Harrison - Capitulo 77: Anemia y policitemia

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TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS

Anemia y policitemia John W. Adamson, Dan L. Longo

HEMATOPOYESIS Y BASES FISIOLÓGICAS DE LA PRODUCCIÓN DE ERITROCITOS

PARTE 2 Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades

La hematopoyesis es el proceso a través del cual se producen los elementos formes de la sangre. Este proceso está regulado por una serie de etapas que se inician con las células madre hematopoyéticas, el cual tiene la capacidad de producir eritrocitos, todas las clases de granulocitos, monocitos y plaquetas, y las células del sistema inmunitario. No se conoce con detalle el mecanismo molecular exacto (sea por factores intrínsecos de las células madre o extrínsecos) que lleva a dicho tipo de célula a derivarse hacia una línea particular. Sin embargo, datos de experimentos en ratones sugieren que las células eritroides provienen de un progenitor eritroide/megacariocito común que no se desarrolla en ausencia de la expresión de los factores de transcripción GATA-1 y FOG-1 (cofactor de GATA-1) (cap. 89e). Después del compromiso o diferenciación con una línea celular, el hemocitoblasto y la célula precursora se hallan cada vez más bajo la influencia reguladora de factores de crecimiento y hormonas. Para la producción de eritrocitos, la hormona reguladora es la eritropoyetina (EPO), que es necesaria para conservar comprometidas a las células progenitoras eritroides; éstas, en ausencia de dicha hormona, entran en una fase de muerte programada (apoptosis). El fenómeno regulado de la producción de eritrocitos es la eritropoyesis y en la figura 77-1 se muestran sus elementos básicos. En la médula ósea, el primer precursor eritroide reconocible, en términos morfológicos, es el pronormoblasto. Esta célula puede experimentar cuatro a cinco divisiones celulares que dan lugar a la producción de 16 a 32 eritrocitos maduros. Con el incremento de la producción de EPO, o tras su administración exógena como fármaco, se amplifica el número de células progenitoras y, a su vez, aumenta el número de eritrocitos. La regulación de la producción de la propia EPO se relaciona con la disponibilidad de oxígeno. En los mamíferos, el O2 se transporta a los tejidos unido a la hemoglobina contenida en los eritrocitos circulantes. El eritrocito maduro tiene un diámetro de 8 μm, es anucleado, tiene forma de disco y posee una gran capacidad de plegamiento para poder atravesar la microcirculación; la integridad de su membrana se mantiene mediante la generación intracelular de trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate). La producción normal de eritrocitos hace posible la sustitución diaria de 0.8 a 1% de todos los eritrocitos circulantes en el organismo, dado que el eritrocito promedio tiene una vida de 100 a 120 días. El órgano encargado de la producción de eritrocitos se denomina eritrón. Éste es un órgano dinámico constituido por una reserva de rápida proliferación de precursores celulares eritroides de la médula ósea y una gran masa de eritrocitos maduros circulantes. El tamaño de la masa constituida por los eritrocitos refleja el equilibrio entre la producción y la destrucción de éstos. Las bases fisioló-

gicas de la producción y destrucción de los eritrocitos proporcionan el conocimiento de los mecanismos que pueden causar anemia. El regulador fisiológico de la producción de eritrocitos, la hormona glucoproteínica EPO, se sintetiza y libera a partir de las células del revestimiento capilar peritubular en el riñón. Estas células constituyen un tipo de epitelio muy especializado. Una pequeña cantidad de EPO la producen los hepatocitos. El estímulo fundamental para la producción de EPO es la disponibilidad de O2 para las necesidades metabólicas hísticas. Un factor decisivo en la regulación génica de EPO es el factor inducible por hipoxia (HIF, hypoxia-inducible factor)-1α. En presencia de oxígeno, el HIF-1α se hidroxila hasta una prolina clave, lo cual posibilita que se ubiquitine y degrade por medio de la vía del proteasoma. Si el O2 disminuye, no sucede este importante paso de hidroxilación y ello provoca que HIF-1α se una a otras proteínas, se transloque hacia el núcleo y estimule al gen EPO, entre otros fenómenos. La disminución del aporte de O2 al riñón puede dar lugar a una disminución de la masa de eritrocitos (anemia), una alteración de la capacidad de captación del O2 por parte de la molécula de hemoglobina (hipoxemia) o, de manera infrecuente, una reducción del flujo sanguíneo que alcanza el riñón (estenosis de la arteria renal). La EPO controla la producción diaria de eritrocitos y sus concentraciones pueden cuantificarse en plasma mediante técnicas sensibles de inmunoanálisis (la concentración normal es de 10 a 25 U/L). Cuando la concentración de hemoglobina desciende por debajo de 100 a 120 g/L (10 a 12 g/100 mL), la concentración plasmática de EPO aumenta en proporción a la gravedad de la anemia (fig. 77-2). En la circulación, la EPO posee una semivida de eliminación de 6 a 9 h. La EPO actúa mediante su unión a receptores específicos situados en la superficie de los precursores eritroides de la médula, lo que induce su proliferación y maduración. Bajo el estímulo de la EPO, la producción de eritrocitos puede aumentar cuatro a cinco veces durante un periodo de una a dos semanas, pero sólo en presencia de los nutrimentos apropiados, en particular el hierro. Por tanto, la capacidad funcional del eritrón exige una producción renal normal de EPO, una médula eritroide funcional y un aporte apropiado de los sustratos necesarios para la síntesis de hemoglobina. Un defecto en cualquiera de estos componentes clave puede ocasionar anemia. Por lo general, esta alteración se diagnostica en el laboratorio cuando la concentración de hemoglobina o el hematocrito del paciente disminuyen por debajo de un valor esperado (el intervalo normal). La probabilidad y gravedad de la anemia se definen según sea la desviación que presenta la hemoglobina/hematocrito del paciente respecto de los valores esperados en las personas normales con edad y género similares. La concentración de hemoglobina en el adulto tiene una distribución gaussiana. El valor hematocrito medio en el varón adulto es de 47% (desviación es104 Eritropoyetina sérica (mU/mL)

