicação do DNA; G2, que representa a fase prémitótica e é semelhante a G1 no que diz respeito à síntese de RNA e proteínas; e a fase M, na qual ocorre a divisão celular. A divisão celular, ou mitose, é o processo por meio do qual uma célulamãe se divide em duas célulasfilhas, cada uma delas recebendo um par idêntico de cromossomos. O processo de mitose é dinâmico e contínuo e é dividido em quatro fases: prófase, metáfase, anáfase e telófase. Metabolismo é o processo pelo qual carboidratos, gorduras e proteínas provenientes dos alimentos que ingerimos são quebrados e, posteriormente, convertidos na energia necessária para o funcionamento celular. A energia é convertida em ATP, a moeda de energia da célula. A conversão de energia pode ocorrer em dois locais no interior da célula: a via glicolítica anaeróbica no citoplasma e a via aeróbica nas mitocôndrias. A via mais eficiente é o ciclo do ácido cítrico, que é um processo aeróbico e a cadeia de transporte de elétrons na mitocôndria. Essa via requer oxigênio e produz dióxido de carbono e água como produtos finais. A via glicolítica no citoplasma envolve a degradação da glicose para formação de moléculas de ATP. Essa via pode funcionar sem oxigênio, produzindo ácido láctico.
Transporte através da membrana celular e potenciais de membrana
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Discutir os mecanismos de transporte de membrana associados a difusão, osmose, endocitose e exocitose e compará-los com mecanismos de transporte ativo
Descrever as bases para potenciais de membrana
A membrana celular funciona como uma barreira que controla o tipo de substância que pode entrar e sair da célula. Esta função de barreira possibilita que entre o material essencial para a função celular, excluindo aqueles que são prejudiciais. A membrana é responsável pela diferença na composição de líquidos intracelulares e extracelulares.
Transporte de substâncias através da membrana celular Basicamente, o movimento através da membrana celular ocorre de duas maneiras: de maneira passiva, sem gasto de energia, ou ativamente, utilizando processos que consomem energia. A membrana celular também pode englobar uma partícula, formando uma vesícula revestida por membrana; esta vesícula revestida por membrana é transferida para o interior da célula por endocitose ou para fora da célula por exocitose.6
Transporte passivo O transporte passivo de partículas ou íons através da membrana celular é diretamente influenciado por gradientes químicos ou elétricos e não depende de gasto de energia. A diferença entre o número de partículas nos dois lados da membrana cria um gradiente químico, e a diferença de partículas ou íons carregados cria um gradiente elétrico. Gradientes químicos e elétricos muitas vezes estão associados e são denominados gradientes eletroquímicos.7 Difusão. A difusão diz respeito ao processo pelo qual moléculas e outras partículas em solução se dispersam e alcançam uma concentração uniforme, como resultado da energia criada por movimento cinético espontâneo (Figura 4.14 A). Eletrólitos e outras substâncias se movem de uma área de maior concentração para uma área de menor concentração. Nos íons, a difusão é afetada pela energia fornecida por sua carga elétrica.7 Moléculas lipossolúveis, como oxigênio, dióxido de carbono, álcool e ácidos graxos, se dissolvem na matriz lipídica da membrana celular e se difundem através da membrana, assim como ocorre difusão na água. Outras substâncias se difundem através de pequenos poros da membrana celular. A velocidade do movimento depende da quantidade de partículas disponível para difusão e da velocidade do movimento cinético das partículas. O número de aberturas na membrana celular, através das quais as partículas podem se mover, também determina a taxa de transferência. A temperatura altera o movimento das partículas; quanto maior a temperatura, maior é o movimento térmico das moléculas. Portanto, a difusão aumenta proporcionalmente ao aumento da temperatura.
Figura 4.14 • Mecanismos de transporte de membrana. A. Na difusão, as partículas se movem livremente e se distribuem igualmente por toda a superfície da membrana. B. Na osmose, partículas osmoticamente ativas regulam o fluxo de água. C. A difusão facilitada utiliza um sistema de carreadores. D. No transporte ativo, moléculas selecionadas são transportadas através da membrana, com o uso de uma bomba acionada por energia (Na+/K + ATPase). E. Na pinocitose, a membrana forma uma vesícula que engloba as partículas e as transporta através da membrana, onde é liberada.
Osmose. A maior parte das membranas celulares é semipermeável, no sentido em que são permeáveis à água, mas não a todas as partículas de soluto. A água se movimenta através de canais de água (aquaporinas) em uma membrana semipermeável ao longo de um gradiente de concentração, deslocandose da área de maior concentração para a de menor concentração (ver Figura 4.14 B). Este processo é denominado osmose, e a pressão produzida pela água à medida que se move através da membrana é denominada pressão osmótica.7 A osmose é regulada pela concentração de partículas não difundidas nos dois lados de uma membrana semipermeável. Quando existe uma diferença na concentração de partículas, a água se movimenta a partir do lado com menor concentração de partículas e maior concentração de água para o lado com a maior concentração de partículas e baixa concentração de água. A circulação de água continua até que a concentração de partículas nos dois lados da membrana seja a mesma ou até que a pressão hidrostática (osmótica) criada pelo movimento da água se oponha ao fluxo. Difusão facilitada. A difusão facilitada ocorre com o auxílio de uma proteína de transporte desvinculada do metabolismo energético (ver Figura 4.14 C). Algumas substâncias, como a glicose, não conseguem atravessar a membrana celular sem ajuda, porque não são lipossolúveis ou são muito grandes para passar através dos poros da membrana. Estas substâncias se combinam com proteínas especiais de transporte na superfície externa da membrana, são transportadas através da membrana acopladas ao transportador e, em seguida, liberadas no interior da membrana. Na difusão facilitada, uma substância pode se mover somente de uma área de maior concentração para outra de menor concentração. A taxa com que a substância se move através da membrana por difusão facilitada depende da diferença de concentração entre os dois lados da membrana. Também é importante a disponibilidade de proteínas de transporte e a rapidez com que podem se ligar e depois liberar a substância a ser transportada. Acreditase que a insulina, que facilita o transporte de glicose nas células, atue aumentando a disponibilidade dos transportadores de glicose na membrana celular.7
Transporte ativo e cotransporte Mecanismos de transporte ativo envolvem gasto de energia. O processo de difusão descreve o movimento de partículas de uma zona de maior concentração para outra de menor concentração, resultando em uma distribuição
igual através da membrana celular. Entretanto, algumas vezes é necessário que haja diferença de concentração de uma substância contida nos líquidos intracelulares e extracelulares. Por exemplo, o funcionamento da célula necessita de uma concentração mais elevada de íons potássio em seu interior do que a quantidade existente no líquido extracelular e, ao mesmo tempo, deve manter uma concentração intracelular mais baixa de íons sódio do que a do líquido extracelular. Em situações como essa, é necessário o gasto de energia para bombear os íons contra o gradiente de concentração. Quando as células usam energia para a movimentação de íons contra um gradiente elétrico ou químico, o processo é denominado transporte ativo.7 O sistema de transporte ativo mais estudado é o da bomba de sódiopotássio (Na+/K+)ATPase (ver Figura 4.14 D). Esta bomba transporta sódio do meio celular para a região extracelular; também faz o transporte de potássio para o interior da célula.9 A energia empregada para bombear sódio para fora e potássio para dentro da célula é obtida por meio da quebra da ligação do grupo fosfato de alta energia e da liberação de energia a partir de uma molécula de ATP pela enzima ATPase. Se não fosse a atividade da bomba (Na +/K+)ATPase, as partículas de sódio osmoticamente ativas se acumulariam na célula, causando edema celular devido ao influxo de água que acompanharia o processo. Existem dois tipos de sistemas de transporte ativo: transporte ativo primário e transporte ativo secundário. No transporte ativo primário, a fonte de energia (p. ex., ATP) é utilizada diretamente no transporte de uma substância. Mecanismos de transporte ativo secundário aproveitam a energia derivada do transporte ativo primário de uma substância, geralmente sódio, para o cotransporte de uma segunda substância. Por exemplo, quando os íons sódio são levados para fora da célula por transporte ativo primário, criase um alto gradiente de concentração (i. e., alta concentração do lado de fora e baixa concentração do lado de dentro). Este gradiente de concentração representa uma grande reserva de energia, porque os íons sódio estão sempre tentando se difundir para o interior da célula. De modo semelhante à difusão facilitada, os mecanismos de transporte secundário utilizam proteínas de transporte. Estas proteínas têm dois locais de ligação, um para o sódio e o outro para o transporte secundário de substâncias. Os sistemas de transporte secundário são classificados em dois grupos: sistemas de cotransporte ou simporte, em que o íon sódio e o soluto são transportados na mesma direção, e sistemas de contratransporte ou antiporte, em que o íon sódio e o soluto são transportados em direções opostas (Figura 4.15).9 Um exemplo de cotransporte ocorre no intestino delgado, onde a absorção de glicose e aminoácidos é associada ao transporte de sódio.
Endocitose e exocitose Endocitose é o processo pelo qual as células engolfam matéria de seus arredores. Inclui pinocitose e fagocitose. Pinocitose envolve a ingestão de pequenas partículas de sólidos ou líquidos. As partículas são envoltas em pequenas vesículas de membrana para serem transportadas para o citoplasma. O processo de pinocitose é importante no transporte de proteínas e soluções de eletrólitos fortes (ver Figura 4.14 E).6 Fagocitose significa literalmente o “comer celular” e pode ser comparado com pinocitose, que significa o “beber celular”. O processo envolve engolfar e depois destruir ou degradar microrganismos ou outras partículas. Durante a fagocitose, uma partícula entra em contato com a superfície celular e é envolta por todos os lados pela membrana celular, formando uma vesícula fagocítica ou fagossomo. Depois de formado, o fagossomo se desprende da membrana da célula e se desloca para o citoplasma, onde, posteriormente, fundese com um lisossomo; isso possibilitará ao material ingerido ser degradado por enzimas lisossomais. Determinadas células, como macrófagos e leucócitos polimorfonucleares (neutrófilos), são hábeis em engolir e descartar organismos invasores, células danificadas e constituintes extracelulares desnecessários.6
Figura 4.15 • Sistemas secundários de transporte ativo. A. Simporte ou cotransporte, carrega o soluto transportado (S) na mesma direção que a de íons sódio (Na+). B. Antiporte ou contratransporte carrega o soluto e os íons Na + em direções opostas.
Endocitose mediada por receptores envolve a ligação de substâncias, como lipoproteínas de baixa densidade, a um receptor na membrana celular. A associação do ligante ( i. e., substância de alta afinidade com um receptor) ao seu receptor resulta no acúmulo de receptores, normalmente bem distribuídos, em vesículas revestidas por clatrina. A agregação de proteínas específicas no lado citoplasmático da vesícula causa uma invaginação para fora, formando uma vesícula revestida de clatrina capaz de transportar o ligante e seu receptor para a célula.6,9 Exocitose é o mecanismo de secreção de substâncias intracelulares para o espaço extracelular. É um processo inverso ao da endocitose, em que um grânulo de secreção se funde ao lado de dentro da membrana celular, onde é criada uma abertura. Esta abertura possibilita que o conteúdo do grânulo seja liberado para o líquido extracelular. A exocitose é importante na remoção de detritos celulares e liberação de substâncias, como hormônios sintetizados pela célula.6 Durante a endocitose, porções da membrana celular transformam se em uma vesícula endocítica. Durante a exocitose, a membrana vesicular é incorporada à membrana plasmática. Desta maneira, as membranas celulares podem ser conservadas e reutilizadas.6
Canais iônicos A carga elétrica de pequenos íons como sódio e potássio dificulta o transporte através da camada lipídica da
membrana celular. No entanto, para muitos tipos de funções celulares, como a atividade nervosa, é necessário que esses íons se movimentem rapidamente. Isso é conseguido por difusão facilitada através de canais iônicos seletivos. Canais de íons são proteínas integrais distribuídas por toda a membrana celular e normalmente são constituídos por diversos polipeptídios ou subunidades de proteínas que formam um sistema de portas. Estímulos específicos fazem com que as subunidades da proteína sejam submetidas a mudanças em sua conformação para formar um canal aberto ou porta, através do qual os íons podem se movimentar (Figura 4.16). Desta maneira, os íons não precisam atravessar a porção lipossolúvel da membrana, mas podem permanecer na solução aquosa que preenche o canal de íons. Esses canais iônicos são altamente seletivos; alguns possibilitam apenas a passagem de íons sódio, e outros são seletivos para íons potássio, cálcio ou cloreto. Interações específicas entre os íons e os lados do canal têm condições de produzir uma taxa extremamente rápida de movimentação dos íons. Por exemplo, os canais de íons podem ficar carregados negativamente, promovendo a rápida circulação de íons carregados positivamente.9 A membrana plasmática contém dois grupos básicos de canais iônicos: canais de fuga e canais com portas. Canais de fuga permanecem abertos mesmo sem estimulação, enquanto canais com portas abrem e fecham em resposta a estímulos específicos. Existem três tipos principais de canais com portas na membrana plasmática: canais dependentes de voltagem, com canais operados eletricamente, que se abrem quando o potencial de membrana é alterado para além de determinado ponto; canais dependentes de ligantes, que são operados quimicamente e respondem a um receptor de ligante específico, como o neurotransmissor acetilcolina; e canais com portas operados mecanicamente, que abrem ou fecham em resposta a estímulos mecânicos, como vibrações, retesamento do tecido ou pressão (ver Figura 4.16).9
Potenciais de membrana Existem potenciais elétricos através das membranas da maioria das células do organismo. Como estes potenciais se manifestam no nível da membrana celular, são denominados potenciais de membrana.6 Em tecidos excitáveis, como os formados por células musculares ou nervosas, é necessário que haja alterações no potencial de membrana, para a geração e condução dos impulsos nervosos e da contração muscular. Em outros tipos de células, como as glandulares, alterações no potencial da membrana contribuem para a secreção de hormônios e outras funções. Potenciais elétricos, medidos em volts (V), descrevem a capacidade de trabalho de cargas elétricas separadas de polaridade oposta (+ e –). A diferença de potencial é a diferença entre as cargas separadas. Os termos diferença de potencial e voltagem são sinônimos.6 A voltagem sempre é medida em relação a dois pontos em um sistema. Por exemplo, a voltagem da bateria de carro (6 ou 12 V) é a diferença de potencial entre os dois terminais da bateria. Como a quantidade total de carga possível de ser separada por uma membrana biológica é pequena, a diferença de potencial também pequena é medida em milivolts (mV), ou a milésima parte de um volt. A diferença de potencial através da membrana celular pode ser medida pela inserção de um eletrodo muito fino na célula e outro no líquido extracelular que circunda a célula, ligandose os dois eletrodos a um voltímetro. O movimento de cargas entre os dois pontos é chamado corrente. Isso ocorre quando foi estabelecida uma diferença de potencial e feita uma conexão, de tal modo que partículas carregadas podem passar entre os dois pontos.
Figura 4.16 • Canais iônicos que se abrem em resposta a um estímulo específico. A. Canais dependentes de voltagem são controlados por mudanças no potencial de membrana. B. Canais dependentes de ligante são controlados pela acoplagem de um ligante a um receptor. C. Canais mecanicamente controlados são os que respondem a estímulos mecânicos, como alongamento, e frequentemente se conectam com o citoesqueleto.
Os líquidos extracelulares e intracelulares são soluções eletrolíticas que contêm aproximadamente 150 a 160 mmol/ℓ de íons carregados positivamente e uma concentração igual de íons carregados negativamente. Esses íons condutores de corrente são responsáveis pela geração e condução de potenciais de membrana. Normalmente, existe um pequeno excesso de íons carregados na superfície externa da membrana celular. Isso é representado por cargas positivas sobre o lado de fora da membrana e equilibrado por um número igual de cargas negativas no interior da membrana. Devido à espessura extremamente pequena da membrana celular, a acumulação destes íons sobre a membrana contribui para a criação de um potencial de repouso da membrana (PRM). O potencial de difusão descreve a voltagem gerada por íons que se difundem através da membrana celular. São necessárias duas condições para que ocorra um potencial de membrana por difusão: a membrana deve ser seletivamente permeável, possibilitando a um único tipo de íon se difundir através dos poros da membrana, e a concentração do íon que se difunde deve ser maior de um dos lados da membrana. Potencial de equilíbrio é aquele em que não ocorre movimentação líquida de íons, porque as forças de difusão e as forças elétricas estão em equilíbrio. Ao utilizar essa fórmula, geralmente se compreende que o potencial no líquido extracelular fora da membrana permanece zero e que o potencial de Nernst está dentro da membrana.7 O sinal do potencial fica negativo (–) se um íon positivo se difunde do interior da membrana para o lado de fora, e fica positivo (+) se um íon carregado positivamente se difunde de fora para o interior da membrana.7 Em repouso ou no estado de não excitação, quando a membrana é altamente permeável ao potássio, a concentração de íons potássio no interior das células é aproximadamente 35 vezes maior do que no exterior. Devido ao alto gradiente de concentração existente através da membrana celular, os íons potássio tendem a se difundir para o exterior. Fazendo isso, levam suas cargas positivas com eles, tornando o interior negativo em relação ao exterior. Esta nova diferença de potencial repele o movimento adicional para fora dos íons potássio carregados positivamente.7 Dizse que a membrana está polarizada durante essa fase devido a um potencial de membrana
negativo. O mesmo fenômeno sobrevém durante um potencial de ação, quando a membrana se torna altamente permeável ao sódio, possibilitando que o íon de carga positiva seja difundido para o interior da célula. O influxo de íons sódio produz uma inversão no PRM normal para um potencial de polaridade oposta (positivo no interior e negativo no exterior). Isto é denominado despolarização.
Compreenda
Potenciais de membrana
Potenciais eletroquímicos se manifestam através das membranas de praticamente todas as células do organismo. Algumas células, como as
que compõem o tecido muscular e nervoso, são capazes de gerar rapidamente alterações nos impulsos elétricos, e estes impulsos são usados
para transmitir sinais ao longo das membranas. Em outras células, como células glandulares, os potenciais de membrana são usados para
sinalizar a liberação de hormônios ou para ativação de outras funções celulares. A geração de potenciais de membrana depende de (1) difusão
de íons condutores de corrente; (2) desenvolvimento de um equilíbrio eletroquímico; (3) estabelecimento de um PRM; e (4) de嘀agração de
potenciais de ação.
Potencial de difusão Potencial de difusão é a diferença de potencial gerada através da membrana quando um íon capaz de transporte de corrente, como íons
+
potássio (K
), se difunde em direção ao gradiente de concentração. São necessárias duas condições para que isso ocorra: (1) a membrana deve
ser seletivamente permeável para um íon em particular, e (2) a concentração do íon que se difunde deve ser maior de um dos lados da
membrana.
A magnitude do potencial de difusão, medida em milivolts, depende do tamanho do gradiente de concentração. O sinal (+ ou –) ou
+
polaridade do potencial depende do íon que está sendo difundido. É negativo no interior quando um íon carregado positivamente como K
difunde do interior para o exterior da membrana, levando sua carga consigo.
se
Potenciais de equilíbrio Potencial de equilíbrio é o potencial da membrana quando os dois 嘀uxos do íon são iguais em grandeza, mas opostos na direção da difusão
líquida de um íon quanto ao seu gradiente de concentração. À medida que um cátion se difunde em direção ao seu gradiente de concentração,
conduz
sua
carga
positiva
através
da
membrana,
gerando
uma
força
elétrica
que
acabará
por
retardar
e
impedir
sua
difusão.
Equilíbrio
eletroquímico é aquele em que forças químicas de atração e forças elétricas de repulsão estão exatamente equilibradas, de modo a impedir o
prosseguimento da difusão. O potencial de equilíbrio (FEM, força eletromotriz) pode ser calculado pela inserção das concentrações iônicas
interna e externa na equação de Nernst.
Potencial de repouso da membrana O PRM, necessário para que ocorra excitação elétrica, manifesta-se quando a célula não está transmitindo impulsos. Como a membrana em
+
repouso é permeável ao K
+
+
, isto é essencialmente um potencial de equilíbrio de K
. E pode ser explicado em termos do alto gradiente de
+
concentração de K
(p. ex., 140 mEq/l internamente e 4 mEq/l do lado de fora), o que faz com que o K
carregado positivamente seja difundido
para o exterior, deixando para trás ânions (A–) carregados negativamente, que não se difundem. Isso faz a membrana se tornar polarizada, com
+
cargas negativas alinhadas internamente e cargas positivas dispostas ao longo da superfície externa da membrana. A bomba de Na
+
remove três íons Na
+
do meio interno, enquanto devolve apenas dois íons K
+
/K
para o meio interno, contribui para a manutenção do PRM.
, que
Potenciais de ação Os potenciais de ação envolvem mudanças rápidas no potencial de membrana. Cada potencial de ação começa com uma súbita mudança no
+
PRM negativo para um potencial limiar positivo, causando abertura dos canais de membrana para os íons Na
+
ação). A abertura dos canais de Na
+
possibilita que grandes quantidades de íons Na
(ou outros íons do potencial de
carregados positivamente sejam difundidas no meio
interno da célula, fazendo o potencial de membrana sofrer uma despolarização ou uma troca rápida de carga positiva no interior e negativa no
+
exterior. Isto é rapidamente seguido pelo fechamento dos canais de Na
ao restabelecimento do PRM.
+
e pela abertura dos canais de K
+
, o que leva a um rápido e嘀uxo de K
e
Aplicação clínica
Equação de Nernst para o cálculo do potencial de equilíbrio Esta equação, conhecida como equação de Nernst, pode ser usada para calcular o potencial de equilíbrio (força eletromotriz [FEM] em milivolts [mV] de um íon monovalente em temperatura corporal de 37°C). FEM (mV) = – 61 × log10 (concentração interna de íons/ concentração externa de íons) Por exemplo, se a concentração de um íon no interior da membrana é de 100 mmol/ℓ e a concentração do lado de fora da membrana é de 10 mmol/l, a FEM (mV) necessária para este íon seria de – 61 × log10 (100/10 [log10 de 10 é 1]). Portanto, seriam necessários 61 mV de carga no interior da membrana para equilibrar o potencial de difusão criado pela diferença de concentração através da membrana para o íon. A FEM para íons potássio utilizando a concentração normal intracelular estimada de 140 mmol/ e a concentração extracelular normal de 4 mmol/ é de – 94 mV: – 94 mV = – 61 × log10 (140 mmol dentro/ 4 mmol fora) Este valor assume que a membrana é permeável apenas a íons potássio. Este valor se aproxima dos – 70 mV a –90 mV do potencial de repouso da membrana para fibras nervosas, medido em laboratório.
Quando uma membrana é permeável a diferentes íons, o potencial de difusão reflete a soma dos potenciais de equilíbrio para cada um dos íons.
Resumo
O transporte de material através da membrana celular é essencial para a sobrevivência da célula. Difusão é um processo pelo qual substâncias como os íons se movem de uma área de maior concentração para outra de menor concentração. Osmose diz respeito à difusão de moléculas de água através de uma membrana semipermeável ao longo de um gradiente de concentração. Difusão facilitada é um processo passivo no qual moléculas que normalmente não são capazes de atravessar a membrana celular podem fazêlo com o auxílio de uma molécula transportadora. Outro tipo de transporte, denominado transporte ativo, requer um gasto de energia para movimentar íons contra um gradiente de concentração. Existem dois tipos de transporte ativo, primário e secundário, e ambos requerem proteínas transportadoras. A bomba de Na +/K+ ATPase é o mecanismo mais conhecido de transporte ativo. Endocitose é um processo pelo qual as células engolfam matéria do meio circundante. Partículas pequenas são ingeridas por um processo denominado pinocitose, e partículas maiores são ingeridas por fagocitose. Algumas partículas necessitam de ligação com um ligante, e o processo é denominado endocitose mediada por receptor. Exocitose envolve a remoção de partículas de grandes dimensões da célula e, essencialmente, é o inverso da endocitose. Canais de íons são proteínas integrais transmembranares distribuídas por toda a superfície da membrana celular e, normalmente, são constituídos por polipeptídios ou subunidades de proteínas que formam um sistema de abertura e fechamento. Muitos íons podem se difundir através da membrana celular apenas se ocorrerem alterações na conformação das proteínas da membrana que formam o canal de íons. Existem dois grupos básicos de canais de íons: canais de fuga e canais dependentes de ligante, voltagem e forças mecânicas. Existem potenciais eletroquímicos através das membranas da maioria das células do organismo. O PRM resulta da permeabilidade seletiva da membrana celular para íons potássio; da existência de ânions que não se difundem dentro da membrana celular; e da atividade da bomba de Na+/ K+ATPase, que retira íons sódio do interior da membrana e devolve íons potássio. Dois fatores principais contribuem para a geração de potenciais de membrana: a diferença na concentração de íons dentro e fora da membrana e a permeabilidade da membrana. Potencial de equilíbrio ou potencial de difusão é aquele em que não ocorre movimento líquido de íons, porque existe um equilíbrio exato entre difusão e forças elétricas. O PRM (negativo no interior e positivo no exterior) é essencialmente um potencial de equilíbrio de potássio, que resulta da permeabilidade seletiva da membrana ao potássio e da grande diferença na concentração de íons potássio existente entre os compartimentos intracelulares e extracelulares. Durante o potencial de ação, a membrana da célula fica altamente permeável ao sódio, causando sua despolarização e invertendo a polaridade, tornandoa positiva no interior e negativa no exterior.
Tecidos orgânicos
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Explicar o processo de diferenciação celular, em termos de desenvolvimento de sistemas orgânicos no embrião e da regeneração contínua de tecidos na vida pós-
natal
•
Descrever as características dos quatro tipos diferentes de tecidos
•
Caracterizar a composição e a função dos componentes extracelulares do tecido
Nas seções anteriores, discutimos a célula individual, seus processos metabólicos e mecanismos de comunicação e de replicação. Embora as células sejam semelhantes, sua estrutura e função variam de acordo com as necessidades especiais do organismo. Por exemplo, células musculares executam funções diferentes das realizadas por células epiteliais ou nervosas. Grupos celulares intimamente associados em sua estrutura com funções comuns ou
semelhantes são denominados tecidos. Existem quatro tipos de tecido: 1. 2. 3. 4.
Epitelial Conjuntivo (tecido de suporte) Muscular Nervoso.
Estes tecidos não existem como unidades isoladas, mas em associação uns aos outros e, em proporções variáveis, formam as diferentes estruturas e órgãos do corpo. Esta seção oferece uma visão geral das células de cada um dos quatro tipos de tecido, das estruturas que as mantêm unidas e da matriz extracelular em que vivem.
Diferenciação celular Após a concepção, o óvulo fertilizado passa por uma série de divisões e, finalmente, forma cerca de 200 tipos diferentes de células. A formação de diferentes tipos de células e sua disposição nos diferentes tecidos é denominada diferenciação celular, processo controlado por um sistema de ativação e desativação de genes. As células embrionárias precisam se diferenciar para desenvolver os diversos sistemas orgânicos e devem permanecer diferenciadas depois que desaparece o sinal que deflagrou a diversificação celular. O processo de diferenciação é controlado pela memória celular, mantida por meio de proteínas reguladoras contidas em cada membro individual de um tipo celular particular. A diferenciação celular também envolve a ativação sequencial dos diversos genes e de seus produtos proteicos. Isso significa que, após a diferenciação, o tipo de tecido formado não pode mais reverter para uma fase anterior de diferenciação. O processo de diferenciação normalmente se move para frente, produzindo células mais especializadas que suas predecessoras.1 Normalmente, tipos celulares altamente diferenciados, como da musculatura esquelética e do tecido nervoso, perdem a capacidade de se submeter à divisão celular na vida pós natal. Embora a maioria das células se diferencie em tipos celulares especializados, muitos tecidos contêm poucas células estaminais que, a princípio, são apenas parcialmente diferenciadas.1 Estas células ainda são capazes de divisão celular e funcionam como uma fonte de reserva de células especializadas durante toda a vida do organismo. São a fonte principal de células que tornam possível a regeneração de alguns tecidos. As célulastronco têm habilidades distintas para se diferenciar. Em certos tecidos, como no tecido muscular esquelético, falta um número suficiente de células indiferenciadas com capacidade limitada de regeneração. As célulastronco do sistema hematopoético (sangue) apresentam o maior potencial de diferenciação. Estas células têm potencial para reconstituir inteiramente os sistemas sanguíneo e imunológico. Constituem o principal ingrediente em transplantes de medula óssea. Outras células estaminais, como as que fazem a reposição da superfície da mucosa do sistema digestório, são menos especializadas, mas ainda podem sofrer diferenciação.
Conceitos fundamentais
Organização das células em tecidos
•
Células com origem embrionária ou função semelhante frequentemente são organizadas em unidades funcionais maiores chamadas tecidos, e estes, por sua
vez, se associam a tecidos diferentes para formar os diversos órgãos do corpo
•
O tecido nervoso consiste em dois tipos de células, as células nervosas ou neurônios e as células da glia ou de suporte; tem distribuição por todo o organismo e
funciona como um sistema de comunicação orgânico. O sistema nervoso é dividido anatomicamente em SNC, que consiste no cérebro e na medula espinal, e o
sistema nervoso periférico (SNP), que é composto pelo tecido nervoso encontrado fora do SNC
Origem embrionária dos tecidos Todos os cerca de 200 tipos diferentes de células do corpo humano podem ser classificados em quatro tipos básicos ou primários de tecidos: epitelial, conjuntivo, muscular e nervoso (Tabela 4.1).10 Estes tipos básicos de tecidos muitas vezes são descritos por sua origem embrionária. O embrião é, essencialmente, uma estrutura tubular de três camadas (Figura 4.17). A camada externa do tubo é denominada ectoderme; a camada do meio, mesoderme, e a
camada interna, endoderme. Todos os tecidos do organismo adulto se originam a partir destas três camadas celulares. O epitélio tem sua origem nas três camadas embrionárias, o tecido conjuntivo e o muscular se desenvolvem principalmente a partir da mesoderme, e o tecido nervoso se desenvolve a partir da ectoderme.
Tecido epitelial O tecido epitelial recobre a superfície externa do corpo e reveste cavidades internas fechadas (incluindo os vasos sanguíneos) e tubos do organismo que se comunicam com o meio externo (gastrintestinal, respiratório e geniturinário). O epitélio também forma porção responsável pela secreção de glândulas e seus ductos.
Origem e características O tecido epitelial é derivado das três camadas embrionárias.6 A maior parte do epitélio da pele, boca, nariz e ânus deriva da ectoderme. O revestimento do sistema respiratório, do gastrintestinal e das glândulas do sistema digestivo tem origem endodérmica. O revestimento endotelial dos vasos sanguíneos se origina da mesoderme. Muitos tipos de tecido epitelial mantêm a capacidade de diferenciação e passam por um processo de rápida proliferação para substituir células lesionadas. As células que compõem o epitélio apresentam três características gerais: • São caracterizadas por três superfícies distintas: superfície livre ou superfície apical, superfície lateral e superfície basal
• Estão dispostas próximas umas das outras e unidas por moléculas de adesão celular (CAM) que formam junções especializadas • Sua superfície basal é conectada a uma membrana basal subjacente (Figura 4.18).6 Tabela 4.1
Classificação dos tipos de tecido.
Tipo de tecido
Localização
Tecido epitelial
Cobertura e revestimento de superfícies orgânicas
Epitélio simples
Escamoso
Revestimento de vasos sanguíneos, cavidades e alvéolos pulmonares
Cuboide
Túbulos coletores renais; cobertura dos ovários
Colunar
Revestimento do intestino e vesícula biliar
Epitélio estrati唀cado
Escamoso queratinizado
Pele
Escamoso não queratinizado
Membranas mucosas da boca, esôfago e vagina
Cuboide
Ductos das glândulas sudoríferas
Colunar
Grandes ductos das glândulas salivares e mamárias; também encontrado na conjuntiva
Transicional
Bexiga, ureteres e pelve renal
Pseudoestrati唀cado
Passagens da traqueia e vias respiratórias
Glandular
Endócrino
Glândula hipó唀se, glândula tireoide, glândulas suprarrenais e outras glândulas
Exócrino
Glândulas sudoríferas e glândulas do sistema digestório
Neuroepitélio
Mucosa olfatória, retina, língua
Epitélio reprodutivo
Túbulos seminíferos do testículo; porção cortical dos ovários
Tecido conjuntivo
Tecido conjuntivo embrionário
Mesenquimal
Mesoderme embrionária
Mucoso
Cordão umbilical (geleia de Wharton)
Tecido conjuntivo adulto
Frouxo ou areolar
Áreas subcutâneas
Regular denso
Tendões e ligamentos
Irregular denso
Derme cutânea
Adiposo
Coxins gordurosos, camadas subcutâneas
Reticular
Estrutura de órgãos linfoides, medula óssea, fígado
Tecido conjuntivo especializado
Ossos
Ossos longos, ossos chatos
Cartilagem
Anéis da traqueia, pavilhão auricular, superfícies articulares
Hematopoético
Células do sangue, tecido mieloide (medula óssea)
Tecido muscular
Esquelético
Musculatura esquelética
Cardíaco
Músculos do coração
Liso
Sistema digestório, vasos sanguíneos, brônquios, bexiga e outros
Tecido nervoso
Neurônios
Neurônios centrais e periféricos e 唀bras nervosas
Células de suporte
Células gliais e ependimárias no SNC; células de Schwann e satélites no SNP
As características e a disposição geométrica das células do epitélio determinam sua função. A superfície livre ou apical está sempre direcionada para a superfície exterior ou para o lúmen de uma cavidade ou tubo fechado; a superfície lateral se comunica com as células adjacentes e é caracterizada por zonas de fixação especializadas; e a superfície basal repousa sobre a membrana basal, fixando suas células ao tecido conjuntivo circundante. O tecido epitelial é avascular (ou seja, sem vasos sanguíneos); portanto, recebe oxigênio e nutrientes dos capilares do tecido conjuntivo sobre o qual repousa (ver Figura 4.18). Para sobreviver, o tecido epitelial deve ser mantido úmido. Mesmo o epitélio cutâneo, aparentemente seco, é mantido úmido por uma camada não vitalizada e impermeável de células superficiais da pele chamada queratina, que evita a evaporação da umidade das células vivas mais profundas. Membrana basal. Debaixo de todos os tipos de tecido epitelial existe uma matriz extracelular, denominada membrana basal. A membrana basal é constituída por uma lâmina basal e uma camada reticular subjacente. Os termos lâmina basal e membrana basal são frequentemente empregados como sinônimos. As células epiteliais têm fortes filamentos intracelulares de proteínas (citoesqueleto), importantes na transmissão de estresse mecânico de uma célula para outra.6
Figura 4.17 • Seção transversal do embrião humano, ilustrando o desenvolvimento de estruturas somáticas e viscerais.
Junção e adesão celular. As células do tecido epitelial estão fortemente unidas por junções especializadas. Estas junções especializadas possibilitam que as células formem uma barreira contra a passagem de água, os solutos e as células de um compartimento orgânico para o outro. Três tipos básicos de junções intercelulares são observados em tecidos epiteliais: junções de oclusão contínua, junções aderentes e junções comunicantes (Figura 4.19).
Figura 4.18 • Arranjo típico de células epiteliais em relação aos tecidos subjacentes e suprimento sanguíneo. O tecido epitelial não recebe suprimento sanguíneo, mas conta com os vasos sanguíneos no tecido conjuntivo subjacente para sua nutrição (N) e eliminação de escórias (E).
As zônulas de oclusão são encontradas apenas no tecido epitelial e selam as membranas de superfície de células adjacentes. Este tipo de junção intercelular impede que matérias como macromoléculas do conteúdo intestinal penetrem o espaço intercelular.6 Junções aderentes representam locais de forte adesão entre as células. A função primária das junções aderentes deve ser impedir a separação das células. Junções aderentes não são restritas ao tecido epitelial; também proporcionam a adesão entre as células adjacentes do músculo cardíaco. As junções aderentes podem ter uma estrutura contínua, em forma de cinto (zônula de adesão), ou estar dispersas, em pontos, e são chamadas desmossomos (mácula de adesão). Uma característica especial do cinto de adesão é proporcionar um local de ancoragem à membrana da célula para microfilamentos.6 Em desmossomos epiteliais, feixes de filamentos intermediários contendo queratina (tonofilamentos) são ancorados à junção na área citoplasmática da membrana celular. Uma doença primária dos desmossomos é o pênfigo, causada pela acumulação de anticorpos das proteínas desmossômicas.10 Indivíduos afetados por essa condição apresentam bolhas na pele e mucosas. Hemidesmossomos, que têm aparência semelhante à de meio desmossomo, representam outro tipo de junção celular. São encontrados na base de células epiteliais e auxiliam na conexão entre as células epiteliais e o tecido conjuntivo subjacente. As junções comunicantes ou tipo gap envolvem a aderência próxima das membranas de células adjacentes, com a formação de canais que ligam o citoplasma de duas células. As junções comunicantes não se encontram exclusivamente no tecido epitelial; elas desempenham um papel fundamental em muitos tipos de comunicação celular. Como representam canais de baixa resistência, as junções comunicantes são importantes na condução de sinais elétricos entre as células (p. ex., entre as células de placas de músculo liso, ou entre células adjacentes do músculo cardíaco, em que funcionam como sinapses elétricas). Estes diversos canais de comunicação também possibilitam a passagem direta de íons e pequenas moléculas de uma célula para outra.6,9
Figura 4.19 • Três tipos de junção intercelular encontrados no tecido epitelial: zônula de oclusão; junção aderente, que inclui cinto de adesão (zônula de adesão), desmossomos (mácula de adesão) e hemidesmossomos; e junção comunicante (junção gap).
Tipos de epitélio Os tecidos epiteliais são classificados de acordo com o formato das células e o número de camadas em: epitélio simples, estratificado e pseudoestratificado. Os termos escamoso (fino e plano), cuboide (em forma de cubo) e colunar (semelhante a uma coluna) referemse ao formato das células (Figura 4.20).6 Epitélio simples. O epitélio simples contém uma única camada de células que repousa sobre a membrana basal. O epitélio escamoso simples está adaptado para filtração; é encontrado no revestimento de vasos sanguíneos, linfonodos e alvéolos dos pulmões. A camada única de epitélio que reveste o coração e os vasos sanguíneos é conhecida como endotélio. Um tipo semelhante de camada, denominada mesotélio, forma as membranas serosas que revestem as cavidades pleural, pericárdica e peritoneal e recobrem os órgãos formadores dessas cavidades. O epitélio simples cuboide é encontrado na superfície do ovário e na tireoide. O epitélio simples colunar reveste o intestino. Uma forma de epitélio simples colunar tem projeções semelhantes a pelos, denominados cílios, frequentemente encontrados em células secretoras de muco especializadas chamadas células caliciformes (goblet). Esta forma de epitélio simples colunar reveste as vias do sistema respiratório.6 Epitélio estratificado e pseudoestratificado. O epitélio estratificado contém mais de uma camada de células, e apenas a camada mais profunda repousa sobre a membrana basal. Ele é projetado para proteger a superfície corporal. O epitélio estratificado escamoso queratinizado forma a epiderme da pele. A queratina é uma proteína fibrosa e resistente, encontrada na forma de filamentos nas células externas da pele. O epitélio escamoso
estratificado queratinizado é composto de várias camadas. As camadas mais próximas aos tecidos subjacentes são cuboides ou colunares. As células vão se tornando mais irregulares e mais finas à medida que se aproximam da superfície. Células superficiais são totalmente preenchidas com queratina, morrem e são descartadas para serem substituídas por células de camadas mais profundas. O epitélio estratificado escamoso e não queratinizado é encontrado em superfícies úmidas, como a boca e a língua. Epitélio estratificado cuboide e colunar são encontrados nos ductos das glândulas salivares e nos ductos maiores das glândulas mamárias.6 Em fumantes, as células de epitélio colunar ciliado normalmente encontradas na traqueia e nos brônquios são muitas vezes substituídas por células do epitélio estratificado escamoso, com maior capacidade para suportar os efeitos irritantes da fumaça do cigarro.
Figura 4.20 • Diversos tipos de tecido epitelial.
O epitélio pseudoestratificado é um tipo de epitélio em que todas as células estão em contato com a matriz intercelular subjacente, mas algumas não chegam até a superfície. Um epitélio pseudoestratificado colunar ciliado com células caliciformes forma o revestimento da maior parte do trato respiratório superior. Todas as células altas que alcançam a superfície deste tipo de epitélio são células ciliadas ou células caliciformes produtoras de muco. As células basais que não chegam à superfície funcionam como célulastronco para células ciliadas e caliciformes.6 Epitélio de transição é do tipo estratificado caracterizado por células que podem mudar de forma e se tornar mais finas quando o tecido é distendido. Este tecido pode ser distendido sem separar as células superficiais. O epitélio de transição é bem adaptado para o revestimento de órgãos que estão constantemente modificando seu volume, como a bexiga urinária. Epitélio glandular. O tecido epitelial glandular é formado por células especializadas na produção de uma secreção.6 Este processo geralmente é acompanhado pela síntese intracelular de macromoléculas. A natureza química destas
macromoléculas é variável. As macromoléculas tipicamente são armazenadas em pequenas vesículas no interior das células, se ligam à membrana e são chamadas de grânulos secretores. O epitélio glandular pode sintetizar, armazenar e secretar proteínas (como a insulina), lipídios (p. ex., hormônios do córtex suprarrenal, secreções das glândulas sebáceas) e complexos de carboidratos e proteínas (p. ex., saliva). Menos comuns são as secreções que requerem mínima atividade sintética, como as produzidas pelas glândulas sudoríferas. Todas as células glandulares surgem a partir do epitélio superficial por meio de proliferação celular e invasão do tecido conjuntivo subjacente, e liberam seu conteúdo ou secreções para o compartimento extracelular. Glândulas exócrinas, como as glândulas sudoríferas e glândulas mamárias de mulheres em lactação, conservam sua conexão com o epitélio superficial do qual se originaram. Essa ligação tem a forma de ductos tubulares com revestimento epitelial, através do qual as secreções passam para chegar à superfície. As glândulas exócrinas são frequentemente classificadas segundo o modo como os produtos de secreção são liberados por suas células. Em células holócrinas (p. ex., glândulas sebáceas), a célula glandular se rompe, liberando todo o seu conteúdo no sistema de ductos. Novas gerações de células fazem a substituição por mitose de células basais. Glândulas merócrinas ou écrinas (p. ex., glândulas salivares, glândulas exócrinas do pâncreas) liberam seus produtos por exocitose. Em secreções apócrinas (p. ex., glândulas mamárias, determinadas glândulas sudoríferas), é eliminada a porção apical da célula juntamente com pequenas porções de citoplasma. As glândulas endócrinas são estruturas epiteliais que tiveram sua ligação com a superfície obliterada durante o desenvolvimento. Essas glândulas não têm ductos e produzem secreções (hormônios) lançadas diretamente na corrente sanguínea.
Tecido conjuntivo O tecido conjuntivo ou conectivo é o mais abundante no corpo. Como o próprio nome sugere, ele conecta e liga ou dá suporte aos diversos tecidos.6 O tecido conjuntivo é especial, no sentido em que suas células produzem a matriz extracelular que dá suporte e mantém os tecidos unidos. As cápsulas que rodeiam os órgãos são compostas por tecido conjuntivo. Tecido ósseo, adiposo e cartilagem são tipos especializados de tecido conjuntivo que funcionam fornecendo suporte aos tecidos moles do organismo e armazenando gordura. A proximidade da matriz extracelular com os vasos sanguíneos possibilita que atue como um meio de troca de nutrientes, através do qual passam os resíduos metabólicos.
Origem e características A maior parte do tecido conjuntivo deriva da mesoderme embrionária, mas uma parte é derivada da crista neural, originada da ectoderme. Durante o desenvolvimento embrionário, as células mesodérmicas migram do seu local de origem e, em seguida, circundam e penetram os órgãos em desenvolvimento. Estas células são denominadas células mesenquimais, e o tecido que formam é denominado mesênquima. Tecidos derivados de células mesenquimais embrionárias incluem ossos, cartilagem e tecido adiposo. Além de fornecer a fonte ou ser a origem da maior parte do tecido conjuntivo, o mesênquima se desenvolve em outras estruturas, como as células do sangue e vasos sanguíneos. As células de tecido conjuntivo incluem fibroblastos, condroblastos, osteoblastos, célulastronco hematopoéticas, células do sangue, macrófagos, mastócitos e adipócitos.6,9 A matriz do cordão umbilical é composta por um segundo tipo de mesoderme embrionária denominado tecido conjuntivo mucoso ou geleia de Wharton.
Tipos de tecido conjuntivo O tecido conjuntivo adulto pode ser dividido em dois tipos: tecido conjuntivo propriamente dito, que é o foco da discussão neste capítulo, e tecido conjuntivo especializado (cartilagem, ossos e células do sangue), que será discutido em outros capítulos. Existem quatro tipos reconhecidos de tecido conjuntivo propriamente dito: frouxo (areolar), adiposo, reticular e denso.6,9 Tecido conjuntivo frouxo. O tecido conjuntivo frouxo, também conhecido como tecido areolar, é macio e flexível. Preenche os espaços entre as bainhas musculares e forma uma camada que envolve os vasos sanguíneos e linfáticos (Figura 4.21). O tecido conjuntivo areolar dá suporte aos tecidos epiteliais e fornece os meios pelos quais esses tecidos recebem seu suprimento. Em um órgão que contém tecido epitelial funcional e suporte do tecido conjuntivo, o termo tecido parenquimal é empregado para descrever o funcionamento do epitélio em oposição ao tecido
conjuntivo estrutural, ou estroma. O tecido conjuntivo frouxo é caracterizado por uma grande quantidade de substâncias de base e de armazenamento de líquidos das células fixas do tecido conjuntivo: fibroblastos, mastócitos, células adiposas, macrófagos e leucócitos. As células do tecido conjuntivo frouxo secretam substâncias capazes de formar a matriz extracelular, dar suporte e ligar as células do organismo. Os fibroblastos são o tipo mais abundante. Eles são responsáveis pela síntese da substância fibrosa e gelatinosa que preenche os espaços intercelulares e pela produção de fibras de colágeno, fibras elásticas e reticulares.
Figura 4.21 • Representação esquemática de células que podem ser observadas no tecido conjuntivo frouxo. As células se localizam na matriz extracelular, banhada por líquido tecidual originário dos vasos capilares.
A lâmina basal é um tipo especial de matriz intercelular encontrada onde o tecido conjuntivo entra em contato com o tecido ao qual dá suporte. É visível apenas por microscopia eletrônica e é produzida por células epiteliais. Em muitos locais, fibras reticulares, produzidas por células do tecido conjuntivo, estão associadas à lâmina basal.6 A lâmina basal e a camada reticular juntas formam a membrana basal, que pode ser observada por microscopia comum. A membrana basal é encontrada ao longo da interface entre o tecido conjuntivo e as fibras musculares, sobre as células de Schwann do SNP, na superfície basal de células endoteliais e em células de gordura. A membrana basal liga as células ao tecido conjuntivo subjacente ou circundante, funciona como filtro seletivo para partículas que passam entre o tecido conjuntivo e outras células e contribui no processo de regeneração e reparação
celular. Tecido adiposo. O tecido adiposo é uma forma especial de tecido conjuntivo na qual predominam os adipócitos. Os adipócitos não produzem matriz extracelular, mas mantêm um grande espaço intracelular.6 Estas células armazenam grande quantidade de triglicerídios e são o maior repositório de energia do organismo. O tecido adiposo auxilia no preenchimento dos espaços entre os tecidos e ajuda a manter os órgãos no lugar. A gordura subcutânea coopera para dar forma ao corpo. Como a gordura não é um bom condutor de calor, o tecido adiposo funciona como isolante térmico para o corpo. O tecido adiposo existe em duas formas: unilocular e multilocular. O tecido adiposo unilocular (gordura branca) é composto por células em que a gordura está contida em uma única grande gota no citoplasma. O tecido adiposo multilocular (gordura marrom) é composto por células que contêm várias gotículas de gordura e numerosas mitocôndrias. Tecido conjuntivo reticular. O tecido reticular se caracteriza por uma rede de fibras intercaladas com fibroblastos e macrófagos. Os fibroblastos sintetizam fibras de colágeno tipo III. O tecido reticular forma a arquitetura dos seios hepáticos, o tecido adiposo, a medula óssea e os tecidos linfoides, como os do baço. Tecido conjuntivo denso. O tecido conjuntivo denso existe em duas formas: denso regular e denso irregular. O tecido conjuntivo denso irregular é constituído pelos mesmos componentes encontrados no tecido conjuntivo frouxo, mas exibe predominância de fibras colágenas e menor quantidade de células. Este tipo de tecido pode ser encontrado na derme da pele (camada reticular), nas cápsulas fibrosas de muitos órgãos e bainhas fibrosas de cartilagens (pericôndrio) e nos ossos (periósteo). Ele também forma a fáscia, que reveste músculos e órgãos. O tecido conjuntivo denso regular é rico em fibras de colágeno e forma os tendões e aponeuroses que unem os músculos aos ossos ou a outros músculos, e os ligamentos que unem um osso a outro.
Tecido muscular O tecido muscular, cuja função primária é a contração, é responsável pelo movimento do corpo e suas partes e por alterações no tamanho e na forma dos órgãos internos. O tecido muscular contém dois tipos de fibras responsáveis pela contração: filamentos finos e grossos. Os filamentos finos são compostos principalmente por actina, enquanto os filamentos grossos são compostos de miosina. Os dois tipos de miofilamentos ocupam a maior parte do citoplasma, que nas células musculares é denominada sarcoplasma.9 Existem três tipos de tecidos musculares: esquelético, cardíaco e liso. Os músculos esqueléticos e cardíacos são compostos por musculatura estriada, em que filamentos de actina e miosina estão dispostos em grandes feixes paralelos, conferindo às fibras musculares aparência listrada ou estriada quando observadas ao microscópio. O músculo liso não tem estrias e é encontrado na íris dos olhos, paredes dos vasos sanguíneos, órgãos ocos, como estômago e bexiga urinária, e tubos ocos, como os ureteres e o ducto biliar comum, que conectam órgãos internos.9 Nem a musculatura esquelética nem o músculo cardíaco passam por atividade mitótica, necessária para a reposição de células danificadas. O músculo liso, no entanto, pode proliferar e passar por atividade mitótica. Determinados aumentos na quantidade de músculo liso são fisiológicos, como ocorre no útero durante a gestação. Outros como o aumento do músculo liso, que ocorre nas artérias de pessoas com hipertensão crônica, derivam de processos patológicos. Embora os três tipos de tecido muscular tenham uma estrutura significativamente diferente, apresentam muitas semelhanças no que diz respeito a propriedades contráteis e mecanismos de controle. Na seção seguinte, são apresentadas as propriedades estruturais do músculo esquelético, como protótipo de tecido muscular estriado. Também são discutidas a musculatura lisa e a maneira em que difere do músculo esquelético.
Músculo esquelético O músculo esquelético é o tecido mais abundante no organismo, representando cerca de 40 a 45% do total do peso corporal.9 A maior parte dos músculos esqueléticos está conectada aos ossos, e suas contrações são responsáveis pelos movimentos do esqueleto. Cada músculo esquelético é um órgão separado, constituído por centenas ou milhares de fibras musculares. Na periferia das fibras do músculo esquelético, encontramse célulassatélites distribuídas aleatoriamente. Essas células representam a fonte de mioblastos indiferenciados, que podem estar envolvidos na capacidade limitada de regeneração de músculos esqueléticos. Embora as fibras musculares sejam
predominantes, também são encontradas quantidades substanciais de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e fibras nervosas. Organização e estrutura. Em um músculo intacto, várias camadas diferentes de tecido conjuntivo mantêm unidas as fibras musculares individuais. Os músculos esqueléticos como o bíceps braquial são recobertos por tecido conjuntivo denso irregular, denominado epimísio (Figura 4.22 A). Cada músculo é subdividido em feixes menores denominados fascículos, recobertos por tecido conjuntivo denominado perimísio. A quantidade e o tamanho dos fascículos variam entre os diferentes músculos. Os fascículos consistem em diversas estruturas alongadas chamadas fibras musculares, cada uma delas recoberta por tecido conjuntivo denominado endomísio. Os músculos esqueléticos são estruturas sinciciais ou multinucleadas; isso significa que não existem limites verdadeiros entre as células de uma fibra de músculo esquelético.9 O sarcoplasma da fibra muscular está contido no sarcolema que representa a membrana celular. Embebidos no sarcoplasma estão os elementos contráteis de actina e miosina, dispostos em feixes paralelos denominados miofibrilas. Os miofilamentos finos e de coloração mais clara são compostos de actina, e os miofilamentos mais grossos e de coloração mais escura são compostos por miosina. Cada uma das miofibrilas é composta por unidades repetidas regularmente ao longo do comprimento da miofibrila, denominadas sarcômeros (ver Figura 4.22 B).9 Os sarcômeros são as unidades estruturais e funcionais do músculo cardíaco e esquelético. Um sarcômero se estende de uma linha Z a outra linha Z. Dentro do sarcômero se alternam faixas claras e escuras. A porção central do sarcômero contém uma banda escura (banda A), que consiste principalmente em miosina, com alguma sobreposição de filamentos de actina. Ocupando a linha Z, a banda I, mais leve, contém apenas filamentos de actina e, portanto, são necessários dois sarcômeros para completar uma banda I. Uma zona H é encontrada no meio da banda A e representa a região em que são encontrados apenas filamentos de miosina. No centro da zona H encontra se uma banda fina e escura, a banda M ou linha M, produzida por ligações entre os filamentos de miosina. As linhas Z consistem em elementos curtos interconectados e fornecem os finos filamentos de actina de dois sarcômeros adjacentes com um ponto de fixação.
Figura 4.22 • A. Componentes do tecido conjuntivo de um músculo esquelético. B. Estrias de miofibrilas mostrando a sobreposição de proteínas contráteis e as bandas A e I, a zona H e as linhas Z e M. C. Estado de relaxamento e contração miofibrilar mostrando a posição dos filamentos de actina (azul) entre os filamentos de miosina (rosa) no músculo relaxado (acima) e as membranas Z se aproximando umas das outras (abaixo) quando o músculo se contrai. D. O retículo sarcoplasmático com túbulos T.
O retículo sarcoplasmático, possível de ser comparado ao RE liso, é composto de túbulos longitudinais, que se dão paralelamente à fibra muscular e circundam cada uma das miofibrilas (ver Figura 4.22 D). Esta rede termina em regiões alargadas em forma de saco, denominadas sacos laterais ou cisternas terminais. Estes sacos armazenam o cálcio liberado durante a contração muscular. Uma proteína de ligação chamada calsequestrina e encontrada nas cisternas terminais possibilita que uma grande quantidade de íons cálcio seja sequestrada na cisterna.9 O nível de concentração de íons cálcio nas cisternas é 10 mil vezes maior do que no sarcoplasma. Um segundo sistema de túbulos consiste nos túbulos transversais ou túbulos T, que são extensões da membrana plasmática e correm perpendicularmente à fibra muscular. A porção oca, ou lúmen, dos túbulos transversais é contínua com o compartimento de líquido extracelular. Os potenciais de ação, rapidamente conduzidos sobre a superfície das fibras musculares, são, por sua vez, propagados pelos túbulos T para o retículo sarcoplasmático. À medida que os potenciais de ação se propagam através dos sacos laterais, estes liberam o cálcio, iniciando a contração muscular. A membrana do retículo sarcoplasmático apresenta também um mecanismo de transporte ativo para o bombeamento de cálcio de volta para o retículo. Isso impede a interação de íons cálcio com miofilamentos de actina e miosina após a interrupção de uma contração muscular. Contração do músculo esquelético. Durante a contração muscular, os filamentos grossos de miosina e finos de actina deslizam uns sobre os outros, provocando o encurtamento da fibra muscular, embora o comprimento dos
filamentos individualmente permaneça inalterado (ver Figura 4.22 C). As estruturas que produzem o deslizamento dos filamentos são as cabeças de miosina, que formam pontes cruzadas com os filamentos de actina (Figura 4.23). Quando ativadas por ATP, as pontes cruzadas giram em um arco fixo, bem parecido com o que acontece com os remos de um barco, à medida que se ligam a filamentos de actina. Durante a contração, cada ponte cruzada passa por seu próprio ciclo de movimento, formando uma ligação ponte e liberandoa, para se deslocar para outro local, onde ocorre a mesma sequência de movimentos. Isto puxa os filamentos finos e grossos uns sobre os outros. Miosina é o principal constituinte do filamento grosso. É composta por uma fina cauda, que constitui a espinha dorsal estrutural do filamento, e uma cabeça globular. Cada cabeça globular contém um local de ligação capaz de se conectar a um local complementar na molécula de actina. Além do local de ligação para a actina, a cabeça de miosina tem um centro ativo separado que catalisa a quebra da molécula de ATP, para fornecer a energia necessária para ativar a cabeça de miosina e então formar a ponte cruzada com a actina. Após a contração, a miosina também se liga ao ATP para quebrar a ligação entre actina e miosina. As moléculas de miosina são mantidas unidas lado a lado nos filamentos grossos, de modo que uma metade tem as cabeças voltadas para uma extremidade do filamento e as caudas para a outra, e a segunda metade está disposta ao contrário. Os filamentos finos são compostos principalmente de actina, uma proteína globular alinhada em duas filas que se enrolam uma sobre a outra para formar uma longa cadeia helicoidal. Associadas a cada um dos filamentos de actina existem duas proteínas reguladoras, tropomiosina e troponina (ver Figura 4.23 A). A tropomiosina, que se localiza ao longo das fissuras dos filamentos de actina, fornece o local para fixação das cabeças globulares do filamento de miosina. No estado de relaxamento muscular, a troponina recobre os locais de ligação da tropomiosina e impede a formação de pontes cruzadas entre os filamentos de actina e miosina. Durante um potencial de ação, os íons cálcio liberados do retículo sarcoplasmático se difundem nas miofibrilas adjacentes em que se ligam à troponina. A ligação do cálcio com a troponina descobre os locais de ligação da tropomiosina, de modo que as cabeças de miosina podem ser anexadas e formar as pontes cruzadas.6 A energia da molécula de ATP é utilizada para quebrar as pontes cruzadas de actina e miosina, interrompendo a contração muscular. Depois da quebra da ligação entre actina e miosina, a concentração de cálcio em torno das miofibrilas é reduzida à medida que o cálcio é transportado ativamente para o retículo sarcoplasmático por uma bomba de membrana que utiliza energia fornecida por ATP. As bases do rigor mortis podem ser explicadas pela ligação entre actina e miosina. Como após a morte o músculo começa a sofrer degeneração, as cisternas sarcoplasmáticas liberam seus íons cálcio, e isso possibilita que as cabeças de miosina se conectem aos locais de ligação na molécula de actina. Como o fornecimento de ATP diminui, não existe fonte de energia disponível para iniciar a interação normal dos filamentos de actina e miosina, e o músculo entra em um estado de rigor até que ocorra mais degeneração capaz de destruir as pontes cruzadas entre actina e miosina.6
Músculo liso O músculo liso é muitas vezes denominado músculo involuntário, pois sua atividade surge espontaneamente ou por atividade do sistema nervoso autônomo. As contrações de músculos lisos são mais lentas e se mantêm por um tempo mais longo do que as contrações de músculos esqueléticos ou cardíacos. Organização e estrutura. As células dos músculos lisos têm formato de fuso e são menores do que fibras musculares esqueléticas. As células da musculatura lisa têm o núcleo posicionado centralmente. Não há linhas Z e M nas fibras musculares lisas nem estrias cruzadas, porque os feixes de filamentos não são paralelos, mas se cruzam obliquamente através da célula. Os filamentos de actina são conectados a estruturas chamadas corpos densos (Figura 4.24). Alguns corpos densos se ligam à membrana celular e outros ficam dispersos pelo citoplasma celular e são mantidos unidos por proteínas estruturais.6,9 A ausência de linhas Z e a sobreposição regular dos elementos contráteis proporcionam maior amplitude para desenvolvimento de tensão. Isto é importante em órgãos ocos que são submetidos a alterações de volume, com as consequentes variações no comprimento das fibras musculares lisas de suas paredes. Mesmo com a distensão de um órgão oco, a fibra do músculo liso retém alguma capacidade para desenvolver a tensão, enquanto esse tipo de distensão esticaria as fibras de um músculo esquelético para além da área na qual os filamentos grossos e finos se sobrepõem.
Figura 4.23 • A. Estrutura molecular do filamento fino de actina. B. Filamento mais espesso de miosina de um músculo estriado. O filamento fino é uma hélice de cadeia dupla de moléculas de actina com moléculas de tropomiosina e troponina, que se localiza ao longo das fissuras dos filamentos de actina. C. Sequência de eventos envolvidos no deslizamento de filamentos adjacentes de actina e miosina: (1) A cabeça da miosina se levanta quando a molécula de ATP é quebrada para ADP, (2) pontes cruzadas, (3) movimento de potência durante o qual a cabeça da miosina se curva para deslocar a actina para a frente e (4) ocorre o desligamento da ponte cruzada quando uma nova molécula de ATP se liga à cabeça da miosina.
Figura 4.24 • Estrutura do músculo liso mostrando os corpos densos. Na musculatura lisa, a força de contração é transmitida para a membrana celular por feixes de fibras intermediárias.
O músculo liso geralmente está disposto em folhas ou feixes. Em órgãos ocos como os intestinos, os feixes se organizam em uma dupla camada denominada muscular externa, que consiste em uma camada longitudinal externa e uma camada interna circular. Frequentemente, existe uma mucosa muscular mais fina entre a muscular externa e o endotélio. Nos vasos sanguíneos, os feixes são dispostos de modo helicoidal ou circular em torno da parede do vaso. Contração do músculo liso. Do mesmo modo que acontece com o músculo cardíaco e esquelético, a contração do músculo liso é iniciada por um aumento do cálcio intracelular. No entanto, o músculo liso difere de um músculo esquelético pela maneira como são formadas as pontes cruzadas. O retículo sarcoplasmático de um músculo liso é menos desenvolvido que no músculo esquelético e não existem túbulos transversais. O músculo liso depende da entrada de cálcio extracelular e de sua liberação a partir do retículo sarcoplasmático para que ocorra a contração muscular.6 Esta dependência do movimento de cálcio extracelular através da membrana celular durante a contração
muscular é a base para a ação de fármacos bloqueadores do cálcio, utilizados no tratamento de doenças cardiovasculares. O músculo liso também carece de troponina, a proteína reguladora da ligação de cálcio encontrada no músculo esquelético e cardíaco. Por sua vez, ele utiliza outra proteína de ligação de cálcio, denominada calmodulina. O complexo cálciocalmodulina se conecta e ativa os filamentos grossos contendo miosina, e estes últimos interagem com os filamentos de actina. Tipos de musculatura lisa. O músculo liso pode ser dividido em duas grandes categorias, de acordo com o modo de ativação, em músculo liso unitário e o formado por múltiplas unidades. No músculo liso formado por múltiplas unidades, cada unidade funciona praticamente de maneira independente e muitas vezes recebe inervação de um único nervo, como ocorre no músculo esquelético. Tem pouca ou nenhuma atividade inerente e depende do sistema nervoso autônomo para ser ativado. Este tipo de músculo liso é encontrado na íris, nas paredes dos vasos deferentes e conectado aos pelos cutâneos. As fibras do músculo liso unitário estão em contato umas com as outras e podem se contrair espontaneamente, sem necessidade de estimulação nervosa ou hormonal. Normalmente, a maior parte das fibras musculares se contrai em sincronia, daí o termo de músculo liso unitário. Certos músculos lisos unitários, como o encontrado no sistema digestório, é autoexcitável. Geralmente isso está associado a um ritmo básico de ondas lentas transmitido de uma célula para outra por nexos (i. e., junções comunicantes) formados pela fusão das membranas de células adjacentes. A causa dessa atividade de ondas lentas é desconhecida. A intensidade da contração aumenta com a frequência do potencial de ação. Determinados hormônios, outros agentes e fatores locais podem modificar a atividade do músculo liso por despolarização ou hiperpolarização da membrana. As células de musculatura lisa encontradas no útero e vasos sanguíneos de pequeno calibre também são de músculo liso unitário.
Tecido nervoso O tecido nervoso é distribuído por todo o organismo como um sistema de comunicação integrado. Anatomicamente, o sistema nervoso é dividido em SNC, que consiste no encéfalo e na medula espinal, e SNP, que consiste em fibras nervosas e gânglios existentes fora do SNC. As células nervosas se desenvolvem a partir da ectoderme embrionária. As células nervosas são altamente diferenciadas e, portanto, incapazes de regeneração na vida pós natal. Estruturalmente, o tecido nervoso é constituído por dois tipos de células: células nervosas ou neurônios e células da glia ou de suporte. A maioria das células nervosas é composta de três partes: soma ou corpo celular, dendritos e axônio. Os dendritos preenchidos com citoplasma são processos alongados múltiplos, que recebem e transportam os estímulos provenientes do meio ambiente, de células epiteliais sensoriais e de outros neurônios para a célula. O axônio é um processo único preenchido com citoplasma e é especializado na geração e condução de impulsos nervosos do corpo celular para outras células nervosas, células musculares e células glandulares. Os neurônios são classificados como aferentes e eferentes, de acordo com sua função. Neurônios aferentes ou sensoriais conduzem informações para o sistema nervoso central; estão envolvidos na recepção de informações sensoriais provenientes do ambiente externo e do próprio organismo. Neurônios eferentes ou motores conduzem informações que partem do SNC; são necessários para o controle de fibras musculares e glândulas endócrinas e exócrinas. A comunicação entre os neurônios e órgãos efetores, assim como células musculares, ocorre em estruturas especializadas chamadas sinapses. Na sinapse, os mensageiros químicos (neurotransmissores) alteram o potencial de membrana para conduzir os impulsos de um nervo para outro ou de um neurônio para uma célula efetora. Além disso, existem sinapses elétricas, nas quais células nervosas são conectadas por meio de junções comunicantes que possibilitam a passagem de íons de uma célula para outra. Neuróglia (glia significa “cola” em grego) são as células que dão suporte aos neurônios, formam a mielina e têm funções tróficas e fagocíticas. São encontrados quatro tipos de neuróglia no SNC: astrócitos, oligodendrócitos, micróglia e células ependimárias. Os astrócitos são os mais abundantes na neuróglia. Eles têm vários processos longos que circundam os vasos sanguíneos do SNC. Eles fornecem suporte estrutural para os neurônios, e suas extensões formam uma barreira estanque que protege o sistema nervoso central. Os oligodendrócitos fornecem mielinização para os processos neuronais no SNC. A micróglia é composta por células que fazem fagocitose,
representando o sistema fagocítico mononuclear no sistema nervoso. As células ependimárias revestem as cavidades do encéfalo e da medula espinal e estão em contato com o líquido cefalorraquidiano. No SNP as células de suporte consistem em células de Schwann e célulassatélites. As células de Schwann fornecem mielinização para axônios e dendritos, e as célulassatélites englobam e protegem os gânglios da raiz dorsal e as células ganglionares autonômicas.
Componentes extracelulares dos tecidos Até agora, a discussão tem sido focalizada nos componentes celulares de diferentes tipos de tecidos. Nos tecidos, as células são mantidas unidas por meio de junções celulares; o espaço entre as células é preenchido por uma matriz extracelular, e as moléculas de adesão formam contatos intercelulares.
Matriz extracelular Os tecidos não são compostos unicamente por células. Grande parte de seu volume é composta por uma matriz extracelular. Esta matriz é composta por uma variedade de proteínas e polissacarídios (p. ex., moléculas compostas por diversos açúcares).6 Estas proteínas e polissacarídios são secretados localmente e organizados em uma malha de suporte em estreita associação às células que os produzem. A quantidade e composição da matriz variam com os diferentes tecidos e sua função. No osso, por exemplo, a matriz é mais abundante do que o número de células; no cérebro, as células são muito mais abundantes, e a matriz é apenas um pequeno constituinte.6 Duas classes principais de macromoléculas extracelulares compõem a matriz extracelular. A primeira é composta de cadeias de polissacarídios, de uma classe denominada glicosaminoglicanos (GAG), normalmente encontrados conectados a proteínas, na forma de proteoglicanos.10 O segundo tipo é constituído por proteínas fibrosas (colágeno e elastina) e proteínas adesivas fibrosas (fibronectina e laminina) encontradas na membrana basal. Os membros de cada uma destas duas classes de macromoléculas extracelulares se apresentam com formas e tamanhos variados. As moléculas de proteoglicanos e GAG no tecido conjuntivo formam uma substância gelatinosa altamente hidratada, ou gel de tecido, na qual ficam embebidas as proteínas fibrosas.10 O gel de polissacarídios resiste a forças de compressão; as fibras de colágeno fortalecem e ajudam a organizar a matriz; a elastina acrescenta resistência, e as proteínas adesivas auxiliam as células a se conectarem à parte apropriada da matriz. Os polissacarídios no gel de tecido são altamente hidrofílicos e podem formar o gel mesmo a baixas concentrações. Eles também acumulam uma carga negativa que atrai cátions como sódio, osmoticamente ativos, fazendo com que grandes quantidades de água sejam sugadas para a matriz. Isto cria uma pressão chamada pressão de turgescência, que possibilita à matriz ser capaz de suportar grandes forças de compressão. Isso está em contraste com as propriedades do colágeno, que resiste a forças de estiramento. Por exemplo, a matriz cartilaginosa que reveste a articulação do joelho pode suportar pressões de centenas de atmosferas por este mecanismo. As moléculas de GAG e proteoglicano no tecido conjuntivo normalmente constituem menos de 10% por peso de tecido fibroso. Como formam um gel hidratado, as moléculas preenchem a maior parte do espaço extracelular, proporcionam um suporte mecânico para os tecidos e, ao mesmo tempo, garantem a rápida difusão de água e eletrólitos e a migração de células. Acreditase que um GAG, hialuronano ou o ácido hialurônico desempenhem um papel importante como um preenchedor de espaço durante o desenvolvimento embrionário. Isso cria um espaço livre para o qual as células podem subsequentemente migrar.10 Quando a migração de células e o desenvolvimento de órgãos estão completos, o excesso de hialuronano é degradado pela enzima hialuronidase. O ácido hialurônico também é importante na orientação de reposição celular que ocorre durante o processo de cicatrização.10 São encontrados três tipos de fibras no espaço extracelular: colágeno, elastina e fibras reticulares. O colágeno é a proteína mais comum no organismo. É uma fibra branca resistente e sem vida que funciona como moldura estrutural para a pele, ligamentos, tendões e muitas outras estruturas. A elastina age como uma banda elástica, que pode ser esticada e retornar à sua forma original. Fibras de elastina são abundantes em estruturas sujeitas a frequente estiramento, como a aorta e alguns ligamentos. As fibras reticulares são extremamente finas e criam uma rede flexível em órgãos sujeitos a alterações de forma ou volume, como baço, fígado, útero ou camada muscular intestinal.6
Moléculas de adesão
As moléculas de adesão (CAM) representam classes importantes de macromoléculas extracelulares. As CAM podem ser moléculas de adesão entre uma célula e outra e entre a célula e a matriz celular. Existem quatro classes principais de CAM: caderinas, selectinas, integrinas e proteínas da superfamília de imunoglobulinas (Ig).10 Todas as caderinas, selectinas e integrinas dependem de íons cálcio extracelulares (ou magnésio para determinadas integrinas) para funcionar. As moléculas de adesão celular independentes de cálcio pertencem à superfamília de proteínas Ig. Caderinas. As caderinas fazem a ligação de partes do citoesqueleto interno (actina e estruturas denominadas cateninas) com caderinas extracelulares de uma célula adjacente.10 Este tipo de ligação é denominado homofílico; isso significa que moléculas de uma mesma célula se ligam a moléculas do mesmo tipo em células adjacentes. São conhecidos mais de 40 tipos diferentes de caderinas, e são encontrados em junções intercelulares como zônula e a mácula aderente.10 Selectinas. As selectinas ligam os carboidratos nos ligantes de uma célula adjacente em um tipo de interação denominada heterofílica. Em interações heterofílicas, as moléculas de uma célula se ligam a moléculas de um tipo diferente nas células adjacentes. As selectinas são encontradas em células endoteliais ativadas de vasos sanguíneos, nos leucócitos e nas plaquetas. Estas juntamente com integrinas e Ig participam na circulação de leucócitos através do revestimento endotelial dos vasos sanguíneos durante processos inflamatórios.10 Integrinas. As integrinas geralmente ajudam a fixar as células epiteliais na membrana basal subjacente. 10 Ao contrário de outras CAM, as integrinas são heterodímeros compostos por subunidades a e b. No meio extracelular estão ligadas a fibronectina e laminina, dois componentes principais da membrana basal. Como as caderinas, sua porção intracelular é ligada à actina. Um grupo de integrinas está associado aos hemidesmossomos, enquanto outros se associam à superfície dos leucócitos, macrófagos e plaquetas. As integrinas geralmente apresentam baixa afinidade com seus ligantes, a menos que estejam associados a contatos focais na célula e hemidesmossomos. Isso possibilita algum movimento entre as células, exceto quando é necessária uma forte ligação para fixar as células epiteliais ao tecido conjuntivo subjacente. Determinadas integrinas desempenham um papel importante ao propiciar aos leucócitos a passagem através da parede dos vasos, um processo denominado transmigração. Pessoas afetadas com deficiência de adesão de leucócitos são incapazes de sintetizar adequadamente as moléculas de integrina.10 Como resultado, esses indivíduos têm infecções bacterianas de repetição, porque seus leucócitos são incapazes de transmigrar através das paredes dos vasos. Superfamília das imunoglobulinas. As proteínas da superfamília Ig consistem em grupos de uma ou mais proteínas de adesão semelhantes à Ig, estruturalmente semelhantes a moléculas de anticorpo. O exemplo mais bem estudado de proteínas da superfamília Ig são as moléculas de adesão de células neurais (NCAM), expressas em uma variedade de células, incluindo a maioria das células nervosas. Todas são independentes de íons cálcio, mas, ao contrário de outras CAM, podem participar de interações homofílicas ou heterofílicas. Conexões heterofílicas são feitas com outros membros da superfamília, como de moléculas de adesão intracelular (ICAM). Durante o início do desenvolvimento do sistema nervoso central, as células do teto do tubo neural expressam altos níveis de NCAM em sua superfície celular e são incapazes de se mover devido a adesões intercelulares. As futuras células da crista neural perdem NCAM e começam a migrar para diversas áreas do organismo. Os membros da superfamília Ig também desempenham um papel importante no processo de retorno de leucócitos durante a inflamação.
Resumo
As células do organismo são organizadas em quatro tipos básicos de tecidos: epitelial, conjuntivo, muscular e nervoso. O epitélio recobre e reveste as superfícies corporais e forma os componentes funcionais de estruturas glandulares. O tecido epitelial é classificado em três tipos, de acordo com o formato das células e o número de camadas: simples, estratificado e pseudoestratificado. As células de tecido epitelial são mantidas unidas por três tipos de junções intercelulares: de oclusão, aderentes e comunicantes. Elas estão conectadas ao tecido subjacente por hemidesmossomos. O tecido conjuntivo sustenta e conecta as estruturas corporais; forma ossos e o sistema esquelético, estruturas
articulares, células do sangue e substâncias intercelulares. O tecido conjuntivo propriamente dito pode ser dividido em quatro tipos: frouxo ou areolar, que preenche os espaços orgânicos e é caracterizado por uma grande quantidade de substância de base; adiposo, que armazena gordura; reticular, que forma a estrutura arquitetônica de diversas estruturas corporais; e denso, regular e irregular, que forma as estruturas como tendões e ligamentos (regular) e a derme cutânea (irregular). O tecido muscular é um tecido especializado concebido para realização de contrações. Existem três tipos de tecido muscular: esquelético, cardíaco e liso. As moléculas de actina e miosina interagem para produzir o encurtamento do músculo, um processo ativado pela existência de cálcio. No músculo esquelético, o cálcio é liberado a partir do retículo sarcoplasmático, em resposta a um potencial de ação. O músculo liso é muitas vezes denominado músculo involuntário, porque pode se contrair espontaneamente ou mediante a atividade do sistema nervoso autônomo. Difere do músculo esquelético pelo fato de que seu retículo sarcoplasmático é menos definido e depende da entrada de íons cálcio extracelular para que ocorra a contração muscular. O tecido nervoso é projetado para fins de comunicação e inclui os neurônios, as estruturas neurais que lhe dão suporte e as células ependimárias que revestem os ventrículos do cérebro e do canal espinal. A matriz extracelular é constituída por uma variedade de proteínas e polissacarídios. Estas proteínas e polissacarídios são secretados localmente e organizados em uma malha de suporte, em estreita associação às células que as produzem. A quantidade e composição da matriz variam de acordo com os diferentes tecidos e sua função. Fibras extracelulares incluem as fibras de colágeno, que compreendem tendões e ligamentos; fibras elásticas, encontradas em artérias de grande calibre e alguns ligamentos; e fibras reticulares finas, abundantes em órgãos sujeitos a alterações de volume (p. ex., baço e fígado). Uma classe importante de macromoléculas extracelulares é a das moléculas de adesão que mantêm o contato intercelular. Existem três classes de moléculas de adesão que dependem de cálcio extracelular para funcionar na adesão celular: caderinas, que ligam partes do citoesqueleto interno com a caderina extracelular de uma célula adjacente; selectinas, que se ligam a carboidratos encontrados nos ligantes de células adjacentes; e integrinas (algumas são dependentes de magnésio), que auxiliam na fixação de células epiteliais na membrana basal subjacente. As proteínas da superfamília Ig são moléculas de adesão independentes de cálcio que mantêm unidas as células, como no sistema nervoso.
