AA19 - Genética 2

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MEDICINA INTERNA II - AA19

APLICAÇÕES CLÍNICAS DA FARMACOGENÔMICA  Nós somos muito semelhantes entre si, só temos 0,1% de diferenças → essas diferenças são na forma de SNP (polimorfismos de nucleotídeos únicos) ● SNP​: polimorfismo de nucleotídeos únicos → mais associados a doenças e associações patogênicas ○ Fita de DNA: podemos ter na mesma posição, 4 bases ■ Sempre temos uma que é a mais comum e depois temos variações ■ Variações que podem ser benignas ou causar doenças ■ SNP fora do gene → servem como fatores de associação ** ​SNP pode estar numa região fora do gene, e quanto estão fora do gene servem como fatores de associação → SNP sempre está junto com uma doença, mas se não estiver numa região que causa a doença, pode ser só uma associação ● Temos SNPs que estão dentro da região codificadora do gene, no éxon → variante chamada de missense Non-sense: parada prematura Missense: troca um nucleotídeo por outro, o que gera uma troca de nucleotídeo Frameshifts Mutações e deleções Nucleotídeo no intron (região não codificadora) ​→ essa troca pode interferir no splicing (emenda) → pode diminuir o fluxo de processamento do RNA e diminuir a quantidade de proteína que é produzida ** Esses SNPs estão mais associados a doenças/variantes patogênicas Definições​: ● Alelo​​: pode ser A ou a ou a → formas alternativas do mesmo gene ● Gene​​: ficam dentro do cromossomo ● Cromossomo​​: conjunto de genes ● Haplótipo​​: derivado do genótipo → é a combinação desses genes no cromossomo → aqueles herdados normalmente juntos no mesmo cromossomo. ○ O haplótipo é a combinação de um grupo de alelos de loci adjacentes que fazem parte do mesmo cromossomo geralmente herdados como uma unidade ○ Testes de paternidade podem ser feitos por conjuntos de haplótipos: ver o que o indivíduo herdou do pai e o que herdou da mãe ● Diplótipo​​: Combinação de 2 haplótipos frequentemente igual ao genótipo. ● Genótipo​​: é o nosso genoma particular → características do nossos genes **Haplotipo e diplotipo são iguais ao genótipo mas genótipo não me diz o que veio de cada cromossomo. O haplótipo me diz o que veio de qual cromossomo Temos Locis (Aa, Bb, Cc) ● Alelos são, A, a, B, b, C, c ● Genótipo: A/a, B/b e C/c ● Haplotipo: ABC e abc ● Diplótipo é a combinação ABC/abc ● Testes genéticos dão resultados em haplótipos ou diplótipos

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No haplótipo ou no diplótipo o resultado é o mesmo, mas no haplótipo falo só de um, no diplótipo sempre tenho que falar do contralateral ● Como ler diplótipo no teste farmacológico?​ ler sempre em dupla = 1/1 = 1 barra 1 ● Quando tenho mutação em um gene qualquer posso falar ○ 1010C>A → na posição 10 10 tem mudança de C para A ○ Ideal saber se está em homozigose ou heterozigose Em testes farmacogenéticos, teremos o resultado sempre em dupla daquele SNP Efeito dos SNP no metabolismo: alterações farmacocinética e farmacodinâmica ● Farmacocinética: ​absorção → distribuição → metabolismo → excreção ○ Fases: ■ Fase 1: reatividade - desaminação, por exemplo ● Enzimas: maioria é CYP450 ● CYP 450 tem aproximadamente 60 genes ● Enzimas na maioria no retículo endoplasmático ou na mitocôndria ● Da superfamília CYP ● Responde por cerca de 60-70% do metabolismo enzimático, as quais estão, ou no retículo endoplasmático, ou na mitocôndria ● Metabolismo de drogas ● RE - mitocôndria ● CYP2C19- *18 ○ CYP: superfamília ○ 2: família ○ C: subfamília ○ 19: gene ○ * = alelo específico ○ 17: variante dos alelos ○ Se tiver outros alelos coloca barra e o outro alelo ■ Fase 2: conjugação - torna o metabólito um pouco menos reativo ● Enzimas: várias ○ Quando falamos de farmacocinética trabalhamos com essas enzimas de fase 1 ou de fase 2 ● Farmacodinâmica​​: interação droga-receptor, canais iônicos, enzimas, sistema imune → Genes que vão atuar na farmacocinética ou na farmacodinâmica Farmacogenética: efeito da variação do gene na resposta à droga, incluindo farmacocinética, farmacodinâmica, disposição, segurança. toxicidade e eficácia. ● Base genética da variação da resposta à droga. ● É a alteração mesmo que altera o metabolismo da droga ● Objetivo: VER ALTERAÇÃO GENÉTICA PROPRIAMENTE DITA ● Por exemplo: se um paciente possui uma depressão leve, faço um teste para isso; se ele também tiver hipercolesterolemia, preciso de outro teste Farmacogenômica​​: ferramenta para rastrear o genoma para abordar determinantes multigênicos da resposta a drogas ● Ciência que permite a predição da resposta a droga baseada em variações genéticas individuais ● Objetivo: VER VÁRIAS ALTERAÇÕES AO MESMO TEMPO → Fazemos testes de f​ armacogenômica ​para ​encontrar v ​ árias a ​ lterações f​ armacocinéticas a ​ o mesmo tempo

