1. Fisiopatologia da Diabetes Mellitus

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Fisiopatologia e Alvos Terapêuticos II 2019/2020 Professor Doutor Paulo Vera Cruz

Fisiopatologia da Diabetes Mellitus Contexto clínico Subjacente a esta tarefa de fisiopatologia tem-se o caso clínico de um homem de 68 anos de idade, encontrado em coma no seu quarto, que foi transportado pelo INEM ao hospital. De destacar que o doente foi previamente diagnosticado com Diabetes. O que é a Diabetes Mellitus? A Diabetes Mellitus (DM) define-se como um conjunto de doenças metabólicas cujo fenótipo característico é a hiperglicemia, e que vai resultar de defeitos da secreção de insulina ou da diminuição da sua ação. Outros fatores que podem contribuir para uma condição de hiperglicemia são o aumento dos mecanismos de produção de glicose (e.g. gliconeogénese no fígado) ou uma diminuição da sua utilização. [5] Critérios de diagnóstico Existem vários critérios importantes na definição da DM, e a apresentação de um ou mais dos seguintes é suficiente para o diagnóstico desta patologia:  Um nível de hemoglobina glicada (A1C) superior ou igual a 6,5%.  Um nível de glicemia plasmática em jejum (FPG) superior a 126mg/dL.  Numa prova de estimulação, um nível de glicemia superior ou igual a 200mg/dL.  Um nível de glicemia superior ou igual a 200mg/dL num paciente que exiba os sintomas clássicos de hiperglicemia ou de crise hiperglicémica. [1] Dados estatísticos A DM constitui uma verdadeira pandemia, na medida em que afeta, estima-se, 463 milhões de pessoas a nível mundial (9,3% da população, aproximadamente 1 em 11 pessoas), das quais metade vive sem o diagnóstico. A prevalência é maior em países mais desenvolvidos e em particular nas grandes áreas urbanas. Projeta-se que o número total de pessoas com DM alcance os 548 milhões por volta de 2045, embora prospetos menos conservadores apontem para os 700 milhões. [3] [7]

Fisiopatologia e Alvos Terapêuticos II 2019/2020 Professor Doutor Paulo Vera Cruz Introdução à normal ação da insulina Para que se perceba a génese da DM há que se ter um bom entendimento do normal funcionamento da insulina, como hormona anabólica. [2] Sumariamente, a insulina funciona como uma molécula sinalizadora que ao se ligar ao seu recetor específico nas células que necessitam dela para receber glicose vai levar à fosforilação de vários resíduos de tirosina, que por sua vez se vão ligar aos substratos do recetor da insulina (IRS) e estes vão desencadear a via de sinalização do fosfoinositol 3K (PI3K), responsável pela translocação do GLUT-4 para a membrana que vai mediar a entrada de glicose na célula. [2] Quais são os diferentes tipos de Diabetes Mellitus? A DM é classificada mediante o processo patogénico que leva à hiperglicemia. A etiologia diferencial permite-nos dividir esta doença em dois grandes grupos identificados como “Tipo 1” e “Tipo 2”, nas quais o início tem como precedente uma fase de homeostasia alterada da glicose. Noções mais recentes levaram a que também se reconhecessem novos tipos com uma patogénese relativamente diferente, que irão igualmente ser abordados. [5] Diabetes Mellitus Tipo 1 A DM Tipo 1 corresponde a 10% dos casos desta doença, e surge normalmente em idades inferiores aos 30 anos. É caracterizada por uma secreção nula ou quase nula de insulina, derivada de uma destruição das células β pancreáticas, o que torna os indivíduos que sofrem desta insulina-dependentes. [4] [5] Em 95% dos casos a destruição é mediada por processos autoimunes (Tipo 1a), nomeadamente através de linfócitos T e auto-anticorpos, sendo nos restantes 5% dos casos idiopática (Tipo 1b). A destruição vai decorrendo progressivamente, sendo que os primeiros sintomas surgem quando cerca de 80% das células β são destruídas. [4] [5] No caso de ser mediada por linfócitos T, dá-se um desequilíbrio entre células reguladoras (CD4+, CD25+ e linfócitos B reguladores, que produzem várias citocinas, incluindo IL-10) e células citotóxicas (principalmente os linfócitos T CD8+, considerados os principais responsáveis pela destruição das células β, e ainda células apresentadores de antigénios, como macrófagos), contribuindo para este desequilíbrio uma