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102 Normal 9 a 26 mU/mL 101 3

FIGURA 771. Regulación fisiológica de la eritropoyesis según la tensión de oxígeno hístico. Hb, hemoglobina.

6 9 12 Hemoglobina (g/100 mL)

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FIGURA 772. Concentraciones de eritropoyetina en respuesta a la anemia. Si la concentración de hemoglobina disminuye a 120 g/L (12 g/100 mL), aumentan de modo logarítmico las concentraciones de eritropoyetina plasmática. En caso de nefropatías o inflamación crónica, los valores de EPO son de manera típica menores de lo que cabe esperar en relación con un grado particular de anemia. Al parecer, a medida que las personas envejecen, aumenta el valor de eritropoyetina necesario para conservar las concentraciones normales de hemoglobina. (Tomado de RS Hillman et al.: Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010.)

ANEMIA

La valoración del paciente con anemia requiere una anamnesis y una exploración física cuidadosas. Siempre se deben tener en cuenta los antecedentes nutricionales relacionados con la ingestión de fármacos o alcohol, así como los antecedentes familiares de anemia. Algunos orígenes étnicos o geográficos se vinculan con una mayor probabilidad de trastornos hereditarios de la molécula de hemoglobina o el metabolismo intermediario. La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase) y algunas hemoglobinopatías se observan con mayor frecuencia en las personas originarias del Medio Oriente o África, incluidos los estadounidenses de raza negra que han tenido una elevada frecuencia de deficiencia de G6PD. Otra información que puede resultar útil es la exposición a determinados agentes o fármacos tóxicos y los síntomas relacionados con otras enfermedades que se acompañan por lo regular de anemia. Entre ellos figuran los síntomas y signos de hemorragia, fatiga, malestar, fiebre, pérdida de peso, sudación nocturna y otros síntomas generalizados. Los datos más útiles relativos a los mecanismos de la anemia puede aportarlos la exploración física mediante la detección de infección, sangre en heces, linfadenopatía, esplenomegalia o petequias. La esplenomegalia y la linfadenopatía sugieren la presencia de una enfermedad linfoproliferativa subyacente, mientras que las petequias señalan una disfunción plaquetaria. Para establecer el momento de inicio son útiles los estudios de laboratorio previos. En el paciente anémico, la exploración física permite la detección del latido cardiaco vigoroso, pulsos periféricos intensos y un soplo sistólico “de flujo”. La piel y las mucosas pueden presentar palidez cuando la hemoglobina es 40% (>2 L en el adulto de talla promedio), aparecen signos de choque hipovolémico que incluyen confusión, disnea, diaforesis, hipotensión y taquicardia (cap. 129). En este caso, el enfermo sufre un déficit notable de la perfusión a órganos vitales y necesita reposición de volumen inmediata. En la enfermedad hemolítica aguda, los signos y síntomas dependen del mecanismo que activa la destrucción de los eritrocitos. La hemólisis intravascular con producción de hemoglobina libre se puede acompañar de dolor agudo en la espalda, presencia de hemoglobina libre en el plasma y la orina, e insuficiencia renal. Los síntomas que acompañan a la anemia de carácter más crónico o progresivo dependen de la edad del paciente y la suficiencia del aporte de sangre a los órganos más importantes. Los síntomas vinculados con la anemia de grado moderado son fatiga, sensación de debilidad, disnea y taquicardia (en particular al realizar ejercicio). No obstante, dados los mecanismos intrínsecos de compensación que regulan la curva de disociación O2-hemoglobina, en ocasiones la instauración gradual de la anemia, en particular en los pacientes jóvenes, no se acompaña de signos o síntomas hasta que el cuadro es grave [hemoglobina