Guia SWH - Dr. César Cobaleda

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EL SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN Guía básica para padres y profesionales de la salud

Asociación Española del Síndrome de Wolf-Hirschhorn Madrid, 2012

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  ‐PRÓLOGO ....................................................................................................  4    ‐CARACTERÍSTICAS  FÍSICAS  EXTERNAS  ASOCIADAS  AL  SÍNDROME  DE  WOLF HIRSCHHORN ....................................................................................  5    ‐EL  SÍNDROME  DE  WOLF‐HIRSCHHORN  ES  UNA  ENFERMEDAD  GENÉTICA ......................................................................................................  6  ‐Cromosomas y cariotipo ........................................................................  6  ‐Diagnóstico  molecular  del  WHS.  Detección  de  la  deleción  en  el  cromosoma 4 ...........................................................................................  9    ‐PROBABILIDAD  DE  TENER  OTRO  HIJO  CON  SÍNDROME  DE  WOLF‐ HIRSCHHORN ...............................................................................................  13    ‐SEVERIDAD DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN Y PRONÓSTICO 14    ‐DETECCIÓN DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN ...........................  15    ‐COMPLICACIONES ASOCIADAS AL WHS ...................................................  17  ‐Retraso en el crecimiento y dificultades para la alimentación ........... 18  ‐Alteraciones del aparato digestivo ......................................................  21  ‐Crisis convulsivas .................................................................................  22  ‐Defectos cardíacos ...............................................................................  24  ‐Problemas renales y genitourinarios ..................................................  25  ‐Problemas esqueléticos y ortopédicos ................................................  27  ‐Hipotonía‐tono muscular reducido ....................................................  28  ‐Deficiencias inmunes y susceptibilidad a infecciones .......................  28  ‐Problemas de audición ........................................................................  29  ‐Reacciones adversas a la vacunación ..................................................  29  ‐Problemas oftalmológicos ...................................................................  30  ‐Discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo ...........................  30  ‐Educación especial ...............................................................................  31    ‐CONSIDERACIONES FINALES ...................................................................  32    ‐APÉNDICE: BIBLIOGRAFÍA ESPECIALIZADA ...........................................  35       

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PRÓLOGO  El  síndrome  de  Wolf‐Hirschhorn  (síndrome  de  Wolf,  síndrome  4p,  WHS)  designa  el  conjunto de características patológicas que presentan los individuos con una  alteración  genética poco frecuente, causada por la pérdida de material genético del brazo corto del  cromosoma 4. Cuando los padres, o incluso algunos médicos, escuchan este diagnóstico,  sobre un síndrome del que probablemente nunca antes han oído hablar, se les plantean  numerosas  dudas  y  preguntas.  La  información  disponible  con  respecto  al  síndrome  de  Wolf‐Hirschhorn  (WHS)  está  restringida  fundamentalmente  a  revistas  biomédicas  altamente  especializadas  en  inglés  o,  en  un  tono  más  divulgativo,  a  páginas  web  de  asociaciones  de  familiares  de  pacientes  con  WHS  que  no  se  encuentran  tampoco  disponibles  en  español.  El  presente  texto,  preparado  por  miembros  de  la  Asociación  Española del Síndrome de Wolf‐Hirschhorn (AESWH), pretende cubrir ese vacío y servir  de guía informativa para las familias de niños con WHS, sobre todo para aquellas que se  enfrentan por primera vez a este diagnóstico. También pretender servir de primer punto  de introducción al WHS para aquellos profesionales de la salud que lo desconozcan. Para  ello,  hemos  incluido  al  final  del  texto  un  listado  exhaustivo  con  las  referencias  de  los  artículos  más  relevantes  de  la  bibliografía  biomédica  especializada.  Con  el  fin  de  no  lastrar  el  carácter  eminentemente  didáctico  del  texto,  no  hemos  incluido  las  citas  a  dichas referencias en el mismo, pero las hemos agrupado en bloques temáticos en la lista  bibliográfica  final  para  facilitar  su  búsqueda  por  los  profesionales  de  la  salud  que  estuviesen  interesados  en  un  determinado  aspecto  de  las  patologías  asociadas  con  el  WHS.     Dado el carácter fundamentalmente informativo y técnico del texto, y los muchos  problemas  de  salud  que  pueden  presentar  los  pacientes  con  WHS,  esta  guía  puede  en  ocasiones parecer fría y a veces un tanto descorazonadora. Nada más lejos de la realidad.  Si  bien  es  cierto  que  al  principio  el  diagnóstico  nos  asusta  y  que,  como  cualquier  otra  discapacidad,  nos  obliga  a  replantearnos  totalmente  nuestra  vida,  todos  los  que  hemos  tenido la fortuna de conocer, querer y cuidar a pacientes con WHS, sabemos que no hay  experiencia  más  enriquecedora  que  compartir  nuestra  vida  con  ellos  y  que  ellos,  con  nuestra ayuda y cariño, pueden vivir muchos años (30, 40… ¿quién puede saber lo que la  vida nos tiene a cada uno reservado?) de una vida feliz en la que, con sus problemas y a  pesar de ellos, puedan llegar a desarrollar todo su potencial y alcanzar metas que, con los  diagnósticos  médicos  que  tuvieron  al  nacer,  jamás  habríamos  soñado.  Los  que  hemos  tratado,  de  una  manera  u  otra,  con  niños  con  WHS  sabemos  que  ellos  tienen  ese  potencial  y  que  es  nuestra  obligación  y,  al  mismo  tiempo,  nuestra  mayor  alegría,  ayudarles a desarrollarlo. Esta guía pretende ayudaros con la parte más dura de lo que el  WHS implica. Para entender la otra parte, lo maravilloso que es vivir con nuestros niños  y la enorme suerte que tenemos de poder compartir nuestra vida con ellos, os animamos  a que leáis las historias de los padres en la web de la Asociación (http://www.aes‐wolf‐ hirschhorn.es/?page_id=226). 