Exercícios de revisão
1.
Tatuagens consistem em pigmentos que foram injetados na pele.
A.
2.
Explique o que acontece com o corante, uma vez que foi injetado e por que, a唀nal, não pode ser removido por lavagens sucessivas.
As pessoas que ingerem quantidades su唀cientes de álcool apresentam mudanças rápidas no funcionamento do SNC, incluindo alterações
motoras e comportamentais, e o odor de álcool pode ser detectado em sua respiração.
A.
3.
Use os conceitos relacionados com a estrutura de dupla camada lipídica da membrana celular para explicar essas observações.
A absorção de glicose a partir do intestino envolve um mecanismo de cotransporte, em que o transporte primário ativo de íons sódio é usado
para proporcionar o transporte secundário de glicose.
A.
Estabeleça uma hipótese sobre como essa informação pode ser usada para projetar uma solução de reidratação oral para alguém com
diarreia.
Referências bibliográficas 1. Hall J. E. (2011). Guyton and Hall textbook of medical physiology (12th ed). Philadelphia, PA: Saunders. 2. Brock M. V., Herman J. G., Baylin S. B. (2007). Cancer as a manifestation of aberrant chromatin structure. Cancer Journal 13(1), 3–8. 3. Kaser A., Martinez–Waves E., Blumberg R. S. (2010). Endoplasmic reticulum stress: Implications for inflammatory bowel disease pathogenesis. Current Opinion in Gastroenterology 26(4), 318–326. 4. Thomas S. E., Dalton L. E., Daly M. L., et al. (2010). Diabetes as a disease of endoplasmic reticulum stress. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 16(8), 611–621. 5. Zong E. M., Lundberg I. (2011). Pathogenesis, classification, and treatment of inflammatory myopathies. Nature Reviews Rheumatology 7(5), 297–306. 6. McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology. Philadelphia, PA:
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Quando confrontada com o estresse que coloca em perigo sua estrutura e função normais, a célula sofre alterações adaptativas que possibilitam a sobrevivência e a manutenção da função. Somente quando o estresse é esmagador ou a adaptação é ineficaz, ocorrem o dano e a morte celular. Este capítulo trata de adaptação, dano e morte das células.
Adaptação celular
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Citar o objetivo geral das alterações na estrutura e função das células que ocorrem como resultado de processos adaptativos normais
Descrever alterações celulares ocorridas com atro䎠a, hipertro䎠a, hiperplasia, metaplasia e displasia e as condições gerais em que se dão essas
alterações
•
Comparar a patogênese e os efeitos de calci䎠cações distró䎠cas e metastáticas
As células se adaptam a alterações do meio ambiente interno, do mesmo modo que o organismo como um todo se adapta às alterações do meio ambiente externo. As células podem se ajustar passando por alterações no tamanho, número e tipo. Estas alterações, possíveis de ocorrer isoladamente ou em combinação, conduzem a: • Atrofia
• Hipertrofia • Hiperplasia • Metaplasia • Displasia. As respostas adaptativas também incluem acúmulo e armazenamento intracelular de produtos em quantidade anormal.1 Existem diversos mecanismos moleculares que fazem a mediação da adaptação celular, assim como fatores produzidos por outras células ou pelas próprias células. Esses mecanismos dependem em grande parte dos sinais transmitidos pelos mensageiros químicos, que exercem seus efeitos alterando a função do gene. Em geral, os genes expressos em todas as células se dividem em duas categorias: • Genes operacionais, que são necessários para o funcionamento normal de uma célula
• Genes que determinam as características de diferenciação de determinado tipo de célula. Em muitas respostas celulares adaptativas, a expressão dos genes de diferenciação é alterada, enquanto os genes operacionais permanecem inalterados. Assim, uma célula é capaz de alterar o tamanho ou a forma sem comprometer
sua função normal. Quando o estímulo que provocou a adaptação é removido, o efeito sobre a expressão dos genes de diferenciação também é removido e as células retomam seu estado anterior de função especializada. As alterações celulares adaptativas são consideradas normais ou anormais se a resposta tiver sido mediada por um estímulo adequado. Respostas adaptativas normais vêm em atendimento a uma necessidade e a um estímulo apropriado. Após a remoção da necessidade, cessa a resposta adaptativa.
Conceitos fundamentais
Adaptações celulares
•
As células são capazes de se adaptar ao aumento da demanda de trabalho ou a ameaças a sua sobrevivência, alterando seu tamanho (atro䎠a e hipertro䎠a),
número (hiperplasia) e forma (metaplasia)
•
A adaptação celular normal ocorre em resposta a um estímulo apropriado e cessa assim que a necessidade de adaptação deixa de existir
Atrofa Quando confrontada com uma redução das exigências de trabalho ou com condições ambientais adversas, a maioria das células é capaz de reverter para um tamanho menor e um nível mais baixo e mais eficiente de funcionamento, compatível com a sobrevivência. Essa diminuição no tamanho da célula é denominada atrofia e está na Figura 5.1, ilustrando a atrofia do endométrio. Células atrofiadas reduzem seu consumo de oxigênio e outras funções por meio da diminuição do número e tamanho de suas organelas e outras estruturas celulares. Passa a haver um número menor de mitocôndrias, miofilamentos e estruturas de retículo endoplasmático. Quando ocorre o envolvimento de um número suficiente de células, todo o tecido ou músculo sofre atrofia. O tamanho da célula, particularmente no tecido muscular, está relacionado com a carga de trabalho. À medida que a carga de trabalho das células diminui, acontece também uma redução no consumo de oxigênio e na síntese proteica. Além disso, a massa muscular apropriada é mantida por níveis suficientes de insulina e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1).2 Quando os níveis de insulina e IGF1 estão baixos ou na existência de sinais catabólicos, a atrofia muscular dáse por mecanismos que incluem redução de processos de síntese, aumento da proteólise pelo sistema ubiquitinaproteassoma e apoptose ou morte celular programada.3 No sistema ubiquitinaproteassoma, as proteínas intracelulares destinadas à destruição têm ligação covalente com uma pequena proteína denominada ubiquitina e são degradadas por pequenas organelas citoplasmáticas denominadas proteassomas.3
Figura 5.1 • Atrofia de células no endométrio. A. Ilustração do tecido de uma mulher em idade fértil, com endométrio de espessura normal. B. Esta seção do endométrio é de uma mulher de 75 anos e mostra atrofia celular e glândulas císticas. (As duas lâminas têm o mesmo grau de ampliação.) (Extraída de Rubin R., Strayer D. (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., Fig. 12, p. 3). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
As causas genéricas de atrofia podem ser agrupadas em cinco categorias:
1. 2. 3. 4. 5.
Desuso Desenervação Perda de estimulação endócrina Nutrição inadequada Isquemia ou diminuição do fluxo sanguíneo.
A atrofia por desuso sobrevém quando há uma diminuição no uso da musculatura esquelética. Um exemplo extremo de atrofia por desuso pode ser observado na musculatura de membros imobilizados por aparelho gessado. Como a atrofia é adaptável e reversível, o tamanho do músculo é restaurado depois que o aparelho gessado é removido e o uso muscular é retomado. A atrofia por desenervação é um tipo de atrofia por desuso nos músculos de membros paralisados. A falta de estimulação endócrina produz um tipo de atrofia por desuso. Nas mulheres, a perda de estimulação pelo estrogênio durante a menopausa resulta em alterações atróficas nos órgãos reprodutores. Com a desnutrição e a diminuição do fluxo de sangue, as células diminuem seu tamanho e sua necessidade energética como um meio de sobrevivência.
Hipertrofa Hipertrofia representa um aumento no tamanho celular, bem como na quantidade de massa de tecido funcional (Figura 5.2). Isso resulta de um aumento da carga de trabalho aplicada sobre um órgão ou uma parte do organismo, e é frequentemente observado em tecidos do músculo cardíaco e esquelético que não podem se adaptar ao aumento da carga de trabalho por meio de divisão mitótica e formação de mais células.1 A hipertrofia envolve um aumento nos componentes funcionais da célula, que possibilita à célula alcançar o equilíbrio entre a demanda e a capacidade funcional. Por exemplo, à medida que as células musculares se hipertrofiam, são sintetizados filamentos adicionais de actina e miosina, enzimas celulares e adenosina trifosfato (ATP).1,4 A hipertrofia pode resultar de condições fisiológicas normais ou patológicas. O aumento da massa muscular associado à prática de exercícios físicos é um exemplo de hipertrofia fisiológica. A hipertrofia patológica é efeito de distúrbios orgânicos e pode ser adaptativa ou compensatória. Exemplos de hipertrofia adaptativa ocorrem com o espessamento da bexiga por obstrução contínua e prolongada do fluxo urinário e em casos de hipertrofia do miocárdio resultante de doença cardíaca valvular ou hipertensão. Hipertrofia compensatória é o aumento de um órgão ou tecido remanescente após uma parte ter sido removida ou inativada cirurgicamente. Por exemplo, se um rim é retirado, o rim remanescente aumenta de tamanho para compensar a perda.
Figura 5.2 • Hipertrofia miocárdica. Corte transversal do coração com hipertrofia ventricular esquerda. (Extraída de Rubin R., Strayer D. (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 4). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Os sinais iniciais de hipertrofia parecem ser complexos e estar relacionados com a depleção de ATP; forças mecânicas, como o alongamento das fibras musculares; ativação dos produtos de degradação celular e fatores hormonais.4 No caso do músculo cardíaco, os sinais iniciais podem ser divididos em duas grandes categorias: 1. Mecanismos biomecânicos e sensíveis ao estiramento 2. Mecanismos neurohumorais associados a liberação de hormônios, fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas.5 Receptores internos sensíveis ao estiramento para sinais bioquímicos, assim como uma variedade de receptores ligados à membrana para ligantes neurohumorais específicos, como IGF1 e fator de crescimento epidérmico (EGF), ativam as vias de transdução de sinalização específicas.5 Essas vias controlam o crescimento do miocárdio alterando a expressão do gene para aumentar a síntese e reduzir a degradação de proteínas, assim provocase um aumento hipertrófico do coração. Por fim, é alcançado um limite, para além do qual um novo aumento da massa de tecido já não é capaz de compensar o aumento da carga de trabalho. Os fatores limitantes para a hipertrofia continuada devem estar relacionados com as limitações no fluxo sanguíneo. Em caso de hipertensão, por exemplo, a sobrecarga de trabalho necessário para bombear o sangue contra a pressão arterial elevada na aorta resulta em uma intensificação progressiva na massa muscular ventricular esquerda e na necessidade de fluxo sanguíneo coronário. Os estudiosos continuam a mostrar interesse nas vias de sinalização que controlam a disposição dos elementos contrácteis em casos de hipertrofia cardíaca. As pesquisas apontam determinadas moléculas de sinalização como possíveis de alterar a expressão do gene capacitado para controlar o tamanho e a estrutura de proteínas contrácteis das células do miocárdio hipertrofiado. Por exemplo, as células do miocárdio hipertrofiado de atletas bem treinados mostram um aumento proporcional na largura e comprimento. Isto é o contrário do que acontece com a hipertrofia que se desenvolve em casos de miocardiopatia dilatada, na qual as células hipertrofiadas apresentam um aumento relativamente maior no comprimento do que na largura. Em sobrecarga de pressão, como ocorre com a hipertensão, as células hipertrofiadas têm largura maior do que o comprimento.5 Acreditase que a elucidação das vias de sinalização que determinam as características adaptativas e não adaptativas da hipertrofia cardíaca conduzirá a novos alvos de tratamento.
Hiperplasia Hiperplasia diz respeito a um aumento no número de células de um órgão ou tecido. Ocorre em tecidos formados por células capazes de realizar divisão mitótica, como na epiderme, epitélio intestinal e tecido glandular.1 Certos tipos de células como os neurônios raramente se dividem e, por conseguinte, têm pouca capacidade, se houver, para crescimento hiperplásico. Existem evidências de que a hiperplasia envolve a ativação de genes que controlam a proliferação celular e a existência de mensageiros intracelulares que monitoram a replicação celular e o crescimento. Como acontece com outras respostas celulares adaptativas normais, a hiperplasia é um processo controlado que vem como resposta a um estímulo adequado e cessa após a remoção do estímulo. Os estímulos que induzem a hiperplasia podem ser fisiológicos ou não fisiológicos. Existem dois tipos comuns de hiperplasia fisiológica: hormonais e compensatórias. O aumento das mamas e do útero durante a gestação são exemplos de hiperplasia fisiológica, resultante da estimulação pelo estrogênio. A regeneração do fígado que ocorre após hepatectomia parcial (remoção parcial do fígado) é um exemplo de hiperplasia compensatória. Hiperplasia também é uma resposta importante do tecido conjuntivo no processo de cicatrização de feridas, durante o qual a proliferação de fibroblastos e vasos sanguíneos contribui com o reparo. Embora a hipertrofia e a hiperplasia sejam dois processos distintos, podem acontecer em conjunto e frequentemente são provocadas pelo mesmo mecanismo.1 Por exemplo, o útero grávido sofre tanto de hipertrofia quanto de hiperplasia como resultado da estimulação pelo estrogênio. A maioria dos tipos de hiperplasia não fisiológica advém de estimulação hormonal excessiva ou do efeito de fatores de crescimento no tecidoalvo.2 O público parece acreditar que o resultado de um teste de laboratório que inclui o termo hiperplasia geralmente diz respeito a uma condição grave. Por exemplo, a produção excessiva de
estrogênio pode causar hiperplasia endometrial e sangramento menstrual anormal. A hiperplasia do endométrio é considerada um fator de alto risco para o desenvolvimento de câncer do endométrio e é uma condição a ser cuidadosamente monitorada.6 A hiperplasia benigna da próstata (HBP), que é um distúrbio comum em homens com mais de 50 anos de idade, está relacionada com a ação de androgênios. A HBP é uma condição benigna que provoca sintomas no trato urinário inferior. Algumas vezes, a HBP evolui para câncer de próstata. 2,7 Mulheres com hiperplasia atípica da mama também devem ser cuidadosamente monitoradas, uma vez que têm um risco quatro vezes maior de desenvolver carcinoma ductal in situ ou câncer de mama invasivo.8 Verrugas na pele são outro exemplo de hiperplasia causada pelos fatores de crescimento produzidos por determinados tipos de vírus, como papilomavírus.
Metaplasia Metaplasia representa uma alteração reversível na qual um tipo de célula adulta (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo de célula adulta. Considerase que a metaplasia envolva a reprogramação de células tronco indiferenciadas encontradas no tecido que sofre as alterações metaplásicas.1 Geralmente, a metaplasia ocorre em resposta a irritação e inflamação crônica e viabiliza a reposição de células mais capazes de sobreviver em circunstâncias nas quais um tipo de célula mais frágil pode não resistir. No entanto, a conversão de um tipo de célula nunca ultrapassa os limites do tipo de tecido primário (p. ex., um tipo de célula epitelial pode ser convertido em outro tipo de célula epitelial, mas não em uma célula de tecido conjuntivo). Um exemplo de metaplasia é a substituição adaptativa de células epiteliais escamosas estratificadas por células epiteliais cilíndricas ciliadas que ocorre na traqueia e vias respiratórias de um fumante habitual de cigarros. Esôfago de Barrett é uma condição prémaligna que se manifesta no esôfago de pessoas com casos crônicos de doença do refluxo gastresofágico (DRGE). É caracterizada pela transformação do epitélio escamoso normal do esôfago inferior em epitélio cilíndrico. Esôfago de Barrett é o principal fator de risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma esofágico.9
Displasia A displasia é caracterizada pelo crescimento celular desordenado de um tecido específico ao resultar em células que variam de tamanho, forma e organização. Graus menores de displasia estão associados a irritação ou inflamação crônica. O padrão é mais frequente em áreas do epitélio escamoso metaplásico do sistema respiratório e do colo do útero. Embora displasia seja um processo anormal, é adaptável no sentido em que é potencialmente reversível após a remoção da causa. Displasia está fortemente implicada como precursora de câncer.1 Em casos de câncer do sistema respiratório e do colo do útero, têm sido encontradas alterações displásicas adjacentes aos focos de transformação cancerosa. Por meio do esfregaço de Papanicolaou vem sendo documentado que o câncer do colo do útero se desenvolve a partir de uma série de alterações epiteliais incrementais, que variam de displasia grave até câncer invasivo. No entanto, a displasia é um processo adaptativo e, como tal, não resulta necessariamente em câncer. Recémnascidos prematuros ventilados por longos períodos devido a prematuridade e falta de surfactante, e também os nascidos a termo que necessitam de intubação e oxigênio ventilado no primeiro mês de vida, frequentemente desenvolvem displasia broncopulmonar (DBP).10 Na verdade, como a taxa de sobrevivência atual de prematuros é mais alta, fica evidente um número maior de casos de DBP. Aproximadamente 20% dos recém nascidos com menos de 30 semanas de gestação e abaixo de 1,5 kg desenvolvem DBP.10 Embora tenha havido resultados excelentes no tratamento, o que diminuiu um pouco o efeito negativo da disfunção pulmonar sofrida por crianças com DBP, muitas delas vão ter efeitos a longo prazo associados à destruição alveolar pelo resto da vida.1,10
Acúmulo intracelular Acúmulos intracelulares representam o armazenamento de substâncias que as células não podem usar imediatamente nem eliminar. Essas substâncias podem se acumular no citoplasma (frequentemente nos lisossomos) ou no núcleo. Em alguns casos, o acúmulo pode ser de uma substância anormal produzida pela célula e, em outros casos, a célula pode estar armazenando material exógeno ou produtos de processos patológicos que ocorrem em outras partes do
organismo. Um exemplo é o acúmulo de fragmentos ßamiloides, que evolui para uma doença da musculatura esquelética denominada miosite.11 Essas substâncias podem se acumular de maneira transitória ou permanente, ser inofensivas ou tóxicas e agrupadas em três categorias: 1. Substâncias normalmente encontradas no organismo, como lipídios, proteínas, carboidratos, melanina e bilirrubina, armazenadas em quantidades anormalmente grandes 2. Produtos endógenos anormais, como os que resultam de erros inatos do metabolismo 3. Produtos exógenos, como agentes e pigmentos ambientais, que não podem ser degradados pela célula.2 A acumulação de constituintes celulares normais sucede quando uma substância é produzida em uma taxa que excede a de seu metabolismo ou remoção. Um exemplo desse tipo de processo são as alterações lipídicas no fígado, devido ao acúmulo intracelular de triglicerídios. Normalmente, as células hepáticas contêm um pouco de gordura, que é oxidada e utilizada para produzir energia ou convertida em triglicerídios. Essa gordura é derivada de ácidos graxos livres liberados a partir do tecido adiposo. A acumulação anormal ocorre quando o fornecimento de ácidos graxos livres para o fígado tem uma elevação, como acontece no jejum e em casos de diabetes melito, ou quando existe um distúrbio no metabolismo intrahepático dos lipídios, como nos casos de alcoolismo. O acúmulo intracelular pode ser o resultado de distúrbios genéticos que atrapalham o metabolismo de determinadas substâncias. Uma enzima normal pode ser substituída por uma anormal, resultando na formação de uma substância que não pode ser utilizada nem eliminada pela célula; ou pode haver a falta de uma enzima, de modo que um produto intermediário se acumula na célula. Por exemplo, existem pelo menos 10 distúrbios genéticos que afetam o metabolismo do glicogênio, mas a maioria leva ao acúmulo de reservas de glicogênio intracelular. Na forma mais comum desse tipo de patologia, a doença de von Gierke, grandes quantidades de glicogênio se acumulam no fígado e nos rins, devido à deficiência da enzima glicose6fosfatase. Sem esta enzima, o glicogênio não pode ser decomposto em glicose. A condição leva não apenas ao acúmulo de glicogênio, mas também à redução dos níveis sanguíneos de glicose. Na doença de TaySachs, outro distúrbio genético, lipídios anormais se acumulam no cérebro e outros tecidos, causando deterioração motora e mental, que se manifesta aproximadamente aos 6 meses de idade, seguida de morte entre 2 e 5 anos de idade. De maneira semelhante, outros defeitos enzimáticos conduzem ao acúmulo de outras substâncias. Pigmentos são substâncias coloridas possíveis de se acumularem nas células. Podem ter origem endógena (proveniente do próprio organismo) ou exógena (proveniente de fora do organismo). A icterícia se caracteriza por descoloração amarelada dos tecidos, devido à retenção de bilirrubina, um pigmento biliar endógeno. Esta condição pode ser o resultado de aumento na produção de bilirrubina pela destruição de hemácias, obstrução da passagem de bile para o intestino ou condições tóxicas que afetem a capacidade do fígado de remover a bilirrubina do sangue. A lipofuscina é um pigmento castanhoclaro oriundo da acumulação de resíduos da digestão incompleta de restos celulares durante o processo normal de renovação das estruturas celulares (Figura 5.3). O acúmulo de lipofuscina aumenta com a idade e, por vezes, é chamado de pigmento do desgaste (wearandtear pigment). É mais comum em células do coração, células nervosas e do fígado do que em outros tecidos e é observado com mais frequência em condições associadas à atrofia de um órgão. Um dos pigmentos exógenos mais comuns é o carbono sob a forma de pó de carvão. Naqueles que trabalham em minas de carvão ou em pessoas expostas a ambientes altamente poluídos, o acúmulo de pó de carvão escurece o tecido pulmonar e pode causar uma doença pulmonar grave. A formação de uma linha azulada ao longo das margens da gengiva é um dos recursos de diagnóstico do envenenamento por chumbo. Tatuagens provêm de pigmentos insolúveis introduzidos na pele, onde são engolfados por macrófagos e duram a vida toda. O significado de acumulações intracelulares depende da causa e da gravidade da condição. Muitas acumulações, como a de lipofuscina e leves alterações graxas, não têm efeito sobre o funcionamento das células. Algumas condições, como a hiperbilirrubinemia que causa icterícia, são reversíveis. Outras doenças, como os distúrbios de armazenamento de glicogênio, produzem acúmulos que originam a disfunção orgânica e outras alterações na função fisiológica.
Figura 5.3 • Acúmulo intracelular de lipofuscina. Fotomicrografia do fígado de um homem de 80 anos de idade mostra grânulos citoplasmáticos dourados, que representam depósitos de lipofuscina nos lisossomos. (Extraída de Rubin R., Strayer D. (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 121). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Calcificações patológicas Uma calcificação patológica envolve a deposição anormal de sais de cálcio nos tecidos juntamente com menores quantidades de ferro, magnésio e outros minerais. É denominada calcificação distrófica quando ocorre em tecidos mortos, e calcificação metastática quando acontece no tecido normal.
Calcificação distrófica Calcificação distrófica representa a deposição macroscópica de sais de cálcio em tecidos orgânicos danificados.12,13 Muitas vezes, é visível a olho nu como depósitos que variam de aspecto, desde os pequenos como grãos de areia, até um material duro e empedrado. A patogênese da calcificação distrófica envolve a formação intracelular ou extracelular de fosfato de cálcio cristalino. Os componentes dos depósitos de cálcio derivam de células mortas ou que estão morrendo, bem como a partir de líquidos da circulação e intersticiais. A calcificação distrófica é comumente observada em lesões ateromatosas na aterosclerose avançada, em áreas de lesão na aorta e grandes vasos sanguíneos, assim como em valvas cardíacas danificadas. Embora calcificação possa indicar apenas lesão celular prévia, como em lesões cicatrizadas de tuberculose, também é uma causa frequente de disfunção do órgão. Por exemplo, a calcificação da valva aórtica é uma causa frequente de estenose aórtica em idosos (Figura 5.4).
Calcificação metastática Ao contrário da calcificação distrófica, que ocorre em tecidos lesionados, a calcificação metastática aparece em tecidos normais, como resultado de um aumento dos níveis de cálcio no plasma (hipercalcemia). Praticamente, qualquer condição que eleve os níveis séricos de cálcio pode levar à calcificação em locais inapropriados, como o pulmão, os túbulos renais e os vasos sanguíneos. As principais causas da hipercalcemia são hiperparatireoidismo, tanto primário quanto secundário à retenção de fosfato em casos de insuficiência renal; aumento na mobilização do cálcio dos ossos, conforme na doença de Paget, câncer com lesões ósseas metastáticas ou imobilização e intoxicação por vitamina D.14
Figura 5.4 • Estenose aórtica calcificada. São evidentes os grandes depósitos de sais de cálcio nas válvulas e margens livres da valva aórtica espessada, como observados de cima. (Extraída de Rubin R., Strayer D. (2008). Cell injury. In Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (5th ed., p. 13). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Resumo
As células se adaptam às alterações em seu ambiente e em suas demandas de trabalho, modificando tamanho, número e características. Estas alterações adaptativas são consistentes com as necessidades da célula e ocorrem em resposta a um estímulo adequado. As alterações geralmente são revertidas após a remoção do estímulo. Quando confrontadas com uma diminuição na demanda de trabalho ou condições ambientais adversas, as células sofrem atrofia ou reduzem de tamanho e revertem para um nível mais baixo e mais eficiente de funcionamento. A hipertrofia resulta de uma demanda maior de trabalho e é caracterizada por aumento no tamanho do tecido, provocado pelo crescimento no tamanho das células e componentes intracelulares funcionais. O número crescente de células de um tecido ou órgão que é ainda capaz de divisão mitótica é denominado hiperplasia. Metaplasia ocorre em resposta à irritação crônica e representa a substituição por um tipo de célula mais capaz de sobreviver sob determinadas condições do que um tipo de célula mais frágil, que pode não resistir. A displasia é caracterizada pelo crescimento celular desordenado de um tecido específico, que resulta em células que variam em tamanho, forma e aparência. Muitas vezes, é um precursor do câncer. Sob certas circunstâncias, as células podem acumular quantidades anormais de diferentes substâncias. Se a acumulação reflete um distúrbio sistêmico corrigível, como a hiperbilirrubinemia que provoca icterícia, o acúmulo é reversível. Se a condição não pode ser corrigida, como muitas vezes ocorre em casos de erros inatos do metabolismo, as células ficam sobrecarregadas, causando lesão e morte celular. Calcificação patológica envolve a deposição anormal de sais de cálcio nos tecidos. Calcificação distrófica ocorre em tecido morto ou que está morrendo. Embora a existência de calcificação distrófica possa apenas indicar lesão celular anterior, também é uma causa frequente de disfunção orgânica (p. ex., quando afeta as valvas cardíacas). A calcificação metastática se manifesta em tecidos normais, como resultado de níveis séricos elevados de cálcio. Praticamente, qualquer condição que eleve os níveis séricos de cálcio pode levar à calcificação em locais impróprios, como o pulmão, os túbulos renais e os vasos sanguíneos.
Lesão e morte celulares
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever os mecanismos pelos quais agentes físicos, como traumatismo contuso, forças elétricas e extremos de temperatura, produzem lesão celular
•
Diferenciar os efeitos de radiações ionizantes e não ionizantes em termos de sua capacidade de causar lesão celular
•
Nomear os mecanismos e manifestações de lesão celular associados a envenenamento por chumbo
•
Relacionar a formação de radicais livres e estresse oxidativo com lesão e morte celulares
As células podem ser lesionadas de muitas maneiras. A extensão em que qualquer agente prejudicial pode causar lesão e morte celular depende em grande parte da intensidade e da duração da lesão e do tipo de célula envolvida. Uma lesão celular normalmente pode ser revertida até o ponto depois do qual se verifica uma lesão irreversível e morte celular. Se um estresse específico provoca lesão celular reversível ou irreversível, depende da gravidade da lesão e de variáveis como suprimento sanguíneo, estado nutricional e capacidade de regeneração. Lesão e morte celular são processos contínuos; no estado de saúde, são contrabalançados pela renovação celular.
Conceitos fundamentais
Lesão celular
•
As células podem ser dani䎠cadas de diferentes maneiras, incluindo traumatismo físico, extremos de temperatura, lesão por forças elétricas, exposição a
substâncias químicas prejudiciais, danos por radiação, lesão por agentes biológicos e fatores nutricionais
•
A maioria dos agentes prejudiciais exerce seus efeitos nocivos pela produção descontrolada de radicais livres, redução no suprimento ou utilização de oxigênio,
ou pelos efeitos destrutivos da liberação descontrolada de cálcio intracelular
Causas de lesão celular O dano celular pode ocorrer de várias maneiras. Para fins de discussão, as maneiras pelas quais as células são danificadas foram agrupadas em cinco categorias: 1. 2. 3. 4. 5.
Lesão por agentes físicos Lesão por radiação Lesão química Lesão por agentes biológicos Lesão por desequilíbrio nutricional.
Lesão por agentes físicos Agentes físicos responsáveis por dano celular e tecidual incluem forças mecânicas, extremos de temperatura e forças elétricas. São causas comuns de lesão devido a exposição ambiental; acidentes de trabalho e transporte; e violência física e agressão. Forças mecânicas. A lesão ou traumatismo pela ação de forças mecânicas ocorre como resultado do impacto do corpo contra um objeto. Tanto o corpo quanto a massa podem estar em movimento ou, como às vezes acontece, ambos mostramse em movimento no momento do impacto. Esse tipo de lesão causa laceração nos tecidos, fraturas ósseas, danos aos vasos sanguíneos e interrupção do fluxo sanguíneo. Extremos de temperatura. Calor e frio extremos causam danos para a célula, suas organelas e seus sistemas enzimáticos. A exposição ao calor de baixa intensidade (43 a 46°C), como ocorre com queimaduras de espessura parcial e insolação grave, provoca lesões nas células por induzir uma lesão vascular, acelerando o metabolismo celular, inativando enzimas sensíveis à temperatura e provocando o rompimento da membrana celular. Com calor mais intenso sobrevém a coagulação dos vasos sanguíneos e das proteínas do tecido. A exposição ao frio aumenta a
viscosidade do sangue e induz à vasoconstrição por ação direta sobre os vasos sanguíneos e por atividade reflexa do sistema nervoso simpático. A resultante diminuição do fluxo sanguíneo pode levar à lesão hipóxica do tecido, dependendo do grau e da duração da exposição ao frio. Uma lesão por congelamento provavelmente se origina de uma combinação de formação de cristais de gelo e vasoconstrição. A diminuição do fluxo sanguíneo leva a estase capilar e trombose arteriolar e capilar. O edema resulta do aumento da permeabilidade capilar. Lesões elétricas. As lesões causadas por eletricidade podem afetar o organismo por meio de extensa lesão tecidual e pela interrupção de impulsos neurais e cardíacos. Voltagem, tipo de corrente, amperagem, via da corrente, resistência do tecido e tempo de exposição determinam os efeitos da eletricidade sobre o organismo.15 A corrente alternada (AC) geralmente é mais perigosa que a corrente contínua (DC), porque provoca contrações musculares violentas; isso impede a pessoa de se libertar da fonte elétrica e, por vezes, resulta em fraturas e luxações. Nas lesões elétricas, o organismo funciona como um condutor de corrente.15 A corrente elétrica entra no corpo a partir de uma fonte elétrica como um fio exposto, atravessa e sai para outro condutor, como a umidade do solo ou um pedaço de metal que a pessoa está segurando. O caminho que a corrente percorre é fundamental, porque a energia elétrica interrompe os impulsos em tecidos excitáveis. O fluxo de corrente através do cérebro pode cessar os impulsos dos centros respiratórios no tronco encefálico, e o fluxo de corrente através do tórax pode causar arritmias cardíacas fatais. A resistência ao fluxo de corrente em circuitos elétricos transforma eletricidade em calor. É por isso que os elementos em dispositivos elétricos de aquecimento são feitos de metais altamente resistentes. Grande parte dos danos produzidos por lesões elétricas é causada pela produção de calor em tecidos com resistência elétrica mais alta. A resistência à corrente elétrica varia da maior para a menor em ossos, gordura, tendões, pele, músculos, sangue e nervos. A lesão mais grave ocorre geralmente no local da pele onde a corrente entra e sai do organismo (Figura 5.5). Depois que a eletricidade penetra a pele, atravessa rapidamente o corpo ao longo das linhas de menor resistência: por meio de líquidos corporais e nervos. Pode ocorrer degeneração das paredes dos vasos, levando à formação de trombos enquanto a corrente flui ao longo dos vasos sanguíneos. Isso pode causar extensa lesão muscular e danos profundos aos tecidos. A pele grossa e seca é mais resistente ao fluxo de eletricidade do que a pele fina e úmida. Considerase que quanto maior a resistência da pele, mais grave a queimadura na pele, e quanto menor a resistência, maior é o efeito profundo e sistêmico.
Lesões por radiação A radiação eletromagnética compreende um amplo espectro de energia propagada por ondas, que varia de raios gama ionizantes até ondas de radiofrequência (Figura 5.6). Um fóton é uma partícula de energia de radiação. Energia de radiação acima da faixa da radiação ultravioleta (UV) é denominada radiação ionizante, porque os fótons têm energia suficiente para derrubar os elétrons de átomos e moléculas. Radiação não ionizante se refere à energia de radiação em frequências abaixo daquela da luz visível. Radiação UV representa a parte do espectro de radiação eletromagnética pouco acima da faixa visível.15 Contém raios com energia crescente que são poderosos o suficiente para interromper vínculos intracelulares e causar queimaduras solares. Radiação ionizante. A radiação ionizante impacta as células extraindo elétrons das moléculas e átomos (causando ionização). Isso ocorre pela libertação de radicais livres que destroem as células e por atingir diretamente moléculasalvo.16 A radiação pode matar imediatamente as células, interromper a replicação celular ou causar uma variedade de mutações genéticas que podem ou não ser fatais. A maior parte das lesões por radiação é causada pela irradiação localizada, empregada no tratamento de câncer. Com exceção de circunstâncias incomuns, como o uso de dose elevada que antecede um transplante de medula óssea, é rara a exposição do corpo inteiro à radiação.
Figura 5.5 • Queimadura elétrica da pele. A vítima foi eletrocutada depois de tentar impedir uma queda da escada, segurandose em um fio de alta tensão. (Extraída de McConnell T., Hull K. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 158). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 5.6 • Espectro de radiação eletromagnética.
Os efeitos negativos da radiação ionizante variam de acordo com a dose, taxa de dosagem (uma dose única pode causar maior prejuízo do que doses fracionadas) e a sensibilidade diferente de cada tipo de tecido exposto à radiação. Devido ao efeito sobre a síntese do ácido desoxirribonucleico (DNA) e à interferência no processo de mitose, as células da medula óssea e do intestino que se dividem rapidamente são muito mais vulneráveis a danos causados por radiação do que tecidos ósseos e da musculatura esquelética. Com o tempo, uma exposição ocupacional e acidental à radiação ionizante pode resultar no aumento do risco para o desenvolvimento de diversos tipos de câncer, incluindo o câncer de pele, leucemia, sarcoma osteogênico e câncer de pulmão. O mesmo se aplica a pessoas quando expostas à radiação durante a infância.17 Muitas das manifestações clínicas de lesões por radiação resultam de lesão celular aguda, alterações dose dependentes nos vasos sanguíneos que alimentam os tecidos irradiados e substituição por tecido fibrótico. A resposta inicial da célula aos danos causados pela radiação envolve edema, rompimento das mitocôndrias e outras organelas, alterações na membrana celular e alterações significativas no núcleo. As células endoteliais dos vasos sanguíneos são particularmente sensíveis à radiação. Durante o período imediato após a exposição, evidenciase apenas a dilatação dos vasos (p. ex., eritema inicial da pele após radioterapia). Posteriormente, ou com níveis mais
elevados de radiação, ocorrem alterações destrutivas em vasos sanguíneos de menor calibre, como capilares e vênulas. A necrose aguda reversível é representada por distúrbios, como cistite, dermatite e diarreia resultante de enterite. Danos mais persistentes podem ser atribuídos à necrose aguda das células do tecido incapacitadas para regeneração e isquemia crônica. Os efeitos crônicos dos danos causados por radiação se caracterizam por fibrose e cicatrização em tecidos e órgãos da região afetada (p. ex., fibrose intersticial do coração e dos pulmões após a irradiação do tórax). Como a radiação administrada na radioterapia inevitavelmente atravessa a pele, é comum a ocorrência de dermatite de radiação. Pode haver necrose da pele, comprometimento do processo de cicatrização de feridas e dermatite crônica por radiação. Radiação ultravioleta. A radiação ultravioleta provoca queimadura solar e aumenta o risco de câncer de pele. O grau de risco depende do tipo de raios UV, da intensidade da exposição e da quantidade de melanina, responsável pela proteção da pele. Considerase que os danos na pele produzidos por radiação UV são causados por espécies reativas de oxigênio (ROS) e por danos aos processos de produção de melanina na pele.18 A radiação UV também danifica o DNA, resultando na formação de dímeros de pirimidina (inserção de duas bases de pirimidina idênticas na replicação do DNA, em vez de uma). Outras formas de danos ao DNA incluem a produção de quebras de cadeia simples e formação de ligações cruzadas em proteínas do DNA. Normalmente, os erros durante a replicação do DNA são reparados por enzimas que removem a seção defeituosa e consertam o dano. A importância do reparo do DNA na proteção contra danos causados pela radiação UV é evidenciada pela vulnerabilidade apresentada por indivíduos que não têm as enzimas necessárias para reparar danos ao DNA induzidos por UV. Em um distúrbio genético denominado xeroderma pigmentoso, falta uma enzima necessária para reparar o dano ao DNA induzido por luz solar. Essa doença autossômica recessiva é caracterizada por extrema fotossensibilidade e aumento no risco de câncer para a pele exposta ao sol.19 Radiação não ionizante. O espectro de radiação não ionizante inclui a luz infravermelha, ultrassom, microondas e energia laser. Ao contrário da radiação ionizante, que pode quebrar diretamente as ligações químicas, a radiação não ionizante exerce seus efeitos causando vibração e rotação de átomos e moléculas.15 Toda essa energia vibracional e rotacional é então convertida em energia térmica. A radiação não ionizante de baixa frequência é amplamente utilizada em sistemas de radar, televisão, operações industriais (p. ex., aquecimento, soldagem, fundição de metais, processamento de madeira e plástico), eletrodomésticos (p. ex., forno de microondas) e aplicações médicas (p. ex., diatermia). Existem relatos de casos isolados de queimaduras na pele e lesões térmicas aos tecidos mais profundos ocorridas em ambientes industriais e resultantes do manuseio impróprio de fornos de microondas de uso doméstico. A lesão por essas fontes é principalmente térmica e, devido à profundidade de penetração dos raios infravermelhos ou das microondas, o dano tende a envolver a derme e o tecido subcutâneo.
Lesão química Produtos químicos capazes de causar danos às células estão por toda parte. Água e ar poluídos contêm substâncias químicas capazes de causar lesão nos tecidos orgânicos, assim como o fumo do tabaco e alguns alimentos e conservas industrializados. Alguns dos produtos químicos mais prejudiciais à saúde ocupam regularmente o meio ambiente, incluindo gases como o monóxido de carbono, inseticidas e elementostraço, como o chumbo. Os agentes químicos podem danificar a membrana e outras estruturas celulares, bloquear as vias enzimáticas, coagular as proteínas celulares e romper o equilíbrio osmótico e iônico da célula. Substâncias corrosivas como ácidos e bases fortes destroem as células ao entrar em contato com o organismo. Outros produtos químicos danificam o processo de metabolismo ou eliminação celular. O tetracloreto de carbono (CCl4), por exemplo, provoca poucos danos até que seja metabolizado pelas enzimas hepáticas e transformado em um radical livre altamente reativo (CCl3•). O tetracloreto de carbono é extremamente tóxico para células do fígado.20 Substâncias químicas. Diversas substâncias lícitas e ilícitas, como etanol, medicamentos com e sem prescrição médica e drogas ilícitas, são capazes de, direta ou indiretamente, danificar os tecidos. O álcool etílico pode lesar a mucosa gástrica, o fígado, o desenvolvimento do feto e outros órgãos. Medicamentos antineoplásicos e imunossupressores podem causar danos diretamente às células. Outras substâncias liberam produtos do metabolismo final que são tóxicos para as células. O paracetamol, um analgésico que dispensa prescrição médica e é amplamente utilizado pela população, é metabolizado pelo fígado, no qual pequenas quantidades do fármaco são
convertidas em um metabólito altamente tóxico. Esse metabólito é processado por uma via que utiliza uma substância normalmente encontrada no fígado (glutationa). Quando são ingeridas grandes quantidades do fármaco, essa via se sobrecarrega e os metabólitos tóxicos se acumulam, causando necrose maciça do fígado. Intoxicação por chumbo. O chumbo é um metal particularmente tóxico. Pequenas quantidades vão se acumulando até alcançar níveis tóxicos. O chumbo está no meio ambiente de diversas maneiras como na pintura descascada, solo e poeira contaminados com chumbo, vegetais de raiz contaminados com chumbo, canos de água ou soldas de chumbo, cerâmica esmaltada, papel de jornal e brinquedos fabricados internacionalmente. Os adultos muitas vezes entram em contato com o chumbo por exposição ocupacional. As crianças são expostas ao chumbo pela ingestão de lascas de pintura, inalação de pó de tinta com chumbo ou por brincar em solo contaminado. Os níveis de chumbo no sangue de adultos e crianças têm caído desde a retirada do metal da gasolina e das soldas, assim como das latas de alimentos em conserva.21 Níveis sanguíneos elevados de chumbo continuam a ser um problema, particularmente entre crianças. Somente nos EUA, existem cerca de 250.000 crianças com idade entre 1 e 5 anos com níveis de chumbo superiores a 10 μg/mℓ.22 A prevalência de níveis elevados de chumbo no sangue foi maior para crianças de áreas mais urbanizadas. A prevalência por raça ou etnia mostra que crianças negras não hispânicas residentes de cidades grandes, com população de 1 milhão ou mais de habitantes, apresentam os mais altos índices de chumbo no sangue. O chumbo é absorvido pelo sistema digestório ou pelos pulmões e migra para a corrente sanguínea. A deficiência de cálcio, ferro ou zinco aumenta a absorção de chumbo. Em crianças, a maior quantidade de chumbo é absorvida pelos pulmões. Embora crianças possam ingerir a mesma quantidade, ou até uma quantidade menor de chumbo, a absorção em lactentes e crianças é maior e, portanto, elas são mais vulneráveis à intoxicação.22 O chumbo atravessa a placenta, expondo o feto a níveis de chumbo comparáveis aos da mãe. O chumbo é armazenado nos ossos e eliminado pelos rins. Embora a meiavida de chumbo varie de horas a dias, a quantidade armazenada pelos ossos funciona como um depósito a partir do qual os níveis sanguíneos são mantidos. Em certo sentido, os ossos protegem outros tecidos, mas a lenta taxa de eliminação mantém os níveis plasmáticos estáveis por meses e até anos. A toxicidade do chumbo está relacionada com diferentes efeitos bioquímicos. O chumbo tem a capacidade para inativar enzimas, competir com o cálcio na incorporação aos ossos e interferir na transmissão nervosa e no desenvolvimento cerebral. Os alvos principais de toxicidade do chumbo são os glóbulos vermelhos, o sistema digestório, rins e sistema nervoso. Anemia é um sinal importante de intoxicação por chumbo. O metal compete com as enzimas necessárias para a síntese da hemoglobina e com enzimas associadas à membrana celular que impedem a lise das hemácias. Os glóbulos vermelhos resultantes mostram um pontilhado grosseiro e são hipocrômicos, lembrando a aparência nos casos de anemia por deficiência de ferro. O tempo de vida das hemácias também diminui. O sistema digestório é a principal fonte de sintomas no adulto. Um sintoma característico é a chamada “cólica plúmbica”, um tipo grave e mal localizado de dor abdominal aguda. Pode aparecer uma linha de chumbo formada por sulfito de chumbo precipitado ao longo das margens gengivais. A linha de chumbo raramente é observada em crianças. Os rins são a principal via de excreção. O chumbo pode causar danos difusos nos rins que podem levar à insuficiência renal. Mesmo sem sinais evidentes de danos renais, a intoxicação por chumbo conduz à hipertensão. No sistema nervoso, a toxicidade do chumbo se caracteriza por desmielinização da substância branca do cérebro e cerebelo e morte de células corticais. Quando isso ocorre na primeira infância, pode afetar o desenvolvimento neurocomportamental e resultar em níveis mais baixos de QI e redução do desempenho escolar.11 Nos adultos, surge uma neuropatia periférica desmielinizante. A manifestação mais grave de intoxicação por chumbo é a encefalopatia aguda, que se manifesta por vômitos persistentes, ataxia, convulsões, papiledema, alterações da consciência e coma. A encefalopatia aguda pode se manifestar subitamente, ou pode ser precedida por outros sinais de intoxicação por chumbo, como alterações de comportamento ou queixas abdominais. Devido ao desenvolvimento de déficits cognitivos e neurocomportamentais a longo prazo ocorridos em crianças, mesmo com níveis de chumbo moderadamente elevados, os CDC americanos emitiram recomendações para triagem de chumbo em crianças.22 Um nível plasmático de chumbo considerado seguro ainda é incerto. Um índice de 25 μg/dℓ já foi considerado seguro. Pesquisas têm encontrado QI anormalmente baixos em crianças com níveis de chumbo de 10 a 15 μg/dℓ.
A triagem para a toxicidade do chumbo envolve o uso de sangue capilar obtido a partir de uma picada na lateral da polpa digital para medir os níveis de protoporfirina eritrocitária livre (EP). Níveis elevados de EP resultam da inibição causada pelo chumbo sobre a ação de enzimas necessárias à síntese da hemoglobina nas hemácias. O teste de EP é útil na detecção de níveis elevados de chumbo, mas geralmente não detecta níveis abaixo de 20 a 25 μg/dℓ. Assim, um teste de triagem capilar que apresenta valores superiores a 10 μg/ dℓ deve ser confirmado por uma amostra de sangue venoso. Como os sintomas da intoxicação por chumbo não são específicos em geral, o diagnóstico muitas vezes é retardado. A existência de anemia pode apresentar as primeiras pistas do distúrbio. Os testes laboratoriais são necessários para estabelecer o diagnóstico. O tratamento envolve a remoção da fonte de chumbo e, em casos de intoxicação grave, a administração de um agente quelante. Crianças assintomáticas com níveis sanguíneos de 45 a 69 μg/d ℓ normalmente recebem esse tratamento. Uma equipe de saúde pública deve avaliar a fonte de chumbo, uma vez que é necessária a remoção meticulosa. Intoxicação por mercúrio. O mercúrio tem sido utilizado para fins industriais e médicos há centenas de anos. O mercúrio é tóxico, e os riscos ocupacionais e exposições acidentais associados ao mercúrio são muito conhecidos. Atualmente, mercúrio e chumbo são os metais mais tóxicos. O mercúrio é tóxico em quatro tipos primários: vapor de mercúrio, mercúrio inorgânico bivalente, metilmercúrio e etilmercúrio.23 Dependendo do tipo de exposição ao mercúrio, pode ocorrer toxicidade envolvendo o sistema nervoso central e os rins.24 No caso de obturações dentárias, a preocupação envolve o vapor de mercúrio liberado na boca. No entanto, a quantidade de vapor de mercúrio liberado pelas obturações é muito pequena. A principal fonte de exposição ao metilmercúrio é pelo consumo de peixes de vida longa, como o atum e o peixeespada. Os peixes concentram mercúrio a partir de sedimentos na água. No entanto, apenas alguns tipos de peixe representam risco potencial; outros tipos como o salmão têm quantidades minúsculas ou nenhuma. Como o cérebro em desenvolvimento é mais suscetível a danos induzidos por mercúrio, é recomendável que crianças pequenas, gestantes e lactantes evitem o consumo de peixes conhecidos por conter alto teor de mercúrio. O timerosal é um conservante que contém etil mercúrio, que ajuda a evitar o crescimento de microrganismos em vacinas. Devido a questões relacionadas com o uso desse conservante, ele quase nunca é utilizado nos EUA.
Lesão por agentes biológicos Os agentes biológicos diferem de outros agentes nocivos à medida que são capazes de se replicar e conseguem continuar a produzir seus efeitos. Esses agentes variam de vírus submicroscópicos até parasitas maiores. Os agentes biológicos causam dano celular por diversos mecanismos. Os vírus entram na célula e se incorporam à sua estrutura de síntese de DNA. Algumas bactérias produzem exotoxinas que interferem na produção celular de ATP. Outras bactérias, como bacilos gramnegativos, liberam endotoxinas que provocam lesões nas células e aumentam a permeabilidade capilar.
Lesão por desequilíbrio nutricional Excessos e deficiências nutricionais predispõem as células a lesões. Considerase que a obesidade e dietas ricas em gorduras saturadas predispõem os indivíduos à aterosclerose. O organismo precisa de mais de 60 substâncias orgânicas e inorgânicas, em quantidades que variam de microgramas a gramas. Esses nutrientes incluem minerais, vitaminas, certos ácidos graxos e aminoácidos específicos. As deficiências nutricionais podem ocorrer por escassez de alimentos, em que existe deficiência de nutrientes e vitaminas, ou devido à deficiência seletiva de um nutriente ou vitamina. Anemia ferropriva, escorbuto, beribéri e pelagra são exemplos de danos causados pela falta de vitaminas ou minerais específicos. As deficiências de proteínas e calorias provenientes da escassez de alimentos (fome) causam dano generalizado nos tecidos.
Mecanismos de dano celular Os mecanismos pelos quais agentes nocivos causam dano e morte celular são complexos. Alguns agentes como o calor produzem lesão celular direta. Outros fatores, como distúrbios genéticos, produzem seus efeitos indiretamente, por meio de doenças metabólicas e alteração da resposta imune.15 Parece haver pelo menos três mecanismos principais pelos quais a maioria dos agentes nocivos exercem seus efeitos: • Formação de radicais livres
• Hipoxia e depleção de ATP • Ruptura da homeostase do cálcio intracelular (Figura 5.7).
Danos pela formação de radicais livres Muitos agentes exercem efeitos nocivos por intermédio de espécies químicas reativas conhecidas como radicais livres.23 Radicais livres são espécies químicas altamente reativas, com um elétron não emparelhado na órbita externa (camada de valência) da molécula.15 Na literatura, o elétron não emparelhado é denotado por um ponto, por exemplo, •NO. O elétron não emparelhado torna os radicais livres instáveis e altamente reativos, de modo que reagem de maneira inespecífica com moléculas em torno deles. Além disso, os radicais livres podem estabelecer reações em cadeia, que consistem em eventos químicos que geram novos radicais livres. Nas células e tecidos, os radicais livres reagem com proteínas, lipídios e carboidratos e assim danificam as membranas; inativam enzimas e danificam ácidos nucleicos constituintes do DNA. As ações de radicais livres podem perturbar e danificar células e tecidos.
Figura 5.7 • Mecanismos de lesão celular. Agentes nocivos tendem a causar hipoxia/isquemia (acompanhe a seta do meio, que ilustra as manifestações que acionam o metabolismo anaeróbico levando à lesão celular). No lado esquerdo da figura, a formação de radicais livres provoca a oxidação de estruturas celulares ao ocasionar a depleção de ATP; no lado direito, o alto nível de cálcio intracelular danifica diversos processos celulares, que também causam depleção de ATP. Essas três vias ilustram o modo como os agentes nocivos promovem dano e morte celular.
Espécies reativas de oxigênio (ROS) são moléculas que contêm oxigênio e incluem radicais livres, como superóxido (O2 –), o radical hidroxila (OH•) e não radicais, como o peróxido de hidrogênio (H2O2).15 Essas moléculas são produzidas de maneira endógena por processos metabólicos normais ou atividades celulares, como a explosão metabólica que acompanha a fagocitose. No entanto, as causas exógenas, incluindo a radiação ionizante e UV, podem induzir a produção de ROS no organismo. Estresse oxidativo é uma condição que ocorre quando a geração de ROS excede a capacidade do organismo de neutralizar e eliminar a substância.15 O estresse oxidativo pode levar à oxidação dos componentes da célula, ativação das vias de transdução de sinalização e alterações na expressão de genes e proteínas. Podem sobrevir danos e alterações no DNA como resultado de estresse oxidativo. Embora a produção de ROS e o estresse oxidativo estejam claramente associados a dano em células e tecidos, evidências mostram que ROS nem sempre age de maneira aleatória e nociva. Estudos recentes têm demonstrado que ROS também são moléculas de sinalização importantes, utilizadas em células saudáveis para regular e manter as atividades e o funcionamento normal, como o tônus vascular e a sinalização do fator de crescimento do endotélio vascular e insulina.25 O dano oxidativo tem sido implicado em várias doenças. As mutações no gene de SOD estão relacionadas com a esclerose lateral amiotrófica (ELA; denominada doença de Lou Gehrig).26 Considerase que o estresse oxidativo desempenha um papel importante no desenvolvimento de câncer.15 O restabelecimento do fluxo sanguíneo após a perda de perfusão, como ocorre durante um infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, está associado à lesão oxidativa de órgãos vitais.27 Acreditase que a disfunção endotelial que contribui para o desenvolvimento, progressão e prognóstico da doença cardiovascular seja causada em parte por estresse oxidativo.27 Além das muitas doenças e alterações no estado de saúde causadas por danos oxidativos, o estresse oxidativo tem sido associado aos declínios funcionais subjacentes ao processo de envelhecimento.28 Antioxidantes são moléculas naturais ou sintéticas que inibem as reações de ROS com estruturas biológicas ou impedem a formação descontrolada de ROS. Antioxidantes incluem componentes enzimáticos e não enzimáticos. 15 A enzima catalase pode catalisar a reação que forma água a partir de peróxido de hidrogênio. Antioxidantes não enzimáticos incluem carotenos (p. ex., vitamina A), tocoferóis (p. ex., vitamina E), ascorbato (vitamina C), glutationa, flavonoides, selênio e zinco.15
Lesão celular hipóxica A hipoxia priva a célula de oxigênio e interrompe o metabolismo oxidativo e a produção de ATP. O tempo real necessário para produzir um dano celular irreversível depende do grau de privação de oxigênio e das necessidades metabólicas da célula. Algumas células, como as do coração, cérebro e rins, exigem grandes quantidades de oxigênio para o fornecimento de energia para realização de suas funções. As células do cérebro, por exemplo, começam a sofrer danos permanentes após 4 a 6 min de privação de oxigênio. Pode existir uma margem mínima entre o tempo necessário para causar dano celular reversível ou irreversível. Durante condições hipóxicas, os fatores indutores de hipoxia (HIF) provocam a expressão de genes que estimulam a formação de hemácias, produzem ATP na falta de oxigênio e aumentam a angiogênese29 (formação de novos vasos sanguíneos). A hipoxia pode resultar de uma quantidade insuficiente de oxigênio no ar, doença respiratória, isquemia (diminuição do fluxo sanguíneo devido a vasoconstrição ou obstrução vascular), anemia, edema ou incapacidade das células de utilizar o oxigênio. A isquemia se caracteriza pela redução no fornecimento de oxigênio e comprometimento na remoção de produtos finais metabólicos, como o ácido láctico. Ao contrário da hipoxia propriamente dita, que depende do teor de oxigênio do sangue e afeta todas as células do organismo, a isquemia normalmente afeta o fluxo de sangue em um número limitado de vasos sanguíneos e produz uma lesão localizada no tecido. Em alguns casos de edema, a distância para a difusão de oxigênio pode se tornar um fator limitante no aporte de oxigênio. Em estados hipermetabólicos, as células podem exigir mais oxigênio do que pode ser fornecido pela função respiratória e transporte de oxigênio normal. A hipoxia também funciona como causa final de morte celular em outros tipos de lesão. Por exemplo, um agente físico como a baixa temperatura pode causar
vasoconstrição grave e prejudicar o fluxo sanguíneo. A hipoxia provoca uma falha de energia na célula, com efeitos generalizados sobre os componentes estruturais e funcionais. Como a tensão de oxigênio na célula cai, o metabolismo oxidativo cessa e a célula volta ao metabolismo anaeróbico, usando suas reservas de glicogênio limitadas, na tentativa de manter as funções celulares vitais. O pH celular cai devido ao acúmulo de ácido láctico na célula. Esta redução do pH pode ter efeitos adversos sobre as estruturas intracelulares e as reações bioquímicas ocorridas no interior da célula. O pH baixo pode alterar a membrana celular e causar aglomeração de cromatina e retração celular. Um efeito importante da redução de ATP é a turgência celular aguda provocada por uma falha na bomba de sódio/potássio (Na+/K+)–ATPase, que se localiza na membrana e depende de energia o que retira sódio e coloca potássio para dentro da célula. Com o comprometimento funcional dessa bomba, diminuem os níveis intracelulares de potássio e se acumulam o sódio e a água na célula. A circulação de água e dos íons no interior da célula está associada a várias alterações, incluindo alargamento do retículo endoplasmático, permeabilidade da membrana e redução da função mitocondrial.15 Em alguns casos, as alterações celulares resultantes da isquemia são reversíveis se a oxigenação é restaurada. Se o suprimento de oxigênio não é restaurado, no entanto, ocorre perda contínua de enzimas, proteínas e ácido ribonucleico através da membrana celular hiperpermeável. A lesão das membranas dos lisossomos resulta no extravasamento de enzimas destrutivas para o citoplasma e na digestão enzimática dos componentes celulares. O extravasamento de enzimas intracelulares através da membrana celular permeável para o líquido extracelular fornece um indicador clínico importante de lesão e morte celular.
Comprometimento da homeostase do cálcio O cálcio funciona como um importante segundo mensageiro e sinalizador citosólico para muitas respostas celulares. Várias proteínas de ligação ao cálcio, como a calmodulina e a troponina, atuam como transdutores de sinalização do cálcio citosólico. As quinases dependentes de cálcio/calmodulina fazem a mediação indireta nos efeitos do cálcio sobre respostas como a contração do músculo liso e a quebra de glicogênio. Normalmente, os níveis de íons cálcio intracelular são mantidos extremamente baixos quando comparados aos níveis extracelulares. O baixo nível de cálcio intracelular é mantido por um sistema de troca de cálcio/magnésio (Ca2+/Mg2+)–ATPase, associado à membrana. Processos isquêmicos e determinadas toxinas levam a um aumento nos níveis de cálcio intracelular devido ao maior influxo através da membrana e à liberação de cálcio das reservas intracelulares. O nível mais elevado de cálcio pode inapropriadamente ativar diversas enzimas, com efeitos potencialmente nocivos. Essas enzimas incluem as fosfolipases, responsáveis por danos à membrana celular; proteases, que danificam as proteínas do citoesqueleto e a membrana; ATPases, que quebram a molécula de ATP e aceleram a depleção, e as endonucleases, que fragmentam a cromatina. Embora se saiba que células danificadas acumulam cálcio, não se sabe se esta é a causa final de uma lesão celular irreversível.
Lesão celular reversível e morte celular Os mecanismos de lesão celular podem produzir lesão celular subletal e reversível ou levar à lesão irreversível, com destruição ou morte celular (Figura 5.8). A destruição e remoção da célula pode envolver um de dois mecanismos: • Apoptose, que é projetada para remover células danificadas ou desgastadas
• Morte celular ou necrose, que ocorre como processo irreversível em células danificadas.1
Lesão celular reversível A lesão celular reversível, embora impeça o funcionamento normal da célula, não resulta em morte celular. Podem ser observados dois padrões de lesão celular reversível sob o microscópio: edema e degeneração gordurosa. A tumefação da célula ocorre pelo comprometimento da bomba de Na+/K+ATPase dependente de energia, geralmente como resultado de lesão celular hipóxica.
Figura 5.8 • Resultados de lesão celular: lesão celular reversível; apoptose e remoção programada de células; e morte celular e necrose.
A degeneração gordurosa está relacionada com o acúmulo intracelular de gordura. Quando ocorrem essas alterações, pequenos vacúolos de gordura se dispersam por todo o citoplasma. Normalmente o processo causa um comprometimento maior que o edema celular e, embora seja reversível, indica lesão grave em geral. Essas alterações gordurosas podem aparecer, porque células normais apresentam uma carga de gordura aumentada ou porque células danificadas são incapazes de metabolizar a gordura adequadamente. Em indivíduos obesos, muitas vezes ocorrem infiltrados gordurosos no interior e entre as células do fígado e do coração, devido à maior carga de gordura. As vias para o metabolismo da gordura podem ser comprometidas durante uma lesão celular e a gordura pode se acumular na célula, uma vez que a produção é maior que o uso e a exportação. O fígado, onde a maioria das gorduras é sintetizada e metabolizada, é particularmente sensível à degeneração gordurosa, mas essas alterações também podem ocorrer no rim, coração e outros órgãos.
Morte celular programada Na maioria das células não tumorais normais, o número de células nos tecidos é regulado por meio de um equilíbrio entre proliferação e morte celular. A morte celular se dá por necrose ou de maneira programada denominada apoptose.1 Apoptose é um processo altamente seletivo, que elimina células danificadas e envelhecidas, controlando a regeneração dos tecidos. As células em apoptose têm características morfológicas específicas, bem como alterações bioquímicas. Como mostrado na Figura 5.9, ocorrem retração e condensação do núcleo e citoplasma. A cromatina aglomerase no envelope nuclear e sucede a fragmentação do DNA. Em seguida, toda a célula se fragmenta em vários corpos apoptóticos de um modo que mantém a integridade da membrana plasmática e não precipita um processo inflamatório. Alterações na membrana plasmática induzem a fagocitose dos corpos apoptóticos por macrófagos e outras células, completando assim o processo de degradação. A apoptose é considerada responsável por diversos processos fisiológicos normais, incluindo a destruição programada de células durante o desenvolvimento embrionário, involução de tecidos hormôniodependentes, morte de células do sistema imunológico, morte celular por células T citotóxicas e morte celular em populações de células em proliferação. Durante a embriogênese, no desenvolvimento de diversos órgãos como o coração, que começa como um tubo pulsante e é gradualmente modificado até se tornar uma bomba com quatro cavidades, a morte celular por apoptose possibilita aos órgãos passarem para a próxima etapa de desenvolvimento. A apoptose também
separa as membranas interdigitais em dedos das mãos e pés no embrião em desenvolvimento (Figura 5.10).
Figura 5.9 • Remoção celular por apoptose: retração das estruturas celulares (A), condensação e fragmentação da cromatina nuclear (B e C), separação de fragmentos nucleares e organelas citoplasmáticas em corpos apoptóticos (D e E) e englobamento dos fragmentos apoptóticos pelo fagócito (F).
Figura 5.10 • Exemplos de apoptose. A. Separação dos dedos das mãos e pés por membranas no embrião. B. Desenvolvimento de conexões neurais; neurônios que não estabelecem conexões sinápticas e recebem fatores de sobrevivência podem ser induzidos a sofrer apoptose. C. Remoção de células das vilosidades intestinais; novas células epiteliais são continuamente formadas na cripta, migram para a ponta das vilosidades à medida que envelhecem e sofrem apoptose na ponta ao final do seu tempo de vida. D. Remoção de células sanguíneas senescentes.
A morte celular por apoptose ocorre na involução de células endometriais hormôniodependentes, durante o ciclo menstrual, e na regressão do tecido mamário, após o fim do aleitamento materno. O controle do número de células do sistema imunológico e destruição de células T autorreativas no timo foram creditados à apoptose. As células T citotóxicas e células citotóxicas naturais são consideradas responsáveis pela destruição de célulasalvo por indução de morte celular por apoptose. A apoptose está associada a muitos processos patológicos e doenças. Por exemplo, a interferência com a apoptose é conhecida por ser um mecanismo que contribui para carcinogênese.30 A apoptose também pode estar implicada em doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e ELA. No entanto, os mecanismos exatos envolvidos nessas doenças continuam sob investigação. Foram descritas duas vias básicas para a apoptose (Figura 5.11). São elas a via extrínseca, que é dependente do receptor de morte celular, e a via intrínseca, que é independente de receptor de morte. A fase de execução das duas vias é realizada por enzimas proteolíticas denominadas caspases, encontradas na célula como prócaspases e ativadas por clivagem de uma porção inibidora de sua cadeia polipeptídica. A via extrínseca envolve a ativação de receptores, como receptores do fator de necrose tumoral (TNF) e receptor do ligante Fas.31 O ligante Fas pode ser expresso sobre a superfície de determinadas células, como células T citotóxicas, ou aparecem em forma solúvel. Quando o ligante Fas se une ao seu receptor, as proteínas se reúnem na extremidade citoplasmática do receptor de Fas para formar um complexo que inicia a morte celular. Em seguida, o complexo converte a prócaspase8 em caspase8. A caspase8, por sua vez, ativa uma cascata de caspases, que executam o processo de apoptose.31 O resultado final inclui a ativação de endonucleases que causam a fragmentação do DNA e a morte celular. Além do TNF e do ligante Fas, moléculas de sinalização primárias conhecidas por ativar a via extrínseca incluem o ligante indutor de apoptose relacionado com TNF (TRAIL); a citocina interleucina1 (IL 1) e lipopolissacarídios (LPS), uma endotoxina encontrada na parte externa da membrana celular de bactérias gram negativas. A via intrínseca, ou via induzida pela mitocôndria, é ativada por condições como danos ao DNA, ROS, hipoxia, diminuição dos níveis de ATP, senescência celular e ativação da proteína p53 por dano ao DNA. 32 Envolve a abertura de poros de permeabilidade da membrana mitocondrial, com liberação do citocromo c das mitocôndrias para o citoplasma. O citocromo c citoplasmático ativa as caspases, incluindo a caspase3. A ativação da caspase3 é uma etapa comum tanto à via extrínseca quanto intrínseca. Além disso, a ativação ou aumento dos níveis de proteínas próapoptóticas, como Bax e Bid, após a ativação da caspase8 na via extrínseca pode conduzir à liberação mitocondrial de citocromo c, unindo, desse modo, as duas vias de apoptose. Muitos inibidores de apoptose nas células são conhecidos e considerados contribuintes para o desenvolvimento de câncer e doenças autoimunes.33 A ação terapêutica de determinados fármacos pode induzir ou facilitar a apoptose. O processo de apoptose continua a ser uma área de pesquisa ativa, para melhor compreensão e tratamento de diversas doenças.
Figura 5.11 • Vias extrínseca e intrínseca da apoptose. A via extrínseca é ativada por sinais como o ligante Fas (FasL), que, ao se ligar ao receptor de Fas, forma um complexo de indução de morte, unindo o domínio de morte associada a Fas (FADD) ao domínio de morte do receptor Fas. A via intrínseca é ativada por sinais como espécies
reativas de oxigênio (ERO) e danos ao DNA que induzem a liberação de citocromo c da mitocôndria para o citoplasma. As duas vias ativam as caspases para executar a apoptose.
Necrose Necrose diz respeito à morte de células em um órgão ou tecido que ainda é parte de um organismo vivo.15 O processo de necrose é diferente da apoptose, uma vez que provoca a perda da integridade da membrana celular e a degradação enzimática de partes da célula e desencadeia um processo inflamatório.1 Ao contrário da apoptose, que funciona removendo células para que novas células possam substituílas, a necrose interfere frequentemente na reposição de células e na regeneração dos tecidos. Com a morte celular por necrose, ocorrem alterações significativas na aparência do conteúdo citoplasmático e do núcleo. Essas alterações muitas vezes não são visíveis, mesmo sob o microscópio, por horas depois da morte da célula. A dissolução da célula ou tecido necrosado pode seguir diferentes caminhos. A célula pode sofrer liquefação (necrose de liquefação); pode ser transformada em massa firme e acinzentada (necrose de coagulação) ou ser convertida em um material caseoso por infiltração de substâncias como gorduras (necrose caseosa).1 A necrose de liquefação surge quando algumas células morrem, mas suas enzimas catalíticas não são destruídas.1 Um exemplo de necrose de liquefação é o amolecimento do centro de um abscesso com descarga do seu conteúdo. Durante a necrose de coagulação, desenvolvese acidose, que desnatura as enzimas e proteínas estruturais da célula. Este tipo de necrose é característica de lesão hipóxica e é observada em regiões infartadas.1 O infarto (morte dos tecidos) sucede quando uma artéria que alimenta um órgão ou uma parte do corpo sofre obstrução e não existe outra fonte de suprimento sanguíneo. Como regra geral, a forma do infarto é cônica e corresponde à distribuição da artéria e suas ramificações. Uma artéria pode ser obstruída por um êmbolo, um trombo, uma doença da parede arterial ou uma pressão externa ao vaso. Necrose caseosa é um tipo distinto de necrose de coagulação em que as células mortas persistem indefinidamente.1 É mais comumente encontrada no centro de granulomas tuberculosos.1 Gangrena. O termo gangrena é aplicado quando massa considerável de tecido sofre necrose. A gangrena pode ser classificada como seca ou úmida. Nos casos de gangrena seca, a parte afetada seca e se retrai, a pele mostra vincos e sua coloração muda para marromescuro ou preto. A propagação da gangrena seca é lenta e os sintomas não são tão evidenciados como os da gangrena úmida. A irritação causada pelo tecido morto produz uma linha de reação inflamatória (linha de demarcação) entre o tecido morto da área gangrenosa e o tecido saudável. A gangrena seca geralmente resulta de interferências no suprimento de sangue arterial para determinada área, sem interferir no retorno venoso, e representa um tipo de necrose de coagulação. Na gangrena úmida, a área se mostra fria, edemaciada e sem pulso. A pele da região fica úmida, preta e tensionada. Formamse bolhas na superfície, ocorre liquefação e pode ser sentido um odor fétido, causado pela ação de bactérias. Não existe uma linha de demarcação entre tecido normal e doente, e a propagação dos danos nos tecidos é rápida. Os sintomas sistêmicos geralmente são graves, e pode ocorrer a morte a menos que a condição seja detida. A gangrena úmida advém principalmente de interferências no retorno venoso da região afetada. A invasão bacteriana desempenha um papel importante no desenvolvimento de gangrena úmida e é responsável por muitos dos sintomas proeminentes. A gangrena seca é confinada quase que exclusivamente nos membros do corpo, mas a gangrena úmida pode afetar órgãos internos ou extremidades. Se uma bactéria invade o tecido necrosado, um caso de gangrena seca pode se transformar em gangrena úmida. Gangrena gasosa é um tipo especial que resulta da infecção de tecidos desvitalizados por um dos diferentes tipos de bactéria do gênero Clostridium, mais comumente o Clostridium perfringens.1 Esses microrganismos anaeróbicos que formam esporos são comuns na natureza, especialmente no solo. A gangrena gasosa costuma ocorrer em casos que envolvem traumatismo e fraturas compostas, em que são incorporados detritos e sujeira. Algumas espécies foram isoladas no estômago, vesícula biliar, intestino, vagina e pele de indivíduos saudáveis. A característica dessa condição é a formação de bolhas de gás de sulfeto de hidrogênio nos músculos. A gangrena gasosa é uma doença grave e potencialmente fatal. São utilizados antibióticos para tratar a infecção, e procedimentos cirúrgicos para remover o tecido infectado. Pode ser necessária a amputação da área para evitar a propagação da infecção que envolve tal membro. Tem sido empregada a oxigenoterapia hiperbárica, mas os dados clínicos que dão suporte à eficácia do procedimento ainda não passaram por avaliação rigorosa.
Envelhecimento celular Tal como acontece com adaptação e lesão, o envelhecimento é um processo que envolve células e tecidos orgânicos. Têm sido propostas inúmeras teorias para explicar as causas do envelhecimento. Essas teorias não são mutuamente exclusivas e, provavelmente, o envelhecimento é um processo complexo, com múltiplas causas. As principais teorias do envelhecimento podem ser classificadas com base em uma explicação evolutiva, molecular, celular e sistêmica.1 As teorias evolutivas dão destaque à variação genética e ao sucesso reprodutivo. Passados os anos reprodutivos, não está claro se a longevidade continuada contribui para a aptidão das espécies. Assim, os genes “antienvelhecimento” não seriam necessariamente selecionados, preservados e prevalentes no pool genético. As teorias moleculares do envelhecimento celular se concentram mais em mutações ou alterações na expressão gênica. Como aparência, propriedades e função celulares dependem da expressão do gene, este aspecto provavelmente está envolvido em certo nível do processo de envelhecimento. Recentemente, tem sido dada atenção aos chamados genes do envelhecimento, identificados em sistemas modelo. Atualmente, existem várias teorias da senescência celular sob investigação, incluindo aquelas que destacam o encurtamento dos telômeros, os danos causados por radicais livres e apoptose. Desde os meados de 1960, há conhecimento de que determinadas células em cultura apresentam um limite na capacidade de replicação, o denominado limite de Hayflick, que representa cerca de 50 duplicações de população. Esse limite parece estar relacionado com o comprimento dos telômeros, que são sequências de DNA localizadas nas extremidades dos cromossomos. Cada vez que uma célula se divide, os telômeros se encurtam, até que um comprimento mínimo e crítico é alcançado, seguindose senescência e interrupção da capacidade de replicação celular. Algumas células têm telomerase, uma enzima que “reconstrói” os telômeros e diminui ou evita o encurtamento. Células cancerosas apresentam níveis elevados de telomerase, que impede a senescência e contribui para a imortalidade celular que caracteriza o câncer. O encurtamento dos telômeros parece estar relacionado com outras teorias sobre as causas do envelhecimento celular. Por exemplo, os danos causados por radicais livres e danos oxidativos podem matar as células e precipitar o encurtamento dos telômeros. A restrição calórica, que parece aumentar a longevidade, pode estar relacionada com a redução na geração de radicais livres mitocondriais, devido à redução na ingestão de metionina ou outros aminoácidos encontrados na dieta.34 As teorias de nível sistêmico focalizam no declínio de funções integradoras de sistemas orgânicos, como os sistemas imunológico e neuroendócrino, que são necessários para o controle de outros sistemas. A capacidade do sistema imunológico pode diminuir com a idade e reduzir a eficiência da proteção do organismo contra infecção ou câncer. Além disso, mutações e manipulações genéticas, como daf2, que é similar aos genes do receptor de insulina/IGF1 humana, no modelo de envelhecimento do verme Caenorhabditis elegans causa alterações significativas na longevidade do parasita.35 Vias relacionadas com daf2 podem ser responsáveis pela relação entre restrição calórica e prolongamento do tempo de vida em roedores e outros animais. Os mecanismos que regulam o envelhecimento provavelmente são complexos e multifatoriais, como será qualquer intervenção para prolongálo.
Resumo
O dano celular pode ser causado por diferentes agentes, incluindo agentes físicos, químicos, biológicos e fatores nutricionais. Entre os agentes físicos que provocam lesões na célula estão forças mecânicas que produzem traumatismo do tecido, extremos de temperatura, eletricidade, radiação e transtornos alimentares. Agentes químicos podem danificar a célula por meio de vários mecanismos: podem bloquear as vias enzimáticas, causar coagulação de tecidos e interromper o equilíbrio osmótico ou iônico da célula. Os agentes biológicos diferem de outros agentes nocivos, pois são capazes de se replicar e continuar a produzir a lesão. Entre os fatores nutricionais que contribuem para o dano celular estão excessos e deficiência de nutrientes, vitaminas e minerais. Os agentes nocivos exercem seus efeitos, em grande parte, por meio da geração de radicais livres, produção de hipoxia celular, ou por desregular os níveis de cálcio intracelular. Espécies de oxigênio parcialmente reduzido denominados radicais livres são importantes mediadores do processo de lesão celular em diferentes condições patológicas. São também uma importante causa de lesão celular em casos de hipoxia e após exposição à radiação e a determinados agentes químicos. A falta de oxigênio é a base da patogênese da lesão celular em casos de hipoxia
e isquemia. A hipoxia pode ser o resultado de uma quantidade insuficiente de oxigênio no ar, doença cardiorrespiratória, anemia ou incapacidade das células para utilizar o oxigênio. O aumento de cálcio intracelular ativa uma série de enzimas, com efeitos potencialmente prejudiciais. Agentes nocivos podem produzir dano celular subletal e reversível ou podem levar a uma lesão irreversível e morte celular. A morte celular podem envolver dois mecanismos: apoptose e necrose. Apoptose envolve a destruição celular controlada e é o meio pelo qual o organismo remove e substitui células que tenham sido produzidas em excesso, se desenvolveram de maneira inadequada, apresentem dano genético ou estejam desgastadas. Necrose se refere ao processo de morte celular caracterizado por edema celular, ruptura da membrana e inflamação. Tal como os processos de adaptação e lesão, o envelhecimento é um processo que envolve células e tecidos orgânicos. Diversas teorias têm sido propostas para explicar as causas complexas do envelhecimento, incluindo aquelas baseadas em mecanismos evolutivos, que explicam o envelhecimento como uma consequência da seleção natural, em que os traços que maximizam a capacidade reprodutiva de um indivíduo são selecionados em detrimento daqueles que maximizam a longevidade; teorias moleculares, como as que explicam o envelhecimento como sendo o resultado de alterações na expressão gênica; teorias que explicam a senescência celular em relação ao comprimento dos telômeros ou eventos moleculares, danos por radicais livres, acúmulo de desgaste (wear andtear) ou apoptose; e teorias de sistemas, que atribuem o envelhecimento celular a um declínio nas funções integradoras de sistemas orgânicos, como o sistema neuroendócrino e imunológico.
