AULA NOVAS FORMAS FARMACEUTICAS

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NOVAS FORMAS FARMACÊUTICAS

Dr. Rodrigo Molina Martins

FORMAS FARMACÊUTICAS MODERNAS DE LIBERAÇÃO CONTROLADAS

As formas farmacêuticas podem ser classificadas em: -LIBERAÇÃO CONVENCIONAL

São desenvolvidas para liberar o fármaco rapidamente após a administração, sendo empregados nesses sistemas diluentes solúveis, desintegrantes e/ou outros recursos que favorecem os processos de liberação e dissolução do fármaco. -LIBERAÇÃO MODIFICADA Modulam a liberação do fármaco, retardando ou prolongando a sua dissolução. Diversas tecnologias podem ser empregadas

para promover a liberação gradual de um fármaco veiculado em uma forma farmacêutica.

Vantagens:  Manter nível terapêutico com baixa oscilação;  Impedir níveis tóxicos e efeitos colaterais locais e sistêmicos;  Evitar subníveis terapêuticos;  Aumentar concentrações plasmáticas de princípios ativos de meia-vida plasmática relativamente curta;  Maior segurança na utilização de alguns fármacos de elevada potência Eficácia do Tratamento (Aderência do paciente);  Maior comodidade pela diminuição do número de administrações diárias;  Facilita adesão do paciente ao tratamento;  Administração noturna pode ser evitada;  Efeitos indesejados reduzidos;  Economia.

Desvantagens:  Custo inicial é mais elevado que as formas farmacêuticas convencionais;  Cinética de liberação é dependente da integridade da forma farmacêutica;  Restrições para fármacos com baixo tempo de meia-vida, com dificuldade de absorção no trato gastro-intestinal e muito potentes (toxicidade);  Impossibilidade de interrupção do efeito terapêutico imediato em caso de intoxicação ou intolerância;  Risco de acumulação do fármaco com velocidade de eliminação lenta;  Dificuldade de adaptação da posologia às diferentes farmacocinéticas interindividuais.

Desvantagens:  Custo inicial é mais elevado que as formas farmacêuticas convencionais;  Cinética de liberação é dependente da integridade da forma farmacêutica;  Restrições para fármacos com baixo tempo de meia-vida, com dificuldade de absorção no trato gastro-intestinal e muito potentes (toxicidade);  Impossibilidade de interrupção do efeito terapêutico imediato em caso de intoxicação ou intolerância;  Risco de acumulação do fármaco com velocidade de eliminação lenta;  Dificuldade de adaptação da posologia às diferentes farmacocinéticas interindividuais.

Desvantagens:  Custo inicial é mais elevado que as formas farmacêuticas convencionais;  Cinética de liberação é dependente da integridade da forma farmacêutica;  Restrições para fármacos com baixo tempo de meia-vida, com dificuldade de absorção no trato gastro-intestinal e muito potentes (toxicidade);  Impossibilidade de interrupção do efeito terapêutico imediato em caso de intoxicação ou intolerância;  Risco de acumulação do fármaco com velocidade de eliminação lenta;  Dificuldade de adaptação da posologia às diferentes farmacocinéticas interindividuais.

LIBERAÇÃO MODIFICADA

 Liberação

Modificada

Retardada

(desintegração,

dissolução e absorção intestinal);

 Repetida (2 doses);  Sustentada

prolongada). Vantagens:

e

Controlada

(liberação

lenta

e

LIBERAÇÃO IMEDIATA (dissolução no estômago e absorção no intestino)

LIBERAÇÃO MODIFICADA CONTROLADA: a concentração sanguínea permanece acima da dose efetiva por um tempo prolongado. A liberação pode ser sustentada pelo processo de difusão ou erosão.

LIBERAÇÃO MODIFICADA CONTROLADA: O fármaco é liberado do comprimido a uma velocidade constante.

Tecnologia Farmacêutica para Produção Medicamentos de Liberação Controlada

de

 Existem numerosos métodos para regular tanto o acesso quanto à disponibilidade de um ativo no seu local de ação,

que vão desde métodos mecânicos, físico-químicos e químicos aplicados as formas farmacêuticas convencionais ou a sofisticados dispositivos;  Todas as formulações de liberação controlada utilizam uma “barreira” química ou física para proporcionar uma liberação

lenta da dose de manutenção;

Tecnologia Farmacêutica para Produção Medicamentos de Liberação Controlada

de

Muitas técnicas de obtenção têm sido utilizadas para formar essa barreira nas formas farmacêuticas sólidas:

- utilização de revestimentos; - incrustação do fármaco na matriz de cera ou plástica; - microencapsulação; - ligação química a resinas de permuta iônica; - incorporação em uma bomba osmótica.

Tecnologia Farmacêutica para Produção Medicamentos de Liberação Controlada

de

Muitas técnicas de obtenção têm sido utilizadas para formar essa barreira nas formas farmacêuticas sólidas:

- utilização de revestimentos; - incrustação do fármaco na matriz de cera ou plástica; - microencapsulação; - ligação química a resinas de permuta iônica; - incorporação em uma bomba osmótica.