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CARACTERÍSTICAS  FÍSICAS  EXTERNAS  ASOCIADAS  AL  SÍNDROME  DE  WOLF HIRSCHHORN    Al igual que los niños con síndrome de Down poseen unas características físicas  comunes  a  todos  ellos,  los  niños  con  WHS  presentan  también  una  fisionomía  característica,  que  hace  que  todos  ellos  se  parezcan  en  cierta  medida.  De  forma  general, los rasgos faciales más definitorios, presentes prácticamente en todos los  afectados por el WHS (y también en la mayoría de los pacientes del síndrome de  Pitt‐Rogers‐Danks, una forma más leve y menos frecuente, que hoy se considera  englobada dentro del WHS) son la cara con forma de “casco de guerrero griego”  con la parte superior de la nariz y zona del entrecejo anchas, los ojos separados, el  labio superior estrecho, la mandíbula inferior pequeña y las comisuras de la boca  curvadas hacia abajo. A continuación se muestra una lista detallada de todas las  características  físicas  externas  que  se  han  descrito  como  asociadas  al  síndrome,  aunque es importante indicar que no todos los afectados tienen todas ellas, y que  algunas de ellas dependen del grado de severidad del síndrome:    ∙ Baja estatura  ∙ Microcefalia (pequeño perímetro craneal) y/o asimetría del cráneo  ∙ Nariz grande o en “pico de loro”  ∙  Cara  con  forma  de  “casco  de  guerrero  griego”:  glabela  prominente  (es  decir,  parte superior de la nariz y zona del entrecejo anchas)  ∙ Hemangiomas (zonas más vascularizadas de la piel, como verrugas rojas, a veces  abarcan extensiones grandes y se enrojecen más con el calor o el llanto. A veces  se ven sólo como áreas enrojecidas de la piel)  ∙ Orejas implantadas más abajo de lo habitual  ∙ Foseta preauricular (orificio o cavidad situada delante  de la oreja)  ∙ Excrecencias cutáneas en las orejas (como “costras”)  ∙ Orejas poco desarrolladas  ∙ Orejas prominentes  ∙ Hipertelorismo (ojos muy separados)  ∙ Estrabismo  ∙ Ptosis palpebral (párpados superiores “caídos”)  ∙  Microftalmia  (ojos  más  pequeños  de  lo  que  debieran  ser,  generalmente  un  ojo  menor que el otro)  ∙  Coloboma  en  la  pupila  (la  pupila  en  vez  de  ser  redonda,  presenta  defectos  de  forma)  ∙  Fisura  palpebral  oblicua  y  pliegue  epicántico  (párpados  similares  a  los  de  las  personas con síndrome de Down y las personas de razas asiáticas)  ∙ Arco superciliar muy arqueado (cejas muy arqueadas) 

