Neurotransmissores UniChristus-2017

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Sistemas de Neurotransmissores e suas implicações patológicas

Profa. Silvânia Vasconcelos

Neurônios e Sinapses

Excitatórios ou Inibitórios

Neurônios

Diferenças Farmacológicas

Neurotransmissores utilizados nas sinapses: - Colinérgicos, glutamatérgicos, GABAérgicos, dopaminérgicos, serotonérgicos, noradrenérgicos, peptidérgicos e outros.

Neurotransmissores Substâncias liberadas por neurônios para transmitir sinais para outras células (neuronais ou não). Efeitos mediados através do disparo do neurônio (despolarização) e ligação à receptores pós-sinápticos.

Neuromoduladores ?

Neurotransmissores Classificação: 1. Aminoácido (AA) 2. Aminas; 3. Peptídeos. AA e aminas (derivam de AA descarboxilados) são pequenas moléculas orgânicas com pelo menos 1 átomo de nitrogênio, armazenadas e liberadas de vesículas sinápticas. Os peptídios são grandes moléculas armazenadas e liberadas de grânulos secretores (Ex. vasopressina).

Neurotransmissores Diferentes neurônios do SNC liberam diferentes NT. A transmissão sináptica rápida na maioria das sinapses é mediada pelo GLU, GABA e GLI. A ACh medeia a transmissão rápida em todas as JNM.  SNC vários sistemas de neurotransmissores

Neurônios Colinérgicos

Síntese da Ach

Fonte: https://www.google.com.br/search?q=sinapse+colinergica&biw=1024&bih=662&source=lnms&tbm=isch&sa=X&sqi=2&ved=0ahUKEwixg5HPuqDPAhXGQZAKHYvFB24Q_AUIBigB#imgrc=KSpmkffn WZjgxM%3A

Neurônios Colinérgicos A ACh é o NT na JNM e portanto sintetizada por todos os neurônios motores na medula espinhal e no tronco encefálico.  Ach também está distribuído no SNC e periférico

Receptores nicotínicos

muscarínicos

e

Receptor muscarínico Rec. M1 M2 M3 M4 M5

Localização Nervos TGI, SNC Coração, nervos, músculo liso Glândulas, músculo liso, endotélio Glândulas, músculo liso, endotéli, SNC

SNC

Receptor nicotínico Rec. NM

NN

Localização Sinapses neuro-musculares de músculos esqueléticos

Corpo celular pós-ganglionar, Medula SR, Dendritos, SNC

Obs. Succinilcolina- agonista nicotínico na JNM

ACETILCOLINA 





Vias Centrais  Ampla distribuição no cérebro  Núcleos motores dos nervos espinhais e cranianos

Receptores  Efeitos geralmente EXCITATÓRIOS (Rcp Nic e Musc)  Efeitos Inibitórios  Rcp Musc (Inibição Présináptica) ASPECTOS FUNCIONAIS  Vigília; Atenção; Aprendizado-memória e Controle Motor

Comentários ACh 





JNM (Botox)

Donepezil (Eranz®); Rivastigmina (Exelon®, Prometax®)- Alzheimer Pilocarpina (Isopto carpina®) – Glaucoma

Comentários Ach x SNC

Comentários Ach

Drogas Anticolinérgicas no SNC

Escopolamina/Hiocina (Buscopan®)- Várias

Akineton ® (substância ativa - biperideno) Uso terapêutico: Mal de Parkinson (antiparkinsoniano)- alucinações

Artane ® (substância ativa - triexafenid) Nome popular: aranha, artemis, buque Uso terapêutico: Mal de Parkinson (antiparkinsoniano)alucinações

Comentário- Ach x DP

Ach

Dopamina

Catecolaminas

Neurônios Catecolaminérgicos

Neurônios Catecolaminérgicos O AA tirosina é o precursor de 3 NT (DA, NA e A) que contêm a estrutura do catecol. São encontrados em regiões do SN envolvidas na regulação do movimento, do humor, da atenção e das funções viscerais.

Síntese das catecolaminas

Transmissão Noradrenérgica Neurônios NE estão presentes na ponte (locus ceruleus) e no bulbo e emitem ramificações para outras partes do cérebro.

Sistema NE: aspectos funcionais Acredita-se que a transmissão NE seja importante no controle do estado de vigília e alerta, regulação da PA e controle do humor.

NORADRENALINA 



SISTEMA de RECOMPENSA e HUMOR  Estimulação do SNC (Cocaína e Anfetamina)  Hipótese Catecolamínica (Schildkraut - 1965) Depressão (deficiência) x Mania (excesso) VIGÍLIA  Aumenta a vigília, atenção e atividade de exploração  Relação Humor  Vigília

Comentários: NE x depressão

Comentários NE x Mania

Comentário: Anfetamina

Dopamina Encontrada no corpo estriado (sistema extrapiramidal relacionado com coordenação motora), sistema límbico e hipotálamo. Vias dopaminérgicas Nigro-estriatal Mesolímbica/mesocortical Túbero-hipofisária

Receptores DA  D1,

incluindo D5 (ativação da adenilatociclase);

D2, incluindo D3 e D4 (inibição da adenilato-ciclase) Pertencem a família dos receptores transmembrana acoplados a proteína G. São importantes para as ações de drogas antipsicóticas.