Sistema matricial – Sustentada por difusão  Fármaco encontra-se homogeneamente disperso na matriz porosa e insolúvel;

 Matriz insolúvel: cloreto de polivinila, polietileno ou etilcelulose;  Água entra pelos poros, dissolve o fármaco que é liberado por

difusão;  Exemplos: Gradumet® Abbot – sufato ferroso (etilcelulose), Brycanil Duriles® Astra Zeneca – Terbutalina (etilcelulose).

Sistema reservatório - Sustentada por difusão  Fármaco

encontra-se

no

núcleo

do

comprimido

com

revestimento funcional;

 Revestimento

contém

polímero

insolúvel

em

água

e

plastificante (confere hidrofilia ao revestimento Polímero

(etilcelulose);  Paltificante (sacarose, hidroxipropilcelulose);  Água dissolve plastificante formando poros ou canais;  A água entra, dissolve o fármaco que é liberado por difusão.

Liberação Modificada – Sustentada por erosão  Comprimido com matriz hidrocoloidal que absorve água, expande volume, formando uma camada de gel, que libera o

fármaco ao sofrer erosão;  Polímero da matriz: hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose,

hidroxipropilmetilcelulose, Carbopol® Exemplo: Klaricid UD (comprimidos de claritromicina de liberação prolongada) – hidroxipropilmetilcelulose.

Liberação Modificada – Bomba osmótica O comprimido é um sistema de bomba osmótica. O mecanismo de liberação é controlado por osmose; A água entra pela membrana semipermeável dissolvendo o fármaco; O compartimento osmótico absorve a água e expande o volume produzindo uma pressão que bombeia a solução do fármaco pelo orifício de saída Adalat Oros® Liberação controlada de nifedipina (oros osmotic).

Liberação Modificada Repetida: Comprimidos com 2 doses do fármaco liberados em tempos diferentes cujo objetivo é reduzir a frequência de administração.

Liberação Modificada Repetida: Mecanismo de liberação: 1° dose do fármaco liberada a partir de uma camada mais

superficial; 2° dose do fármaco: liberada a partir de um núcleo revestido com

uma membrana que rompe 6 horas após administração (liberação intestinal); Polímero formador Acetoftalato

de

de

celulose,

membrana: Eudragit®

(polímeros para revestimento gastro-

resistente), goma laca (ácido graxo). Proventil retabs® (albuterol) Polaramine

retabs® Claritin D ® 24horas

Liberação Modificada Retardada: Comprimidos com revestimento gastro-resistente que atravessam o estômago inalterados mas sofrem desintegração no intestino.

Liberação Modificada Retardada:  Veiculação de fármacos degradados pelo ácido estomacal ou

irritantes da mucosa gástrica (diclofenaco sódico, KCl, sulfato ferroso);  Fármacos absorvidos no intestino (evita perda no TGI);  Mecanismo de liberação: Polímeros gastro-resistentes: goma laca, acetoftalato de celulose, eudragit Exemplos: Ecotrin (ácido

acetilsalicílico).

SISTEMAS DE VETORIZAÇÃO DE FÁRMACOS 1. Microssistemas: -Micropartículas: microcápsulas e microesferas; - Emulsões múltiplas; -Microemulsões.

SISTEMAS DE VETORIZAÇÃO DE FÁRMACOS 2. Microssistemas: -As micropartículas são pequenas partículas sólidas e esféricas com tamanho que varia entre 1 e 1000 µm

Aplicações são muito variadas:  mascararamento de sabores ou odores;  conversão de líquidos em sólidos;  proteção em relação aos agentes atmosféricos (umidade, luz,

calor e/ou oxidação);  redução da volatilidade;  administração de fármacos incompatíveis;  melhoramento das características de escoamento de pós, facilitação do manuseio de substâncias tóxicas;

 auxilio à dispersão de substâncias insolúveis em água em meios aquosos;  Produção de formas farmacêuticas de liberação controlada e vetorizada.

MÉTODOS DE OBTENÇÃO MICROPARTICULAS I- Métodos Mecânicos II- Métodos Físico-Químicos

I- Métodos Mecânicos Leito fluidizado

MÉTODOS DE OBTENÇÃO MICROPARTICULAS I- Métodos Mecânicos II- Métodos Físico-Químicos

I- Métodos Mecânicos Spray drying

MÉTODOS DE OBTENÇÃO MICROPARTICULAS I- Métodos Mecânicos II- Métodos Físico-Químicos

II- Métodos químicos Emulsificação e evaporação de solvente

DESVANTAGENS • Custo inicial elevado; • Vários métodos de obtenção; • Não existe um processo de microencapsulação universal, que

possa ser aplicável a qualquer material ou produto; • Possível toxicidade; • Elevado custo de obtenção comparados com as formulações farmacêuticas convencionais.