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∙  Conducto  lacrimal  obstruido  (las  lágrimas  no  drenan  desde  los  ojos  hasta  el  interior de la nariz).  ∙ Filtrum labial corto (es el surco que hay entre en centro del labio superior y la  nariz).  Esto  implica  que  el  labio  superior  es  corto  y  los  dientes  superiores  son  visibles.  ∙ Labio leporino frecuente  ∙ Paladar hendido  ∙ Comisuras de la boca inclinadas hacia abajo.  ∙ Dentición muy retardada  ∙ Dentición incompleta, dientes deformes o fusionados  ∙ Micrognatia (mandíbula inferior pequeña, poco mentón o barbilla).  ∙ Huellas digitales poco marcadas  ∙ Huellas digitales con dos “remolinos”  ∙ Pliegue en la palma de la mano de forma transversal  ∙ Uñas muy curvadas  ∙ Clinodactilia (dedos curvados, “torcidos” en el plano de la mano)  ∙ Dedos afilados y largos  ∙ Pulgares alargados  ∙ Hoyuelos en los hombros y los codos  ∙ Hoyuelos sacrales  ∙ Tronco alargado  ∙ Brazos y piernas delgados  ∙ Malformaciones en los dedos de los pies  ∙ Pies deformados  ∙ Pubertad precoz  ∙ Hipotonía (tono muscular reducido)  ∙ Defectos en los órganos genitales externos (p.ej., hipospadias: en los varones, la  uretra no desemboca en la punta del pene, sino por debajo del mismo).    EL  SÍNDROME  DE  WOLF‐HIRSCHHORN  ES  UNA  ENFERMEDAD  GENÉTICA    Antes  de  poder  profundizar  en  temas  como  el  diagnóstico,  el  pronóstico,  o  las  probabilidades de tener más hijos que padezcan el WHS, tenemos que entender  cuál  es  la  causa  de  la  enfermedad.  Para  ello,  a  su  vez,  tendremos  que  hacer  previamente un breve repaso de algunos conceptos de genética.     Cromosomas y cariotipo    Los seres vivos estamos formados por millones de células. Dentro de las células,  en  el  núcleo,  se  encuentra  el  ADN  (Ácido  DesoxirriboNucleico),  en  el  que  está  6   

toda  la  información  genética. El ADN es  una  molécula  larga  y  espiral  que  contiene  los  genes  que,  a  modo  de  libro  de  instruccio‐ nes,  tienen  toda  la  información  para  que  nuestro  cuerpo  sea  como  es.  Los  cromosomas  son  como  pequeños  carretes  de  hilo  formados  por  el  enrollado  de  todos  los  genes  que  están  en  cada  célula  (Figura  1),  y  son  distinguibles  unos  de  otros  al  micros‐ copio  mediante  el  uso  de  determina‐ dos  colorantes,  que  les  dan  una    apariencia  de  ban‐ Figura  1.  Organización  del  ADN  en  cromosomas.  La  hebra  de  das  o  franjas  ca‐ racterísticas  (Figura  ADN  se  va  empaquetando  progresivamente  en  una  estructura  compacta,  2).  El  conjunto  de  todos  los  cromosomas  de  un  individuo  es  lo  que  se  denomina  cariotipo.  El  ser  humano tiene un total de 46 cromosomas: 22 autosomas (no relacionados con el  sexo  del  individuo)  por  duplicado  y  2  cromosomas  sexuales.  El  sexo  femenino  tiene 2 copias del cromosoma X, y el sexo masculino 1 copia del cromosoma X y  una  del  cromosoma  Y.  Prácticamente  toda  la  información  contenida  en  los  cromosomas  es  necesaria  para  el  correcto  desarrollo  y  funcionamiento  del  organismo, y cualquier alteración de dicha información (por defecto, por exceso,  o  por  alteración  de  la  secuencia  del  ADN)  causa  daños  en  el  organismo,  de  diferente gravedad según el número y la importancia de los genes afectados. De  hecho, la mayor parte de las alteraciones cromosómicas son mortales para el feto  en  etapas  muy  tempranas,  y  son  responsables  de  muchas  de  las  interrupciones  espontáneas del embarazo.  7   

  Figura 2. Cariotipo humano normal. A) Foto de los  23 pares de cromosomas humanos  con sus  bandas características. B) Esquema de los cromosomas. 

  Los  cromosomas  son,  por  tanto,  el  resultado  del  “empaquetamiento”  del  ADN  del  individuo,  y  están  formados  por  una  parte  superior  y  una  inferior  (“brazos”) separados por el centro por un estrechamiento (centrómero). El brazo  más corto del cromosoma se conoce como “p” y el más largo como “q” (Figuras 1 y  2).  En  los  niños  con  WHS  se  ha  perdido  (en  lenguaje  especializado,  8   