Aspectos funcionais do sistema DA Controle motor (sistema nigro-estriatal)

Efeitos comportamentais mesolímbico e mesocortical) Controle endócrino hipofisário).

(sistema

(sistemas túbero-

*N. Accumbens- depedência de drogas

Comentários- DA x Parkinson´s

Serotonina x SNC

Neurônios Serotoninérgicos A serotonina ou 5-HT é derivada do AA triptófano. Desempenham importante papel nos sistemas cerebrais que regulam o humor, o comportamento emocional , sono e saciedade.

 Apresenta um efeito inibitório sobre a liberação hipotâlamica de gonadotrofinas com a conseqüente diminuição da resposta sexual normal.

5-HT Assemelha-se a NE no que se refere a síntese, armazenamento, liberação e distribuição. Precursor: Triptófano Distribuição: ponte e bulbo. Estes se situam próximos a linha média (rafe) e são denominados núcleos da rafe.

Receptores da 5-HT São acoplados a proteína G (com exceção do receptor 5-HT3, que é canal iônico). -Ondansetrona (Vonau® e Zofran®)Antagonista de 5-HT3 Os mais importantes são: 5-HT1, 5HT2 e 5-HT3.

 Hoje- mais de 20 subtipos clonados

SEROTONINA 



Sono; Vigília e Humor  Lesões do Núcleo da Rafe ou depleção de Serotonina (depressão)  Inibição do Sono Transmissão Sensorial  Inibição sobre a transmissão sensorial Ex.: via da dor (sinergismo com os Peptídeos opioides endógenos: endorfinas, encefalinas e dinorfinas)

Função Autonômica  Controle da Temperatura  Hipotálamo rico em 5-HT 5-HT1 = hipotermia; 5-HT2= hipertermia. 

SEROTONINA Visão terapêutica: IRS5-HT Depressão -

Ejaculação

precoce

(Homem:

ejaculatório; Mulheres: anorgasmia).

retardo

L-tryptophan e Sibutramina-IRS 5-HT e NE (Reductil ®) Perda de peso (efeito no HP- área da saciedade) -

Aspectos funcionais do sistema 5HT  Alucinações e alterações comportamentais

HISTAMINA 

Síntese e Metabolização Histidina L- histidina descarboxilase

HISTAMINA 

Formação e Armazenamento

- Mastócitos de vários tecidos - Basófilo no sangue Outros locais: epiderme, mucosa gástrica e neurônios centrais (não armazenados)

Histamina 

-

-

Funções fisiológicas Papel na resposta alérgica imediata Secreção gástrica Modulação da liberação de neurotransmissores nos SNC e periférico

Tipos de Receptores

Histamina Localização no SNC - Principal: Hipotálamo posterior- núcleo tuberomamilares - H1: Tálamo, cerebelo e hipocampo - H2: Striatum, Córtex cerebral e amigdala - H3: Striatum, Córtex frontal e substância negra Funções: Vigília (H1 e H2); Melhorar funções cognitivas (H1 e H3); Saciedade (H1). 

Comentários -Histamina  -

 -

Fármacos Anti-H1 Prometazina (fenergan®); Hidroxizine (Hixizine®) e Fexofenadina (Allegra®) Profol ® (cloridrato de buclizina+cianocobalamina-VB12)Orexígenos Fármacos Anti- H2 Cimetidina (Tagamet®), ranitidina

Neurônios Aminoacidérgicos

Os AA GLU, GLI e GABA servem como NT na maioria das sinapses do SNC.

Aminoácidos Transmissores  Glutamato: Principal neurotransmissor excitatório no SNC

Glutamato  Receptores Glutamatérgicos: Ionotrópicos: - Receptores NMDA (SNC: HC, córtex e ME) - Receptores AMPA (-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol ) (SNC: HC e córtex) - Receptores de Cainato (SNC: HC e cerebelo) -Metabotrópicos -Oito subtipos (grupos I, II e III)- mGluR1-8 - Funções: aprendizado, memória, ansiedade e percepção da dor

Glutamato na internet

- http://neuromed91.blogspot.com.br/2010/07/neurotransmissores-sintetizados-partir.html

Receptores Glutamato-NMDA

O Sist glutamatérgico está relacionado com várias funções, como: - Hiperalgesia - Neurotoxicidade cerebral - Memória

Relação com fisiopatologias Excitotoxicidade (↑ Ca+2) -Síndromes neurodegenerativas - AVC/AVE - Hiperalgesia - Epilepsia