O QUE QUEREMOS? 5 Rs que queremos ● Dose certa ● Droga certa ● Indicação certa ● Paciente certo ● Tempo certo **Deixar de tratar todo mundo igual e ir para uma medicina ​personalizada​​, dar aquele remédio para aquele paciente na dose certa naquele momento da vida RESPOSTA A DOSE ● Grande maioria estará na média ● Temos pessoas que não respondem = extremo da curva ● Existem pessoas que têm toxicidade à droga = outro extremo da curva ● Ex: Álcool: droga de uso comum → tem pessoas que tomam uma lata de cerveja e ficam mal e tem pessoas que bebem um litro de whisky e fica bem Ambas têm risco, não é só porque tem metabolismo lento que têm mais risco Maximizar a eficácia da droga ○ MAS… Embora ocorra nos dois casos toxicidade, é diferente → Efeitos colaterais ocorrem tanto para os que não respondem à medicação, quanto para aqueles que possuem uma toxicidade extrema ○ O efeito que queremos é diferente!! EXAMES FARMACOGENÉTICOS ● Maximizam a eficácia da droga ● Diminuem efeitos adversos e medicação ● Melhoram a qualidade do cuidado ● Diminuem custos ○ Pois vou direto a droga que vai funcionar para o paciente ● Aumentam a aderência ao tratamento ○ Pois vai diminuir a probabilidade do paciente ter efeitos adversos EXAMES FARMACOCINÉTICA ● Isoniazida ​(tratar TB): é metabolizada pela N acetil transferase ○ Polimorfismos podem fazer com que uma pessoa seja um acetilador rápido ou acetilador lento ○ Do ponto de vista da farmacocinética: ■ Acetilador rápido: não trata a tuberculose → mas causa hepatotoxicidade ■ Acetilador lento: não metaboliza a droga → overdose → leva a neuropatia periférica ■ OS 2 CAUSAM EFEITOS COLATERAIS DIFERENTES → Tanto metabolizar rapidamente quanto metabolizar lentamente causam efeitos colaterais, apesar de serem diferentes. FARMACODINÂMICA ● HIPERTERMIA MALIGNA → doença genética causada por alterações genéticas que o indivíduo já nasce com elas e, quando exposto ao halotano (anestésico), ocorrem alterações (receptor rinodina anomal no retículo sarcoplasmático) no RE → liberação excessiva de cálcio → temperatura sobe muito ○ Polimorfismo → receptor rinodine anormal no RE → muito cálcio liberado → halotano induz hipertermia

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Hipertermia por hipercalcemia induzida por halotano

Metabolizador ultrarrápido ​= não respondedores ○ Temos que trocar a medicação, pois teríamos que dar uma dose tão alta que não funcionaria Metabolizador rápido Metabolizador normal:​​ esperamos 50% Metabolizador Intermediário:​​ tem diminuição da atividade da enzima Metabolizador pobre​​: eles tem uma ativação reduzida da droga → fica circulando muito tempo no organismo até chegar no local de ação ○ Temos que trocar de medicação

