Inmunología Sist Respiratorio II_2018

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INMUNOLOGÍA DEL SISTEMA RESPIRATORIO

Alejandra de-la-Torre, MD, PhD Coordinadora Inmunología

Temas • 1. Inmunología básica del sistema respiratorio.

• 2. RAE: • Explicar las bases inmunológicas del asma.

Temas • 1. Mecanismos de defensa innatos y adaptativos del Sistema Respiratorio: BALT, MALT. • 2. Macrófagos Alveolares. • 3. IgA: mecanismos de secreción y funciones. • 4. Citoquinas y otros elementos. • 5. Asma Bronquial.

Sistema Respiratorio

Sufre constantemente diversas agresiones. Puerta de entrada para infecciones.

Actúan de forma única o combinada. Lesiones desde el interior o agresiones del medio externo.

Esto hace necesario contar con mecanismos que:

neutralicen agresiones

Expuesto 9000 litros de aire diariamente

Mecanismos de defensa Clasificación • INNATOS  Geometría anatómica  Físicos (transporte mucociliar)  Reflejos (tos, estornudo, carraspeo)  Químicos (sustancias

• ADQUIRIDOS  Humorales (IgA, M, G, E)

 Celulares (MALT, BALT, LT, LB)

antimicrobianas: lactoferrina, lisozima)

 Inflamación inespecífica (células fagocíticas, marófagos alveolares)

 Inflamación específica (LT, LB)

Mecanismos de defensa- Inflamación Específica Sistema de Linfocitos asociados a bronquios y bronquiolos -TIPO: Grupos linfoides:

BALT

-LOCALIZACIÓN: Está formado por todo el tejido linfoide, no encapsulado, localizado en las mucosas respiratorias, desde las fosas nasales hasta los pulmones. -En bifurcaciones bronquiales y lámina propia. -FUNCIÓN: Selecciona antígenos que llegan del medio ambiente y monta respuestas principalmente mediadas por IgA.

Defensa Inespecífica y Específica: Las células del sistema inmunitario se localizan en los tejidos linfoides

• Tejidos- aparato respiratorio : 1. Amígdalas. 2. Adenoides. 3. Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). 4. Sangre. 5. Ganglios Linfáticos. 6. Conducto torácico y conducto linfático derecho.

Macrófago Alveolar Productos secretorios

o Moléculas de defensa •

Fs, Qtxs, FAN, LTs, C2 y C3

o Inmunomoduladores •

IL-I, INF, FBN, PGs, ROH

o Miscelaneos •

-1-IP, Fs V, LH, AP,C, SM, Timidina

o Antibióticos peptídicos

• • • • •

• •

Lizosima - Fosfatasa ácida Glucuronidasa - Proteasa neutra Elastasa - Colagenasa Superóxido dismutasa Catalasa Esterasa - DPCarboxipeptidasa Aminopeptidasa - 5´ nucleotidasa Fosfolipasa - Lipoprotein lipasa

Poblaciones de macrófagos alveolares

Aggarwal NR, King LS, D'Alessio FR. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014 Apr 15;306(8):L709-25.

Surfactante pulmonar 5%

No se replican 95%

Macrófago Alveolar Origen: Médula ósea

Caraterísticas: Única célula libre en la luz alveolar Función: Fagocita partículas a este nivel ;opsonizadas

Migra al intersticio

Luz alveolar

Receptores para C3 e IgG

Macrófago activado

Carga de enzimas: Fosfatasa ácida, betaglucoronidasa, esterasas, elastasa, entre otras.

+consumo de O2 + producción de superóxido dismutasa Liberación de factor quimiotáctico para polimorfonucleares

Interactúan físicamente con los linfocitos, funcionan como células accesorias en la respuesta inmune

Componentes: 73% linfocitos T 7%Linfocitos B 19%NK

La IgA secretora es un anticuerpo que puede atravesar las membranas mucosas y ayuda a impedir la entrada de los microorganismo

Transitosis

Inmunoglobulina A (IgA) Propiedades • • • • • •

Peso molecular: 400kD Concentración sérica: 200mg/100ml Vida media sérica: 6 días Actividad antiviral: +++ Actividad antibacteriana: + Fijación del complemento: -

Citoquinas en el Sistema Respiratorio

ENA78: Epithelial Neutrophil-Activating Protein 78 Human Recombinant (CXCL5) GRO: activate human neutrophil and basophil leukocytes. MCP1: monocyte chemoattractant protein 1 MIP: Macrophage Inflammatory Proteins IP-10 (ICXCL10): IFN-gamma-inducible protein 10

Otros elementos en el S. R. Eucosanoides: Son productos del metabolismo de ácido araquidónico como mediadores lipídicos, incluyen:

Prostaglandinas

Leucotrienos

Tromboxanos

Factor activador de plaquetas.

Regulación de la producción de IL-17 e IL-22 por subsets de Células Dendríticas

LTCD4+ efectores

Los virus suprimen la inmunidad antibacterial.

McAleer and Kolls. Immunol Rev. 2015.

Inmunidad Sobrepasada o A pesar de su eficacia, estos mecanismos de defensa se ven disminuidos por la exposición al humo de tabaco, contaminantes atmosféricos, agentes alergénicos y se ven rebasados por los mecanismos dependiendo de:    

Tipo de microorganismo. Cantidad del inóculo. Virulencia de la cepa. Estado inmunológico del aparato respiratorio.

o Las enfermedades infecciosas que superan al sistema inmunitario son pocas comparativamente, pero suficientes para generar las enfermedades.