Neurotransmissão Gabaérgica

Síntese

GABA-T: GABA transaminase; GAD: descarboxilase do ácido glutâmico

Receptores Gabaérgicos Receptor GABA A: canal regulado por ligante. Pentâmero composto principalmente de 3 subunidades (1-6, 1-3,  1-3) em torno de um poro central (distribuição todo SNC). Receptor GABA B: acoplado a proteína G (semelhante ao receptor de GLU metabotrópico).  Receptor GABA C: semelhante ao GABA A. Localizado (retina, medula espinhal e pituitária)

Receptores Gabaérgicos

Functional Diversity of the GABAA Receptor Subunits

Subunidades de GABAA :

● α1 subunit-: sedation ● α2 subunit-: anxiolysis. ● α3 subunit-: processing of sensory motor information related to a schizophrenia endophenotype. ● α4 subunit-: sedative, hypnotic and anesthetic effects of some agents in the thalamus. ● α5 subunit- (extrasynaptic): associative temporal and spatial memory by inhibitory modulation of activities in the hippocampus. ● β3 subunit-: sedation, hypnosis and anesthesia by, e.g., pentobarbital, propofol and etomidate, but not by the neurosteroidal anesthetic alphaxalone).

Sistema Gabaérgicos Os fármacos que modulam o Sist. Gabaérgico afetam a reatividade, atenção, formação de memória, ansiedade, sono, tônus muscular e inibição da hiperatividade neuronal (Ex. Epilepsia).

Glicina Glicina é um AA inibitório no SNC. Ação principlamente nos motoneurônios da ME

Receptor de Glicina Assemelha-se ao receptor GABA A (canal de cloreto multimérico regulado por ligante).

Toxina tetânica atua impedindo a liberação da glicina dos interneurônios inibitórios na medula espinhal, causando hiperexcitabilidade e violentos espasmos musculares.  Estricnina

Estricnina Strychnos nux-vomica

Estricnina x Glicina

 Estricnina http://www.youtube.com/watch?v=9pMBXsO-_HA

NT e implicações patológicas  DP: caracterizada por rigidez, bradicinesia, tremor, instabilidade postural.  Concentrações de DA nos gânglios basais estão reduzidas na DP. O balanço entre os sistemas dopaminérgico e colinérgico está alterado.

Desejado

NT e implicações patológicas Esquizofrenia: caracterizada por clara percepção sensorial e intenso distúrbio mental.

A hipótese dopaminérgica da esquizofrenia baseia-se na hiperatividade dopaminérgica observada nesta doença (sintomas positivos).

Outros Estudos na Esquizofrenia

NT e implicações patológicas Depressão: parece estar associada à uma diminuição funcional na transmissão sináptica dependente de aminas.

A maioria das drogas antidepressivas agem no metabolismo, captação, ou antagonismo seletivo do receptor pré-sinápticos de serotonina, NE ou ambos.

NT e inplicações patológicas Doença de Alzheimer (DA): caracterizada por alterações progressivas na memória e funções cognitivas.

As alterações bioquímicas responsáveis não estão esclarecidas, mas existem evidências de anormalidades no processamento neuronal de lipoproteínas e nos sistemas colinérgico, glutamatérgico, dopaminérgico, noradrenérgico, serotonérgico e atividade da somatostatina.

NT e implicações patológicas Doença de Alzheimer (DA) - Glutamato= Excitotoxidade Memantina (Ebix®)- antagonista não competitivo de receptor NMDA parece diminuir a velocidade de deterioração clínica na doença de DA.

NT e implicações patológicas  Epilepsia: doença crônica caracterizada por crises convulsivas recorrentes decorrentes da hiperatividade de neurônios cerebrais.  Entre os mecanismos envolvidos estão a hipoatividade do sistema gabaérgico e a hiperatividade do sistema glutamatérgico.  Fármacos

NT e implicações patológicas  Síndromes neurodegenerativas: -Esclerose Lateral Amiotrófica Relação com ativação excessiva de glutamato Excitotoxicidade (↑ Ca+2) e Estresses oxidativo (morte celular)

Tratamento: Riluzol- Rilutek® (↓ lib de glutamato e antagonista receptores de NMDA) http://www.youtube.com/watch?v=2j1lhNwISD4

BIBLIOGRAFIA 

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AS BASES FARMACOLÓGICAS DA TERAPÊUTICA Goodman & Gilman 12a. Edição, Artmed, 2012. Manual de PSICOFARMACOLOGIA CLÍNICA Irismar Reis de Oliveira & Eduardo Pondé de Sena, 3ª. Edição, 2011.

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Manual de PSICOFARMACOLOGIA CLÍNICA. Alan Schatzberg et al., 6 edição. Artmed, 2009.

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Farmacologia. Penildo Silva, 2012.

Profa. Dra. Silvânia Vasconcelos Coordenadora do Lab. de Neuropsicofarmacologia/UFC Pós-graduação: Farmacologia/UFC e Renorbio/UFC [email protected] [email protected]