Exercícios de revisão
1.
Um homem de 30 anos de idade sofreu uma fratura na perna há 2 meses. A perna foi engessada e o gesso acabou de ser removido. Ele está
impressionado com o grau com que os músculos de sua perna se retraíram.
2.
A.
Você considera isso uma resposta adaptativa normal? Explique.
B.
Essas alterações têm efeito imediato e/ou a longo prazo sobre o funcionamento da perna?
C.
Que medidas podem ser tomadas para restaurar a função completa da perna?
Uma mulher de 45 anos tem sido tratada com radioterapia para câncer de mama.
A.
Explique os efeitos da radiação ionizante na erradicação de células tumorais.
B.
Por que a radioterapia é administrada em pequenas doses divididas, ou doses fracionadas, em vez de uma única dose grande?
C.
Durante o programa de tratamento, a mulher percebe que a pele sobre a área irradiada 䎠cou avermelhada e irritada. Qual é a razão para
isso?
3.
Indivíduos que sofreram um infarto do miocárdio podem apresentar danos adicionais depois de restaurado o 䎥uxo sanguíneo; um fenômeno
conhecido como lesão de reperfusão.
4.
A.
Qual é o mecanismo proposto subjacente à lesão de reperfusão?
B.
Que fatores podem in䎥uenciar esse mecanismo?
Diariamente, as células do sangue em nosso organismo se tornam senescentes e morrem, sem produzir sinais de in䎥amação, porém um dano
maciço ou a destruição do tecido, como ocorre em casos de infarto do miocárdio, produz sinais signi䎠cativos de in䎥amação.
A.
Explique.
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Jennifer é uma criança com 1 dia de vida, nascida depois de um parto vaginal sem complicações. Foi percebido que ela tem tônus
muscular fraco e fácies irregular, incluindo olhos oblíquos voltados para cima e um per䒡l facial achatado com depressão da ponte
nasal. Ela também apresenta sopro carotídeo, e o pediatra está preocupado com um problema cardíaco em potencial. O pediatra
acredita que ela possa ter síndrome de Down (trissomia do 21). Uma amostra de sangue foi enviada para cariotipagem e o
resultado encontrado foi 47, XX, +21. O caso de Jennifer é discutido mais adiante neste capítulo e no Capítulo 7.
Nossa informação genética está armazenada na estrutura do ácido desoxirribonucleico (DNA), uma macromolécula extremamente estável. A informação genética orienta a função das células do nosso organismo, determina nossa aparência e como reagimos ao meio ambiente, além de funcionar como unidade da herança passada de geração em geração. Os genes também determinam nossa suscetibilidade a doenças e o modo como reagimos aos fármacos. A compreensão do papel que a genética desempenha na patogênese das doenças cresceu muito ao longo do século passado. Atualmente, é evidente que muitas doenças, incluindo câncer, diabetes e doenças cardiovasculares, têm um componente genético. No caso do câncer, avanços genéticos recentes levaram a novos métodos para a detecção precoce e tratamento mais eficaz. Os avanços na imunogenética tornaram a transfusão de sangue e o transplante de órgãos uma realidade, e a tecnologia do DNA recombinante fornece os métodos para produção de insulina humana, hormônio do crescimento e fatores de coagulação. Talvez o uso mais intensivo da tecnologia genética tenha envolvido o Projeto Genoma Humano, iniciado em 1990 e concluído em 2003, por meio do qual foi sequenciado todo o complemento genético humano (genoma). Este capítulo inclui discussões sobre o controle genético da função celular, cromossomos, padrões de herança e tecnologia genética.
Controle genético da função celular
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Relatar os mecanismos de reparação do DNA para o desenvolvimento de uma mutação genética
•
Descrever a função do RNA mensageiro, do RNA ribossômico e do RNA transportador e como se relacionam com a síntese de proteínas
•
Citar os efeitos do processamento pós-tradução sobre a estrutura e função das proteínas
O DNA que contém nossa informação genética é uma molécula extremamente estável. Devido à sua estrutura estável, a informação genética no DNA pode sobreviver às várias fases de divisão celular e ao processo diário de renovação celular e crescimento dos tecidos. A sua estrutura estável também possibilita que a informação sobreviva
aos diversos processos de divisão de redução envolvidos na formação de gametas (óvulo e espermatozoide), processo de fertilização e divisões celulares mitóticas envolvidas na formação de um novo organismo a partir do óvulo unicelular fertilizado, chamado zigoto. Um segundo tipo de ácido nucleico, o ácido ribonucleico (RNA), está envolvido na verdadeira síntese de proteínas celulares. A informação contida em determinado gene é transcrita primeiramente do DNA para o RNA, processada no núcleo e, em seguida, transportada para o citoplasma, onde é traduzida e sintetizada em proteínas. Embora as moléculas de DNA e RNA tenham recebido muita atenção, são as proteínas codificadas pelos genes que compõem a maioria das estruturas celulares e executam a maior parte das funções vitais. As proteínas são responsáveis pela diversidade funcional de células, realizam a maioria das funções biológicas e é no nível das proteínas que acontecem muitos processos reguladores, ocorrem muitos processos patológicos e em que se encontra a maioria dos alvos dos fármacos. O termo proteoma define o conjunto completo de proteínas codificadas por um genoma. A proteômica, o estudo do proteoma, utiliza métodos tecnológicos altamente sofisticados para examinar os eventos moleculares e bioquímicos de uma célula.
Conceitos fundamentais
Função do DNA no controle do funcionamento celular
•
A informação necessária para o controle da estrutura e funcionamento celular está incorporada na informação genética codi䒡cada na molécula estável de DNA
•
Embora todas as células do organismo contenham a mesma informação genética, cada tipo de célula utiliza apenas uma parte dessa informação, dependendo
de sua estrutura e função
Estrutura e função do DNA A molécula de DNA que armazena a informação genética no núcleo é uma longa estrutura de cadeia dupla helicoidal. O DNA é composto por nucleotídios, constituídos por ácido fosfórico, um açúcar com cinco carbonos chamado desoxirribose e uma de quatro bases nitrogenadas (Figura 6.1). Essas bases nitrogenadas transportam a informação genética e são divididas em dois grupos: bases pirimídicas, timina (T) e citosina (C), que têm um anel nitrogenado, e bases púricas, adenina (A) e guanina (G), que têm dois. A espinha dorsal do DNA consiste em grupos alternados de açúcar e ácido fosfórico, com pares de bases projetandose para dentro na lateral da molécula de açúcar.
Duplahélice e pareamento das bases A estrutura original do DNA, descoberta por James Watson e Frances Crick em 1953, é semelhante a uma escada em espiral, com as bases pareadas representando os degraus (ver Figura 6.1). Existe um pareamento complementar preciso entre bases púricas e pirimídicas na molécula de DNA de cadeia dupla, em que A pareia com T e G pareia com C. Cada nucleotídio em um par pertence a uma cadeia da molécula de DNA, com as bases pareadas nas cadeias opostas de DNA unidas por pontes de hidrogênio extremamente estáveis em condições normais. A estrutura de cadeia dupla das moléculas de DNA lhes possibilita reproduzirse com precisão separando as duas cadeias e sintetizando duas novas cadeias complementares. Do mesmo modo, o pareamento das bases complementares possibilita uma reparação eficaz e correta de moléculas danificadas de DNA. De várias centenas até cerca de 1 milhão de pares de bases podem representar um gene, com o tamanho proporcional ao produto de proteína que ele codifica. Das duas fitas de DNA, apenas uma é utilizada na transcrição da informação para a construção de proteínas na célula. A informação genética de uma cadeia tem um significado e é utilizada como modelo para a transcrição; o código complementar da outra cadeia não faz sentido e é ignorado. No entanto, as duas cadeias estão envolvidas na duplicação do DNA. Antes da divisão celular, as duas cadeias da hélice se separam e uma molécula complementar é duplicada ao lado de cada cadeia original. As duas fitas tornamse quatro. Durante a divisão celular, as moléculas de cadeia dupla recémduplicadas são separadas e colocadas em cada célulafilha por um mecanismo de mitose. Como resultado, cada uma das célulasfilhas volta a conter a cadeia com significado e a cadeia complementar, unidas como uma hélice dupla. Em 1958, Meselson e Stahl caracterizaram
essa replicação de DNA como semiconservativa, em oposição à replicação conservativa, em que as cadeias parentais se reassociam quando as duas fitas são unidas (Figura 6.2).1
Figura 6.1 • Replicação da hélice de DNA. A hélice do DNA é desenrolada e as regras de pareamento das bases (A com T e G com C) operam para montar uma nova fita de DNA em cada cadeia original. Depois de completa a replicação do DNA, cada molécula (cromátides) consiste em uma cadeia antiga e uma nova sintetizada. Elas estão unidas pelo centrômero. (Extraída de McConnell T., Hull K. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 78). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 6.2 • Modelo semiconservativo e conservativo de replicação do DNA, como proposto por Meselson e Stahl,
em 1958. Na replicação semiconservativa de DNA, as duas cadeias originais se desenrolam e uma cadeia complementar é formada ao longo de cada cadeia original.
Compactação do DNA O genoma ou conteúdo genético total é distribuído em cromossomos. Cada célula somática humana (exceto os gametas [espermatozoide e óvulo]) tem 23 pares de cromossomos diferentes, um par derivado da mãe e outro do pai. Um dos pares de cromossomos representa os cromossomos sexuais. Os genes são dispostos linearmente ao longo de cada cromossomo. Cada cromossomo contém uma hélice linear contínua de DNA. O DNA no cromossomo mais longo mede mais de 7 cm de comprimento. Se o DNA dos 46 cromossomos fosse enfileirado, cobriria uma distância de cerca de 2 m. Devido ao grande tamanho, as moléculas de DNA se combinam com vários tipos de proteína e pequenas quantidades de RNA em uma estrutura em espiral conhecida como cromatina. A organização do DNA na cromatina é essencial para o controle da transcrição e para a compactação da molécula. Algumas proteínas associadas ao DNA formam locais de ligação para moléculas de repressão e hormônios que regulam a transcrição genética; outras podem bloquear a transcrição genética, impedindo o acesso de nucleotídios à superfície da molécula de DNA.2 Um grupo específico de proteínas chamadas histonas é considerado responsável pelo controle das dobras da cadeia de DNA.2 Cada molécula de DNA de cadeia dupla se enrola periodicamente em torno de histonas, o que mantém a organização do DNA.3 Nas células que não se dividem, as fitas de DNA estão em uma forma menos compacta, denominada cromatina. A Figura 6.3 ilustra como os cromossomos e a cromatina, que consistem em DNA cromossômico, se enrolam em torno das histonas. Embora resolvendo o problema estrutural de modo a acondicionar uma grande quantidade de DNA no núcleo, a fibra de cromatina, quando forma um complexo com as histonas e se dobra em vários níveis de compactação, torna o DNA inacessível durante os processos de replicação e expressão do gene. Para acomodar esses processos, a cromatina deve ser induzida a modificar sua estrutura, um processo chamado de remodelação da cromatina.4 Atualmente, são conhecidas diversas interações químicas possíveis de afetar esse processo. Uma delas envolve a acetilação de um grupo de aminoácidos da histona ligado à abertura da fibra de cromatina e ativação do gene. Outra modificação química importante envolve a metilação de aminoácidos da histona relacionados com a inativação do gene.
Figura 6.3 • Organização da cadeia de DNA. As cadeias de DNA são mostradas nos cromossomos, para as células em processo de divisão, e na cromatina, para células em repouso, e estão também enroladas em torno de histonas. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 71, Figure 3.5). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Código genético Quatro bases – guanina, adenina, citosina e timina (uracila substitui a timina no RNA) – compõem o alfabeto do
código genético. Uma sequência de três dessas bases forma o tripleto fundamental utilizado na transmissão da informação genética necessária para a síntese de proteínas. Esse tripleto é chamado códon (Tabela 6.1). Um exemplo é a sequência de nucleotídios UGG (uracila, guanina, guanina), que é o tripleto de RNA para o aminoácido triptofano. O código genético é uma linguagem universal utilizada pela maioria das células vivas (i. e., o código para o aminoácido triptofano é o mesmo em uma bactéria, uma planta e um ser humano). Também existem códons de parada (stop codons), que sinalizam o fim de uma molécula de proteína.5 Matematicamente, as quatro bases podem ser dispostas em 64 combinações diferentes. Sessenta e um dos códigos tripletos correspondem a aminoácidos específicos e três são sinais de parada. Nos seres humanos, apenas 20 aminoácidos são utilizados na síntese de proteínas. Diversos tripletos codificam o mesmo aminoácido; por isso, o código genético é considerado redundante ou degenerado. Por exemplo, AUG é uma parte do sinal de iniciação, bem como o códon para o aminoácido metionina. Códons que especificam o mesmo aminoácido são chamados sinônimos. Os sinônimos geralmente têm as mesmas duas primeiras bases, mas diferem na terceira. Tabela 6.1
Código tripleto dos aminoácidos.
GAC
GAA
GAG
Alanina
GCU
GCC
GCA
GCG
Arginina
CGU
CGC
CGA
CGG
AGA
AGG
Asparagina
AAU
AAC
Cisteína
UGU
UGC
Fenilalanina
UUU
UUC
Glicina
GGU
GGC
GGA
GGG
Glutamina
CAA
CAG
Histidina
CAU
CAC
Isoleucina
AUU
AUC
AUA
Leucina
CUU
CUC
CUA
CUG
UUA
UUG
Lisina
AAA
AAG
Metionina
AUG
Prolina
CCU
CCC
CCA
CCG
Serina
UCU
UCC
UCA
UCG
AGC
AGU
Tirosina
UAU
UAC
Treonina
ACU
ACC
ACA
ACG
Triptofano
UGG
Valina
GUU
GUC
GUA
GUG
De iniciação (CI)
AUG
De parada (CT)
UAA
UAG
UGA
Aminoácido
Códons do RNA
Ácido aspártico
GAU
Ácido glutâmico
Reparação do DNA Raramente, podem ocorrer erros acidentais na duplicação do DNA. Esses erros são chamados de mutações. As mutações são o resultado da substituição de um par de bases por outro, da perda ou adição de um ou mais pares de bases ou de rearranjos nos pares de bases. Muitas dessas mutações acontecem espontaneamente, enquanto outras se dão devido a agentes ambientais, produtos químicos e radiação. As mutações podem surgir em células somáticas ou
células germinativas. Apenas alterações no DNA em células germinativas podem ser herdadas. Considerando os milhões de pares de bases que devem ser duplicados em cada divisão celular, não é surpreendente que possam surgir alterações aleatórias na replicação. A maioria desses defeitos é corrigida por mecanismos de reparo no DNA. Há vários mecanismos de reparação, e cada um depende de enzimas específicas, denominadas endonucleases, que reconhecem distorções locais na hélice do DNA, cortam a cadeia anormal e removem a porção distorcida.6 O intervalo é, em seguida, preenchido quando os desoxirribonucleotídios corretos, criados pela DNA polimerase utilizando a cadeia complementar intacta como molde, são adicionados ao DNA clivado. O segmento terminal recentemente sintetizado se junta ao restante da cadeia de DNA por uma ligase. A regulação normal desses mecanismos de reparação genética está sob o controle de genes de reparação do DNA. A perda de função desses genes torna o DNA suscetível ao acúmulo de mutações. Quando isso afeta os proto oncogenes ou genes supressores tumorais, um provável resultado é o câncer.
Variabilidade genética À medida que progredia o trabalho do Projeto Genoma Humano, foi se tornando evidente que a sequência do genoma humano é quase exatamente a mesma (99,9%) em todas as pessoas. A pequena variação (0,01%) na sequência dos genes (chamado haplótipo) é considerada responsável pelas diferenças individuais nos traços físicos, comportamento e suscetibilidade a doenças. Essas variações algumas vezes são chamadas de polimorfismos (pela existência de mais de um tipo morfológico ou corporal em uma população). Foi organizado um esforço internacional para desenvolver um mapa (HapMap) dessas variações, com a intenção de estabelecer um vínculo entre as variações genéticas e doenças complexas comuns, como câncer, doenças cardíacas, diabetes e algumas formas de doença mental.7
DNA mitocondrial Além do DNA nuclear, uma parte do DNA de uma célula está localizada nas mitocôndrias. O DNA mitocondrial é herdado da mãe por seus filhos (herança matrilinear). É um círculo fechado de cadeia dupla que contém 37 genes, 24 dos quais são necessários para a tradução do DNA mitocondrial e 13 que codificam enzimas necessárias para metabolismo oxidativo.8 A replicação do DNA mitocondrial depende de enzimas codificadas pelo DNA nuclear. Assim, o aparelho de síntese proteica e os componentes moleculares para o metabolismo oxidativo são derivados em conjunto de genes nucleares e mitocondriais. Doenças genéticas de DNA mitocondrial, embora raras, geralmente afetam os tecidos, como os do sistema neuromuscular que têm alto requerimento de metabolismo oxidativo.
Dos genes às proteínas Embora o DNA determine o tipo de produto bioquímico necessário para a célula e dirija sua síntese, é o RNA, por meio do processo de tradução, que responde pela montagem dos produtos.
Estrutura e função do RNA RNA, como o DNA, é uma grande molécula formada por uma longa cadeia de nucleotídios. No entanto, difere do DNA em três aspectos estruturais. Primeiro, o RNA é uma cadeia simples e não uma molécula de cadeia dupla. Em segundo lugar, o açúcar em cada nucleotídio do RNA é a ribose e não a desoxirribose. Em terceiro lugar, a base pirimídica timina do DNA é substituída por uracila no RNA. As células contêm três tipos de RNA: RNA mensageiro (mRNA), RNA ribossômico (rRNA) e RNA transportador (tRNA).9 Os três tipos de RNA são sintetizados no núcleo por enzimas de RNA polimerase e, em seguida, transferidos para o citoplasma, onde ocorre a síntese proteica. O RNA mensageiro carrega as instruções para a síntese de proteínas, obtidas a partir da molécula de DNA, para o citoplasma. O RNA transportador lê as instruções e fornece os aminoácidos apropriados ao ribossomo, em que o RNA ribossômico traduz as instruções e fornece o maquinário necessário para a síntese de proteínas. RNA mensageiro. O RNA mensageiro é o modelo para a síntese de proteínas. É uma longa molécula de várias centenas a vários milhares de nucleotídios. Cada grupo de três nucleotídios forma um códon que é exatamente complementar a um tripleto de nucleotídios da molécula de DNA. O RNA mensageiro é formado por meio de um processo denominado transcrição.9 Nesse processo, as fracas ligações de hidrogênio do DNA são quebradas de
modo que os nucleotídios de RNA livres podem emparelhar com seus homólogos, expostos na cadeia significativa da molécula de DNA (ver Figura 6.4). Tal como acontece com o pareamento de bases das cadeias de DNA, as bases de RNA complementares formam pares com as bases de DNA. No RNA, a uracila (U) substitui a timina e pareia com a adenina. Como no DNA, a guanina pareia com a citosina. RNA ribossômico. O ribossomo é a estrutura física no citoplasma em que acontece a síntese proteica. O RNA ribossômico constitui 60% do ribossomo, com o restante composto por proteínas estruturais e enzimas necessárias à síntese proteica.9 Tal como acontece com os outros tipos de RNA, o rRNA é sintetizado no núcleo. Ao contrário dos outros dois tipos, o rRNA é produzido em uma estrutura nuclear especializada, chamada nucléolo. O rRNA formado se combina com proteínas ribossômicas no núcleo para produzir o ribossomo, que é então transportado para o citoplasma. Ao alcançar o citoplasma, a maioria dos ribossomos se prende ao retículo endoplasmático e inicia a tarefa de síntese de proteínas. RNA transportador. O RNA transportador é uma molécula em forma de trevo que contém apenas 80 nucleotídios, tornandoo a menor molécula de RNA.9 Sua função é fornecer a forma ativada de um aminoácido para a proteína que está sendo sintetizada nos ribossomos. São conhecidos pelo menos 20 tipos diferentes de tRNA, e cada um reconhece e se liga com apenas um tipo de aminoácido. Cada molécula de tRNA tem dois locais de reconhecimento: o primeiro é complementar ao códon de mRNA e o segundo é para o aminoácido. Cada tipo de tRNA carrega seu aminoácido específico para os ribossomos, nos quais está ocorrendo a síntese de proteínas; lá ele reconhece o códon apropriado no mRNA e entrega o aminoácido à molécula de proteína em formação.
Transcrição A transcrição se dá no núcleo das células e envolve a síntese de RNA a partir de um molde de DNA ( Figura 6.4).9 Os genes são transcritos por enzimas denominadas RNA polimerases que geram uma cadeia simples de RNA com sequência idêntica (com exceção de U no lugar de T) a uma das cadeias de DNA. A transcrição se inicia pela montagem de um complexo de transcrição composto por RNA polimerase e outros fatores associados. Esse complexo se liga ao DNA de cadeia dupla em um local específico chamado região promotora. Dentro da região promotora, localizase a chamada caixa TATA. A caixa TATA contém a sequência fundamental de nucleotídios, timinaadeninatiminaadenina (TATA), que a RNA polimerase reconhece e à qual se liga. Essa ligação também requer fatores de transcrição, um local de iniciação de transcrição e outras proteínas. A transcrição continua para copiar a cadeia significativa em uma única cadeia de RNA à medida que se desloca ao longo do gene, firmandose apenas quando alcança um local de parada com um códon de parada. Ao chegar ao sinal de parada, a enzima RNA polimerase deixa o gene e libera a fita de RNA. A fita de RNA então é processada.
Figura 6.4 • A hélice de DNA e a transcrição do RNA mensageiro (mRNA). A hélice de DNA se desenrola e uma nova fita de mRNA é construída sobre o molde de DNA. O mRNA contém a mesma sequência de bases da cadeia de DNA, exceto que as bases T são substituídas por bases U. O mRNA deixa o núcleo através de poros na membrana nuclear. (Extraída de McConnell T., Hull K. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 83). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
O processamento envolve a adição de certos ácidos nucleicos nas extremidades da cadeia de RNA e o corte e o processamento (splicing) de certas sequências internas. O splicing é a remoção de trechos (íntrons) de RNA. Devido ao processo de splicing, a sequência de final de mRNA é diferente do modelo original de DNA. As regiões de codificação de proteínas retidas das sequências de mRNA são chamadas éxons e as regiões entre os éxons são chamadas íntrons.10 A função dos íntrons é desconhecida. Acreditase que estejam envolvidos na ativação ou desativação dos genes durante várias fases de desenvolvimento. O splicing possibilita que a célula produza uma variedade de moléculas de mRNA a partir de um único gene. Variando os segmentos de splicing do mRNA inicial, são formadas diversas moléculas de mRNA. Por exemplo, em uma célula muscular, o mRNA tropomiosina original sofre até 10 splicings, fornecendo diferentes produtos proteicos. Isso torna possível que diferentes proteínas sejam expressas a partir de um único gene e reduz a quantidade de DNA que deve estar contida no genoma.
Tradução A tradução ocorre no citoplasma celular e envolve a síntese de uma proteína usando o molde de mRNA. 9 As proteínas são feitas a partir de um conjunto padrão de aminoácidos, que são unidos de ponta a ponta para formar as longas cadeias de polipeptídios das moléculas proteicas. Cada cadeia de polipeptídio pode chegar a 100 e ter mais de 300 aminoácidos. Além do rRNA, a tradução requer ações coordenadas entre o mRNA e o tRNA ( Figura 6.5). Cada uma das 20 diferentes moléculas de tRNA transporta seu aminoácido específico até o ribossomo, para ser incorporado à molécula de proteína em desenvolvimento. O RNA mensageiro fornece a informação necessária para a colocação ordenada dos aminoácidos, de acordo com cada tipo específico de proteína. Durante a síntese de proteínas, mRNA se acopla e passa pelo ribossomo, que “lê” as instruções para a síntese. À medida que o mRNA passa através do ribossomo, o tRNA entrega os aminoácidos adequados para serem fixados à cadeia polipeptídica em crescimento. A longa molécula de mRNA normalmente percorre e dirige a síntese proteica em mais de um ribossomo de cada vez. Depois que a primeira parte do mRNA é lida pelo primeiro ribossomo, ele se move para um segundo e um terceiro. Como resultado, os ribossomos que estão ativamente envolvidos na síntese proteica são frequentemente encontrados em grupos chamados polirribossomos.
Figura 6.5 • Síntese proteica. Uma fita de RNA mensageiro (mRNA) é mostrada se movendo ao longo de uma pequena subunidade do ribossomo no citoplasma. À medida que o códon do mRNA passa ao longo do ribossomo, um novo aminoácido é adicionado à cadeia peptídica em crescimento pelo RNA transportador (tRNA), que carrega o anticódon para o aminoácido designado pelo mRNA. Ao passo que cada aminoácido se une ao seguinte por uma ligação peptídica, seu tRNA é liberado.
O processo de tradução não termina quando o código genético foi utilizado para criar a sequência de aminoácidos que constituem a proteína. Para ser útil a uma célula, essa nova cadeia de polipeptídio deve se dobrar para adquirir sua conformação tridimensional única. A dobragem de muitas proteínas é mais eficiente pela ação de classes especiais de proteínas chamadas chaperonas moleculares.11 Tipicamente, a função da chaperona é ajudar a cadeia polipeptídica recémsintetizada no alcance de uma conformação funcional como nova proteína e, em seguida, auxiliar a chegada da proteína no local celular em que ela desempenha sua função. Chaperonas moleculares também ajudam a evitar a dobragem incorreta de proteínas existentes. Distúrbios nos mecanismos das chaperonas fazem com que as moléculas intracelulares se desnaturem e fiquem insolúveis. Essas proteínas desnaturadas tendem a se unir umas às outras, precipitar e formar corpos de inclusão. O desenvolvimento de corpos de inclusão é um processo patológico comum nas doenças de Parkinson, Alzheimer e Huntington. A nova cadeia sintetizada de polipeptídio também pode precisar se combinar com uma ou mais cadeias de polipeptídios a partir do mesmo ou de um cromossomo adjacente, ligando pequenos cofatores para a sua atividade ou promovendo modificação na enzima apropriada. Durante o processo de póstradução, duas ou mais cadeias peptídicas podem combinarse para formar um único produto. Por exemplo, duas cadeias de α 2globina e duas cadeias de ß2globina se combinam para formar molécula de α 2ß2hemoglobina. Os produtos proteicos também podem ser modificados quimicamente pela adição de vários tipos de grupos funcionais. Por exemplo, podem ser adicionados ácidos graxos, proporcionando a criação de regiões hidrofóbicas para ligação a membranas celulares. Outras modificações podem envolver a clivagem da proteína, ou a remoção de uma sequência de aminoácidos específica, ou a divisão da molécula em cadeias menores. Um exemplo disso são as duas cadeias que formam a
molécula ativa de insulina circulante, uma contendo 21 e outra 30 aminoácidos, que originalmente faziam parte de uma molécula de proinsulina com 82 aminoácidos.
Regulação da expressão gênica Apenas cerca de 2% do genoma codifica instruções para a síntese de proteínas; o restante é constituído por regiões não codificadoras, que servem para determinar onde, quando e em que quantidade as proteínas devem ser elaboradas. O grau em que um gene ou grupo de genes em particular é ativo é chamado expressão gênica. Um fenômeno denominado indução é um importante processo que aumenta a expressão do gene. Repressão gênica é um processo pelo qual um gene regulador atua para reduzir ou impedir a expressão gênica. Locais ativadores e repressores geralmente monitoraram os níveis de produto sintetizado e regulam a transcrição gênica por meio de um mecanismo de feedback negativo. A redução nos níveis do produto aumenta a transcrição do gene, e quando os níveis aumentam, ocorre repressão. Embora o controle da expressão gênica possa ocorrer em múltiplas etapas, muitos eventos reguladores acontecem ao nível da transcrição. A iniciação e a regulação da transcrição requerem a colaboração de uma bateria de proteínas, designadas coletivamente de fatores de transcrição.9 Os fatores de transcrição são uma classe de proteínas que se ligam à sua própria região específica no DNA e funcionam de modo a aumentar ou diminuir a atividade de transcrição dos genes. O papel dos fatores de transcrição na expressão gênica explica por que neurônios e células hepáticas têm estruturas e funções completamente diferentes, embora todas as células nucleadas de um indivíduo contenham o mesmo DNA e, portanto, a mesma informação genética. Alguns, chamados de fatores de transcrição genéricos, são necessários para a transcrição de todos os genes estruturais. Outros, chamados fatores de transcrição específicos, têm funções mais especializadas, ativando genes apenas em fases específicas do desenvolvimento. Por exemplo, a família de fatores de transcrição PAX está envolvida no desenvolvimento de tecidos embrionários como os olhos e porções do sistema nervoso.
Compreenda
Síntese proteica dirigida por DNA
O ácido desoxirribonucleico (DNA) dirige a síntese dos milhares de proteínas contidos nas diferentes células do corpo. Embora algumas das
proteínas sejam proteínas estruturais, a maioria são enzimas que catalisam as diferentes reações químicas na célula. Como o DNA está
localizado no núcleo da célula e a síntese de proteínas ocorre no citoplasma, um segundo tipo de ácido nucleico, o ácido ribonucleico (RNA),
participa na montagem propriamente dita das proteínas.
Existem
três
tipos
de
RNA:
RNA
mensageiro
(mRNA),
RNA
ribossômico
(rRNA)
e
RNA
transportador
(tRNA),
que
participam
na
(1)
transcrição das instruções de DNA para a síntese de proteína e na (2) conversão dessas instruções na montagem dos polipeptídios que
compõem as diferentes proteínas.
O código genético é um tripleto de quatro bases (adenina [A], timina [T], guanina [G] e citosina [C], com a timina do DNA sendo
substituída por uracila [U] no RNA) que controlam a sequência de aminoácidos da molécula de proteína que está sendo sintetizada. O código
tripleto de RNA é denominado códon.
Transcrição A transcrição envolve copiar o código genético que contém as instruções para a síntese de proteínas do DNA para uma cadeia complementar de
mRNA. A transcrição é iniciada por uma enzima chamada RNA polimerase, que se liga a um local promotor no DNA. Muitas outras proteínas,
incluindo os fatores de transcrição, funcionam aumentando ou diminuindo a atividade de transcrição dos genes. Depois da transcrição o mRNA
se separa do DNA e é processado por corte e remoção de íntrons e splicing dos éxons de RNA para produzir uma variedade de moléculas de
mRNA a partir de um único gene. Assim que é processado, o mRNA se difunde através dos poros nucleares para o citoplasma, onde controla a
síntese de proteínas.
Tradução O processo de tradução envolve pegar as instruções transcritas a partir do DNA para o mRNA e transferilas para o rRNA dos ribossomos
localizados no citoplasma. Quando o mRNA que transporta as instruções para determinada proteína entra em contato com um ribossomo, ele se
liga a uma subunidade de rRNA. Em seguida, ele se move através do ribossomo, no qual as instruções transcritas são comunicadas ao tRNA, que
entrega e transfere o aminoácido correto para a sua posição correta na cadeia peptídica em crescimento. Existem 20 tipos de tRNA, um para
cada um dos 20 tipos diferentes de aminoácidos. Cada tipo de tRNA transporta um anticódon complementar ao códon de mRNA demandando o
aminoácido transportado pelo tRNA, e é o reconhecimento do códon do mRNA pelo anticódon tRNA que assegura a sequência correta de
aminoácidos de uma proteína sintetizada.
Para
ser
funcional,
a
proteína
recém-sintetizada
encaminhada para sua posição 䒡nal na célula.
deve
assumir
sua
conformação
funcional,
ainda
mais
modi䒡cada
e,
em
seguida,
é
Mediadores genéticos do desenvolvimento embrionário A regulação da expressão gênica também desempenha um papel essencial no desenvolvimento do embrião. Durante o desenvolvimento embrionário, milhares de genes são expressos para controlar a especificação axial (ventral/dorsal; anterior/posterior; medial/lateral; esquerda/direita), a formação de padrão (arranjo espacial de células diferenciadas em tecidos e órgãos) e a organogênese (desenvolvimento dos diferentes órgãos). Muitos desses genes codificam fatores de transcrição que produzem moléculas de sinalização. Dois exemplos são sonic hedgehog (SHH) e fator de crescimento de fibroblastos.12 As moléculas de sinalização se ligam a células e são transportadas para o núcleo, onde iniciam alterações na expressão de genes. Dependendo do tecido embrionário, esses fatores de transcrição e as moléculas de sinalização são produzidos em diferentes fases durante o
desenvolvimento embrionário. A via de sinalização sonic hedgehog está envolvida em vários eventos essenciais em diferentes fases durante a embriogênese.12 Participa em diversas etapas do desenvolvimento, como o estabelecimento do eixo esquerdadireita responsável pela orientação rostrocaudal do sistema nervoso; separação do cérebro em dois hemisférios cerebrais; orientação olho direito e esquerdo e separação e desenvolvimento do número correto de dedos das mãos e dos pés. Os fatores de crescimento de fibroblastos participam em uma ampla variedade de processos de desenvolvimento, incluindo a migração, crescimento e diferenciação celular. Eles são amplamente expressos no desenvolvimento de ossos; muitas doenças autossômicas dominantes de crescimento ósseo são mutações de genes do receptor do fator de crescimento de fibroblastos. A mais prevalente dessas condições é chamada acondroplasia, que se caracteriza por baixa estatura, membros desproporcionalmente menores do que o tronco e macrocefalia (cabeça grande).
Resumo
Os genes são a unidade fundamental de armazenamento de informação na célula. Eles determinam o tipo de proteínas e enzimas produzidas pela célula e, portanto, controlam a herança e o funcionamento celular. A informação genética está armazenada em uma macromolécula estável conhecida por DNA. Os genes transmitem as informações contidas nessa molécula por meio de um código tripleto. O código genético é determinado pela disposição das bases nitrogenadas de quatro nucleotídios (adenina, guanina, timina [uracila no RNA] e citosina). Mutações genéticas representam erros acidentais na duplicação, rearranjo ou exclusão de partes do código genético. Felizmente, a maioria das mutações é corrigida por mecanismos de reparo do DNA na célula. A transferência da informação armazenada no DNA para a confecção de produtos celulares é realizada por meio de um segundo tipo de nucleotídio, o RNA. O RNA mensageiro transcreve as instruções para a síntese de produtos a partir da molécula de DNA, sofre um processo de processamento de corte e união denominado splicing, em que íntrons são removidos, e deslocase para o citoplasma da célula, onde o RNA ribossômico usa as informações para dirigir a síntese de proteínas por meio de um processo conhecido como tradução. A transcrição é iniciada pela RNA polimerase e outros fatores associados que se ligam ao DNA de cadeia dupla em um local específico chamado região promotora. O RNA transportador atua como um sistema para a entrega dos aminoácidos apropriados para os ribossomos. O grau em que um gene ou grupo de genes em particular é ativo é chamado expressão gênica. A expressão genética envolve um conjunto de interrelações complexas entre os diferentes níveis de controle, incluindo a transcrição do RNA e o processamento póstradução. A iniciação e regulação da transcrição de RNA são controladas por fatores de transcrição que se ligam a regiões específicas de DNA e funcionam de modo a regular a expressão gênica de tipos diferentes de células orgânicas. O processamento póstradução inclui a dobragem correta da cadeia polipeptídica recémsintetizada até alcançar sua conformação original tridimensional. Classes especiais de proteínas chamadas chaperonas moleculares são responsáveis pela dobragem mais eficiente de muitas proteínas. O processamento póstradução também pode envolver a combinação de cadeias de polipeptídios a partir do mesmo cromossomo ou cromossomo adjacente, a ligação de pequenos cofatores ou a modificação de enzimas.
Cromossomos
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
De䒡nir os termos autossomos, cromatina, meiose e mitose
•
Listar as etapas na construção de um cariótipo por meio de estudos citogenéticos
•
Explicar o signi䒡cado do corpúsculo de Barr
A maior parte da informação genética de uma célula é organizada, armazenada e recuperada em pequenas estruturas intracelulares chamadas cromossomos. Embora os cromossomos sejam visíveis apenas em células em divisão, eles mantêm sua integridade entre as divisões celulares. Os cromossomos são organizados em pares; um
membro do par é herdado do pai, outro da mãe. Cada espécie tem um número característico de cromossomos. Nos seres humanos, existem 46 individualmente ou 23 pares de cromossomos. Dos 23 pares de cromossomos humanos, 22 são chamados de autossomos e são iguais nos dois sexos. Cada um dos 22 pares de autossomos tem o mesmo aspecto em todas as pessoas e a cada um foi dada uma designação numérica para fins de classificação (Figura 6.6). Na célula diploide, cada um dos 22 cromossomos autossômicos tem um homólogo. Cromossomos homólogos contêm uma série semelhante de genes; em outras palavras, eles têm sequências semelhantes. Contudo, não são idênticos, porque um homólogo vem do espermatozoide haploide do pai e o outro do óvulo haploide da mãe. Os cromossomos sexuais, que compõem o par de cromossomos 23, determinam o sexo do indivíduo. Todos os homens têm um cromossomo X e um Y (um cromossomo X da mãe e um cromossomo Y do pai); todas as mulheres têm dois cromossomos X (um de cada progenitor). O cromossomo Y, muito menor, contém a região específica masculina (MSY) que determina o sexo.13 Esta região compreende mais de 95% do comprimento do cromossomo Y.
Figura 6.6 • Cariótipo de cromossomos humanos. (Extraída de Rubin R., Strayer D. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 221). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Apenas um dos cromossomos X no sexo feminino é ativo no controle da expressão de características genéticas; no entanto, os dois cromossomos X são ativados durante a gametogênese. Na mulher, o cromossomo X ativo é invisível, mas o cromossomo X inativo pode ser visualizado com coloração nuclear adequada. Acreditase que a inativação envolva a adição de um grupo metil no cromossomo X. A massa inativa de cromatina pode ser observada como corpúsculo de Barr em células epiteliais, ou como a ponta da baqueta de um tambor (drumstick) na cromatina de neutrófilos.14 O sexo genético de uma criança pode ser determinado por estudo microscópico de amostras de células ou tecidos. O número total de cromossomos X é igual ao número de corpúsculos de Barr mais um (i. e., um inativo mais o cromossomo X ativo). Por exemplo, as células de uma mulher normal têm um corpúsculo de Barr e, portanto, um total de dois cromossomos X. Um homem normal não tem corpúsculos de Barr. Homens com síndrome de Klinefelter, que têm um cromossomo Y e dois X (um ativo e um inativo), exibem um corpúsculo de
Barr. Na mulher, se o cromossomo X ativo será derivado da mãe ou do pai é determinado poucos dias após a concepção, sendo uma seleção aleatória para cada linha celular pósmitótica. Assim, os tecidos de mulheres normais têm cromossomos X ativos, em média, 50% de origem materna e 50% de origem paterna. Isto é conhecido como o princípio de Lyon.14
Divisão celular Ocorrem dois tipos de divisão celular em seres humanos e muitos outros animais: mitose e meiose. A mitose envolve a duplicação de células somáticas e é representada pelo ciclo celular (Figura 6.7). A meiose é um processo limitado à replicação de células germinativas e acontece apenas uma vez na linha celular. Isso resulta na formação de gametas, ou células reprodutoras (óvulo e espermatozoide), com cada célula tendo apenas um conjunto de 23 cromossomos. A meiose é dividida em duas fases distintas, meiose I e meiose II. Semelhante à mitose, as células que passarão pela primeira divisão meiótica replicam seu DNA durante a interfase. Durante a metáfase I, os cromossomos autossômicos homólogos se emparelham, formando uma sinapse ou tétrade (duas cromátides por cromossomo). Às vezes são chamados bivalentes. No entanto, se emparelham em várias regiões. Os cromossomos X e Y não são homólogos e não formam bivalentes, embora na metáfase I haja possibilidade de um intercâmbio de segmentos de cromátides. Esse processo é chamado de permuta (crossingover) (Figura 6.8). O crossingover possibilita novas combinações de genes, aumentando a variabilidade genética. Depois da telófase I, cada uma das duas célulasfilhas contém um membro de cada par de cromossomos homólogos e um cromossomo sexual (23 cromossomos de fita dupla). Não ocorre síntese de DNA antes da divisão meiótica II. Durante a anáfase II, os 23 cromossomos de fita dupla (duas cromátides) de cada uma das duas célulasfilhas da meiose I se dividem nos centrômeros. Cada célulafilha subsequente recebe 23 cromátides individuais. Assim, uma divisão meiótica de uma célula forma um total de quatro célulasfilhas.
Figura 6.7 • Mitose. A mitose consiste na divisão do núcleo e é composta por quatro etapas: telófase, anáfase,
metáfase e prófase. (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 79, Figure 3.12) Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
A meiose, que ocorre apenas em células produtoras de gametas encontradas nos testículos ou ovários, tem um resultado diferente em indivíduos do sexo masculino e feminino. Nos homens, a meiose (espermatogênese) resulta em quatro célulasfilhas viáveis chamadas espermátides, que se diferenciam em espermatozoides. Nas mulheres, a formação de gametas ou oogênese é bem diferente. Depois da primeira divisão meiótica de um ovócito primário, são formados um ovócito secundário e outra estrutura denominada corpo polar. Esse pequeno corpo polar contém pouco citoplasma, mas pode passar por uma segunda divisão meiótica, resultando em dois corpos polares. O ovócito secundário sofre uma segunda divisão meiótica, produzindo um ovócito maduro e outro corpo polar. São produzidos quatro espermatozoides viáveis durante a espermatogênese, mas apenas um óvulo é gerado por oogênese.
Conceitos fundamentais
Cromossomos
•
O DNA que armazena o material genético está organizado em 23 pares de cromossomos. Existem 22 pares de autossomos, que são iguais para homens e
mulheres, e um par de cromossomos sexuais, com o par XX em mulheres e XY nos homens
•
A divisão celular envolve a duplicação dos cromossomos. A duplicação de cromossomos em linhas de células somáticas envolve a mitose, em que cada célula-
䒡lha recebe um par de 23 cromossomos. A meiose é limitada à replicação de células germinativas e resulta na formação de um único conjunto de 23
cromossomos
Figura 6.8 • Permuta (crossingover) do DNA no momento da meiose.
Estrutura do cromossomo Citogenética é o estudo da estrutura e características numéricas dos cromossomos de uma célula. Estudos cromossômicos podem ser feito em qualquer tecido ou célula que cresce e se divide em cultura. Os linfócitos do sangue venoso são frequentemente utilizados para este fim. Depois que as células foram cultivadas, uma substância chamada colchicina é empregada para manter a mitose na metáfase. O preparo é feito espalhando e fixando os cromossomos em uma lâmina. Depois, técnicas de coloração apropriadas mostram os padrões de bandas cromossômicas para que possam ser identificados. Os cromossomos são fotografados e as microfotografias de cada um dos cromossomos são cortadas e arranjadas em pares de acordo com um sistema de classificação padronizado
(ver Figura 6.6). A imagem completa é chamada cariótipo e o processo de preparação da imagem é chamado cariotipagem. Um sistema uniforme de classificação cromossômica foi originalmente proposto em 1971 na Paris Chromosome Conference e mais tarde foi revisto para descrever os cromossomos como observados em preparações mais alongadas na prófase e prometáfase. Na lâmina de metáfase, cada cromossomo toma a forma de cromátides para formar um “X” ou padrão do “osso da sorte”. Os cromossomos humanos são divididos em três tipos, de acordo com a posição do centrômero. Se o centrômero está no meio e os braços têm aproximadamente o mesmo comprimento, o cromossomo é chamado metacêntrico; se não está centralizado e os braços têm comprimento claramente diferente, é chamado submetacêntrico; e se está próximo a uma das extremidades, é chamado acrocêntrico. O braço curto do cromossomo é designado pela letra “p”, de pequeno (petite, em francês) e o braço longo é designado pela letra “q” simplesmente porque é a próxima letra do alfabeto.14 Os braços do cromossomo são indicados pelo número do cromossomo seguido pela designação p ou q (p. ex., 15p). Os cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22 têm pequenas massas de cromatina chamadas satélites conectadas a seus braços curtos por hastes estreitas. Nas extremidades de cada cromossomo existem sequências especiais de DNA, chamadas telômeros. Os telômeros possibilitam que a extremidade da molécula de DNA seja totalmente replicada. Os padrões de bandas de um cromossomo são utilizados para descrever a posição de um gene em um cromossomo. Cada braço do cromossomo é dividido em regiões, que são numeradas a partir do centrômero para fora (p. ex., 1, 2). As regiões são divididas em faixas, que também são numeradas (Figura 6.9). Esses números são utilizados para designar a posição de um gene no cromossomo. Por exemplo, Xp22 se refere à banda 2, região 2 do braço curto (p) do cromossomo X.
Figura 6.9 • Localização de doenças hereditárias como representadas no cariótipo em bandas do cromossomo X. Observe a nomenclatura dos braços (p; q), regiões (1; 2) e bandas (p. ex., 22 [região 2, banda 2]). (Extraída de Rubin R., Strayer D. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 251). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.) G6PD, glicose6fosfato desidrogenase; ICG, imunodeficiência combinada grave.
Resumo
Resumo
A informação genética de uma célula é organizada, armazenada e recuperada na forma de pequenas estruturas celulares chamadas cromossomos. Em seres humanos existem 46 cromossomos dispostos em 23 pares. Vinte e dois destes pares são autossomos. O 23o par representa os cromossomos sexuais, que determinam o sexo do indivíduo. Existem dois tipos de divisão celular, meiose e mitose. A divisão mitótica ocorre em células somáticas e resulta na formação de 23 pares de cromossomos. A meiose é limitada à replicação de células germinativas e resulta na formação de gametas ou células reprodutivas (óvulo e espermatozoide), cada um com apenas um conjunto de 23 cromossomos. Cariótipo é uma fotografia dos cromossomos de uma pessoa. Ele é preparado por meio de técnicas especiais de laboratório no qual as células são cultivadas, fixadas e coradas para exibir um padrão de bandas identificáveis. Depois é feita a microfotografia. As microfotografias de cromossomos individuais costumam ser cortadas e reagrupadas de acordo com o número do cromossomo.
O cariótipo de Jennifer revelou um cromossomo 21 adicional. Este cromossomo adicional resultou de uma não disjunção. Esse
evento acontece com mais frequência à medida que a mulher envelhece. Assim, mulheres de 35 anos de idade e ou mais são
especialmente incentivadas a passar por uma triagem pré-natal, como será descrito no Capítulo 7.
Padrões de herança
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Construir uma linhagem hipotética para uma característica recessiva e dominante de acordo com as leis de Mendel
•
Diferenciar genótipo de fenótipo
•
De䒡nir os termos alelo, locus, expressividade e penetrância
As características herdadas dos pais estão inscritas em pares de genes, encontrados ao longo dos cromossomos. São possíveis formas alternativas do mesmo gene (ou seja, uma herdada da mãe e outra do pai) e cada uma pode produzir um aspecto diferente de um determinado traço.
Definições A genética tem seu próprio conjunto de definições. O genótipo de um indivíduo é a informação genética armazenada no código de tripleto da sequência de bases. O fenótipo se refere às características físicas ou bioquímicas conhecidas, associadas a um genótipo específico. Muitas vezes, o genótipo não é evidente pelos métodos de detecção disponíveis. Mais de um genótipo pode ter o mesmo fenótipo. Algumas pessoas de olhos castanhos são portadoras do código para olhos azuis e outras pessoas de olhos castanhos não são. Fenotipicamente, essas duas pessoas de olhos castanhos são as mesmas, mas genotipicamente são diferentes. No que diz respeito a uma doença genética, nem todas as pessoas com um gene mutante são afetadas na mesma extensão. Expressividade se refere ao modo como o gene é expresso no fenótipo, e esta pode ser uma variação leve ou grave. Penetrância representa a capacidade de um gene para expressar sua função. Setenta e cinco por cento de penetrância significa que 75% das pessoas com um genótipo particular apresentam um fenótipo reconhecível. Sindactilia e esclera azul são mutações genéticas que muitas vezes não apresentam 100% de penetrância. A posição de um gene em um cromossomo é chamada locus, e formas alternativas de um gene no mesmo locus são chamadas alelos. Quando apenas um par de genes está envolvido na transmissão da informação, empregase o termo traço de único gene. Traços de único gene seguem as leis de herança mendelianas. Herança poligênica envolve múltiplos genes em loci diferentes, com cada gene exercendo um pequeno efeito aditivo na determinação de uma característica. Vários pares de genes, muitos deles com códigos alternativos, determinam a maioria dos traços humanos, sendo responsáveis por algumas formas diferentes que ocorrem com algumas doenças genéticas. Os traços poligênicos são previsíveis, mas com menor confiabilidade do que os traços
de único gene. Herança multifatorial é semelhante à herança poligênica, no sentido de que vários alelos em diferentes loci afetam o resultado; a diferença é que a herança multifatorial inclui os efeitos ambientais sobre os genes. São conhecidas muitas outras interações genegene. Isso inclui a epistasia, em que um gene mascara os efeitos fenotípicos de outro gene não alelo; alelos múltiplos, em que mais do que um alelo afeta a mesma característica (p. ex., tipos sanguíneos ABO); genes complementares, em que cada gene é mutuamente dependente e genes colaborativos, em que dois genes diferentes que influenciam a mesma característica interagem para produzir um fenótipo que nenhum dos genes isoladamente poderia produzir.
Imprinting genômico Além dos genes autossômicos e ligados ao sexo e à herança mitocondrial, verificouse que determinados genes exibem um tipo de transmissão de “origem parental”, na qual os genomas parentais nem sempre contribuem igualmente para o desenvolvimento do indivíduo (Figura 6.10). A transmissão desse fenômeno é chamada de imprinting genômico. Embora raro, estimase que cerca de 100 genes exibam imprinting genômico. As evidências sugerem que ocorre um conflito genético no embrião em desenvolvimento: o genoma do homem tenta estabelecer um número maior de descendentes, enquanto o da mulher prefere uma descendência menor, para conservar sua energia para as gestações subsequentes.
Figura 6.10 • Linhagem do imprinting genômico. Na geração I, o indivíduo A do sexo masculino herdou um alelo mutante de sua mãe afetada (não mostrado), o gene é “desligado” durante a espermatogênese e, portanto, nenhum dos seus descendentes (geração II) expressa o alelo mutante, independentemente do fato de serem portadores. No entanto, o gene será novamente “ligado” durante a oogênese em qualquer uma de suas filhas (B) que herdaram o alelo. Todas as crianças (geração III) que herdarem o alelo mutante serão afetadas. Todos os descendentes de crianças normais (C) vão produzir uma prole normal. Filhos do indivíduo D do sexo feminino expressarão todos a mutação se herdarem o alelo.
Foi a análise patológica de teratomas ovarianos (tumores compostos por vários tipos de células derivadas de uma célula germinativa indiferenciada) e mola hidatiforme (tumores gestacionais feitos de tecido trofoblástico) que tornou possível a primeira evidência de imprinting genômico. Verificouse que todos os teratomas ovarianos têm
um cariótipo 46, XX. Os resultados da análise detalhada do polimorfismo cromossômico confirmaram que tais tumores se desenvolveram sem o genoma derivado do pai. Por outro lado, a análise da mola hidatiforme sugeriu que eram tumores de origem paterna. Exemplos muito conhecidos de imprinting genômico são a transmissão das mutações nas síndromes de Prader Willi e Angelman. 15 As duas síndromes apresentam retardo mental como uma característica comum. Verificouse também que ambos os distúrbios tinham a mesma deleção no cromossomo 15. Quando a exclusão é herdada da mãe, a criança apresenta a síndrome de Angelman (“fantoche feliz”). A mesma exclusão herdada do pai resulta na síndrome de PraderWilli. Um distúrbio cromossômico relacionado é a dissomia uniparental. Isso ocorre quando dois cromossomos de mesmo número são herdados de um dos pais. Normalmente, isso não é um problema, exceto nos casos em que um cromossomo tenha sido impresso por um dos pais. Se o imprinting inativa um alelo, os descendentes terão apenas uma cópia funcionante do cromossomo, originando possíveis problemas.
Conceitos fundamentais
Transmissão de informação genética
•
A transmissão de informações de uma geração para a seguinte é fornecida pelo material genético transferido de cada um dos pais no momento da concepção
•
Os padrões de herança mendeliana, ou de único gene, incluem traços dominantes e recessivos autossômicos que são transmitidos de pais para 䒡lhos de
maneira previsível. A herança poligênica, que envolve vários genes, e a herança multifatorial, que também envolve vários genes além de fatores ambientais,
são menos previsíveis
Leis de Mendel A principal característica da herança é a previsibilidade: dadas certas condições, a probabilidade de ocorrência ou recorrência de um traço específico é extremamente previsível. As unidades de hereditariedade são os genes, e o padrão de expressão de único gene frequentemente pode ser previsto usando as leis de Mendel em relação à transmissão genética. Técnicas e descobertas desde que o trabalho original de Gregor Mendel foi publicado em 1865 levaram a algumas modificações nas leis originais. Mendel descobriu o padrão básico de herança por meio da realização de experiências cuidadosamente planejadas com ervilhas de jardim. Fazendo experiências com diversas características fenotípicas em ervilhas, Mendel propôs que características hereditárias são transmitidas de pais para filhos por meio de fatores herdados independentemente – agora conhecidos como genes – e que esses fatores são transmitidos como traços recessivos e dominantes. Mendel chamou os fatores dominantes (ervilhas redondas) de “A” e os fatores recessivos (ervilhas enrugadas) de “a”. Geneticistas continuam a empregar letras maiúsculas para designar traços dominantes e letras minúsculas para identificar traços recessivos. As combinações possíveis de se formarem com a transmissão de traços dominantes e recessivos de único gene podem ser descritas mediante a construção de uma figura chamada quadrado de Punnett, que usa letras maiúsculas e minúsculas (Figura 6.11). Os traços observáveis da herança de único gene são herdados pelos descendentes dos pais. Durante a maturação, as células germinativas primordiais (espermatozoide e óvulo) de ambos os pais sofrem meiose, ou divisão de redução, na qual o número de cromossomos é dividido pela metade (de 46 para 23). Nesta altura, os dois alelos de um locus do gene se separam de modo a que cada célula germinativa receba apenas um alelo de cada par (primeira lei de Mendel). De acordo com a segunda lei de Mendel, os alelos dos diferentes loci de genes segregam de maneira independente e se recombinam aleatoriamente no zigoto. Indivíduos nos quais dois alelos de um determinado par são iguais (AA ou aa) são chamados homozigotos. Os heterozigotos têm alelos diferentes (Aa) em um locus do gene. Uma característica recessiva é aquela expressa apenas em um par homozigoto, e uma característica dominante é expressa tanto em um par homozigoto quanto heterozigoto. Todos os indivíduos com um alelo dominante (dependendo da penetrância dos genes) manifestam a característica. Portador é um indivíduo heterozigoto para um traço recessivo que não manifesta essa característica. Por exemplo, os genes para cabelos loiros são recessivos e os para cabelos castanhos são dominantes. Portanto, apenas as pessoas com genótipo com dois alelos para cabelos loiros serão loiras; aquelas com um ou dois alelos para cabelo castanho terão cabelo
castanho.
Figura 6.11 • Quadrado de Punnett, que mostra todas as combinações possíveis para a transmissão de uma característica de único gene (bochechas com covinhas). No exemplo mostrado os dois pais são heterozigotos (Dd) para o traço. Os alelos carregados pela mãe estão à esquerda, e os do pai estão acima. O alelo D é dominante, e o alelo d é recessivo. Os descendentes DD e Dd têm covinhas, e os descendentes dd não as têm.
Linhagem Linhagem é um método gráfico (ver Figuras 6.10 e 6.11) para retratar o histórico familiar de uma característica hereditária. É construída a partir de um histórico familiar cuidadosamente obtido e é útil para traçar o padrão de herança de uma característica particular.
Resumo
Herança representa a probabilidade de ocorrência ou recorrência de uma característica genética específica. Genótipo se refere à informação armazenada no código genético de um indivíduo, enquanto o fenótipo representa os traços reconhecíveis, físicos e bioquímicos, associados ao genótipo. Expressividade diz respeito à expressão de um gene no fenótipo, e penetrância é a capacidade de um gene para expressar sua função. O ponto da molécula de DNA que controla a herança de uma característica em particular é chamado locus genético. Formas alternativas de um gene em um locus genético são chamadas alelos. Os alelos de um locus genético podem resultar em traços recessivos ou dominantes. Um traço recessivo é expresso apenas quando há duas cópias (homozigotos) do alelo recessivo. Traços dominantes são expressos pelo par de alelos homozigótico ou heterozigoto. Linhagem é um método gráfico para retratar o histórico familiar de uma característica hereditária.
Tecnologia genética
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever sucintamente os métodos utilizados em estudos de ligação, estudos de dosagem e estudos de hibridização
•
Descrever o processo da tecnologia do DNA recombinante
•
Caracterizar o processo de interferência de RNA
As últimas décadas foram testemunhas de avanços fenomenais no campo da genética. Esses avanços incluem a elaboração de mapas físicos e genéticos por intermédio do Projeto Genoma Humano; a criação do Projeto Internacional HapMap para mapear os haplótipos dos muitos polimorfismos de nucleotídio único, estreitamente relacionados no genoma humano; e no desenvolvimento de métodos para a aplicação da tecnologia desses projetos no diagnóstico e tratamento de doenças. Muitos profissionais de saúde também estabeleceram competências clínicas para suas profissões específicas sobre genômica e genética, uma vez que a aplicação da genética está se tornando mais evidente em todas as áreas de rastreamento e tratamento das doenças. Existem vários métodos novos de diagnóstico genético sendo utilizados, que são capazes de avaliar os pacientes para várias alterações genéticas. As informações obtidas a partir dessas tecnologias auxiliam muito no planejamento do cuidado e gestão especificamente farmacológica de muitos tipos de doenças. Os profissionais de saúde precisam ser capazes de responder a perguntas e explicar aos pacientes e familiares uma informação genética e como esse conhecimento pode ou não influenciar o curso da sua saúde.
Mapeamento genético Mapeamento genético é a atribuição de genes a cromossomos ou partes de cromossomos específicos. Outro tipo de estratégia de mapeamento, o mapa de haplótipos, concentrase em identificar pequenas variações no genoma humano que afetam a suscetibilidade de um indivíduo à doença e as respostas a fatores ambientais, como micróbios, toxinas e substâncias. Existem dois tipos de mapas: mapas genéticos de genes e mapas físicos. Mapas genéticos são como mapas de estrada. Eles usam estudos de ligação (p. ex., dosagem, hibridização) para estimar a distância entre marcos cromossômicos (marcadores genéticos). Mapas físicos são semelhantes ao mapa de um agrimensor. Eles fazem uso de técnicas de citogenética e técnicas moleculares para determinar os verdadeiros locais físicos de genes nos cromossomos. Os mapas genéticos e mapas físicos vêm sendo aperfeiçoados ao longo das décadas. Os primeiros esforços de mapeamento genético localizaram genes no cromossomo X. A atribuição inicial de um gene de um cromossomo em particular foi feita em 1911 para o gene do daltonismo herdado da mãe (seguindo o padrão de herança ligada ao X [Xlinked]). Em 1968, foi determinado o local específico do grupo sanguíneo Duffy no braço longo do cromossomo 1.
Projeto Genoma Humano O Projeto Genoma Humano, iniciado em 1990 e concluído em 2003, buscou identificar todos os genes do genoma humano. O projeto internacional foi responsável pelo desenvolvimento de mapas genéticos e físicos que possibilitaram a localização precisa de genes e a exploração de tecnologias que viabilizem o sequenciamento de grandes quantidades de DNA com alta precisão e baixo custo. Parte do que foi descoberto era bastante inesperada, incluindo a revelação de que os seres humanos têm meros 30.000 genes, em vez dos 100 mil previstos. Outra descoberta surpreendente foi que, em média, duas pessoas compartilham 99,9% de sua sequência de DNA; isso indica que a notável diversidade existente entre os seres humanos está investida em aproximadamente 0,1% do nosso DNA.1,2 Até o momento, foram mapeados locais de mais de 25.000 genes para um cromossomo específico, e a maioria deles para uma região específica do cromossomo.16 Contudo, o mapeamento genético prossegue tão rapidamente que esses números estão sendo constantemente atualizados. Uma excelente fonte de artigos sobre o sequenciamento de cromossomos específicos em seres humanos é o National Center for Biotechnology Information (NCBI) (www.ncbi.nlm.nih.gov/index.html).16 Outra fonte é o Genome Data Base, uma base de dados central para genes mapeados e um repositório internacional para a maioria das informações sobre mapeamento genético.17
Métodos de mapeamento genético
Têm sido utilizados diversos métodos para o desenvolvimento de mapas genéticos. Os mais importantes são estudos de ligação familiar, métodos de dosagem gênica e estudos de hibridização. Muitas vezes, a atribuição específica de um gene é feita por meio de informações de diversas técnicas de mapeamento. Estudos de ligação. Os estudos de ligação estabelecem a premissa de que os genes estão dispostos em um arranjo linear ao longo dos cromossomos. Durante a meiose, os cromossomos emparelhados de células germinativas diploides trocam material genético pelo fenômeno crossingover (ver Figura 6.8). Essa troca geralmente envolve mais de um gene; normalmente são trocados grandes blocos de genes (que representam grande parte do cromossomo). Embora o ponto em que um bloco se separa do outro seja um acontecimento aleatório, quanto mais próximos dois genes estiverem em um mesmo cromossomo, maior é a chance de que sejam repassados para os descendentes. Quando dois traços herdados acontecem juntos em uma taxa maior do que a esperada pelo acaso, diz se que existe entre eles uma ligação gênica. Muitos métodos aproveitam o crossingover e a recombinação de genes para mapear um gene particular. Em um método, qualquer gene que já esteja atribuído a um cromossomo específico pode ser usado como marcador para designar outros genes ligados. Por exemplo, verificouse que um cromossomo 1 mais longo e o grupo sanguíneo Duffy eram herdados como traço dominante, posicionando o gene do grupo sanguíneo próximo ao material extra no cromossomo 1. O daltonismo tem sido associado à hemofilia clássica A (inexistência do fator VIII) em algumas linhagens; a hemofilia A vem sendo associada à deficiência de glicose6fosfato desidrogenase em outras; e, em outras ainda, o daltonismo é associado à deficiência de glicose6 fosfato desidrogenase. Como o gene para o daltonismo é encontrado no cromossomo X, os três genes devem ser encontrados em uma pequena seção do cromossomo X. A análise de ligação pode ser empregada clinicamente para identificar indivíduos afetados em uma família com um defeito genético conhecido. Os indivíduos do sexo masculino, por terem um cromossomo X e um Y, são chamados hemizigotos para traços ligados ao sexo. Indivíduos do sexo feminino podem ser homozigotos ou heterozigotos para características ligadas ao sexo. Mulheres heterozigotas são conhecidas como portadoras para defeitos ligados ao X. Uma doença autossômica recessiva ultimamente diagnosticada com sucesso no prénatal por estudos de ligação utilizando a amniocentese é a hiperplasia suprarrenal congênita (deficiência da 21hidroxilase), que está ligada a um tipo de gene de resposta imunológica (antígeno leucocitário humano [HLA]).18 Estudos de ligação pósnatal têm sido utilizados no diagnóstico de hemocromatose, que está intimamente ligada a outro tipo de HLA.19 Indivíduos com esse distúrbio são incapazes de metabolizar o ferro, que se acumula no fígado e outros órgãos. A condição não pode ser diagnosticada por meios convencionais até que um dano irreversível já tenha se manifestado. Com o histórico familiar da doença, a tipagem de HLA pode determinar se o gene existe e, se existir, pode ser utilizada a restrição dietética de ingestão de ferro para a prevenção de danos aos órgãos. Estudos de dosagem gênica. Estudos de dosagem envolvem a medição da atividade de uma enzima. Genes autossômicos normalmente estão dispostos em pares e, geralmente, ambos são expressos. Se os dois alelos existem e são expressos, a atividade da enzima deve ser de 100%. Se um membro do par de genes não existe, apenas 50% da atividade da enzima se manifestam, o que reflete a atividade do alelo normal restante. Estudos de hibridização. Uma recente descoberta biológica revelou que duas células somáticas de espécies diferentes, quando colocadas em conjunto na mesma cultura, se fundem então para formar uma nova célula híbrida. São utilizados dois métodos de hibridização em estudos genômicos: hibridização de células somáticas e hibridização in situ. Hibridização de células somáticas envolve a fusão de células somáticas humanas com células de uma espécie diferente (tipicamente, de camundongos), para se obter uma célula contendo os cromossomos das duas espécies. Como essas células híbridas são instáveis, elas começam a perder cromossomos das duas espécies durante divisões celulares subsequentes. Isso possibilita a obtenção de células com diferentes combinações parciais de cromossomos humanos. As enzimas dessas células são, então, estudadas com a compreensão de que, para que uma enzima seja produzida, determinado cromossomo deve existir e, por conseguinte, a codificação para a enzima deve estar localizada neste cromossomo. A hibridização in situ envolve a utilização de sequências específicas de DNA ou RNA para localizar genes não expressos na cultura de células. As moléculas de DNA e RNA podem ser quimicamente identificadas com
marcadores radioativos ou fluorescentes. Essas sequências de DNA ou de RNA quimicamente marcadas são utilizadas como sondas para detectar a localização de genes. A sonda é adicionada a um cromossomo depois que as cadeias de DNA foram separadas. Se a sonda corresponde com o DNA complementar de um segmento de cromossomo, hibridiza e permanece no local exato (daí o termo in situ) em um cromossomo. Marcadores radioativos ou fluorescentes são usados para localizar a sonda.
Mapeamento de haplótipos À medida que progredia o trabalho do Projeto Genoma Humano, muitos pesquisadores argumentaram que seria possível a identificação dos padrões comuns de variações na sequência do DNA no genoma humano. Foi organizado um projeto internacional, conhecido como o Projeto Internacional HapMap, com a intenção de desenvolver um mapa de haplótipos dessas variações.7 Uma das descobertas do Projeto Genoma Humano foi a sequência do genoma ser 99,9% idêntica para todos os seres humanos. É de se esperar que a variação de 0,1% possa afetar fortemente a resposta de um indivíduo a fármacos, substâncias psicoativas e toxinas e sua predisposição para várias doenças. Locais na sequência de DNA em que a diferença entre os indivíduos se apresenta em uma única base de DNA são chamados de polimorfismos de nucleotídio único (SNP, single nucleotide polymorphisms). Um haplótipo consiste em vários SNP proximamente ligados em um único cromossomo e que geralmente são passados como um bloco de uma geração para outra em determinada população. Uma das motivações do projeto HapMap foi a constatação de que a identificação de alguns SNP era suficiente para identificar os haplótipos em um bloco. Os SNP específicos que identificam os haplótipos são chamados tag SNP. Um HapMap é um mapa desses blocos haplótipos e seus tag SNP. Esta abordagem, além de reduzir o número de SNP necessários para analisar um genoma inteiro, torna os métodos de verificação genômica muito mais eficientes para encontrar regiões com genes que contribuem para o desenvolvimento da doença. Muita atenção tem sido dada à utilização de SNP para decidir se uma variante genética está associada ao risco de maior suscetibilidade à doença em determinada população em relação a outra. A farmacogenética trata da variabilidade da resposta aos medicamentos por características hereditárias, possibilitando a identificação de indivíduos que provavelmente responderão de modo favorável a um medicamento e aqueles que se espera que apresentem reações adversas. Isso resulta no uso mais seguro, eficaz e econômico em termos de custo de um medicamento.
Tecnologia de DNA recombinante O termo DNA recombinante referese a uma combinação de moléculas de DNA que não são encontradas juntas na natureza. A tecnologia de DNA recombinante viabiliza a identificação da sequência de DNA em um gene e a elaboração do produto proteico codificado pelo gene. A sequência específica de nucleotídios de um fragmento de DNA pode frequentemente ser identificada por meio da análise da sequência de aminoácidos e do códon do mRNA do seu produto proteico. Sequências curtas de pares de bases podem ser sintetizadas, marcadas radioativamente e, em seguida, utilizadas para identificar sua sequência complementar. Deste modo, é possível a identificação de estruturas normais e anormais nos genes. Testes de sequências de DNA são particularmente úteis na identificação de polimorfismos, incluindo os SNP anteriormente mencionados, associados a diversas patologias. Como as variações são específicas, podem ser usadas impressões digitais genéticas (análise das diferenças na sequência de DNA) para determinar as relações familiares ou auxiliar na identificação de indivíduos envolvidos em atos criminosos. Os métodos de tecnologia de DNA recombinante também podem ser empregados no tratamento de uma doença. Por exemplo, a tecnologia de DNA recombinante é utilizada na fabricação de insulina humana, que é utilizada no tratamento do diabetes melito.
Isolamento e clonagem genética Os métodos de isolamento e clonagem de genes utilizados na tecnologia de DNA recombinante contam com o fato de que os genes de todos os organismos, de bactérias até mamíferos, têm por base uma organização molecular semelhante. A clonagem genética requer o corte e a modificação de uma molécula de DNA e a subsequente remontagem de seus fragmentos e a produção de cópias modificadas do DNA, seu mRNA e produtos do gene. A molécula de DNA é cortada utilizando uma enzima bacteriana, chamada enzima de restrição, que se liga ao DNA onde quer que uma curta sequência específica de pares de bases seja encontrada e cliva a molécula em um local
específico de nucleotídios. Deste modo, uma longa molécula de DNA pode ser dividida em fragmentos menores distintos, um dos quais provavelmente contém o gene de interesse. Há muitas enzimas de restrição disponíveis comercialmente, que cortam o DNA em diferentes locais de reconhecimento. Os fragmentos restritos de DNA frequentemente podem ser reproduzidos por meio da inserção de um organismo unicelular, como uma bactéria. Para fazer isso, é utilizado um vetor de clonagem, como um vírus bacteriano ou o pequeno círculo de DNA que se encontra na maior parte das bactérias, denominado plasmídio. Os vetores virais e plasmídio replicam de maneira autônoma na célula bacteriana hospedeira. Durante a clonagem de genes, um vetor bacteriano e o fragmento de DNA são combinados e unidos por uma enzima especial denominada DNA ligase. Os vetores recombinantes são em seguida introduzidos em um meio de cultura adequado para a bactéria e ela pode se replicar e expressar o gene do vetor recombinante. Às vezes, o mRNA retirado de um tecido que expressa um nível elevado do gene é utilizado para produzir uma molécula de DNA complementar, que pode ser empregada no processo de clonagem. Como fragmentos da molécula inteira de DNA são utilizados no processo de clonagem, são necessárias etapas adicionais para identificar e separar o clone que contém o gene de interesse.
Aplicações farmacêuticas A tecnologia de DNA recombinante tornou possível também produzir proteínas que apresentam propriedades terapêuticas. Um dos primeiros produtos a ser produzido foi a insulina humana. O DNA recombinante que corresponde à cadeia A da insulina humana foi isolado e inserido em plasmídios que, por sua vez, foram empregados para transformar Escherichia coli. As bactérias, então, sintetizaram a cadeia de insulina. Um método semelhante foi utilizado para se obter a cadeia B. As cadeias A e B foram então misturadas e foi viabilizado que se dobrassem formando pontes de dissulfeto, produzindo moléculas ativas de insulina. O hormônio do crescimento humano também foi produzido em E. coli. Proteínas mais complexas são produzidas em cultura de células de mamífero com a utilização de técnicas de DNA recombinante. Entre elas, a eritropoetina, que é utilizada para estimular a produção de hemácias; fator VIII, empregado no tratamento de hemofilia; e ativador de plasminogênio tecidual (APt), administrado frequentemente após um infarto do coração para dissolver trombos.
Impressão digital genética A técnica de impressão digital genética se baseia, parcialmente, em técnicas utilizadas na tecnologia de DNA recombinante e naquelas originalmente utilizadas em genética médica para detectar pequenas variações nos genomas de diferentes indivíduos.20 Com o uso de enzimas de restrição, a molécula de DNA é clivada em regiões específicas (Figura 6.12). Os fragmentos de DNA são separados de acordo com o tamanho por eletroforese e desnaturados (por aquecimento ou tratamento químico) para que todo o DNA seja de cadeia simples. O DNA de cadeia simples é então transferido para papel de nitrocelulose, aquecido para fixar o DNA ao papel e tratado com diferentes sondas radioativas. Depois que as sondas radioativas se ligam ao DNA desnaturado, realizase uma radiografia para revelar os fragmentos de DNA marcados. Quando empregado em patologia forense, esse procedimento é aplicado a amostras do suspeito e a amostras forenses. Os padrões de bandas são analisados para verificar a combinação. Com os métodos convencionais de análise de enzimas no sangue e no soro, há uma possibilidade de uma em 100 a 1.000 de que as duas amostras correspondam por acaso. Com impressões genéticas, essa probabilidade é de 1 em 100.000 a 1 milhão. Quando necessário, pode ser usada uma reação em cadeia da polimerase (PCR) para amplificar segmentos específicos de DNA. Isso é particularmente indicado para ampliar regiões de DNA para testes clínicos e forenses, porque apenas uma pequena amostra de DNA é necessária como material de análise. As regiões no DNA podem ser amplificadas a partir de um único fio de cabelo ou gota de sangue ou saliva.
Terapia genética Apesar de serem bastante diferentes da inserção de material genético em um organismo unicelular, como bactérias, estão disponíveis algumas técnicas para a inserção de genes no genoma de plantas multicelulares e animais. Veículos de liberação promissores para esses genes são os adenovírus. Tais vírus são veículos ideais porque seu DNA não se integra ao genoma do hospedeiro. No entanto, muitas vezes é necessário repetir as inoculações, pois o sistema imunológico do organismo geralmente ataca células que expressam proteínas de adenovírus. Lipossomas
estericamente estabilizados também se têm se mostrado promissores como mecanismos de liberação de DNA.21 Esse tipo de terapia é um dos métodos mais promissores para o tratamento de doenças genéticas como fibrose cística, alguns tipos de câncer e várias doenças infecciosas. São empregadas duas abordagens principais em terapia genética: genes transferidos podem substituir os defeituosos ou podem inibir seletivamente os deletérios. Sequências clonadas de DNA geralmente são os compostos utilizados na terapia genética. No entanto, a introdução do gene clonado no organismo multicelular pode influenciar apenas as poucas células que recebem o gene. Uma solução para esse problema seria a inserção do gene em um espermatozoide ou óvulo; após a fertilização, o gene será replicado em todos os tipos de células de diferenciação. Mesmo assim, técnicas de inserção celular são limitadas. Existem não apenas questões morais e éticas envolvidas, mas o problema de que essas técnicas não podem direcionar o DNA inserido para ser anexado a um cromossomo em particular ou suplantar um gene existente, deslocandoo de seu local original.
Figura 6.12 • Impressão digital genética. Enzimas de restrição são usadas para quebrar o DNA cromossômico em fragmentos, que são então separados por eletroforese em gel, desnaturados e transferidos para o papel de nitrocelulose; as bandas de DNA são marcadas com uma sonda radioativa e observadas utilizando autorradiografia. (Modificada de Smith C., Marks A. D., Lieberman M. (2005). Marks’ basic medical biochemistry (2nd ed., p. 309). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Atualmente, a terapia genética tem sido utilizada com sucesso no tratamento de crianças com doença de imunodeficiência combinada grave e na transferência de gene suicida para facilitar o tratamento de doença enxerto contra o hospedeiro após a infusão de linfócitos do doador.
Tecnologia do RNA interferente Uma abordagem de terapia genética está centralizada na substituição de genes em falta ou defeituosos, previamente descrita. No entanto, várias doenças genéticas são o resultado não da falta de genes, mas da atividade defeituosa. Com isso em mente, alguns cientistas estão abordando o problema usando RNA interferente (iRNA) para impedir que os genes produzam as proteínas indesejadas da doença.22 O iRNA é um processo natural em que pequenos pedaços de RNA de cadeia dupla (small interfering RNA [siRNA]) suprimem a expressão do gene. Os cientistas acreditam que o iRNA pode ter se originado como uma defesa contra infecções virais e invasores genômicos potencialmente prejudiciais. Nas infecções virais, o iRNA poderia servir para controlar a infecção por evitar a síntese de proteínas virais. Com o aperfeiçoamento contínuo das técnicas de silenciamento de genes, o iRNA já teve um impacto importante
sobre a biologia molecular. Por exemplo, ele deu aos cientistas a capacidade de praticar genômica reversa, na qual a função de um gene pode ser inferida por meio do silenciamento de sua expressão. Cada vez mais, as empresas farmacêuticas estão usando iRNA para identificar alvos terapêuticos relacionados com a doença. Também existe um interesse considerável no aproveitamento de iRNA para fins terapêuticos, incluindo o tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV) e vírus da hepatite C. Antes que isso possa ocorrer, no entanto, os métodos terapêuticos devem se mostrar seguros e eficazes, e devem ser superados os obstáculos para entrega de iRNA em célulasalvo. É difícil para o RNA atravessar a membrana celular e enzimas no sangue podem rapidamente quebrar a molécula.
