P-PADACZKOWE WYKĹ-AD DLA III R POPRAW. 12.10.2010

SAVE OFFLINE

LEKI PRZECIWPADACZKOWE

1

Definicja padaczki PADACZKA - Napadowo występujące zaburzenia czynności o.u.n. w wyniku nadmiernej pobudliwości neuronów okolicy ruchowej kory mózgowej i pnia mózgu. Napad padaczkowy – gwałtowne i nadmierne wyładowania komórek nerwowych powstające w wyniku depolaryzacji błony komórkowej. Towarzyszą temu zjawisku wyładowania bioelektryczne neuronów oraz szereg objawów klinicznych.

2

Objawy kliniczne napadu padaczkowego 1. 2. 3. 4. 5.

Ruchowe Zmysłowe Świadomości Emocjonalne Wegetatywne

3

Drgawki ? – Padaczka? Drgawki: kliniczne objawy nieprawidłowo i nadmiernie pobudzonych neuronów kory mózgowej. Częstość występowania: około 100,000 rocznie (1/3 to drgawki gorączkowe)

Padaczka: skłonność do nawracających drgawek nie wywoływanych przez choroby ogólnoustrojowe lub neurologiczne Częstość występowania: 0.5-1% (2.5 milionów ludzi na świecie) 0-14 lat 13% 15-64 lata 63% >65 lat 24% 4

Przyczyny padaczki Biochemiczne: 1. Zaburzenia równowagi pomiędzy neuroprzkaźnictwem pobudzającym i hamującym 2. Obniżony próg pobudliwości neuronów (dziedziczny) 3. Zaburzenia pracy pompy sodowo-potasowej wynikające z niedoboru energii

5

Przyczyny padaczki • Predysponujące: • Urazy mózgu – blizna glejowa czynnik indukujący powstawanie ogniska padaczkowego. • Bodźce świetlne (komputer!!!) • Zmiany hormonalne • Zmiana aktywności falowej mózgu • Stany gorączkowe • Niedotlenienie, niedocukrzenie 6

Napady padaczkowe

☛ ☛ ☛ ☛ ☛

☛ Napady uogólnione: Toniczno-kloniczne (grand mal) Nieświadomości (petit mal) Miokloniczne (bez utraty świadomości) Atoniczne (utrata świadomości) Toniczne 7

Napady padaczkowe ☛ Napady częściowe

Proste

(Padaczka Jacksona)

Złożone

(Padaczka psychomotoryczna)

Stan padaczkowy (status epilepticus):

powtarzający się jeden za drugim napad trwający powyżej 5min. bez odzyskania przytomności z chwilowym bezdechem. Pojawia się obrzęk mózgu, obrzęk płuc, hipertermia. Bez natychmiastowego leczenia prowadzi do śmierci 8

Mechanizmy komórkowe powstawania napadów padaczkowych ☛ Pobudzenie (zbyt duże)

• Napływ jonów Na +, Ca++ do

wnętrza

komórki • Neuroprzekaźniki: kwas glutaminowy, kwas asparaginowy

☛ Hamowanie (zbyt małe) • Napływ jonów Cl; wypływ jonów K+

• Neuroprzkaźnik: GABA

9

Układ GABA-ergiczny Główny układ neuroprzekaźnictwa hamującego Działa przeciwnie do układu pobudzającego –

glutaminergicznego

Konieczny dla równowagi neuronalnej pobudzeni e

hamowani e Móz g 10

Podział leków p-padaczkowych Leki I generacji • Pochodne kwasu barbiturowego 1912r • Pochodne hydantoiny 1938 • Pochodne pirolidyno-2,5-dionu 1960r • Pochodne 1,4- i 1,5-benzodiazepiny 1960r • Pochodne iminostilbenu (dibenzoazepiny) 1970r • Pochodne kwasu walproinowego 1972r Leki II generacji (nowej 1993-2005) • Analogi GABA • Leki o różnych strukturach 11

Fenobarbital

(Phenobarbital, Gardenal, Luminal, kwas 5-etylo-5-fenylobarbiturowy)