SISTEMAS DE VETORIZAÇÃO DE FÁRMACOS 2. Nanossistemas: Dendrímeros

Ciclodextrinas

Nanoemulsões

OR HO

OH O

OH

O O

O OH

OH

HO

OR O

RO

HO OR O

HO

OH

O O

O

RO HO

OH

O

HO O

O

O

OH OH

HO OR

Nanopartículas Lipossomas

SISTEMAS DE VETORIZAÇÃO DE FÁRMACOS Vantagens dos Nanossistemas: ☺Maior eficácia terapêutica – liberação progressiva e controlada; ☺Redução da toxicidade; ☺Natureza e composição dos veículos variada e, ao contrário do que se poderia esperar, não há predomínio de mecanismos de instabilidade e decomposição do fármaco (bio-inativação prematura); ☺Administração segura (sem reações inflamatórias locais) e conveniente (menor número de doses); ☺Direcionamento a alvos específicos, sem imobilização significativa das espécies bioativas; ☺Substâncias hidrofílicas quanto lipofílicas podem ser incorporadas.

SISTEMAS DE VETORIZAÇÃO DE FÁRMACOS

SISTEMAS DE VETORIZAÇÃO DE FÁRMACOS

Nano – prefixo do grego

LIPOSSOMAS

LIPOSSOMA Dupla camada da membrana

Núcleo

Ácidos graxos

Área Lipofílica

1960 – Alec Bangham; 1965 – corpo gorduroso – Weissman;

Área Hidrofílica

O O N

O

P O

H O

O O O

Fosfolipidio (molécula)

Lipossoma  Vesículas formadas por fosfolipídeos de origem natural ou sintética;

 Lipídeos utilizados tendem a formar uma bicamada estável em solução aquosa (ex: fosfatidilcolina e fosfatidilglicerol).

Tipos de lipossomas

unilamelar

mulilamelar

 Lipossoma Produção de Lipossomas Lipídeos dissolvidos em solvente orgânico e evaporado – formação de filme lipídico;  Hidratação com água ou solução tampão sobre agitação magnética – dispersão de lipossomas multilamelares;

 Processos mecânicos (extrusão, prensa de French, homogeinizador

/fluidificador

e

sonicação),

químicos

(injeção de etanol ou éter) e eletrostáticos podem ser empregados para formação de lipossomas unilamelares grandes e pequenos.

Sistemas Poliméricos

NANOPARTÍCULAS Nanopartículas:

• Nanoesferas e nanocápsulas; Diâmetro das partícula: 100 a1000nm

• Década de 1990.

43

NANOPARTÍCULAS

Monolíticas

NANOESFERAS

Nanopartículas

NANOCÁPSULAS 44

Reservatório

NANOPARTÍCULAS

dissolvido

adsorvido

retido

adsorvido

Schaffazick, S. R.; Guterres, S. S. Química Nova, v. 26, n. 5, 2003.

45

Nanopartículas poliméricas - Polímeros Biodegradáveis O

O

O

n Poli(acido glicolico) ou PGA

n

CH3

O O

O Poli (-caprolactona) ou PCL

n

Poli(acido lactico) ou PLA CH3 O CH2CH3 O I II I II H–[ O– CH – CH2 – C –O– ]m –co – CH – CH2 – C ]n –OH

Poli(3-hidroxibutirato-co-valerato) ou PHBV

Nanopartículas poliméricas - Polímeros Biodegradáveis Polímeros biodegradáveis e bioadsorvíveis; Degradação depende de: MM, solubilidade, composição da cadeia, grau de cristalinidade. Poli(D,L-ácido láctico-co-ácido glicólico) - PLGA

O

CH3

O O

n

O

n

Nanopartículas lipídicas sólidas - Materiais lipídicos

 Lipídios de alto ponto de fusão;  Ceras;

 Ácido esteárico;  Materiais graxos.

CICLODEXTRINAS (CD) • Oligossacarídeos cíclicos; • D(+)-glicopiranose unidas por ligações (1,4);

Superfície hidrofílica Cavidade hidrofóbica

Ligações de hidrogênio intramoleculares - rigidez do anel - estabilidade

CICLODEXTRINAS (CD) Alta solubilidade em H2O

interior hidrofóbico

Droga hidrofóbica

1 nm

= Complexo solúvel

NANOEMULSÕES • Dispersões com gotículas na faixa entre 100 e 300 nm; • Nanocápsula.; • Produzido em larga escala.

surfactante

Agente terapêutico Fase dispersa

NANOSUSPENSÕES • Drogas puras estabilizadas com surfactantes; • Redução das partículas sólidas para a escala nanométrica;

surfactante Agente terapêutico

Solubilidade;

SITUAÇÃO ATUAL  Estimativa de produção anual de produtos farmacêuticos nano  tecnológicos industrial excederá 1 trilhão de dólares entre 2010-

2015;  Cerca de 15% dos produtos vendidos apresentarão algum

componente envolvendo nanotecnologia, requerendo em torno de 2 milhões de profissionais especializados;  Aumento do numero de publicações acadêmicas

Aumento do

número de patentes (menos);  Investimentos em nanotecnologia em nanotecnologia vem

crescendo, sendo a maior parcela destes investimentos em nanobiotecnologia (52%).