Resumo
Genoma é o complemento genético de um organismo. Mapeamento genético é um método utilizado para atribuição de genes a cromossomos específicos ou partes de um cromossomo. Os mais importantes são utilizados em estudos de ligação familiar, métodos de dosagem genética e estudos de hibridização. Muitas vezes, a atribuição específica de um gene é determinada por meio de informações de diversas técnicas de mapeamento. Estudos de ligação atribuem um local no cromossomo para os genes, com base em sua estreita associação com outros genes do local conhecido. Estudos de DNA recombinante envolvem a extração de tipos específicos de mRNA, utilizados na síntese de cadeias complementares de DNA. As fitas complementares de DNA, marcadas com um radioisótopo, se ligam com os genes aos quais são complementares e são utilizadas como sondas genéticas. Um haplótipo consiste em vários SNP proximamente ligados em um único cromossomo e geralmente são passados como um bloco de uma geração para outra em determinada população. O Projeto Internacional HapMap foi desenvolvido para mapear os SNP no genoma humano, com a expectativa de que possam ser úteis na previsão e gestão de diversas doenças. A engenharia genética proporcionou os métodos para a manipulação de ácidos nucleicos e recombinação de genes (DNA recombinante) em moléculas híbridas que podem ser inseridas em organismos unicelulares e reproduzidas muitas vezes. Como resultado, as proteínas antes disponíveis apenas em pequenas quantidades podem agora ser produzidas em grandes quantidades, uma vez que os respectivos genes foram isolados. Impressão digital genética, que se baseia na tecnologia de DNA recombinante e no mapeamento genético, é frequentemente empregada em investigações forenses. Uma nova estratégia para a gestão de doenças genéticas tem se concentrado no silenciamento de genes com o emprego do iRNA para impedir a produção de proteínas indesejadas que geram doenças.
Exercícios de revisão
1.
O Projeto Genoma Humano revelou que os seres humanos têm apenas de 30.000 a 35.000 genes. Somente cerca de 2% do genoma codi䒡ca
instruções para a síntese de proteínas, enquanto 50% é constituído por sequências repetidas, que não codi䒡cam proteínas.
A.
Utilize esta informação para explicar como o pequeno número de genes que codi䒡ca proteínas é capaz de produzir a grande variedade de
proteínas necessárias para o desenvolvimento de órgãos e estruturas no embrião, bem como os necessários para o funcionamento
orgânico normal na vida pós-natal.
2.
Uma criança prestes a ser submetida a um procedimento cirúrgico faz um teste de tipagem sanguínea para possíveis transfusões de sangue.
Contam aos pais que a criança é tipo O positivo. Tanto a mãe quanto o pai são tipo A positivo.
A.
3.
Como você explicaria essa variação no tipo de sangue para os pais?
Anualmente, mais de 100 mil pessoas morrem como resultado de reações adversas a medicamentos; outros 2,2 milhões desenvolvem reações
graves, enquanto outras não respondem às ações terapêuticas dos fármacos.
A.
Explique como o uso de informações sobre polimor䒡smos de nucleotídio único (SNP) pode ser feito para mapear variações individuais nas
respostas aos medicamentos.
4.
A insulina humana, preparada por meio de tecnologia de DNA recombinante, é utilizada no tratamento de diabetes melito.
A.
Explique as técnicas empregadas para a produção de um hormônio humano com essa tecnologia.
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Defeitos congênitos, às vezes chamados de defeitos de nascimento, são anormalidades em uma estrutura, função ou metabolismo orgânico já no momento do parto. Afetam mais de 185 mil crianças nascidas anualmente nos EUAa e são a principal causa de morte.1 Defeitos congênitos podem ser causados por fatores genéticos (herança de único gene, herança multifatorial ou aberrações cromossômicas) ou fatores ambientais ativos durante o desenvolvimento embrionário ou fetal (p. ex., doença materna, infecções ou medicamentos tomados durante a gravidez). Embora os defeitos congênitos estejam evidentes ao nascimento, as doenças genéticas podem se manifestar mais tarde. Este capítulo apresenta uma visão geral de doenças genéticas e congênitas e dividese em três partes: 1. Doenças genéticas e cromossômicas 2. Doenças causadas por fatores ambientais 3. Diagnóstico e aconselhamento.
Doenças genéticas e cromossômicas
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever três tipos de doenças de único gene e seus padrões de herança
•
Diferenciar as doenças por herança multifatorial daquelas causadas por herança de um único gene
•
Descrever três padrões de quebra e rearranjo cromossômico
Uma doença genética pode ser descrita como um evento distinto que afeta com as expressão do gene em um grupo de células relacionadas umas com as outras por correlação genética. A maioria das doenças é causada por alterações na molécula de DNA (ácido desoxirribonucleico), que modificam a sequência de síntese de um produto genético específico. Outras resultam de aberrações cromossômicas causadoras de deleção ou erros de duplicação.2 Algumas doenças genéticas são o resultado de um número anormal de cromossomos.2 Os genes em cada cromossomo estão dispostos em pares em uma ordem estrita, com cada gene ocupando um determinado local ou locus. Os dois membros de um par de genes, um herdado da mãe e outro do pai, são chamados alelos. Se os membros de um par de genes são idênticos (i. e., codificam exatamente o mesmo produto genético), o indivíduo é considerado homozigoto, e se os dois membros são diferentes, o indivíduo é heterozigoto. A composição genética de uma pessoa é chamada genótipo, enquanto o fenótipo é a expressão observável de um genótipo em termos de características morfológicas, bioquímicas ou moleculares. Se o traço é expresso no heterozigoto (somente um membro do par de genes codifica a característica), dizse que é dominante. Se é expresso apenas no homozigoto (os dois membros do par de genes codificam a característica), é recessivo.
Embora a expressão genética normalmente siga um padrão dominante ou recessivo, é possível que os dois alelos de um par de genes sejam totalmente expressos no heterozigoto, uma condição denominada codominância. Muitos genes têm apenas uma versão normal, e os geneticistas a chamam de alelo selvagem. Outros genes têm mais do que um alelo normal (formas alternativas) no mesmo locus. Isto é chamado de polimorfismo. A herança do grupo sanguíneo (p. ex., A0, B0, AB) é um exemplo de codominância e polimorfismo. Uma mutação genética é um evento bioquímico, como uma alteração, deleção ou inserção de um nucleotídio, que produz um novo alelo. Um único gene mutante pode ser expresso em diferentes partes do corpo. A síndrome de Marfan, por exemplo, é um defeito em uma proteína do tecido conjuntivo, que tem efeitos disseminados envolvendo estruturas esqueléticas, cardiovasculares e os olhos. Em outras doenças de único gene, o mesmo defeito pode ser causado por mutações em vários loci diferentes. É possível que a surdez infantil resulte de muitos tipos diferentes de mutações autossômicas recessivas. Doenças genéticas possivelmente envolvem uma característica de único gene, uma herança multifatorial, uma anomalia cromossômica ou um distúrbio de gene mitocondrial. A doença pode ser herdada como um traço familiar ou surgir como um caso esporádico devido a uma nova mutação.
Doenças de um único gene Doenças de um único gene são causadas por um alelo defeituoso ou mutante em um único locus genético e seguem padrões de hereditariedade mendeliana. Doenças de único gene afetam principalmente a faixa etária pediátrica. Menos de 10% dessas condições se manifestam após a puberdade e apenas 1% após os anos reprodutivos.3 Doenças de um único gene são caracterizadas por seus padrões de transmissão, que geralmente são obtidos pelo histórico genético familiar. Os padrões de herança dependem de o fenótipo ser dominante ou recessivo e de o gene estar localizado em um cromossomo autossômico ou sexual. Além de doenças causadas por mutações de genes localizados nos cromossomos do interior do núcleo, outra classe de doenças com um padrão de herança materna envolve o genoma mitocondrial. Praticamente todas as doenças de único gene conduzem à formação de uma proteína anormal ou diminuição da produção de um produto genético. A doença é passível de originar uma enzima deficiente ou a redução da quantidade de uma enzima, defeitos em proteínas receptoras e na sua função, alterações em proteínas não enzimáticas, ou mutações que resultam em reações incomuns a medicamentos. A Tabela 7.1 lista algumas das doenças comuns de único gene e suas manifestações.
Doenças autossômicas dominantes Nas doenças autossômicas dominantes, um único alelo mutante de um dos pais afetado é transmitido para um filho, independentemente do sexo. O progenitor afetado tem 50% de chance de transmitir a doença para cada indivíduo da prole (Figura 7.1). Os parentes não afetados de um dos pais ou irmãos não afetados da prole não transmitem a doença. Em muitas circunstâncias, a idade de manifestação é atrasada e os sinais e sintomas da doença não aparecem até mais tarde na vida, como nos casos de doença de Huntington. Doenças autossômicas dominantes também podem se manifestar como uma nova mutação. A mutação será transmitida para a próxima geração dependendo da capacidade reprodutiva do indivíduo afetado. Muitas mutações autossômicas dominantes são acompanhadas de uma capacidade reprodutiva reduzida e, portanto, o defeito não se perpetua nas gerações futuras. Se um defeito autossômico é acompanhado por uma total incapacidade de reprodução, essencialmente todos os novos casos da doença serão devidos a novas mutações. Se o defeito não afeta a capacidade de reprodução, é mais provável que seja herdado. Tabela 7.1
Algumas doenças de herança mendeliana ou de único gene e seu significado.
Doenças
Signi伀䌀cado
Autossômicas dominantes
Acondroplasia
Nanismo de membros curtos
Doença renal policística do adulto
Doença renal crônica
Doença de Huntington
Doença neurodegenerativa
Hipercolesterolemia familiar
Aterosclerose prematura
Síndrome de Marfan
Doença do tecido conjuntivo com anormalidades nos sistemas esquelético, ocular e
cardiovascular
Neuro䏳馜bromatose (NF)
Tumores neurogênicos: tumores cutâneos 䏳馜bromatosos, lesões cutâneas pigmentadas e
nódulos oculares em NF-1; neuroma do acústico bilateral em NF-2
Osteogênese imperfeita
Doença dos ossos frágeis devido a defeitos na síntese de colágeno
Esferocitose
Doença das hemácias
Doença de von Willebrand
Diátese hemorrágica
Autossômicas recessivas
Fibrose cística
Distúrbio de transporte de íons cloreto através de membrana em glândulas exócrinas, que
causa doença nos pulmões e pâncreas
Doenças de armazenamento de glicogênio
Excesso de acúmulo de glicogênio no fígado e hipoglicemia (doença de von Gierke); acúmulo
de glicogênio no músculo estriado em formas miopáticas
Albinismo oculocutâneo
Hipopigmentação de pele, pelos, cabelos e olhos resultante da incapacidade de sintetizar
melanina
Fenilcetonúria (PKU)
Falta de fenilalanina hidroxilase com hiperfenilalaninemia e comprometimento do
desenvolvimento cerebral
Anemia falciforme
Defeito nas hemácias
Doença de Tay-Sachs
De䏳馜ciência de hexosaminidase A; deterioração mental e física grave que começa na infância
Recessivas ligadas ao X
Hipogamaglobulinemia do tipo Bruton
Imunode䏳馜ciência
Hemo䏳馜lia A
Diátese hemorrágica
Distro䏳馜a de Duchene
Distro䏳馜a muscular
Síndrome do X frágil
De䏳馜ciência intelectual
Figura 7.1 • Heredograma simples de um traço autossômico dominante. O círculo ou quadrado colorido representa um dos pais afetado com um gene mutante. Um dos pais afetado com um traço autossômico dominante tem 50% de chance de passar o gene mutante para cada criança, independentemente do sexo.
Embora exista uma chance de 50% de herdar uma doença genética dominante de um progenitor afetado, pode haver grande variação na penetração e na expressão do gene. Quando uma pessoa herda um gene mutante dominante, mas não consegue expressálo, a característica é descrita como tendo penetrância reduzida. A
penetrância é expressa em termos matemáticos: uma penetrância de 50% indica que a pessoa com o gene defeituoso herdado tem 50% de chance de expressar o transtorno. A pessoa com um gene mutante que não se expressa é uma exceção importante à regra, pois esta estabelece que indivíduos não afetados não transmitem um traço autossômico dominante. Essas pessoas são capazes de transmitir o gene para seus descendentes e assim produzir a condição pulando uma geração. Doenças autossômicas dominantes também exibem expressividade variável; isso significa que são expressas de maneira diferente entre os indivíduos. A polidactilia, ou dedos extranumerários, por exemplo, pode ser expressa em qualquer um dos dedos das mãos ou dos pés. Os produtos dos genes de doenças autossômicas dominantes geralmente são proteínas reguladoras envolvidas em componentes limitados por taxa de vias metabólicas complexas ou componentes fundamentais de proteínas estruturais, como o colágeno.4 Neste capítulo são descritas duas doenças de herança autossômica: síndrome de Marfan e neurofibromatose (NF). Síndrome de Marfan. A síndrome de Marfan é uma doença autossômica dominante do tecido conjuntivo que dá forma e estrutura a outros tecidos do corpo e os mantém no lugar. A anomalia bioquímica básica na síndrome de Marfan afeta a fibrilina I, que é um dos principais componentes das microfibrilas encontradas na matriz extracelular.5 Essas microfibrilas formam a armação para a deposição de elastina e são consideradas componentes integrais das fibras elásticas. A fibrilina I é codificada pelo gene FBNI, mapeado no cromossomo 15q21. Foram encontradas mais de 100 mutações no gene FBNI, tornando inviável o diagnóstico genético. A prevalência da síndrome de Marfan é estimada em 1 por 5.000. Aproximadamente de 70 a 80% dos casos são familiares e o restante são casos esporádicos, resultantes de novas mutações nas células germinativas dos pais.5
Figura 7.2 • Características clínicas da síndrome de Marfan.
A síndrome de Marfan afeta diversos sistemas orgânicos, incluindo os olhos; o sistema cardiovascular, especificamente relacionado com a grande ocorrência de aneurismas da aorta; e o sistema esquelético (ossos e
articulações).5–8 Existe uma grande variação na expressão da doença. As pessoas podem ter anormalidades em um, dois ou mais sistemas orgânicos. As deformidades ósseas, que são as características mais evidentes da doença, incluem um corpo longo e fino, com membros excepcionalmente longos e dedos compridos e afilados, às vezes chamados de dedos de aranha ou aracnodatilia; articulações hiperextensíveis; e uma variedade de deformidades da coluna vertebral, incluindo cifose e escoliose (Figura 7.2). Muitas vezes ocorrem deformidades torácicas, peito escavado (esterno com depressão profunda) ou peito carinado, possíveis de exigir a realização de um procedimento cirúrgico. A doença ocular mais comum é a luxação bilateral do cristalino devido à fraqueza dos ligamentos. Miopia e predisposição ao descolamento de retina também são comuns, resultantes do aumento do globo ocular devido a alterações no tecido conjuntivo que dá suporte às estruturas oculares. No entanto, os aspectos com mais risco à vida são os defeitos cardiovasculares, que incluem prolapso da valva mitral, dilatação progressiva do anel da valva aórtica e fraqueza da aorta e outras artérias. A dissecção e ruptura da aorta podem levar à morte prematura. Nas mulheres, o risco de dissecção aumenta durante a gestação. O diagnóstico da síndrome de Marfan se baseia em critérios diagnósticos principais e secundários, que incluem deformidades esqueléticas, cardiovasculares e oculares. Não há cura para a síndrome de Marfan. O plano de tratamento deve incluir a realização de ecocardiograma e eletrocardiograma para avaliar o estado do sistema cardiovascular, exames periódicos dos olhos e avaliação do sistema esquelético, especialmente em crianças e adolescentes. O risco associado à prática esportiva depende dos sistemas envolvidos. Neurofibromatose. A neurofibromatose é uma doença causadora do desenvolvimento de tumores a partir de células de Schwann encontradas no sistema neurológico.4 Existem pelo menos duas formas genética e clinicamente distintas da doença: 1. NF tipo 1 (NF1), também conhecida como doença de von Recklinghausen 2. NF tipo 2 acústica bilateral (NF2).4,9 As duas doenças resultam de um defeito genético no gene supressor de tumor que regula a diferenciação e crescimento das células. O gene para NF1 foi mapeado no braço longo do cromossomo 17 e o gene de NF2 no cromossomo 22.4 A NF tipo 1 é uma doença comum com frequência de 1 em 4.000 e afeta pessoas de todas as raças. 4,10 Em mais de 90% dos casos de NF1, desenvolvemse neurofibromas cutâneos e subcutâneos no final da infância ou adolescência.4 Os neurofibromas cutâneos, que variam em número de uns poucos a centenas, se manifestam como lesões moles e pedunculadas ao se projetarem da pele. São o tipo mais comum de lesão, muitas vezes não são aparentes até a puberdade e apresentam maior densidade no tronco (Figura 7.3). As lesões subcutâneas crescem logo abaixo da pele. São firmes, arredondadas e podem ser dolorosas. Neurofibromas plexiformes envolvem os nervos periféricos maiores. Eles tendem a formar grandes tumores responsáveis pelas graves deformações na face, pelo crescimento excessivo dos membros ou pelas deformidades esqueléticas, como escoliose. Nódulos pigmentados da íris (nódulos de Lisch), específicos para NF1, geralmente se apresentam após os 6 anos de idade.11 Eles não apresentam qualquer problema clínico, mas são importantes para o estabelecimento do diagnóstico. Se a pessoa se apresenta com perda visual súbita e sem alterações radiológicas ou aumento da pressão intracraniana, é um aviso de possível aumento no crescimento do tumor no sistema nervoso central (SNC).9 O segundo componente principal de NF1 são pigmentações cutâneas planas e grandes (geralmente ≥ 15 mm de diâmetro), conhecidas como manchas café com leite.4 Geralmente são de coloração castanhoclara uniforme em indivíduos de pele clara e marromescura em pessoas de pele mais escura, com bordas muito demarcadas. Embora pequenas lesões individuais possam ser encontradas em crianças normais, lesões maiores ou em quantidade de seis ou mais medindo acima de 1,5 cm de diâmetro sugerem NF1. Uma lâmpada de Wood, que utiliza luz ultravioleta, pode ser usada para detectar manchas mais claras. As pigmentações cutâneas tornamse mais evidentes com a idade, na medida em que os melanossomas das células epidérmicas acumulam melanina.
Figura 7.3 • Neurofibromatose tipo 1. Podem ser observados vários neurofibromas cutâneos na face e no tronco. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 238). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Crianças com NF1 também estão suscetíveis a complicações neurológicas. Existe um aumento na incidência de dificuldades de aprendizagem, transtornos de déficit de atenção e alterações da fala em crianças afetadas. Convulsões parciais complexas e tônicoclônicas generalizadas são uma complicação frequente. Neoplasias malignas são também um problema significativo em pessoas com NF1. Uma das principais complicações da NF1 que ocorrem em 3 a 5% dos casos é o aparecimento de um neurofibrossarcoma em um neurofibroma, geralmente um neurofibroma plexiforme maior.4 NF1 também está associada ao aumento da incidência de outros tumores de origem neural, incluindo meningiomas, gliomas ópticos e feocromocitomas. Neurofibromatose tipo 2 se caracteriza por tumores do nervo coclear. Na maioria das vezes, a doença é assintomática durante os primeiros 15 anos de vida. Esse tipo de NF acontece com menos frequência, a uma taxa de 1 em 50.000 indivíduos.4 Os sintomas mais frequentes são cefaleia, perda de audição e zumbido. Pode estar associada a meningiomas intracranianos e medulares.4 A condição muitas vezes é agravada por uma gestação, e o uso de contraceptivos orais pode aumentar o crescimento e os sintomas dos tumores, porque muitos neurofibromas expressam receptores de progesterona.4 Indivíduos com a doença devem ser avisados de que pode ocorrer grave desorientação durante a prática de mergulho ou natação, que pode resultar em afogamento. Pode haver indicação
cirúrgica para a remoção ou redução do volume dos tumores.
Doenças autossômicas recessivas Doenças autossômicas recessivas se manifestam apenas quando os dois membros do par de genes são afetados. Neste caso, ambos os pais podem não ser afetados, mas são portadores do gene defectivo. Doenças autossômicas recessivas afetam os dois sexos. O risco de ocorrência em cada gestação é de um em quatro para uma criança afetada, dois em quatro para uma criança portadora e um em quatro para uma criança homozigota normal (não portadora e não afetada) (Figura 7.4). Cruzamento consanguíneo (casamento de duas pessoas aparentadas), ou consanguinidade, aumenta a chance de que essas duas pessoas sejam portadoras de uma doença autossômica recessiva.3 Com doenças autossômicas recessivas, a idade de manifestação frequentemente é no início da vida. Adicionalmente, a sintomatologia tende a ser mais uniforme do que com doenças autossômicas dominantes. Além disso, doenças autossômicas são caracteristicamente causadas pela perda de mutações de função, muitas das quais podem comprometer ou eliminar a função de uma enzima. No caso de um portador heterozigoto, a existência de um gene mutante em geral não produz sintomas, porque são sintetizadas quantidades iguais de enzimas normais e defeituosas. Esta “margem de segurança” garante funcionamento normal às células com metade da quantidade usual de enzima. Em contraste, a inativação dos dois alelos de um homozigoto resulta na perda completa da atividade enzimática. Doenças autossômicas recessivas incluem quase todos os erros inatos do metabolismo. Doenças enzimáticas que prejudicam vias catabólicas dão origem a acúmulo de substâncias contidas na dieta (p. ex., fenilcetonúria [PKU]) ou constituintes celulares (p. ex., doenças de depósito lisossômico). Outras doenças advêm de um defeito na síntese mediada por enzimas de uma proteína essencial (p. ex., o regulador da condutância transmembranar na fibrose cística). Dois exemplos de doenças autossômicas recessivas não discutidos em outras partes deste livro são PKU e doença de TaySachs.
Figura 7.4 • Heredograma simples de um traço autossômico recessivo. O círculo e o quadrado divididos ao meio representam um gene mutante. Quando ambos os pais são portadores de um gene mutante, existe uma chance de 25% de ter uma criança afetada (círculo ou quadrado colorido), 50% de ter uma criança portadora e 25% de ter uma criança não portadora ou não afetada, independentemente do sexo. Todas as crianças (100%) com um dos pais afetado são portadoras.
Fenilcetonúria. É uma doença autossômica recessiva metabólica rara que afeta aproximadamente 1 em cada 10.000 a 15.000 crianças nos EUA. A doença é causada por uma deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase no fígado que permite o acúmulo de níveis tóxicos do aminoácido fenilalanina nos tecidos e no sangue.12 Se não tratada, a doença resulta em retardo mental, microcefalia, atraso na fala e outros sinais de comprometimento do desenvolvimento neurológico. Como os sintomas da fenilcetonúria (PKU) se desenvolvem gradualmente e seriam difíceis de avaliar, têm sido desenvolvidas políticasb para que todos os recémnascidos sejam testados para níveis anormais de fenilalanina.12,13 É importante que as amostras de sangue sejam obtidas pelo menos 24 h após o nascimento para assegurar a
precisão da triagem.12 Crianças com a doença devem ser tratadas com uma dieta especial, que restringe a ingestão de fenilalanina. Os resultados da terapia alimentar em crianças com PKU têm sido impressionantes. A dieta pode evitar o retardo mental, bem como outros efeitos neurodegenerativos de PKU não tratada. No entanto, o tratamento dietético deve ser iniciado precocemente na vida neonatal para evitar danos cerebrais. Crianças com níveis elevados de fenilalanina (> 10 mg/dℓ) devem começar o tratamento com 7 a 10 dias de vida; isso demonstra a necessidade do diagnóstico precoce. Evidências sugerem que altos níveis de fenilalanina, mesmo durante as primeiras 2 semanas de vida, podem ser muito prejudiciais.13 Pesquisas recentes sobre o uso de dicloridrato de sapropterina no controle de casos de PKU de leves a moderados são promissoras, mas são necessários dados mais completos sobre os resultados.14 Doença de TaySachs. A doença de TaySachs é uma variante de uma classe de doenças de depósito lisossômico, conhecidas como gangliosidoses, em que ocorre falha na quebra dos gangliosídios GM2 da membrana celular.15 A doença de TaySachs é herdada como traço autossômico recessivo e acontece dez vezes mais frequentemente em judeus originários do Leste Europeu (asquenazes), em comparação com a população geral.16 Na doença de TaySachs, o gangliosídio GM2 se acumula nos lisossomos de todos os órgãos, porém é mais proeminente nos neurônios e na retina.4 O exame microscópico revela neurônios túrgidos com vacúolos citoplasmáticos, cada um representando um lisossomo excessivamente distendido, preenchido por gangliosídios. Com o tempo, sobrevém a destruição progressiva dos neurônios no interior da substância cerebral, assim como o cerebelo, núcleo da base, tronco encefálico, medula espinal e sistema nervoso autônomo. O envolvimento da retina é detectado por oftalmoscopia e aparece como uma mancha vermelhocereja sobre a mácula. Recémnascidos com doença de TaySachs têm aparência normal no nascimento, mas começam a manifestar progressivamente fraqueza, flacidez muscular e déficit de atenção a partir de 6 a 10 meses de idade. Isso é seguido por uma rápida deterioração da função motora e mental, muitas vezes com o desenvolvimento de convulsões generalizadas. O envolvimento da retina conduz a deficiência visual e eventual cegueira. A morte geralmente se dá antes de 4 a 5 anos de idade. A análise do plasma sanguíneo para a enzima lisossomal hexosaminidase A, que é deficiente na doença de TaySachs, possibilita a identificação precisa de portadores genéticos da doença. Embora não haja cura, evidências sugerem que o desenvolvimento da enzima (β)hexosaminidase A lisossomal humana recombinante possa ajudar algumas pessoas com a doença de TaySachs a ter melhor qualidade de vida.16
Doenças recessivas ligadas ao cromossomo X Doenças ligadas ao sexo estão quase sempre associadas ao cromossomo X, ou feminino, e o padrão de herança é predominantemente recessivo. Devido a um gene pareado normal, mulheres heterozigotas raramente sofrem os efeitos de um gene defeituoso, enquanto todos os homens que recebem o gene tipicamente são afetados. O padrão de herança comum é aquele em que a mãe não afetada carrega um gene normal e um alelo mutante no cromossomo X. Isso significa que ela tem 50% de chance de transmitir o gene defeituoso para seus filhos, e suas filhas têm 50% de chance de serem portadoras do gene mutante (Figura 7.5). Quando o filho afetado se reproduz, transmite o gene defeituoso para todas as suas filhas, que se tornam portadoras do gene mutante. Como os genes do cromossomo Y não são afetados, o homem afetado não transmite o defeito a qualquer um de seus descendentes, e eles não serão portadores ou transmitirão a doença a seus filhos. Doenças recessivas ligadas ao X incluem a deficiência de glicose 6fosfato desidrogenase, hemofilia A e agamaglobulinemia ligada ao X.
Síndrome do cromossomo X frágil A síndrome do X frágil é uma doença de único gene que provoca deficiência intelectual. 4 A mutação ocorre no local frágil do Xq27 e se caracteriza por amplificação de uma repetição do códon CGG.4 A doença, que afeta cerca de um em 1.250 homens e 1 em 2.500 mulheres, é a forma mais comum de deficiência intelectual herdada.4 Como acontece com outras doenças ligadas ao X, a síndrome do X frágil afeta meninos mais frequentemente do que meninas.
Figura 7.5 • Heredograma simples de um traço recessivo ligado ao X. Traços recessivos ligados ao X são expressos fenotipicamente na prole masculina. O pequeno círculo colorido representa o cromossomo X com o gene defeituoso, e o quadrado colorido maior, o indivíduo afetado. O homem afetado passa o gene mutante para todas as suas filhas, que se tornam portadoras do traço e têm 50% de chance de passar o gene; seus filhos e suas filhas têm 50% de chance de serem portadores do gene (lembrese de que o pai deles tem um X normal).
Patogênese. O gene X frágil foi mapeado no braço longo do cromossomo X, denominado local FMR1 (fragile X mental retardation 1).17 O produto do gene, a proteína FMRP, é uma proteína citoplasmática amplamente expressa. É mais abundante no cérebro e nos testículos, órgãos mais afetados pela doença. Cada gene contém uma região de introdução ou promoção e uma região de instruções que executa as orientações para a síntese de proteínas. A região promotora do gene FMR1 contém repetições de um código tripleto específico CGG (citosina, guanina, guanina) que, quando normal, controla a atividade do gene. O mecanismo pelo qual o gene FMR1 normal é convertido em um gene alterado, ou mutante, capaz de produzir os sintomas da doença, envolve um aumento no número de repetições de CGG na região promotora do gene. Assim que a repetição excede um comprimento limite, não sucede mais produção de FMRP, o que resulta no fenótipo X frágil. Pessoas sem a síndrome do X frágil têm entre 6 e 40 repetições. Um gene com 55 a 200 repetições geralmente é considerado uma permutação e um com mais de 200 repetições, uma mutação completa.17 A herança do gene FMR1 segue o padrão de traços ligados ao X, com o pai transmitindo o gene para todas as suas filhas, mas não seus filhos. Cerca de 20% dos homens portadores da mutação do X frágil são clínica e citogeneticamente normais.17 Como esses portadores masculinos transmitem o traço por meio de todas as suas filhas (que são fenotipicamente normais) aos netos afetados, são chamados homens transmissores. Manifestações clínicas e diagnóstico. Meninos afetados são intelectualmente deficientes e compartilham um fenótipo físico comum, que inclui rosto alongado, com queixo grande e orelhas grandes e evertidas. A hiperextensibilidade das articulações, palato ogival e prolapso da valva mitral, que são observados em alguns casos, imitam sintomas de uma doença do tecido conjuntivo. Algumas anomalias físicas podem ser sutis ou ausentes. Como meninas têm dois cromossomos X, apresentam maior possibilidade de ter um desenvolvimento cognitivo relativamente normal ou podem apresentar dificuldades de aprendizagem em determinada área, como matemática. O diagnóstico da síndrome do X frágil se baseia em características físicas e mentais. Podem ser realizados testes moleculares de DNA para confirmar se há um gene FMR1 anormal. Como as manifestações da síndrome do X frágil podem ser semelhantes às de outros transtornos de aprendizagem, recomendase que indivíduos com deficiência intelectual de causa desconhecida, atraso no desenvolvimento, dificuldades de aprendizagem, autismo ou comportamentos do espectro autista sejam avaliados para a doença.17 Atualmente, a triagem do X frágil é muitas vezes oferecida juntamente com a triagem prénatal de rotina para determinar se a mulher é portadora.
Conceitos fundamentais
Doenças genéticas e alterações cromossômicas
•
Doenças genéticas são herdadas como doenças autossômicas dominantes, nas quais cada descendente tem 50% de chance de herdar a doença; ou por herança
autossômica recessiva, em que cada descendente tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser um portador e 25% de chance de não ser afetado
•
Doenças ligadas ao sexo quase sempre estão associadas ao cromossomo X e são predominantemente recessivas
•
Doenças cromossômicas re䏺ᦜetem eventos ocorridos no momento da meiose e resultam do movimento defeituoso de um cromossomo inteiro ou da ruptura de
um cromossomo, com perda ou translocação de material genético
Doenças de herança multifatorial Doenças de herança multifatorial são causadas por diversos genes e, em muitos casos, por fatores ambientais.4 O número exato de genes que contribuem para traços multifatoriais não é conhecido, e esses traços não seguem o mesmo padrão evidente de herança como acontece com doenças de único gene. As doenças da herança multifatorial podem ser expressas durante a vida fetal e ao nascimento, ou podem ser expressas mais tarde na vida. Doenças congênitas, conforme se considera, surgem por meio de herança multifatorial e incluem fenda labial ou palatina, pé torto, luxação congênita do quadril, doença cardíaca congênita, estenose pilórica e malformação do sistema urinário. Acreditase que os fatores ambientais desempenhem um papel importante nas doenças de herança multifatorial ao se desenvolverem na vida adulta, como doença arterial coronariana, diabetes melito, hipertensão arterial e câncer. Embora traços multifatoriais não possam ser previstos com o mesmo grau de precisão das mutações mendelianas de único gene, existem padrões característicos. Primeiramente, malformações congênitas multifatoriais tendem a envolver um único órgão ou tecido proveniente do mesmo campo de desenvolvimento embrionário. Em segundo lugar, o risco de recorrência nas futuras gestações é para o mesmo defeito ou similar. Isso significa que os pais de uma criança com um defeito como fenda palatina têm um risco maior de ter outro filho com o mesmo defeito, mas não com espinha bífida. Em terceiro lugar, o aumento do risco (em comparação com a população em geral) entre parentes de primeiro grau da pessoa afetada varia de 2 a 7%, e entre parentes de segundo grau é de aproximadamente a metade.4 O risco é maior de acordo com o aumento da incidência do defeito entre parentes. Em outras palavras, o risco é muito maior quando um segundo filho com o defeito nasce para um casal. O risco também aumenta de acordo com a gravidade da doença e quando o defeito ocorre no sexo que geralmente não é afetado pela doença.
Fissura labial e fenda palatina A fissura labial com ou sem fenda palatina é um dos defeitos congênitos mais comuns, ocorrendo em quase 0,1% de todas as gestações.4 É também um dos defeitos congênitos mais evidentes, resultando em uma aparência anormal na face e comprometimento da fala. A fissura labial com ou sem fenda palatina é mais frequente entre recém nascidos do sexo masculino, enquanto a fenda palatina é duas vezes mais comum entre o sexo feminino.4 A incidência de fenda palatina é de aproximadamente 1 em 2.500 nascidos vivos.4 Em termos de desenvolvimento, o defeito tem a sua origem por volta do 35o dia de gestação, quando as protuberâncias frontais das estruturas craniofaciais se fundem com o processo maxilar para formar o lábio superior.4 Esse processo está sob o controle de muitos genes, e perturbações (hereditárias ou ambientais) na expressão do gene neste momento podem resultar em fissura labial com ou sem fenda palatina (Figura 7.6). O defeito também pode ser causado por teratógenos (p. ex., rubéola, medicamentos anticonvulsivantes) e é frequentemente encontrado em crianças com anomalias cromossômicas. Defeitos de fissura labiopalatal podem variar na aparência, desde um pequeno entalhe no vermelhão do lábio superior até a completa separação, envolvendo o palato e se estendendo para o assoalho nasal. As fissuras podem ser unilaterais ou bilaterais e podem envolver a borda alveolar. A condição é acompanhada por deformação nos dentes, dentes excedentes ou ausentes. A fissura palatina isoladamente ocorre na linha média e pode envolver apenas a úvula ou se estender até os palatos mole e duro. Uma criança com fissura labial ou palatina exigirá possivelmente anos de tratamento com especialistas médicos e odontológicos, incluindo um cirurgião plástico, odontopediatra, ortodontista, fonoaudiólogo e enfermeira
especialista. O problema imediato em uma criança com fissura labiopalatal é a alimentação. Tanto o aleitamento materno quanto a mamadeira dependem de sucção, que se desenvolve pressionando com a língua a aréola ou o bico da mamadeira contra o palato duro. Embora geralmente crianças com fissura labial não apresentem problemas com a alimentação, aquelas com fenda palatina muitas vezes precisam de bicos artificiais macios especialmente desenvolvidos, com grandes aberturas e uma mamadeira compressível.
Figura 7.6 • Fissura labial e fenda palatina.
Ocorreram grandes avanços no cuidado de crianças nascidas com fissura labiopalatal no último quarto do século 20.18 O fechamento cirúrgico do lábio costuma ser realizado por volta dos 3 meses de idade, com o fechamento do palato geralmente sendo feito antes do primeiro ano de vida. Dependendo da extensão do defeito, podem ser necessárias cirurgias adicionais à medida que a criança cresce. Em algumas situações, o palato é reparado antes da fissura labial, e os resultados indicam que a cirurgia do palato é mais fácil quando realizada antes da reparação do lábio.19 Além disso, quando a fenda palatina é corrigida antes da reparação do lábio, o tempo entre as cirurgias é mais curto.19 O deslocamento dos arcos superiores e o mau posicionamento dos dentes exigem, em geral, correção ortodôntica. A fissura labiopalatal também pode causar defeitos de fala. Os músculos do palato mole e das paredes laterais e posterior da nasofaringe formam uma válvula que separa a nasofaringe da orofaringe durante a deglutição e na produção de determinados sons.
Doenças cromossômicas Doenças cromossômicas constituem a maior categoria de doenças genéticas, sendo responsáveis por uma grande proporção de desperdício reprodutivo (abortos precoces de gestação), malformações congênitas e deficiência intelectual. Citogenética é o termo dado a doenças cromossômicas, classificadas de acordo com o Sistema
Internacional de Nomenclatura para Citogenética Humana.4 Durante a divisão celular de células não germinativas, os cromossomos se duplicam de modo que cada célula receba um número inteiro diploide. Nas células germinativas, ocorre um tipo diferente de divisão, chamado meiose. Durante a meiose, os conjuntos duplos de 22 autossomos e 2 cromossomos sexuais (número diploide normal) são reduzidos a conjuntos individuais (número haploide) em cada gameta. No momento da concepção, o número haploide no óvulo e no espermatozoide se funde e restaura o número diploide de cromossomos. Anormalidades cromossômicas são comumente definidas de acordo com a descrição abreviada do cariótipo. Neste sistema, o número total de cromossomos é colocado em primeiro lugar, seguido do complemento do cromossomo sexual e da descrição de qualquer anormalidade. Por exemplo, um homem com trissomia do 21 é designado 47,XY,+21. As aberrações cromossômicas subjacentes a doenças podem tomar a forma de alterações da estrutura de um ou mais cromossomos ou de um número anormal de cromossomos. Ocasionalmente, erros de mitose no início do desenvolvimento dão origem a duas ou mais linhas de células caracterizadas por cariótipos distintos, uma condição conhecida como mosaicismo. O mosaicismo pode resultar de erros de mitose durante a clivagem do óvulo fertilizado ou em células somáticas. Às vezes, o mosaicismo consiste em um cariótipo anormal e um normal, caso em que as deformidades físicas causadas pela linha de células anormais geralmente são menos graves.
Anormalidades cromossômicas estruturais As alterações estruturais nos cromossomos geralmente advêm da quebra de um ou mais cromossomos, seguido de rearranjo ou eliminação de partes do cromossomo. Entre os fatores que se acredita causarem quebras cromossômicas encontramse a exposição a fontes de radiação, como raios X; influência de determinados produtos químicos; mudanças extremas no ambiente celular e infecções virais. Podem sobrevir diversos padrões de ruptura e rearranjo do cromossomo (Figura 7.7). Deleção da porção quebrada do cromossomo é provável. Quando apenas um cromossomo está envolvido, as porções quebradas podem ser invertidas. Ocorre a formação de um isocromossomo quando o centrômero, ou porção central, do cromossomo se separa horizontalmente e não verticalmente. A formação de anel acontece quando a deleção é seguida pela união das cromátides para formar um anel. A translocação ocorre quando há quebras simultâneas em dois cromossomos de pares diferentes, com troca de porções cromossômicas. Com uma translocação recíproca equilibrada, nenhuma informação genética é perdida; portanto, indivíduos com translocações geralmente são normais. No entanto, essas pessoas são portadoras de translocação e podem ter filhos sem ou com deficiências. Uma forma especial de translocação chamada de fusão cêntrica ou translocação robertsoniana envolve dois cromossomos acrocêntricos nos quais o centrômero está próximo à extremidade, mais comumente nos cromossomos 13 e 14 ou 14 e 21. Tipicamente, a quebra ocorre perto do centrômero, afetando o braço curto de um cromossomo e o braço longo de outro. A transferência dos fragmentos do cromossomo conduz à formação de um fragmento extremamente longo e outro curto. O fragmento curto normalmente é perdido durante divisões subsequentes. Neste caso, o indivíduo tem apenas 45 cromossomos, mas a quantidade de material genético perdido é tão pequena que muitas vezes passa despercebida. No entanto, surge uma dificuldade durante a meiose, que resulta em gametas com um número desequilibrado de cromossomos. A principal importância clínica deste tipo de translocação é que os portadores de uma translocação robertsoniana envolvendo o cromossomo 21 têm maior probabilidade de gerar uma criança com síndrome de Down. As manifestações de aberrações na estrutura cromossômica dependem, em grande parte, da quantidade de material genético que é perdido ou deslocado. Muitas células com quebras não restauradas são eliminadas nas mitoses seguintes, devido a deficiências que podem ser fatais. Isso é benéfico, pois evita que células danificadas se tornem parte permanente do organismo ou, se ocorre nos gametas, de dar origem a zigotos com defeitos grosseiros. Alguns cromossomos alterados, assim como com as translocações, são passados para a geração seguinte.
Figura 7.7 • Anormalidades estruturais no cromossomo humano. A. A deleção de parte de um cromossomo leva a perda de material genético e encurtamento do cromossomo. B. Uma translocação recíproca envolve dois cromossomos não homólogos, com troca do segmento acêntrico. C. A inversão requer duas quebras em um mesmo cromossomo, com inversão para o lado oposto do centrômero (pericêntrica) ou com o fragmento invertido, mas permanecendo no mesmo braço (paracêntrica). D. Na translocação robertsoniana, dois cromossomos acrocêntricos não homólogos sofrem uma quebra próximo ao centrômero, depois do que os braços longos se fundem para formar um grande cromossomo metacêntrico. E. Isocromossomos surgem da divisão defeituosa do centrômero, que leva à duplicação do braço longo e deleção do braço curto, ou o inverso. F. Um cromossomo em anel se forma com quebras das duas porções teloméricas de um cromossomo, deleção dos fragmentos acêntricos e fusão da porção cêntrica remanescente. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 223). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Doenças numéricas envolvendo autossomos Ter um número anormal de cromossomos é denominado aneuploidia. Entre as causas da aneuploidia encontrase uma falha dos cromossomos, que não se separam durante a oogênese ou espermatogênese. Isso pode darse em qualquer um dos autossomos ou dos cromossomos sexuais e é chamado de não disjunção (Figura 7.8). A não disjunção dá origem a células germinativas com um número par de cromossomos (22 ou 24). Os produtos da concepção formados a partir desse número par de cromossomos têm um número ímpar de cromossomos, 45 ou 47. Monossomia se refere à existência de apenas um membro de um par de cromossomos. Os defeitos associados à monossomia de autossomos são graves e geralmente causam aborto. A monossomia do cromossomo X (45, X), ou síndrome de Turner, causa defeitos menos graves. Polissomia, ou a existência de mais do que dois cromossomos de um conjunto, sucede quando uma célula germinativa contendo mais de 23 cromossomos é envolvida na concepção. Casos de trissomia do 18 (síndrome de Edwards) e trissomia do 13 (síndrome de Patau) compartilham várias características cariotípicas e clínicas com a trissomia do 21 (síndrome de Down). Em contraste com a síndrome de Down, no entanto, as malformações são muito mais graves e de grande abrangência. O resultado é que esses recémnascidos raramente sobrevivem além dos primeiros anos de vida.5
Figura 7.8 • Não disjunção como causa de doenças no número de cromossomos. A. Distribuição normal de cromossomos durante a meiose I e II. B. Se ocorre uma não disjunção na meiose I, os gametas contêm um par de cromossomos ou a falta de cromossomos. C. Se acontece não disjunção na meiose II, os gametas afetados contêm duas cópias de um cromossomo parental ou a falta de cromossomo.
Síndrome de Down. Descrita pela primeira vez em 1866 por John Langdon Down, a trissomia do 21 ou síndrome de Down causa uma combinação de defeitos congênitos, incluindo um certo grau de deficiência mental, características faciais específicas e outros problemas de saúde. É a doença cromossômica mais comum. Aproximadamente 95% dos casos de síndrome de Down são causados por não disjunção ou por um erro na divisão celular durante a meiose, resultando em uma trissomia do cromossomo 21. Uma forma rara de síndrome de
Down pode se desenvolver em filhos de pessoas nas quais houve uma translocação robertsoniana (ver Figura 7.7) envolvendo o braço longo do cromossomo 21q e o braço longo de um dos cromossomos acrocêntricos (na maioria das vezes o cromossomo 14 ou 22). A translocação adiciona tamanho ao braço normalmente longo do cromossomo 21. Portanto, um indivíduo com esse tipo de síndrome de Down tem 46 cromossomos, mas, essencialmente, uma trissomia do 21q.4–6 O risco de gestar uma criança com síndrome de Down aumenta com a idade materna.4,20 A razão para essa correlação entre idade materna e não disjunção é desconhecida, mas acreditase ser o reflexo de algum aspecto do envelhecimento do ovócito. Embora os homens continuem a produzir espermatozoides durante toda a sua vida reprodutiva, as mulheres nascem com todos os ovócitos que terão. Esses ovócitos podem sofrer alterações como resultado do processo de envelhecimento. Com o aumento da idade, existe uma chance maior de que a mulher tenha sido exposta a agentes ambientais nocivos, como fármacos, drogas ilícitas, produtos químicos e radiação. Ao contrário da trissomia do 21, a síndrome de Down resultante de uma translocação cromossômica (21; 14) não apresenta relação com a idade materna, mas tem risco relativamente alto de recorrência em famílias quando um dos pais, especialmente a mãe, é portador. Uma criança com síndrome de Down tem características físicas específicas classicamente evidentes ao nascimento.4,20 Essas características incluem cabeça pequena e quadrada. O perfil facial é achatado, com nariz pequeno e depressão da ponte nasal; pequenas dobras nos cantos internos dos olhos (pregas epicânticas) e olhos oblíquos voltados para cima; orelhas pequenas e malformadas, com implantação baixa; coxim gorduroso na parte de trás do pescoço; e a boca aberta com língua grande e protuberante (Figura 7.9). As mãos da criança geralmente são curtas e grossas, com dedos que se curvam para dentro, e geralmente existe apenas um único vinco palmar (prega simiesca). Existe uma grande distância entre o hálux e o segundo dedo do pé. Hipotonia e frouxidão articular também ocorrem em lactentes e crianças jovens. Muitas vezes acompanham cardiopatias congênitas e um aumento no risco de malformações gastrintestinais. Aproximadamente 1% das pessoas com síndrome de Down por trissomia do 21 têm mosaicismo (populações celulares com número normal de cromossomos e com trissomia do 21). Essas pessoas podem ser menos gravemente afetadas. Existe uma alta correlação com o desenvolvimento de leucemia aguda, tanto mieloide quanto linfoblástica entre crianças com síndrome de Down.21 Além disso, há um aumento do risco de doença de Alzheimer entre pessoas mais velhas com síndrome de Down, e muitas dessas crianças têm uma chance maior de adquirir doenças cardiovasculares.
Figura 7.9 • Características clínicas de uma criança com síndrome de Down.
Existem vários exames de triagem prénatal que podem ser realizados para determinar o risco de ter uma criança com síndrome de Down.18 Os mais usados são exames de sangue que medem os níveis séricos maternos de α fetoproteína (AFP), gonadotrofina coriônica humana (hCG), estriol não conjugado, inibina A e proteína plasmática A associada à gravidez (PAPPA) (ver seção Diagnóstico e aconselhamento). Os resultados de três ou quatro desses exames, juntamente com a idade materna, são frequentemente utilizados para verificar a probabilidade de uma gestante ter um filho com síndrome de Down. Translucência nucal (espaço sonolucente na parte posterior do pescoço do feto) é outro exame possível de ser feito para avaliar esse aspecto do feto por ultrassonografia e também de ser realizado entre a 10a e a 13a semanas de gestação.18 O feto com síndrome de Down tende a ter uma área
maior de translucência em comparação com uma criança cromossomicamente normal. Esse exame normalmente é utilizado em combinação com outros de triagem. A única maneira de ter precisão da síndrome de Down no feto é pela análise cromossômica com o uso de amostra de vilosidade coriônica, amniocentese ou biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical, que será discutido mais adiante neste capítulo.
Você se lembra de Jennifer, a recém-nascida com síndrome de Down apresentada na abertura da Parte 2? Sua doença poderia ter
sido diagnosticada no pré-natal. Sua mãe tinha 46 anos, considerada uma idade materna avançada e associada a maior risco de
aneuploidia, como trissomia do 21. Foi oferecido à mãe um exame de triagem para o primeiro trimestre em sua primeira
ultrassonogra䏳馜a na 12a semana de gestação e ela aceitou. Foi observado um aumento da translucência nucal, e o risco para
trissomia do 21 calculado a partir do exame de primeiro trimestre indicou um risco de 1:20 de trissomia do 21. Ela recusou exames invasivos, como
c
a amniocentese, e declarou que resultados positivos de outros ensaios não mudariam sua decisão de manter a gestação.
Na ultrassonogra䏳馜a para
avaliar a anatomia e nas ultrassonogra䏳馜as de acompanhamento, foi observada no feto a inexistência de um osso nasal, intestino ecogênico, ossos
longos curtos e foco ecogênico no coração, que são marcadores para uma possível síndrome de Down. Mulheres que apresentam anormalidades no
exame do primeiro trimestre, no exame do segundo trimestre, achados anormais de ultrassonogra䏳馜a, histórico pessoal ou familiar de doenças
genéticas ou casos de idade materna avançada devem ser encaminhadas ao aconselhamento genético durante a gestação para uma discussão mais
aprofundada e gestão adequada da situação.
Doenças numéricas envolvendo cromossomos sexuais Doenças cromossômicas associadas aos cromossomos sexuais são muito mais comuns do que as relacionadas com os autossomos, com exceção da trissomia do 21. Além disso, os desequilíbrios (excesso ou deleção) são muito melhor tolerados do que aqueles que envolvem os autossomos. Isso está relacionado, em grande parte, com dois fatores peculiares aos cromossomos sexuais: 1. Inativação de todos, menos um cromossomo X 2. Pequena quantidade de material genético transportada pelo cromossomo Y. Embora meninas normalmente recebam tanto um cromossomo X do pai quanto da mãe, as manifestações clínicas de anormalidades no cromossomo X podem variar bastante devido ao processo de inativação do X (discutido no Capítulo 6). Nas células somáticas de indivíduos do sexo feminino, apenas um cromossomo X é transcricionalmente ativo. O outro cromossomo está inativo. O processo de inativação do X, que é aleatório, ocorre no início da vida embrionária e geralmente está completo quase no final da primeira semana de desenvolvimento. Depois que um cromossomo X foi inativado em uma célula, todas as células descendentes dela têm o mesmo cromossomo X inativado. Embora grande parte de um cromossomo X seja inativada nas mulheres, várias regiões contêm genes que escapam do processo de inativação e continuam a ser expressos por ambos os cromossomos X. Esses genes podem explicar algumas das variações nos sintomas clínicos observados em casos de anormalidades numéricas do cromossomo X, como a síndrome de Turner. É bem conhecido o fato de que o cromossomo Y determina o sexo masculino. O gene que define o desenvolvimento testicular (Sry: região do gene Y determinante do sexo) foi localizado no braço curto distal. 5 Estudos recentes sobre o cromossomo Y produziram informações adicionais sobre famílias de genes na chamada “região específica masculina” ou região MSY (malespecific Y). Acreditase que todos esses estejam envolvidos na espermatogênese. Alguns genes adicionais com homólogos no cromossomo X foram mapeados para o cromossomo Y, mas, até agora, não foram descritas doenças resultantes de mutações nesses genes. Síndrome de Turner. A síndrome de Turner descreve a ausência de todos (45,X/0) ou de parte do cromossomo X.22 Algumas mulheres com síndrome de Turner podem ter parte do cromossomo X, e outras podem exibir mosaicismo com uma ou mais linhas celulares adicionais. Essa doença afeta em torno de 1 em cada 2.500 nascidos vivos e é a doença genética que acomete mais frequentemente as mulheres.22 Caracteristicamente, a menina com síndrome de Turner tem baixa estatura, mas as proporções do corpo são normais (Figura 7.10). Mulheres com síndrome de Turner perdem a maioria de seus ovócitos com 2 anos de idade. Portanto, elas não menstruam e não mostram sinais de características sexuais secundárias. Existem variações na manifestação da síndrome, com alterações desde essencialmente nenhuma até anormalidades cardíacas, como valva
aórtica bicúspide e coarctação da aorta, problemas de audição e visão, mandíbula de tamanho reduzido, rim em ferradura e um pequeno pescoço alado.4 Foi verificado que mulheres com síndrome de Turner desenvolvem doenças autoimunes associadas à predominância masculina, como diabetes melito tipo 1 e tireoidite de Hashimoto.23 Embora a maioria das mulheres com síndrome de Turner tenha inteligência normal, elas podem ter problemas com a organização visuoespacial (p. ex., dificuldade para dirigir, tarefas que envolvem a resolução de problemas não verbais, como exercícios matemáticos, e dificuldades com habilidades psicomotoras) e transtornos de déficit de atenção.24 Frequentemente, o diagnóstico da síndrome de Turner é atrasado até o final da infância ou início da adolescência em meninas que não apresentam as características clássicas da síndrome. Apenas cerca de 20 a 33% das meninas afetadas recebem o diagnóstico ainda recémnascidas, pela observação de mãos e pés inchados ou a pele redundante na nuca. Outras 33% são diagnosticados no meio da infância, devido à baixa estatura. O restante das meninas é diagnosticado principalmente na adolescência, quando não entram na puberdade.24 É importante diagnosticar meninas com síndrome de Turner o mais cedo possível, para que o plano de tratamento possa ser implementado e monitorado ao longo de sua vida.
Figura 7.10 • Características clínicas da síndrome de Turner.
O controle da síndrome de Turner deve começar na infância e requer avaliação e tratamento contínuo. O uso de terapia com hormônio de crescimento geralmente pode resultar em um ganho de 6 a 10 cm na altura final. A terapia com estrogênio, que deve ser instituída aproximadamente na idade normal da puberdade, é empregada para promover o desenvolvimento e a manutenção de características sexuais secundárias.24 Síndrome de Klinefelter. A síndrome de Klinefelter é uma condição de disgenesia testicular acompanhada pela existência de um ou mais cromossomos X extras, além do complemento normal XY do sexo masculino. 4,25 A maioria dos homens com síndrome de Klinefelter tem um cromossomo X adicional (47, XXY). Em casos raros, pode haver mais do que um cromossomo X adicional (48, XXXY). O cromossomo X extra no indivíduo do sexo
masculino 47,XXY, resulta da não disjunção durante a divisão meiótica em um dos pais. O cromossomo X adicional geralmente é de origem materna, mas, em torno de 1/3 das vezes, é de origem paterna. A causa da não disjunção é desconhecida. Idade materna avançada aumenta o risco, mas apenas um pouco. A síndrome de Klinefelter ocorre em quase 1 em cada 1.000 nascidos vivos do sexo masculino. Embora a existência do cromossomo extra seja bastante comum, a síndrome que acompanha com sinais e sintomas possivelmente derivados do cromossomo extra é incomum. Muitos homens vivem sem saber que têm um cromossomo adicional. Por essa razão, tem sido sugerido o termo síndrome de Klinefelter a ser substituído por homem 47,XXY.26 A síndrome de Klinefelter se caracteriza por aumento das mamas, pelos faciais e corporais esparsos, testículos pequenos e incapacidade de produzir espermatozoides (Figura 7.11).25,27 Independentemente do número de cromossomos X, o fenótipo masculino é mantido. Frequentemente, a condição passa despercebida ao nascimento. O recémnascido geralmente tem genitália masculina normal, com um pênis pequeno e testículos pequenos e firmes. Na puberdade, os testículos intrinsecamente anormais não respondem à estimulação das gonadotrofinas e sofrem degeneração. Isso conduz à alta estatura, com proporções do corpo anormais em que a parte inferior do corpo é mais comprida que a parte superior. Mais tarde na vida, a compleição física pode se tornar pesada, com distribuição feminina da gordura subcutânea e graus variáveis de aumento das mamas. Pode haver deficiência nas características sexuais secundárias masculinas, como o tom de voz que continua a ser feminino e pouca barba e pelos pubianos. Embora o intelecto geralmente seja normal, a maioria dos indivíduos 47,XXY, apresenta certo grau de comprometimento da linguagem.
Figura 7.11 • Características clínicas da síndrome de Klinefelter.
O controle adequado da síndrome de Klinefelter requer uma avaliação abrangente do desenvolvimento neurológico. Na primeira infância, isso muitas vezes inclui uma abordagem multidisciplinar para definir o tratamento adequado, como fisioterapia, programas de estimulação infantil e terapia da fala.25 Homens com síndrome de Klinefelter têm hipogonadismo congênito, que resulta na incapacidade de produzir quantidades normais de testosterona, acompanhada por um aumento nos hormônios gonadotróficos do hipotálamo. A terapia hormonal é, em geral, iniciada quando existem evidências de um déficit de testosterona. A infertilidade é comum em homens com síndrome de Klinefelter, devido à baixa contagem de esperma. Se existirem espermatozoides, pode ser útil a criopreservação para o planejamento familiar futuro. No entanto, recomendase o aconselhamento genético devido ao aumento do risco de anomalias cromossômicas autossômicas e sexuais. Homens com síndrome de Klinefelter também têm risco maior para osteoporose e precisam ser orientados sobre modos de prevenção.28
Doenças do gene mitocondrial As mitocôndrias contêm seu próprio DNA, que é distinto do DNA contido no núcleo da célula. Existem várias doenças afetadas por rearranjos e mutações pontuais. O DNA mitocondrial (mtDNA) é armazenado em um cromossomo circular de fita dupla localizado dentro da mitocôndria.29 O DNA mitocondrial contém 37 genes: 2 genes de RNA ribossômico (rRNA), 22 genes de RNA transportador (tRNA) e 13 genes que codificam as subunidades estruturais das enzimas da cadeia respiratória mitocondrial, que participam na fosforilação oxidativa e geração de adenosina trifosfato.4 Em contraste com o padrão de herança mendeliana do DNA nuclear, doenças de mtDNA são herdadas pela linha materna. Isso se explica pelo fato de que o óvulo contém numerosas mitocôndrias no seu citoplasma abundante, enquanto os espermatozoides contêm poucas, se houver. Assim, o mtDNA no zigoto é derivado apenas da mãe. O zigoto e as célulasfilhas têm muitas mitocôndrias, cada uma contendo várias cópias do mtDNA de origem materna. Durante o crescimento do feto ou posteriormente, é possível que algumas células sejam compostas apenas de mtDNA normal ou mutante (uma situação chamada homoplasmia), enquanto outras recebam uma mistura de DNA normal e mutante (heteroplasmia). Por sua vez, a expressão clínica de uma doença produzida por determinada mutação de mtDNA depende do conteúdo total de genes mitocondriais e da porcentagem que é mutante. A fração de mtDNA mutante deve exceder um valor crítico para que uma doença mitocondrial se torne sintomática. Esse limiar varia em diferentes órgãos e presumivelmente está relacionado com as necessidades de energia das células. Mutações no DNA mitocondrial geralmente afetam tecidos que dependem de fosforilação oxidativa para atender a alta demanda de energia metabólica. Assim, mutações do mtDNA com frequência afetam o sistema neuromuscular e produzem doenças, como encefalopatias, miopatias, degeneração da retina, perda da função do músculo extraocular e surdez.29,30 Entretanto, existe uma gama de doenças mitocondriais que pode incluir disfunção hepática, insuficiência de medula óssea e disfunção de células das ilhotas pancreáticas e diabetes, entre outras doenças. A Tabela 7.2 descreve exemplos representativos de doenças devido a mutações no DNAmt. Tabela 7.2
Algumas doenças associadas a mutações no DNA mitocondrial.
Doença
Manifestação
Oftalmoplegia externa progressiva crônica
Fraqueza progressiva dos músculos extraoculares
Surdez
Surdez neurossensorial progressiva, muitas vezes associada a antibióticos aminoglicosídios
Síndrome de Kearns-Sayre
Fraqueza progressiva dos músculos extraoculares de manifestação precoce com bloqueio
cardíaco, pigmentação da retina
Neuropatia óptica hereditária de Leber
Perda visual bilateral, indolor, subaguda, com manchas de cegueira central (escotomas) e
visão anormal das cores
Doença de Leigh
Fraqueza muscular proximal, neuropatia sensorial, atraso no desenvolvimento, ataxia,
convulsões, demência e de䏳馜ciência visual devido à degeneração pigmentar da retina
MELAS (mitochondrial encephalomyopathy,
and strokelike syndrome)
ℓactic
acidosis
Encefalomiopatia mitocondrial (alterações na estrutura cerebral), acidose láctica e síndrome
tipo AVC, convulsões e outras anormalidades clínicas e laboratoriais; pode se manifestar
apenas como diabetes melito
MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibers)
Epilepsia mioclônica com 䏳馜bras rotas vermelhas no músculo, ataxia, surdez neurossensorial
Epilepsia mioclônica com 䏳馜bras rotas vermelhas
Convulsões mioclônicas, ataxia cerebelar, miopatia mitocondrial (fraqueza muscular, fadiga)
Resumo
Doenças genéticas podem afetar um único gene (herança mendeliana) ou vários genes (herança poligênica). Doenças de único gene podem ocorrer em um autossomo ou no cromossomo X e ser expressas como traço dominante ou recessivo. Em doenças autossômicas dominantes, um único alelo mutante de um dos pais afetado é transmitido para um filho, independentemente do sexo. O pai afetado tem 50% de chance de transmitir a doença a cada descendente. Doenças autossômicas recessivas se manifestam apenas quando são afetados os dois membros do par de genes. Geralmente, os pais não são afetados, mas são portadores do gene defeituoso. Suas chances de ter uma criança afetada são de uma em quatro; de ter um filho portador, de duas em quatro; e de ter um filho não portador e não afetado, de uma em quatro. Doenças ligadas ao sexo, que estão associadas ao cromossomo X, são aquelas em que a mãe não afetada transporta um alelo normal e um alelo mutante no cromossomo X. Ela tem 50% de chances de transmitir o gene defeituoso para seus filhos homens, que são afetados, e suas filhas têm 50% de chances de serem portadoras do gene mutante. Devido a um gene normal no par, mulheres heterozigotas raramente sofrem os efeitos do gene defeituoso. A síndrome do X frágil é uma forma hereditária de retardo mental que resulta da repetição de uma sequência de três nucleotídios em um único gene no cromossomo X. Doenças de herança multifatorial são causadas por diversos genes, em muitos casos, fatores ambientais. Doenças cromossômicas resultam de uma alteração no número ou na estrutura dos cromossomos. Uma alteração no número de cromossomos é chamada de aneuploidia. Monossomia envolve a existência de apenas um membro de um par de cromossomos, como pode observado na síndrome de Turner, em que ocorre monossomia do cromossomo X. Polissomia se refere à existência de mais do que dois cromossomos em um conjunto. A síndrome de Klinefelter envolve polissomia do cromossomo X. Trissomia do 21 (síndrome de Down) é a forma mais comum de doença cromossômica. Alterações na estrutura dos cromossomos envolvem a supressão ou adição de material genético, que pode implicar uma translocação de material genético de um par de cromossomos para o outro. As mitocôndrias contêm seu DNA próprio, que é distinto do DNA nuclear. Este DNA, que é herdado pela linha materna, está sujeito a mutações em uma taxa maior do que o DNA nuclear, e não tem mecanismos de reparação. Doenças de genes mitocondriais interferem no processo de fosforilação oxidativa e produção de energia celular. Existe uma gama de doenças de genes mitocondriais, com predominância de doenças neuromusculares.
Doenças causadas por in䤀刀uências ambientais
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Citar o período mais suscetível na vida intrauterina para o desenvolvimento de defeitos resultantes de agentes ambientais
Descrever os cuidados que devem ser observados quando se considera o uso de substâncias durante a gestação, incluindo os possíveis efeitos do
uso abusivo de etanol, derivados de vitamina A e de䏳馜ciência de ácido fólico no desenvolvimento fetal
O embrião em desenvolvimento está sujeito a muitas influências não genéticas. Após a concepção, o desenvolvimento é influenciado por fatores ambientais que o embrião compartilha com a mãe. O estado fisiológico da mãe – equilíbrio hormonal, estado geral de saúde, estado nutricional e uso de substâncias – indubitavelmente influencia o desenvolvimento do feto. Por exemplo, o diabetes melito materno está associado ao aumento do risco de anomalias congênitas na criança. O tabagismo materno está associado ao baixo peso neonatal. O uso materno de etanol, em um contexto de alcoolismo crônico, é conhecido por causar anomalias fetais. Alguns agentes podem provocar aborto precoce. Sarampo e outros agentes infecciosos causam malformações congênitas. Outros agentes, como a radiação, podem causar defeitos cromossômicos e genéticos e produzir distúrbios de desenvolvimento.
Período de vulnerabilidade O desenvolvimento do embrião pode sofrer perturbações mais facilmente durante o período em que estão ocorrendo a diferenciação e o desenvolvimento dos órgãos. Este intervalo de tempo, que é muitas vezes chamado de período de organogênese, se estende do 15o ao 60o dia após a concepção. Influências ambientais durante as duas primeiras semanas após a fertilização podem interferir com a implantação e resultar em aborto ou reabsorção precoce dos produtos da concepção. Cada órgão tem um período crítico durante o qual é altamente suscetível a perturbações ambientais4 (Figura 7.12). Muitas vezes, o efeito é expresso em nível bioquímico, pouco antes do início do desenvolvimento dos órgãos. O mesmo agente pode afetar diferentes sistemas orgânicos em desenvolvimento simultâneo.
Agentes teratogênicos Um agente teratogênico é um agente químico, físico ou biológico que produz alterações durante o desenvolvimento embrionário ou fetal. Uma doença ou alteração no estado metabólico da mãe também é capaz de afetar o desenvolvimento do embrião ou feto. Teoricamente, agentes teratogênicos podem causar os defeitos de nascimento de três maneiras: 1. Por exposição direta da gestante e do embrião ou feto ao agente 2. Por exposição da mulher que está prestes a engravidar a um agente que tenha uma taxa de depuração lenta (clearance), de tal maneira que uma dose teratogênica é retida durante o início da gestação 3. Como resultado de efeitos mutagênicos causados por um agente ambiental que ocorreu antes da gestação, provocando danos permanentes às células reprodutivas da mulher (ou homem). Para facilitar a abordagem, os agentes teratogênicos foram divididos em três grupos: radiação; drogas ilícitas e substâncias químicas; e agentes infecciosos. O Quadro 7.1 lista agentes comumente identificados em cada um desses grupos.
Figura 7.12 • Sensibilidade de órgãos específicos para agentes teratogênicos em períodos críticos da embriogênese. A exposição a influências adversas na préimplantação e fases iniciais de desenvolvimento (extrema esquerda) conduz à morte prénatal. Os períodos de sensibilidade máxima para agentes teratogênicos (barras horizontais) variam para os diferentes sistemas orgânicos, mas, em geral, ficam limitados às primeiras 8 semanas de gestação. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 216). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Quadro 7.1
Agentes teratogênicos*
Radiação Drogas ilícitas e substâncias químicas
Álcool
Anticoagulantes
•
Varfarina
Antibióticos
•
Quinolonas
•
Tetraciclina
Anticonvulsivantes
Anti-hipertensivos
•
Inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II
Antipsicóticos
•
Lítio
*Não inclusiva.
•
Medicamentos contra o câncer Aminopterina
•
Metotrexato
•
6-mercaptopurina Isotretinoína Talidomida
•
Agentes infecciosos Vírus Citomegalovírus
•
Herpes-vírus simples
•
Sarampo (rubéola)
•
Caxumba
•
Vírus varicela-zóster (catapora) Fatores não virais
•
Sí䏳馜lis
•
Toxoplasmose
Radiação Altas doses de radiação ionizante têm efeito teratogênico e mutagênico e a capacidade de efetuar alterações hereditárias no material genético. Especificamente, tem sido demonstrado que níveis excessivos de radiação causam microcefalia, malformações ósseas e retardo mental. Não existem evidências de que níveis diagnósticos de radiação (p. ex., provenientes de uma radiografia de tórax) provoquem anomalias congênitas. Além disso, sempre que possível, são tomadas todas as medidas para proteger o feto. Em situações em que um exame é necessário para a saúde da mulher, os benefícios provenientes da realização de um diagnóstico por imagem adequado superam os potenciais riscos teóricos para o feto. Foi demonstrado que a administração de doses terapêuticas de iodo radioativo (131I), durante a 13a semana de gestação, momento em que a tireoide do feto começa a concentrar iodo, interfere no desenvolvimento da tireoide.
Produtos químicos e fármacos Produtos químicos ambientais e medicamentos podem atravessar a placenta e causar danos ao desenvolvimento embrionário e fetal. Estimase que apenas 2 a 3% dos defeitos de desenvolvimento têm comprovadamente origem em um fármaco ou origem ambiental. Alguns dos agentes teratogênicos ambientais mais bem documentados são os mercuriais orgânicos, que causam déficits neurológicos e cegueira. Certas fontes de água e alguns peixes podem ser
contaminados por mercúrio. Os mecanismos precisos pelos quais produtos químicos e medicamentos exercem seus efeitos teratogênicos são em grande parte desconhecidos. Eles são capazes de produzir efeitos citotóxicos (que matam as células), antimetabólicos ou efeitos inibidores do crescimento do feto ou embrião em desenvolvimento. Os medicamentos estão no topo da lista de teratógenos químicos, provavelmente porque são utilizados com regularidade em doses elevadas. Muitas substâncias conseguem atravessar a placenta e expor o feto tanto a efeitos farmacológicos quanto a efeitos teratogênicos. Os fatores que afetam a transferência placentária de uma determinada substância e seu efeito sobre o feto incluem a taxa com a qual o fármaco cruza a placenta, a duração da exposição e a fase de desenvolvimento da placenta e do feto no momento da exposição.26 Fármacos lipossolúveis tendem a atravessar a placenta mais rapidamente e entrar na circulação fetal. O peso molecular de uma substância também influencia a taxa e a quantidade de fármaco que é transferida através da placenta. Substâncias com peso molecular menor que 500 podem atravessar a placenta facilmente, dependendo da solubilidade lipídica e do grau de ionização; aquelas com peso molecular entre 500 e 1.000 atravessam a placenta com maior dificuldade; e aquelas com peso molecular superior a 1.000 atravessam muito pouco.26 Vários medicamentos têm sido considerados teratogênicos. No entanto, talvez o mais conhecido desses fármacos seja a talidomida, que foi demonstrado dar origem a uma série de malformações, incluindo focomelia (i. e., encurtamento dos membros, que ficam com aparência semelhante aos de uma foca) dos quatro membros. Outras substâncias conhecidas por causar anomalias fetais são os antimetabólitos utilizados no tratamento do câncer, o anticoagulante varfarina, diversos medicamentos anticonvulsivantes, o álcool etílico e a cocaína. Algumas substâncias afetam uma única estrutura em desenvolvimento; por exemplo, a propiltiouracila pode prejudicar o desenvolvimento da tireoide e a tetraciclina pode interferir na fase de mineralização no desenvolvimento dos dentes. Mais recentemente, a vitamina A e seus derivados (os retinoides) têm sido alvo de preocupação devido ao seu potencial teratogênico. A preocupação com os efeitos teratogênicos de derivados da vitamina A surgiu com a introdução da substância antiacne isotretinoína. Em 1983, a Food and Drug Administration estabeleceu um sistema de classificação de substâncias, de acordo com a probabilidade de risco para o feto. Segundo esse sistema, as substâncias são classificadas em cinco categorias: A, B, C, D e X. Substâncias que pertencem à categoria A são as menos perigosas, aumentando a probabilidade de risco gradativamente nas categorias B, C e D. As substâncias da categoria X são contraindicadas durante a gravidez devido a sua comprovada teratogenicidade.26 A lei não exige a classificação de substâncias que estavam em uso antes de 1983. Como muitas substâncias são suspeitas de causar anormalidades fetais, e mesmo aquelas que anteriormente se acreditava serem de uso seguro atualmente têm sido consideradas de maneira mais crítica, recomendase que mulheres em idade fértil evitem o uso desnecessário de medicamentos. Isso vale tanto para não gestantes quanto para gestantes, pois muitos defeitos de desenvolvimento ocorrem no início da gestação. Como aconteceu com o uso da talidomida, o dano para o embrião pode ocorrer antes que a gravidez seja suspeita ou confirmada. Uma substância que constantemente é usada de modo abusivo e que pode ter efeitos deletérios sobre o feto é o etanol. Síndrome alcoólica fetal. O termo síndrome alcoólica fetal (SAF) se refere a um grupo de anomalias fetais físicas, comportamentais e cognitivas que ocorrem secundariamente à ingestão de álcool durante a gestação.31,32 Estimase que aproximadamente de 0,5 a 2,0 casos por 100 nascidos vivos tenham SAF.33 O álcool, que é lipossolúvel e tem um peso molecular entre 600 e 1.000, atravessa livremente a barreira placentária. As concentrações de álcool no feto são pelo menos tão elevadas como na mãe. Ao contrário de outros teratógenos, os efeitos nocivos do álcool não se restringem ao período sensível do início da gravidez, mas se estendem durante toda a gestação. O álcool tem efeitos muito diversos sobre o desenvolvimento fetal, variando de pequenas anormalidades até SAF. Pode haver retardo do crescimento prénatal ou pósnatal; envolvimento do SNC, incluindo anormalidades neurológicas, atraso no desenvolvimento, disfunção comportamental, deficiência intelectual e malformações cranianas e cerebrais; e um conjunto específico de características faciais que incluem fissuras palpebrais pequenas (olhos abertos), borda vermelha do lábio superior fina e terço médio da face e philtrum (i. e., sulco no meio do lábio superior) achatados e alongados34–36 (Figura 7.13). As características faciais de SAF podem não ser tão aparentes no recémnascido, mas se tornam mais proeminentes à medida que a criança se desenvolve. Conforme a criança vai crescendo e entra na idade adulta, as características faciais se tornam mais sutis, tornando o diagnóstico de SAF em pessoas mais velhas difícil. Cada um desses defeitos pode variar em termos de gravidade,
provavelmente refletindo o momento do consumo de etanol em relação ao período de desenvolvimento fetal, a quantidade de álcool consumida e as influências hereditárias e ambientais. Os critérios para diagnóstico de SAF requerem a observação documentada de três dos seguintes achados: 1. Três anomalias faciais (philtrum indistinto, borda vermelha do lábio superior fina e fissuras palpebrais pequenas) 2. Déficits de crescimento (altura ou peso prénatal ou pósnatal, ou ambos, abaixo do percentil 10) 3. Anormalidades do SNC (p. ex., perímetro cefálico abaixo do percentil 10, déficits cognitivos ou intelectuais globais, atraso na função motora, problemas de atenção ou hiperatividade). A quantidade de álcool possível de ser consumida com segurança durante a gestação é desconhecida. Mesmo pequenas quantidades de álcool consumidas durante períodos críticos do desenvolvimento fetal podem ter ação teratogênica. Por exemplo, se o álcool é consumido durante o período de organogênese, pode resultar em uma variedade de defeitos esqueléticos e orgânicos. Se o álcool é consumido no final da gestação, fase em que o cérebro está em rápido desenvolvimento, pode haver transtornos cognitivos e comportamentais na ausência de alterações físicas. O consumo crônico de álcool durante a gestação pode originar diversos efeitos, que variam de anormalidades físicas ao retardo do crescimento e comprometimento funcional do SNC. Evidências sugerem que concentrações elevadas de álcool de curta duração, como as que ocorrem com o consumo excessivo de álcool, podem ser particularmente significativas, com as anormalidades sendo únicas para o período de exposição.33 Devido ao possível efeito sobre o feto, recomendase que as mulheres se abstenham completamente de álcool durante a gestação.
Figura 7.13 • Características clínicas da SAF.
Conceitos fundamentais
Agentes teratogênicos
•
Agentes teratogênicos, como radiação, produtos químicos e medicamentos, e organismos infecciosos são agentes que produzem anomalias no embrião em
desenvolvimento
•
A
fase
de
desenvolvimento
do
embrião
determina
a
suscetibilidade
aos
teratógenos.