Długi czas działania (50-140h). Działa nasennie, przeciwdrgawkowo, słabo przeciwlękowo. Mech. działania: wydłuża czas otwarcia kanału chlorkowego w receptorze GABAA. Blokuje napięciowo-zależne kanały Na + Działania niepożądane: senność, zaburzenia koordynacji psychoruchowej, rumień, nadwrażliwość na światło, niedokrwistość, depresja oddechowa, tolerancja i uzależnienie psychiczne i fizyczne. Zespół abstynencyjny. 12

Fenobarbital Działania niepożądane: senność, zaburzenia koordynacji psychoruchowej, rumień, nadwrażliwość na światło, niedokrwistość, depresja oddechowa, tolerancja i uzależnienie psychiczne i fizyczne. Zespół abstynencyjny.

13

Fenobarbital • Metabolizm w wątrobie do nieaktywnych 4-hydroksylowych pochodnych wydalanych z moczem. • Induktor enzymów - przyspiesza metabolizm innych leków (np. pzakrzepowych, cyklosporyny, teofiliny, chinidyny, chloramfenikolu, karbamazepiny, środków antykocepcyjnych). • Wskazania: padaczka grand mal, stan padaczkowy 14

Prymidon (Primidone, Mizodin, 5-etylo-5fenylo-heksahydro-pirymidyno-4,6-dion, 2deoksyfenobarbital) Prolek – metabolizowany do 2 aktywnych związków Padaczka grand mal i psychomotorycznej. Mech. działania, interakcje, działania niepożądane jak fenobarbital 15

Fenytoina Fenytoina

(1938) (Phenytoin, Epanutin, 5,5-difenylo-imidazolidyno-2,4-dion)

Cykliczny ureid kwasu glikolowego, słaby kwas, łatwo tworzy sole. Stosowana jako sól sodowa diphenylhydantoini natrium 16

Fenytoina • Mechanizm działania: Blokada napięciowo-zależnych kanałów sodowych powoduje zmniejszenie liczby wyładowań w obrębie błony komórek nerwowych (główny!!). • Zmniejsza napływ jonów Ca+2 do komórki w fazie depolaryzacji, wpływa na stężenie neuroprzekaźników aminokwasowych?

17

Fenytoina Metabolizm: wątrobowy przy udziale izoenzymów cytochromu P450 główne metabolity - nieaktywne fenolowe pochodne

• Interakcje: silny induktor izoenzymów P450 przyspiesza metabolizm wielu leków (np. innych p-padaczkowych, pzakrzepowych, ryfampicyny, chinidyny, estrogenów). 18

Fenytoina Tworzenie soli:

Zastosowanie: napady częściowe, uogólnione toniczno-kloniczne, leczenie bólu neuropatycznego, zaburzenia rytmu serca. Działania niepożądane: przerost dziąseł, powikłania hematologiczne, zaburzenia OUN (neuropatie), uszkodzenia wątroby.

19

20

Fosfenytoina

(Phosphenytoin,Cerebyx, sól dwusodowa 5,5-difenylo-3-[(fosfonoksy)-metylo]imidazolidyno-2,4-dion)

Prolek – trwały chemicznie, b. dobra rozpuszczalność w H2O. Eliminuje toksyczność iniekcji dożylnych fenytoiny – rozpuszczanej w glikolu propylenowym i etanolu (uszkodzenie żył, zapaść krążeniowa) Podanie domięśniowe – wytrącanie się krystalicznej fenytoiny w tkankach

21

Etosuksymid (Ethosuximid, Zarontin,

Suxinutin, Petinimid, 3-etylo-3-metylo-pirolidyno-2,5-dion)

Lek z wyboru w napadach nieświadomości (absence). Mechanizm działania: blokuje napięciowozależne kanały wapniowe typu T (stabilizuje neurony wzgórza). 22

Etosuksymid • Metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych hydroksymetylowych pochodnych. • Działania niepożądane: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, zaburzenia czynności wątroby i nerek. • Często brak łaknienia, nudności zmęczenie.