“delecionado”, ver Figura 3) una sección (cerca del extremo) del brazo corto “p”  del cromosoma 4,  y con ella la información contenida  en los genes que estaban  localizados en esa parte del cromosoma. De las dos copias del cromosoma 4, una  es  normal  y  la  otra  presenta  la  deleción,  con  lo  cual,  de  esa  parte  de  ese  cromosoma, faltan en la célula la mitad de los genes, ya que sólo existen los del  cromosoma 4 normal. De aquí que el Síndrome de Wolf‐Hirschhorn se conozca  también como síndrome 4p‐.    Diagnóstico  molecular  del  WHS.  Detección  de  la  deleción  en  el  cromosoma 4    El diagnóstico del WHS es inicialmente sugerido por la fisionomía característica  de  los  pacientes,  asociada  con  el  retraso  en  el  crecimiento  y  psicomotor,  y  la  presencia de convulsiones. La confirmación del diagnóstico sólo puede efectuarse  verificando la existencia de pérdida de material genético en el cromosoma 4, en  concreto en la región que se conoce como región crítica del WHS (WHSCR, en la  zona conocida como 4p16.3, identificada porque es la región mínima común que  falta en la gran mayoría de los pacientes con WHS). Actualmente se dispone de  diversos test genéticos que permiten a los genetistas detectar específicamente un  gen  de  interés.  También  es  posible  obtener  una  imagen  amplificada  de  los  cromosomas  dentro  de  la  célula  y  ordenarlos.  La  imagen  de  los  cromosomas,  conocida  como  cariotipo,  puede  entonces  ser  estudiada  más  en  detalle.  Cada  individuo  tiene  un  cariotipo  único  (Figura  2A),  que  refleja  su  dotación  cromosómica.  Una  vez  realizado  el  cariotipo  del  niño,  el  médico    puede  detectar si en el brazo corto (p) de una  de  las  copias  del  cromosoma  4  existe  algún  fragmento  que  falta.  Los  primeros  estudios  que  se  realizan  son  los  conocidos  como  de  “bandeado  citogenético”,  en  los  cuales  los  cromosomas  se  tiñen  con  un  compuesto  que  hace  que  aparezcan    bandas  características  para  cada  Figura  3.  Esquema  de  una  deleción  o  cromosoma (ver Figura 2), con lo cual  pérdida de material de un cromosoma.  se  pueden  identificar  los  fragmentos  que  se  han  perdido.  El  tamaño  del  9   

  Figura  4.  Esquema  de  la  técnica  del  FISH  (Hibridación  Fluorescente  In  Situ).  A)  Una  molécula  de  ADN  puede  ser  reconocida  por  otra  que  tenga  su  misma  secuencia  de  forma  complementaria. De esta manera, utilizando una sonda artificial con una secuencia definida podemos  identificar si esa secuencia está presente o ausente de los cromosomas de un individuo. Si a esa sonda se  le añade un compuesto que genere fluorescencia, podremos ver dónde se encuentra esa secuencia en los  cromosomas. B) Esquema de la sonda FISH utilizada para diagnosticar el WHS. La sonda representada  en rojo está diseñada para reconocer la región 4p16 del cromosoma 4 humano. En un paciente con WHS  esa secuencia está ausente en uno de los dos cromosomas 4. En la foto de la derecha, se han marcado  los dos cromosomas 4 con una sonda verde, y se puede ver como uno de ellos sí tiene la región 4p16 (en  rojo)  siendo,  por  tanto,  normal,  mientras  que  el  cromosoma  responsable  del  WHS  carece  de  dicha  región. 

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fragmento que se pierde en  el  WHS  es  muy  variable,  pudiendo  llegar  a  ser  del  50%  del  brazo  “p”  en  algunos  casos,  o  ser  en  otras  ocasiones  tan  corto  que  no  es  identificable  con  este  método  rutinario  de  análisis,  de  tal  forma  que  sólo  aproximadamente  un  50‐60% de las deleciones se  pueden  identificar  con  este  sistema.  Así,  en  ocasiones  puede  ser  que  el  cariotipo  inicialmente  no  indique  ninguna  alteración,  pero  que  las  características  del  niño  hagan  pensar  lo  contrario.  En  esta  situación  el  médico  puede  realizar  otro  tipo  de  test,  conocido  como  FISH  (hibridación  Figura 5. Translocaciones cromosómicas balanceadas  fluorescente  in  situ).  Con  y  su  transmisión  a  la  descendencia.  Ver  explicación  detallada en el texto.  esta técnica, que usa sondas  fluorescentes  específicas  que  reconocen  determinadas  regiones  de  los  cromosomas,  es  posible  detectar  pérdidas  de  material  de  muy  pequeño  tamaño,  que  han  pasado  desapercibidas  con los estudios estándar del cariotipo. El FISH permite identificar correctamente  el WHS en más del 95% de los casos. En la Figura 4 se explica cómo funciona el  FISH  y  cómo  se  utiliza  para  diagnosticar  el  WHS.  Hoy  en  día  existen  otros  métodos  aún  más  sofisticados  que  permiten  determinar  con  gran  precisión  las  zonas concretas del genoma afectadas y el número y tipo de genes que se pierden  en  cada  paciente.  Esto  se  consigue  mediante  técnicas  como  el  CGH‐array  (hibridación  genómica  comparativa  en  matriz)  que  permiten  determinar  las  pérdidas (y ganancias, si las hubiese) de material genético de forma muy precisa y  con muy pequeñas cantidades de material. Esto es importante porque, aunque el  55% de los pacientes con WHS tienen lo que se llama una “deleción pura” (o sea,  la  deleción  es  la  única  anomalía  que  tienen  en  su  genoma),  el  resto  tienen  alteraciones más complejas, como un cromosoma 4 en anillo (“ring‐chromosome  4”) o, más frecuentemente (40‐45% de los casos) una translocación cromosómica  no balanceada.   11   