O
período
durante
o
qual
o
embrião o
teratogênicos é o tempo em que ocorrem rápida diferenciação e desenvolvimento de órgãos e tecidos, geralmente do 15
é
mais
suscetível
a
agentes
o
ao 60
dia após a concepção
Agentes infecciosos Muitos microrganismos são capazes de atravessar a placenta e entrar na circulação fetal, muitas vezes produzindo malformações múltiplas. A sigla TORCH significa toxoplasmose, outros, rubéola, citomegalovírus e herpes, que são os agentes mais frequentemente implicados como causa de anomalias fetais.4 Outros agentes incluem a infecção pelo vírus da varicelazóster, listeriose, leptospirose, infecção pelo vírus EpsteinBarr, tuberculose e sífilis.4 Tem sido sugerido que se adicione à lista o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e o da parvovirose humana (B19). O teste de triagem para TORCH examina o plasma do lactente para verificar se há anticorpos para esses agentes. No entanto, a titulação de anticorpos séricos contra agentes TORCH na mãe e no recémnascido geralmente não é diagnóstica e a causa exata da doença muitas vezes permanece incerta. Os relatos indicam que as infecções por agentes TORCH acontecem em 1 a 5% dos recémnascidos e estão entre as principais causas de morbidade e mortalidade neonatais.4 As manifestações clínicas e patológicas mais comuns incluem atraso no crescimento e anormalidades cerebrais (microcefalia, hidrocefalia), olhos, ouvidos, fígado, sistema hematopoético (anemia, trombocitopenia), pulmões (pneumonite) e coração (miocardite, doenças cardíacas congênitas).4 Entretanto, essas manifestações variam entre os recémnascidos sintomáticos, e apenas alguns apresentam anormalidades multissistêmicas. A toxoplasmose é uma infecção causada pelo protozoário Toxoplasma gondii, que pode ser prejudicial para a gestante e para o feto.37 O gato doméstico pode ser portador do microrganismo, excretando os protozoários em suas fezes. Sugerese que as gestantes devam evitar o contato com as fezes do gato da família. A introdução da vacina contra a rubéola praticamente eliminou a síndrome da rubéola congênita nos países mais desenvolvidos. Contudo, a rubéola ainda é endêmica em muitos países em desenvolvimento, onde é a principal causa evitável de deficiência auditiva, cegueira e desenvolvimento neurológico comprometido. A epidemiologia da infecção por citomegalovírus é em grande parte desconhecida. Alguns recémnascidos são gravemente afetados ao nascimento e outros, embora apresentem evidências da infecção, não demonstram sintomas. Em alguns recémnascidos assintomáticos, o dano cerebral vai se tornando evidente ao longo dos anos. Existem também evidências de que algumas crianças contraem a infecção durante o primeiro ano de vida, e em algumas delas a infecção resulta em atraso 1 ano ou dois mais tarde. A infecção pelo herpesvírus simples do tipo 2 é considerada uma infecção genital e geralmente é transmitida pelo contato sexual. A criança adquire essa infecção no útero ou na passagem pelo canal vaginal no momento do parto.
Deficiência de ácido fólico Embora a maior parte dos defeitos congênitos esteja relacionada com a exposição a um agente teratogênico, a deficiência de nutrientes e vitaminas também pode ser um fator contribuinte. A deficiência de ácido fólico tem sido implicada no surgimento de defeitos do tubo neural (DTN) (p. ex., anencefalia, espinha bífida, encefalocele). Estudos têm demonstrado uma redução significativa nos defeitos do tubo neural quando mulheres em idade fértil recebem suplementação de ácido fólico a longo prazo.38 Portanto, recomendase que todas as mulheres em idade fértil recebam 400 μg (0,4 mg) de ácido fólico diariamente e só depois tentem engravidar. No caso de mulheres com risco aumentado para DTN, incluindo aquelas que já tiveram uma gestação afetada e outras que tomam anticonvulsivantes específicos, a recomendação é de 4 mg/dia de ácido fólico.39
Resumo
Agente teratogênico é aquele que produz anormalidades durante a vida embrionária ou fetal. O início da gestação (15 a 60 dias após a concepção) é o período em que os agentes ambientais apresentam maior capacidade de produzir seus efeitos deletérios para o embrião em desenvolvimento. Diversos agentes ambientais podem ser prejudiciais ao feto, incluindo radiação, medicamentos e produtos químicos, e agentes infecciosos. SAF é um
risco para recémnascidos de mulheres que consomem álcool regularmente durante a gestação. Como muitas substâncias têm potencial para causar anomalias fetais, muitas vezes já na fase inicial da gestação, recomendase que mulheres em idade fértil evitem o uso desnecessário de medicamentos. A sigla TORCH significa toxoplasmose, outros, rubéola, citomegalovírus e herpes, que são os agentes infecciosos mais frequentemente implicados em anomalias fetais. Também tem sido demonstrado que a deficiência de ácido fólico pode contribuir para o surgimento de DTN.
Diagnóstico e aconselhamento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Descrever o processo de avaliação genética
Descrever os métodos utilizados para se chegar a um diagnóstico pré-natal, incluindo ultrassonogra䏳馜a, amniocentese, biopsia de vilosidade
coriônica, biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical e métodos laboratoriais para determinar a composição bioquímica e genética do
feto
O nascimento de uma criança deficiente é um acontecimento traumático na vida de qualquer casal. Em geral, duas questões devem ser resolvidas. A primeira diz respeito ao atendimento imediato e futuro da criança afetada, e a segunda, à possibilidade de que futuros filhos dessa família venham a apresentar um defeito semelhante. A avaliação e o aconselhamento genéticos podem ajudar a definir se o defeito foi herdado e qual é o risco de recorrência. O diagnóstico prénatal proporciona um meio de determinar se o feto tem certos tipos de anormalidades. É importante que os pais estejam cientes das potenciais complicações relacionadas com a aquisição de informações adicionais a partir desses testes genéticos invasivos.
Avaliação genética Um aconselhamento genético eficaz envolve o diagnóstico preciso e a comunicação dos resultados e dos riscos de recorrência para os pais e outros familiares que precisem dessas informações. O aconselhamento pode ser fornecido após o nascimento de uma criança afetada, ou pode ser oferecido a pessoas com risco de os filhos apresentarem o defeito (irmãos de pessoas com defeitos congênitos). Uma equipe de aconselhamento capacitada pode ajudar a família a entender o problema, além de fornecer suporte à decisão de ter mais filhos. A avaliação de risco genético e prognóstico normalmente é dirigida por um geneticista clínico, muitas vezes com a ajuda de especialistas clínicos e de exames laboratoriais. Deve ser incluído um histórico familiar detalhado (linhagem), histórico da gestação e o relato detalhado do parto e do estado de saúde e desenvolvimento pósnatal. É necessário um exame físico cuidadoso da criança afetada e frequentemente dos pais e irmãos. A realização de exames laboratoriais, incluindo análise cromossômica e estudos bioquímicos, por vezes precede o diagnóstico definitivo.
Rastreamento e diagnóstico prénatais O objetivo do rastreamento e do diagnóstico prénatais não é apenas detectar anomalias fetais, mas também aliviar a ansiedade e dar assistência à família para se preparar para a chegada de uma criança com uma deficiência específica. O rastreamento prénatal não pode ser empregado para descartar todas as possíveis anomalias fetais. Deve ser limitado a determinar se o feto tem (ou é provável que tenha) certas condições indicadas pela idade materna, histórico familiar ou fatores de risco bem definidos. Existem vários métodos capazes de ajudar no diagnóstico de um feto em relação a doenças genéticas, incluindo ultrassonografia, testes de triagem do soro materno (sangue), amniocentese, biopsia de vilosidade coriônica e biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical (Figura 7.14). O diagnóstico prénatal também pode fornecer as informações necessárias para a prescrição de um tratamento prénatal para o feto. Por exemplo, se o diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita é estabelecido, a mãe pode ser tratada com hormônios do córtex suprarrenal para evitar a masculinização do feto feminino.
Ultrassonografia A ultrassonografia é um método diagnóstico não invasivo que utiliza o reflexo de ondas sonoras de alta frequência para visualização de estruturas de tecidos moles. Desde a sua introdução em 1958, este método tem sido utilizado durante a gestação para determinar o número de fetos, tamanho e posição fetal, o volume de líquido amniótico e localização da placenta. Também é possível avaliar a movimentação do feto, movimentos respiratórios e padrão cardíaco. Existem também evidências de que a ultrassonografia precoce (i. e., antes de 14 semanas) pode indicar com precisão a idade gestacional. Aparelhos de alta resolução com imagens em tempo real têm aprimorado a capacidade dos escâneres de ultrassonografia para detectar anomalias congênitas. A ultrassonografia possibilita o diagnóstico intrauterino de defeitos cardíacos, hidrocefalia, espinha bífida, defeitos na face, defeitos cardíacos congênitos, hérnia diafragmática congênita, doenças do sistema digestório, anomalias esqueléticas e vários outros defeitos. A ultrassonografia tridimensional (3D) se tornou útil para avaliar melhor o perfil facial e defeitos da parede abdominal. Pode ser realizado um ecocardiograma fetal para o acompanhamento de eventuais anomalias cardíacas. Pode ser realizada uma ressonância magnética fetal para investigar melhor anomalias esqueléticas, neurológicas e outras. O diagnóstico intrauterino de anomalias congênitas possibilita um melhor acompanhamento e planejamento nas especialidades adequadas, parto prematuro para a correção precoce, seleção de cesariana para reduzir uma lesão fetal e, em alguns casos, a terapia intrauterina.
Figura 7.14 • Métodos de triagem prénatal.
Marcadores do soro materno Os exames com o sangue materno começaram a ser realizados no início da década de 1980 com o teste para medir os níveis séricos de αfetoproteína (AFP). Desde então, uma série de fatores séricos têm sido pesquisados como exames de triagem para anomalias fetais. Os exames maternos atuais favorecem o rastreamento de primeiro trimestre para todas as mulheres entre 11 e 13 semanas de gestação, combinando a translucência nucal observada na ultrassonografia com os níveis de PAPPA, níveis de hCG e idade materna para determinar o risco de trissomias do 21, do 13 e do 18. PAPPA, que é secretada pela placenta, demonstrou desempenhar um papel importante na promoção do processo de diferenciação e proliferação celular em vários sistemas orgânicos. Em gestações complicadas, a concentração de PAPPA aumenta com a idade gestacional até o termo. Níveis reduzidos de PAPPA no primeiro trimestre (entre 10 e 13 semanas) demonstraram estar associados à síndrome de Down. Quando empregados juntamente com outros critérios, como idade materna, βhCG livre e medida ecográfica da translucência nucal, os níveis séricos de PAPPA conseguem detectar de 85 a 95% das gestações afetadas, com uma taxa de resultados falsopositivos de aproximadamente 5%. Os níveis de AFP no soro materno podem ser medidos novamente no segundo trimestre para avaliar se há DTN, embora no caso de gestantes com acesso à ultrassonografia de qualidade, uma ultrassonografia nível II para visualização anatômica da coluna vertebral possa excluir mais de 99% dos defeitos da coluna vertebral. No caso de gestantes que se apresentam para a triagem de primeiro trimestre tarde demais, deve ser realizado o teste quádruplo para medir os níveis de AFP, hCG, inibina A e estriol não conjugado e rastrear trissomia e DTN entre a 15a e a 22a semana de gestação. O uso da ultrassonografia para verificar a idade fetal pode reduzir o número de testes falsopositivos com esse método de rastreamento. A AFP é uma importante proteína do plasma fetal e tem uma estrutura semelhante à albumina encontrada na vida pósnatal. AFP é produzida inicialmente pelo saco vitelino, sistema digestório e fígado. Os níveis plasmáticos fetais de AFP alcançam o pico aproximadamente entre a 10 a e a 13a semana de gestação e diminuem até o terceiro trimestre, quando os níveis mostram novo pico. Os níveis materno e amniótico de AFP se mostram elevados em gestações em que o feto apresenta DTN (anencefalia e espinha bífida aberta) ou algumas outras malformações, como defeito da parede abdominal anterior em que o tegumento fetal não está intacto. Embora DTN estejam associados a níveis elevados de AFP, níveis reduzidos da proteína têm sido associados à síndrome de Down. Uma glicoproteína complexa, hCG, é produzida exclusivamente pela camada externa do trofoblasto logo após a implantação na parede uterina. Seus níveis aumentam rapidamente nas primeiras 8 semanas de gestação, diminuem progressivamente até a 20a semana e depois permanecem estáveis. O único marcador sérico materno que produz a taxa mais alta de detecção de síndrome de Down é um nível elevado de hCG. A inibina A, que é secretada pelo corpo lúteo e unidade fetoplacentária, também é um marcador sérico materno para síndrome de Down fetal. O estriol não conjugado é produzido pela placenta a partir de precursores fornecidos pelas glândulas suprarrenais e pelo fígado fetal. Seu nível aumenta de modo constante durante toda a gestação até um nível mais elevado do que é normalmente produzido pelo fígado. Os níveis de estriol não conjugado se apresentam reduzidos em casos de síndrome de Down e trissomia do 18.
Conceitos fundamentais
Diagnóstico e aconselhamento
•
Ultrassonogra䏳馜a,
triagem
de
primeiro
trimestre,
teste
quádruplo
de
rastreamento,
amniocentese,
coleta
de
amostra
de
vilosidade
coriônica
e
biopsia
percutânea de sangue do cordão umbilical (BPSCU) são procedimentos importantes que viabilizam o diagnóstico e o tratamento pré-natais
Amniocentese A amniocentese é um procedimento diagnóstico invasivo que envolve a retirada de uma amostra de líquido amniótico do útero grávido, geralmente usando uma abordagem transabdominal (Figura 7.14). O procedimento é útil para mulheres com risco elevado verificado durante o teste quádruplo na triagem de primeiro trimestre, achados anormais na ultrassonografia fetal, ou pais que são portadores ou têm forte histórico familiar de doença hereditária.
A ultrassonografia é empregada para obter informações adicionais e para orientar a punção com a agulha de amniocentese. É feito um estudo do líquido amniótico e das células do feto. A amniocentese pode ser realizada em ambulatório durante a 15a semana. Para a análise cromossômica, é feita a cultura das células fetais e o resultado fica disponível em 10 a 14 dias. Além do diagnóstico prénatal, a amniocentese também pode ser realizada durante todo o período de gestação, conforme a necessidade de testes. Em casos de suspeita de corioamnionite, pode ser feita uma amniocentese para avaliar a existência de infecção no líquido amniótico. A maturidade pulmonar fetal pode ser avaliada por amniocentese, pela medida da relação lecitina/esfingomielina (L/E) e pela existência de fosfatidil glicerol para ajudar no planejamento do parto em alguns casos.
Biopsia de vilosidade coriônica A biopsia de vilosidade coriônica é um procedimento diagnóstico invasivo para obtenção do tecido utilizado para estudos de cromossomos fetais, análise de DNA e estudos bioquímicos. A amostra de vilosidade coriônica geralmente é coletada após 10 semanas de gestação.58 Não é recomendada a realização do teste antes de 10 semanas devido ao perigo de defeitos de redução de membros no feto. As vilosidades coriônicas são o local em que ocorre a troca de nutrientes entre o sangue materno e o embrião – o saco coriônico envolve o saco amniótico e o feto, e as vilosidades são os vasos sanguíneos primitivos que se desenvolvem na placenta. O procedimento pode ser realizado utilizando uma abordagem transabdominal ou transcervical (ver Figura 7.14). O tecido fetal não precisa ser cultivado e a análise dos cromossomos do feto pode ser disponibilizada em 24 h. A análise de DNA e os testes bioquímicos podem ser concluídos no intervalo de 1 a 2 semanas.40
Biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical É um procedimento diagnóstico invasivo que envolve a inserção transcutânea de uma agulha através da parede uterina e na artéria umbilical. A biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical (BPSCU) deve ser guiada por ultrassonografia e pode ser feita a qualquer momento depois da 16a semana de gestação. É utilizada para o diagnóstico prénatal de hemoglobinopatias, doenças de coagulação, doenças metabólicas e citogenéticas e imunodeficiências. Infecções fetais, como rubéola e toxoplasmose, podem ser detectadas pela medição dos anticorpos imunoglobulina M ou diretamente por hemocultura. Os resultados de estudos citogenéticos geralmente estão disponíveis em um intervalo de 48 a 72 h. Como esse procedimento acarreta um risco maior de perda gestacional em comparação com a amniocentese, é reservado, em geral, para situações em que é necessária uma análise citogenética rápida, ou em que a informação diagnóstica não pode ser obtida por outros métodos. No processo de realização de BPSCU para avaliação de anemia fetal, pode ser administrada ao feto uma transfusão de sangue, conforme a necessidade.
Análises citogenética e bioquímica Na amniocentese e na biopsia de vilosidade coriônica são coletadas amostras de células possíveis de ser usadas para análises citogenéticas e de DNA. As análises bioquímicas podem ser empregadas para detectar níveis anormais de AFP e alteração de produtos bioquímicos no sangue materno e em amostras de líquido amniótico e do sangue fetal. Os exames citogenéticos são utilizados na cariotipagem fetal para determinar a composição cromossômica do feto. São feitos para detectar anormalidades no número e na estrutura dos cromossomos. A cariotipagem também revela o sexo do feto. Isso pode ser útil quando um defeito hereditário é conhecido por afetar apenas um dos sexos. A análise de DNA é feita em células extraídas do líquido amniótico, vilosidades coriônicas ou sangue fetal a partir de uma biopsia percutânea de sangue do cordão umbilical para detectar defeitos genéticos, como erros inatos de metabolismo. É possível o problema ser detectado pela demonstração direta do defeito molecular ou pelos métodos que quebram o DNA em fragmentos a ser estudados, com o propósito de determinar a existência de um gene anormal. A demonstração direta do defeito molecular é realizada por cultura de células do líquido amniótico e por medição das enzimas que as células cultivadas produzem. Muitas enzimas são expressas nas vilosidades coriônicas. Isso viabiliza um diagnóstico prénatal precoce, porque as células não precisam ser cultivadas antes. Estudos de DNA são usados para detectar defeitos genéticos que causam erros inatos do metabolismo, como a doença de TaySachs, doença de armazenamento de glicogênio e hipercolesterolemia familiar. É possível estabelecer um diagnóstico prénatal para mais de 70 erros inatos do metabolismo.
A última novidade no diagnóstico fetal envolve a procura de DNA do feto no sangue materno. Algumas empresas privadas e muitas instituições de pesquisa estão estudando a eficácia de procurar DNA fetal para a determinação do sexo e outros testes genéticos. São necessárias mais pesquisas antes que este exame possa ser oferecido a todas as mulheres.
Resumo
Diagnóstico e aconselhamento genético prénatais são feitos com o objetivo de determinar o risco do nascimento de uma criança com doença genética ou cromossômica. Frequentemente, envolvem a necessidade de um histórico familiar detalhado (linhagem), o exame de todos os membros da família afetados e testes de laboratório, incluindo análise cromossômica e estudos bioquímicos. Geralmente são feitos por um conselheiro genético e uma equipe de profissionais de saúde especialmente treinada. A triagem e o diagnóstico prénatais são utilizados para detectar anomalias fetais. A ultrassonografia é empregada para geração de imagens anatômicas do feto. É utilizada para a determinação do tamanho e posição fetal e para verificação da existência de anomalias estruturais. A triagem do soro materno é usada para identificar gestações com risco aumentado para resultados adversos, como síndrome de Down e DTN. A amniocentese e a biopsia de vilosidades coriônicas podem ser utilizadas para obter amostras para estudos citogenéticos e bioquímicos.
Exercícios de revisão
1.
2.
Uma mulher de 23 anos de idade com anemia falciforme e seu marido querem ter um 䏳馜lho, mas temem que a criança nasça com a doença.
A.
Qual é o genótipo da mãe em termos do gene falciforme? Ela é heterozigota ou homozigota?
B.
Se o marido não for portador do gene falciforme, qual é a probabilidade de a criança ter a doença ou ser portadora do traço falciforme?
Um casal tem uma criança que nasceu com uma doença cardíaca congênita.
A.
Você consideraria o defeito resultado de um traço de único gene ou poligênico?
B.
Será que esses pais apresentam maior risco de ter outra criança com um defeito cardíaco ou teriam risco igual de ter um 䏳馜lho com um
defeito em outro sistema orgânico, como fenda palatina?
3.
Um casal foi informado de que seu 䏳馜lho recém-nascido tem as características de síndrome de Down e é sugerida a realização de estudos
genéticos.
A.
É veri䏳馜cado que a criança tem trissomia do 21. Use a Figura 7.8, que descreve os eventos ocorridos durante a meiose, para explicar a
origem do terceiro cromossomo.
B.
4.
Se fosse veri䏳馜cado que a criança tinha o cromossomo robertsoniano, como você explicaria a origem do cromossomo anormal?
Um menino de 8 anos de idade foi diagnosticado com miopatia mitocondrial. Suas principais queixas são fraqueza muscular e intolerância à
prática de exercícios. A mãe relata sintomas semelhantes, mas em um grau muito menor.
A.
Explique a causa dos sintomas do menino.
B.
Doenças mitocondriais seguem um padrão não mendeliano de herança. Explique. De䏳馜na os termos homoplasmia e heteroplasmia em
relação à diversidade de envolvimento do tecido e aos sintomas em pessoas com doenças mitocondriais.
5.
Uma mulher de 26 anos está planejando engravidar.
A.
Que
informações
você
daria
a
ela
sobre
os
efeitos
da
exposição
do
feto
a
medicamentos
e
outras
substâncias?
O
estágio
de
desenvolvimento fetal está associado ao aumento do risco?
B.
Qual é a justi䏳馜cativa para assegurar que ela tenha uma ingestão adequada de ácido fólico antes da concepção?
C.
Ela e o marido têm um gato. Quais precauções devem ser tomadas nos cuidados com o animal?
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________________ a N.R.T.: No Brasil, os óbitos por malformação congênita aumentaram de 4,0 em 1980 para 6,7 por mil nascidos vivos (NV) em 1990, chegando a 11,4 por mil NV em 2000. Em 2004, já representavam a segunda causa de óbito infantil no país. Fonte: Gomes M. R. R., Costa J. S. D. da. Mortalidade infantil e as malformações congênitas no Município de Pelotas, RS, Brasil: estudo ecológico no período 19962008. Epidemiol Serv Saúde [online]. mar. 2012, 21(1) [citado 03 Setembro 2014], 119128. Disponível em: . bN.T.: No Brasil, a triagem neonatal para fenilcetonúria é obrigatória, garantida por lei. É conhecida como “teste do pezinho”, e
avalia simultaneamente o hipotireoidismo congênito. c N.R.T.: No Brasil, a legislação vigente só autoriza o aborto em caso de a gestação colocar em risco a vida da gestante ou ser resultante de violência sexual e de fetos anencéfalos. Fontes: http://www.saudeesustentabilidade.org.br/index.php/saibaem quaiscircunstanciasoabortoelegal/ e http://www.conjur.com.br/2013mai13/leiaacordaostfautorizainterrupcaogravidez anencefalo, respectivamente.
Câncer é a segunda principal causa de morte nos EUA.a Para o ano de 2011, havia uma estimativa de 1.596.670 indivíduos diagnosticados com câncer nos EUA e 5.671.950 mortos pela doença.1 Estes números não incluem câncer in situ ou carcinoma basocelular e câncer de pele espinocelular.1 Aproximadamente 11,7 milhões de americanos vivos em 2007 tinham um histórico de câncer.1 A tendência de sobrevivência ao câncer mostra que as taxas de sobrevida relativa de 5 anos têm melhorado desde o início dos anos de 1990.1 Embora a taxa de mortalidade tenha sido reduzida, o número de mortes por câncer aumentou devido ao envelhecimento e à expansão da população. O câncer não é uma única doença. Tratase de uma condição com possível origem em quase qualquer órgão, sendo o câncer de pele o tipo mais comum nos EUA. Excluindose o câncer de pele, a próstata em homens e a mama em mulheres são os locais mais comuns para o desenvolvimento de câncer. A capacidade de cura do câncer varia consideravelmente e depende do tipo de câncer e da extensão da doença no momento do diagnóstico. Certos tipos de câncer, como doença de Hodgkin, câncer testicular e osteossarcoma, que há apenas algumas décadas apresentavam prognóstico desfavorável, atualmente em muitos casos podem ser curados. No entanto, o câncer de pulmão, que é a principal causa de morte em homens e mulheres nos EUA,1 é resistente à terapia, e apesar de ter sido alcançado algum progresso no tratamento, as taxas de mortalidade permanecem elevadas. Este capítulo está dividido em seis seções: • Conceitos de diferenciação e crescimento celulares
• Características de neoplasias benignas e malignas • Etiologia do câncer • Manifestações clínicas • Rastreamento, diagnóstico e tratamento • Câncer infantil.
Conceitos de diferenciação e crescimento celulares
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
De䎇梻nir neoplasia e explicar de que maneira o crescimento neoplásico difere de alterações adaptativas normalmente observadas em casos de atro䎇梻a, hipertro䎇梻a e
hiperplasia
•
Descrever as fases do ciclo celular
O câncer é uma doença que resulta de alterações nos processos de diferenciação e crescimento celulares. O processo resultante é chamado de neoplasia, que significa crescimento novo. Ao contrário de alterações no crescimento do tecido ocorridas em processos como hipertrofia e hiperplasia, o crescimento de uma neoplasia tende
a ser sem coordenação e relativamente autônomo, no sentido em que carece de controle regulador normal para o crescimento e a divisão celulares. A renovação e a reparação do tecido normal envolvem dois componentes: proliferação e diferenciação celular. Proliferação, ou processo de divisão celular, é um processo adaptativo para o crescimento de novas células que substituirão células envelhecidas ou quando é necessária a formação de células adicionais.2 Diferenciação descreve o mecanismo pelo qual as células se tornam cada vez mais especializadas a cada divisão mitótica.2 A apoptose é uma forma de morte celular programada, que elimina células senescentes, células com DNA (ácido desoxirribonucleico) danificado ou células indesejadas.2
Ciclo celular O ciclo celular é uma sequência ordenada de eventos que ocorrem à medida que uma célula duplica o seu conteúdo e se divide (Figura 8.1). Durante o ciclo celular a informação genética é duplicada, e os cromossomos duplicados são devidamente alinhados para distribuição entre duas célulasfilhas geneticamente idênticas.
Figura 8.1 • Ciclo celular. Ilustração das quatro etapas do ciclo celular, começando com G1 e prosseguindo até M. São mostradas a primeira fase de crescimento (G1), a fase de síntese de DNA (S), a segunda fase de crescimento (G2) e a mitose (M). (Extraída de McConnell T. H., Hull K. L. (2011). Human form human function: Essentials of anatomy & physiology (p. 77, Fig. 3.10). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
O ciclo celular é dividido em quatro fases, conhecidas como G1, S, G2 e M. A fase 1 (G1, de gap 1, em inglês) vem depois da fase pósmitótica, quando a síntese de DNA é interrompida e se inicia a síntese de RNA (ácido
ribonucleico) e proteínas, quando começa o crescimento celular.2 Durante a fase S (síntese), ocorre a síntese de DNA, quando se formam dois conjuntos separados de cromossomos, um para cada célulafilha. A fase 2 (G2) representa a fase prémitótica e é semelhante a G1, no sentido em que interrompe a síntese de DNA, porém mantém a síntese de RNA e de proteínas. As fases G 1, S e G2 são chamadas de interfase. A fase M (mitose) é a fase de divisão nuclear, ou mitose e divisão do citoplasma. Células continuamente em divisão, como o epitélio escamoso estratificado da pele, mantêm ininterrupto o ciclo de divisão mitótica. Quando as condições ambientais são adversas, como pode acontecer por indisponibilidade de nutriente ou fator de crescimento, ou quando são altamente especializadas, as células podem deixar o ciclo celular, tornandose mitoticamente quiescentes ou permanecer em um estado de repouso conhecido como G0. As células em G0 podem tornar a entrar no ciclo celular em resposta à existência de nutrientes extracelulares, fatores de crescimento, hormônios e outros sinais, como perda sanguínea ou lesão tecidual que dispara o mecanismo de crescimento celular.3 Células altamente especializadas e diferenciadas, como os neurônios, podem permanecer indefinidamente em G0. Dentro do ciclo celular, podem ser efetuadas pausas, se eventos específicos de cada fase do ciclo celular não tiverem sido completados. Por exemplo, a mitose é impedida até que o DNA seja replicado adequadamente. Além disso, a separação dos cromossomos na mitose é adiada até que todas as fibras do fuso se liguem aos cromossomos. Estas são oportunidades para verificar a precisão do processo de replicação do DNA. Esses pontos de controle de danos ao DNA possibilitam a identificação de defeitos e os reparos, garantindo que cada célulafilha receba um conjunto completo de informação genética, idêntico ao da célulamãe.2,3 As ciclinas são um grupo de proteínas que controlam a entrada e a progressão das células mediante o ciclo celular. As ciclinas se conectam a proteínas chamadas quinases dependentes da ciclina (CDK). As quinases são enzimas que fosforilam proteínas. As CDK fosforilam proteínasalvo específicas e são expressas de modo contínuo ao longo do ciclo celular, mas em uma forma inativa, enquanto as ciclinas são sintetizadas durante fases específicas do ciclo celular e, em seguida, degradadas pela via da ubiquitinação assim que sua tarefa é completada.4 Diferentes arranjos de ciclinas e CDK estão associados a cada uma das fases do ciclo celular (Figura 8.2). Por exemplo, ciclina B e CDK1 controlam a transição de G2 para M. Quando a célula passa para G2, a ciclina B é sintetizada e se liga a CDK1. O complexo ciclina BCDK1, em seguida, dirige os eventos que levam à mitose, incluindo a replicação do DNA e a montagem do fuso mitótico. Embora cada uma das fases do ciclo celular seja cuidadosamente controlada, a transição de G2 para M é considerada um dos pontos mais importantes de controle do ciclo celular. Além da síntese e degradação das ciclinas, os complexos de ciclinaCDK são regulados pela ligação de inibidores de CDK (CKI). Os CKI são particularmente importantes na regulação de pontos de controle do ciclo celular durante os quais são reparados erros na replicação do DNA.4,5 A manipulação de ciclinas, CDK e CKI é a base para o desenvolvimento de novas formas de terapia medicamentosa possíveis de serem utilizadas no tratamento do câncer.6
Figura 8.2 • Regulação do ciclo celular. As células são acionadas para ir à fase G 1 a partir de G0 por fatores de crescimento e citocinas mediante a ativação de um protooncogene. Um momento importante no movimento das células da fase G1 para a fase S é o ponto de restrição R. Um importante evento regulador neste processo é a
fosforilação de RB por CDK, que provoca a liberação do ativador de transcrição E2F. CDK são suprimidas por CKI que são reguladas por p53. Proteínas de supressão tumoral bloqueiam a progressão do ciclo celular durante a fase G1. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 170). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Proliferação celular Proliferação celular é o processo de aumento no número de células por divisão mitótica. Em tecidos normais, a proliferação celular é regulada de modo que o número de células em divisão ativa é equivalente ao número de células mortas ou perdidas. Nos seres humanos, existem duas grandes categorias de células: os gametas e as células somáticas. Os gametas (óvulo e espermatozoide) são células haploides, com apenas um conjunto de cromossomos de um dos pais, e são projetados especificamente para a fusão sexual. Após a fusão, é formada uma célula diploide contendo os dois conjuntos de cromossomos. Esta é a célula somática, que passa a formar o resto do organismo. Em termos de proliferação celular, os 200 diferentes tipos de células que compõem o organismo podem ser divididos em três grandes grupos: • Neurônios e células da musculatura esquelética e do músculo cardíaco, que são bem diferenciados e raramente se dividem e se reproduzem
• Células progenitoras ou mães, que continuam a se dividir e se reproduzir, como as células do sangue, da pele e do fígado • Célulastronco indiferenciadas, que podem ser acionadas para entrar no ciclo celular e na produção de um grande número de células progenitoras se necessário.2 As taxas de reprodução celular variam muito. Os leucócitos e as células que revestem o sistema digestório vivem vários dias e devem ser substituídos constantemente. Na maior parte dos tecidos, a taxa de reprodução de células é grandemente aumentada quando o tecido é danificado ou quando ocorre perda tecidual. Um sangramento, por exemplo, estimula a reprodução das células formadoras de sangue encontradas na medula óssea. Em alguns tipos de tecido, o programa genético de replicação celular normal é suprimido, mas pode ser reativado em determinadas condições. O fígado, por exemplo, tem uma extensa capacidade de regeneração sob certas condições.
Conceitos fundamentais
Proliferação e crescimento celulares
•
O crescimento e o reparo de tecidos envolvem proliferação, diferenciação e apoptose celulares
•
Apoptose é uma forma de morte celular programada que elimina células senescentes e alguns tipos de células dani䎇梻cadas (p. ex., células com DNA dani䎇梻cado ou
com lesão induzida por peróxido de hidrogênio)
Compreenda
O ciclo celular
Uma célula se reproduz realizando uma sequência ordenada de eventos denominada ciclo celular. O ciclo celular é dividido em quatro fases de
duração variável que inclui (1) a fase de síntese (S) e mitose (M), que são separadas por (2) duas fases (G1 e G ). Ocorre também (3) uma fase 2
de inatividade (G ), durante a qual a célula pode deixar o ciclo celular. Movimento através de cada uma dessas fases é mediado em (4) postos 0
de controle especí䎇梻cos, que são controlados por enzimas e proteínas especí䎇梻cas chamadas ciclinas.
Síntese e mitose Síntese (S) e mitose (M) representam as duas fases principais do ciclo celular. A fase S, que tem cerca de 10 a 12 h de duração, é o período de
síntese de DNA e replicação dos cromossomos. A fase M, que geralmente dura menos de 1 h, envolve a formação do fuso mitótico e a divisão da
célula com a formação de duas células-䎇梻lhas.
Fases G1 e G2 Como a maioria das células necessita de tempo para crescer e dobrar sua massa de proteínas e organelas, fases adicionais (G, gap) são inseridas
no ciclo celular. G
1
é a fase durante a qual a célula começa a se preparar para a replicação do DNA e a mitose por meio de síntese de proteínas e do
aumento no número de organelas e elementos do citoesqueleto. G
2
é a fase pré-mitótica. Durante esta fase, as enzimas e outras proteínas
necessárias para a divisão celular são sintetizadas e movidas para os seus locais apropriados.
Fase G0 G
0
é a fase após a mitose, durante a qual a célula pode deixar o ciclo celular e permanecer em um estado de inatividade ou reentrar no ciclo
celular em outro momento. Células lábeis, como as células do sangue e as que revestem o sistema digestório, não entram na fase G , mas 0
continuam no ciclo. Células estáveis, como os hepatócitos, entram na fase G
0
após a mitose, mas podem reentrar no ciclo celular quando
estimulados pela perda de outras células. Células permanentes, como os neurônios que se tornam terminalmente diferenciadas após a mitose,
deixam o ciclo celular e não são mais capazes de renovação celular.
Pontos de controle e ciclinas Na maioria das células, existem diversos pontos de controle do ciclo celular, quando o ciclo pode ser detido se eventos anteriores não foram
concluídos. Por exemplo, o ponto de controle G /S monitora danos ao DNA cromossômico por exposição à radiação ou agentes químicos, e o 1
ponto de controle G /M impede que a célula entre em mitose se a replicação do DNA não está completa. 2
As ciclinas são uma família de proteínas que controlam a entrada e a progressão das células mediante o ciclo celular. Elas funcionam ativando
proteínas chamadas CDK. Diferentes combinações de ciclinas e CDK estão associadas a cada uma das fases do ciclo celular. Além da síntese e
degradação das ciclinas, os complexos ciclina-CDK são regulados pela ligação de CKI. Os inibidores de CDK são particularmente importantes na
regulação dos pontos de controle do ciclo celular, durante os quais erros na replicação do DNA podem ser reparados.
Diferenciação celular Diferenciação celular é o processo pelo qual células em proliferação se tornam progressivamente tipos celulares mais especializados. Este processo resulta em uma célula totalmente diferenciada, adulta, que tem um conjunto de características estruturais, funcionais e tempo de vida específicos. Por exemplo, a hemácia é uma célula terminalmente diferenciada que foi programada para se transformar em um disco côncavo, que funciona como um veículo para o transporte de oxigênio e vive cerca de 3 meses. Os diversos tipos de células do organismo se originam de uma única célula, o óvulo fertilizado ou ovo. À medida que as células embrionárias aumentam em número, envolvemse em um processo coordenado de diferenciação necessário para o desenvolvimento de todos os órgãos do corpo. O processo de diferenciação é regulado por uma combinação de processos internos, envolvendo a expressão de genes específicos e estímulos externos fornecidos por
células vizinhas, matriz extracelular, exposição a substâncias na circulação materna e fatores de crescimento, citocinas, oxigênio e nutrientes. O que torna as células de um órgão diferentes das células de outro órgão são os genes específicos que são expressos e o padrão específico de expressão gênica. Embora todas as células tenham o mesmo conjunto de genes, apenas um pequeno número é expresso na vida pósnatal. Quando células, como as do embrião em desenvolvimento, se diferenciam e dão origem a células diferenciadas de um tipo de tecido particular, os genes apropriados são mantidos em um estado ativo, enquanto o restante permanece inativo. Normalmente, a taxa de reprodução de células e o processo de diferenciação celular são controlados com precisão na vida prénatal e pósnatal, de modo que ambos os mecanismos são interrompidos assim que são formados a quantidade e os tipos de células adequados. O processo de diferenciação ocorre em etapas ordenadas. Seguindo o progresso de cada etapa, o aumento na especialização é trocado por uma perda na capacidade de desenvolver características celulares diferentes e tipos diferentes de células. À medida que a célula vai se tornando cada vez mais especializada, os estímulos que são capazes de induzir a mitose ficam mais limitados. Os neurônios, que são células altamente especializadas, perdem a capacidade de se dividir e se reproduzir quando o desenvolvimento do sistema nervoso está completo. Mais importante ainda, existem muito poucas células precursoras remanescentes para orientar sua substituição. No entanto, uma quantidade apropriada desse tipo de células é gerada no embrião de modo que a perda de determinada porcentagem de células não afeta a população total de células e suas funções específicas. Em alguns tecidos, como a pele e a mucosa que reveste o sistema digestório, um grau elevado de renovação celular é mantido ao longo da vida. Mesmo nessas populações de células que se renovam continuamente, as células mais especializadas são incapazes de divisão. Estas populações de células dependem de progenitores ou célulasmãe da mesma linhagem que ainda não tenham se diferenciado ao ponto de perder a capacidade de se dividir. Estas células são diferenciadas o suficiente de modo que as célulasfilhas sejam limitadas à mesma linhagem de células, mas não o suficiente para evitar a possibilidade de proliferação ativa. No entanto, suas propriedades de renovação celular são restringidas por fatores de crescimento necessários para que ocorra a divisão celular. Outro tipo de células, chamadas célulastronco, permanece incompletamente diferenciado ao longo da vida. As células estaminais são células de reserva que permanecem em repouso até que exista a necessidade de reposição celular, caso em que se dividem, produzindo outras células estaminais e células capazes de realizar as funções de uma célula diferenciada. Quando uma célulatronco se divide, uma célulafilha retém as características das células estaminais e a outra se torna uma célula progenitora, que passa pelo processo que resulta na diferenciação terminal (Figura 8.3). A progênie de cada célula progenitora segue programas genéticos mais restritos, com as células de diferenciação passando por várias divisões mitóticas durante o processo de transformarse em um tipo maduro de célula e com cada geração de células tornandose mais especializada. Desta maneira, uma única célulatronco pode dar origem a muitas células necessárias para a reparação normal de tecidos ou produção de células do sangue. Quando as células que se dividem se tornam totalmente diferenciadas, a taxa de divisão mitótica é reduzida. No sistema imunológico, por exemplo, com o estímulo adequado, os linfócitos B se tornam progressivamente mais diferenciados, à medida que passam por sucessivas divisões mitóticas, até se tornarem células plasmáticas maduras, que já não podem se dividir, mas que são capazes de secretar grandes quantidades de anticorpos. As célulastronco têm duas propriedades importantes: autorrenovação e potência. Autorrenovação significa que as células estaminais podem sofrer numerosas divisões mitóticas, mantendo seu estado indiferenciado.2,7 O termo potência é utilizado para definir o potencial de diferenciação das células estaminais. Célulastronco totipotentes são aquelas produzidas por fertilização do óvulo. As primeiras células produzidas após a fertilização são totipotentes e podem se diferenciar em células embrionárias e extraembrionárias. As célulastronco totipotentes dão origem a célulastronco pluripotentes, possíveis de se diferenciarem em três camadas germinativas do embrião. Células tronco multipotentes são, por exemplo, as células estaminais hematopoéticas, que dão origem a apenas alguns tipos de células. Finalmente, as célulastronco unipotentes produzem apenas um tipo celular, mas mantêm a propriedade de autorrenovação. É praticada a classificação das célulastronco em duas categorias básicas: célulastronco embrionárias e células tronco adultas (às vezes chamadas de célulastronco somáticas).2,7 Célulastronco embrionárias são células pluripotentes derivadas da massa celular interna do blastocisto do embrião. Dão origem às três camadas de células germinativas embrionárias. Com o desenvolvimento, o embrião forma célulastronco germinativas para reprodução e célulastronco somáticas para organogênese. Tanto as célulastronco germinativas quanto as célulastronco somáticas
mantêm a capacidade de autorrenovação. As célulastronco adultas estão localizadas em microambientes especializados, que diferem uns dos outros dependendo do tipo de tecido. Essas célulastronco têm um papel importante na homeostase, pois contribuem para a regeneração tecidual e a reposição de células perdidas por morte celular.8
Figura 8.3 • Mecanismo de substituição celular mediado por célulastronco. A divisão de uma célulatronco com um potencial ilimitado para proliferação resulta em uma célulafilha, que mantém as características de uma célula tronco, e uma segunda célulafilha, que se diferencia em células progenitoras ou célulasmães, com potencial limitado para diferenciação e proliferação. À medida que as célulasfilhas da célula progenitora proliferam, tornamse mais diferenciadas até alcançarem um estágio em que estão totalmente diferenciadas.
Foi identificado um papel importante de célulastronco na patogênese do câncer, assunto que continua a ser pesquisado.7–11 São identificadas célulastronco tumorais (chamadas de células iniciadoras de tumor [TIC, tumor initiating cells]) no câncer de mama, próstata, leucemia mieloide aguda (LMA) e outros tipos de câncer.12 Para manter suas propriedades de autorrenovação, essas célulastronco expressam inibidores do ciclo celular. Existe também forte suporte experimental para a ideia de que, em determinados tipos de câncer, as célulastronco tumorais são o alvo inicial da transformação maligna.12 Se confirmada, a identificação dessas descobertas pode ter implicações importantes no tratamento do câncer. Por exemplo, os medicamentos podem ser direcionados para eliminar células em proliferação.
Resumo
O termo neoplasia se refere a massa anormal de tecido em que o crescimento excede e é descoordenado em relação aos tecidos normais. Ao contrário de processos adaptativos celulares normais, como hipertrofia e hiperplasia, neoplasias não obedecem às leis de crescimento celular normal. Neoplasias não têm nenhum propósito útil, não ocorrem em resposta a um estímulo adequado e continuam a crescer à custa do hospedeiro. O processo de crescimento e divisão celular é chamado de ciclo celular. Está dividido em quatro fases: G1, que é a fase de pósmitótica, quando ocorre a síntese de proteínas e o crescimento celular; S, que é a fase durante a qual ocorre a síntese de DNA, dando origem a dois conjuntos separados de cromossomos; G2, que é a fase prémitótica, durante a qual a síntese de RNA e de proteínas continua; e M, que é a fase de mitose ou divisão celular. A fase G 0
é um período de descanso ou fase de repouso na qual a célula não se divide. A entrada e a progressão ao longo das diferentes fases do ciclo celular são controladas por ciclinas, CDK e inibidores de CDK. O processo normal de renovação e de reparo de tecidos envolve proliferação, diferenciação e apoptose da célula. Proliferação, ou processo de divisão celular, é um mecanismo adaptativo inerente para a substituição quando células velhas morrem ou é necessário adicionar novas células ao tecido. Diferenciação é o processo de especialização pelo qual novas células adquirem a estrutura e função das células que substituem. Apoptose é uma forma de morte celular programada, que elimina células senescentes, células com DNA danificado ou células indesejadas. As células do organismo podem ser divididas em dois grandes grupos: neurônios e células da musculatura esquelética e músculo cardíaco, que são bem diferenciadas e raramente se dividem ou se reproduzem; e células progenitoras ou célulasmães, que continuam a se dividir e se reproduzir, como células do sangue, células da pele e células do fígado. Uma terceira categoria de células são as célulastronco, que permanecem em repouso até que haja a necessidade de reposição celular, caso em que se dividem, produzindo outras células estaminais e células que podem executar as funções de células diferenciadas. As célulastronco têm duas propriedades importantes: autorrenovação e potência. Autorrenovação significa que as células estaminais podem sofrer numerosas divisões mitóticas, mantendo seu estado indiferenciado. O termo potência é empregado para definir o potencial de diferenciação das célulastronco. Existem duas categorias principais de célulastronco. Célulastronco embrionárias, que são células pluripotentes, derivadas da massa celular interna do blastocisto do embrião. Célulastronco adultas residem em microambientes específicos e têm papéis importantes na homeostase por contribuírem com a regeneração dos tecidos e reposição de células perdidas para a apoptose. Célulastronco tumorais foram identificadas no câncer de mama, próstata, LMA e outros tipos de câncer.
Características de neoplasias benignas e malignas
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Citar as propriedades de diferenciação celular para o desenvolvimento de um clone de células de câncer e o comportamento da neoplasia
•
Descrever a via de disseminação hematológica de uma célula de câncer metastático
•
Empregar os conceitos de fração de crescimento e tempo de duplicação para explicar o crescimento do tecido canceroso
Os órgãos do corpo são compostos por dois tipos de tecido: parênquima e estroma ou tecido de suporte. As células do parênquima representam os componentes funcionais de um órgão. As células do parênquima de uma neoplasia determinam seu comportamento e são o componente para o qual a neoplasia é nomeada. O tecido de suporte inclui a matriz extracelular e o tecido conjuntivo que circunda as células do parênquima. Os vasos linfáticos e sanguíneos fornecem alimentação e suporte para as células do parênquima.
Terminologia Tradicionalmente, por definição, neoplasia é uma tumefação que pode ser causada por uma série de condições, incluindo inflamação e traumatismo. Além disso, o termo tem sido utilizado para definir massa de células que surge devido a um crescimento excessivo. Neoplasias geralmente são classificadas como benignas ou malignas. Neoplasias que contêm células bem diferenciadas agrupadas em conjunto em uma massa única são consideradas benignas. Essas neoplasias geralmente não causam a morte, a menos que sua localização ou seu tamanho interfira nas funções vitais. Neoplasias malignas, ao contrário, são menos diferenciadas e têm a capacidade de se desprender entrar no sistema circulatório ou linfático e formar neoplasias malignas secundárias em outros locais no organismo. As neoplasias geralmente recebem o nome por adição do sufixo oma ao tipo de tecido parenquimatoso a partir do qual se origina o crescimento.2 Desse modo, uma neoplasia benigna do tecido epitelial glandular é chamada de adenoma, e uma neoplasia benigna do tecido ósseo é nomeada de osteoma. O termo carcinoma é empregado para designar uma neoplasia maligna com origem no tecido epitelial. No caso de uma neoplasia maligna do tecido epitelial glandular, o termo empregado é adenocarcinoma. Neoplasias malignas de origem mesenquimal são chamadas sarcomas (p. ex., osteossarcoma). Papilomas são projeções digitiformes, benignas e de tamanho
microscópico ou macroscópico, que crescem em qualquer superfície. Um pólipo é um crescimento de tecido que se projeta a partir de uma superfície mucosa, como a do intestino. Embora o termo geralmente indique uma neoplasia benigna, algumas neoplasias malignas também podem surgir como pólipos.2 Pólipos adenomatosos são considerados precursores de adenocarcinomas do cólon. Oncologia é o estudo de neoplasias e de seu tratamento. A Tabela 8.1 fornece uma lista com os nomes de neoplasias benignas e malignas, separadas de acordo com o tipo de tecido. Tabela 8.1
Nomenclatura de neoplasias benignas e malignas de acordo com o tipo de tecido.
Tipo de tecido
Neoplasia benigna
Neoplasia maligna
Super䎇梻cial
Papiloma
Carcinoma espinocelular
Glandular
Adenoma
Adenocarcinoma
Fibroso
Fibroma
Fibrossarcoma
Adiposo
Lipoma
Lipossarcoma
Cartilagem
Condroma
Condrossarcoma
Ossos
Osteoma
Osteossarcoma
Vasos sanguíneos
Hemangioma
Hemangiossarcoma
Vasos linfáticos
Linfangioma
Linfangiossarcoma
Tecido linfático
Linfossarcoma
Liso
Liomioma
Liomiossarcoma
Estriado
Rabdomioma
Rabdomiossarcoma
Células nervosas
Neuroma
Neuroblastoma
Tecido glial
Glioma
Glioblastoma, astrocitoma, meduloblastoma,
Epitelial
Conjuntivo
Muscular
Tecido neural
oligodendroglioma
Bainhas nervosas
Neurilemoma
Sarcoma neurilemal
Meninges
Meningioma
Sarcoma meníngeo
Granulocítico
Leucemia mieloide
Eritrocítico
Leucemia eritrocítica
Células do plasma
Mieloma múltiplo
Linfocítico
Leucemia linfocítica ou linfoma
Monocítico
Leucemia monocítica
Vasos sanguíneos
Hemangioma
Hemangiossarcoma
Vasos linfáticos
Linfangioma
Linfangiossarcoma
Hematológico
Tecido endotelial
Neoplasias benignas e malignas geralmente podem ser distinguidas por: • Características celulares
• Taxa de crescimento
• Modo de crescimento • Capacidade de invadir e formar metástases em outras partes do organismo • Potencial para causar a morte. As características de neoplasias benignas e malignas são apresentadas resumidamente na Tabela 8.2.
Neoplasias benignas As neoplasias benignas são compostas de células bem diferenciadas que se assemelham às células dos tecidos de origem e se caracterizam por crescimento lento e progressivo, que pode paralisar ou regredir.12 Por motivos desconhecidos, as neoplasias benignas perderam a capacidade de suprimir o programa genético de proliferação celular, mas mantiveram o programa normal de diferenciação celular. Elas crescem por expansão e permanecem no local de origem, sem a capacidade de se infiltrar, invadir ou criar metástases para locais distantes. Como se expandem lentamente, desenvolvem uma borda de tecido conjuntivo comprimido denominada cápsula fibrosa.2 A cápsula é responsável pela linha nítida de demarcação entre a neoplasia benigna e os tecidos adjacentes, um fator que facilita sua remoção cirúrgica. Tabela 8.2
Características de neoplasias benignas e malignas.
Características
Benignas
Malignas
Características celulares
Células bem diferenciadas, que se
Células indiferenciadas, com anaplasia e estrutura atípica, que muitas
assemelham a células do tecido de origem
Taxa de crescimento
Geralmente lenta e progressiva; pode
paralisar ou regredir
Modo de crescimento
Crescimento por expansão, sem invadir os
tecidos circundantes; geralmente
vezes têm pouca semelhança com as células do tecido de origem
Variável e depende do nível de diferenciação; quanto mais
indiferenciadas as células, mais rápida é a taxa de crescimento
Crescimento por invasão, envia prolongamentos que in䎇梻ltram os
tecidos circundantes
encapsulado
Metástase
Não se disseminam por metástase
Obtêm acesso aos vasos sanguíneos e linfáticos para se disseminarem
para outras áreas do corpo
Geralmente, neoplasias benignas são uma ameaça muito menor à saúde e ao bemestar do que neoplasias malignas e não causam morte, a menos que venham a interferir nas funções vitais, devido à sua localização anatômica. Por exemplo, uma neoplasia benigna que cresce na cavidade craniana acaba provocando morte por compressão das estruturas cerebrais. Neoplasias benignas também podem causar distúrbios na função de estruturas adjacentes ou distantes, por meio de pressão sobre os tecidos, vasos sanguíneos ou nervos. Algumas neoplasias benignas também são conhecidas por sua capacidade de causar alterações na função orgânica devido à produção anormal de hormônios.
Conceitos fundamentais
Neoplasias benignas e malignas
•
Uma neoplasia, seja ela benigna ou maligna, representa um novo crescimento
•
Neoplasias benignas são tumores bem diferenciados, que se assemelham aos tecidos de origem, mas que perderam a capacidade de controlar a proliferação
celular. Crescem por expansão, são envoltos por uma cápsula 䎇梻brosa e não causam a morte, a menos que sua localização inter䎇梻ra em funções orgânicas vitais
•
Neoplasias malignas são tumores com menor nível de diferenciação, que perderam a capacidade de controlar tanto a proliferação quanto a diferenciação celular.
Elas crescem de modo desordenado e descontrolado e invadem os tecidos circundantes; têm células que se soltam e migram para locais distantes para formar
metástases e, inevitavelmente, causam sofrimento e morte, a menos que seu crescimento possa ser controlado pelo tratamento
Neoplasias malignas Neoplasias malignas, que invadem e destroem o tecido circundante e se propagam para outras partes do corpo, tendem a crescer rapidamente e se disseminar; têm potencial para causar a morte. Devido à sua rápida taxa de
crescimento, as neoplasias malignas podem comprimir vasos sanguíneos e comprometer o suprimento sanguíneo, causando isquemia e lesão tecidual. Algumas doenças malignas podem secretar hormônios ou citocinas, liberar enzimas e toxinas ou induzir uma resposta inflamatória prejudicial ao tecido normal, tanto quanto a própria neoplasia. Diversas condições malignas secretam fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), que aumenta o suprimento sanguíneo para a neoplasia e facilita um crescimento mais rápido.2 Existem dois tipos de VEGF. VEGF1 é usado no desenvolvimento embrionário, mas também pode ser encontrado em alguns tipos de metástases cancerígenas. VEGF2 é o mais importante entre os receptores associados a angiogênese patológica e linfangiogênese com neoplasias.13 Existem duas categorias de neoplasias malignas: neoplasias sólidas e cânceres hematológicos. As neoplasias sólidas inicialmente se mantêm confinadas a um tecido ou órgão específico. À medida que progride o crescimento da neoplasia sólida primária, as células se separam da massa neoplásica original, invadem o tecido circundante e penetram nos sistemas de vasos sanguíneos e linfáticos para se disseminarem para locais distantes, em um processo denominado metástase (Figura 8.4). O câncer hematológico envolve células normalmente encontradas no sangue e na linfa, tornandoos condições disseminadas desde o início (Figura 8.5). Carcinoma in situ é uma lesão préinvasiva localizada (Figura 8.6). Como exemplo, nos casos de carcinoma ductal in situ da mama, as células ainda não atravessaram a membrana basal. Dependendo de sua localização, lesões in situ geralmente podem ser removidas cirurgicamente, ou tratadas, de modo que a probabilidade de recorrência é pequena. Por exemplo, o carcinoma in situ do colo do útero é essencialmente 100% curável.
Figura 8.4 • Câncer metastático. O mesentério associado a uma parte do intestino delgado mostra pequenos nódulos de carcinoma metastático do ovário. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 166). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 8.5 • Disseminação hematogênica do câncer. Neoplasia maligna (ao fundo) está associada ao tecido adiposo e penetrou uma veia. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 167). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 8.6 • Carcinoma in situ. O colo do útero apresenta células neoplásicas escamosas que ocupam todo o epitélio, embora confinadas à mucosa pela membrana basal intacta subjacente. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 164). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Características de células cancerígenas As células cancerígenas têm duas características principais: proliferação rápida e anormal e perda de diferenciação. A perda da capacidade de diferenciação significa que não apresentam as características e propriedades normais de células diferenciadas e, por conseguinte, são mais semelhantes às células embrionárias. O termo anaplasia descreve a perda da capacidade de diferenciação celular do tecido canceroso.2 Células cancerígenas indiferenciadas são marcadas por uma série de alterações morfológicas. Tanto a célula quanto seu núcleo apresentam variações de tamanho e forma, uma condição denominada pleomorfismo. O núcleo das células tem tamanho variável e formato incomum; a cromatina é grosseira e agregada, e os nucléolos costumam ter um tamanho consideravelmente maior que o normal (Figura 8.7 A). Frequentemente, o núcleo contém um número anormal de cromossomos (aneuploidia). Neoplasias indiferenciadas geralmente exibem um número maior de células em mitose, devido a uma taxa de proliferação elevada. Exibem também figuras mitóticas atípicas, muitas vezes com a produção de fusos tripolares, tetrapolares ou multipolares (Figura 8.7 B). Células cancerígenas altamente anaplásicas, qualquer que seja seu tecido de origem, começam a se parecer mais com células indiferenciadas ou embrionárias do que com as células de seu tecido de origem. Alguns tipos de câncer apresentam apenas ligeira anaplasia, enquanto outros exibem anaplasia marcante. A classificação citológica/ histológica de neoplasias se baseia
no grau de diferenciação e no número de células em proliferação. Quanto mais uma célula neoplásica se assemelha a células de tecidos normais comparáveis, tanto morfológica quanto funcionalmente, menor o grau. Desse modo, em uma escala que varia do grau I ao IV, neoplasias de grau I mostram células muito diferenciadas, e de grau IV, pouco diferenciadas, exibindo anaplasia marcante.2
Figura 8.7 • Características anaplásicas de neoplasias malignas. A. As células deste carcinoma anaplásico são altamente pleomórficas (ou seja, variam em tamanho e formato). Os núcleos são hipercromáticos e grandes em relação ao citoplasma. Existem células tumorais gigantes e multinucleadas (setas). B. A célula maligna em metáfase exibe uma figura de mitose anormal. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.) (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 162). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
As características de proliferação e diferenciação alteradas estão associadas a uma série de outras alterações nas características e funções das células, que distinguem células cancerígenas de suas homólogas normalmente diferenciadas. Essas alterações estão listadas na Tabela 8.3.
Instabilidade genética. A maioria das células cancerígenas exibe uma característica chamada instabilidade genética – frequentemente considerada uma indicação de câncer. O conceito surgiu após a constatação de que mutações não corrigidas em células normais são raras, devido aos inúmeros mecanismos celulares capazes de impedilas. Para explicar a alta frequência de mutações em células cancerígenas, acreditase que essas células tenham um “fenótipo de mutação” com instabilidade genética, que contribui para o desenvolvimento e a progressão do câncer.2 As características da instabilidade genética incluem aneuploidia, em que o número de cromossomos aumenta ou diminui; instabilidade intracromossômica, que inclui inserções, exclusões e amplificações; instabilidade de microssatélites, que envolve pequenas sequências repetitivas de DNA; e mutações pontuais. Tabela 8.3
Comparação entre as características de uma célula normal e de uma célula cancerosa.
Características
Célula normal
Célula cancerosa
Crescimento
Regular
Irregular
Diferenciação
Alta
Baixa
Estabilidade genética
Estável
Instável
Dependência de fator de crescimento
Dependente
Independente
Dependência da densidade
Alta
Baixa
Adesividade entre as células
Alta
Baixa
Dependência de ancoragem
Alta
Baixa
Comunicação entre as células
Alta
Baixa
Vida útil da célula
Limitada
Ilimitada
Expressão do antígeno
Não há
Pode haver
Produção de substâncias (p. ex., proteases, hormônios)
Normal
Anormal
Composição e arranjo do citoesqueleto
Normal
Anormal
Independência do fator de crescimento. Outra característica de células cancerígenas é a capacidade de proliferação, mesmo na ausência de fatores de crescimento. Essa característica é frequentemente observada quando células cancerígenas são propagadas em culturas de células – a adição de soro, que é rico em fatores de crescimento, é desnecessária para a proliferação do câncer. Células normais mantidas em cultura morrem com frequência sem adição de soro ou de fator de crescimento. Em alguns casos, isso acontece porque as células cancerígenas podem se dividir rapidamente sem que o fator de crescimento se ligue ao seu receptor. Células de câncer de mama que não expressam receptores de estrogênio são um exemplo. Tais células cancerígenas crescem mesmo na ausência de estrogênio, que normalmente é o estímulo para o crescimento de células epiteliais dos ductos mamários. Algumas células cancerígenas podem produzir seus próprios fatores de crescimento e secretálos para o meio de cultura, enquanto outras têm receptores ou proteínas de sinalização anormais que podem ativar inadequadamente as vias de sinalização de crescimento celular. Inibição celular dependente de densidade. Células cancerígenas muitas vezes perdem a inibição celular dependente da densidade, que é a interrupção do crescimento depois que as células alcançam uma densidade específica. Isso, às vezes, é chamado de inibição por contato porque frequentemente as células param de crescer quando entram em contato umas com as outras. Na cicatrização de feridas, a inibição por contato faz o crescimento de tecido ser interrompido no ponto em que as bordas da ferida se juntam. Entretanto, células cancerígenas tendem a crescer desenfreadamente, sem considerar o tecido adjacente. Possíveis explicações para que células cancerígenas percam a capacidade de inibição por contato dependente de densidade incluem a independência do fator de crescimento, mecanismos oxidativos14,15 e alterações nas interações entre as vias de sinalização para adesão celular e crescimento (p. ex., receptores superficiais de integrinas, proteínas quinases ativadas por mitógenos [MAP, mitogen activated protein] e fosforilação de quinase de adesão focal [FAK, focal adhesion kinase]).14,16 Coesividade e adesividade celulares. A tendência reduzida das células de câncer para permanecerem unidas ( i. e.,
perda de coesividade e adesividade) torna possível o desprendimento de células da superfície da neoplasia; essas células aparecem nos líquidos corporais ou secreções circundantes e podem ser detectadas pela utilização de métodos citológicos. Caderinas são moléculas de adesão que ligam uma célula a outras células adjacentes. No meio extracelular, as caderinas de uma célula se ligam a caderinas de células adjacentes, formando a ligação de uma célula com a outra. No meio intracelular, as caderinas se unem ao citoesqueleto de actina, por meio de intermediários de proteínas, incluindo as cateninas. Alguns propõem que o complexo caderinacateninaactina, agindo juntamente com outras proteínas, esteja envolvido com os processos de migração celular, apoptose e regulação do ciclo celular. Em alguns tipos de câncer, a molécula de adesão celular Ecaderina parece desempenhar um papel importante na ausência de coesividade das células cancerígenas e na maior tendência para as células cancerígenas de se soltarem e migrarem para os tecidos circundantes. A quantidade de Ecaderina é reduzida na superfície celular, enquanto sua parceira proteína βcatenina se acumula no interior das células cancerígenas e se associa à proteína de ligação ao citoesqueleto de actina, actinina4. Postulase que a interação resultante entre βcatenina e actinina4 na ausência de Ecaderina é o “interruptor” que desliga a adesão celular de células cancerígenas e ativa a motilidade dessas células e outros mecanismos que facilitam a invasão e a metástase.17 Dependência de ancoragem. As células cancerígenas também diferem de suas homólogas normais por terem independência de ancoragem. Células epiteliais normais devem estar ancoradas em células vizinhas ou na matriz extracelular subjacente para que possam viver e crescer. Se uma célula normal se separa, frequentemente sofre um tipo de apoptose conhecido como anoiquia, o termo de origem grega para “semteto”. Células epiteliais normais devem estar conectadas a outras células ou à matriz extracelular para que possam permanecer vivas. Células cancerígenas, no entanto, frequentemente permanecem viáveis e se multiplicam sem as conexões normais com outras células ou com a matriz extracelular. As células cancerígenas conseguem com frequência sobreviver em microambientes diferentes dos de células normais. Embora o processo de independência de ancoragem seja complexo e ainda não esteja totalmente esclarecido, estudos recentes têm mostrado progressos na compreensão dos genes, vias e mecanismos envolvidos.18 Comunicação entre as células. Outra característica das células cancerígenas é a comunicação defeituosa entre uma célula e outra, uma condição que por sua vez contribui para outras características das células cancerígenas. O comprometimento da comunicação celular interfere na formação de conexões intercelulares e na capacidade de resposta aos sinais derivados da membrana. Por exemplo, existem relatos, para alguns tipos de câncer, de alterações nas proteínas das máculas comunicantes, que viabilizam a continuidade citoplasmática e a comunicação entre as células.19 Tempo de vida. Células cancerígenas diferem das células normais por serem imortais, com um tempo de vida útil ilimitado. Se células normais, não cancerígenas, são coletadas do organismo e mantidas em cultura, a maioria se divide um número limitado de vezes, normalmente cerca de 50 duplicações da população, tornase senescente e interrompe o processo de divisão. Ao contrário do período de vida limitado de células normais, as células cancerígenas se partem em um número infinito de vezes e, por conseguinte, alcançam a imortalidade. Os telômeros são sequências de nucleotídios curtas e repetitivas nas extremidades periféricas dos braços cromossômicos. Os telômeros encurtam a cada divisão celular. Quando o comprimento alcança determinado limite, os cromossomos já não são mais capazes de replicação, e a divisão celular deixa de ocorrer. A maioria das células cancerígenas mantém altos níveis de telomerase, uma enzima que impede o encurtamento dos telômeros. Isso impede que os telômeros envelheçam e alcancem o nível crítico de tamanho associado à senescência replicativa da célula. Expressão do antígeno. Células cancerígenas também expressam diversas moléculas de superfície celular ou antígenos, que são imunologicamente identificadas como estranhas. Os genes de uma célula codificam esses antígenos teciduais. Muitas células cancerígenas transformadas revertem para padrões embrionários de expressão do gene e produzem antígenos imunologicamente distintos dos antígenos que são expressos por células do tecido muito diferenciado a partir do qual se originou o câncer. Alguns cânceres expressam antígenos fetais que não são produzidos por células comparáveis no adulto. Antígenos neoplásicos podem ser clinicamente úteis como marcadores para indicar a existência, recorrência ou crescimento progressivo de um câncer. Produção de enzimas, hormônios e outras substâncias. Células cancerígenas podem produzir substâncias que células normais do tecido de origem não produzem ou secretam em quantidades menores. Podem também secretar
enzimas de degradação que viabilizam invasão e metástase. Células cancerígenas também podem assumir a síntese de hormônios ou a produção e secreção de substâncias prócoagulantes que afetam os mecanismos de coagulação. Alterações do citoesqueleto. Por fim, as células cancerígenas podem apresentar alterações e anormalidades no citoesqueleto. Isso pode envolver o surgimento de tipos de filamento intermediário anormal ou alterações em filamentos de actina e microtúbulos, que facilitam invasão e metástase. O papel da actina, dos microtúbulos e de suas proteínas reguladoras continua a ser o foco de muitas pesquisas relacionadas com o câncer.
Invasão e metástase Ao contrário de neoplasias benignas, que crescem por expansão e geralmente são envolvidas por uma cápsula, o câncer se dissemina por invasão direta e extensão, semeadura de células cancerígenas em cavidades orgânicas e metástase através de vasos sanguíneos ou linfáticos. A palavra câncer deriva da palavra latina que significa “caranguejo”, porque a doença cresce e se espalha enviando projeções para os tecidos circundantes como se fossem as patas de um caranguejo. A maioria dos cânceres sintetiza e secreta enzimas que degradam proteínas e contribuem para infiltração, invasão e penetração nos tecidos circundantes. A falta de uma linha de demarcação nítida que separe o câncer do tecido circundante torna a remoção cirúrgica completa de uma neoplasia maligna mais difícil do que a retirada de neoplasias benignas. Muitas vezes o cirurgião precisa extirpar porções de tecido aparentemente normal, pois fazem fronteira com a neoplasia para que o patologista possa estabelecer as margens livres de câncer em torno da neoplasia removida e garantir que o tecido restante seja livre de câncer. A semeadura de células cancerígenas em cavidades orgânicas ocorre quando uma neoplasia lança células nesses espaços ocos. Na maioria das vezes, dáse o envolvimento da cavidade peritoneal, mas outros espaços, como a cavidade pleural, cavidade pericardial e espaços articulares também podem ser comprometidos. A semeadura para a cavidade peritoneal é particularmente comum em casos de câncer de ovário. De modo similar ao que se verifica na cultura de tecidos, as neoplasias nestes locais crescem em massas e estão associadas ao acúmulo de líquido (p. ex., ascite, derrame pleural).2 A semeadura de um câncer em outras áreas do corpo frequentemente é resultado de uma complicação pósoperatória, depois da remoção da neoplasia. O termo metástase é empregado para descrever o desenvolvimento de uma neoplasia secundária, em uma região distante da neoplasia primária.2,13 Como neoplasias metastáticas retêm com frequência muitas características da neoplasia primária da qual se originaram, por vezes é possível determinar o local primário da neoplasia a partir das características celulares da neoplasia metastática. Algumas neoplasias tendem a apresentar metástase no início de seu desenvolvimento, enquanto outras não apresentam metástase até mais tarde no curso da doença. Ocasionalmente, uma neoplasia metastática será encontrada muito antes que a neoplasia primária se torne clinicamente detectável. As neoplasias malignas do rim, por exemplo, podem permanecer totalmente indetectáveis e assintomáticas até que uma lesão metastática seja encontrada no pulmão. A metástase ocorre através dos canais linfáticos (disseminação linfática) e vasos sanguíneos (disseminação hematogênica).2 Em muitos tipos de câncer, a primeira evidência de doença disseminada é a existência de células neoplásicas nos linfonodos que drenam a área da neoplasia. Quando a metástase ocorre através dos vasos linfáticos, as células neoplásicas se alojam inicialmente no primeiro linfonodo que recebe a drenagem da área da neoplasia. Depois de instaladas nesse linfonodo, as células podem morrer devido à falta de um ambiente adequado, crescer e se transformar em uma massa discernível ou permanecer dormentes, por motivos desconhecidos. Quando sobrevivem e crescem, as células cancerígenas podem se disseminar a partir de linfonodos mais distantes para o ducto torácico e, desse modo, ter acesso à vasculatura. O termo linfonodo sentinela é empregado para descrever o primeiro linfonodo que recebe a drenagem da neoplasia primária.2 Como a metástase inicial no câncer de mama é quase sempre linfática, a disseminação linfática e, portanto, a expansão da doença pode ser determinada por meio do mapeamento linfático e da biopsia do linfonodo sentinela. Isso é feito pela injeção de um marcador radioativo e/ou corante azul na neoplasia para determinar qual é o primeiro linfonodo no percurso de drenagem linfática do câncer. Uma vez identificado o linfonodo sentinela, ele é examinado para determinar se há ou não células cancerígenas. O procedimento também é utilizado para mapear a propagação de melanoma e outros tipos de câncer que têm disseminação metastática inicial através do sistema linfático. Nos casos em que ocorre disseminação hematológica, as células cancerígenas transmitidas pelo sangue podem
entrar no fluxo venoso que drena o local da neoplasia primária. As células cancerígenas também podem penetrar os vasos sanguíneos associados à neoplasia que se infiltram nela ou são encontrados em sua periferia. Antes de entrar na circulação geral, o sangue venoso proveniente do sistema digestório, pâncreas e baço é encaminhado através da veia porta para o fígado. Portanto, o fígado é um local comum para metástase de cânceres que se originam nesses órgãos. Embora o local de propagação hematológica geralmente esteja relacionado com a drenagem vascular da neoplasia primária, algumas neoplasias desenvolvem metástases para áreas distantes e independentes. Uma explicação para esse tipo de ocorrência é que células de diferentes neoplasias tendem a apresentar metástase para órgãosalvo específicos, que proporcionam microambientes adequados por conterem substâncias como citocinas ou fatores de crescimento, necessárias à sua sobrevivência.2 Por exemplo, a transferrina, uma substância promotora do crescimento, que é isolada de tecido pulmonar, estimula o crescimento de células malignas que tipicamente fazem metástase para os pulmões. Outros órgãos considerados locais preferenciais para metástases contêm citocinas e fatores de crescimento específicos, além de outras características microambientais que facilitam a sobrevivência e o crescimento da neoplasia metastática. A natureza seletiva da disseminação hematológica indica que a metástase é um processo finamente orquestrado, que inclui várias etapas e apenas um pequeno clone de células selecionadas de câncer tem a combinação certa de produtos genéticos para executar todos os passos necessários para o estabelecimento de uma neoplasia secundária. Para formar metástases, uma célula neoplásica deve ser capaz de se separar da neoplasia primária, invadir a matriz extracelular circundante, ter acesso a um vaso sanguíneo, sobreviver à sua passagem pela corrente sanguínea e emergir em um local favorável, invadir o tecido circundante, começar a crescer e estabelecer suprimento sanguíneo (Figura 8.8). No entanto, também existem evidências crescentes do papel significativo do ecossistema da célula cancerosa – que inclui, mas não se resume à matriz extracelular, às células neurais, aos leucócitos, às células endoteliais, aos adipócitos, aos fibroblastos e aos macrófagos – em possibilitar que células cancerígenas estabeleçam locais de metástase2 (Figura 8.9).
Figura 8.8 • Mecanismos de metástase neoplásica. Etapas pelas quais uma neoplasia maligna penetra a membrana basal e invade o ambiente extracelular. Primeiramente, a neoplasia adquire a capacidade de se ligar aos componentes da matriz extracelular. Diversas moléculas de adesão fazem a mediação dessa ligação. Em seguida, são liberadas enzimas proteolíticas das células neoplásicas, e a matriz extracelular sofre degradação. O câncer invasor se move através do meio extracelular e, em seguida, penetra nos vasos sanguíneos e linfáticos pelos mesmos mecanismos. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 193). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Um número considerável de evidências indica que células neoplásicas capazes de metástase secretam enzimas que degradam a matriz extracelular circundante, o que lhes possibilita passar rapidamente pela matriz degradada e ganhar acesso a um vaso sanguíneo.20 Uma vez na circulação, as células neoplásicas ficam vulneráveis à destruição por células hospedeiras imunes. Algumas células neoplásicas conseguem obter proteção contra as células hospedeiras
antineoplásicas por agregação e aderência a componentes do sangue circulante, principalmente plaquetas, para formar êmbolos neoplásicos. As células neoplásicas que conseguem sobreviver ao trajeto na circulação devem ser capazes de interromper sua passagem aderindose à parede do vaso. As células neoplásicas expressam vários fatores de ligação da superfície celular, como receptores de laminina que facilitam sua fixação à laminina na membrana basal. Depois de fixadas, as células neoplásicas secretam enzimas proteolíticas, como a colagenase tipo IV, que degradam a membrana basal e facilitam sua migração através da membrana capilar até a área intersticial, em que posteriormente estabelecem o crescimento de uma neoplasia secundária. Uma vez no local do tecido distante, o processo de desenvolvimento da neoplasia metastática depende do estabelecimento de vasos sanguíneos e fatores de crescimento específicos que promovem a proliferação das células neoplásicas. Essas células, bem como as outras células nesse microambiente, secretam fatores que possibilitam o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos no interior da neoplasia, um processo denominado angiogênese.2 A existência de fatores de crescimento estimuladores ou inibidores se correlaciona com o padrão específico do local de metástase.
Crescimento neoplásico Depois que as células têm um suprimento de sangue adequado, a taxa de crescimento tecidual em tecido normal e canceroso depende de três fatores: 1. Do número de células que se dividem ou que se deslocam ativamente ao longo do ciclo celular 2. Da duração do ciclo celular 3. Do número de células perdidas em relação ao número de novas células sendo produzidas. Uma das razões pelas quais neoplasias cancerosas frequentemente parecem crescer tão rapidamente está relacionada com o tamanho do pool celular que participa ativamente do ciclo celular. Vem sendo demonstrado que a duração do ciclo celular das células do tecido canceroso não é necessariamente menor do que o de células normais. O que acontece é que células cancerígenas não morrem dentro do cronograma estabelecido e fatores de crescimento impedem que deixem o ciclo celular e entrem na fase G0. Desse modo, uma porcentagem maior de células permanece ativamente no ciclo, mais do que ocorre no tecido normal. A relação entre células em divisão e células em repouso de uma massa de tecido é chamada de fração de crescimento. O tempo de duplicação é o período necessário para que a massa total de células de uma neoplasia dobre. À medida que aumenta a fração de crescimento, diminui o tempo de duplicação. Quando os tecidos normais alcançam seu tamanho adulto, é alcançado um equilíbrio entre o nascimento e morte de células. Entretanto, as células cancerígenas continuam a se dividir até que limitações no suprimento sanguíneo e no fornecimento de nutrientes venham a inibir seu crescimento. Quando isso acontece, o tempo de duplicação das células cancerígenas diminui. Se o crescimento da neoplasia é representado em função do tempo em uma escala semilogarítmica, a taxa de crescimento inicial é exponencial e, em seguida, tende a diminuir ou se manter ao longo do tempo. Essa caracterização do crescimento neoplásico é denominada modelo de Gompertzian e é usada para estudar os efeitos de medicamentos em células neoplásicas.2
Figura 8.9 • Ecossistema de células cancerígenas. As novas células cancerígenas interagem com células não malignas em seu ambiente. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 194). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Com a utilização de métodos radiográficos convencionais, uma neoplasia normalmente não é detectável até que se duplique 30 vezes e contenha mais de 1 bilhão de células (109). Neste ponto, mede aproximadamente 1 cm. Métodos para identificação de neoplasias de menor tamanho estão sendo pesquisados. Em alguns casos, a ultrassonografia e a ressonância magnética (RM) possibilitam a detecção de neoplasias com menos de 1 cm. Após 35 duplicações, a massa contém mais de 1 trilhão de células (1012), número suficiente para matar o hospedeiro.