23

Karbamazepina (Carbamazepine, Amizepin,

Tegretol, amid kwasu 5-H-dibenzo[b,f]azepino-5karboksylowego) – pochodna iminostilbenu

Zastosowanie: duże napady tonicznokloniczne, napady częściowe. Leczenie bólu neuropatycznego, psychozy maniakalno-depresyjne, schizofrenia, leczenie alkoholowych zespołów abstynencyjnych.

24

Karbamazepina • Mechanizm działania: stabilizuje błony komórkowe hamując napięciowozależne kanały Na+. • Działania niepożądane: bóle i zawroty głowy, zmiany alergiczne, przyrost wagi, anemia aplastyczna, zaburzenia gospodarki fosforanowo-wapniowej, uszkodzenie wątroby. 25

Karbamazepina - metabolizm

Prawdopodobnie odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane Metabolizm wątrobowy: P450 silny induktor przyspiesza metabolizm wielu leków.

26

Oksykarbazepina (Oxycarbazepine,Trileptal,

10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5karboksy amid)

27

Okskarazepina • Działania niepożądane mniej nasilone; zaburzenia ze strony oun i przewodu pokarmowego (przejściowe). • Słabszy induktor enzymów wątrobowych, słabsze interakcje między-lekowe. • Zastosowanie: lek z wyboru w leczeniu napadów częściowych i uogólnionych toniczno-klonicznych lub tonicznych.

28

Pochodne 1,4- i 1,5-benzodiazepiny

Agoniści receptora GABAA - zwiększają częstotliwość otwarcia kanałów Cl -

29

Pochodne 1,4- i 1,5-benzodiazepiny • Stosowane jako leki II rzutu w napadach nieświadomości, miokloniach i stanie padaczkowym (status epilepticus) • Klonazepam z kwasem walproinowym w padaczkach opornych na inne leki. Klobazam - w dużych napadach jako wspomagający • Diazepam - przerwanie napadów i status epilepticus (b. powolny wlew dożylny) 30

Kwas walproinowy

(Valproic acid, Depakine, Convulex, Vupral, kwas 2-propylo-walerianowy, 2dipropylooctowy)

Mech. działania niejednorodny: 1. Zwiększa gabaergiczną neurotransmisję 2. Zmniejsza neurotransmisję glutaminergiczną 3. Hamuje napięciowo-zależne kanały Na 4. Blokuje prąd wapniowy w kanałach typu T (padaczka absence) 31

Kwas walproinowy • Zastosowanie: wszystkie typy napadów, stabilizuje nastrój (schizofrenia), pdepresjny, infekcje HIV, terapia pnowotworowa (ostatnie doniesienia) • Działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, brak łaknienia, zaburzenia równowagi, senność, wypadanie włosów, ciężkie uszkodzenia wątroby, zaburzenia czynności szpiku, uszkodzenia płodu (działanie teratogenne). 32

Kwas walproinowy - metabolizm

33

Pochodne kwasu walproinowego

Valpromide, Depamide, dipropyloacetamid Stosowany profilaktycznie w padaczkach z objawami chorób psychicznych, w chorobie afektywnej, w psychozach i charakteropatiach. Działania niepożądane: nadmierna senność, splątanie, omamy, upośledzenie czynności wątroby.

34

Pochodne kwasu walproinowego

Valproate pivoxil Valproate sodium Calcium valproicum

35

Walrocemid

III faza badań klinicznych

N-walproiloglicynamid Szerokie spektrum aktywności-hamuje drgawki elektryczne i chemiczne 36

Walrocemid • Nie działa teratogennie • Słabo nasilone działania niepożądane ze strony OUN i przewodu pokarmowego, dobrze tolerowany. Nie hamuje izoenzymów P450 • Mech. działania: • Zwiększa gabaergiczną neurotransmisję • Zmniejsza neurotransmisję glutaminergiczną • Hamuje napięciowo-zależne kanały Na • Blokuje prąd wapniowy w kanałach typu T (padaczka absence) 37

Nowa generacja leków przeciwpadaczkowych-analogi GABA

Wigabatryna (Vigabatrin, Sabril, γ−winyloGABA, kwas 4-amino-5-heksenowy) Mechanizm działania - selektywny i nieodwracalny inhibitor transaminazy GABA-T

38

Wigabatryna • Zastosowanie: leczenie napadów częściowych i uogólnionych opornych na inne leki. • Nie ulega metabolizmowi wątrobowemu - nie wykazuje interakcji z lekami przeciwpadaczkowymi. • Działania niepożądane: senność, zawroty głowy, drażliwość, b. rzadko stany depresyjne, przyrost masy ciała.

