1. Microbiota y Patog Medicina 2017

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El cuerpo humano está formado aproximadamente por 10 billones de células y hospeda una población bacteriana de aproximadamente 100 billones: ¡las células humanas constituyen una verdadera minoría!. Si comparamos la flora intestinal con algunos órganos del cuerpo humano, vemos que el hígado pesa aprox. 1 ,4 kg, el corazón 800 g, el cerebro 1,3-1 ,4 kg y la flora bacteriana intestinal 1 kg.

Microbioma Humano • Comunidad de microorganismos que viven en el hombre colonizando la superficie de piel , mucosas respiratorias, digestiva y urogenital. • La microbiota normal o microbioma humano coloquialmente se llama “flora normal”, “microflora normal”, “biota normal” • Estos microorganismos no producen enfermedad en estado de equilibrio pero en algunos casos, pueden ser patógenos

Composición de microorganismos intestinales

Ubicación del microbioma

MICROBIOTA NORMAL DE UN SER HUMANO

Rol del microbioma La simbiosis entre el hombre y los microorganismos que forman parte del microbioma humano desempeña un importante papel en la supervivencia del ser humano: •Ayuda a metabolizar los alimentos •Proporciona factores esenciales de crecimiento

•Protege de microorganismos patógenos •Estimula la respuesta inmunitaria

El microbioma humano está en constante cambio y evolución debido a:

•Edad •Dieta •Estado hormonal •Estado de salud •Higiene personal •Tratamientos antibióticos •Otros fármacos •Ingreso hospitalario

Microorganismos considerados como probióticos (GRAS: General Regarding As Safe (FDA))

Rol de la microbiota Intestinal

Harake et al.,Gut microbiota: A contributing factor obesity. Frontiers in Microbiology. 2016

N Engl J Med 2014; 371:2526-2528

Cambios de la microbiota intestinal en la ERC

ASOCIACIONES BACTERIANAS Mutualismo Comensalismo ( patógenos facultativos)

Parasitismo (patógeno) Saprofitismo

¿Es el poder patógeno producto del proceso evolutivo?

•Los seres vivos en la evolución

•El proceso de co-evolución •El establecimiento de mecanismos de reconocimiento

•Evolución de estos mecanismos hacia la especificidad organotropismo?.

PODER PATÓGENO BACTERIANO TERMINOLOGÍA PROPUESTA

PODER PATÓGENO Capacidad de un microorganismo para producir daño en un hospedador PATOGENO Microorganismo con capacidad para producir daño en un hospedador (expresión cualitativa)

VIRULENCIA Capacidad relativa de producción de daño en el hospedador (expresión cuantitativa) FACTOR DE VIRULENCIA Componente de un microorganismo que ocasiona daño en el hospedador, pudiendo incluir componentes esenciales para la viabilidad y las modulinas

ETAPAS EN EL ESTUDIO DE LA PATOGENICIDAD Y VIRULENCIA BACTERIANAS Las bacterias como agentes etiológicos de enfermedades infecciosas

Mecanismos de transmisión de las enfermedades infecciosas

Factores que favorecen la infección (ej. la inmunidad)

Alteraciones histológicas y fisiológicas causadas por los agentes etiológicos

Identificación del rol de las toxinas bacterianas

Identificación del rol del lipopolisacárido

La membrana externa y su rol en las bacterias

Las estructuras externas (flagelos, fimbrias)

Las enzimas como colaboradoras en la patogencidad

Observación y determinación de la composición y estructura de componentes celulares bacterianos La genética de las propiedades patogénicas La modulación producida por componentes bacterianos La genética de la regulación de los genes Visualización de la superestructura y acción del proceso de acción patógena VISIÓN DE UNA NUEVA DIMENSIÓN DE LA PATOGENICIDAD

POSTULADOS DE KOCH 1. El M.O. señalado como agente etiológico de enfermedad debe encontrarse siempre en ese tipo de enfermos 2.- Debe cultivarse en estado puro y mantenerse en traspasos sucesivos en el laboratorio de modo indefinido 3.- El M.O. debe reproducir la enfermedad en animales de experimentación, ser reaislado y mantenerse puro en cultivo 4.- Tanto hombre como animales de experimentación deben formar Acs.

Versión moderna de Postulados de Koch por Stanley Falkow 1.- El potencial virulento debe encontrarse en las cepas patógenas pero ausentes en las no patógenas. 2.- La inactivación específica de genes relevantes deben atenuar la virulencia en animales de experimentación. 3.- la subsecuente introducción de los genes en estas bacterias deben restaurar la virulencia en este modelo animal.