Resumo
Neoplasias podem ser benignas ou malignas. Neoplasias benignas e malignas diferem em termos de características das células, modo de crescimento, taxa de crescimento, potencial para formação de metástase, capacidade de produzir efeitos generalizados, tendência a causar destruição tecidual e capacidade de causar a morte. O crescimento de uma neoplasia benigna é restrito ao local de origem, e este crescimento geralmente não causa a morte, a não ser quando interfere nas funções vitais. As neoplasias malignas crescem de modo descontrolado, em que falta organização normal, espalhamse para áreas distantes no organismo e provocam a morte, a não ser quando o crescimento ou a metástase neoplásica sejam inibidos ou interrompidos por meio de tratamento. Existem dois tipos básicos de câncer: neoplasias sólidas e neoplasias hematológicas. Nas neoplasias sólidas, inicialmente a neoplasia primária permanece confinada a um órgão ou tecido específico, enquanto nos casos de neoplasia hematológica a disseminação ocorre desde o início. O câncer é um distúrbio de proliferação e diferenciação celulares. O termo anaplasia é usado para descrever a perda de diferenciação celular no tecido canceroso. Células cancerígenas indiferenciadas são caracterizadas por uma série de alterações morfológicas, incluindo variações no tamanho e na forma, uma condição denominada pleomorfismo. As características de proliferação e de diferenciação alteradas estão associadas a uma série de outras
mudanças nas características e no funcionamento celular, incluindo instabilidade genética; independência do fator de crescimento, perda da inibição dependente de densidade, coesividade e adesividade, e dependência de ancoragem; falhas na comunicação entre células; tempo de vida indeterminado (imortalidade); expressão de antígenos teciduais alterados; secreção anormal de enzimas de degradação que viabilizam invasão e metástase, ou produção ectópica de hormônios; e características anormais do citoesqueleto. A propagação do câncer ocorre por três vias: invasão direta e extensão; semeadura de células cancerígenas em cavidades orgânicas e metástase através de vasos sanguíneos ou linfáticos. Apenas uma pequena proporção do clone de células cancerígenas é capaz de metástase. Para formar metástases, uma célula neoplásica deve ser capaz de se soltar da neoplasia primária; invadir a matriz extracelular circundante; ter acesso a um vaso sanguíneo; sobreviver ao trajeto na corrente sanguínea e emergir em um local favorável; invadir o tecido circundante e começar a crescer. A taxa de crescimento do tecido canceroso depende da relação entre células em divisão e células em repouso (fração de crescimento) e do tempo necessário para que todas as células da neoplasia se dupliquem (tempo de duplicação). Geralmente, uma neoplasia é indetectável até que ocorram 30 duplicações e contenha mais de 1 bilhão de células.
Etiologia do câncer
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever os vários tipos de genes associados ao câncer e as vias celulares e moleculares associadas ao câncer
•
Descrever os eventos genéticos e fatores epigenéticos importantes na tumorigênese
•
Descrever a importância das células-tronco neoplásicas, da angiogênese e do microambiente celular no crescimento do câncer e na formação de
metástase
As causas do câncer são variadas e complexas. A causalidade deve ser discutida em termos de: 1. Mecanismos genéticos e moleculares envolvidos e que caracterizam a transformação de células normais em células cancerígenas 2. Fatores externos e mais contextualizados, como idade, hereditariedade e agentes ambientais, que contribuem para o desenvolvimento e a progressão do câncer. Juntos, os dois mecanismos contribuem para a rede causal multidimensional por intermédio da qual os cânceres se desenvolvem e progridem ao longo do tempo.
Bases genética e molecular do câncer Acreditase que a patogênese molecular da maioria dos cânceres se origine a partir de um dano genético ou mutação, com as consequentes alterações na fisiologia celular que transformam uma célula com funcionamento normal em uma célula cancerosa. Fatores epigenéticos que envolvem o silenciamento de um gene ou mais genes também podem estar envolvidos na patogênese molecular do câncer. Nos últimos anos, foi identificado um papel importante para célulastronco neoplásicas na patogênese do câncer, aspecto que continua a ser pesquisado. Enfim, o microambiente celular, que envolve vários tipos de células, o meio complexo de citocinas e fatores de crescimento, assim como a matriz extracelular atualmente são reconhecidos como contribuintes importantes para o desenvolvimento, o crescimento e a progressão do câncer.
Genes associados ao câncer A maioria dos genes associados ao câncer pode ser classificada em duas grandes categorias, com base no fato de uma hiperatividade ou hipoatividade de um gene aumentar o risco de câncer. A categoria associada à hiperatividade do gene envolve protooncogenes, que são genes normais que se tornam oncogenes causadores de câncer quando sofrem mutação. Os protooncogenes codificam proteínas celulares normais, como fatores de crescimento, receptores de fator de crescimento, moléculas de sinalização de fator de crescimento e fatores de transcrição que promovem o crescimento celular ou incrementam a sinalização dependente de fator de crescimento. Por exemplo, o
protooncogene CMyc está relacionado com o carcinoma oral espinocelular. O aumento na atividade do proto oncogene é influenciado pela dieta, consequentemente isso leva à promoção de uma dieta equilibrada para tentar diminuir a atividade do protooncogene.21,22 A categoria associada à hipoatividade do gene inclui os genes supressores de neoplasia, que, por serem menos ativos, criam um ambiente que promove o desenvolvimento do câncer. Genes supressores de neoplasia incluem o gene do retinoblastoma (RB), que normalmente impede a divisão celular, e o gene TP53, que normalmente se torna ativo em células com DNA danificado para iniciar apoptose. 2,23 A perda de atividade de RB pode acelerar o ciclo celular e conduzir a um aumento da proliferação celular,24 enquanto a inatividade de TP53 pode aumentar a sobrevivência de células com DNA danificado. O gene TP53 tornouse um indicador confiável do prognóstico. 23 Existem diversos eventos genéticos capazes de levar à formação de oncogene ou à perda de função do gene supressor de neoplasia. Eventos genéticos que conduzem à formação ou à ativação do oncogene. Existe uma série de eventos genéticos que criam ou ativam oncogenes. Um evento comum é uma mutação pontual na qual ocorre a mudança de uma única base do nucleotídio, devido a uma inserção, deleção ou substituição. Um exemplo de oncogene causado por mutações pontuais é o oncogene ras, que foi encontrado em muitos tipos de câncer. Os membros da família do protooncogene ras são proteínas de retransmissão de sinal importantes, que transmitem sinais de crescimento para o núcleo. Desse modo, a ativação do oncogene ras pode aumentar a proliferação celular. Tradicionalmente, as translocações cromossômicas têm sido associadas a determinados tipos de câncer, como linfoma de Burkitt e leucemia mieloide crônica (LMC). No linfoma de Burkitt, o protooncogene myc, que codifica uma proteína de sinalização de crescimento, é translocado de sua posição normal no cromossomo 8 para o cromossomo 142,3 (Figura 8.10 C). O resultado da translocação em LMC é o aparecimento do chamado cromossomo Filadélfia, envolvendo os cromossomos 9 e 22, e a formação de uma proteína de fusão anormal, uma proteína oncogênica híbrida (bcr–abl), que promove a proliferação celular (Figura 8.10 A e B ). A biotecnologia e a genômica estão possibilitando a identificação de translocações de genes e maior compreensão de como essas translocações, ainda que no mesmo cromossomo, contribuem para a tumorigênese pela criação de proteínas de fusão anormais que promovem a proliferação celular. Outro evento genético comum em casos de câncer é a amplificação do gene. Várias cópias de determinados genes pode levar a uma hiperexpressão, com níveis maiores que o normal de proteínas que incrementam a proliferação celular. Por exemplo, o gene do receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2/neu) está amplificado em muitos casos de câncer de mama; sua existência indica um tumor agressivo, com um prognóstico desfavorável.25 Um dos agentes utilizados no tratamento de câncer de mama por hiperexpressão de HER2/neu é o trastuzumabe, um anticorpo monoclonal que se liga seletivamente a HER2, inibindo assim a proliferação de células neoplásicas com hiperexpressão de HER2. Eventos genéticos que conduzem à perda de função do gene supressor de neoplasia. Os genes supressores de neoplasia inibem a proliferação de células neoplásicas. Quando esse tipo de gene é inativado, um sinal genético que normalmente inibe a proliferação celular é removido, dando início ao crescimento desordenado. Foram encontrados vários genes supressores de neoplasias, relacionados com diferentes tipos de câncer.2 Deve despertar interesse particular o gene TP53, localizado no braço curto do cromossomo 17, que codifica a proteína p53. Mutações no gene TP53 têm sido associadas ao câncer de pulmão, mama e cólon.23 O gene TP53 também parece iniciar apoptose em células neoplásicas danificadas por radioterapia e quimioterapia. Embora geralmente uma única mutação desempenhe o papel principal na ativação do oncogene, podem ser necessários para o mau funcionamento de genes supressores de neoplasia “dois eventos” (two hits) que contribuem para a perda total da função, como sugerido pela hipótese carcinogênica dos “dois eventos”2 (Figura 8.11). O primeiro evento pode ser uma mutação pontual em um dos alelos de um cromossomo particular; mais tarde, ocorre um segundo evento, que envolve o outro alelo do gene. Nos casos hereditários, o primeiro evento é herdado do progenitor afetado e, portanto, consta em todas as células somáticas do organismo. Em casos de RB, o segundo evento acontece em uma das muitas células da retina (que já carregam o gene mutante). Em casos esporádicos (não herdados), dãose as duas mutações (eventos) em uma única célula somática, cuja descendência formará o câncer. Em indivíduos portadores de uma mutação herdada, como o alelo mutante RB, todas as células somáticas são perfeitamente normais, exceto pelo aumento do risco de desenvolvimento de câncer. Esse indivíduo é considerado
heterozigoto para o locus do gene. O câncer se desenvolve quando o indivíduo se torna homozigoto para o alelo mutante, uma condição chamada de perda de heterozigotia, que confere um prognóstico desfavorável.2 Por exemplo, sabese que ocorre perda de heterozigotia em casos de câncer hereditário, em que um gene mutante é herdado de um dos pais, e em outras condições (p. ex., exposição à radiação) que tornam o indivíduo mais suscetível ao câncer.
Figura 8.10 • Ativação do oncogene por translocação cromossômica. A. Leucemia mieloide crônica. Ocorre translocação recíproca nas quebras das extremidades dos braços longos dos cromossomos 9 e 22. Isso resulta no cromossomo Filadélfia (Ph1), que contém um novo gene de fusão que codifica uma proteína oncogênica híbrida (bcr–abl), provavelmente envolvida na patogênese da leucemia mieloide crônica. B. Cariótipos de um paciente com LMC mostrando os resultados de translocações recíprocas entre os cromossomos 9 e 22. O cromossomo Filadélfia é reconhecido por um cromossomo 22 menor do que o normal (22q–). Um cromossomo 9 (9q+) é maior do que o seu par normal. C. Linfoma de Burkitt. Quebras cromossômicas envolvem os braços longos dos cromossomos 8 e 14. O gene cmyc do cromossomo 8 é translocado para uma região no cromossomo 14, adjacente ao gene que codifica para a região constante da cadeia pesada da imunoglobulina (CH). (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 174). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Figura 8.11 • A origem dos “dois eventos” (twohit) do RB. A. Uma criança com uma forma hereditária de RB nasce com uma mutação na linhagem germinativa em um alelo do gene RB localizado no braço longo do cromossomo 13. Uma segunda mutação somática na retina conduz à inativação do alelo RB de funcionamento normal e ao desenvolvimento subsequente de RB. B. Em casos esporádicos (não herdados) de RB, a criança nasce com dois alelos normais RB. São necessárias duas mutações somáticas independentes para inativar a função do gene RB e tornar possível o surgimento do clone neoplásico. (Extraída de Rubin R., Strayer D. S. (Eds.). (2012). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (6th ed., p. 178). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.)
Mecanismos epigenéticos Além dos mecanismos que abrangem alterações estruturais no DNA e nos cromossomos, há mecanismos moleculares e celulares, denominados mecanismos epigenéticos, que envolvem alterações nos padrões de expressão de genes, sem alteração no DNA. Os mecanismos epigenéticos podem “silenciar” certos genes, como genes supressores de neoplasia, de modo que, mesmo que o gene exista, ele não seja expresso, deixando de produzir uma proteína supressora de câncer. Um destes mecanismos de silenciamento epigenético é a metilação da região promotora do gene, que impede uma mudança de transcrição e provoca a inatividade do gene. Genes silenciados por hipermetilação podem ser herdados, e o silenciamento epigenético de genes poderia ser o primeiro evento na hipótese de dois eventos descrita anteriormente.22 Os mecanismos epigenéticos que alteram a expressão de genes associados ao câncer ainda estão sendo pesquisados. Os dois agentes de hipometilação disponíveis para o tratamento da síndrome mielodisplásica (SMD) e da leucemia mieloide aguda (LMA) são azacitidina e decitabina.2
Vias molecular e celular Existem inúmeros mecanismos moleculares e celulares com uma infinidade de vias e genes associados conhecidos ou suspeitos por facilitar o desenvolvimento do câncer. Genes que aumentam a suscetibilidade ao câncer ou facilitam seu desenvolvimento incluem falhas nos mecanismos de reparo do DNA, nas vias de sinalização do fator de crescimento, evasão de apoptose, impedimento da senescência celular, desenvolvimento de angiogênese sustentada e metástase e invasão. Além disso, ocorre o envolvimento de mutações genéticas associadas, que viabilizam a invasão e sobrevivência em tecidos vizinhos, bem como a evasão da detecção e ataque imunológicos. Defeitos no reparo do DNA. Mecanismos genéticos que regulam a reparação de DNA danificado têm sido implicados no processo de oncogênese (Figura 8.12). Os genes de reparo de DNA afetam a proliferação e a sobrevivência celulares indiretamente, por meio de sua capacidade de reparar danos em protooncogenes, genes que
influenciam a apoptose e genes supressores de neoplasia.2 Danos genéticos podem ser causados pela ação de produtos químicos, radiação ou vírus, ou podem ser herdados na linhagem germinativa. Significativamente, verifica se que a aquisição de uma mutação de um único gene não é suficiente para transformar células normais em células cancerígenas. Em vez disso, a transformação cancerosa parece exigir a ativação de vários genes mutantes de maneira independente. Defeitos nas vias de sinalização do fator de crescimento. Um modo relativamente comum mediante o qual células cancerígenas adquirem crescimento autônomo são mutações em genes que controlam as vias de sinalização do fator de crescimento. Essas vias de sinalização conectam receptores do fator de crescimento aos seus alvos nucleares.2 Em condições normais, a proliferação das células envolve a ligação de um fator de crescimento ao seu receptor na membrana celular, a ativação do receptor do fator de crescimento sobre a superfície interna da membrana celular, a transferência do sinal através do citosol até o núcleo por proteínas de transdução de sinais que funcionam como mensageiros secundários, a indução e ativação de fatores de regulação que iniciam a transcrição de DNA e a entrada da célula no ciclo celular (Figura 8.13). Muitas das proteínas envolvidas nas vias de sinalização que controlam a ação de fatores de crescimento exercem seus efeitos por meio de quinases, enzimas que fosforilam proteínas. Em certos tipos de câncer, como LMC, ocorre uma mutação no protooncogene que controla a atividade da tirosinoquinase, provocando a desorganização do crescimento e da proliferação celulares.
Figura 8.12 • Fluxograma representando os estágios de desenvolvimento de uma neoplasia maligna resultante da exposição a um agente oncogênico que danifica o DNA. Quando há genes de reparação de DNA (seta vermelha), o DNA é restaurado e não acontece a mutação genética.
Evasão da apoptose. Mecanismos defeituosos da apoptose têm um papel importante no desenvolvimento do câncer. A falha na apoptose normal de células cancerígenas pode ser o resultado de vários problemas. Pode haver alteração de sinalização da sobrevivência celular, ativação excessiva de proteínas ras, mutações no gene TP53, infrarregulação dos receptores de morte celular (p. ex., TRAIL), estabilização da mitocôndria, inativação de proteínas próapoptose (p. ex., metilação de caspase8), hiperatividade do fator kappa B nuclear (NFκB), produção de proteínas de choque térmico, ou falha nas células do sistema imunológico que induzem a morte celular.26 Em muitos casos de câncer, foram encontradas alterações nas vias apoptóticas e antiapoptóticas, em genes e proteínas. Um exemplo são os níveis elevados da proteína antiapoptótica Bcl2 que ocorre secundariamente à translocação cromossômica em determinados linfomas de células B. A membrana mitocondrial é um regulador fundamental para o equilíbrio entre morte e sobrevivência celular. As proteínas da família Bcl2 estão localizadas na membrana mitocondrial interna e são pró apoptóticas ou antiapoptóticas. Como a apoptose é considerada uma resposta celular normal a danos no DNA, a perda de vias apoptóticas normais pode contribuir para o desenvolvimento de câncer, tornando possível a
sobrevivência de células com DNA danificado.
Figura 8.13 • Via dos genes de regulação do crescimento e replicação celulares. A estimulação de uma célula normal por um fator de crescimento resulta na ativação do receptor do fator de crescimento e de proteínas de sinalização, que transmitem o sinal de promoção do crescimento para o núcleo, onde ocorre a modulação da transcrição de genes e a progressão por meio do ciclo celular. Muitas dessas proteínas sinalizadoras exercem seus efeitos por enzimas denominadas quinases, que fosforilam proteínas. MAP, proteína ativada por mitógeno.
Evasão da senescência celular. Outra resposta celular normal para danos no DNA é a senescência celular. Como declarado anteriormente, as células cancerígenas se caracterizam pela imortalidade devido a níveis elevados de telomerase, que impede o envelhecimento e a senescência celulares. Altos níveis de telomerase e a prevenção do encurtamento dos telômeros também podem contribuir para o desenvolvimento e a progressão de câncer, porque a senescência é considerada uma resposta normal ao dano no DNA de células, bem como um mecanismo supressor de neoplasia, e, em sistemasmodelo, telômeros curtos limitam o crescimento do câncer.27,28 Desenvolvimento de angiogênese sustentada. Mesmo com todas as anormalidades genéticas mencionadas, as neoplasias não podem crescer a menos que ocorra angiogênese, para fornecer os vasos sanguíneos necessários à sobrevivência. A angiogênese é necessária não apenas para manter o crescimento da neoplasia, mas também para a formação de metástase. A base molecular para o interruptor angiogênico é desconhecida, mas parece envolver aumento da produção de fatores angiogênicos ou perda de inibidores angiogênicos. O gene TP53 normal parece inibir a angiogênese por induzir a síntese de uma molécula antiangiogênica chamada trombospondina1.2 Com inativação por mutação de ambos os alelos do gene TP53 (como ocorre em muitos cânceres), os níveis de
trombospondina1 caem vertiginosamente, pendendo o equilíbrio em favor de fatores angiogênicos. A angiogênese também é influenciada por hipoxia e liberação de proteases envolvidas na regulação do equilíbrio entre fatores angiogênicos e antiangiogênicos. Devido ao papel fundamental do fator angiogênico no crescimento neoplásico, o fármaco bevacizumabe, um anticorpo monoclonal, foi aprovado para o tratamento de carcinoma metastático colorretal e de células renais, câncer de pulmão de células não pequenas e certos tipos de neoplasias cerebrais.2 A terapia antiangiogênese tem mostrado ações antineoplásicas sinérgicas quando combinada com as formas convencionais de quimioterapia para o tratamento desse tipo de câncer. E também está sendo pesquisada sua eficácia para outros tipos de câncer. Além disso, a terapia antiangiogênese pode ter ações mais amplas. Por exemplo, atualmente se acredita que células cancerígenas representem uma população heterogênea que inclui uma população de célulastronco neoplásicas, caracterizada por quiescência mitótica e maior capacidade de sobrevivência à ação de agentes quimioterápicos; isso torna as célulastronco neoplásicas particularmente difíceis de tratar. As célulastronco neoplásicas podem estar localizadas próximas aos vasos sanguíneos, em que recebem sinais para autorrenovação. Invasão e metástase. Em suma, é conhecido o envolvimento de vários genes e vias moleculares e celulares na invasão e formação de metástases. Há evidências de que células cancerígenas com propriedades invasivas são na verdade membros da população de célulastronco neoplásicas, anteriormente discutidas. Essa evidência sugere que programas genéticos funcionando normalmente em célulastronco durante o desenvolvimento embrionário podem se tornar ativos em célulastronco neoplásicas, possibilitando que se soltem, atravessem as barreiras teciduais, escapem da morte por anoiquia e colonizem novos tecidos.29 O protooncogene MET, que é expresso tanto em células estaminais quanto em células cancerígenas, é um reguladorchave do crescimento invasivo. Resultados de pesquisas sugerem que condições adversas, como hipoxia tecidual, comumente encontrada em neoplasias cancerosas, desencadeiam esse comportamento invasivo por ativação do receptor tirosinoquinase do MET.
Importância do microambiente Tradicionalmente, a biologia molecular e celular do câncer tem focalizado o próprio câncer. Mais recentemente, tem sido descrito o papel importante do microambiente no desenvolvimento do câncer e de metástases. O microambiente celular do câncer consiste em vários tipos de células, incluindo macrófagos, fibroblastos, células endoteliais e uma variedade de células imunológicas e inflamatórias; matriz extracelular; e substâncias de sinalização primária, como citocinas, quimiocinas e hormônios. Por exemplo, a sinalização da citocina para produção do fator de transformação de crescimento b (TGFβ) é conhecida por ter um papel importante na via celular, conduzindo à formação ou supressão de células de câncer.30 A capacidade do TGFb para fazer o câncer progredir e formar metástase, no entanto, depende do microambiente de vários tipos de células e crosstalk de sinais entre os tipos de células. Em alguns casos, o fenótipo de uma célula cancerosa pode realmente se normalizar quando é removido do microambiente neoplásico e colocado em um ambiente normal, e viceversa. Enfim, as etapas essenciais necessárias para o crescimento de neoplasias e metástases, como a angiogênese e a sobrevivência da neoplasia metastática, dependem do microambiente.
Carcinogênese A hipótese é de que o processo pelo qual agentes carcinogênicos (causadores de câncer) transformam células normais em células cancerígenas seja um mecanismo de várias etapas, que pode ser dividido em três estágios: iniciação, promoção e progressão (Figura 8.14). Iniciação é a primeira etapa e descreve a exposição das células a um agente carcinogênico, fazendoas vulneráveis à transformação cancerígena.2 Os agentes carcinogênicos podem ser químicos, físicos e biológicos ou produzir alterações irreversíveis no genoma de uma célula, previamente normal. Como os efeitos dos agentes iniciadores são irreversíveis, várias doses divididas podem alcançar os mesmos efeitos de uma única exposição à mesma dose total ou a pequenas quantidades de substâncias altamente cancerígenas. As células mais sensíveis a alterações mutagênicas são aquelas que estão em síntese ativa de DNA. Promoção é a segunda etapa, que viabiliza o crescimento exponencial de células, desencadeado por vários fatores de crescimento e químicos.2 A promoção é reversível se a substância promotora for removida. Células que foram iniciadas de maneira irreversível podem ser promovidas, mesmo após longos períodos de latência. O período de latência varia com o tipo de agente, dose e características das célulasalvo. Muitos carcinógenos químicos são
chamados de carcinógenos completos, porque podem iniciar e promover a transformação neoplásica. Progressão é a última etapa do processo e se manifesta quando as células neoplásicas adquirem alterações fenotípicas malignas que promovem invasão, competência metastática, tendência de crescimento autônomo e maior instabilidade do cariótipo.
Figura 8.14 • Processos de iniciação, promoção e progressão na evolução clonal de neoplasias malignas. A iniciação envolve a exposição das células a doses determinadas de um agente cancerígeno; a promoção é o crescimento desregulado e acelerado das células transformadas; e a progressão é a aquisição de características malignas pelas células neoplásicas.
Fatores do hospedeiro e do ambiente Como o câncer não é uma única doença, é razoável supor que não tenha uma causa única. O mais provável é que o câncer ocorra devido a interações entre diversos fatores de risco ou à exposição repetida a um agente cancerígeno específico. Entre os fatores de risco tradicionalmente associados ao câncer estão hereditariedade, fatores hormonais, mecanismos imunológicos e agentes ambientais, como produtos químicos, radiação e vírus causadores de câncer. Mais recentemente, tem havido interesse na obesidade como fator de risco para o desenvolvimento de câncer. Tem sido relatada uma associação forte e consistente entre obesidade e mortalidade por todos os tipos de câncer em homens e mulheres.31 Pessoas obesas tendem a produzir maiores quantidades de androgênios, e uma parte é convertida para a forma ativa do estrogênio no tecido adiposo, causando um estado funcional de hiperestrogenismo.
Devido à associação entre o uso de estrogênio na pósmenopausa e o câncer de mama e do endométrio, a relação é mais forte entre mulheres do que entre homens.31
Hereditariedade Vem sendo observada uma predisposição hereditária para cerca de 50 tipos de câncer em famílias. O câncer de mama, por exemplo, ocorre mais frequentemente em mulheres cujas avós, mães, tias ou irmãs também tiveram uma neoplasia maligna de mama. A predisposição genética para o desenvolvimento de câncer tem sido documentada para diversas lesões cancerígenas e précancerígenas que acompanham padrões de herança mendeliana. Foram identificados dois genes supressores de neoplasia, chamados BRCA1 (carcinoma de mama 1) e BRCA2 (carcinoma de mama 2) em casos de suscetibilidade genética ao câncer de mama e de ovário.2 Portadoras de uma mutação BRCA apresentam risco de 80% (se viverem até 85 anos de idade) para o desenvolvimento de câncer de mama. O risco de desenvolver câncer de ovário é de 10 a 20% para portadoras de mutações no gene BRCA2 e de 40 a 60% para mutações em BRCA1.2 Esses genes também têm sido associados a um risco maior para o câncer de próstata, pâncreas, cólon e outros cânceres. Vários tipos de câncer exibem um padrão de hereditariedade autossômico dominante, que aumenta consideravelmente o risco de desenvolvimento de uma neoplasia.2 A mutação herdada geralmente é pontual e acontece em um único alelo de um gene supressor de neoplasia. As pessoas que herdam o gene mutante nascem com uma cópia normal e uma cópia mutante do gene.32,33 Para que o câncer se desenvolva, o gene normal deve ser inativado, geralmente por meio de uma mutação somática. O retinoblastoma, uma neoplasia rara da retina que se desenvolve na infância, é um exemplo de câncer que segue um padrão de hereditariedade autossômico dominante. Aproximadamente 1/3 dos casos de RB são herdados, e portadores do gene supressor de neoplasia RB mutante têm um risco significativamente maior para o desenvolvimento de RB, geralmente com envolvimento bilateral.32–34 A polipose adenomatosa familiar do cólon também segue um padrão de herança autossômica dominante. Essa condição é causada pela mutação de outro gene supressor de neoplasia, o gene APC.9 Pessoas que herdam esse gene desenvolvem centenas de pólipos adenomatosos e uma porcentagem pode se tornar cancerosa.35
Hormônios Hormônios têm recebido considerável atenção de pesquisadores no que diz respeito ao câncer de mama, ovário e endométrio em mulheres, e de próstata e testículos em homens. Embora a relação entre os hormônios e o desenvolvimento do câncer não seja clara, tem sido sugerido que pode estar associado à capacidade dos hormônios para acionar a divisão celular de um fenótipo maligno. Devido a evidências de que hormônios endógenos afetam o risco destes tipos de câncer, existe uma preocupação em relação aos efeitos sobre o risco de desenvolvimento de câncer pela administração dos mesmos hormônios, ou hormônios relacionados, para fins terapêuticos.
Mecanismos imunológicos Há evidências substanciais da participação do sistema imunológico na resistência contra a progressão e a disseminação do câncer. O conceito central, conhecido como hipótese da vigilância imunológica, proposto pela primeira vez em 1909, postula que o sistema imunológico desempenha um papel central na resistência contra o desenvolvimento de neoplasias.2,33 Além das interações do câncer com o hospedeiro como mecanismo de desenvolvimento da doença, mecanismos imunológicos proporcionam um meio para detecção, classificação e prognóstico de cânceres e se apresentam como um método potencial de tratamento. Imunoterapia é uma modalidade de tratamento do câncer concebida para aumentar a resposta imunológica do indivíduo, para aumentar a possibilidade de destruição da neoplasia. Alguns apontam que o desenvolvimento de câncer pode estar associado à deterioração ou ao declínio da capacidade de vigilância do sistema imunológico. Por exemplo, foi observado um aumento na incidência de câncer em indivíduos com condições que resultam em imunodeficiência e nos receptores de transplantes de órgãos que estão fazendo uso de medicação imunossupressora. A incidência de câncer também é maior em adultos mais velhos, nos quais é sabido que ocorre uma diminuição da atividade imunológica. A associação entre sarcoma de Kaposi e a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) enfatiza ainda mais o papel do sistema imunológico na prevenção da proliferação de células malignas. Há demonstrações de que a maioria das células neoplásicas tem configurações moleculares possíveis de ser
especificamente reconhecidas por células T do sistema imunológico ou por anticorpos que, portanto, são denominados antígenos neoplásicos. Os antígenos neoplásicos mais relevantes se enquadram em duas categorias: únicos, antígenos neoplásicos específicos encontrados apenas em células da neoplasia, e associados a neoplasias, encontrados em células neoplásicas e células normais. Praticamente todos os componentes do sistema imunológico têm o potencial para erradicar células cancerígenas, incluindo linfócitos T, linfócitos B e anticorpos, macrófagos e células citotóxicas naturais (NK, natural killer). A resposta das células T é, sem dúvida, uma das mais importantes do hospedeiro para o controle do crescimento de células neoplásicas antigênicas. As células T são responsáveis pela morte direta das células neoplásicas e pela ativação de outros componentes do sistema imunológico. A imunidade para células cancerígenas reflete a função de dois subconjuntos de células T: células T auxiliares CD4 + e células T citotóxicas CD8+. A descoberta de anticorpos que reagem às neoplasias no plasma de pessoas com câncer fornece suporte ao papel das células B como membros da equipa de vigilância imunológica. Os anticorpos podem destruir as células cancerígenas por meio de mecanismos mediados por complemento ou pela citotoxicidade celular dependente de anticorpos, em que o anticorpo conecta a célula neoplásica a outra célula efetora, como as células NK, que realmente matam a célula cancerosa. As células NK não requerem o reconhecimento do antígeno e podem causar a lise de uma gama de célulasalvo. A atividade citotóxica das células NK pode ser incrementada pelas citocinas interleucina (IL)2 e interferona, e a sua atividade pode ser amplificada pela resposta das células T do sistema imunológico. Os macrófagos são importantes na imunidade neoplásica como células apresentadoras de antígeno para iniciar a resposta imunológica e células efetoras potenciais para participar na lise das células neoplásicas.
Carcinógenos químicos Um carginógeno é um agente capaz de causar câncer. O papel dos agentes ambientais como causa de câncer foi observado pela primeira vez em 1775, quando foi identificada uma alta incidência de câncer escrotal em limpadores de chaminés, e isso foi associado à possibilidade de exposição à fuligem de carvão das chaminés.2 Nos dois séculos seguintes, foi demonstrado que muitos produtos químicos transformavam células no laboratório e eram cancerígenos para animais (Quadro 8.1). Esses agentes incluem tanto produtos naturais (p. ex., aflatoxina B1) quanto artificiais (p. ex., cloreto de vinil). Carcinógenos químicos são divididos em dois grupos: agentes de reação direta, que não necessitam de ativação no organismo para se tornarem cancerígenos, e agentes de reação indireta, chamados prócarcinogênicos ou iniciadores, que se tornam ativos somente após uma conversão metabólica. Os iniciadores de ação direta e indireta formam espécies altamente reativas (i. e., eletrófilos e radicais livres) que se ligam a resíduos nucleofílicos no DNA, RNA ou nas proteínas celulares. A ação dessas espécies reativas tende a causar mutação celular ou alterações na síntese de enzimas e proteínas estruturais, de um modo que altera a replicação celular e interfere nos controles reguladores. O potencial carcinogênico de alguns produtos químicos é aumentado por agentes chamados promotores, que, isoladamente, têm pouca ou nenhuma capacidade de causar câncer. Acreditase que os promotores exercem seu efeito alterando a expressão do material genético de uma célula, aumentando a síntese de DNA, incrementando a amplificação do gene (número de cópias do gene) e alterando a comunicação intercelular.
Quadro 8.1
Agentes químicos e ambientais comprovadamente carcinogênicos em seres humanos
Hidrocarbonetos policíclicos
Fuligem, alcatrão e óleos
Fumaça de cigarro
Agentes industriais
Anilina e corantes azo
Compostos de arsênio
Amianto
ß-naftilamina
Benzeno
Benzo[a]pireno
Tetracloreto de carbono
Inseticidas, fungicidas
Compostos de níquel e cromo
Bifenilos policlorados
Cloreto de vinila
Alimentos e fármacos
Alimentos defumados
Nitrosaminas
A䎍먯atoxina B1
Dietilestilbestrol
Medicamentos antineoplásicos (p. ex., agentes alquilantes, ciclofosfamida, clorambucila, nitrosoureia)
A exposição a diversos agentes cancerígenos químicos está associada a fatores de risco associados ao estilo de vida, como tabagismo, tipo de dieta e consumo de bebidas alcoólicas. A fumaça do cigarro contém tanto substâncias prócarcinogênicas quanto promotoras. Está diretamente associada ao desenvolvimento de câncer de pulmão e de laringe e também tem sido associada a vários outros tipos de câncer. Mascar tabaco aumenta o risco de câncer na cavidade oral e esôfago. Estimase que 30% das mortes por câncer e 87% das mortes por câncer de pulmão nos EUAb estejam relacionados com o consumo de tabaco.36 Não é só o fumante que se coloca em risco, outras pessoas passivamente expostas à fumaça do cigarro também. A cada ano, cerca de 3.400 adultos não fumantes morrem de câncer de pulmão, como resultado da inalação passiva de tabaco ambiental.36 A fumaça ambiental do tabaco foi classificada como carcinogênico “grupo A”, com base no sistema de classificação da Agência de Proteção Ambiental dos EUA. Há também uma forte evidência de que certos elementos da dieta contêm produtos químicos que contribuem para o risco de desenvolvimento de câncer. Muitos agentes cancerígenos dietéticos existem naturalmente nos vegetais (p. ex., aflatoxinas) ou são utilizados na preservação de alimentos.37 Por exemplo, o benzo[a]pireno e outros hidrocarbonetos policíclicos são convertidos em carcinógenos quando os alimentos são fritos em gordura reutilizada várias vezes. Entre os mais potentes agentes prócancerígenos destacamse os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. Essas substâncias despertam particular interesse porque são produzidas a partir de gorduras animais no processo de preparação de carnes com o uso de carvão vegetal e se encontram em produtos defumados. Também são produzidas na combustão do tabaco e encontradas no fumo do cigarro. O câncer de cólon tem sido associado a alta ingestão de carne vermelha gorda e baixa ingestão de fibras alimentares. Acreditase que uma dieta com alto teor de gordura seja cancerígena, porque aumenta o fluxo de ácidos biliares primários, que são convertidos em ácidos biliares secundários quando há bactérias anaeróbicas do cólon, produzindo agentes cancerígenos. Estudos identificaram que a obesidade aliada a pouca atividade física aumenta o risco de câncer de cólon.31 O consumo de álcool está associado a diversos tipos de câncer; os mecanismos causais são muito complexos. O primeiro e mais tóxico metabólito do etanol é o acetaldeído, que pode provocar mutações pontuais em algumas células.2 Além disso, o etanol pode alterar a metilação do DNA e interferir no metabolismo de retinoides, importantes para os mecanismos antioxidantes. O efeito cancerígeno do fumo do cigarro pode ser reforçado pelo consumo concomitante de álcool; pessoas que fumam e bebem quantidades consideráveis de álcool estão sob maior risco de desenvolvimento de câncer de cavidade oral, laringe e esôfago. Os efeitos dos agentes carcinogênicos geralmente são dosedependentes; quanto maior a dose ou o tempo de exposição, maior é o risco de desenvolvimento de câncer. Alguns agentes químicos carcinógenos podem agir em conjunto com outras influências cancerígenas, como vírus ou radiação, para induzir neoplasia. Geralmente, existe um período de latência, que varia de 5 a 30 anos após a exposição ao carcinógeno químico, para o desenvolvimento de câncer. Isso é lamentável, porque muitas pessoas foram expostas ao agente e seus efeitos cancerígenos antes do reconhecimento desse tipo de associação. Isso ocorreu, por exemplo, com o uso de dietilestilbestrol, amplamente utilizado nos EUA a partir de meados dos anos de 19401970 para prevenção de aborto. Mas somente no final da década de 1960 foram encontrados muitos casos de adenose vaginal e adenocarcinoma em mulheres jovens como resultado da exposição uterina ao dietilestilbestrol.38
Radiação Os efeitos da radiação ionizante na carcinogênese têm sido bem documentados em sobreviventes da bomba atômica, em pessoas com diagnóstico de exposição e em trabalhadores da indústria, cientistas e médicos por exposição ocupacional. Epiteliomas cutâneos malignos e leucemia eram significativamente elevados nessas populações. Entre 1950 e 1970, a taxa de mortalidade apenas por leucemia nos grupos com maior exposição entre os sobreviventes da bomba atômica lançada sobre Hiroshima e Nagasaki foi de 147 por 100.000 pessoas, 30 vezes a taxa esperada.39 O tipo de câncer desenvolvido dependia da dose de radiação, sexo e idade em que ocorreu a exposição. Por exemplo, aproximadamente 25 a 30 anos depois da exposição de corpo inteiro ou tronco, foi verificado um aumento da incidência de leucemia e câncer de mama, pulmão, estômago, tireoide, glândulas salivares, sistema digestório e tecidos linfoides. O período de tempo entre a exposição e o surgimento de câncer está relacionado com a idade. Por exemplo, crianças expostas à radiação ionizante no útero apresentam maior risco de desenvolvimento de leucemias e neoplasias da infância, particularmente no período de 2 a 3 anos após o nascimento. Esse período de latência para a leucemia se estende até 5 a 10 anos se a criança foi exposta após o nascimento e 20 anos para certos tipos de neoplasias sólidas.40 Outro exemplo é o período de latência para desenvolvimento de câncer de tireoide em lactentes e crianças pequenas que receberam radiação na área da cabeça e pescoço para diminuir o tamanho das amígdalas ou timo, que pode chegar a 35 anos após a exposição. A associação entre a luz solar e o desenvolvimento de câncer de pele tem sido relatada há mais de 100 anos. A radiação ultravioleta consiste em raios de energia relativamente baixa, que não penetram profundamente na pele. As evidências que sustentam o papel da radiação ultravioleta como causadora de câncer de pele incluem o fato de que se desenvolve principalmente em áreas da pele com maior exposição à luz solar (p. ex., cabeça e pescoço, braços, mãos e pernas); maior incidência em pessoas de pele clara, que não têm pigmento melanina suficiente para filtrar a luz ultravioleta; e o fato de que a intensidade da exposição aos raios ultravioleta está diretamente relacionada com a incidência de câncer de pele, como evidenciado por taxas mais elevadas verificadas na Austráliac e no sudoeste americano.40 Alguns estudos também sugerem que uma intensa exposição à luz solar episódica, especialmente durante a infância, tem maior associação ao desenvolvimento de melanoma do que uma exposição prolongada de baixa intensidade. Tal como acontece com outras substâncias cancerígenas, os efeitos da radiação ultravioleta, em geral, são aditivos, e existe um intervalo entre o tempo de exposição e a detecção do câncer.
Vírus oncogênicos Um vírus oncogênico é aquele que pode induzir o desenvolvimento de câncer. Suspeitase há algum tempo que os vírus desempenham um papel importante no desenvolvimento de determinados tipos de câncer, particularmente leucemia e linfoma. O interesse no campo da oncologia viral, especialmente em populações humanas, cresceu com a descoberta da transcriptase reversa e o desenvolvimento de tecnologia de DNA recombinante e, mais recentemente, com a descoberta de oncogenes e genes supressores de neoplasia. Os vírus, que são pequenas partículas que contêm material genético (DNA ou RNA), se inserem na célula hospedeira e incorporam seu DNA cromossômico, controlando o funcionamento celular com a finalidade de produzir proteínas virais. Um grande número de vírus de DNA e RNA (retrovírus) tem demonstrado potencial oncogênico em animais. No entanto, apenas alguns vírus têm sido associados ao câncer em seres humanos. Foram identificados quatro vírus de DNA em cânceres humanos: papilomavírus humano (HPV), vírus Epstein Barr (EBV), vírus da hepatite B (HBV) e herpesvírus humano tipo 8 (HHV8),2 que causa sarcoma de Kaposi em indivíduos com AIDS. Existem mais de 60 tipos geneticamente diferentes de HPV. Alguns tipos (tipos 1, 2, 4 e 7) causam papilomas benignos (verrugas). Tipos de HPV também têm sido implicados no desenvolvimento de carcinoma espinocelular do colo do útero e região anogenital. Os tipos de HPV 16 e 18, que são considerados os mais relacionados com o câncer do colo do útero e, com menos frequência, os tipos de HPV 31, 33, 35 e 51 são encontrados em aproximadamente 85% dos carcinomas espinocelulares do colo do útero e considerados precursores presumidos (i. e., displasia cervical grave e carcinoma in situ).2 Duas vacinas para proteger contra os tipos de HPV específicos já estão disponíveis para as mulheres e homens jovens. EBV é um membro da família do herpesvírus. Ele tem sido implicado na patogênese de quatro tipos de câncer humano: linfoma de Burkitt; carcinoma de nasofaringe; linfomas de células B em pacientes imunossuprimidos, como indivíduos com AIDS; e alguns casos de linfoma de Hodgkin. O linfoma de Burkitt é uma neoplasia de linfócitos B, que é endêmica em determinadas regiões da África Oriental e ocorre esporadicamente em outras áreas
em todo o mundo. Em pessoas com a função imunológica normal, a proliferação de células B causada por EBV pode ser facilmente controlada, e a pessoa se torna assintomática ou experimenta um episódio autolimitado de mononucleose infecciosa. Em regiões do mundo onde o linfoma de Burkitt é endêmico, a manifestação concomitante de malária ou outras infecções causam comprometimento da função imunológica, possibilitando a proliferação sustentada de linfócitos B. A incidência de câncer de nasofaringe é alta em algumas regiões da China, particularmente no sul, e na população cantonesa em Cingapura. Pode ser observado um risco maior de linfomas de células B em pessoas com sistema imunológico suprimido por medicamentos, como receptores de órgãos transplantados. HBV é o agente etiológico no desenvolvimento de hepatite B, cirrose e carcinoma hepatocelular. Foi verificada uma correlação significativa entre taxas elevadas de carcinoma hepatocelular em todo o mundo e prevalência de portadores de HBV.2 Outros fatores etiológicos também podem contribuir para o desenvolvimento de câncer de fígado. O mecanismo preciso pelo qual o HBV induz o câncer hepatocelular não foi determinado, embora tenha sido sugerido que possa resultar de danos prolongados induzidos por HBV e regeneração. Ainda que existam diversos retrovírus (vírus de RNA) que causem câncer em animais, o único retrovírus conhecido por causar câncer em humanos é o vírus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV1). O HTLV 1 está associado a uma forma de leucemia de células T, que é endêmica em algumas regiões no Japão e encontrada esporadicamente em outras áreas do mundo.41 Semelhantes ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), responsável pela AIDS, o HTLV1 é atraído por células T CD4+, e este subconjunto de células T é, portanto, o principal alvo para a transformação cancerosa. A contaminação requer a transmissão de células T infectadas por meio de relações sexuais, sangue ou leite materno infectado.
Resumo
As causas do câncer são extremamente complexas e podem ser consideradas de duas perspectivas: (1) origens e mecanismos moleculares e celulares e (2) fatores causais externos e contextuais, incluindo idade, hereditariedade e agentes ambientais que influenciam a manifestação e o desenvolvimento. Na maioria dos casos, a patogênese molecular do câncer é considerada originária de danos ou mutação genética, que alteram a fisiologia da célula e transformam uma célula de normal em cancerosa. No entanto, a complexidade das causas e patogênese do câncer está se tornando cada vez mais evidente à medida que são conhecidos os papéis dos mecanismos epigenéticos, célulastronco neoplásicas e microambiente na tumorigênese. Os tipos de genes envolvidos no câncer são numerosos, sendo duas categorias principais: os protooncogenes, que controlam o crescimento e a replicação celular; e os genes supressores de neoplasia, que são os genes reguladores de inibição de crescimento. Entre os mecanismos genéticos e moleculares que aumentam a suscetibilidade ao câncer ou facilitam o desenvolvimento estão os defeitos nos mecanismos de reparo do DNA, defeitos nas vias de sinalização do fator de crescimento, evasão da apoptose, desenvolvimento sustentado da angiogênese e invasão e metástase. Como o câncer não é uma doença única, é provável que ocorra a interação de vários fatores no nível celular e molecular para transformar células normais em células cancerígenas. Danos genéticos e epigenéticos podem ser o resultado de interações de vários fatores de risco ou da exposição repetida a uma única substância cancerígena. Entre os fatores de risco associados ao câncer estão hereditariedade, fatores hormonais, mecanismos imunológicos e agentes ambientais, como produtos químicos, radiação e vírus causadores de câncer.
Manifestações clínicas
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
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Caracterizar os mecanismos envolvidos na anorexia e caquexia, fadiga e transtornos do sono, anemia e trombose venosa que acomete pessoas com câncer
De䎇梻nir o termo síndrome paraneoplásica e explicar sua patogênese e manifestações
Provavelmente, não existe uma única função orgânica que não seja afetada pela manifestação de câncer. Como as
células neoplásicas substituem o parênquima de funcionamento normal, as manifestações iniciais geralmente refletem o local primário de envolvimento. Por exemplo, inicialmente o câncer do pulmão produz comprometimento da função respiratória; à medida que a neoplasia cresce e se dissemina em metástase, outras estruturas são afetadas. O câncer também produz manifestações genéricas, como fadiga, anorexia e caquexia, anemia, diminuição da resistência às infecções e sintomas não relacionados com o local da neoplasia (síndromes paraneoplásicas). Muitas destas manifestações são agravadas pelos efeitos colaterais dos métodos utilizados no tratamento da doença. Em seus estágios finais, o câncer muitas vezes causa dor. A dor é um dos aspectos mais temidos do câncer e deve ser uma das principais preocupações no tratamento de pessoas com câncer incurável.
Integridade do tecido O câncer afeta a integridade do tecido. À medida que o câncer cresce, comprime e erode os vasos sanguíneos, causando ulceração e necrose, juntamente com sangramento e às vezes hemorragia. Um dos primeiros sinais de alerta do câncer colorretal é sangue nas fezes. As células cancerígenas podem também produzir enzimas e toxinas metabólicas prejudiciais aos tecidos circundantes. Em geral, o tecido danificado por um crescimento canceroso não cicatriza normalmente. Pelo contrário, a área danificada persiste e muitas vezes continua a crescer; uma ferida que não cicatriza é outro sinal de alerta do câncer. O câncer não respeita limites anatômicos; à medida que cresce, invade e comprime estruturas adjacentes. O câncer abdominal, por exemplo, pode comprimir as vísceras e causar obstrução intestinal. O desenvolvimento de derrames ou líquido no espaço pleural, pericárdico ou peritoneal muitas vezes é o primeiro sinal de algumas neoplasias.2 O envolvimento direto da superfície serosa parece ser o fator desencadeante mais importante, embora muitos outros mecanismos, como obstrução da drenagem linfática, também possam colaborar. Relatase que quase 50% dos derrames não diagnosticados em pessoas com câncer não conhecido devemse à malignidade. Câncer de pulmão, câncer de mama e linfomas representam aproximadamente 75% dos derrames pleurais malignos.2,42 A maioria dos indivíduos com derrame pleural é sintomática, apresentando dor no peito, falta de ar e tosse. Mais do que qualquer outra neoplasia maligna, o câncer de ovário está associado ao acúmulo de líquido na cavidade peritoneal. Desconforto abdominal, inchaço e sensação de peso e aumento da circunferência abdominal, que refletem derrame peritoneal ou ascite, falta de ar e dificuldade para respirar, são sintomas comuns de câncer de ovário.42
Manifestações sistêmicas Muitas manifestações clínicas de câncer, incluindo anorexia e caquexia, fadiga, transtornos do sono e anemia, não estão diretamente relacionadas com a existência de uma massa neoplásica, mas com as alterações nas vias metabólicas e citocinas circulantes e outros mediadores. Embora as pesquisas tenham produzido insights surpreendentes sobre as causas e a cura do câncer, ainda existe muito a ser feito em relação à gestão dos efeitos colaterais associados à doença.2
Anorexia e caquexia Muitos tipos de câncer estão associados a perda de peso, de gordura corporal e de tecido muscular, acompanhadas por profunda fraqueza, anorexia e anemia. Essa síndrome muitas vezes é chamada de síndrome da anorexiacaquexia do câncer.43 É uma manifestação comum na maioria de casos de neoplasias sólidas, com exceção do câncer de mama. Estimase que é uma causa significativa de morbidade e mortalidade em 80% das pessoas com câncer avançado e é responsável pela morte em até 20% dos casos.44 A condição é mais comum em crianças e idosos e se torna mais pronunciada à medida que a doença progride. Pessoas com caquexia do câncer também respondem menos à quimioterapia e estão mais propensas a efeitos colaterais tóxicos. Embora anorexia, redução da ingestão de alimentos e alterações do paladar sejam comuns em pessoas com câncer, e muitas vezes são acentuadas pelos métodos de tratamento, a extensão da perda de peso e perda de proteínas não pode ser explicada apenas em termos de redução na ingestão de alimentos. Em contraste com a inanição resultante da falta de ingestão de alimentos, na qual o peso é preferencialmente perdido dos compartimentos de gordura, na caquexia a perda é proveniente tanto de compartimentos de gordura quanto de musculatura esquelética.43 Além disso, a perda de proteínas advinda da inanição é dividida igualmente entre músculo esquelético e proteínas viscerais,
enquanto, na caquexia, as proteínas viscerais são relativamente bem preservadas. Assim, acontece perda de massa de fígado com a inanição, mas aumento de massa em pessoas com caquexia, devido à reciclagem hepática de nutrientes e à resposta de fase aguda. Por último, e mais importante, a perda de peso que ocorre com a inanição geralmente pode ser revertida por realimentação, enquanto a suplementação nutricional oral ou parenteral não reverte a caquexia. Os mecanismos da caquexia do câncer parecem ser inerentes a um estado hipermetabólico e a um metabolismo alterado de nutrientes específico do estado de existência de neoplasia. As neoplasias tendem a consumir grandes quantidades de glicose, com consequente aumento na formação de lactato, uma vez que os níveis de oxigênio da neoplasia são muito baixos para suportar o ciclo do ácido cítrico e a fosforilação oxidativa mitocondrial. O lactato que é produzido circula até o fígado, onde é novamente convertido em glicose. A produção de glicose (gliconeogênese) a partir de lactato utiliza trifosfato de adenosina (ATP) e é muito ineficiente, contribuindo para o estado hipermetabólico de pessoas com caquexia. Outro mecanismo para o maior gasto energético é o aumento da expressão de proteínas mitocondriais desacopladas, que catalisam o desacoplamento no processo de fosforilação oxidativa, de modo que a energia é perdida na forma de calor. Também têm sido relatadas anormalidades no metabolismo de gordura e proteínas. Durante a inanição em pessoas sem câncer, as cetonas derivadas da gordura substituem a glicose normalmente utilizada pelo cérebro, levando à diminuição da gliconeogênese a partir de aminoácidos, com conservação da massa muscular, enquanto em pessoas com caquexia do câncer, os aminoácidos não são preservados e ocorre uma depleção da massa corporal magra, uma condição que se acredita contribuir para a redução do tempo de vida. Embora os mecanismos da síndrome da anorexiacaquexia do câncer não estejam totalmente entendidos, provavelmente são multifatoriais, resultantes de uma resposta inflamatória persistente em conjunto com a produção de citocinas específicas e fatores catabólicos da neoplasia. A síndrome mostra semelhanças com a resposta de fase aguda observada com lesão de tecidos, infecção ou inflamação, em que a síntese de proteínas pelo fígado muda de síntese de albumina para síntese de proteínas de fase aguda, como a proteína C reativa, o fibrinogênio e a a1 antitripsina. Sabese que a resposta de fase aguda é ativada por citocinas, como o fator a de necrose neoplásica (TNF e IL1 e IL6; isso sugere que também devem colaborar na caquexia do câncer.45 Foram observados níveis séricos elevados dessas citocinas em pessoas com câncer, e esses níveis parecem estar relacionados com a progressão da neoplasia. O TNFα, secretado principalmente por macrófagos em resposta ao crescimento de células neoplásicas ou infecção por bactéria gramnegativa, foi a primeira citocina identificada associada a caquexia e perda de peso. Ele provoca anorexia por supressão do centro de saciedade no hipotálamo e aumento da síntese da lipoproteína lipase, uma enzima que facilita a liberação de ácidos graxos das lipoproteínas para que possam ser utilizados pelos tecidos. IL1 e IL6 compartilham diversas características de TNFα em termos de capacidade de incitar caquexia.
Fadiga e transtornos do sono Transtornos do sono e fadiga são dois dos efeitos colaterais mais frequentes em indivíduos com câncer.46 A fadiga relacionada com o câncer se caracteriza por sensação de cansaço, fraqueza e falta de energia, diferente do cansaço normalmente experimentado por pessoas saudáveis, na medida em que não é aliviada pelo repouso ou sono. Ocorre como consequência do próprio câncer e como efeito colateral do tratamento. A fadiga relacionada com o câncer pode ser um sintoma precoce de doença maligna e tem sido relatada por mais de um terço das pessoas no momento do diagnóstico.46 Além disso, é um sintoma que pode permanecer por meses ou mesmo anos após o tratamento. A causa da fadiga relacionada com o câncer é desconhecida, mas provavelmente é multifatorial e envolve a desregulação de vários sistemas fisiológicos, bioquímicos e psicológicos interrelacionados. Os mecanismos básicos de fadiga foram classificados em dois componentes: central e periférico.47 A fadiga periférica, que ocorre nas junções neuromusculares e musculatura, resulta da incapacidade do aparelho neuromuscular periférico de desempenhar uma tarefa em resposta à estimulação central. Os mecanismos implicados na fadiga periférica incluem a falta de ATP e a formação de subprodutos metabólicos, como o ácido láctico. A fadiga central surge no sistema nervoso central (SNC) e é frequentemente descrita como uma dificuldade em iniciar ou manter atividades voluntárias. Uma das hipóteses propostas para explicar a fadiga relacionada com o câncer é que o câncer e os seus tratamentos resultam na desregulação dos níveis ou função da serotonina no cérebro (5hidroxitriptamina [5HT]). Existem evidências de que as citocinas próinflamatórias, como TNFα, podem influenciar o metabolismo de 5 HT.47
Embora os transtornos do sono e a fadiga relacionados com o câncer sejam condições distintas, estão intimamente associados em termos de prevalência e sintomas.48 Pessoas com câncer relatam má qualidade do sono, problemas para iniciar e manter o sono, sono insuficiente, despertar noturno e sono agitado. Tal como acontece com a fadiga, os fatores precipitantes incluem o diagnóstico de câncer, tipo e estágio da doença, dor e efeitos colaterais do tratamento (p. ex., náuseas, vômitos). Uma vez iniciada, a insônia frequentemente se autoperpetua devido à tendência natural para compensar a perda de sono por meio de cochilos, dormir mais cedo e levantar mais tarde. Também pode ser que a fadiga que ocorre relacionada com o câncer ou a terapia anticâncer possa, na verdade, induzir o indivíduo a estender suas oportunidades de sono, tornandose um fator que contribui para a manutenção da insônia. Também foram observadas correlações entre fadiga e sintomas diurnos de problemas do sono, como sonolência diurna e cochilos.
Anemia Anemia é comum em pessoas com diferentes tipos de cânceres. Pode estar relacionada com perda de sangue, hemólise, comprometimento da produção de hemácias ou pode ser efeito do tratamento.2 Por exemplo, a medicação usada no tratamento do câncer é citotóxica e pode reduzir a produção de hemácias. Além disso, existem muitos mecanismos pelos quais a produção de hemácias pode ser prejudicada em pessoas com neoplasias malignas, incluindo deficiências nutricionais, insuficiência da medula óssea e embotamento da resposta da eritropoetina à hipoxia. As citocinas inflamatórias geradas em resposta às neoplasias diminuem a produção de eritropoetina, resultando na diminuição da produção de hemácias. A anemia relacionada com o câncer está associada à redução da eficácia do tratamento, ao aumento da mortalidade, ao aumento das necessidades de transfusão e à redução do desempenho, assim como da qualidade de vida. A hipoxia, uma característica de neoplasias sólidas avançadas, tem sido reconhecida como um fator crítico na promoção de resistência da neoplasia à radioterapia e a determinados agentes quimioterápicos. A anemia grave pode retardar a realização de intervenções cirúrgicas quando requer transfusões préoperatórias. Do mesmo modo, os baixos níveis de hemoglobina, antes ou durante a quimioterapia, podem exigir redução da dose ou atrasos na administração, resultando na diminuição da eficácia global do tratamento. A anemia relacionada com o câncer frequentemente é tratada com eritropoetina humana recombinante.
Síndromes paraneoplásicas Além de sinais e sintomas nos locais primário e metastático, o câncer pode produzir manifestações em áreas que não são diretamente afetadas pela doença. Esse tipo de manifestação recebe o nome coletivo de síndromes paraneoplásicas.2 Algumas dessas manifestações são causadas pela produção de hormônios por células cancerígenas e outras são provenientes da elaboração de fatores na circulação que produzem síndromes hematopoéticas, neurológicas e dermatológicas (Tabela 8.4). Essas síndromes estão mais frequentemente associadas a neoplasias do pulmão, mama e hematológicas.2 Uma variedade de hormônios peptídicos é produzida tanto por neoplasias benignas quanto malignas. Embora normalmente não expressas, as vias bioquímicas para síntese e liberação de hormônios peptídicos (p. ex., hormônio antidiurético [ADH], adrenocorticotrófico [ACTH] e paratormônio [PTH]) são encontradas na maioria das células.49 Desse modo, as três síndromes endócrinas mais comumente associadas ao câncer são síndrome de secreção inapropriada de ADH, síndrome de Cushing devido à produção ectópica de ACTH e hipercalcemia. 2 A hipercalcemia ligada à malignidade não parece estar relacionada com PTH, mas com uma proteína relacionada com PTH que compartilha diversas ações biológicas com o paratormônio.2 A hipercalcemia também pode ser causada por um câncer como mieloma múltiplo ou metástases ósseas de outros tipos de câncer. Algumas síndromes paraneoplásicas estão ligadas à produção de mediadores que provocam complicações hematológicas.2 Por exemplo, diversos tipos de câncer podem produzir fatores prócoagulação que contribuem para o aumento do risco de trombose venosa e endocardite trombótica não bacteriana. Algumas vezes, eventos trombóticos inexplicáveis são a primeira indicação de uma neoplasia maligna não diagnosticada. A relação precisa entre distúrbios de coagulação e câncer ainda é desconhecida. Várias doenças malignas, como adenocarcinomas produtores de mucina, liberam tromboplastina e outras substâncias que ativam o sistema de coagulação. Transtornos neurológicos paraneoplásicos sintomáticos são relativamente raros, com exceção da síndrome
miastênica de LambertEaton, que afeta cerca de 3% das pessoas com câncer de pulmão de pequenas células, e miastenia gravis, que acomete cerca de 15% das pessoas com timoma.50 A síndrome de LambertEaton, ou miastenia gravis reversa, é observada quase que exclusivamente no câncer de pulmão de pequenas células. Produz fraqueza muscular nos membros, em vez da fraqueza muscular inicial bulbar e ocular observada com a miastenia gravis. Acreditase que a origem dos transtornos neurológicos paraneoplásicos tenha mediação imunológica. 50 A resposta imunológica alterada é iniciada pela produção de antígenos onconeurais (p. ex., antígenos normalmente expressos no sistema nervoso) por células cancerígenas. O sistema imunológico, por sua vez, reconhece os antígenos onconeurais como estranhos e prepara uma resposta imunológica. Em muitos casos, o ataque do sistema imunológico controla o crescimento do câncer. Os anticorpos e as células T citotóxicas não são suficientes para causar o transtorno neurológico, a menos que atravessem a barreira hematencefálica e reajam com os neurônios que expressam o antígeno onconeural.50 Tabela 8.4
Síndromes paraneoplásicas mais comuns.
Tipo de síndrome
Tipo de neoplasia associada
Mecanismo proposto
Síndrome de secreção inapropriada de ADH
Câncer de pulmão de pequenas células, outros
Produção e liberação de ADH pela neoplasia
Síndrome de Cushing – ACTH
Câncer de pulmão de pequenas células, câncer carcinoide dos
Produção e liberação de ACTH pela neoplasia
Endócrina
brônquios
Hipercalcemia humoral
Câncer espinocelular do pulmão, cabeça, pescoço, ovário
Produção e liberação de fator polipeptídico
intimamente relacionado com PTH
Hematológica
Trombose venosa
Câncer de pâncreas e de pulmão, a maioria dos cânceres
Produção de fatores pró-coagulação
sólidos
Endocardite trombolítica não bacteriana e
Cânceres avançados
Câncer de pulmão de pequenas células
Produção autoimune de anticorpos contra
anemia da malignidade
Neurológica
Síndrome de Eaton-Lambert
estruturas da placa motora
Miastenia gravis
Timoma
Autoimune gerando transmissão neuronal
anormal
Dermatológica
Síndromes cutâneas
Carcinoma gástrico e outros
Possivelmente causada pela produção de
fatores de crescimento (epidérmicos) pelas
células neoplásicas
Acantose nigricans
Cânceres
Às vezes ocorrem antes do câncer
Pên䎇梻go
Ictiose
Paget extramamária
Danos ao glomérulo renal
Câncer renal
Renal
Síndrome nefrótica
ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; ADH, hormônio antidiurético; PTH, paratormônio.
Uma grande variedade de síndromes cutâneas está associada a processos malignos e pode preceder, ser concomitante ou acompanhar a descoberta do câncer. Entre as doenças dermatológicas paraneoplásicas destacase a
acantose nigricans, caracterizada por hiperqueratose pigmentada constituída por lesões simétricas, verrugosas e papilares que ocorrem nas dobras da pele, em particular na região das axilas e períneo.2 As lesões geralmente são simétricas e podem ser acompanhadas de prurido. A condição está atrelada, em geral, a adenocarcinomas do sistema digestório, particularmente carcinoma gástrico, mas pode estar associada a uma variedade de adenocarcinomas, incluindo de pulmão, mama, ovário e até mesmo câncer hematológico. A patogênese dessas lesões é incerta. As síndromes paraneoplásicas podem ser a primeira indicação de que uma pessoa tem câncer e deve ser considerada como tal.51 Elas também podem representar problemas clínicos significativos, ser potencialmente letais em pessoas com câncer, mimetizar uma doença metastática e confundir o tratamento. Os métodos de diagnóstico devem se concentrar tanto em identificar a causa da doença quanto em localizar a neoplasia maligna responsável. O tratamento de síndromes paraneoplásicas envolve o tratamento concomitante do câncer subjacente e a supressão do mediador que causa a síndrome.
Resumo
Provavelmente, não existe uma única função orgânica que não seja afetada por um câncer. Como as células neoplásicas substituem o parênquima de funcionamento normal, as manifestações iniciais de câncer geralmente refletem o local primário de envolvimento. O câncer comprime os vasos sanguíneos, obstrui o fluxo da linfa, rompe a integridade dos tecidos, invade cavidades serosas e comprime órgãos viscerais. Isso pode originar o desenvolvimento de derrames (líquido) pleural, pericárdio ou peritoneal e manifestações genéricas, como anorexia e caquexia, fadiga e transtornos do sono, e anemia. Também pode produzir síndromes paraneoplásicas que surgem pela capacidade do câncer de secretar hormônios e outros mediadores químicos que produzem síndromes endócrinas, hematopoéticas, neurológicas e dermatológicas. Muitas manifestações são agravadas pelos efeitos colaterais dos métodos utilizados no tratamento da doença.
Rastreamento, diagnóstico e tratamento
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Explicar o mecanismo pelo qual a radiação exerce seus efeitos bené䎇梻cos no tratamento do câncer
Diferenciar a ação de agentes quimioterápicos que interagem direta ou indiretamente com o DNA de fármacos quimioterápicos especí䎇梻cos e
inespecí䎇梻cos para o ciclo celular
•
Descrever os três mecanismos pelos quais a bioterapia exerce seus efeitos
Rastreamento O rastreamento representa uma medida de prevenção secundária para o reconhecimento precoce do câncer em uma população assintomática.2 O rastreamento pode ser feito por meio de observação (p. ex., pele, boca, genitália externa), palpação (p. ex., mama, tireoide, reto e ânus, próstata, linfonodos), exames e procedimentos laboratoriais (p. ex., Papanicolaou, colonoscopia, mamografia). É necessária a realização de testes capazes de detectar especificamente o câncer nos estágios iniciais ou processos prémalignos, que sejam custoefetivos e que resultem em desfechos terapêuticos melhores.2 Para a maioria dos cânceres, o estágio na apresentação está relacionado com a possibilidade de cura, com relatos de taxas mais altas quando a neoplasia é pequena e sem evidência de metástase. Certas neoplasias, no entanto, tendem a formar metástase precocemente, mesmo a partir de uma pequena neoplasia primária. Para outros tipos de câncer, como o câncer de pâncreas, não existem métodos de rastreamento. Métodos de rastreamento mais sensíveis, como marcadores tumorais, estão sendo desenvolvidos para isso. O câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer, no entanto não existem diretrizes padronizadas de rastreamento.52 O médico deve determinar se, em casos específicos envolvendo determinados fatores de risco, é necessária a realização regular de radiografias e TC de tórax.52 Cânceres cujas modalidades atuais de rastreamento ou detecção precoce conduziram à melhora nos resultados incluem o de mama (mamografia); colo do útero (Papanicolaou); cólon e reto (toque retal, exame de sangue oculto
nas fezes e colonoscopia); próstata (teste do antígeno prostático específico [PSA] e US transretal) e melanoma maligno (autoexame). Embora não tão claramente definido, recomendase o rastreamento de outros tipos de câncer, como de tireoide, testículos, ovários, linfonodos e cavidade oral no momento dos exames periódicos de saúde.
Métodos diagnósticos Os métodos utilizados no diagnóstico e estadiamento do câncer são determinados em grande parte pela localização e pelo tipo de câncer suspeito. Diversos procedimentos são empregados no diagnóstico do câncer, incluindo exames de sangue para marcadores tumorais, estudos citológicos e biopsia de tecido, endoscopia, US, radiografias, RM, TC e tomografia por emissão de pósitrons (PET).
Marcadores tumorais Marcadores tumorais são antígenos expressos na superfície de células neoplásicas ou substâncias liberadas de células normais, em resposta à existência de neoplasia.2,49 Algumas substâncias, como hormônios e enzimas normalmente produzidas pelo tecido envolvido, mostram hiperexpressão como resultado do câncer. Outros marcadores de neoplasia, como proteínas oncofetais, são produzidos durante o desenvolvimento fetal e induzidos a reaparecer pela existência de neoplasias benignas e malignas. Marcadores tumorais são usados para rastreamento, estabelecimento de prognóstico, monitoramento da terapia e detecção de recidiva. A Tabela 8.5 identifica alguns marcadores tumorais, sua origem e os tipos de câncer associados a eles. Tabela 8.5
Marcadores tumorais.
Marcador
Fonte
Câncer associado
Saco vitelino fetal e estruturas gastrintestinais no início da
Cânceres primários de fígado; câncer de
Antígenos
AFP
vida fetal
CA 15-3
Proteína do tecido mamário
células germinativas do testículo
Marcador tumoral para o rastreamento dos
cânceres de mama, fígado e pulmão
CA 27.29
Proteína do tecido mamário
Recorrência do câncer de mama e metástase
CEA
Tecidos embrionários no intestino, pâncreas, fígado e nas
Câncer colorretal e câncer de pâncreas,
mamas
pulmão e estômago
Hormônios
hCG
Hormônio normalmente produzido pela placenta
Tumores trofoblásticos gestacionais; câncer de
células germinativas de testículo
Calcitocina
Hormônio produzido por células parafoliculares da tireoide
Câncer de tireoide
Catecolaminas (epinefrina, norepinefrina) e
Hormônios produzidos por células croma䎇梻ns da glândula
Feocromocitoma e neoplasias relacionadas
metabólitos
suprarrenal
Proteínas especí䎇梻cas
Imunoglobulina monoclonal
Imunoglobulina anormal produzida por células neoplásicas
Mieloma múltiplo
PSA
Produzido pelas células epiteliais que revestem os ácinos e
Câncer de próstata
ductos da próstata
Mucinas e outras glicoproteínas
CA-125
Produzido por células de Müller do ovário
Câncer de ovário
CA 19-9
Produzido pelo epitélio do sistema digestório
Câncer de pâncreas, cólon
Cluster de diferenciação
Antígenos CD
Encontrados nos leucócitos
Usados para determinar o tipo e o nível de
diferenciação de leucócitos envolvidos em
diferentes tipos de leucemia e de linfoma
Os marcadores séricos que se mostraram mais úteis na prática clínica são gonadotrofina coriônica humana (hCG), CA 125, PSA, afetoproteína (AFP), antígeno carcinoembrionário (CEA) e antígenos CD de células do sangue.2 Um hormônio normalmente produzido pela placenta, o hCG, é utilizado como marcador para o diagnóstico, prescrição de tratamento e acompanhamento da doença em mulheres com alto risco para tumor trofoblástico gestacional. PSA é utilizado como marcador no câncer da próstata e CA125 como marcador de câncer do ovário. Marcadores para leucemia e linfomas são reunidos no chamado grupo de antígenos de diferenciação (CD, cluster of differentiation). Os antígenos CD ajudam a fazer a distinção entre linfócitos T e B, monócitos, granulócitos e células NK e variantes imaturas dessas células.2. Alguns cânceres expressam antígenos fetais que normalmente aparecem apenas durante o desenvolvimento embrionário.2 As duas substâncias que se mostraram mais úteis como marcadores tumorais foram AFP e CEA. A AFP é sintetizada pelo fígado fetal, saco vitelino e sistema digestório, sendo a principal proteína plasmática do feto. São encontrados níveis elevados em pessoas com câncer hepático primário e também têm sido observados em alguns cânceres dos testículos, ovário, pâncreas e estômago. O CEA é normalmente produzido pelo tecido embrionário no intestino, pâncreas e fígado, sendo confeccionado por diferentes tipos de câncer. Dependendo do nível plasmático considerado elevado, os níveis de CEA são altos em aproximadamente 60 a 90% dos casos de carcinoma colorretal, de 50 a 80% dos casos de câncer do pâncreas e de 25 a 50% dos tumores gástricos e da mama.2 Como acontece com a maioria dos outros marcadores tumorais, níveis elevados de CEA e AFP podem ser encontrados com condições não cancerígenas, e níveis elevados de ambos dependem do tamanho do tumor, de modo que nenhum deles é útil como exame de rastreamento precoce de câncer. Como ferramentas de diagnóstico, os marcadores tumorais têm limitações. Quase todos os marcadores podem apresentar níveis elevados em condições benignas, e a maior parte não mostra elevação nas fases iniciais do processo maligno. Assim, marcadores tumorais têm valor limitado como exames de rastreamento. Além disso, não são suficientemente específicos para diagnosticar um processo maligno, mas, uma vez diagnosticado um associado a níveis elevados de um marcador tumoral, esse marcador pode ser utilizado para avaliar a resposta ao tratamento. Exemplos de marcadores tumorais que auxiliam na avaliação da resposta ao tratamento e de recorrência do câncer de mama são CA 153 e CA 2729, ambos encontrados no tecido mamário. 3 Níveis extremamente elevados de um marcador tumoral podem indicar prognóstico desfavorável ou a necessidade de tratamento mais agressivo. Talvez o maior valor dos marcadores tumorais resida no monitoramento da terapia de indivíduos com câncer generalizado. O nível da maior parte dos marcadores tumorais tende a diminuir com o sucesso do tratamento e aumentar com a disseminação da neoplasia ou recidiva.
Métodos citológicos e histológicos Exames histológicos e citológicos são métodos laboratoriais utilizados para examinar células e tecidos. Várias abordagens de amostragem estão disponíveis, incluindo esfregaços citológicos, biopsia de tecido e aspiração com agulha fina.2 Exame de Papanicolaou. O exame de Papanicolaou é um método citológico utilizado para a detecção de células cancerígenas. É o exame microscópico de um esfregaço adequadamente preparado por um patologista com o propósito de detectar células anormais. A utilidade do Papanicolaou baseiase no fato de que as células cancerígenas não têm as propriedades de coesão e as junções intercelulares características do tecido normal. Sem essas características, as células cancerígenas tendem a esfoliar e se misturar com secreções que cercam o crescimento da neoplasia. Embora o exame de Papanicolaou seja amplamente utilizado como teste de rastreamento para o câncer de colo do útero, pode ser realizado para outras secreções orgânicas, incluindo a drenagem do mamilo, lavagens anais, líquido pleural ou peritoneal e lavagens gástricas. Biopsia de tecido. A biopsia de tecido, que é de fundamental importância no diagnóstico correto e na histologia do câncer, envolve a remoção de uma amostra de tecido para estudo microscópico. As biopsias podem ser obtidas de
diversas maneiras, incluindo biopsia com agulha de aspiração, métodos endoscópicos, como broncoscopia ou cistoscopia, que envolvem a passagem de um endoscópio através de um orifício até a estrutura envolvida, ou métodos laparoscópicos. Em alguns casos, é feita uma incisão cirúrgica, de onde são obtidas amostras de biopsia. Biopsias de excisão são aquelas em que toda a neoplasia é removida. Geralmente são neoplasias pequenas, sólidas e massas palpáveis. Se a neoplasia for muito grande para ser completamente removida, pode ser extirpada uma parte do tecido da massa para análise. A preservação adequada da amostra inclui imersão rápida em uma solução fixadora, como formalina, com preservação de uma parte da amostra em um fixador especial para análise por microscopia eletrônica, ou refrigeração imediata para possibilitar a análise adequada de hormônios, receptores e outros tipos de moléculas. O congelamento pode ser feito para determinar a natureza de uma lesão de massa ou avaliar as margens de uma neoplasia extirpada, para assegurar que toda a neoplasia tenha sido removida.2 Aspiração por agulha fina é outra abordagem amplamente utilizada. O procedimento envolve a aspiração de células e líquido com uma agulha de pequeno calibre. O método é utilizado com mais frequência na avaliação de lesões facilmente palpáveis em locais como tireoide, mama e linfonodos. Modernas técnicas de imagem têm viabilizado a extensão do método a estruturas mais profundas, como linfonodos pélvicos e pâncreas. Imunohistoquímica. A imunohistoquímica envolve o uso de anticorpos para facilitar a identificação de produtos ou marcadores de superfície celular.2 Por exemplo, certos carcinomas anaplásicos, linfomas malignos, melanomas e sarcomas têm aspecto muito semelhante ao microscópio, mas devem ser identificados com precisão porque o tratamento e prognóstico são bastante diferentes. Anticorpos contra filamentos intermediários provaram ser úteis em casos assim, porque células neoplásicas muitas vezes contêm filamentos intermediários, característicos dos seus tecidos de origem.2 A imunohistoquímica também pode ser usada para determinar o local de origem de neoplasias metastáticas. Muitas pessoas com câncer apresentam metástase. Em casos em que a origem da metástase é obscura, a detecção imunoquímica de antígenos específicos de tecidos ou órgãos pode ajudar a identificar a origem da neoplasia. A imunohistoquímica também pode ser utilizada para detectar moléculas com significado prognóstico ou terapêutico. Por exemplo, a detecção de receptores de estrógeno em células de câncer de mama tem importância prognóstica e terapêutica, porque essas neoplasias respondem à terapia antiestrogênica. Tecnologia de microarrays. A tecnologia de microarrays [ou microarranjos] usa “chips genéticos” possíveis de executarem simultaneamente ensaios em miniatura para detectar e quantificar a expressão de um grande número de genes.2 A vantagem da tecnologia de microarrays é a capacidade de analisar um grande número de alterações nas células cancerígenas para determinar padrões gerais de comportamento que não podiam ser avaliados por meios convencionais. Existem matrizes de DNA comercialmente disponíveis para auxiliar na tomada de decisões clínicas sobre o tratamento do câncer de mama. Além de identificar o tipo de neoplasia, os microarrays são utilizados para prever o prognóstico e a resposta terapêutica, examinando alterações na neoplasia após a terapia e classificando neoplasias hereditárias.2
Estadiamento e classificação de neoplasias Os dois métodos básicos para a classificação do câncer são a graduação, de acordo com as características histológicas ou celulares da neoplasia, e o estadiamento, de acordo com a propagação clínica da doença. Os dois métodos são usados para determinar o curso da doença e auxiliar na seleção de um plano de tratamento ou de manejo adequados. A classificação de neoplasias envolve o exame microscópico das células cancerígenas para determinar o nível de diferenciação e o número de mitoses. Cânceres são classificados como de grau I, II, III e IV com o aumento da anaplasia ou a falta de diferenciação. O estadiamento dos cânceres usa métodos para determinar a extensão e propagação da doença. Procedimentos cirúrgicos podem ser empregados para determinar o tamanho da neoplasia e o comprometimento de linfonodos. O estadiamento clínico do câncer é destinado a grupos populacionais, de acordo com a extensão da doença. Ele ajuda a determinar a escolha do tratamento para indivíduos específicos, estimando o prognóstico e comparando os resultados de diferentes regimes de tratamento. O sistema TNM do American Joint Committee on Cancer (AJCC) é o mais empregado.53 Esse sistema, brevemente descrito no Quadro 8.2, classifica a doença em estágios usando três componentes tumorais: • T representa a extensão e distribuição do tumor primário
• N referese ao envolvimento dos linfonodos regionais
• M descreve a extensão do envolvimento metastático. O tempo é indicado como estadiamento clinicodiagnóstico (cTNM), estadiamento póscirúrgico anatomopatológico (pTNM), estadiamento cirúrgicoavaliativo (sTNM), estadiamento para retratamento (rTNM) e estadiamento após necropsia (aTNM).53
Quadro 8.2
Sistema de classi䎇梻cação TNM
T (Tumor)
Tx
O tumor não pode ser adequadamente avaliado
T0
Não há evidência de tumor primário
Tis
Carcinoma in situ
T1 a T4
Aumento progressivo no tamanho ou extensão do tumor
N (Linfonodos)
Nx
Os linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0
Nenhuma evidência de metástase em linfonodos regionais
N1 a 3
Comprometimento crescente dos linfonodos regionais
M (Metástase)
Mx
Não pode ser avaliada
M0
Inexistência de metástase a distância
M1
Existência de metástase a distância, especi䎇梻car local
Tratamento do câncer Os objetivos dos métodos de tratamento do câncer se dividem em três categorias: curativos, de controle e paliativos. As modalidades mais comuns são cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal e bioterapia. O tratamento do câncer envolve o uso de um programa cuidadosamente planejado, que combine os benefícios de diferentes modalidades de tratamento com o conhecimento de uma equipe interdisciplinar de especialistas, incluindo médicos, cirurgiões e radiologistas especializados em oncologia; enfermeiros; farmacêuticos e uma variada equipe auxiliar.