39

Gabapentyna

(Gabapentin, Neurontin, Gabax, kwas 1-(aminometylo)-cykloheksano-1-octowy)

Cykliczny analog GABA Mechanizm działania: Główny: wiązanie z podjednostką α 2δ napięciowo-zależnych kanałów wapniowych. Możliwe: wpływ na transport aminokwasów do mózgu? utrudnia wychwyt zwrotny GABA ? 40

Gabapentyna • Zastosowanie: monoterapia napadów prostych lub złożonych. • W leczeniu bólu neuropatycznego, w migrenie i jako stabilizująca nastrój w chorobie dwubiegunowej • Metabolizm: w stanie niezmienionym wydalana z moczem. • Działania niepożądane - słabo nasilone (1% leczonych pacjentów)

41

Pregabalina

(Pregabalin, Liryca, S(+) enancjomer kwasu 3-aminometylo-5-metyloheksanowego)

Mechanizmem działania: jak gabapentyny większa skuteczność i wyższe powinowactwo. Wiązanie z podjednostką α 2δ kanału wapniowego, zmniejszenie uwalniania neuromediatorów pobudzających: noradrenaliny, kwasu glutaminowego. 42

Pregabalina • Nie jest metabolizowana w wątrobie – niewielkie ryzyko interakcji. • Prawie całkowicie eliminowana z moczem w postaci niezmienionej. • Zastosowanie: Napady częściowe • Ból neuropatyczny • Uogólnione zaburzenia lękowe • Działania niepożądane: słabo nasilone senność, zawroty głowy, suchość w jamie ustnej, zaparcia, przyrost wagi. 43

Nowa (II) generacja leków przeciwpadaczkowych-leki o różnych strukturach

Felbamat (Felbamate, Felbamol, dikarbaminian 2-fenylo- propanodiolu-1,3)

Wysoce skuteczny we wszystkich typach napadów ALE powoduje anemię aplastyczną i hepatotoksyczność.

44

Felbamat • Mechanizm działania: • Hamuje napięciowo-zależne kanały Na+ • Wiąże się z miejscem glicynowym w receptorze NMDA - zmniejsza przepływ aminokwasów pobudzających. • Hamuje aktywowany napięciem prąd wapniowy. 45

Metabolizm felbamatu

P45 0

Felbamat

2fenylopropenal (atropoaldehyd) 46

Fluorofelbamat (III faza badań klinicznych)

ED50 = 3mg/kg

Mechanizm działania, zastosowanie jak felbamat

Uszkodzenie szpiku Hepatotoksyczność 47

Tiagabina

(Tiagabine, Gabitril - pochodna kwasu 3-piperydynokarboksylowego) lipofilowoś ć

Łańcuch alifatyczny

Kwas nipekotynowy-inhibitor wychwytu zwrotnego GABA

Mechanizm działania: hamowanie wychwytu zwrotnego kwasu γ-aminomasłowego Wskazania: Napady częściowe i uogólnione napady toniczno-kloniczne 48

Tiagabina • Działania niepożądane: zazwyczaj łagodne - na początku leczeniacharakter przejściowy • Zawroty głowy, senność, uczucie zmęczenia • Dobrze tolerowana przez pacjentów niewielkie ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych.

49

Lamotrygina (Lamotrigine, Lamictal,

Lamotrix, 6(2,3-dichlorofenylo)-3,5-diamino-1,2,4-triazyna)

Pochodna fenylotriazyny - wszystkie typy napadów (absence, Zespół Lennoxa-Gestautapadaczka dziecięca oporna na leczenie), łagodzi objawy depresji w dwubiegunowej chorobie afektywnej.