FACORES QUE ALTERAN O MODIFICAN LOS MECANISMOS DE DEFENSA

Gripas

RAE:Asma Explicar las bases inmunológicas del asma.

Asma bronquial o Definición y etiología • Enfermedad inflamatoria crónica, multifactorial, de las vías respiratorias que se caracteriza por un aumento de la respuesta del árbrol traqueobronquial a múltiples estímulos. • No todos los casos se explican por alergia. • Produce modificación de la vía aérea.

Patogenia  Obstrucción e hiper-respuesta bronquial, lo cual causa síntomas.  Patrón inflamatorio común a las enfermedades alérgicas.  Activación mastocitos, aumento eosinófilos, respuesta Th2 y aumento de NK.

 Proceso: inflamación y reparación contínuasremodelación bronquial.  Hipertrofia e hiperplasia de las células bronquiales.

ASMA BRONQUIAL

Etiología

Mecanismos del asma Estímulo irritativo o alérgico Respuesta súbita

-Contracción músculo liso. -Síntomas inmediatos. -Sibilansias -Episódico. Estrechez vía aérea Disminución flujo

-Vía efectora: contrae músculo liso bronquial -Inflamación: Histamina, LT, PG, FAP. -Estímulo neural: mecanismo reflejo: liberación Acetil colina (b/constrictror), Péptido P (b/constrictor).

Células estructurales de la vía aérea implicadas en el asma • Epitelio bronquial: Pérdida de células ciliadas, libera mediadores proinflamatorios. Reparación de un epitelio anormal. • Endotelio vascular: Reclutamiento de células inflamatorias, expresa proteínas de adhesión.

• Músculo liso bronquial: Obstrucción por hipertrofia, contracción y producción de diversos mediadores. • Fibroblastos: remodelación de la vía aérea. • Nervios colinérgicos: activan y causan broncoconstricción, secreción moco de las células Caliciformes, causan tos y opresión, liberan neuropéptidos.

Respuesta inflamatoria en asma bronquial

Prot Básica Mayor Prot Catiónica del Eo

El estado hiper-reactivo es seguido por la inflamación. Mecanismos:  Respuesta del S.I. a los alérgenos.  Citoquinas producen inflamación de la VA.  Células inflamatorias producen aumento de la producción de moco.

PATOGÉNESIS INMUNOLÓGICA

ASMA BRONQUIAL

Hipersensibilidad I Fases de la respuesta alérgica I. Sensibilización: IgE, Mast. II. Fase Clínica:  Aguda: Degranulación Mast.

(Histamina, triptasa, quimasa, FQE, FQN).  Crónica: Leocotrienos, PG, PAF,

Basófilos, Eosinófilos, Linfocitos, céls. Epiteliales.

Alergeno (Ag)

EOSINÓFILO

Liberación Proteínas Tóxicas

Inmunoglobulina E En mamíferos 0.05% Total Ig Alergia y Parásitos

Activación de Mastocitos LAT: Linker for Activation of T cells PIP2: phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate IP3 inositol-1,4,5-trisphosphate DAG: diacylglycerol

-α

Estimula LTh2: IL-4 IL-5

Diferenciación de células T durante la respuesta inmune en humanos: polarización Th2

Mediadores preformados o Almacenados en los gránulos y liberados en el momento de la activación celular

Histamina:    

Aumenta la permeabilidad vascular, Provoca la contracción del músculo liso Acción quimiotáctica para eosinófilos Estimula la síntesis de prostaglandinas (PG), el sistema parasimpático y la secreción de moco.  Su acción es breve, y es inhibida por los antihistamínicos H1 y en menor medida por los H2.  Los niveles plasmáticos de histamina se correlacionan con la gravedad del cuadro.

Serotonina: juega un papel poco importante. Heparina: ejerce una función anticoagulante.

Otros mediadores preformados  Enzimas como Hidrolasa y la Triptasa pueden activar C3.  Triptasa es la única proteína que se concentra de forma selectiva en los gránulos de los mastocitos humanos.  Los niveles plasmáticos de triptasa son un indicador de la actividad de los mastocitos y se correlacionan con la gravedad clínica de la anafilaxia.

Mediadores Neo-formados o 2arios, derivados del metabolismo del Ácido Araquidónico

 Tromboxano A2, PGF2 y PGD2: -Contraen el músculo liso bronquial, mientras que la PGE2 lo dilata.  Leucotrienos: LTC4, LTD4 y LTE4 -Contracción del músculo liso bronquial más tardía , pero más duradera que la producida por la histamina. -Aumento permeabilidad vascular y facilitan la migración de células inflamatorias.  Factor de activación plaquetaria (FAP): -Promueve liberación por parte de las plaquetas de factores quimiotácticos para eosinófilos, y de factores quimiotácticos como LTB4, ECF-A (factor quimiotáctico de eosinófilos ) y NCF-A (factor quimiotáctico de neutrófilos).

Influencias genéticas sobre el asma y enfermedades alérgicas

Conclusiones

Conclusiones

Conclusiones • 1. Puerta de entrada a múltiples antígenos. • 2. Mecanismos inmunes de defensa del sistema respiratorio innatos y adquiridos. • 3. Barreras físicas y mecánicas. • 4. Sistema mucociliar. • 5. Macrófagos alveolares y CD. • 6. Mastocitos, Ba, Eo, LT, LB, NK… • 7. Citoquinas, Complemento. • 8. IgA. • 9. Factores ambientales. • 10. Asma: Hipersensibilidad Tipo I