PRINCIPALES MECANISMOS POR MEDIO DE LOS CUALES LAS BACTERIAS PUEDEN EJECER SU PATOGENICIDAD

ADHESINAS

adherencia

IMPEDINAS

neutralización de defensas orgánicas

INVASINAS

penetración intracelular

AGRESINAS

efectos nocivos en células o tejidos

MODULINAS

inducción de síntesis de citoquinas

ADHESINAS La adherencia a tejidos es una propiedad fundamental para la producción de procesos infecciosos

La adherencia puede producirse en forma específica por reconocimiento entre estructuras específicas de las bacterias y de las células hospedadoras o en forma inespecífica por la

propiedades naturales del microorganismo

Fuerzas de adherencia

Proximidad de bacterias

IMPEDINAS • BARRERA ANATÓMICAS: IMPEDINAS INCLUYEN BACTERIOCINAS Y FACTORES PARA LA PENETRACIÓN DIRECTA DE LA PIEL E INVASIÓN DE LAS MUCOSAS AL IGUAL QUE ENZIMAS QUE DESTRUYEN EL TEJIDO CONECTIVO. • FACTORES SÉRICOS: IMPEDINAS PUEDEN ACTUAR CONTRA EL COMPLEMENTO (RESISTENCIA AL SUERO) Y LA FIBRINOLISIS. • FAGOCITOSIS: IMPEDINAS COMPRENDEN PROTECTORAS QUE IMPIDEN LA FAGOCITOSIS.

CAPSULAS

• PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS: ENZIMAS QUE DEGRADAN ANTICUERPOS.

Concepto general de toxina (agresina) Substancias solubles que alteran el metabolismo normal de las células hospedadoras con efectos deletéreos sobre el hospedador

Ejemplos de exotoxinas bacterianas y sus modos de acción. Tipo de exotoxina

Modo de Acción

M.O. productores*

Toxinas A-B

Subunidad A tiene actividad enzimática que media la toxicidad. Subunidad B se une al receptor.

V. cholerae (toxina cólera) B. pertussis (toxina pertussis

Toxinas Proteolíticas

Corte proteolítico de moléculas de célula hospedera.

C. tetanii (toxina tetánica) C. botulinum (toxina botulínica)

Toxinas formadoras de poro.

Crean poros en membrana citoplasmática e inician su lisis.

E. coli (hemolisina) B. pertussis. (adenilato cliclasa)

Interferencia con la función celular.

Afectan el citoesqueleto celular por modificación de la familia Rho (proteínas pequeñas que unen GTP) afectando la polimerización de la actina.

E. coli (CNF, factor citotóxico necrotizante).

Proteasa tipo IgA

El modo de acción está siendo elucidado

N. meningitidis, H. influenzae

Toxinas estable al Calor

Se unen a receptores estimulando la guanilato ciclasa. Se incremeta el GMP intracelular y Causa un importante eflujo de iones.

E. coli enterotoxigénica, Y. enterocolitica, V. cholerae.

Superantígenos

Toxinas inmunoestimulatorias se unen al sistema mayor de histocompatibilidad tipo II estimulando la producción de células T y gatillando liberación de citoquinas. Se produce fiebre, shock y rash eritematoso.

S. aureus, S. pyogenes enterotoxina estafilocócica

Acción de toxinas bacterianas

Actividad de endo y exotoxinas bacterianas

LAS ENDOTOXINAS BACTERIANAS

Superantígenos Moléculas bifuncionales que, al reaccionar con receptores expresados en células mononucleares del sistema inmune, sin requerir de procesamiento por células presentadoras de

antígenos (CPA), desencadenan señales bioquímicas intracelulares que conducen a activación, diferenciación y proliferación celular y a la liberación de citoquinas

inflamatorias.

TCR: T cell receptor

EJEMPLOS DE ASOCIACION ENTRE SUPERANTIGENOS Y ENFERMEDAD HUMANA __________________________________________________________ Enfermedades superantígeno __________________________________________________________ Enfermedades agudas Intoxicación alimentaria Ses, SEC Síndrome de shock tóxico

TSST-1

(estafilocóccico)

Síndrome de shock tóxico

SPes

(estreptocóccico) síndrome de muerte súbita ? __________________________________________________________ SEs = enterotoxina estafilococcica; SEC = enterotoxina estafilocóccica; TSST-t1 = toxina del síndrome de shock tóxico estafilocóccico; SPe = exotoxinas pirogénicas estreptocóccicas

I N V A S I N A S

Modelo de desarrollo de Islas de Patogenicidad en E. coli plásmido

Fago con gen Stx

Proceso evolutivo y de especialización

ISLAS DE PATOGENICIDAD

•Tamaño molecular elevado (10-200 kb) •Porcentaje de G+C claramente diferente del correspondiente al cromosoma •Presencia de genes de virulencia •No están presentes en bacterias no patógenas •Están insertos en forma adyacente a los genes ARNt •Frecuentemente asociados a elementos genéticos móviles •Son genéticamente inestables (pueden ganarse o perderse) •No poseen sistema autónomo de replicación

SISTEMAS DE SECRECION BACTERIANA

Biofilm en diferentes dimensiones

LISTA PARCIAL DE ENFERMEDADES QUE INVOLUCRAN A BIOFILMS

SIDEROFOROS

Bacterias y posible asociación con cáncer Humanos: Helicobacter pylori: 60-90% relación Salmonella typhi: vesícula biliar en portadores Streptococcus. bovis: cáncer a colon Chlamydia pneumoniae: cáncer pulmonar Bartonella henselae: formación tumores vasculares