50

Lamotrygina • Mechanizm działania - hamuje napięciowozależne kanały sodowe, zmniejsza patologiczny wyrzut glutaminianów • Blokuje kanały wapniowe typu T (padaczka typu absence) • Metabolizm wątrobowy – (glukuronylotransferaza) sprzęganie z kwasem glukuronowym - główne metabolity N-2-glukuronian i N-5glukuronian oraz 2-metylo-lamotrygina wydalane z moczem 51

Lamotrygina Nie zmniejsza stężenia doustnych środków antykoncepcyjnych. Działania niepożądane: głównie bóle i zawroty głowy, wysypki i alergie skórne, zaburzenia ze strony układu pokarmowego rzadko leukopenia. B. rzadko zespół Stevensa-Johnsona (rumień wielopostaciowy) Bardzo ostrożnie !!! u chorych z niewydolnością wątroby i nerek. 52

TOPIRAMAT (Topiramate, Topamax,

sulfonian 2,3,4,5-bis-O-(1-metyloetylideno)β-D-fruktopiranozy), monosacharyd z ugrupowaniem sulfonamidowym Zastosowanie -jako pomocniczy - napady częściowe, napady wtórnie uogólnione tonicznokloniczne W monoterapii gdy inne leki są nieskuteczne. Migrena, choroba afektywna dwubiegunowa. Badania kliniczne: bulimia, obsesyjny lęk, ból 53 neuropatyczny.

TOPIRAMAT • Mechanizm działania: • Hamuje napięciowo-zależne kanały sodowe • Zwiększa neurotransmisję GABA-ergicznę a hamuje glutaminergiczną (antagonista receptorów AMPA (kwas amino-3hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy). • Moduluje napięciowo-zależne kanały wapniowe • Hamuje anhydrazę węglanową. 54

TOPIRAMAT Metabolizm – Słabo metabolizowany 70% wydalane z moczem w postaci niezmienionej, 30% produkty hydroksylacji i/lub hydrolizy Działania niepożądane - zaburzenia poznawcze, spowolnienie psychoruchowe, trudności w zapamiętywaniu i wysławianiu się, jadłowstręt, spadek wagi i interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi 55

Zonisamid

(Zonisamide, Zonegran, Aleviatin, 1,2-

benzoizoksazolo-3-metanosulfonamid).

Szerokie spektrum aktywności, hamuje oporne na leczenie napady częściowe i wtórnie uogólnione hamuje progresywne napady miokloniczne i napady typu absence. 56

Zonisamid • • • •

Mechanizm działania: Hamuje napięciowo-zależne kanały sodowe Hamuje prąd wapniowy w kanałach typu T Metabolizm izoenzymy cytochromu P450 nieaktywne pochodne – 2-sulfamoiloacetylo-fenol i N-acetylozonisamid wydalane z moczem jako glukuroniany.

57

Zonisamid • Zastosowanie – migrena, ból neuropatyczny, p-depresyjny (stabilizuje nastrój), choroba Parkinsona – Tremode 2001 r, otyłość (badania kliniczne) • Działania niepożądane - senność, zawroty głowy, jadłowstręt, zaburzenia psychiczne: drażliwość, splątanie, omamy, myśli samobójcze. • Rzadko - anemia aplastyczna, agranulocytoza, b. rzadko zespół StevensaJohnsona (rumień wielopostaciowy) 58

Lewetiracetam (Levetiracetam 2001r, Keppra, (S)-enancjomer α-etylo-2-okso-pirolidynoacetamidu) - strukturalny analog

piracetamu – pochodna pirolidonu

Mech. działania: ligand specyficznych białek błonowych pęcherzyków synaptycznych i komórek neuroendokrynnych SV2A (Synaptic Vesicle Protein 2A). 59

Lewetiracetam • Zastosowanie - wysoce skuteczny w monoterapii - w leczeniu opornych na inne leki napadów częściowych W politerapii - obniżenie dawki równocześnie stosowanych innych leków przeciwpadaczkowych • Aktualnie badania kliniczne: Stwardnienie rozsiane • Neuralgia w następstwie infekcji wirusem Herpes • Mioklonie różnego pochodzenia • Ciężkie przypadki manii. 60

Lewetiracetam Metabolizm: hydrolityczny rozkładu wiązania amidowego - główny metabolit – kwas αetylo-2-oksopirolidyno-octowy (LO57) wydalany w 100% z moczem.