  En  una  translocación  cromosómica,  hay  un  intercambio  de  material  genético  entre  dos  cromosomas  (Figura  5A).  Se  dice  que  una  translocación  es  “balanceada”  cuando  no  hay  pérdida  de  material,  es  decir,  toda  la  información  genética  sigue  intacta,  solamente  cambia  de  sitio.  Una  persona  con  una  translocación  balanceada  está  totalmente  sana.  Sin  embargo,  al  generarse  las  células  reproductoras  o  gametos  (óvulos  o  espermatozoides)  se  produce  una  reducción  del  número  de  cromo‐ somas  a  la  mitad,  de  manera  que  cada  gameto  sólo  recibe  una  copia  de  cada  tipo  de  cromosoma  (para  que  al  unirse  el  óvulo  y  el  espermatozoide  haya  de  nuevo  dos  copias  de  cada  uno)  (Figura  5B).  Si  el  gameto  recibe  las  dos  copias  normales,  o  las  copias  de  la  trans‐ locación balanceada, de  nuevo  toda  la  informa‐ ción  estará  en  cantida‐ des  correctas  y  el  embrión será normal. Si  el  gameto  recibe  una  copia  con  la  trans‐ locación  y  otra  normal,    la  información  genética  no  será  correcta:  habrá  Figura  6.  Ejemplo  de  translocación  cromosómica  una  falta  de  material  balanceada  en  un  progenitor  (panel  superior)  que  se  genético  (haploidía  o  transmite de forma no balanceada al descendiente (panel  inferior)  causando  el  WHS.  Ver  explicación  detallada  en  hemizigosis)  y  en  su  el texto principal.  lugar  habrá  un  exceso  de otro material (triploidía). Un ejemplo de este caso se describe en la Figura 6: el  progenitor  tiene  una  translocación  balanceada  entre  el  cromosoma  4  y  el  1.  El  descendiente recibe de este progenitor el cromosoma 4 defectuoso (al que le falta  un  extremo  y  que,  en  su  lugar,  tiene  un  fragmento  del  cromosoma  1)  y  un  cromosoma 1 normal. Así, el descendiente tiene WHS (pues sólo tiene una copia  12   

de  la  información  del  extremo  del  cromosoma  4)  y  además  tiene  tres  copias  (trisomía) del extremo del cromosoma 1. Esto es frecuente en este tipo de casos y,  dado  que  las  trisomías  también  están  asociadas  con  muchos  problemas  de  desarrollo y malformaciones, los síndromes de este tipo presentan, en general, un  peor  pronóstico  que  los  casos  con  una  deleción  pura.  En  este  aspecto  la  nueva  tecnología  de  CGH‐arrays  ha  permitido  una  caracterización  más  precisa  de  las  alteraciones,  pues  hay  casos  en  los  cuáles  éstas  son  demasiado  pequeñas  como  para  apreciarlas  con  técnicas  basadas  en  microscopía.  Así,  hasta  hace  poco  se  pensaba que las translocaciones no balanceadas representaban sólo un 15% de los  casos  de  WHS,  y  los  últimos  estudios  hechos  usando  CGH‐arrays  sugieren  que  este porcentaje llega hasta el 40‐45%.       Otra  forma  poco  frecuente  en  la  que  también  pueden  presentarse  las  anomalías  cromosómicas  es  lo  que  se  denomina  “en  mosaico”,  porque  no  todas  las  células  del  individuo  tienen  las  mismas  alteraciones  genéticas,  y  pueden  coexistir  dentro  del  mismo  individuo  células  de  dos  tipos,  con  cromosomas  defectuosos  y  también  con  cromosomas  normales.  En  este  caso  las  manifestaciones del síndrome no son generalmente tan severas.      Los  adelantos  tecnológicos,  la  generalización  de  los  métodos  de  diagnóstico  avanzados  y  la  mejora  en  los  cuidados  médicos  explican  el  número  creciente de casos diagnosticados, no debido a un aumento de la incidencia sino  a que hoy el WHS se diagnostica más fácilmente que hace años, cuando es muy  posible  que  haya  habido  niños  que  padecían  el  WHS  pero  que  no  fueron  diagnosticados.      Finalmente,  un  aspecto  que  es  importante comentar  es  que  no  está  claro  qué  es  lo  que  provoca  la  deleción  del  cromosoma.  Por  lo  que  se  sabe  hasta  el  momento, el  hecho de que ocurra la deleción no está relacionado con aspectos  que podamos controlar, es decir, no hay relación entre el modo de vida, efectos  externos  (humo,  alcohol,  drogas,  estrés...),  mala  salud  de  los  progenitores,  etc.,  con  la  probabilidad    de  que  ocurra  la  deleción  4p.  Por  eso  los  padres  no  deben  pensar que es culpa suya que su hijo tenga el WHS.    PROBABILIDAD  DE  TENER  OTRO  HIJO  CON  SÍNDROME  DE  WOLF‐ HIRSCHHORN    Como hemos visto, hay dos grandes mecanismos por los cuales se puede producir  el WHS. Si la deleción del niño afectado del síndrome es “de novo” (es decir, NO  es  hereditaria  como  consecuencia  de  una  translocación  balanceada  de  un  progenitor),  entonces  la  probabilidad  de  tener  otro  niño  afectado  es  muy  baja   13   