Fisiopatologia e Alvos Terapêuticos II 2019/2020 Professor Doutor Paulo Vera Cruz suscetibilidade genética, através de mutações na região do MHC classe II, nomeadamente nos loci HLA-DR (HLA-DR3 e HLA-DR4 são os principais) e HLA-DQ, e ainda possíveis infeções virais, com destaque para o vírus da rubéola ou por citomegalovírus, que por mimetismo molecular1 podem incitar a destruição celular autoimune. [4] [5] No caso de a destruição ser mediada por auto-anticorpos, estes infiltram os ilhéus pancreáticos, nomeadamente os anticorpos contra as células dos ilhéus (ICA) e os anticorpos anti-insulina. Os primeiros reconhecem vários antigénios, tais como a proteína tirosinofosfatase-2 e a descarboxilase do ácido glutâmico e estão presentes em 50% dos doentes recém-diagnosticados, desaparecendo no entanto quando as células β são destruídas. [4] Diabetes Mellitus Tipo 2 Esta forma de DM corresponde a cerca de 80 a 90% dos casos totais, sendo sem dúvida a forma mais prevalente, e está geralmente associada à obesidade central, tendo também uma componente genética. Os defeitos metabólicos cardinais desta são a disfunção das células β e a resistência à insulina. [5] A obesidade condiciona a resistência à insulina de 3 formas distintas: 1.

Excesso de ácidos gordos livres – Oprime as vias de oxidação, levando à

acumulação de intermediários citoplasmáticos, como é o caso dos diacilglicerídeos, que por sua vez vão atenuar a via de sinalização pós-recetor de insulina. 2.

Adipocinas secretadas pelo tecido gordo – Estas vão inibir a insulina

(TNF- α, IL-6, entre outras) ou aumentar os seus níveis (leptina e adiponectina), estando as últimas diminuídas em pessoas obesas. 3.

Libertação de citocinas pró-inflamatórias – O excesso de glicose e ácidos

gordos livres levam à libertação destas, conhecidas por induzirem resistência à insulina nas células. [5]

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A resposta imune a antigénios extrínsecos pode, devido à sua homologia com os intrínsecos, provocar uma resposta autoimune.

Fisiopatologia e Alvos Terapêuticos II 2019/2020 Professor Doutor Paulo Vera Cruz Diabetes Mellitus Gestacional A DM Gestacional ocorre em cerca de 3 a 8% das grávidas, na 2.ª metade da gravidez, e está intrinsecamente ligada aos níveis elevados de hormonas contra regulatórias da insulina resultantes das várias variações hormonais decorrentes deste processo, sendo que tende a resolver-se com o término da gestação, porém leva a um aumento do risco da mulher vir a desenvolver Diabetes nos 10 a 20 anos seguintes. [5] [6] Outros tipos de Diabetes Mellitus Por último, outras etiologias para o desenvolvimento de DM representam 5% dos casos totais e incluem processos que destroem o pâncreas (fibrose quística, pancreatite, trauma, etc…), desregulações metabólicas resultantes da toma de fármacos, e até mutações génicas das células β (e.g. MODY – maturity-onset Diabetes of the young). [4] [6]

Em anexo (Anexo 1), apresenta-se um quadro esquema que resume os vários tipos de DM.

Fisiopatologia e Alvos Terapêuticos II 2019/2020 Professor Doutor Paulo Vera Cruz Bibliografia: [1] American Diabetes Association: 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standard of Medical Care in Diabetes – 2018; Diabetes Care; 2018; doi: 10.2337/dc18S002 [2] Costanzo, LS: Physiology; Philadelphia; Elsevier; 2014, 5th Edition [3] Diabetes facts & figures; 2020; International Diabetes Federation; Disponível em: https://www.idf.org/aboutdiabetes/what-is-diabetes/facts-figures.html; Acesso em: 10 de maio de 2020 [4] Gary D. Hammer; Stephen J. McPhee: Pathophysiology of Disease - An Introduction to Clinical Medicine; McGraw-Hill Education, 2014, 7th Edition [5] Kasper, DL; Fauci, AS; Hauser, SL; Et al.: Harrison's Principles of Internal Medicine; New York, McGraw-Hill Education, 2015, 19th Edition [6] Kharroubi, AT; Darwish, HM: Diabetes mellitus: The epidemic of the century; World Journal of Diabetes; 2015; doi: 10.4239/wjd.v6.i6.850 [7] Saeedi, P; Petersohn, I; Salpea, P; Et al.: Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas 9th Edition; Diabetes Research and Clinical Practice; 2019; doi: 10.1016/j.diabres.2019.107843

Trabalho realizado por: João Gomes Pedro Aluno N.ºA2018305 Turma 10

Fisiopatologia e Alvos Terapêuticos II 2019/2020 Professor Doutor Paulo Vera Cruz Anexo 1 – Tipos de Diabetes Mellitus

Fonte: Kasper et al