Cirurgia Cirurgia é o tratamento mais antigo para o câncer e, até recentemente, o único que poderia curar pessoas com câncer. Atualmente, procedimentos cirúrgicos são utilizados para diagnóstico, estadiamento, remoção da neoplasia e como paliativos (alívio dos sintomas) quando a cura não pode ser alcançada. O tipo de cirurgia é determinado pela extensão da doença, localização e estruturas envolvidas, taxa de crescimento da neoplasia e potencial invasivo, risco cirúrgico e qualidade de vida do paciente após o procedimento. Frequentemente, a cirurgia é o primeiro tratamento para casos de neoplasias sólidas. Se a neoplasia é pequena e com margens bem definidas, muitas vezes pode ser totalmente removida. No entanto, se a neoplasia é grande ou envolve tecidos vitais, a remoção cirúrgica pode ser difícil, se não impossível. A cirurgia fornece várias abordagens para o tratamento do câncer. Por exemplo, pode ser o tratamento curativo primário para cânceres local ou regionalmente contidos, sem metástases, ou que não tenham invadido órgãos vitais. É empregada também como um componente de terapia adjuvante, em combinação com quimioterapia ou radioterapia, em outros tipos de câncer. Técnicas cirúrgicas também podem ser usadas para controlar emergências oncológicas,
como hemorragia gastrintestinal. Outra abordagem inclui o uso de técnicas cirúrgicas para a profilaxia de câncer em famílias com alto risco geneticamente confirmado para o desenvolvimento de câncer. Por exemplo, a realização de uma colectomia total com colostomia pode ser sugerida para uma pessoa com polipose adenomatosa familiar, devido ao maior risco de desenvolvimento de câncer antes de 40 anos de idade. As técnicas cirúrgicas têm se expandido para incluir a criocirurgia, quimiocirurgia, cirurgia a laser e cirurgia laparoscópica. Criocirurgia envolve a instilação de nitrogênio líquido na neoplasia através de uma sonda. É utilizada no tratamento de câncer do fígado e da próstata. Quimiocirurgia é empregada para câncer de pele. Envolve o uso de uma pasta corrosiva em combinação com múltiplos cortes a frio, para garantir a remoção completa da neoplasia. A cirurgia a laser utiliza um feixe de laser para a ressecção da neoplasia. É empregada de modo eficaz em cirurgias da retina e das cordas vocais. A cirurgia laparoscópica envolve a realização de cirurgia abdominal através de duas pequenas incisões, uma para visualizar o interior da cavidade e outra para a inserção de instrumentos cirúrgicos. A cooperação entre centros de tratamento de câncer em todo o mundo ajudou a padronizar e aprimorar os procedimentos cirúrgicos, determinar que tipo de câncer deve ser tratado por intervenção cirúrgica e estabelecer em que ordem as modalidades de tratamento cirúrgico e não cirúrgico devem ser utilizadas. Também foi dada grande ênfase ao desenvolvimento de técnicas cirúrgicas que preservam a imagem e forma corporais sem comprometer a função essencial. Cirurgias com preservação de nervos e tecidos são o principal método utilizado, sempre que possível, mesmo que a remoção completa da neoplasia seja o objetivo final.
Radioterapia A radioterapia é um dos métodos mais utilizados no tratamento do câncer. 2 Pode ser empregada como método primário ou como tratamento adjuvante além de cirurgia, quimioterapia, ou ambas. Também pode ser utilizada no tratamento paliativo, para reduzir sintomas, como dor óssea resultante de metástases em indivíduos com câncer em estágio avançado. A radiação é usada para tratar emergências oncológicas, como síndrome da veia cava superior, compressão da medula espinal ou obstrução brônquica. A radioterapia utiliza partículas ou ondas de alta energia para destruir ou danificar as células cancerígenas. A absorção de energia radioativa pelos tecidos conduz à ionização das moléculas ou à criação de radicais livres. A radiação também pode produzir efeitos indiretamente, por interação com água (que representa aproximadamente 80% do volume celular), para produção de radicais livres, que danificam as estruturas celulares. A radiação pode interromper o processo do ciclo celular, matar as células ou danificar seu DNA.2 A radiação deve produzir quebras na fita dupla do DNA para matar uma célula, devido à alta capacidade da célula para reparar quebras de fita simples. Os efeitos terapêuticos da radioterapia derivam do fato de que as células de uma neoplasia maligna proliferam rapidamente e têm pouca diferenciação, apresentando maior probabilidade de serem danificadas do que células do tecido normal, que proliferam mais lentamente. Em certa medida, no entanto, a radiação é prejudicial para todas as células que proliferam rapidamente, incluindo as da medula óssea e do revestimento da mucosa do sistema digestório. O tecido normal geralmente é capaz de se recuperar dos danos da radiação mais prontamente do que o tecido canceroso. Além de seus efeitos letais, a radiação também produz lesões subletais. A recuperação dos efeitos de doses subletais de radiação ocorre no intervalo entre a primeira dose e as subsequentes.2,54 Por isso, grandes doses totais de radiação podem ser toleradas quando divididas em várias doses fracionadas.54 A dose de radiação escolhida para o tratamento de um câncer em particular é determinada por fatores como radiossensibilidade do tipo de neoplasia, tamanho da neoplasia e, mais importante, a tolerância dos tecidos circundantes.2,54 O termo radiossensibilidade descreve as propriedades inerentes de uma neoplasia que determinam sua capacidade de resposta à radiação. Ela é muito variável entre os diferentes tipos de câncer e acreditase que varia em função de sua posição no ciclo celular. Cânceres de crescimento rápido têm células que tipicamente apresentam maior radiossensibilidade que cânceres de crescimento lento. A combinação de fármacos citotóxicos selecionados com radiação demonstrou efeito radiossensibilizador em células neoplásicas pela alteração da distribuição do ciclo celular, aumentando o dano e diminuindo a reparação ao DNA. Radiossensibilizadores incluem 5fluoruracila, capecitabina, paclitaxel, gencitabina e cisplatina.55 Resposta à radiação descreve a maneira pela qual uma neoplasia radiossensível responde à irradiação. Um dos principais determinantes da capacidade de resposta à radiação é a oxigenação da neoplasia, pois o oxigênio é uma rica fonte de radicais livres, que se formam e destroem componentes celulares essenciais durante a irradiação.54 Muitas neoplasias de crescimento rápido superam a capacidade de seu suprimento sanguíneo e ficam privadas de
oxigênio. As células hipóxicas dessas neoplasias são mais resistentes à radiação do que células normais ou neoplásicas muito oxigenadas. É importante o emprego de métodos para assegurar a oferta de oxigênio adequada, como níveis apropriados de hemoglobina. As curvas de doseresposta, que expressam o grau de lesão tecidual letal em relação à dose de radiação, são determinadas pelo número de células que sobrevivem a doses fracionadas de radiação. A utilização de doses fracionadas mais frequentes aumenta a probabilidade de que as células cancerígenas se dividam e estejam no período vulnerável do ciclo celular durante a administração da radiação. Esse tipo de dosagem também dá tempo para que tecidos normais reparem os danos causados pela radiação. Um importante foco de pesquisa tem sido a busca de medicamentos para reduzir os efeitos biológicos da radiação sobre o tecido normal. Esses medicamentos, conhecidos como radioprotetores, preferencialmente deveriam proteger as células normais dos efeitos citotóxicos da radiação. Um fármaco, amifostina, foi considerado como uma possibilidade para redução dos efeitos da radiação, impactando a sobrevivência, mas isso não foi comprovado em um estudo com indivíduos com câncer pélvico, de pulmão, cabeça e pescoço.56 Portanto, embora tenha havido algum progresso promissor, os radioprotetores precisam ser mais pesquisados. Administração. A radiação terapêutica pode ser distribuída por uma de três maneiras: por feixe externo ou teleterapia, com feixes gerados a distância e dirigidos à neoplasia; braquiterapia, em que uma fonte radioativa selada é colocada próxima ou diretamente no local da neoplasia; e terapia sistêmica, quando radioisótopos são administrados por via oral ou injetados no local da neoplasia.2 A radiação a partir de qualquer fonte diminui de intensidade como uma função do quadrado da distância em relação à fonte. A teleterapia, que é a forma mais comumente utilizada de radioterapia, mantém a intensidade sobre um grande volume de tecido aumentando a distância entre fonte e superfície. Na braquiterapia, a distância entre fonte e superfície é pequena, portanto o volume de tratamento efetivo é pequeno. O feixe de radiação externa é mais frequentemente utilizado com um acelerador linear ou uma máquina de cobalto60.2 O acelerador linear deve ser o aparelho preferencial devido à sua versatilidade e precisão na distribuição da dose, bem como a velocidade de administração do tratamento. Aceleradores lineares produzem radiação ionizante por meio de um processo no qual os elétrons são acelerados a uma velocidade muito alta, atingem um alvo e produzem raios X de alta energia (fótons). O acelerador linear pode variar o nível de energia de radiação oferecida, de modo a atingir diferentes espessuras. São usadas várias abordagens de modificação de feixe para definir e dar forma ao feixe, aumentando os danos da radiação no local da neoplasia e preservando os tecidos normais circundantes. O paciente é equipado com um molde de plástico ou gesso para manter o corpo imóvel, enquanto feixes de radiação são enviados de várias direções. Radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e radioterapia conformacional tridimensional (3D CRT) são formas avançadas de radioterapia externa. Como acontece com 3D CRT, técnicas de imagem computadorizadas são utilizadas para calcular as doses mais eficazes e as combinações de tratamento. Esse mapeamento preciso da neoplasia possibilita o fornecimento de feixes de radiação em conformidade com os contornos da neoplasia, diminuindo a dose e, consequentemente, a toxicidade ao tecido normal adjacente. Devido à precisão do método, é ainda mais importante que a pessoa permaneça no lugar certo e perfeitamente imóvel durante o tratamento. Isso geralmente exige a fabricação de um molde especial antes do tratamento, para manter o corpo posicionado. A braquiterapia envolve a inserção de fontes radioativas seladas em uma cavidade orgânica (intracavitária) ou diretamente em tecidos do corpo (intersticial). Braquiterapia significa “terapia curta”, indicando que o efeito da radiação está limitado a zonas próximas da fonte de radiação.56 A braquiterapia pode ser subdividida em dois tipos: com dose elevada de radiação (HDR) e com dose baixa de radiação (LDR), de acordo com a velocidade de liberação da radiação. HDR usa uma única fonte altamente radioativa, ligada a um cabo e acoplada em uma máquina robótica denominada afterloader remoto de HDR. Quando o tratamento é administrado, a fonte de radiação é empurrada a partir do afterloader remoto através de um tubo até uma área próxima ao local da neoplasia. Máquinas com afterloading remoto tornam possível inserir um material radioativo (p. ex., césio137, irídio192) na área da neoplasia durante um intervalo de tempo específico e removêla, enquanto a equipe de oncologia está fora da sala de tratamento. Isso minimiza a exposição à radiação do pessoal e diminui o tempo de tratamento, viabilizando o uso de fontes radioativas de dose intermediária e alta dose.56 Por outro lado, a fonte de radiação para braquiterapia LDR pode ser colocada em dispositivos de cateter ou em fontes de radiação seladas (p. ex., contas, sementes) e inserida
diretamente na área a ser tratada ou próximo a ela. A terapia com LDR pode ser temporária ou permanente. Braquiterapia com LDR temporária pode ser realizada como um procedimento hospitalar, com aplicadores de radiação e fontes mantidas no paciente por alguns dias. Materiais radioativos com meiavida relativamente curta, como iodo125 ou paládio103, são comumente encapsulados e utilizados em implantes permanentes (p. ex., implantes de sementes utilizadas no tratamento do câncer de próstata). Fontes de radiação internas não seladas são injetadas por via intravenosa ou administradas por via oral. O iodo 131, administrado oralmente, é utilizado no tratamento do câncer de tireoide. Radiocirurgia estereotáxica é um método para destruição de neoplasias cerebrais e metástases cerebrais pela liberação de uma única dose elevada de radiação através de feixes estreitos estereotaxicamente dirigidos. Radiocirurgia com faca gama (gamma knife) torna possível a aplicação de radiação focalizada para metástase cerebral limitada e está associada a menores complicações a longo prazo, como disfunção cognitiva, em comparação com a irradiação do cérebro inteiro. Efeitos adversos. Infelizmente, a radioterapia afeta negativamente o tecido normal que prolifera rapidamente e é semelhante às células malignas. Durante o tratamento com radiação, os danos a células normais podem produzir efeitos adversos. Tecidos localizados na área de tratamento são mais frequentemente afetados, geralmente pele, mucosa do sistema digestório e medula óssea. Anorexia, náuseas, vômitos e diarreia são comuns com irradiação abdominal e pélvica. Esses sintomas geralmente podem ser controlados com medicação e medidas dietéticas. O principal efeito sistêmico é a fadiga. A maioria desses efeitos secundários é temporária e reversível. A radiação também pode provocar supressão da medula óssea, principalmente quando administrada na medula óssea em áreas do esqueleto. Subsequentemente, a contagem sanguínea total é afetada, resultando na redução inicial do número de leucócitos, seguida por uma diminuição dos trombócitos (plaquetas) e, por fim, das hemácias. Isso predispõe a pessoa a infecção, hemorragia e anemia, respectivamente. Hemogramas frequentes são realizados durante a radioterapia para monitorar a função da medula óssea. O feixe de radiação externa tem de primeiro penetrar na pele e, dependendo da dose total e do tipo de radiação utilizada, podem se desenvolver reações cutâneas. Com doses moderadas de radiação, o cabelo começa a cair espontaneamente ou quando penteado, depois de 10 a 14 dias. Com doses maiores, se desenvolve um eritema (muito parecido com queimadura solar), que pode escurecer a pele, e em doses mais elevadas podem aparecer manchas de descamação seca ou úmida. Felizmente, o epitélio é renovado após a interrupção do tratamento. Pode acontecer mucosite ou descamação das mucosas oral e faríngea, que por vezes pode ser grave, como efeito colateral previsível em pessoas que recebem irradiação na área da cabeça e pescoço. Dor e dificuldades para comer e beber podem afetar negativamente o estado nutricional do indivíduo. É possível que a irradiação da região pélvica cause impotência ou disfunção erétil, bem como irritação, secura e descarga vaginal, dispareunia e, como efeito tardio, estenose vaginal.
Quimioterapia A quimioterapia tem evoluído como uma das principais modalidades para o tratamento sistêmico do câncer. Ao contrário da cirurgia e radioterapia, a quimioterapia é um tratamento sistêmico, que contribui para que os medicamentos alcancem o local da neoplasia e outras áreas distantes. Agentes quimioterápicos podem ser a forma primária de tratamento ou podem ser usados como parte de um plano de tratamento multimodal. É o principal tratamento para a maioria dos cânceres hematológicos e algumas neoplasias sólidas, incluindo coriocarcinoma, câncer testicular, leucemias aguda e crônica, linfoma não Hodgkin e Hodgkin e mieloma múltiplo. Em pessoas com doença disseminada generalizada, atualmente a quimioterapia age apenas como cuidado paliativo, não curativo. Os quimioterápicos para o tratamento do câncer exercem seus efeitos por meio de vários mecanismos. No nível celular, exercem sua ação letal por processos que impedem o crescimento e a replicação das células. A quimioterapia mata as células cancerígenas por interromper a síntese de DNA, RNA e proteínas, influenciar a produção de enzimas e impedir de maneira genérica a mitose celular.2 Em condições ideais, a medicação anticâncer deveria erradicar células cancerígenas sem danificar os tecidos normais. Embora em processo de desenvolvimento, os agentes anticâncer disponíveis não estão livres de efeitos tóxicos. Para a maioria dos agentes quimioterápicos, a relação entre a sobrevivência de células neoplásicas e a dose é exponencial, com o número de células sobreviventes proporcional à dose do fármaco, e o número de células em risco de exposição proporcional à ação destrutiva. A quimioterapia é mais eficiente no tratamento de neoplasias com fração alta de crescimento, devido à sua capacidade de matar rapidamente células em processo de divisão.
Um dos principais problemas na quimioterapia do câncer é o desenvolvimento de resistência celular. Experimentalmente, a resistência aos medicamentos pode ser altamente específica para um único agente e, geralmente, é baseada em alterações genéticas em determinada célula neoplásica. Em outros casos, sobrevém um fenômeno de multirresistência, abrangendo fármacos com diferentes estruturas. Esse tipo de resistência muitas vezes envolve o aumento da expressão de genes transportadores transmembranares, envolvidos no efluxo dos fármacos. Agentes quimioterápicos comumente são classificados de acordo com o local e mecanismo de ação. Medicamentos com estrutura e efeitos semelhantes sobre a função celular geralmente são agrupados, e também apresentam perfis semelhantes de efeitos secundários. Agentes com interação direta e indireta com o DNA são duas das grandes categorias de quimioterápicos.2 Outros agentes sistêmicos incluem agentes direcionados a hormônios e moléculas. Os quimioterápicos também podem ser classificados como específicos ou inespecíficos para o ciclo celular. Os fármacos são considerados específicos para o ciclo celular se exercem sua ação durante uma fase específica do ciclo celular. Por exemplo, o metotrexato, um antimetabólito, age interferindo na síntese de DNA e, portanto, interrompe a fase S do ciclo celular. Os medicamentos são considerados inespecíficos se exercem seus efeitos em todas as fases do ciclo celular. Os agentes de alquilação são inespecíficos para o ciclo celular e agem rompendo o DNA tanto quando as células estão no estado de repouso quanto quando estão em divisão. Como os quimioterápicos têm mecanismos de ação diferentes, muitas vezes são combinados agentes inespecíficos e específicos para o ciclo no tratamento do câncer. Agentes de interação direta com o DNA. Agentes que interagem diretamente com o DNA incluem agentes alquilantes, antibióticos antineoplásicos e inibidores da topoisomerase. Como classe, os agentes alquilantes exercem seus efeitos citotóxicos transferindo seu grupo alquil para diversos componentes celulares.57 A alquilação do DNA no núcleo da célula é provavelmente a principal interação a causar morte celular. Os agentes alquilantes têm efeitos vesicantes diretos e podem danificar os tecidos no local de administração, bem como produzir toxicidade sistêmica. A toxicidade geralmente está relacionada com a dose e ocorre principalmente em tecidos de proliferação rápida, como medula óssea, sistema digestório e tecidos de reprodução. Os antibióticos antineoplásicos são substâncias produzidas por bactérias que na natureza parecem oferecer proteção contra microrganismos hostis. Como classe, ligamse diretamente ao DNA e, frequentemente, sofrem reações de transferência de elétrons para gerar radicais livres nas proximidades da molécula de DNA, resultando em danos na forma de quebras simples ou crosslinks. Todos os antibióticos antineoplásicos em uso clínico são originalmente isolados a partir de um micróbio do solo, Streptomyces.57 Entre eles estão as antraciclinas, dactinomicina, bleomicina e mitomicina. As antraciclinas (p. ex., doxorrubicina e daunorrubicina) estão entre as substâncias citotóxicas mais utilizadas no tratamento do câncer.57 A principal toxicidade limitante da dose de todas as antraciclinas é a cardiotoxicidade e mielossupressão, com neutropenia mais comumente observada que trombocitopenia. Podem ocorrer duas formas de cardiotoxicidade: aguda e crônica. A forma aguda acontece nos primeiros 2 a 3 dias de tratamento e se apresenta com arritmia, distúrbios de condução, outras alterações eletrocardiográficas, pericardite e miocardite.57 Essa forma é geralmente transitória e na maioria dos casos assintomática. A forma crônica de cardiotoxicidade resulta em miocardiopatia dilatada dosedependente. Os esforços para minimizar o perfil de toxicidade dos antibióticos antineoplásicos têm resultado no desenvolvimento de compostos análogos (p. ex., idarrubicina, epirrubicina). Tem sido usada tecnologia de lipossoma com dois antibióticos antineoplásicos (doxorrubicina e daunorrubicina) para desenvolver quimioterápicos encapsulados por lipossomas revestidos. Os inibidores da DNA topoisomerase bloqueiam a divisão celular, interferindo na ação das enzimas topoisomerase que quebram e rejuntam ligações fosfodiéster nas fitas de DNA para impedir que elas se embaracem durante a separação e desenrolem da duplahélice.57 A topoisomerase I produz quebras de fita simples ( nicks) e a topoisomerase II produz quebras das fitas duplas. As epipodofilotoxinas (etoposido e teniposido) são inibidores de topoisomerase II que bloqueiam a divisão celular do final de S à fase G2 do ciclo celular. As camptotecinas (topotecana, irinotecano) inibem a ação da topoisomerase I, enzima responsável pelo corte e rejunção de cadeias simples de DNA. A inibição dessa enzima interfere na nova selagem das quebras e danifica o DNA. Agentes de interação indireta com o DNA. Os agentes de interação indireta com o DNA incluem os antimetabólitos e os inibidores do fuso mitótico. Os antimetabólitos (antagonistas do ácido fólico e antagonistas de purina e pirimidina) interrompem as vias bioquímicas relacionadas com nucleotídios e síntese de ácido nucleico. Os
antimetabólitos podem causar danos ao DNA indiretamente por meio de incorporação errada no DNA, tempo anormal da síntese de DNA ou funcionamento anormal das enzimas biossintéticas purina e pirimidina.57 Eles tendem a transmitir o maior efeito durante a fase S do ciclo celular. Devido à especificidade com a fase S, os antimetabólitos têm se mostrado mais eficazes quando administrados como infusão prolongada. Os efeitos colaterais mais comuns incluem estomatite, diarreia e mielossupressão. Os alcaloides vegetais, incluindo os alcaloides da vinca e taxanos, são fármacos que afetam as estruturas necessárias para a formação de microtúbulos do citoesqueleto e o fuso mitótico.57 Embora cada grupo de medicamentos afete os microtúbulos, seu mecanismo de ação é diferente. Os alcaloides da vinca (p. ex., vimblastina, vincristina) inibem a polimerização da tubulina, o que afeta a montagem dos microtúbulos. Este efeito inibitório resulta na interrupção da mitose na metáfase, parando o processo de divisão, que então conduz à morte celular. Vimblastina é um vesicante potente com o qual se deve ter cautela na administração. A toxicidade inclui náuseas e vômitos, supressão da medula óssea e alopecia. Apesar das semelhanças no mecanismo de ação, a vincristina tem um espectro diferente de ações e toxicidades em relação à vimblastina. A principal toxicidade doselimitante é a neurotoxicidade, geralmente expressa como uma neuropatia sensorial periférica, embora tenha sido observada disfunção do sistema nervoso autônomo (p. ex., hipotensão ortostática, problemas no esfíncter, íleo paralítico), paralisia dos nervos cranianos, ataxia, convulsões e coma. Os taxanos (p. ex., paclitaxel, docetaxel) diferem dos alcaloides da vinca porque estabilizam os microtúbulos contra a despolimerização. Os microtúbulos estabilizados são incapazes de sofrer as mudanças normais necessárias para a conclusão do ciclo celular. Esses fármacos são administrados por via intravenosa, e requerem a utilização de um veículo que pode causar reações de hipersensibilidade. Além das reações de hipersensibilidade, o perfil de efeitos secundários inclui mielossupressão e neurotoxicidade periférica, em forma de dormência do tipo luva e meia (gloveandstocking) e parestesia. Quimioterapia combinada. Foi constatado que a quimioterapia combinada é mais eficaz do que o tratamento com um único medicamento. A quimioterapia combinada cria um ambiente mais hostil para o crescimento de células neoplásicas por meio de concentrações mais elevadas de medicamentos e impede o desenvolvimento de clones resistentes das células cancerígenas. Com esse método, são empregados vários fármacos com diferentes mecanismos de ação, vias metabólicas, tempos de manifestação da ação e recuperação, efeitos colaterais e tempo de aparecimento de efeitos secundários. Medicamentos utilizados em combinação devem ser eficazes individualmente contra a neoplasia e podem ter sinergia com os outros. As vias de administração e os horários das doses são cuidadosamente pensados para assegurar a entrega otimizada das formas ativas dos medicamentos durante a fase sensível do ciclo celular. Administração. Muitos medicamentos empregados na quimioterapia do câncer são administrados por via intravenosa. Dispositivos de acesso venoso (VAD, venous access devices) muitas vezes são implantados em pessoas com acesso venoso precário e naquelas que necessitam de terapia intravenosa frequente ou contínua. Um VAD pode ser utilizado para a administração domiciliar de quimioterápicos, coleta de sangue e administração de componentes sanguíneos. Tais sistemas acessam a circulação venosa através de um cateter exteriorizado ou um cateter implantado com ports de acesso. Em alguns casos, os fármacos são administrados por infusão contínua, utilizando uma bomba de infusão, que possibilita à pessoa permanecer em casa e manter suas atividades rotineiras. Efeitos adversos. A quimioterapia é administrada com base no mecanismo de resposta à dose ( i. e., quanto mais substância é administrada, maior será o número de células cancerígenas mortas). Fármacos quimioterápicos afetam células neoplásicas e células de tecido normal de proliferação rápida. O nadir (i. e., o ponto mais baixo) é o ponto de toxicidade máxima para determinado efeito adverso de um fármaco e é estabelecido de acordo com o tempo necessário para chegar a esse ponto. Como muitos efeitos tóxicos dos medicamentos quimioterápicos persistem por algum tempo depois que a administração é interrompida, os tempos de nadir e as taxas de recuperação são guias úteis para avaliar os efeitos do tratamento. Alguns efeitos colaterais aparecem imediatamente ou após alguns dias (agudos), alguns dentro de semanas (intermediários) e outros, meses ou anos após a administração da quimioterapia (longo prazo). A maioria dos medicamentos quimioterápicos causa pancitopenia devido à supressão da medula óssea, resultando em neutropenia (que causa infecções), anemia (que causa fadiga) e trombocitopenia (que aumenta o risco de sangramento). A disponibilidade de fatores de crescimento hematopoéticos (p. ex., fator estimulador de colônias de granulócitos [GCSF] e IL11, uma citocina que estimula a produção de plaquetas) encurtou o período de
mielossupressão, reduzindo a necessidade de hospitalização por infecção e hemorragia. O fator de crescimento epoetina a, uma forma da proteína eritropoetina fabricada pelos rins para auxiliar na produção de hemácias, é usado com uma população selecionada. Essa substância tem sido analisada desde 2004, quando se descobriu que poderia promover a progressão da neoplasia e reduzir a sobrevivência. O riscobenefício de epoetina precisa ser cuidadosamente ponderado antes de o medicamento ser administrado para anemia induzida por quimioterapia.58 Anorexia, náuseas e vômitos são problemas comumente associados à quimioterapia contra o câncer.2 A gravidade dos vômitos está relacionada com o potencial emético da substância em particular. Esses sintomas podem ocorrer em minutos ou horas após a administração e acreditase que é a estimulação da zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo que inicia os vômitos. A zona de gatilho quimiorreceptora reage aos níveis de produtos químicos que circulam no sangue. Os sintomas agudos geralmente desaparecem em 24 a 48 h e muitas vezes podem ser aliviados por antieméticos. As abordagens farmacológicas para evitar náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia melhoraram muito ao longo das últimas décadas. Os antagonistas dos receptores de serotonina (5HT3) (p. ex., ondansetrona, granisetrona, dolasetrona, palonosetrona) facilitam o uso de medicamentos quimioterápicos altamente eméticos por reduzir com maior eficiência náuseas e vômitos induzidos por esses fármacos. Esses antieméticos são eficazes quando administrados tanto por via oral quanto intravenosa. Alopecia ou queda de cabelo resulta do comprometimento na proliferação dos folículos pilosos e é um efeito colateral de uma série de medicamentos contra o câncer. Geralmente é temporária, e o cabelo tende a voltar a crescer quando o tratamento é interrompido. As estruturas de proliferação rápida do sistema reprodutivo são especialmente sensíveis à ação de medicamentos contra o câncer. As mulheres podem sofrer alterações no fluxo menstrual ou ter amenorreia. Os homens podem ter redução na contagem de esperma (oligospermia) ou ausência de esperma (azoospermia). Também podem ocorrer efeitos teratogênicos ou mutagênicos. Agentes quimioterápicos são tóxicos para todas as células. O potencial mutagênico, carcinogênico e teratogênico dessas substâncias tem encontrado forte suporte tanto em estudos em animais quanto em seres humanos. Devido a esses riscos potenciais, são necessários cuidados especiais ao manusear ou administrar esses medicamentos. As substâncias, seus frascos e equipamento de administração exigem descarte especial como resíduos perigosos. A Occupational Safety and Health Administration (OSHA), a Oncology Nursing Society (ONS) e a American Society of Hospitals Pharmacists (ASHP) criaram diretrizes para a administração segura de quimioterápicos. Estudos epidemiológicos têm mostrado aumento do risco para o desenvolvimento de segunda malignidade, como leucemia aguda após utilização a longo prazo de agentes alquilantes. Acreditase que essa segunda malignidade seja o resultado de alterações celulares diretamente produzidas pela substância ou pela supressão da resposta imunológica.
Terapia hormonal A terapia hormonal consiste na administração de medicamentos destinados a perturbar o ambiente hormonal de células cancerígenas. A ação dos hormônios e antihormônios depende da existência de receptores tumorais específicos. Entre os tumores conhecidos por responder à manipulação hormonal estão os de mama, próstata e endométrio. Além destes, outros tipos de câncer, como o sarcoma de Kaposi e o câncer dos rins, fígado, ovário e pâncreas, podem ser tratados com terapia hormonal. A teoria por trás da maioria dos tratamentos de câncer à base de hormônios é privar as células cancerígenas dos sinais hormonais que poderiam estimulálas a se dividir. As opções terapêuticas para alterar o ambiente hormonal na mulher com câncer de mama ou no homem com câncer de próstata incluem medidas cirúrgicas e farmacológicas. A cirurgia envolve a remoção do órgão responsável pela produção do hormônio que estimula o tecidoalvo (p. ex., ooforectomia em mulheres e orquiectomia em homens). Métodos farmacológicos se concentram em reduzir os níveis circulantes de hormônios ou alterar os receptores hormonais de modo que não respondam ao hormônio. A supressão farmacológica dos níveis hormonais circulantes pode ser efetuada por meio de dessensibilização hipofisária, como acontece com a administração de andrógenos, ou pela administração de análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) que atuam no nível do hipotálamo para inibir a produção e liberação de gonadotrofina. Outra classe de substâncias, os inibidores da aromatase, é usada para tratar algumas formas de câncer de mama em estágio inicial. Estas substâncias atuam interrompendo os processos bioquímicos que convertem o andrógeno suprarrenal androstenediona em estrona.59 A aromatização de um precursor androgênico em estrogênio ocorre na gordura corporal. Como o estrogênio promove o crescimento do câncer de mama, a síntese de estrogênio
no tecido adiposo pode ser um fator importante para o crescimento do câncer de mama durante a pósmenopausa. A função do receptor hormonal pode ser alterada pela administração de doses farmacológicas de hormônios exógenos que atuam provocando diminuição nos receptores hormonais ou pelas substâncias antihormônio (antiestrogênios [tamoxifeno, fulvestrant] e antiandrogênios [flutamida, bicalutamida, nilutamida]), que se ligam aos receptores hormonais, tornandoos inacessíveis à estimulação hormonal. Inicialmente, as pessoas costumam responder favoravelmente ao tratamento; no final, porém, o câncer se torna resistente à manipulação hormonal e devem ser buscadas outras abordagens para controlar a doença.
Bioterapia A bioterapia envolve a utilização de imunoterapia e modificadores da resposta biológica como um meio de alterar a resposta imunitária do indivíduo ao câncer.57 Os principais mecanismos pelos quais a bioterapia exerce seus efeitos são modificações na resposta do hospedeiro ou na biologia da célula neoplásica. Imunoterapia. As técnicas de imunoterapia incluem imunoterapia ativa e passiva ou adotiva. Imunoterapia ativa envolve tratamentos inespecíficos, como o bacilo CalmetteGuérin (BCG). BCG é uma cepa atenuada da bactéria que causa a tuberculose bovina. Age como um estimulante não específico do sistema imunológico e é instilado na bexiga como um meio para o tratamento do câncer superficial da bexiga. Imunoterapia passiva ou adotiva envolve a transferência de células imunológicas cultivadas em um hospedeiro portador de neoplasia. Os primeiros esforços da pesquisa com imunoterapia adotiva envolvem a transferência de células NK ou de linfócitos T sensibilizados, combinada com citocinas, para o hospedeiro portador de neoplasia, na tentativa de aumentar a resposta imunológica do hospedeiro. No entanto, ensaios clínicos randomizados não demonstraram qualquer benefício com a adição do componente celular, além do benefício das citocinas isoladamente. Outras pesquisas têm focalizado a utilização de células dendríticas apresentadoras de antígenos como veículos de entrega para antígenos neoplásicos. Modificadores da resposta biológica. Os modificadores da resposta biológica podem ser agrupados em três tipos: citocinas, que incluem interferonas e IL; anticorpos monoclonais (MoAb); e fatores de crescimento hematopoéticos. Alguns agentes, como as interferonas, têm mais de uma função biológica, incluindo ações antivirais, imunomoduladoras e antiproliferativas. Interferonas são polipeptídios endógenos sintetizados por algumas células em resposta a diversos estímulos celulares ou virais. Os três principais tipos de interferonas são a, b e g, cada grupo diferindo em termos dos receptores de superfície celular.2,57 As interferonas parecem inibir a replicação viral e também podem estar envolvidas na inibição da síntese de proteínas da neoplasia e no prolongamento do ciclo celular, aumentando a porcentagem de células na fase G0. As interferonas estimulam as células assassinas e o linfócito T. A interferonag foi aprovada para o tratamento da tricoleucemia, sarcoma de Kaposi relacionado com a AIDS e LMC e como terapia adjuvante para pessoas com alto risco de recorrência de melanoma.57 Interleucinas (IL) são citocinas que afetam a comunicação entre as células ligandose a receptores nas membranas da superfície celular de célulasalvo. Das 18 IL conhecidas, a mais estudada tem sido a IL2. Um recombinante humano IL2 (IL2r, aldesleucina) foi aprovado pela FDA e está sendo utilizado no tratamento de células renais metastáticas e melanoma.57 Anticorpos monoclonais são altamente específicos (p. ex., IgG, que é a imunoglobulina mais comumente utilizada) e derivados de clones celulares.2,57 Cientistas desenvolveram métodos para produção de grandes quantidades de MoAb específicos para células neoplásicas. Para que um Moab tenha atividade terapêutica como modalidade de tratamento do câncer, deve haver um antígenoalvo específico apenas em células cancerígenas. Os MoAb agem interferindo com alvos ligados à membrana celular, bloqueando ligantesreceptores, modulação imunológica, citotoxicidade mediada por complemento e citotoxicidade celular relacionada com anticorpo.60
Terapiaalvo A terapiaalvo oncológica usa substâncias que atacam seletivamente as células malignas sem causar danos a células normais.2,57 Ela se concentra em moléculas alteradas e vias de sinalização que possibilitam às células cancerígenas crescerem e se disseminarem de modo descontrolado. A primeira terapiaalvo usava os MoAb. Outras terapias específicas incluem pequenas moléculas que bloqueiam enzimas específicas e fatores de crescimento envolvidos no crescimento de células cancerígenas. As tirosinoquinases são componentes intrínsecos das vias de sinalização dos fatores de crescimento envolvidos na proliferação de linfócitos e outros tipos de células.
O mesilato de imatinibe é um inibidor da proteína tirosinoquinase indicado no tratamento de leucemia mieloide crônica. A via de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico tem sido proposta como alvo para um medicamento anticâncer. A angiogênese tem sido continuamente explorada para terapiaalvo oncológica. 57 Um agente antiangiogênico, o bevacizumabe, tem como alvo o bloqueio do fator de crescimento endotelial vascular, que é liberado por muitos tipos de câncer para estimular a proliferação de novos vasos sanguíneos. Foi aprovado em 2004 para câncer metastático de cólon e câncer de células não pequenas.3 Descobriuse que a combinação de bevacizumabe e quimioterapia aumenta respostas objetivas, tempo médio de progressão e tempo de sobrevida de pessoas com câncer colorretal metastático, em comparação com a quimioterapia isoladamente.61 Outra classe de fármacos, as substâncias indutoras de apoptose, faz as células cancerígenas entrarem em processo de apoptose por interferir em proteínas envolvidas. Em 2008, a FDA aprovou o bortezomibe como tratamento de primeira linha para casos de mieloma múltiplo.62 Essa substância provoca a morte de células cancerígenas por bloquear enzimas conhecidas como proteassomas, que ajudam a regular a função e o crescimento celular.
Resumo
Os métodos utilizados para o diagnóstico de câncer variam de acordo com o tipo de neoplasia e sua localização. Como muitos tipos de câncer são curáveis, são importantes o diagnóstico precoce e as práticas de saúde destinadas a promover a detecção da doença nos estágios iniciais. Estudos histológicos são realizados em laboratório, utilizando células ou amostras de tecido. Existem dois métodos básicos de classificação de neoplasias: a classificação de acordo com as características histológicas ou teciduais e o estadiamento clínico de acordo com a propagação da doença. O sistema TNM para o estadiamento clínico do câncer leva em conta o tamanho da neoplasia, o comprometimento de linfonodos e a metástase. Planos de tratamento que utilizam mais de um tipo de terapia, muitas vezes em combinação, estão oferecendo a cura para uma série de tipos de câncer, que há algumas décadas tinham prognóstico desfavorável, e estão aumentando a expectativa de vida em relação a outros tipos de câncer. Os procedimentos cirúrgicos são mais precisos e menos invasivos, preservando a função do órgão e resultando em melhor qualidade de vida. Equipamentos de radiação recentes e novas técnicas viabilizam a destruição mais controlada das células cancerígenas, preservando tecidos normais. A quimioterapia tem evoluído como uma das principais modalidades de tratamento sistêmico para o câncer. Ao contrário da cirurgia e da radioterapia, a quimioterapia é um tratamento sistêmico, que possibilita que os fármacos alcancem o local da neoplasia, bem como outros locais distantes. As principais classes de quimioterápicos são os agentes de interação direta com o DNA (agentes alquilantes, antibióticos antineoplásicos e inibidores da topoisomerase) e agentes de interação indireta com o DNA (antimetabólitos e inibidores do fuso mitótico). Os agentes quimioterápicos oncológicos também podem ser classificados como específicos para o ciclo celular ou não específicos para o ciclo celular, dependendo do fato de exercerem sua ação durante uma fase específica desse ciclo. Outros agentes sistêmicos incluem agentesalvo hormonais e moleculares que bloqueiam as enzimas específicas e fatores de crescimento envolvidos na proliferação de células cancerígenas.
Câncer infantil
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Citar os tipos mais comuns de câncer que afetam lactentes, crianças e adolescentes
•
Descrever de que modo os cânceres que afetam crianças são diferentes dos que afetam adultos
•
Discutir possíveis efeitos a longo prazo da radioterapia e da quimioterapia em adultos sobreviventes de câncer infantil
O câncer infantil é relativamente raro, representando cerca de 1% de todas as neoplasias malignas nos EUA.63 Embora raro, o câncer continua sendo a segunda causa de morte entre crianças de 1 a 14 anos de idade nos EUA.63 Em 2011, nos EUA,d 11.210 crianças foram diagnosticadas com câncer e 1.320 morreram da doença.63 Os tipos de câncer ocorridos com mais frequência na infância incluem leucemia, linfoma não Hodgkin e Hodgkin e câncer ósseo
(osteossarcoma e sarcoma de Ewing). A taxa de sobrevida global para crianças é de 80%.64
Incidência e tipos O espectro do câncer infantil difere significativamente dos que afetam adultos. Embora a maioria dos cânceres de adultos seja de origem epitelial (p. ex., de pulmão, de mama, colorretal), os cânceres infantis diferem por envolverem geralmente sistema hematopoético, sistema nervoso, tecidos moles, ossos e rins.64 Durante o primeiro ano de vida, neoplasias embrionárias, como neoplasia de Wilms, retinoblastoma e neuroblastoma, estão entre os tipos mais comuns. Neoplasias embrionárias, juntamente com leucemia aguda, linfoma não Hodgkin e gliomas, têm um pico de incidência em crianças de 2 a 5 anos de idade. À medida que crescem, especialmente depois que ultrapassam a puberdade, aumenta a incidência de neoplasias malignas ósseas, linfoma de Hodgkin, neoplasias de células germinativas gonadais (carcinoma testicular e de ovário) e vários carcinomas, como câncer de tireoide e melanoma maligno.
Neoplasias embrionárias Diversas neoplasias do 1o ano de vida e da primeira infância têm origem embrionária; isso significa que exibem características de organogênese semelhantes às do desenvolvimento embrionário. Devido a essas características, tais neoplasias são frequentemente designadas com o sufixo blastoma (p. ex., nefroblastoma [neoplasia de Wilms], retinoblastoma, neuroblastoma).2 Neoplasia de Wilms e neuroblastoma são particularmente ilustrativos desse tipo de neoplasia da infância. Neuroblastomas. Surgem do tecido da crista neural primordial no sistema nervoso simpático e na medula suprarrenal.65 São a segunda neoplasia maligna sólida mais comum na infância, depois das neoplasias cerebrais. Cerca de 40% dos neuroblastomas surgem na glândula suprarrenal, com o restante ocorrendo em qualquer lugar ao longo da cadeia simpática, mais comumente na região paravertebral do abdome e do mediastino posterior. As neoplasias podem surgir em muitos outros locais, incluindo pelve, pescoço e cérebro. As manifestações clínicas variam de acordo com o local principal e a função neuroendócrina da neoplasia. Em crianças menores de 2 anos de idade, o neuroblastoma geralmente se apresenta com grandes massas abdominais, febre e provável perda de peso. Dor óssea sugere doença metastática. Cerca de 90% das neoplasias, independentemente da localização, secretam catecolaminas, que é uma característica importante para o diagnóstico (altos níveis sanguíneos de catecolaminas e altos níveis na urina de metabólitos de catecolaminas).65,66 Infelizmente, um neuroblastoma é também uma neoplasia extremamente maligna, particularmente em crianças com doença avançada.66,67 Embora a taxa de sobrevida em 5 anos tenha melhorado, o neuroblastoma continua a representar aproximadamente 15% das mortes por câncer na infância. Lactentes tendem a ter prognóstico melhor do que crianças mais velhas.64 Quase todas as crianças com neuroblastoma são diagnosticadas antes dos 5 anos de idade, e quanto mais jovem no momento do diagnóstico, melhor é o prognóstico.68
Biologia do câncer infantil Do mesmo modo que nos casos de câncer de adultos, provavelmente não existe uma causa única para o câncer infantil. Apesar de uma série de condições genéticas estarem associadas ao câncer infantil, essas condições são relativamente raras, sugerindo uma interação entre suscetibilidade genética e exposições ambientais. Há algumas condições hereditárias que aumentam a suscetibilidade na infância e até mesmo câncer de adulto. Um exemplo é a síndrome de Down, que na verdade aumenta o risco de leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia mieloide aguda (LMA).2,69 Embora constitua apenas uma pequena porcentagem do câncer infantil, a biologia de diversas dessas neoplasias ilustra vários aspectos biológicos importantes de uma neoplasia, como a teoria de dois eventos de genes supressores neoplásicos recessivos (p. ex., mutação do gene RB em RB); defeitos no reparo do DNA; e semelhanças histológicas entre organogênese e oncogênese. Síndromes associadas a defeitos na reparação do DNA incluem xeroderma pigmentosa, em que há risco aumentado de câncer de pele, devido a defeitos na reparação do DNA danificado pela luz ultravioleta. O desenvolvimento do câncer infantil também tem sido associado ao imprinting genômico. A inativação é determinada pelo fato de o gene ser herdado da mãe ou do pai. Por exemplo, o alelo materno para o fator de crescimento2 (IGF2) semelhante à insulina normalmente é inativado (imprinted). Em
algumas neoplasias de Wilms, a perda de imprinting (reexpressão do alelo materno) pode ser demonstrada pela superexpressão da proteína IGF2, que é um fator de crescimento embrionário.70
Diagnóstico e tratamento Como a maioria dos casos de câncer infantil é curável, a detecção precoce é fundamental. Além disso, existem vários tipos de câncer para os quais uma terapia menor é indicada do que para estágios mais avançados da doença. Na verdade, a detecção precoce muitas vezes minimiza a quantidade e a duração do tratamento necessário para a cura, portanto pode não só aumentar o potencial de cura, mas preservar a criança de um tratamento intensivo ou prolongado. Infelizmente, não há sinais de alerta precoce ou exames de rastreamento para o câncer infantil. Febre prolongada, linfadenopatia persistente, perda de peso inexplicada, massas crescentes (especialmente em associação à perda de peso) e anormalidades no funcionamento do SNC devem ser considerados sinais de alerta de câncer em crianças. Como esses sinais e sintomas do câncer muitas vezes são semelhantes aos de doenças comuns na infância, é fácil um diagnóstico de câncer nos estágios iniciais passar despercebido. O diagnóstico de câncer infantil envolve muitos dos mesmos métodos utilizados nos casos de adultos. Em geral, o exame histopatológico é uma parte essencial do processo de diagnóstico. O estadiamento preciso da doença é especialmente essencial em casos de câncer infantil, em que os benefícios potenciais do tratamento devem ser cuidadosamente ponderados contra potenciais efeitos a longo prazo. O tratamento do câncer infantil é complexo, intenso, prolongado e está em constante evolução. Geralmente envolve terapias multidisciplinares e multimodais adequadas, bem como a avaliação de recorrência e efeitos tardios da doença e das terapias utilizadas no tratamento. Duas modalidades são frequentemente utilizadas no tratamento do câncer infantil, com a quimioterapia sendo a mais amplamente empregada, seguida, por ordem de utilização, de cirurgia, radioterapia e terapia com agentes biológicos. A quimioterapia é mais utilizada no tratamento de crianças com câncer do que em adultos, porque crianças toleram melhor os efeitos adversos agudos e, em geral, as neoplasias pediátricas são mais sensíveis à quimioterapia do que cânceres do adulto.70 Com o aprimoramento dos métodos de tratamento, o número de crianças que sobrevivem ao câncer infantil é crescente. Como resultado do tratamento, quase 80% das crianças e adolescentes com diagnóstico de câncer tornam se sobreviventes a longo prazo.63 Infelizmente, a terapia é capaz de produzir sequelas tardias, como crescimento prejudicado, disfunção neurológica, disfunção hormonal, miocardiopatia, fibrose pulmonar e risco de segunda neoplasia. Assim, um dos desafios crescentes é a prestação de cuidados de saúde adequados aos sobreviventes do câncer que se manifesta na infância e na adolescência.71
Radioterapia A radioterapia apresenta o risco de efeitos a longo prazo para os sobreviventes de câncer na infância. Os efeitos tardios da radioterapia são influenciados pelos órgãos e tecidos incluídos na região do tratamento, pelo tipo de radiação administrada, pela dose diária fracionada e pela radiação acumulada e a idade em que foi administrado o tratamento. Existe um risco maior para o desenvolvimento de melanoma, carcinoma espinocelular e carcinoma basocelular. Alterações musculoesqueléticas também são comuns após a radioterapia. Mesmo com os métodos atuais, os sobreviventes podem ter alterações que causam dor e alteração no funcionamento musculoesquelético. A radioterapia craniana (CRT) tem sido usada para tratar neoplasias cerebrais, LLA, neoplasias de tecidos moles da cabeça e pescoço e RB. O efeito tardio mais comum da radiação com dosagem entre moderada e alta de todo o cérebro é redução da função intelectual.72 Sobreviventes de neoplasia cerebral tratados em uma idade mais jovem são particularmente suscetíveis. A radiação craniana também está associada a distúrbios neuroendócrinos, particularmente deficiência de hormônio do crescimento. Assim, crianças que chegam à idade adulta após CRT podem ter estatura física reduzida. Quanto menor a idade e maior a dose de radiação, maior o desvio no padrão normal de crescimento. A deficiência do hormônio do crescimento em adultos está associada a aumento da prevalência de dislipidemia, resistência à insulina e mortalidade por causas cardiovasculares. Doses moderadas de CRT também estão associadas à obesidade, principalmente em pacientes do sexo feminino. 72 Durante muitos anos, a radiação do cérebro inteiro ou CRT foi o principal método de prevenção de recidiva no SNC de crianças com LLA.
O reconhecimento de disfunção cognitiva associada a CRT tem levado ao emprego de outros métodos para profilaxia do SNC.72 A radiação de tórax e campo manto (linfonodos na área do pescoço, subclavicular, axilar e no mediastino) é frequentemente utilizada no tratamento de linfomas de Hodgkin e não Hodgkin e metástases do pulmão. Esse campo expõe à radiação ionizante o tecido em desenvolvimento de mama, coração e pulmões. Sobreviventes do sexo feminino tratadas com esse tipo de radiação enfrentam risco significativo para o desenvolvimento de câncer de mama.72 Grande parte do coração é exposta em campos de radiação no tórax e manto, resultando em doença prematura subsequente na artéria coronária, em valvas e no pericárdio. A exposição dos pulmões à radioterapia pode originar redução da função pulmonar. Doenças da tireoide, principalmente o hipotireoidismo, são comuns após radiação no manto ou pescoço. Sobreviventes de câncer infantil tratados com radiação abdominal ou pélvica também estão em risco para uma variedade de problemas de saúde tardios envolvendo sistema digestório, fígado, baço, rins e estruturas do trato geniturinário, incluindo as gônadas.72 As complicações do sistema digestório incluem inflamação crônica da mucosa, o que interfere na absorção e digestão de nutrientes. Lesões renais crônicas de radiação podem interferir na função glomerular ou tubular; e a fibrose por radiação da pelve afeta adversamente a capacidade e o funcionamento da bexiga. Os efeitos adversos da radiação sobre a função das gônadas variam de acordo com idade, sexo e dose cumulativa. Atraso na maturação sexual em meninos e meninas pode resultar da irradiação das gônadas. Em meninos, a produção de esperma é reduzida de maneira dosedependente. Em meninas, a radiação no abdome, na pelve e na coluna vertebral é associada ao maior risco de falência ovariana, especialmente se os ovários estão no campo de tratamento.
Quimioterapia A quimioterapia também apresenta o risco de efeitos a longo prazo para os sobreviventes de câncer infantil. Os possíveis efeitos tardios de agentes alquilantes incluem lesão das gônadas dosedependente (hipogonadismo, infertilidade e menopausa precoce).72 A terapia com agentes alquilantes também tem sido aliada a condições secundárias e dosedependentes de leucemia mieloide aguda, fibrose pulmonar, doença renal e distúrbios da bexiga. O uso de antraciclinas, incluindo doxorrubicina e daunorrubicina, amplamente empregadas no tratamento de câncer infantil, pode resultar em miocardiopatia e eventual insuficiência cardíaca congestiva.72 Os efeitos tardios da cisplatina e carboplatina, alquilantes não clássicos mais utilizados, são nefrotoxicidade, ototoxicidade e neurotoxicidade. Embora a quimioterapia de combinação aumente a eficácia do tratamento, também pode estar associada ao risco maior de efeitos secundários, em casos em que os agentes têm espectro semelhante de toxicidade. A quimioterapia de combinação intratecal para evitar recidiva de LLA no SNC, que é um santuário para células LLA, é conhecida por causar prejuízo cognitivo significativo e persistente em muitas crianças.
Resumo
Embora a maioria dos cânceres de adultos tenha origem nas células epiteliais, a maioria dos cânceres infantis geralmente envolve sistema hematopoético, sistema nervoso ou tecido conjuntivo. Formas hereditárias de câncer tendem a ter idade de manifestação mais precoce, maior frequência de lesões multifocais em um único órgão e envolvimento bilateral de órgãos pares ou múltiplas neoplasias primárias. O diagnóstico precoce do câncer infantil muitas vezes deixa de ser feito porque os sinais e sintomas mimetizam os de outras doenças da infância. Com o aprimoramento nos métodos de tratamento, o número de crianças que sobrevivem ao câncer infantil continua a aumentar. À medida que essas crianças se aproximam da idade adulta, existe uma preocupação de que a terapia que salvou suas vidas na infância possa produzir efeitos tardios, como crescimento prejudicado, disfunção cognitiva, disfunção hormonal, miocardiopatia, fibrose pulmonar e risco de segunda neoplasia maligna.
Exercícios de revisão
1.
Uma mulher de 30 anos de idade teve sangramento menstrual intenso e lhe disseram que tem uma neoplasia uterina chamada liomioma. Ela
está preocupada com a possibilidade de ter câncer.
2.
A.
Qual é a diferença entre liomioma e liomiossarcoma?
B.
Como você explicaria a diferença a ela?
Entre
as
características
das
células
cancerígenas
estão
falta
de
diferenciação
celular,
comprometimento
da
adesão
celular
e
perda
da
dependência de ancoragem.
A.
Explique como cada uma dessas características contribui para a utilidade do Papanicolaou como exame de rastreamento para o câncer do
colo do útero.
3.
Um menino de 12 anos de idade com osteossarcoma está sendo atendido em uma clínica oncológica pediátrica. Seu histórico médico revela
que seu pai foi tratado com sucesso para RB ainda criança.
A.
Relacione a genética do gene RB com a hipótese dos “dois eventos” para o desenvolvimento de osteossarcoma no 䎇梻lho de um homem com
RB.
4.
Um homem de 48 anos de idade se apresenta para uma consulta com queixa de fraqueza nas pernas. É fumante inveterado e tem tido tosse
produtiva por anos. Exames diagnósticos posteriores revelaram que tem câncer de pulmão de pequenas células com metástase cerebral. O
plano de tratamento proposto inclui quimioterapia e radioterapia.
A.
Qual é a provável causa da fraqueza nas pernas? Isso está relacionado com o câncer de pulmão?
B.
Relacione o histórico de tabagismo desse homem com o desenvolvimento de câncer de pulmão.
C.
Explique o mecanismo de metástase do câncer.
D.
Explique os mecanismos pelos quais a quimioterapia e a radioterapia são capazes de destruir as células cancerígenas, tendo efeito menor
ou nulo sobre células normais.
5.
Uma jovem de 17 anos de idade foi entrevistada pelo orientador escolar por causa de problemas para se manter em dia com suas atribuições
nos cursos de matemática e ciências. Ela contou ao orientador que teve leucemia quando tinha 2 anos de idade e recebeu radioterapia
craniana. Ela con䎇梻dencia que sempre teve mais problemas com a aprendizagem do que seus colegas de classe e acha que pode ser devido à
radiação. Ela também diz que é mais baixa do que seus colegas e isso a tem incomodado.
A.
Explique a relação entre CRT e redução da função cognitiva e baixa estatura.
B.
Que outros problemas neuroendócrinos essa moça pode apresentar como resultado da radioterapia?
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1 a 19 anos, para todas as regiões. Fonte: http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/infantil.
Iona Smith, 38 anos, se apresenta com eritema malar (em asa de borboleta), desconforto articular generalizado, fadiga e intensa fotossensibilidade. Ela foi examinada para lúpus eritematoso sistêmico (LES). Iona afirma que tem apresentado esses sintomas de maneira intermitente durante aproximadamente 9 meses e que está sob estresse considerável. Sua família (os pais, a irmã, dois irmãos e a avó) foi morta em um acidente de automóvel há aproximadamente 1 ano, quando viajavam para sua casa para comemorar o Natal. Ela e seu marido têm um filho com síndrome de Asperger, condição que faz parte do espectro autista, e recentemente seu marido ficou
desempregado. Como não tem plano de saúde, Iona protelou a visita ao médico. Durante a investigação clínica, ela declarou que não tem histórico familiar ou pessoal de LES. O médico pede alguns exames de sangue e agenda uma consulta de retorno em 3 semanas. O exame de sangue indica contagem elevada de leucócitos e linfócitos, diminuição na contagem de plaquetas e anemia hemolítica. O teste sorológico identifica três autoanticorpos na amostra de sangue de Iona altamente indicativos de LES: anticorpo antiSmith, anticoagulante lúpico e anticorpo antinuclear (ANA). Ela também tem quantidades significativas de proteína na urina (duas vezes mais), indicando que já está sofrendo de certo grau de doença renal. Seus sintomas e resultados clínicos levam ao diagnóstico de LES. O caso de Iona é discutido com maiores detalhes nos Capítulos 9 e 11.
O estresse tem se tornado um tema cada vez mais discutido no mundo de hoje. O conceito é amplamente debatido nas áreas de saúde e também é abordado em áreas como economia, ciências políticas, negócios e educação. Na imprensa em geral, a resposta fisiológica ao estresse frequentemente é apontada como fator contribuinte para vários estados físicos e mentais individuais e problemas sociais. Aproximadamente 25% dos norteamericanos percebem seu nível de estresse como elevado, o que reflete uma pontuação de 8 a 10 em uma escala de 10 pontos. Cinquenta por cento dos norteamericanos percebem seus níveis de estresse como moderados, indicando uma pontuação de 4 a 7 na escala de 10 pontos.1 Os 25% restantes não são contabilizados quanto à sua percepção em relação ao estresse, pois sentem que não é continuamente alto, moderado ou baixo. Os fatores atuais de estresse incluem o terrorismo, o pagamento de contas, a manutenção da saúde, a manutenção do emprego e a economia.
Iona tem convivido com eventos extremamente estressantes, incluindo a morte de vários membros de sua família, possivelmente
alguma culpa pelo fato de que eles estavam viajando para sua casa para passar o feriado, e por precisar lidar com seu lho,
portador da síndrome de Asperger. Agora, ela também acumulou o estresse do desemprego do marido. Iona terá de adquirir
habilidades para o controle do estresse e recursos para ajudá-la com o lho e com a própria saúde. Ela deve ser encaminhada a
um psicólogo e a um assistente social que serão capazes de auxiliá-la na administração do estresse. Caso contrário, esse estresse adicional em sua
vida fará exacerbará sua doença.
Em 1910, quando Sir William Osler elaborou suas Lumleian Lectures sobre angina pectoris (angina de peito), ele descreveu a relação entre estresse e tensão (stress and strain) quanto a essa condição física.2 Aproximadamente 15 anos depois, Walter Cannon, conhecido por seu trabalho em fisiologia, começou a usar a palavra estresse (stress) em relação aos seus experimentos de laboratório sobre a resposta de “luta ou fuga” (fightorflight). Parece possível que o termo tenha surgido a partir de seu trabalho sobre as características de homeostase dos organismos vivos e sua tendência à resiliência quando influenciados por uma “força externa”.3 Mais ou menos na mesma época, Hans Selye, que se tornou conhecido por suas pesquisas e publicações sobre o estresse, começou a empregar o termo estresse de um modo muito especial, para descrever um conjunto orquestrado de respostas orgânicas a qualquer forma de estímulo nocivo.4 O conteúdo deste capítulo foi organizado em três seções: homeostase, resposta e adaptação ao estresse e distúrbios da resposta ao estresse.
Homeostase
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
•
Descrever o conceito de homeostase
Descrever os componentes de um sistema de controle, incluindo o funcionamento de um sistema de feedback negativo
Os conceitos de estresse e adaptação têm sua origem na complexidade do corpo humano e nas interações das células do corpo com seus vários sistemas orgânicos. Essas interações requerem que seja mantido um nível de homeostase ou constância durante as diversas alterações ocorridas nos ambientes interno e externo. Ao efetivar um estado de constância, a homeostase demanda sistemas de controle de feedback que regulam a função celular e integram o funcionamento dos diferentes sistemas orgânicos.
Constância do ambiente interno O ambiente em que vivem as células do corpo não é o externo em torno do organismo, mas sim o líquido localizado capaz de envolver cada célula. Claude Bernard, um fisiologista do século 19, foi o primeiro a descrever claramente a importância fundamental de um ambiente interno estável, que ele chamou de milieu intérieur.5 Bernard reconheceu que os líquidos corporais que cercam as células (líquidos extracelulares) e os diferentes sistemas orgânicos fornecem os meios de troca entre o ambiente externo e o interno. É nesse ambiente interno que as células recebem a nutrição e é nesse líquido que secretam seus resíduos. Mesmo o conteúdo do sistema digestório e dos pulmões não se torna parte do ambiente interno até que tenha sido absorvido no líquido extracelular. Um organismo multicelular é capaz de sobreviver somente enquanto a composição do ambiente interno é compatível com as necessidades de sobrevivência das células individualmente. Por exemplo, mesmo uma pequena alteração no pH dos líquidos orgânicos pode perturbar os processos metabólicos de células individuais. O conceito de ambiente interno estável foi apoiado por Walter B. Cannon, que propôs que esse tipo de estabilidade, chamada por ele de homeostase, era alcançado por meio de um sistema de processos fisiológicos cuidadosamente coordenados opondose a mudanças.6 Cannon destacou que tais processos eram em grande parte automáticos e enfatizou que a homeostase envolve resistência a distúrbios internos e externos. Em seu livro Wisdow of the Body, publicado em 1939, Cannon apresentou quatro proposições experimentais para descrever as características gerais da homeostase.6 Com o conjunto de proposições, Cannon enfatizou que quando um fator é conhecido por alterar a homeostase em determinado sentido, é razoável esperar que existam mecanismos com o efeito contrário. Na regulação homeostática da glicemia, por exemplo, é de se esperar que haja tanto mecanismos para aumentar quanto para diminuir esses níveis. Enquanto o mecanismo de resposta ao distúrbio inicial tiver condições de recuperar a homeostase, podem ser mantidos a integridade do organismo e o estado de normalidade.
Sistemas de controle A capacidade do organismo para funcionar e manter a homeostase em condições de mudança nos ambientes interno e externo depende de milhares de sistemas de controle que regulam a função fisiológica do corpo. Um sistema de controle homeostático é constituído por um conjunto de componentes interligados, que funcionam de modo a manter um parâmetro orgânico físico ou químico relativamente constante. Os sistemas de controle orgânico regulam a função celular, controlam os processos vitais e integram o funcionamento dos diferentes sistemas orgânicos. Os pesquisadores têm manifestado interesse recente pelos sistemas de controle neuroendócrino que influenciam o comportamento. Mensageiros bioquímicos no cérebro humano servem para controlar a atividade nervosa, regular o fluxo de informações e, por fim, influenciar o comportamento.1 Esses sistemas de controle fazem a mediação de reações físicas, emocionais e comportamentais ao estresse, que, em conjunto, são denominadas resposta ao estresse. Assim como qualquer sistema de controle, cada resposta ao estresse envolve um sensor para detectar a mudança, um integrador para processar todos os dados recebidos e comparálos com o “normal” e efetores para tentar reverter a mudança. Por exemplo, os olhos (sensor) de uma pessoa que está fazendo uma caminhada veem uma cobra (estressor). Seu córtex cerebral (integrador) determina que a cobra é uma ameaça e ativa o coração, os músculos respiratórios e muitos outros órgãos (efetores) para ajudálo a escapar.
Estressores mais complexos requerem sistemas de controle mais complexos, e algumas vezes a resposta ao estresse não consegue restaurar o equilíbrio e a homeostase. Por exemplo, experiências físicas e psicológicas negativas durante o período prénatal e a infância podem afetar a saúde do adulto.7 É possível o impacto se manifestar décadas mais tarde como problemas de saúde mental, câncer e até mesmo enfraquecimento dos ossos. Por conseguinte, é importante identificar as experiências iniciais negativas e tratálas, não apenas para manter o estado de saúde da criança, mas também a saúde futura do adulto.8 Além disso, é prudente que as pessoas tentem criar uma sensação de equilíbrio interior, a fim de melhorar os circuitos neurais; por exemplo, mantendo um diário de reflexão sobre suas interações com os outros, especialmente com aqueles que normalmente lhes causam estresse, e descrevendo de que maneira, pela aplicação de novos métodos de comunicação, tanto ao falar quanto ao responder a essas pessoas, é possível criar uma imagem menos estressante de suas interações diárias com um grupo específico. Isso pode proporcionar alguns benefícios fisiológicos.9 Ao tentar seguir esse conselho, o cérebro trabalhará para se reorganizar de modo a lidar com experiências futuras, alterando o córtex préfrontal e reestruturando suas vias neurais.9 Esse aumento da neuroplasticidade do cérebro melhorará o equilíbrio emocional, a flexibilidade, as funções imunológica e cardíaca e aumentará a capacidade de empatia.8 Os resultados de pesquisas sugerem também trabalhar com as pessoas na tentativa de relembrar suas experiências passadas e dedicar algum tempo a imaginar cenários futuros possíveis, de modo que possam estar mais preparadas para administrar futuras experiências estressantes.10
Estas pesquisas validam a necessidade de Iona de se encontrar com um psicólogo e um assistente social que possam ajudá-la no
controle do estresse e possivelmente na identicação de determinada experiência passada que necessite ser trabalhada. O
trabalho com esses prossionais pode dar suporte ao cérebro para se reorganizar a lidar de modo mais ecaz com seu lho
autista, bem como a administrar seu tempo para um descanso adequado para si mesma.
Conceitos fundamentais
Homeostase
•
Homeostase é a manutenção proposital de um ambiente interno estável por meio de processos siológicos coordenados que se opõem à mudança
•
Os sistemas de controle siológicos que se opõem à mudança operam por mecanismos de feedback negativo e consistem em um sensor, que detecta a
alteração, um integrador/comparador, que processa e compara os dados recebidos em relação a um set point, e um sistema efetor, que retorna a função para a
faixa de normalidade determinada pelo set point
Sistemas de feedback A maioria dos sistemas de controle do corpo humano opera por mecanismos de feedback negativo, que funcionam de modo semelhante ao termostato de um sistema de aquecimento. Quando a função ou o valor monitorado cai abaixo do set point do sistema, o mecanismo de feedback faz a função ou o valor se elevar. Quando a função ou o valor aumenta acima do set point, o mecanismo de feedback diminui (Figura 9.1). Por exemplo, no mecanismo de feedback negativo que controla a glicemia, um aumento no nível de glicose estimula um aumento da liberação de insulina, e isso melhora a remoção de glicose do sangue. Quando a glicose é absorvida pelas células e os níveis sanguíneos caem, a secreção de insulina é inibida e o glucagon e outros mecanismos contrarregulatórios estimulam a liberação de glicose do fígado, assim os níveis de glicose no sangue retornam ao normal. O mesmo vale para todos os hormônios endócrinos ligados à hipófise para o seu hormônio estimulante e ao hipotálamo para o seu hormônio de liberação. Por exemplo, quando os níveis de tiroxina (T4) na tireoide estão baixos, isso aciona a hipófise para aumentar os níveis do hormônio tireoestimulante (TSH), que, em seguida, aumenta com o propósito de elevar a secreção de T4 pela tireoide. A razão pela qual a maioria dos sistemas de controle fisiológico funciona sob mecanismos de feedback negativo, em vez de sob mecanismos de feedback positivo, é que um mecanismo de feedback positivo provoca instabilidade ao invés de estabilidade em um sistema. Isso resulta em um ciclo no qual o estímulo inicial produz mais do mesmo.
Por exemplo, em um sistema de feedback positivo, a exposição a um aumento da temperatura ambiente provoca a ação de mecanismos compensatórios destinados a aumentar, em vez de diminuir, a temperatura corporal.
Resumo
Adaptações fisiológica e psicológica envolvem a capacidade de manter a constância do ambiente interno (homeostase) e o comportamento em face de uma gama de alterações tanto no ambiente interno quanto no externo. Isso concerne à ação de sistemas de controle e de feedback negativo, que regulam a função celular, controlam os processos vitais, regulam o comportamento e integram o funcionamento dos diferentes sistemas orgânicos.
Estresse e adaptação
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
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Citar a denição de estresse proposta por Selye
•
Explicar as interações dos componentes do sistema nervoso na mediação da resposta ao estresse
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Descrever as respostas ao estresse dos sistemas nervoso autônomo, endócrino, imunológico e musculoesquelético
Figura 9.1 • Ilustração de mecanismos de controle de feedback negativo utilizando como exemplo a glicemia.
O maior enfoque na promoção da saúde tem aumentado o interesse no papel do estresse e da resposta biocomportamental ao estresse no desenvolvimento de estados patológicos. O estresse pode contribuir diretamente para a produção ou exacerbação de uma doença ou para o desenvolvimento de comportamentos como tabagismo, excesso de alimentação e uso abusivo de substâncias psicoativas, o que aumenta o risco de doenças.10
Resposta ao estresse No início da década de 1930, o renomado endocrinologista Hans Selye foi o primeiro a descrever um grupo de alterações anatômicas específicas que ocorreram em ratos expostos a diferentes estímulos experimentais. Ele chegou à compreensão de que essas mudanças eram manifestações de tentativas do corpo de se adaptar aos estímulos. Selye descreveu o estresse como “estado que se manifesta por uma síndrome orgânica específica, que se
desenvolve em resposta a qualquer estímulo que cause intensa demanda sistêmica”.11 Ainda jovem e estudante de medicina, Selye percebeu que pacientes com condições patológicas diferentes apresentavam muitos sinais e sintomas em comum. Ele observou que “se um homem sofre perda de sangue, doença infecciosa ou câncer avançado, perde o apetite, a força muscular e a ambição de realizar qualquer coisa. Geralmente, o paciente também perde peso e até sua expressão facial revela que está doente”.12 Selye se refere a isso como “síndrome de apenas estar doente”. No início de carreira como cientista experimental, Selye observou o aparecimento de hipertrofia suprarrenal, atrofia do timo e úlceras gástricas nos ratos que estava usando em suas pesquisas. Essas mesmas três alterações se desenvolviam em resposta a diferentes, ou inespecíficos, desafios experimentais. Ele presumiu que o eixo hipotálamohipófisesuprarrenal (HHS) desempenhava um papel fundamental no desenvolvimento dessa resposta. Para Selye, a resposta ao estresse era um processo que possibilitava aos ratos resistirem ao desafio experimental utilizando a função do sistema mais capaz de responder. Ele chamou a resposta de síndrome adaptativa geral (SAG): geral porque o efeito era uma reação sistêmica geral; adaptativa porque a resposta se dava em reação a um estressor; e síndrome porque as manifestações físicas eram coordenadas e dependentes umas das outras.11 De acordo com Selye, a SAG envolve três fases: fase de alerta, fase de resistência e fase de exaustão. A fase de alerta se caracteriza por estimulação generalizada do sistema nervoso simpático e do eixo HHS, resultando na liberação de catecolaminas e cortisol. Durante a fase de resistência, o corpo seleciona os canais mais eficazes e econômicos de defesa, e os altos níveis de cortisol, característicos da primeira fase, caem porque não são mais necessários. Se o estressor é mantido ou supera a capacidade do organismo de se defender, seguese a fase de exaustão, durante a qual ocorre esgotamento dos recursos e surgem sinais de “desgaste” ou dano sistêmico.13 Selye defendia que muitas doenças, como diversos transtornos emocionais, cefaleia levemente irritante, insônia, desconforto gástrico, úlceras gástricas e duodenais, certos tipos de doença reumática e doenças cardiovasculares e renais, parecem se manifestar ou ser incentivadas pelo “próprio corpo por defeito nas reações adaptativas aos agentes potencialmente danosos”.12
Com um diagnóstico recente de LES, Iona está manifestando a última fase da resposta ao estresse. Ela certamente esgotou muitos
recursos
de
seu
corpo
e
está
apresentando “desgaste” e
dano
sistêmico,
como
a
doença
renal
e
algum
tipo
de
distúrbio
in셯茳amatório articular.
Os acontecimentos ou agentes ambientais responsáveis por dar início à resposta ao estresse foram chamados estressores. De acordo com Selye, os estressores podem ser endógenos, fornecidos pelo próprio organismo, ou exógenos, fornecidos pelo ambiente exterior ao corpo.12 Para explicar a resposta ao estresse, Selye propôs que dois fatores determinam a natureza das respostas: as propriedades do estressor e o condicionamento da pessoa que está sendo estressada. Selye salientou que nem todo tipo de estresse é prejudicial; portanto, ele cunhou os termos eustresse e distresse.13 Ele sugeriu que períodos leves, breves e controláveis de estresse poderiam ser percebidos como estímulos positivos ao crescimento e desenvolvimento emocional e intelectual do indivíduo. São as situações graves, prolongadas e descontroladas de distresse psicológico e físico que causam problemas de saúde.12 Por exemplo, a alegria de se tornar pai ou mãe e a tristeza de perder os pais são experiências completamente diferentes, mas seu efeito estressor, a demanda inespecífica de ajuste a uma nova situação, pode ser similar. Fica cada vez mais evidente que a resposta fisiológica ao estresse é muito mais complicada do que aquela que pode ser explicada totalmente por um mecanismo clássico de estímulo e resposta. Estressores tendem a produzir respostas diferentes em pessoas diferentes ou na mesma pessoa em momentos diferentes, indicando a influência da capacidade de adaptação do indivíduo, o que Selye denominou fatores condicionantes. Esses fatores condicionantes podem ser internos (p. ex., predisposição genética, idade, sexo) ou externos (p. ex., exposição a agentes ambientais, vivências, fatores da dieta, nível de suporte social).12 O risco relativo para o desenvolvimento de um processo patológico relacionado com o estresse parece, pelo menos parcialmente, dependente desses fatores. Richard Lazarus, psicólogo muito respeitado que dedicou sua carreira ao estudo do estresse e das emoções, considera que “significados e valores estão no centro da vida humana e representam a essência do estresse, da emoção e da adaptação”.14 Existem evidências de que o eixo hipotálamohipófisesuprarrenal, o eixo
suprarrenocortical, o sistema hormonal suprarrenomedular e o sistema nervoso simpático são ativados de maneira diferente, dependendo do tipo e da intensidade do estressor.15
Iona tem dois fatores condicionantes internos para LES, como o fato de pertencer ao sexo feminino e estar em seus trinta e tantos
anos. Ela também tem fatores condicionantes externos, como as experiências de vida e o nível de suporte social. Com tantos
fatores de estresse em sua vida, ela está mais vulnerável para que a resposta ao estresse não dê certo.
Respostas neuroendócrinas As manifestações da resposta ao estresse são fortemente influenciadas pelos sistemas nervoso e endócrino. Os sistemas neuroendócrinos integram os sinais recebidos das vias neurossensoriais e de mediadores transportados pela corrente sanguínea. Além disso, o sistema imunológico tanto pode afetar quanto ser afetado pela resposta ao estresse. A Tabela 9.1 resume a ação dos hormônios envolvidos nas respostas neuroendócrinas ao estresse. Os resultados da liberação coordenada desses neurohormônios incluem mobilização de energia, aumento do foco e da conscientização, intensificação do fluxo sanguíneo cerebral e da utilização de glicose, maior funcionamento cardiovascular e respiratório, redistribuição do fluxo sanguíneo para o cérebro e os músculos, modulação da resposta imune, inibição da função reprodutiva e diminuição do apetite.15 A resposta ao estresse é um sistema fisiológico normal e coordenado destinado a aumentar a probabilidade de sobrevivência, mas também projetado para ser um ativador agudo de resposta, quando isso é necessário para trazer o corpo de volta a um estado estável e desligado quando o desafio à homeostase diminui. Portanto, em circunstâncias normais, as respostas neurais e os hormônios liberados durante a resposta não permanecem por tempo suficiente para causar danos aos tecidos vitais. Desde o início da década de 1980, o termo alostase tem sido utilizado por alguns pesquisadores para descrever as mudanças fisiológicas nos sistemas neuroendócrino, autônomo e imunológico em resposta a desafios reais ou percebidos à homeostase. A persistência ou acúmulo dessas alterações alostáticas (p. ex., imunossupressão, ativação do sistema nervoso simpático e sistema renina angiotensinaaldosterona) foi denominada carga alostática, e esse conceito tem sido usado para medir os efeitos cumulativos do estresse sobre os seres humanos.16 Tabela 9.1
Hormônios envolvidos nas respostas neuroendócrinas ao estresse.