PASSOS: O médico pede exame → coleta-se sangue ou saliva → vai para laboratório, que faz exame → relatório detalhado → médico atua recebendo o resultado ●

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1º teste montado = ​amplichip ​- chip pequeno que faz dois genes (CYP2D6 e CYP2C9 → associados a grande número de mutações) ○ Determina o genótipo do paciente em termos de duas enzimas CYP450: 2D6 e 2C19 Hoje temos um número grande de testes regulados pela CPIC (consórcio da implementação clínica da farmacogenética) ○ É um conjunto de especialistas ○ Fazem guidelines/protocolos ■ Baseado na presunção que os testes estão disponíveis e não discutir os méritos de fazerem o teste ■ O que fazer com o resultado ■ Formatos padrões ■ Gradação de evidência e recomendações ■ Revista por peers CPI CPX = como abreviamos os testes de farmacogenômica nos EUA

Tiopurina​​: análogo da purina → atua no metabolismo da azatioprina (antileucêmico) ● A tiopurina metiltransferase inativa a azatioprina ● Alteração: polimorfismos ○ Pode ter uma enzima de baixa atividade: vai levar a uma supressão da medula óssea muito grave ○ Pode metabolizar de modo intermediário ou alto: usa dose habitual ○ Pode metabolizar tão rápido a droga que ela não faz efeito **Temos guideline que vai nos dizer os genótipos!! - Recomendações

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Forte recomendação: mudar a dose do medicamento ou mudar o medicamento Moderada Opcional: não existe um guideline absoluto para mudar minha conduta

COMO UTILIZAR TESTES FARMACOGENÉTICOS? ● Doenças cujo diagnóstico interfere com o metabolismo de drogas ○ Deficiência de G6PD ■ Faz parte do teste do pezinho ampliado, não é obrigatório pelo MS ■ Se tem essa mutação, não pode usar algumas medicações ■ Desde a época de Aristóteles se sabia disso ○ Hipertermia maligna ● Drogas cujo metabolismo pode ser alterado por polimorfismos ○ Guidelines e níveis de recomendação rs: identificação única daquela variante → dá qual o gene, qual a frequência alélica maior/menor ● Na CYP2D6 tem várias posições, ao invés de dar informação, dá “rs” que é mais informativo Ex: Paciente metabolizadora grande do CYP2D6, mas o CYP2C9 ela é uma metabolizadora pobre → exame da todas as variações que ela tem (diplótipo) → dá tabela com classe de drogas dizendo qual a melhor droga e como deve ser o uso para essa paciente. Então clínico vê que ao invés de fazer escitalopram, ele pode dar fluoxetina, porque ela metaboliza melhor fluoxetina e com o outro pode ter muitos efeitos colaterais. Se você tem um polimorfismo → a indicação de uma droga pode mudar CASOS CLÍNICOS Necessidade de um teste genético para guiar a terapia: Identificar variantes germinativas associadas à doença: Perfil farmacogenético: Buscar informações para guiar a terapia: CPIC, Pharmgkb,

1. É preciso solicitar um teste para este paciente? Qual? Se tiver condições de pagar, a recomendação para fazer o teste é alta (o ideal é que todos façam) 2. Como o resultado pode interferir no tratamento do paciente? Ajude da dose para maximizar efeitos, diminui efeitos adversos, trocar a dose ou a medicação 3. Qual a força de evidência para a recomendação? Alta → O FDA colocou na bula GENTE MAS QUAL É O TESTE INDICADO? Teste de farmacogenômica

CASO 2

1. É preciso solicitar um teste para este paciente? Qual? Talvez temos sim poliformismos que demonstrem alterações no metabolismo dessa droga, no entanto, nesse momento não tenho recomendação de guideline para pedir teste de farmacogenetica para asma → NÃO MUDA A CONDUTA 2. Como o resultado pode interferir no tratamento do paciente? Nesse caso, não mudaria a conduta, pois esse já é o tratamento preconizado para ASMA 3. Qual a força de evidência para a recomendação? D (tem evidências fracas, poucos estudos)