(como las del haber tenido el primero, aproximadamente de 1/20.000 a 1/50.000),  pues la deleción tendría que volver a producirse “desde cero” y eso es altamente  improbable.  Sin  embargo,  en  el  caso  de  que  se  deba  a  la  presencia  de  una  translocación balanceada en uno de los padres, entonces la probabilidad es muy  alta.  Efectivamente,  como  ya  hemos  comentado  (ver  Figura  5)  la  mitad  de  los  gametos  que  se  generan  lleva  una  distribución  de  cromosomas  “defectuosa”,  de  forma  que  los  embriones  que  se  generen  con  esos  gametos  tendrán  anomalías.  Los porcentajes exactos varían con cada paciente, pero en cualquier caso el riesgo  es  muy  alto  y  es  aconsejable  pedir  consejo  a  un  genetista,  realizar  estudios  de  genética molecular detallados tanto de los hijos afectados como, si fuese preciso,  de  los  padres,  y  considerar  opciones  alternativas,  si  existen,  y  en  función  de  los  criterios  éticos  de  los  padres  (diagnóstico  preimplantacional,  inseminación  artificial con semen u óvulos de donante, etc.).    SEVERIDAD DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN Y PRONÓSTICO    El  WHS  es  lo  que  se  denomina  un  “síndrome  de  deleción  de  genes  contiguos”,  dado que la pérdida de material genético del cromosoma 4 conlleva la pérdida de  todos  los  genes  (dispuestos  en  secuencia  unos  a  continuación  de  otros)  que  se  encuentran en esa zona. La falta de esa copia de esos genes (pues existe otra copia  intacta en el cromosoma 4 normal) es lo que causa el síndrome. Estudios en los  que  se  comparan  las  deleciones  en  varios  pacientes  han  permitido  definir  unas  regiones  “mínimas”,  ausentes  en  todos  los  pacientes,  y  que  se  consideran  las  regiones  críticas  del  síndrome  (WHSCR),  de  las  que  se  han  definido  dos  (WHSCR‐1  y  WHSCR‐2)  que  comprenden  un  pequeño  grupo  de  genes.  Actualmente hay numerosos estudios que intentan definir las funciones precisas  de dichos genes para comprender cómo la falta de una copia de los mismos puede  causar los defectos en el desarrollo y la fisiología que se observan en los pacientes  con  WHS.  Un  aspecto  muy  importante,  y  aún  controvertido,  es  la  relación  que  existe entre la cantidad de los genes que se pierden (y su identidad) y la gravedad  del  síndrome.  En  general  parece  bastante  demostrado  que,  cuanto  mayor  es  la  cantidad de información genética que se pierde, más severa es la patología y peor  es  el  pronóstico.  Sin  embargo,  hay  otros  aspectos  que  condicionan  esta  asociación. Por un lado, la identidad de los genes implicados. Así, parece que la  pérdida  de  una  copia  del  gen  WHSC1  es  la  principal  responsable  de  las  malformaciones  faciales  que  confieren  el  aspecto  característico  del  síndrome,  o  que la falta de una copia del gen LETM1 causa las convulsiones que presentan la  mayor parte de los afectados, o que la pérdida del gen MSX1 es la causante de las  alteraciones en la dentición. Otro condicionante de la gravedad es si se trata de  una deleción pura, o es el resultado de una translocación no balanceada. En este  último  caso,  además  de  la  pérdida  de  la  región  en  4p,  existe  una  copia  extra  14   