Hormônios associados à resposta ao
Origem do hormônio
Efeitos 〼‾siológicos
Locus ceruleus (LC), medula suprarrenal
Produz diminuição na liberação de insulina e aumento na
estresse
Catecolaminas (norepinefrina [NE],
epinefrina)
liberação de glucagon, que resulta em aumento da
glicogenólise, gliconeogênese, lipólise, proteólise e
diminuição da absorção de glicose por tecidos periféricos;
aumento da frequência e da contratilidade cardíacas e
contração da musculatura lisa dos vasos; e relaxamento da
musculatura lisa dos brônquios
Fator liberador de corticotrona (CRF)
Hipotálamo
Estimula a secreção de hormônio adrenocorticotróco (ACTH)
pela adeno-hipóse e o aumento da atividade dos
neurônios do LC
Hormônio adrenocorticotróco (ACTH)
Adeno-hipóse
Estimula a síntese e a liberação de cortisol
Hormônios glicocorticoides (p. ex., cortisol)
Córtex suprarrenal
Potencializa as ações da epinefrina e do glucagon; inibe a
liberação e/ou ações dos hormônios reprodutivos e
hormônio tireoestimulante (TSH); e produz diminuição de
células imunológicas e mediadores in셯茳amatórios
Hormônios mineralocorticoides (p. ex.,
Córtex suprarrenal
Aumenta a absorção de sódio pelos rins
Hipotálamo, neuro-hipóse
Aumenta a absorção de água pelos rins; produz constrição dos
aldosterona)
Hormônio antidiurético (ADH, vasopressina)
vasos sanguíneos; e estimula a liberação de ACTH
A integração dos componentes da resposta ao estresse, que ocorre no nível do sistema nervoso central (SNC), é complexa e não completamente compreendida. Baseiase na comunicação ao longo das vias neuronais do córtex cerebral, do sistema límbico, do tálamo, do hipotálamo, da hipófise e do sistema de ativação reticular (SAR; Figura 9.2). O córtex cerebral está envolvido com a vigilância, a cognição e a atenção focalizada, e o sistema límbico, com os componentes emocionais (p. ex., medo, excitação, fúria, raiva) da resposta ao estresse. O tálamo funciona como centro de retransmissão e é importante no recebimento, na triagem e na distribuição de estímulos sensoriais. O hipotálamo coordena as respostas do sistema nervoso autônomo (SNA) e do sistema endócrino. O SAR modula o estado de alerta mental, a atividade do SNA e o tônus da musculatura esquelética, empregando os dados de outras estruturas neurais. A tensão musculoesquelética durante a resposta ao estresse reflete o aumento da atividade do SAR e sua influência sobre os circuitos reflexos que controlam o tônus muscular. Para aumentar a complexidade desse sistema, existe o fato de que os circuitos cerebrais individuais participantes da mediação da resposta ao estresse interagem e regulam a atividade uns dos outros. Por exemplo, existem conexões recíprocas entre neurônios do hipotálamo que iniciam a emissão do fator liberador de corticotrofina (CRF) e neurônios do locus ceruleus (LC), associada à liberação de norepinefrina (NE). Deste modo, a norepinefrina estimula a secreção do CRF, e o CRF estimula a liberação de NE.16 Locus ceruleus. É uma área do tronco encefálico, componente neural fundamental para o desencadeamento da resposta neuroendócrina ao estresse.16 O locus ceruleus (LC) é densamente povoado por neurônios que produzem NE; acreditase que seja o local de integração central para a resposta do SNA a estímulos de estresse (Figura 9.3). O sistema LCNE tem vias aferentes para o hipotálamo, o sistema límbico, o hipocampo e o córtex cerebral. O sistema LCNE confere uma vantagem adaptativa durante uma situação estressante. A manifestação do sistema nervoso simpático à reação de estresse tem sido chamada de resposta de luta ou fuga. Esta é a mais rápida das respostas ao estresse e representava uma resposta básica de sobrevivência para nossos ancestrais primitivos, quando confrontados com os perigos da vida selvagem e seus habitantes. O aumento da atividade simpática no cérebro eleva a capacidade de atenção e excitação e, portanto, provavelmente intensifica a memória. As frequências cardíaca e respiratória se elevam, as mãos e os pés se tornam úmidos, as pupilas se dilatam, a boca fica seca e a atividade do sistema digestório diminui. Fator liberador de corticotrofina. É um componente endócrino fundamental da resposta neuroendócrina ao estresse (ver Figura 9.3). O CRF é um hormônio peptídico pequeno encontrado tanto no hipotálamo quanto em estruturas extrahipotalâmicas, como o sistema límbico e o tronco encefálico. É, ao mesmo tempo, importante regulador do sistema endócrino da hipófise e da atividade suprarrenal e neurotransmissor envolvido na atividade do SNA, do metabolismo e do comportamento.16 Os receptores para o CRF estão distribuídos por todo o cérebro, bem como em muitos locais periféricos. O CRF hipotalâmico induz a secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela glândula adenohipófise. O ACTH, por sua vez, estimula a glândula suprarrenal a sintetizar e secretar hormônios glicocorticoides (p. ex., cortisol). Os hormônios glicocorticoides têm uma série de efeitos fisiológicos diretos ou indiretos que fazem mediação da resposta ao estresse, aumentam a ação de outros hormônios do estresse ou suprimem outros componentes do sistema de estresse. Com relação a isso, o cortisol atua não apenas como mediador da resposta ao estresse, mas como inibidor, para que não ocorra a sobreativação dessa resposta.16 O cortisol mantém os níveis sanguíneos de glicose por antagonizar os efeitos da insulina e aumenta o efeito das catecolaminas no sistema cardiovascular. Ele também suprime a atividade dos osteoblastos, a hematopoese, a síntese de proteínas e colágeno e respostas imunes. Todas essas funções protegem o organismo contra os efeitos de um estressor e concentram energias para recuperar o equilíbrio em face de um desafio agudo à homeostase.
Figura 9.2 • Vias neuroendócrinas e respostas fisiológicas ao estresse. ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; CRF, fator liberador de corticotrofina.
Figura 9.3 • Regulação pelo sistema neuroendócrinoimunológico da resposta ao estresse. ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; CRF, fator liberador de corticotrofina.
Angiotensina II. A estimulação do sistema nervoso simpático também ativa na periferia o sistema renina angiotensinaaldosterona (SRAA), que medeia o aumento no tônus vascular periférico e a retenção de sódio e água pelos rins. Essas mudanças contribuem para as alterações fisiológicas ocorridas com a resposta ao estresse, que, se prolongadas, podem contribuir para o desenvolvimento de alterações patológicas. A angiotensina II, que pode ser entregue perifericamente ou produzida localmente, também tem efeitos sobre o SNC; os receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1) estão amplamente distribuídos no hipotálamo e no LC. Por meio desses receptores, a angiotensina II aumenta a formação e a liberação de CRF, contribui para a liberação do ACTH pela hipófise, aumenta a liberação induzida pelo estresse de vasopressina pela neurohipófise e estimula a liberação de NE pelo LC.16 Outros hormônios. Uma grande variedade de outros hormônios, incluindo hormônio do crescimento, hormônio da tireoide e hormônios reprodutivos, também responde a situações estressantes. Os sistemas responsáveis pela reprodução, pelo crescimento e pela imunidade estão diretamente vinculados ao sistema de estresse, e os efeitos hormonais da resposta ao estresse influenciam profundamente esses sistemas. Embora os níveis de hormônio do crescimento inicialmente se mostrem elevados na manifestação de estresse, a existência prolongada de cortisol leva à supressão do hormônio do crescimento, do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1, insulinlike growth factor) e de outros fatores de crescimento, exercendo efeito cronicamente inibidor sobre o crescimento. Além disso, o CRF aumenta diretamente os níveis de somatostatina, que, por sua vez, inibe a secreção do hormônio do crescimento. Embora a conexão seja especulativa, os efeitos do estresse sobre o hormônio do crescimento podem fornecer um dos elos fundamentais para a compreensão sobre o déficit de crescimento em crianças. A secreção de cortisol induzida pelo estresse também está associada a diminuição nos níveis do hormônio tireoestimulante e inibição da conversão de tiroxina (T4) em triiodotironina (T3), que é biologicamente mais ativa,
nos tecidos periféricos. Ambas as alterações podem funcionar como meio para conservar energia em momentos de estresse. O hormônio antidiurético (ADH) liberado pela neurohipófise também está envolvido na resposta ao estresse, em particular no estresse hipotensor ou estresse resultante da perda de volume de líquido. O ADH, também conhecido como vasopressina, aumenta a retenção de água pelos rins e produz vasoconstrição. Além disso, a vasopressina sintetizada nos neurônios parvocelulares do hipotálamo e transportada para a adenohipófise parece ter sinergia com a capacidade do CRF para estimular a liberação de ACTH. O neurotransmissor serotonina, ou 5hidroxitriptamina (5HT), também desempenha papel importante na resposta ao estresse mediante neurônios que inervam o hipotálamo, a amígdala e outras estruturas límbicas. A administração de agonistas dos receptores 5HT em animais de laboratório demonstrou aumentar a secreção de vários hormônios de estresse. Outros hormônios que possivelmente colaboram para a resposta ao estresse incluem o peptídio intestinal vasoativo (VIP), o neuropeptídio Y, a colecistocinina (CCK) e a substância P. O CRF também influencia a liberação ou não liberação de hormônios reprodutivos. Septicemia e traumatismo grave podem induzir anovulação e amenorreia em mulheres e redução da espermatogênese e dos níveis de testosterona em homens.
Resposta imune A principal característica da resposta ao estresse, como primeiramente descrita por Selye, são as interações endócrinoimunes (i. e., aumento da produção de corticosteroides e atrofia do timo) conhecidas por suprimir a resposta imunológica. Em conjunto, esses dois componentes do sistema de estresse, por meio do sistema endócrino e das vias de neurotransmissores, produzem as alterações físicas e comportamentais destinadas a adaptar o organismo ao estresse agudo. Grande parte da literatura sobre o estresse e a resposta imune enfoca o papel causal do estresse em doenças relacionadas com o sistema imunológico. Também tem sido sugerido que pode ocorrer o inverso, ou seja, manifestações emocionais e psicológicas da resposta ao estresse podem ser um reflexo de alterações no sistema nervoso central, resultante da resposta imune (ver Figura 9.3). Células do sistema imunológico, como monócitos e linfócitos, podem penetrar a barreira hematencefálica e passar a residir no cérebro, onde secretam mensageiros químicos chamados citocinas, capazes de influenciar a resposta ao estresse. O mecanismo exato pelo qual o estresse produz seu efeito sobre a resposta imune é desconhecido, e provavelmente varia de pessoa para pessoa, dependendo de fatores genéticos e ambientais. Os argumentos mais significativos para a interação dos sistemas neuroendócrino e imunológico derivam de evidências de que os sistemas imunológico e neuroendócrino compartilham vias de sinalização comum (ou seja, moléculas mensageiras e receptores), pelas quais os hormônios e os neuropeptídios podem alterar a função das células do sistema imunológico, e que o sistema imunológico e seus mediadores podem modular a função neuroendócrina.16 Receptores para uma série de hormônios controlados pelo SNC e neuromediadores supostamente têm sido encontrados em linfócitos. Entre esses estão receptores de glicocorticoides, insulina, testosterona, prolactina, catecolaminas, estrogênios, acetilcolina e hormônio do crescimento, sugerindo que esses hormônios e neuromediadores influenciam a função dos linfócitos. Por exemplo, o cortisol é conhecido por suprimir a função imunitária, e doses farmacológicas de cortisol são utilizadas clinicamente para suprimir a resposta imune. Observa se que o eixo HPS é ativado por citocinas, tais como interleucina1, interleucina6 e fator de necrose tumoral, liberadas por células do sistema imunológico.
Nas
pessoas
com
LES
existe
aumento
de
linfócitos,
e
estes
podem
migrar
para
o
cérebro,
onde
secretam
citocinas,
que
desencadeiam um processo in셯茳amatório. Além disso, o sistema imunológico pode ser modulado para reconhecer as próprias
células como antígenos e destruí-las. Isso pode ser observado na doença autoimune, LES (diagnóstico de Iona).
A segunda rota possível para a regulação neuroendócrina da função imunológica é pelo sistema nervoso simpático e a liberação de catecolaminas. Linfonodos, timo e baço têm fibras nervosas do SNA. O CRF atuando centralmente ativa o SNA por meio de vias descendentes multissinápticas e a epinefrina circulante atua sinergicamente com o CRF e o cortisol para inibir a função do sistema imunológico. Não é apenas a quantidade de expressão imune que é alterada pelo estresse, mas também a qualidade da resposta.
Hormônios de estresse estimulam de maneira diferenciada a proliferação de subtipos de linfócitos T auxiliares. Como esses subtipos de células T auxiliares secretam citocinas diferentes, eles estimulam diferentes aspectos da resposta imune. Um subtipo tende a estimular os linfócitos T e a resposta imunomediada por células, enquanto um segundo tipo tende a ativar os linfócitos B e a resposta imune com mediação humoral.16
Conceitos fundamentais
Estresse e adaptação
•
Estresse é um estado que se manifesta por sintomas que surgem pela ativação coordenada dos sistemas neuroendócrino e imunológico, que Selye chamou de
síndrome de adaptação geral
•
Hormônios e neurotransmissores (catecolaminas e cortisol) liberados durante a resposta ao estresse funcionam para alertar o indivíduo sobre uma ameaça ou
desao à homeostase, para aumentar a atividade cardiovascular e metabólica, a m de controlar o estressor e concentrar a energia do corpo pela supressão da
atividade de outros sistemas, que não são imediatamente necessários
•
A capacidade de adaptação é in셯茳uenciada por aprendizagem prévia, reserva siológica, tempo, herança genética, idade, estados de saúde e nutricional, ciclos
sono-vigília e fatores psicossociais
Enfrentamento e adaptação ao estresse A capacidade de se adaptar a uma variedade de ambientes e estressores não é específica de seres humanos. De acordo com René Dubos (microbiologista conhecido por seu estudo sobre as respostas humanas ao ambiente total), a “adaptabilidade é encontrada ao longo da vida e talvez seja o único atributo que distingue mais claramente o mundo da vida do mundo da matéria inanimada.”17 Organismos vivos, não importa o quão primitivos, não se submetem passivamente ao impacto das forças ambientais. Eles tentam responder de modo adaptativo, cada um à sua maneira única e mais adequada. Quanto mais alto está localizado na escala evolutiva, maior será seu repertório de mecanismos adaptativos e sua capacidade para selecionar e limitar os aspectos do meio ambiente ao qual responde. Os mecanismos mais completamente evoluídos são as respostas sociais, por intermédio das quais pessoas ou grupos modificam seus ambientes, seus hábitos ou ambos para alcançar um modo de vida mais adequado às suas necessidades.
Adaptação Devido a um sistema nervoso e intelecto altamente desenvolvidos, os seres humanos geralmente têm mecanismos alternativos de adaptação e capacidade para controlar vários aspectos do seu ambiente. O arcondicionado e o aquecimento central limitam a necessidade de se adaptar a alterações bruscas de temperatura no meio ambiente. A disponibilidade de agentes antissépticos, imunizações e antibióticos elimina a necessidade de resposta a agentes infecciosos comuns. Ao mesmo tempo, a tecnologia moderna cria desafios de adaptação e fornece novas fontes de estresse, como poluição sonora e atmosférica, aumento da exposição a substâncias químicas nocivas e alterações nos ritmos biológicos impostas pelo trabalho em turnos e por viagens internacionais. É de particular interesse observar as diferenças na resposta do organismo a eventos que ameaçam a integridade do ambiente fisiológico e àqueles que ameaçam a integridade do ambiente social do indivíduo. Muitas respostas do organismo a distúrbios fisiológicos são controladas momento a momento por mecanismos de feedback que limitam sua aplicação e seu tempo de ação. Por exemplo, o aumento mediado por barorreflexo na frequência cardíaca ocorrido quando uma pessoa se movimenta de uma posição reclinada até ficar de pé é quase instantâneo e desaparece em segundos. Além disso, a resposta a distúrbios fisiológicos que ameaçam a integridade do ambiente interno é específica para a ameaça envolvida; o organismo, em geral, não aumenta a temperatura corporal quando é necessária uma elevação da frequência cardíaca. Em contraste, a resposta a perturbações psicológicas não é regulada com o mesmo grau de especificidade e controle de feedback. Ao contrário, o efeito pode ser inadequado e sustentado.
Fatores que afetam a capacidade de adaptação Adaptação implica que um indivíduo consiga criar novo equilíbrio entre o estressor e a capacidade de lidar com ele.
Os meios utilizados para alcançar esse equilíbrio são chamados de estratégias de enfrentamento ou mecanismos de enfrentamento (coping). Mecanismos de enfrentamento são respostas emocionais e comportamentais empregadas para gerenciar ameaças à nossa homeostase fisiológica e psicológica. De acordo com Lázaro, a maneira como enfrentamos eventos estressantes depende de como percebemos e interpretamos tais eventos.18 O evento é percebido como ameaça de dano ou perda? É percebido como desafio, e não como ameaça? Reserva fisiológica, tempo, genética, idade, estado de saúde, estado nutricional, ciclos sonovigília, “resistência” (hardiness)a e fatores psicossociais influenciam a avaliação de uma pessoa a um estressor e os mecanismos de enfrentamento utilizados para se adaptar à nova situação (Figura 9.4). Reserva fisiológica e anatômica. Um atleta treinado é capaz de aumentar o débito cardíaco de seis a sete vezes durante a prática de exercícios. A margem de segurança para a adaptação da maioria dos sistemas orgânicos é consideravelmente maior do que a necessária para as atividades cotidianas. As hemácias transportam mais oxigênio do que os tecidos são capazes de utilizar, o fígado e os adipócitos armazenam nutrientes em excesso, e os tecidos ósseos reservam mais cálcio do que o necessário para o funcionamento neuromuscular regular. A capacidade dos sistemas orgânicos de aumentar sua função pela necessidade de se adaptar é conhecida como reserva fisiológica. Muitos órgãos, como pulmões, rins e glândulas suprarrenais, também entram em sintonia para fornecer a reserva anatômica. Os dois órgãos não são necessários para assegurar a existência e a manutenção contínuas do ambiente interno. Muitas pessoas apresentam função orgânica normal com apenas um pulmão ou um rim. Em casos de doença renal, por exemplo, os sinais de insuficiência não acontecem até que aproximadamente 80% dos néfrons em funcionamento tenham sido destruídos. Tempo. A adaptação é mais eficiente quando as alterações ocorrem gradualmente, em vez de subitamente. É possível, por exemplo, perder um litro ou mais de sangue por um sangramento gastrintestinal crônico no período de 1 semana sem manifestar sinais de choque. No entanto, uma hemorragia súbita, que provoca rápida perda da mesma quantidade de sangue, pode causar hipotensão e choque.
Figura 9.4 • Fatores que afetam a adaptação.
Genética. A adaptação é ainda mais afetada pela disponibilidade de respostas adaptativas e flexibilidade na escolha da resposta mais adequada e econômica. Quanto maior for o número de respostas disponíveis, mais efetiva será a capacidade de adaptação. A genética pode garantir que sistemas essenciais para a adaptação funcionem adequadamente. Mesmo um gene de efeitos deletérios pode ser adaptativo em determinados ambientes. Na África, o gene para a anemia falciforme persiste em algumas populações, pois fornece certa resistência à infecção pelo parasita que causa a malária. Idade. A capacidade de adaptação é menor nos dois extremos da vida. É prejudicada pela imaturidade de um lactente tanto quanto pela diminuição da reserva funcional que se dá com o envelhecimento. Por exemplo, o lactente tem dificuldade de concentração de urina devido à imaturidade das estruturas renais, portanto é menos capaz do que um adulto de lidar com a diminuição na ingestão de água ou com perdas exageradas de água. Situação semelhante acontece com os idosos, devido a alterações na função renal relacionadas com a idade. Sexo. Na última década, principalmente porque as mulheres foram incluídas na ciência básica e na investigação clínica, foram encontradas diferenças entre os sexos em relação às funções cardiovascular, respiratória, endócrina, renal e neurofisiológica, e foi aventada a hipótese de que os hormônios sexuais sejam a base para essas diferenças biológicas. Os avanços tecnológicos no campo da biologia celular e molecular deixam claro, no entanto, que existem diferenças fundamentais na localização e regulação de genes individuais entre os genomas masculino e feminino. Essas diferenças têm implicações na prevenção, no diagnóstico e no tratamento de doenças e implicações específicas relacionadas com nossa compreensão sobre as diferenças na resposta aos estressores em função do sexo. Devido à natureza das diferenças em função do sexo, não chega a ser surpreendente que existam diferenças na resposta ao estresse fisiológico tanto no eixo HPS quanto no SNA. Mulheres na prémenopausa tendem a apresentar menor ativação do sistema nervoso simpático do que os homens em resposta a estressores. Diferenças na ativação da resposta ao estresse com base no sexo podem explicar parcialmente as diferenças de suscetibilidade a doenças em que a resposta ao estresse pode desempenhar papel causal. Esses resultados de pesquisas não são definitivos, mas são intrigantes e podem servir como trampolim para investigações futuras. Estado de saúde. O estado da saúde física e mental determina as reservas fisiológicas e psicológicas e é um forte determinante da capacidade de adaptação. Por exemplo, pessoas com doenças cardíacas têm menor capacidade para se adaptar ao tipo de estresse que exige respostas cardiovasculares. Frequentemente, o estresse emocional grave produz perturbações na função fisiológica e limita a capacidade de fazer escolhas adequadas relacionadas com as necessidades de adaptação a longo prazo. Aqueles que já trabalharam com pessoas com doenças agudas sabem que a vontade de viver, muitas vezes, tem influência profunda sobre a sobrevivência em casos potencialmente fatais. Estado nutricional. Existem entre 50 e 60 nutrientes essenciais, incluindo minerais, lipídios, determinados ácidos graxos, vitaminas e aminoácidos específicos. A deficiência ou o excesso de qualquer desses nutrientes pode alterar o estado de saúde de uma pessoa e prejudicar a capacidade de adaptação. É bem conhecida a importância da alimentação para a função enzimática, a resposta imune e o processo de cicatrização de feridas. Se for considerado o mundo todo, a desnutrição pode ser uma das causas mais comuns de imunodeficiência. Entre os problemas associados a excessos na dieta estão a obesidade e o uso abusivo de álcool. A obesidade é um problema comum. Predispõe o indivíduo a inúmeros problemas de saúde, incluindo aterosclerose e hipertensão arterial. O etanol geralmente é usado em excesso. Ele afeta de maneira grave a função cerebral e, com o uso prolongado, pode prejudicar gravemente a função do fígado, do cérebro e de outras estruturas vitais. Ciclos sonovigília. O sono é considerado uma função reparadora, durante o qual a energia é restaurada e os tecidos são regenerados.19 Ocorre de maneira cíclica, alternandose com períodos de vigília e maior utilização de energia. Os ritmos biológicos desempenham papel importante na adaptação ao estresse, no desenvolvimento de processos patológicos e na resposta ao tratamento. Diversos ritmos, como descanso e atividade, trabalho e lazer, comer e beber, oscilam com frequência semelhante à do ciclo solar claroescuro de 24 h. O termo circadiano, do latim circa (“por volta de”) e dies (“dia”), é empregado para descrever esses ritmos diários de 24 h. Já foi demonstrado que transtornos do sono e alterações no ciclo sonovigília alteram a função imunológica, o
padrão circadiano normal de secreção hormonal e o funcionamento físico e psicológico.19,20 As duas manifestações mais comuns de alteração no ciclo sonovigília são insônia e privação de sono ou maior sonolência. Em alguns indivíduos, o estresse pode produzir transtornos do sono; em outros, esses transtornos podem levar a estresse. Estresse agudo e perturbações ambientais, perda de um ente querido, recuperação de cirurgia e dor são causas comuns de insônia transitória e a curto prazo. Viagens aéreas e jet lag constituem causas adicionais de alteração do ciclo sonovigília, assim como o trabalho em turnos. Resistência. Estudos feitos por psicólogos sociais têm se concentrado nas reações emocionais dos indivíduos em situações de estresse e seus mecanismos de enfrentamento para determinar as características que ajudam algumas pessoas a permanecer saudáveis, apesar de serem desafiadas por altos níveis de estresse. Por exemplo, o conceito de resistência (hardiness, personalidade resistente) descreve uma personalidade que tipicamente inclui senso de controle sobre o ambiente, sensação de ter um propósito na vida e capacidade de encarar os estressores como desafio, e não como ameaça.21 Muitos estudos realizados por enfermeiros e psicólogos sociais sugerem que a resistência ao estresse (hardiness) está relacionada com os desfechos positivos para a saúde.22 Fatores psicossociais. Vários estudos têm relacionado fatores sociais e eventos da vida com doenças. O interesse científico no meio social como causa de estresse foi gradualmente ampliado para incluir o ambiente social como recurso que modula a relação entre estresse e saúde. Presumivelmente, pessoas com condições de mobilizar fortes recursos de suporte em suas relações sociais são mais capazes de suportar os efeitos negativos do estresse sobre sua saúde. Relações estreitas com outras pessoas podem envolver efeitos positivos; também têm potencial de conflito e podem, em algumas situações, deixar a pessoa menos capaz de lidar com os estressores da vida.
Resumo
A resposta ao estresse envolve a ativação de diversos sistemas fisiológicos (sistema nervoso simpático, eixo HPS e sistema imunológico) que trabalham de maneira coordenada para proteger o organismo contra os danos provocados pelas demandas intensas feitas a ele. Selye chamou essa resposta de síndrome de adaptação geral. A resposta ao estresse é dividida em três estágios: estágio de alarme, com a ativação do sistema nervoso simpático e do eixo HPS; estágio de resistência, durante o qual o organismo seleciona as defesas mais eficazes; e estágio de exaustão, durante o qual os recursos fisiológicos estão esgotados e aparecem os sinais de dano sistêmico. A ativação e o controle da resposta ao estresse são mediados por esforços combinados dos sistemas nervoso e endócrino. Os sistemas neuroendócrinos integram os sinais recebidos ao longo das vias neurossensoriais e de mediadores transportados pela corrente sanguínea. Além disso, o sistema imunológico tanto afeta quanto é afetado pela resposta ao estresse. A adaptação é afetada por inúmeros fatores, incluindo experiência e aprendizagem anterior, rapidez com que ocorre a necessidade de adaptação, herança genética e idade, estado de saúde, nutrição, ciclos sonovigília, hardiness e fatores psicossociais.
Transtornos da resposta ao estresse
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Descrever os efeitos siológicos e psicológicos de uma resposta ao estresse crônico
•
Descrever as características do transtorno de estresse pós-traumático
•
Listar quatro métodos não farmacológicos para o tratamento do estresse
Em sua maior parte, entendese que a resposta ao estresse deve ser aguda e por tempo limitado. A natureza limitada pelo tempo do processo torna vantajosos os efeitos catabólicos e imunossupressores que o acompanham. Acreditase que a cronicidade da resposta é que seja prejudicial à saúde física e mental. Os estressores podem assumir uma série de padrões em relação ao tempo de duração. Eles podem ser
classificados como limitados e agudos, crônicos e intermitentes, ou crônicos e sustentados. Um estressor limitado agudo é aquele que se manifesta por um curto período de tempo e não se repete. Um estressor crônico intermitente é aquele ao qual o indivíduo é cronicamente exposto. A frequência ou cronicidade das circunstâncias com que o organismo é convidado a responder muitas vezes determina a disponibilidade e eficiência das respostas ao estresse. A resposta do sistema imunológico, por exemplo, é mais rápida e eficiente durante a segunda exposição a um agente patogênico do que é à primeira exposição. No entanto, a exposição crônica a um estressor pode causar a fadiga do sistema e prejudicar sua eficácia.
Efeitos do estresse agudo Reações de estresse agudo são aquelas associadas ao SNA e à resposta de luta ou fuga. As manifestações de resposta ao estresse – cefaleia latejante, pele úmida e fria e torcicolo – são parte da resposta ao estresse agudo. Centralmente, existe a facilitação das vias neurais que medeiam o estado de excitação, alerta, vigilância, cognição e atenção concentrada, bem como a agressividade adequada. A resposta ao estresse agudo pode resultar tanto de eventos psicológica quanto fisiologicamente ameaçadores. Em situações de traumatismo potencialmente fatais, essas respostas agudas podem ser o salvavidas, pelo fato de desviarem o sangue de funções menos essenciais para funções orgânicas essenciais. O aumento do estado de vigilância e do funcionamento cognitivo possibilitam o processamento rápido de informações e a chegada a uma solução mais adequada para a situação ameaçadora. No entanto, para pessoas com habilidades de enfrentamento limitadas, seja devido a sua saúde física ou mental, a resposta ao estresse agudo pode ser prejudicial (Tabela 9.2). Isso se aplica a indivíduos com doença cardíaca preexistente, em que os comportamentos simpáticos avassaladores associados à resposta ao estresse podem conduzir a arritmias. Para pessoas com outros problemas crônicos de saúde, como enxaqueca, o estresse agudo pode precipitar recorrência. Em pessoas saudáveis, a resposta ao estresse agudo pode redirecionar a atenção para comportamentos que promovam a saúde, como o cuidado de fazer as refeições de maneira adequada e dormir o suficiente. Para aqueles com problemas de saúde, a resposta pode interromper a adesão a regimes de medicação e programas de exercícios. Em algumas situações, o estado de excitação aguda, na verdade, pode ser fatal, imobilizando fisicamente a pessoa quando se movimentar seria a maneira de evitar uma catástrofe (p. ex., desviandose de um carro em alta velocidade).
Efeitos do estresse crônico A resposta ao estresse é projetada para ser uma resposta aguda autolimitada, na qual a ativação do SNA e do eixo HPS possa ser controlada por feedback negativo. Como acontece com todos os sistemas de feedback negativo, podem ocorrer alterações fisiopatológicas no sistema de resposta ao estresse. A função pode ser alterada de várias maneiras, inclusive quando um componente do sistema falha; quando as conexões neurais e hormonais entre os componentes do sistema são disfuncionais; e quando o estímulo inicial para a ativação do sistema é prolongado ou de tal magnitude que supera a capacidade do sistema para responder de maneira adequada. Nesses casos, o sistema pode se tornar hiperativo ou hipoativo. Tabela 9.2
Possíveis problemas de saúde induzidos por estresse.
• Transtornos de humor
• Ansiedade
• Depressão
• Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)
• Transtornos alimentares
• Transtornos do sono
• Diabetes tipo 2
• Hipertensão arterial
• Infecção
• Exacerbação de doenças autoimunes
• Problemas gastrintestinais
• Dor
• Obesidade
• Eczema
• Câncer
• Aterosclerose
• Enxaqueca
A cronicidade e ativação excessiva da resposta ao estresse podem advir de doenças crônicas, bem como contribuir para o desenvolvimento de problemas de saúde a longo prazo. A ativação da resposta ao estresse crônico é uma importante questão de saúde pública, tanto em termos de saúde quanto de uma perspectiva de custo. O estresse está vinculado a uma miríade de problemas de saúde, como doenças dos sistemas cardiovascular, digestório, imunológico e neurológico, bem como depressão, alcoolismo crônico e uso de drogas ilícitas, transtornos alimentares, acidentes e suicídio.
Transtorno de estresse póstraumático O transtorno de estresse póstraumático (TEPT) é um distúrbio observado com frequência. É caracterizado por uma resposta grave ao estresse, secundária a um traumatismo anterior. A pessoa pode se lembrar do evento traumático, ou pode ocorrer TEPT sem nenhuma lembrança da experiência estressante anterior. O TEPT que se manifesta 6 meses após o acontecimento traumático é chamado TEPT de manifestação tardia. 22 O TEPT era anteriormente denominado fadiga de batalha ou choque pósguerra, porque foi caracterizado pela primeira vez em soldados que voltavam do combate. Embora a guerra ainda seja uma causa significativa de TEPT, outros grandes eventos catastróficos, como desastres naturais relacionados com o clima (furacões, terremotos e inundações), acidentes de avião, bombardeios terroristas e estupro ou maustratos, também podem resultar no desenvolvimento da doença. Pessoas expostas a eventos traumáticos também estão sob risco de desenvolver depressão maior, transtorno do pânico, transtorno de ansiedade generalizada e uso abusivo de substâncias.22 Podem também apresentar sintomas físicos e doenças (p. ex., hipertensão, asma e síndromes de dor crônica). O TEPT se caracteriza por uma constelação de sintomas experimentados como estados de intrusão, evasão e hipervigilância. Intrusão se refere a flashbacks durante as horas de vigília ou pesadelos nos quais o evento traumático passado é revivido, muitas vezes em detalhes vívidos e assustadores. Evasão se refere à insensibilidade emocional que acompanha esse transtorno e atrapalha as relações pessoais significativas. Como o indivíduo com TEPT não tem sido capaz de resolver os sentimentos dolorosos associados ao trauma, a depressão geralmente faz parte do quadro clínico. A culpa do sobrevivente também pode ser um produto de situações traumáticas nas quais a pessoa sobrevive ao desastre, mas seus entes queridos perecem. Hipervigilância se refere a maior irritabilidade, dificuldade de concentração, reflexo de sobressalto exagerado e forte vigilância e preocupação com a segurança. Além disso, as pessoas com TEPT comumente sofrem problemas de memória, transtornos do sono e ansiedade excessiva. Para que seja estabelecido um diagnóstico de TEPT, a pessoa deve ter vivenciado, testemunhado ou confrontado um evento traumático que tenha causado nela uma reação envolvendo horror e medo. A tríade de sintomas de intrusão, evasão e hipervigilância que caracterizam o TEPT deve coexistir por pelo menos 1 mês, e o transtorno deve ter causado sofrimento clinicamente significativo.22 Embora a fisiopatologia do TEPT não seja completamente compreendida, a revelação de alterações fisiológicas relacionadas com o transtorno tem lançado luz sobre por que algumas pessoas se recuperam da doença, enquanto outras não. Postulase ultimamente que os sintomas intrusivos de TEPT podem surgir pela ativação exagerada do sistema nervoso simpático em resposta ao evento traumático. Foi demonstrado que pessoas com TEPT crônico apresentam níveis elevados de norepinefrina e aumento na atividade de receptores α2adrenérgicos. Estudos neuroanatômicos recentes identificaram alterações em duas estruturas cerebrais (a amígdala e o hipocampo). Tomografia por emissão de pósitrons e ressonância magnética funcional mostraram aumento da reatividade da amígdala e do hipocampo e diminuição da reatividade das áreas anteriores do giro cingulado e orbitofrontais. Essas áreas do cérebro estão envolvidas com as respostas de medo. O hipocampo também funciona em processos de memória. Diferenças na função do hipocampo e em processos de memória sugerem uma base neuroanatômica para os intensos problemas sofridos por pessoas diagnosticadas com TEPT. Indivíduos com TEPT
apresentam diminuição dos níveis de cortisol, aumento da sensibilidade dos receptores de cortisol e reforço da inibição por feedback negativo da liberação de cortisol no teste de supressão com dexametasona. A dexametasona é um glicocorticoide sintético que mimetiza os efeitos do cortisol e inibe a ação direta do CRF e do ACTH. A hipersupressão do cortisol, observada com o teste de dexametasona, sugere que pessoas com TEPT não apresentam a resposta ao estresse clássica, como descrita por Selye. Como essa hipersupressão não foi descrita em outros transtornos psiquiátricos, pode servir como marcador relativamente específico para TEPT. Pouco se sabe sobre os fatores de risco que predispõem ao desenvolvimento de TEPT. As estatísticas indicam que mais pesquisas são necessárias para determinar esses fatores como meio de detectar os indivíduos que precisam de medidas terapêuticas intensivas após experimentar um evento que envolva de risco de morte. Também é necessária uma investigação para definir os mecanismos pelos quais a doença se desenvolve, de modo que possa ser evitada ou, se isso não for possível, que possam ser desenvolvidos métodos de tratamento para reduzir seus efeitos violentos tanto sobre as pessoas afetadas quanto sobre seus familiares.23 Os profissionais de saúde precisam estar cientes de que indivíduos com sintomas de depressão, ansiedade e uso abusivo de álcool ou drogas ilícitas podem, na verdade, sofrer de TEPT. O histórico do paciente deve incluir questões relativas a violência, grande perda ou eventos traumáticos. Analisar ou conversar sobre o evento traumático no momento em que acontece, muitas vezes, é uma ferramenta terapêutica eficaz. Frequentemente, existem equipes de intervenção em crise entre os primeiros profissionais que atendem as necessidades emocionais de quem é resgatado em eventos catastróficos. Algumas pessoas podem precisar de terapia de grupo ou acompanhamento individual contínuo. Muitas vezes, o emprego de farmacoterapia concomitante, com agentes antidepressivos e ansiolíticos, é útil e auxilia o indivíduo a participar mais plenamente da terapia. Mais importante, a pessoa com TEPT não deve ser responsabilizada pela doença ou entender que isso é evidência da chamada falha de caráter. Não é incomum que indivíduos com esse transtorno escutem coisas como “você tem que superar” ou “siga em frente, porque outros já passaram por isso e superaram”. Existem inúmeras evidências que sugerem haver uma base biológica para as diferenças individuais na resposta a acontecimentos traumáticos, e essas diferenças devem ser levadas em conta no tratamento.
Tratamento e pesquisa dos transtornos de estresse As alterações bioquímicas no sistema de resposta ao estresse de pessoas que sofreram algum tipo de maustratos na infância, de maneira que não são capazes de responder efetivamente aos estressores no futuro, são chamadas de resposta ao estresse traumático.24 Evidências apontam que a intervenção precoce pode ajudar o indivíduo na adaptação a mecanismos novos e efetivos de enfrentamento, de modo que no futuro ele seja capaz de administrar melhor o estresse.24 Além disso, um estudo realizado com cuidadores de um cônjuge ou membro da família demonstra que aqueles que relataram níveis mais elevados de estresse do cuidador também tinham autopercepção pior de sua saúde. Quando foram feitas intervenções precoces para gerenciar os níveis de estresse desses cuidadores, foi observada a percepção de comportamentos menos negativos autoidentificados.25 Vários estudos têm dado suporte ao emprego de intervenções precoces para ajudar no gerenciamento do estresse. De fato, existe um estudo que descreve como o desenvolvimento da resiliência foi conduzido com enfermeiros do setor de oncologia para diminuir a síndrome de burnout (síndrome de esgotamento ocupacional). Os resultados do estudo indicaram que o programa foi bemsucedido e foi recomendada sua aplicação a todos os profissionais de enfermagem.26
Tratamento O tratamento do estresse deve ser dirigido para ajudar as pessoas a evitar comportamentos de enfrentamento que impõem riscos à sua saúde e proporcionar a esses indivíduos estratégias alternativas para reduzir o estresse. Pessoas que se sentem sobrecarregadas pelas inúmeras pressões da vida a que vêm sendo expostas podem usar alguns métodos, como o estabelecimento propositivo de prioridades e a resolução de problemas. Outros métodos não farmacológicos utilizados para reduzir o estresse são técnicas de relaxamento, terapia de imagens mentais (imagery), musicoterapia, massagem e biofeedback. Relaxamento. Práticas para evocação de uma resposta de relaxamento são muito numerosas. São encontradas em praticamente todas as culturas, e é creditada a elas a diminuição generalizada na atividade do sistema simpático e na
tensão imposta ao sistema musculoesquelético. O relaxamento muscular progressivo é um método de aliviar a tensão. Esta pode ser definida fisiologicamente como a contração inadequada de fibras musculares. O relaxamento muscular progressivo, que tem sido modificado por diversos terapeutas, consiste na contração e relaxamento sistemáticos dos principais grupos musculares.2 À medida que a pessoa aprende a relaxar, os vários grupos musculares são combinados. Ao final, a pessoa aprende a relaxar grupos musculares individuais sem a necessidade de primeiro contraílos. Terapia de imagens mentais. A terapia de imagens mentais ( imagery) é uma opção para alcançar o relaxamento. Um dos métodos é a visualização de uma cena: a pessoa é convidada a se sentar, fechar os olhos e se concentrar em uma cena narrada pelo terapeuta. Sempre que possível, os cinco sentidos devem estar envolvidos. A pessoa tenta visualizar, sentir, ouvir, cheirar e provar os aspectos envolvidos na experiência visual. Outros tipos dessa terapia envolvem imaginar a aparência de cada um dos principais grupos musculares e como eles se sentem durante um estado de tensão e de relaxamento. Musicoterapia. A musicoterapia é utilizada tanto por seus efeitos fisiológicos quanto psicológicos. Tratase de ouvir peças musicais selecionadas como maneira de amenizar a ansiedade ou o estresse, diminuir o nível de dor, reduzir sentimentos de solidão e isolamento, amortecer ruídos e facilitar a expressão das emoções. Geralmente, a música é selecionada de acordo com a preferência musical do indivíduo e as experiências musicais passadas associadas a ela. Dependendo do cenário, podem ser utilizados fones de ouvido para filtrar outros ruídos que possam causar distração. Ouvir música do rádio ou da televisão não é apropriado na musicoterapia devido à incapacidade de se controlar a seleção de peças musicais que deverão ser tocadas, as interrupções que ocorrem (p. ex., anúncios e comerciais), além da qualidade inferior da recepção. Biofeedback. É uma técnica na qual o indivíduo aprende a controlar as funções fisiológicas. Envolve o monitoramento eletrônico de uma ou mais respostas fisiológicas ao estresse, com feedback imediato da resposta específica à pessoa em tratamento.
Pesquisa A pesquisa sobre o estresse tem se concentrado em relatos pessoais de situações estressantes e nas respostas fisiológicas ao estresse. Uma série de formulários de entrevista e outros instrumentos por escrito estão disponíveis para fazer a aferição das respostas individuais ao estresse e dos mecanismos de enfrentamento em adultos. A medição de sinais vitais, níveis de ACTH, glicocorticoides (cortisol) e glicose, além de contagens imunológicas, fazem parte dos estudos nas pesquisas atuais sobre o estresse. Foram selecionados indivíduos criticamente enfermos e outros em ventilação artificial para que ouvissem, ou não, uma música enquanto eram observados seus sinais vitais e níveis de sedação (Escala de Sedação de Ramsay). Todos foram medicados com o mesmo sedativo, e a dosagem foi calculada de acordo com o peso de cada um. O grupo experimental (aqueles que ouviram música) apresentou níveis mais altos de sedação, como evidenciado por escores de Ramsay superiores aos do grupocontrole, porém não foram observadas diferenças nos sinais vitais.27 A manutenção de níveis mais altos de sedação na Escala de Sedação de Ramsay foi considerada um resultado positivo para a prevenção do estresse.27 Um estudo realizado com mulheres portoriquenhas que vivem nos EUA mostrou que muitas estavam sob estresse, como evidenciado pelo aumento das frequências respiratória, cardíaca e da pressão arterial.28 Verificouse que essas mulheres tinham uma chance significativamente maior de desenvolver doenças cardiovasculares, artrite, obesidade abdominal, hipertensão arterial e diabetes melito no futuro.28 Evidências de outro estudo mostram que mulheres equatorianas com altos níveis de estresse estão desenvolvendo LES, doença autoimune que provoca inflamação sistêmica.29 Pesquisas que tentam estabelecer ligação entre a resposta ao estresse e processos patológicos precisam ser interpretadas com cautela, devido à influência que as diferenças individuais têm na maneira como as pessoas reagem ao estresse. Nem todo mundo que passa por eventos estressantes na vida desenvolve uma doença. A evidência de ligação entre o sistema de resposta ao estresse e o desenvolvimento de uma doença em pessoas suscetíveis é atraente, mas não conclusiva. Nenhum estudo foi capaz de estabelecer uma relação direta de causa e efeito entre a resposta ao estresse e a ocorrência de doença. Por exemplo, um transtorno depressivo está frequentemente associado ao aumento nos níveis plasmáticos de cortisol e nas concentrações de CRF no líquido
cerebroespinal. A questão que se coloca é se esse aumento do cortisol plasmático deve ser considerado como causa ou efeito do estado depressivo. Embora os profissionais de saúde continuem a questionar o papel dos estressores e as habilidades de enfrentamento na patogênese de estados patológicos, devemos resistir à tentação de sugerir que qualquer doença é o resultado de estresse excessivo ou de habilidades de enfrentamento precárias.
Resumo
O estresse em si não é negativo nem prejudicial à saúde. A resposta ao estresse é projetada para ser limitada e protetora, mas situações que provocam a ativação prolongada da resposta devido à ação de estressores intensos ou crônicos podem ser prejudiciais à saúde. O TEPT é um exemplo de ativação da resposta ao estresse crônico, como resultado de uma experiência traumática grave. Neste transtorno, a memória do evento traumático parece ser reforçada. Flashbacks do evento são acompanhados de intensa ativação do sistema neuroendócrino. O tratamento do estresse deve ser destinado a ajudar as pessoas a evitar comportamentos de enfrentamento que podem afetar negativamente sua saúde e proporcionar outras maneiras para redução do estresse. Métodos não farmacológicos utilizados no tratamento do estresse incluem técnicas de relaxamento, terapia de imagens mentais, musicoterapia, técnicas de massagem e biofeedback. A pesquisa sobre estresse tem se concentrado em relatos pessoais da situação de estresse e suas respostas fisiológicas a ele. Uma série de formulários de entrevista e outros instrumentos por escrito estão disponíveis para medir as respostas individuais a estressores agudos e crônicos. Os métodos utilizados para o estudo das manifestações fisiológicas da resposta ao estresse incluem registro eletrocardiográfico da frequência cardíaca, aferição da pressão arterial, medição eletrodermal da resistência cutânea associada à sudorese e análises bioquímicas de níveis hormonais.
Exercícios de revisão
1.
Uma estudante universitária de 21 anos de idade percebe que frequentemente se desenvolvem “aftas” durante a semana estressante de
realização das provas nais.
A.
Qual é a associação entre estresse e sistema imunológico?
B.
Uma de suas colegas sugere que ela ouça música ou tente exercícios de relaxamento como uma maneira de amenizar o estresse. Explique
como essas intervenções podem funcionar no alívio do estresse.
2.
Uma mulher de 75 anos de idade com insuciência cardíaca congestiva se queixa de que sua condição piora quando se preocupa e se sente
sob estresse.
A.
Relacione os efeitos do estresse no controle neuroendócrino da função cardiovascular e sua possível relação com o agravamento da
insuciência cardíaca congestiva nessa mulher.
B.
Ela conta a você que passou por situações de estresse muito piores quando era mais jovem, e nunca teve qualquer problema. Como você
explica isso?
3.
Uma mulher de 30 anos resgatada de um prédio que desabou tem tido pesadelos em que se recorda do evento, sentido ansiedade excessiva e
perda de apetite e temido sair de casa porque acha que algo de ruim pode acontecer.
A.
Considerando seu histórico e sintomas, qual é o diagnóstico provável?
B.
De que maneira ela pode ser tratada?
Referências bibliográficas 1. 2. 3. 4. 5.
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________________ a N.T.: Hardiness: predisposição que possibilita que o indivíduo aceite os desafios e as mudanças da vida com bom humor e resiliência.
A temperatura do corpo, em determinado ponto no tempo, representa o equilíbrio entre o ganho e a perda de calor. O calor é gerado nos tecidos internos do corpo, transferidos para a superfície da pele pelo sangue e liberado no meio ambiente. A temperatura corporal sobe durante a febre devido a alterações mediadas por receptores de citocinas e receptores tolllike no set point (ponto de ajuste) do centro regulador da temperatura no hipotálamo. A temperatura corporal sobe em casos de hipertermia devido a produção excessiva de calor, dissipação inadequada de calor ou falha nos mecanismos de termorregulação. A temperatura do corpo cai durante a hipotermia por causa da exposição ao frio. Este capítulo está organizado em três seções: regulação da temperatura corporal, aumento da temperatura corporal (febre e hipertermia) e diminuição da temperatura corporal (hipotermia).
Controle da temperatura corporal
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Diferenciar entre temperatura corporal interna e temperatura da pele
•
Identicar as diferenças entre os métodos utilizados para medir a temperatura do corpo
•
Denir os termos condução, radiação, convecção e evaporação e relacioná-los com os mecanismos de ganho e de perda de calor corporal
A maioria dos processos bioquímicos orgânicos é afetada por mudanças de temperatura. Os processos metabólicos se aceleram ou desaceleram, dependendo do fato de a temperatura corporal aumentar ou diminuir. A temperatura corporal central (i. e., intracraniana, intratorácica e intraabdominal) normalmente se mantém em uma faixa entre 36,0 e 37,5°C.1 Dentro dessa faixa, podem existir diferenças individuais. Por exemplo, a temperatura central da maioria das mulheres aumenta aproximadamente entre 0,5 e 1,0°C durante o período depois da ovulação em seu ciclo menstrual.1 São observadas também variações ao longo do dia. A temperatura central interna alcança o ponto mais alto no final da tarde e à noite, e o ponto mais baixo nas primeiras horas da manhã (Figura 10.1). Na verdade, a temperatura corporal geralmente é mais baixa entre 3 e 6 h e mais alta durante o final da tarde, entre 15 e 18 h.1 A temperatura do corpo reflete a diferença entre a produção e a perda de calor e varia com a prática de exercícios físicos e por extremos de temperatura ambiente. Por exemplo, o exercício pode aumentar em dez vezes a produção de calor metabólico.1 Felizmente, respostas de termorregulação como a sudorese, simultaneamente, aumentam a perda de calor e, assim, impedem que a temperatura do corpo se eleve a níveis perigosamente altos. Tremores, por outro lado, aumentam a produção de calor metabólico. Essa resposta de termorregulação pode compensar o aumento da perda de calor resultante das condições ambientais de frio. Adequadamente protegido e hidratado, o organismo pode funcionar em condições ambientais que variam de –50 a 50°C. A incapacidade de administrar de maneira
correta a produção e/ou perda de calor tem consequências devastadoras. Por exemplo, podem se formar cristais de gelo em tecidos expostos a temperaturas ambientes muito baixas e umidade. No outro extremo, temperaturas muito altas (45°C) causam coagulação e/ou agregação das proteínas. Como será posteriormente discutido neste capítulo, mudanças sistêmicas muito menores na temperatura corporal podem ser igualmente violentas, resultando em danos aos tecidos, falência de órgãos, coma e até morte.2
Figura 10.1 • Variações normais da temperatura corporal ao longo do dia.
Conceitos fundamentais
Termorregulação
•
A temperatura corporal é um re셯茳exo do equilíbrio entre o ganho e a perda de calor pelo corpo. Processos metabólicos produzem calor que deve ser dissipado
•
O hipotálamo é o centro de controle térmico para o organismo, recebe informações de termorreceptores periféricos e centrais e compara essa informação com
seu set point para temperatura
•
Um aumento na temperatura corporal interna pode ser conseguido por vasoconstrição e calafrios; uma diminuição da temperatura, por vasodilatação e
transpiração
A maior parte do calor do corpo é produzida por tecidos centrais profundos (i. e., músculos e vísceras), isolados do meio ambiente e protegidos contra a perda de calor por uma camada externa de tecido subcutâneo e pela pele (Figura 10.2). A espessura do revestimento depende do fluxo sanguíneo. Em um ambiente quente, o fluxo sanguíneo aumenta e a espessura da camada externa se reduz, possibilitando maior dissipação de calor. Em um ambiente frio, ocorre constrição dos vasos que fornecem o fluxo sanguíneo para a pele e tecidos subjacentes, incluindo os de membros e músculos mais superficiais do pescoço e do tronco. Isso aumenta a espessura do invólucro e ajuda a minimizar a perda de calor central do organismo. A camada de gordura subcutânea contribui para o isolamento do invólucro exterior devido à sua espessura e porque sua eficiência na condução de calor é de apenas um terço daquela de outros tecidos.
Figura 10.2 • Controle de perda de calor. O calor do corpo é produzido nos tecidos centrais mais profundos do corpo, que são isolados pelos tecidos subcutâneos e pela pele para proteger contra a perda de calor. Durante a vasodilatação, o sangue em circulação transporta calor para a superfície cutânea para se dissipar no meio ambiente. A vasoconstrição reduz o transporte de calor do interior do corpo para a superfície da pele, e a vasodilatação aumenta.
A temperatura é diferente nas diversas partes do corpo, e a temperatura interna é mais alta que a da superfície cutânea. Em geral, a temperatura retal é usada como medida de temperatura interna e é considerada como o parâmetro mais preciso.3 Normalmente varia entre 37,3 e 37,6°C. A temperatura interna também pode ser obtida a partir do esôfago, com a utilização de um termômetro flexível; a partir de um cateter inserido na artéria pulmonar, usado para a medição do débito cardíaco por termodiluição; ou a partir de um cateter urinário com um sensor térmico, que mede a temperatura da urina na bexiga. Devido à sua localização, as temperaturas da artéria pulmonar e do esôfago refletem aproximadamente as temperaturas do coração e dos órgãos torácicos. A medição obtida por inserção de um cateter na artéria pulmonar é a preferida quando a temperatura do corpo está mudando rapidamente e precisa ser acompanhada de modo confiável em um indivíduo gravemente enfermo no ambiente de cuidados intensivos. A temperatura oral, medida por via sublingual, costuma ser mais baixa entre 0,2 e 0,51°C do que a temperatura retal. No entanto, geralmente acompanha de perto alterações da temperatura central. A temperatura axilar também pode ser utilizada para uma estimativa da temperatura interna. No entanto, a região da fossa axilar deve ser pressionada durante um longo período (de 5 a 10 min, com um termômetro de vidro), porque este método requer o acúmulo de uma quantidade considerável de calor, antes que a temperatura final seja alcançada. A termometria auditiva utiliza um sensor de infravermelhos para medir o fluxo de calor a partir da membrana timpânica e do meato acústico.4 É popular em todos os ambientes de cuidados de saúde devido a facilidade e velocidade de medição, aceitabilidade dos indivíduos e economia no tempo necessário para medição da temperatura. No entanto, há um debate contínuo sobre a precisão desse método.5,6 Existem evidências de que a termometria
auditiva pode prever temperaturas retais em idosos com temperatura normal e febris.4 Além disso, estudos com crianças demonstram poucas evidências de que a idade e o sexo da criança, bem como a temperatura ambiente ou a umidade, tenham impacto sobre a confiabilidade da temperatura timpânica.5 Chupetas com termômetro e faixas térmicas para medir a temperatura em pacientes pediátricos também têm levantado preocupações sobre sua precisão e são utilizadas com mais frequência para monitorar tendências, em oposição a medidas absolutas. Tanto a temperatura interna do corpo quanto a temperatura da pele são detectadas e integradas por regiões de termorregulação no hipotálamo (particularmente, a área préóptica anterior do hipotálamo) e outras estruturas cerebrais (ou seja, tálamo e córtex cerebral). Canais iônicos sensíveis à temperatura, identificados como um subconjunto da família dos termoTRP (transient receptor potential), existentes em neurônios sensoriais periféricos e centrais são ativados por estímulos inócuos (mornos e em temperatura ambiente ou um pouco mais frios) e nocivos (quentes e frios).6 Os sinais periféricos relacionados com a temperatura são iniciados por mudanças no potencial de membrana local, transmitidas para o cérebro por gânglios da raiz dorsal.6 O set point do centro termorregulador do hipotálamo é adequado, de modo que a temperatura interna do corpo seja regulada dentro da faixa de normalidade entre 36,0 e 37,5°C. Quando a temperatura corporal começa a se elevar acima do set point, o hipotálamo envia um sinal ao sistema nervoso central e ao periférico para iniciar comportamentos de dissipação de calor. Da mesma maneira, quando a temperatura cai abaixo do set point, os sinais do hipotálamo provocam comportamentos fisiológicos que aumentam a conservação e a produção de calor. A temperatura central acima de 41°C ou abaixo de 34°C geralmente significa que a capacidade do organismo de termorregulação foi comprometida. As respostas orgânicas que produzem, conservam e dissipam calor estão descritas na Tabela 10.1. Um traumatismo da medula espinal que cause ruptura no nível de T6 ou acima pode comprometer seriamente a capacidade de regulação da temperatura, pois os centros de termorregulação no hipotálamo não são mais capazes de controlar o fluxo sanguíneo cutâneo e a sudorese. Além dos mecanismos de termorregulação reflexos e automáticos, os seres humanos se envolvem voluntariamente em comportamentos que ajudam a regular a temperatura do corpo, com base na sensação consciente de estar muito quente ou muito frio. Esses comportamentos incluem a escolha da vestimenta e a regulação da temperatura ambiente por intermédio de sistemas de aquecimento ou arcondicionado. Posições corporais que mantenham as extremidades próximas ao corpo evitam a perda de calor e, em geral, são assumidas com o clima frio.
Mecanismos de produção de calor O metabolismo é a principal fonte de produção de calor corporal ou termogênese. Muitos fatores influenciam a taxa metabólica, incluindo: • Taxa metabólica de cada célula
• Qualquer fator que seja capaz de aumentar a taxa metabólica basal (TMB), como a produzida por atividade muscular • Metabolismo adicional causado por hormônios, como tiroxina, hormônio do crescimento ou testosterona • Qualquer metabolismo adicional causado pela estimulação do sistema nervoso simpático sobre as células • Metabolismo adicional causado pelo aumento da atividade química celular • Efeito termogênico da digestão, da absorção ou do armazenamento dos alimentos.3 Ocorre aumento de 0,55°C na temperatura corporal para cada aumento de 7% no metabolismo. Os neurotransmissores simpáticos, epinefrina e norepinefrina, liberados quando é necessário elevar a temperatura do corpo, atuam ao nível celular para deslocar o metabolismo orgânico para a produção de calor, em vez de para a produção de energia. Esse pode ser um dos motivos pelos quais a febre tende a produzir sensação de fraqueza e fadiga. O hormônio da tireoide aumenta o metabolismo celular, mas essa resposta geralmente requer várias semanas para alcançar eficácia máxima. Ações involuntárias, como o desenvolvimento de tremores e o bater dos dentes, podem produzir aumento de três a cinco vezes na temperatura corporal. Os tremores são iniciados por impulsos do hipotálamo. Embora o tremor seja uma tentativa de diminuir a temperatura do corpo, ele na verdade aumenta, assim como também eleva o
consumo de oxigênio em cerca de 40%.7 A primeira alteração muscular ocorrida com os tremores é um aumento geral do tônus muscular, seguido de tremor rítmico oscilante envolvendo reflexo de nível espinal que controla o tônus muscular.8 O esforço físico aumenta a temperatura corporal. Os músculos convertem em calor, em vez de em trabalho mecânico, a maior parte da energia existente nos combustíveis que consomem. Com a prática de exercícios extenuantes, mais do que três quartos do aumento do metabolismo resultante de atividade muscular aparece como calor no interior do organismo, e o restante surge como trabalho mecânico. Tabela 10.1 Respostas de ganho e perda de calor usadas no controle da temperatura corporal. Ganho de calor
Perda de calor
Resposta corporal
Mecanismo de ação
Resposta corporal
Mecanismo de ação
Vasoconstrição dos vasos
Limita o 셯茳uxo sanguíneo para o interior do
Dilatação dos vasos
Fornecimento de sangue contendo o calor do
sanguíneos superciais
Contração dos músculos
corpo, com a pele e os tecidos subcutâneos
sanguíneos superciais
interior do corpo para a periferia, onde é
atuando como isolamento para evitar
dissipado através de radiação, condução e
perdas de calor no interior do corpo
convecção
Reduz a perda de calor na superfície cutânea
Sudorese
Aumenta a perda de calor por evaporação
Reduz a área para a perda de calor
Tremores
Aumenta a produção de calor pelos músculos
Aumento da produção de
Aumenta a produção de calor associada ao
pilomotores que
circundam os pelos da
pele
Adoção da posição encolhida,
com as extremidades
mantidas junto ao corpo
epinefrina
Aumento da produção de
hormônio da tireoide
metabolismo
Mecanismo a longo prazo que aumenta o
metabolismo e a produção de calor
Mecanismos de perda de calor A maior parte das perdas de calor do corpo se dá na superfície cutânea, à medida que o calor do sangue se move para a pele e, dela, para o meio ambiente. Existem inúmeras anastomoses arteriovenosas (AV) sob a superfície cutânea, que possibilitam ao sangue se mover diretamente do sistema arterial ao sistema venoso.3 Essas anastomoses são muito parecidas com radiadores de um sistema de aquecimento. Quando as derivações estão abertas, o calor do corpo é dissipado livremente para o meio ambiente e a pele; quando as derivações estão fechadas, o calor é retido no corpo. O fluxo de sangue nas anastomoses arteriovenosas é controlado quase exclusivamente pelo sistema nervoso simpático, em resposta a alterações na temperatura interior e na temperatura ambiente. A contração dos músculos pilomotores da pele, que levanta os pelos e produz arrepios, também ajuda na conservação de calor, reduzindo a área de superfície disponível para a perda de calor. O calor é perdido por meio de radiação, condução e convecção a partir da superfície da pele; por evaporação pelo suor e de perspiração insensível; pela exalação de ar antes aquecido e umidificado; e pelo calor perdido por meio da urina e das fezes. Dentre esses mecanismos, apenas as perdas térmicas ocorridas na superfície da pele estão diretamente sob o controle do hipotálamo.
Radiação Radiação é a transferência de calor pelo ar ou pelo vácuo. O calor do sol é transportado por radiação. A perda de calor por radiação varia de acordo com a temperatura do meio ambiente. A temperatura ambiente tem de ser inferior à do corpo para que possa ocorrer a perda de calor. Se uma pessoa se encontra nua e sentada em uma sala com temperatura normal, aproximadamente 60% do calor corporal tipicamente são dissipados por radiação.3
Condução Condução é a transferência direta de calor de uma molécula para outra. O sangue carrega, ou conduz, o calor do interior do corpo até a superfície da pele. Normalmente, apenas uma pequena quantidade de calor corporal é perdida por condução até uma superfície mais fria. Cobertores ou colchões de resfriamento usados para reduzir a febre dependem de condução de calor da pele para a superfície fria do colchão. O calor também pode ser conduzido no sentido oposto, do ambiente externo para a superfície do corpo. Por exemplo, a temperatura do corpo pode subir um pouco depois de um banho quente. A água tem calor específico muitas vezes maior do que o ar; por conseguinte, ela absorve uma quantidade de calor muito maior do que o ar. A perda de calor corporal pode ser excessiva e potencialmente fatal em situações de imersão em água gelada ou por exposição ao frio com roupas molhadas. A condução do calor para a superfície corporal é influenciada pelo volume de sangue. Em climas quentes, o organismo faz a compensação aumentando o volume sanguíneo, como meio de dissipação de calor. A leve tumefação dos tornozelos em períodos de clima quente fornece uma evidência da expansão do volume de sangue. A exposição ao frio produz diurese a frio e redução no volume sanguíneo, como meio de controlar a transferência de calor para a superfície corporal.9
Convecção Convecção se refere à transferência de calor mediante a circulação de correntes de ar. Normalmente, uma camada de ar quente tende a permanecer próxima à superfície do corpo. A convecção provoca a remoção contínua dessa camada de ar quente e a substituição pelo ar do meio ambiente. O fator “ventos frios”, que muitas vezes está incluído no boletim meteorológico, combina o efeito de convecção devido ao vento com a temperatura do ar parado.
Evaporação Evaporação envolve a utilização de calor do corpo para converter a água na pele em vapor d’água. A água que se difunde através da pele independentemente da transpiração é chamada de perspiração insensível. As perdas por perspiração insensível são maiores em ambientes secos. A sudorese ocorre através das glândulas sudoríferas e é controlada pelo sistema nervoso simpático. É mediada por acetilcolina. Isso é diferente de outras funções mediadas pelo sistema nervoso simpático, em que as catecolaminas funcionam como neuromediadores. O impacto disto é que as substâncias anticolinérgicas, como a atropina, podem interferir na perda de calor por meio da interrupção da transpiração. Perdas de calor por evaporação envolvem a transpiração e a perspiração insensível, sendo perdida 0,58 caloria para cada grama de água evaporado.3 Enquanto a temperatura do corpo é mais alta do que a temperatura ambiente, o calor é perdido por radiação. No entanto, quando a temperatura do meio ambiente se torna maior do que a temperatura da pele, a evaporação é o único modo que o corpo tem de liberar o calor. Qualquer condição que impeça a perda de calor por evaporação faz a temperatura do corpo se elevar.
Resumo
A temperatura corporal central normalmente é mantida na faixa entre 36,0 e 37,5°C. Tanto a temperatura interna do corpo quanto a temperatura da pele são detectadas e integradas por áreas de termorregulação localizadas no hipotálamo e em outras estruturas cerebrais, que funcionam de modo a modificar a produção e a perda de calor como meio de regular a temperatura corporal. Processos metabólicos dentro das estruturas mais profundas do organismo (i. e., músculos e vísceras) produzem a maior parte do calor gerado pelo corpo. Neurotransmissores do sistema nervoso simpático (epinefrina e norepinefrina) e o hormônio da tireoide atuam no nível celular para alterar o metabolismo orgânico para produção de calor, enquanto tremor e bater dos dentes usam o calor liberado por movimentos musculares involuntários para aumentar a temperatura corporal. A maior parte das perdas de calor corporal ocorre na superfície da pele, à medida que o calor se move do sangue através da pele e daí para o meio ambiente. O calor é perdido através de radiação, condução, convecção e evaporação por meio da perspiração e da transpiração. A contração dos músculos pilomotores da pele ajuda na conservação de calor, reduzindo a área de superfície disponível para a perda de calor.
Aumento da temperatura corporal
Depois de concluir esta seção, o leitor deverá ser capaz de:
•
Caracterizar a siologia da febre
•
Diferenciar os mecanismos siológicos envolvidos na febre e na hipertermia
•
Comparar os mecanismos de hipertermia maligna e a síndrome neuroléptica maligna
Tanto a febre quanto a hipertermia descrevem condições em que a temperatura do corpo está acima da faixa de normalidade. A febre se deve a um deslocamento acima do set point de regulação térmica do centro termorregulador do hipotálamo. Isso contrasta com a hipertermia, na qual o set point permanece inalterado, mas os mecanismos que controlam a temperatura do corpo são ineficazes para manter a temperatura dentro da faixa de normalidade durante situações em que a produção ultrapassa a capacidade do corpo de dissipar o calor.
Febre Febre, ou pirexia, descreve uma elevação da temperatura corporal causada por um deslocamento acima do set point de regulação térmica do centro termorregulador do hipotálamo. A temperatura é uma das respostas fisiológicas que mais frequentemente precisam ser monitoradas durante processos patológicos.
Conceitos fundamentais
Febre
•
Febre é uma elevação da temperatura corporal que resulta de aumento induzido por citocinas no set point do centro termorregulador localizado no hipotálamo
•
A febre é uma resposta inespecíca mediada por pirógenos endógenos liberados pelas células do hospedeiro como reação a distúrbios infecciosos ou não
infecciosos
Mecanismos Muitas proteínas, produtos de degradação de proteínas e outras substâncias liberadas pela membrana celular de bactérias podem causar mudanças de elevação no set point. A febre desaparece quando a condição que causou a elevação do set point é removida. Febres reguladas pelo hipotálamo normalmente não apresentam temperaturas acima de 41°C, o que sugere um mecanismo termorregulador interno de segurança. Temperaturas acima desse ponto geralmente resultam de atividades sobrepostas, como convulsões, estados de hipertermia ou comprometimento direto do centro de controle de temperatura. Pirógenos são substâncias exógenas ou endógenas que produzem febre. Pirógenos exógenos têm origem fora do corpo e incluem substâncias como produtos bacterianos, toxinas bacterianas ou de microrganismos inteiros. Os pirógenos exógenos induzem as células do hospedeiro a produzir mediadores produtores de febre, chamados pirógenos endógenos. Quando bactérias ou produtos de degradação de bactérias são encontrados no sangue ou nos tecidos, as células do sistema imunológico os englobam por fagocitose. Essas células de fagocitose digerem os produtos bacterianos e, em seguida, liberam para a corrente sanguínea citocinas pirogênicas, principalmente interleucina1 (IL1), interleucina6 (IL6) e fator a de necrose tumoral (TNFα), para que sejam transportadas até o hipotálamo, onde exercem sua ação.3 Essas citocinas induzem a prostaglandina E2 (PGE2), que é um metabólito do ácido araquidônico (ácido graxo existente na membrana celular). A hipótese é de que quando a interleucina (IL 1B) interage com as células endoteliais da barreira hematencefálica em capilares do órgão vasculoso da lâmina terminal (OVLT), que se localiza no terceiro ventrículo acima do quiasma óptico, ocorre a liberação de PGE2 para o hipotálamo.1 Neste ponto, PGE2 se liga aos receptores no hipotálamo para induzir o aumento do set point termorregulador por intermédio do segundo mensageiro adenosina monofosfato cíclico (cAMP). Em resposta à elevação em seu set
point termorregulador, o hipotálamo inicia os tremores e a vasoconstrição que elevam a temperatura central do corpo para o novo set point, e a febre se estabelece. Embora o papel central da PGE2 na elevação do set point do centro termorregulador do hipotálamo e na produção da febre não seja questionado, pesquisas sugerem que a resposta febril à invasão de bactérias gramnegativas e seus produtos (principalmente lipopolissacarídios endotóxicos) seja mediada por PGE2.1 Além de atuar na produção de febre, os pirógenos endógenos fazem a mediação de inúmeras respostas. Por exemplo, IL1 e TNFα são mediadores inflamatórios que produzem outros sinais de inflamação, como leucocitose, anorexia e malestar. Muitas doenças não infecciosas, como infarto do miocárdio, embolia pulmonar e neoplasias, produzem febre. Nessas condições, células lesionadas ou anormais incitam a produção de pirógenos endógenos. Por exemplo, traumatismos e procedimentos cirúrgicos podem estar associados a uma febre de até 3 dias. Algumas células malignas, como as de leucemia e doença de Hodgkin, secretam mediadores químicos que funcionam como pirógenos endógenos. A febre com origem no sistema nervoso central muitas vezes é denominada febre neurogênica. Geralmente é ocasionada por danos ao hipotálamo causados por traumatismo do sistema nervoso central, hemorragia intracerebral ou aumento da pressão intracraniana. A febre neurogênica se caracteriza por temperaturas elevadas resistentes à terapia antipirética e não está associada à transpiração.
Propósito O propósito da febre não é completamente compreendido. No entanto, de um ponto de vista puramente prático, a febre é um indicador importante do estado de saúde. Para muitos, ela sinaliza a existência de uma infecção e pode legitimar a necessidade de tratamento médico. Há pouca pesquisa para dar suporte à crença de que a febre seja prejudicial, a menos que a temperatura ultrapasse 40°C. No entanto, estudos com animais demonstraram clara vantagem de sobrevivência em membros infectados com febre, em comparação com os animais incapazes de produzir febre. Também tem sido demonstrado que pequenas elevações de temperatura, como as que ocorrem com estados febris, melhoraram a função imunológica pela proliferação de linfócitos T. 3 Muitos agentes microbianos que causam infecção se desenvolvem melhor na temperatura corporal normal, e seu crescimento é inibido por temperaturas na faixa considerada como febre. No entanto, a existência de febre é negativa em muitas situações, como nos casos de idosos portadores de doença cardíaca ou pulmonar, porque aumenta a demanda de oxigênio. Para cada elevação de 1°C na temperatura, a TMB se eleva 7% e provoca aumento do trabalho cardíaco. A febre também pode produzir confusão mental, taquicardia e taquipneia. Pode ocorrer dano celular quando as temperaturas se elevam acima de 42,2°C, e isto pode, em última instância, causar acidose, hipoxia e hiperpotassemia, condições potencialmente fatais.9
Padrões Os padrões de mudança de temperatura em pessoas com febre são variáveis. Além disso, a variação diurna média na temperatura gera aumento de pico no final da tarde ou início da noite.2 Esses padrões podem ser descritos como intermitentes, remitentes, sustentados ou recorrentes (Figura 10.3). Febre intermitente é aquela em que a temperatura retorna ao normal pelo menos uma vez a cada 24 h. Na febre remitente, a temperatura não volta ao normal e varia em alguns graus para cima ou para baixo. Na febre sustentada ou contínua, a temperatura se mantém acima do normal, com variações mínimas (geralmente 10.000 dáltons), como proteínas, polissacarídios, lipídios e ácidos nucleicos livres. Os antígenos são reconhecidos por receptores específicos encontrados na superfície dos linfócitos e por anticorpos ou imunoglobulinas secretados em resposta ao antígeno. Os antígenos podem tomar a forma de qualquer substância estranha, como bactérias, fungos, vírus, protozoários, parasitos e agentes não microbianos, assim como pólen de plantas, veneno de insetos e órgãos transplantados.
Compreenda
Sistema complemento
O sistema complemento fornece um dos principais mecanismos efetores tanto da imunidade humoral quanto da inata. O sistema consiste em
um grupo de proteínas (proteínas do complemento C1-C9) normalmente encontradas no plasma na forma inativa. A ativação do sistema
complemento é um processo altamente regulado envolvendo a quebra sequencial das proteínas do complemento para produzir uma cascata
de produtos de clivagem capazes de atividade enzimática proteolítica. Isto possibilita uma ampli䌧뺊cação porque cada molécula ativada em
uma etapa do processo pode produzir diversas moléculas de enzimas ativadas na etapa seguinte. A ativação do complemento é inibida por
proteínas em células hospedeiras normais; assim, sua ação 䌧뺊ca limitada aos micróbios e outros antígenos que não apresentam estas proteínas
inibidoras.
As reações do sistema complemento podem ser divididas em três fases: (1) fase inicial de ativação; (2) fase inicial da resposta in䌲Ꮯamatória
e (3) fase tardia de ataque à membrana.
Fase inicial de ativação Existem três vias para o reconhecimento de micróbios e a ativação do sistema complemento: (1) via alternativa, que é ativada na superfície de
células microbianas na ausência do anticorpo e é um componente da imunidade inata; (2) via clássica, que é ativada por determinados tipos de
anticorpos ligados ao antígeno e faz parte da imunidade humoral e (3) via da lectina, que é ativada por uma lectina plasmática que se liga à
manose nas células de micróbios e ativa a via clássica do sistema na ausência do anticorpo.
Fase inicial da resposta inflamatória O componente principal do sistema complemento para as três vias é a ativação da proteína C3 do complemento e sua clivagem enzimática em
um fragmento maior conhecido como C3b e um fragmento menor conhecido como C3a O fragmento menor 3a estimula a in䌲Ꮯamação, atuando
como quimioatrator para neutró䌧뺊los. O fragmento maior 3b se liga ao micróbio e age como opsonina para a fagocitose. Ele também funciona
como enzima para clivar a proteína C5 em dois componentes: um fragmento C5a, que produz vasodilatação e aumento da permeabilidade
vascular, e um fragmento C5b, que conduz à fase tardia da resposta de ataque à membrana.
Fase tardia de ataque à membrana Na resposta de fase tardia, C3b se liga a outras proteínas do complemento para formar uma enzima que cliva C5, produzindo os fragmentos C5a
e C5b. O fragmento C5a estimula o in䌲Ꮯuxo de neutró䌧뺊los e a fase vascular da in䌲Ꮯamação aguda. O fragmento C5b, que permanece ligado ao
micróbio, inicia a formação de um complexo de proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9 para formar um complexo proteico de ataque à
membrana, ou poro, que possibilita a entrada de líquidos e íons, que provocam a lise celular.
Os antígenos têm locais imunologicamente ativos denominados determinantes antigênicos ou epítopos. Estes são componentes distintos e menores do antígeno com formato molecular original que pode ser reconhecido por um receptor Ig específico e se ligar a ele; são encontrados na superfície de linfócitos ou em um local de ligação ao antígeno de um anticorpo secretado (Figura 13.4). Não é incomum que um único antígeno tenha vários determinantes antigênicos e, portanto, seja capaz de estimular linfócitos T e B diferentes. Por exemplo, as diferentes proteínas que formam o vírus da gripe podem funcionar como antígenos específicos (antígeno A, B, C, H e N), cada um contendo vários determinantes antigênicos. São encontradas centenas de determinantes antigênicos em estruturas como a parede celular bacteriana.
Figura 13.4 • Múltiplos epítopos em um complexo antigênico sendo reconhecidos por seus respectivos anticorpos (A, B, C).
Moléculas de baixo peso molecular (
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