61

Analogi lewetiracetamu - badania kliniczne

Briwaracetam - poch. 4-propylowa, oporne na inne leki napady częściowe i uogólnione, ból neuropatyczny Seletracetam – pochodna 4-(2-difluoro)etenylowa 10 x wyższe powinowactwo do SV2A

62

Leki p-padaczkowe w badaniach klinicznych

Rufinamid-amidowa poch. triazolu, hamuje napięciowo-zależne kanały Na +. Stosowany jako pomocniczy – napady częściowe Harkoseryd-(2R)-2-(acetylamino)-N-benzyl-3metoksypropanamid - antagonista rec. NMDA Skuteczny w stastus epilepticus i napadach 63 wtórnie uogólnionych

Leki p-padaczkowe w badaniach klinicznych

Talampanel- poch. dioksolono-benzodiazepiny-1,2. Pierwszy silny i selektywny antagonista rec. AMPA (kwas amino-3-hydroksy-5metylo-4-izoksazolo-propionowy). Zastosowanie: padaczka, dyskinezy - choroba Parkinsona (Kinampa). Ganaksolon – neuroaktywny steroid poch. pregnanonu – nie posiada aktywności hormonalnej, powinowactwo do rec. GABA A. Hamuje napady częściowe i drgawki cykliczne (w czasie miesiączki) 64

Leki p-padaczkowe w badaniach klinicznych

Retigabina – ester etylowy kwasu N-[2-amino-4-(4fluorobenzylo-amino)-2-aminofenylo]-karbaminowego. Aktywator kanałów potasowych KCNQ2 i KCNQ3 nie wpływa na KCNQ1 w sercu Napady częściowe oporne na stosowane leki przeciwpadaczkowe. 65

Na Aktywna bramka

+

Kanał sodowy otwarty

N a +

Nieaktywna bramka

Na +

66

Na+ Inaktywacja kanału

Blokada kanału

N a + Barbituran y Topiramat

Karbmazepina Fenytoina Felbamat Lamotrygina

67

Ca++

Regulowany napięciem prąd Ca ++

Ca++ 68

Ca++

Etosuksimid Walproiniany

Ca++

Redukcja przepływu Ca ++  poprzez kanały Ca ++ typ – T we wzgórzu

69

Receptor GABA A- miejsca Benzodiazepiny (zwiększają częstotiwość otwarcia kanału Cl) Barbiturany (wydłużają czas otwarcia kanału Cl) Neurosteroidy (wydłużacją czas otwarcia kanału i częstotliwość jego otwierania) Pikrotoksyna ( antagonista inaktywuje rec. GABAA) Etanol Anestetyki wziewne i infuzyjne (etomidat)

wiążące

70

Napady tonicznoFaza kloniczne

toniczna oddawanie Mimowolne moczu

sinica Krzy k

Obustronna równoczesna aktywność drgawkowa kory

Faza Gwałtownkloniczna e, bezwolne Skurcze nóg

Utrata przytomności, upadek, krzyk i uogólniona toniczna sztywność, często z oddawaniem moczu

Znaczny ślinotok

Faza toniczno-kloniczna trwa 1-2min

Okres po napadzie trwa od kilku minut do 1 godziny Pacjent po napadzie jest ospały, zdezorientowany często zasypia

71

Napady nieświadomości- napady typu absence

Obustronna równoczesna aktywność drgawkowa kory

Napady nieświadomościnieprawidłowa neurotransmisja pomiędzy korą i wzgórzem wzrokowym (talamus) Utrata uwagi, Wzrok nieobecny Oczy mrugające lub wywrócone

Dziecko skupione i aktywne przed i po napadzie

Typowy napad nieświadomości

72

Napady częściowe

Toniczn o kloniczn e ruchy kończyn górnych

73

Dziękuję za uwagę

74