(trisomía) de material de otro cromosoma, y esto suele, incluso por sí sólo, causar  patologías que se suman a las producidas por la falta del 4p. Finalmente, el resto  de  los  genes  del  individuo  también  condicionan  la  gravedad  del  fenotipo  de  forma imposible de determinar y, al igual que no hay dos personas sanas iguales,  tampoco  hay  dos  pacientes  con  WHS  iguales,  aunque  el  material  genético  que  hayan perdido sea muy parecido.      Por  todo  lo  anteriormente  expuesto,  hablar  de  pronósticos  es  difícil  y  arriesgado.  Los  estudios  estadísticos  más  recientes  (Shannon  y  colaboradores,  2001), usando como punto de partida a un total de 159 pacientes muestran que los  dos  primeros  años  de  vida  son  los  más  críticos,  con  una  mortalidad  que  oscila  entre  el  17%  y  el  21%,  generalmente  asociada  a  las  convulsiones,  a  la  susceptibilidad  frente  a  infecciones  respiratorias  o  a  malformaciones  graves  (corazón, riñones). Los pacientes con deleciones más largas (que lleguen hasta la  región  p15.2  del  cromosoma  4)  tienen  5,7  veces  más  probabilidades  de  fallecer  que  los  pacientes  con  deleciones  más  cortas  (riesgos  de  mortalidad  del  51,5%  frente al 9,7%, respectivamente). Una vez superado el umbral de los dos años, la  esperanza de vida es de al menos 34 años o más para los pacientes con deleciones  de  novo  y  de  18  o  más  para  pacientes  con  translocaciones.  De  hecho,  estos  números  son  estimados,  pues  la  mayor  parte  de  los  pacientes  vivos  son  más  jóvenes  de  esa  edad,  con  lo  que  las  esperanzas  de  vida  serán  con  seguridad  bastante más altas. Así, con los datos actuales, es bastante claro que, excepto un  20% de casos más graves, la mayor parte de los pacientes con WHS pueden, con  los  cuidados  médicos  necesarios  (especialmente  durante  su  primera  infancia)  vivir una larga vida. Esto, junto con el hecho de que, como veremos, los afectados  presentan un lento pero constante desarrollo cognitivo y psicomotor, debe ser el  principal  aspecto  que  tengamos  en  cuenta  al  escuchar  por  primera  vez  el  diagnóstico “síndrome de Wolf‐Hirschhorn”.    DETECCIÓN DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN    Cuando se habla de síndrome nos estamos refiriendo a un conjunto de signos y  síntomas que están asociados a una condición o enfermedad determinada. Es la  combinación  de  estos  signos  lo  que  permite  definir  un  determinado  síndrome.  Algunos  de  estos  signos  del  WHS,  como  un  retraso  en  el  crecimiento  o  un  perímetro  craneal  reducido,  un  mayor  grosor  del  pliegue  de  la  nuca,  etc.  son  identificables  en  la  etapa  prenatal  con  los  análisis  rutinarios  (ecografías),  y  pueden dar una pista de que algo anormal ocurre. Es frecuente que, si el médico  detecta alguno de estos signos, aconseje hacer un diagnóstico prenatal, mediante  punción del vello coriónico (si el embarazo está en semanas 10‐12; esta prueba se  hace  generalmente  de  manera  ambulatoria),  o  amniocentesis  o  punción  del  15   

cordón  umbilical  (en  semanas  15  a  18  o  más)  para  realizar  un  estudio  de  los  cromosomas del feto (cariotipo) con las metodologías que ya hemos descrito. Con  las  nuevas  técnicas  de  ecografía  en  3D,  incluso  se  puede,  en  algunos  casos,  identificar las principales características faciales del WHS en el feto, aunque esto  no  tiene  valor  diagnóstico.  Una  detección  precoz  puede,  no  solo  ayudar  a  los  padres a preparase para la nueva situación, buscando información y apoyo en las  asociaciones  existentes,  sino  también  al  equipo  médico  que  realice  un  seguimiento  detallado  del  embarazo  (con  el  fin  de  detectar  otras  posibles  alteraciones  en  diversos  órganos).  En  algunas  ocasiones,  dado  el  retraso  de  crecimiento, se opta por adelantar la llegada del bebé, decidiendo a veces realizar  una cesárea con el fin de evitar sufrimiento fetal, y de tener todo preparado para  afrontar posibles problemas que ocurran al nacer (acceso a la UCI infantil, etc.).  En  general,  el  signo  más  claro  de  los  asociados  con  el  WHS  que  se  detecta  mediante  las  ecografías,  es  el  retraso  en  el  crecimiento.  En  un  determinado  momento se aprecia que el feto no gana peso ni longitud y sigue viable, pero no  crece. Esto puede ya poner en la  pista de un defecto, aunque hay otros muchos  síndromes,  también  raros,  que  pueden  producir  problemas  parecidos.  La  prevalencia (presencia en la población) del WHS se calcula en alrededor de 1 en  50.000  nacimientos,  pero  probablemente  es  superior,  pues  muchos  casos  es  posible que queden sin diagnosticar. Lo que sí es claro que afecta más a niñas que  a niños, en una relación de 2 a 1.      Cuando  no  se  detecta  el  síndrome  antes  del  parto,  es  posible  que  en  el  nacimiento el médico detecte en el bebé características físicas peculiares: cabeza  pequeña, frente muy grande, los ojos muy separados, orejas insertadas más bajo  de  lo  habitual…  o  también  puede  ocurrir  que  detecten  defectos  en  algunos  órganos,  como  los  riñones,  los  genitales,  el  corazón,  etc.  El  hecho  de  que  estén  presentes  varias  de  estas  características  puede  hacer  al  médico  pensar  en  la  posibilidad de que exista un síndrome asociado, y sugerir una posible alteración  cromosómica.  En  este  caso  es  posible  que  se  decida  realizar  un  estudio  de  cariotipo  del  bebé,  que  indicará  si  tiene  o  no  el  síndrome.  En  caso  positivo  el  médico  puede  sugerir  hacer  el  análisis  del  cariotipo  de  los  padres,  para  saber  si  alguno de ellos, sin estar afectado, puede tener en sus cromosomas la alteración  genética que ha trasmitido a su hijo, o si por el contrario la alteración ha ocurrido  “de  novo”  y  no  ha  sido  heredada.  En  algunos  casos,  dado  el  desconocimiento  generalizado de este síndrome, se puede tardar años en diagnosticarlo como tal.  En  este  aspecto  es  fundamental  el  papel  de  las  asociaciones,  de  los  padres  y  médicos en general para hacer que, si bien está catalogado como una enfermedad  rara,  el  WHS  no  sea  un  desconocido  en  el  ámbito  médico.  Un  mayor  conocimiento  ayudará    a  un  mejor  tratamiento  de  los  pacientes,  integrando  los  diversos  aspectos  en  los  que  se  necesite  atención  (controles  médicos,  16   

estimulación  precoz,  logopedia,  fisioterapia,  etc.)  y  a  mejorar  así  la  calidad  de  vida de los afectados.    COMPLICACIONES ASOCIADAS AL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN   

Algunas  de  las  características  físicas  asociadas  al  síndrome  no  tienen  mayor  efecto en la vida del niño, pero hay una serie de ellas que influyen en numerosos  aspectos.  Algunos  de  los  niños  presentan  complicaciones  que  pueden  poner  en  peligro  su  vida.  La  descripción  del  síndrome  refleja  todas  las  características  asociadas al mismo, pero no tienen por qué presentarse todas, y depende de cada  individuo  la  severidad  de  las  mismas,  sin  tener  que  estar  presentes  todos  los  síntomas clínicos en todos los niños.     TABLA I  Hallazgos Clínicos 

Frecuencia  (% de pacientes afectados) 

Rasgos faciales característicos  Retraso en el crecimiento (pre y/o postnatal)  Discapacidad intelectual  Hipotonía (bajo tono muscular)  Poca masa muscular  Convulsiones y/o anomalías en el electroencefalograma  Malformaciones en el sistema nervioso central  Problemas de alimentación  Problemas de sueño  Cambios en la piel (hemangiomas, piel seca)  Alteraciones del esqueleto  Asimetría craneal y/o facial  Ptosis (párpados caídos)  Dentición anormal  Deficiencias en anticuerpos  Defectos de audición  Malformaciones cardiacas  Defectos en los ojos y/o el nervio óptico  Labio leporino / Paladar hendido  Malformaciones genitourinarias  Malformaciones en el cerebro  Movimientos  estereotípicos  (repetitivos:  “lavado  de  manos”, rodar de cabeza)  Anomalías en:  ‐ Hígado  ‐ Vejiga  ‐ Intestino  ‐ Diafragma  ‐ Esófago  ‐ Pulmones  ‐ Aorta 

     

>75% 

     

50%‐75%         

25%‐50%