Choroby metaboliczne

SAVE OFFLINE

IEM – inborn erros of metabolism  Grupa kilkuset chorób wykrywanych u noworodków, niemowląt i dzieci, których

przyczyną są mutacje w genach odpowiedzialnych za syntezę enzymów i transporterów.

 Enzymy katalizują rozkład albo syntezę wielu ważnych dla organizmu związków

chemicznych i działają na różnych szlakach metabolicznych komórki.

 Wspólną cech wszystkich zaburzeń metabolicznych jest częściowy niedobór, brak

lub zaburzenie budowy enzymów i koenzymów oraz białek transportowych.

 Szlak metaboliczny zostaje zablokowany – gromadzą się nieprawidłowe,

toksyczne dla komórki metabolity, które w warunkach fizjologicznych występują w ilościach śladowych , albo nie powstają niezbędne dla organizmu związki.

 Częstość: 1 na 1000 urodzeń  Większość chorób metabolicznych dziedziczy się recesywnie

autosomalnie lub w sprzężeniu z chhromosomem X  Częstość występowania danej choroby jest charakterystyczna dla danej populacji, co jest uwarunkowane: • geograficznie • konfesyjnie • kulturowo • klimatycznie • historycznie/politycznie

• kliniczne: na podstawie objawów • biochemiczne:

badania przesiewowe noworodków badania specjalistyczne (skrining selektywny) badania podstawowe • enzymatyczne (ocena aktywności enzymu odpowiedzialnego za

dany defekt metaboliczny)

• molekularne (analiza DNA)

 Choroby metaboliczne są trudne do rozpoznania na podstawie

tylko samych objawów klinicznych.

 Objawy kliniczne zwiastują już bardzo zaawansowany proces

chorobowy.

 Leczenie jest skuteczne, jeśli rozpoznanie jest wcześnie

postawione.

 uszkodzenie czynności wątroby: żółtaczka, zburzenia

krzepnięcia  hepatomegalia i hepatosplenomegalia  wymioty  zaćma, zwichnięcie soczewki  zmętnienie rogówki  zwyrodnienie barwnikowe siatkówki  „wiśniowa” plamka na dnie oka  dysmorfia twarzy

 anomalie układu kostnego  zespół Fanconiego-De Toniego-Debrego  kardiomiopatia  kamica nerkowa

 niedokrwistość  zespół Rey’a  wyprysk skórny

 zespoły wad wrodzonych  epizody intoksykacji

 opóźnienie rozwoju umysłowego  drgawki

 wiotkość  makrocefalia  postępujące zmiany demielinizacyjne  postępujące uszkodzenie OUN  neuropatia obwodowa

 hipoglikemia  kwasica metaboliczna  hiperamonemia

 acydemia mleczanowa  hiperurikemia  zaburzenia krzepnięcia i hiperbilirubinemia

 wzrost kinazy kreatyniny  substancje redukujące w moczu  ketonuria

 neutropenia

 morfologia krwi obwodowej  amoniak  mocznik  elektrolity  gazometria krwi  glukoza  mleczany  wskaźniki biochemiczne czynności wątroby

 substancje redukujące w moczu  ciała ketonowe w moczu  mleczany w płynie mózgowo-rdzeniowym

 Mysi: fenyloketonuria (kwas fenylooctowy)  Syropu klonowego: choroba syropu klonowego – MSUD  Kapusty, zjełczałego masła: tyrozynemia typu I

 Spoconych stóp: acyduria izowalerianowa  Kwaśny: acyduria metylomalonowa  Kociego moczu: 3-metylokrotonyloglicynuria  Siarkowy: cystynuria  Rybi: trimetyloaminuria, dimetyloglicynuria

Kolor moczu

Choroba

czerwonobrązowy czerwony

mioglobinuria, hemoglobinuria porfirie

pomarańczowy czarnobrązowy

zespół Lescha-Nyhana (moczany) alkaptonuria

 nadmiar metabolitu będącego substratem zablokowanej

reakcji biochemicznej (np. fenyloalanina w fenyloketonurii)

 patologiczne metabolity w wyniku reakcji alternatywnych

(np. kwas fenylopropionowy w fenyloketonurii)

 brak produktu zablokowanej reakcji (np. tyrozyny w

fenyloketonurii)

 oznaczenie aktywności enzymatycznej lub wykazanie

nieobecności białka

 wykazanie mutacji genowej

Testy wysokospecjalistyczne  Ilościowe oznaczanie AA w surowicy i moczu metodą

chromatografii (fenyloketonuria) - substancje redukujące w moczu

 Profil acylokarnityn w „suchej kropli krwi” (bibułka) - MS/MS  Badanie profilu kwasów organicznych w moczu metodą

chromatografii gazowej - GC/MS( kwasice organiczne)

 Aktywność enzymów w erytrocytach (galaktozemia)  Aktywność enzymów w leukocytach (choroby

liposomalne)

Testy wysokospecjalistyczne  Aktywność enzymów w limfocytach ( zaburzenia -oksydacji

kwasów tłuszczowych)

 Aktywność enzymów w tkankach ( fenyloketonuria)  Testy obciążeniowe  Badanie mutacji genowej  Badanie rodzinne w kierunku heterozygoty

 Eliminacja substratu z pokarmów poprzez stosowanie

odpowiedniej diety

 Substytucyjne podanie produktu reakcji  Próby uzupełnienia brakującego enzymu  Przeszczepienie  Testy skriningowe (przesiewowe i populacyjne)  Poradnictwo genetyczne

 Zaburzenia przemiany węglowodanów

 Zaburzenia metabolizmu aminokwasów  Acydemie organiczne  Hiperamonemie wrodzone  Zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych  Hiperlipidemie  Choroby mitochondrialne  Choroby liposomalne  Choroby peroksymalne

 Fenyloketonuria  Tyrozynemia typu I

 Klasyczna homocystynuria  Choroba syropu klonowego  Albinizm

  



Najczęstsza choroba uwarunkowana metabolicznie Dziedziczenie autosomalne recesywne Defekt metaboliczny dotyczy w postaci klasycznej (98%) enzymu przekształcajacego Phe do Tyr – hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) W nietypowych postaciach deficyt enzymów biorących udział w produkcji tetrahydrobiopteryny - BH4

Objawy nie leczonej PKU:  ciężkie uszkodzenie OUN, małogłowie  upośledzenie umysłowe IR/II 20-40  zachowania autystyczne  zmiany w EEG  skłonność do wymiotów  drgawki, niedowłady spastyczne  wzmożona pobudliwość  jasna karnacja, zmiany skórne  „mysi zapach”

 Oparte na badaniach przesiewowych noworodków  Zintegrowany system nadzorowany przez IMiDz w Warszawie – system

Neobase

 Pobierana jest sucha kropla krwi na bibułę  Oznaczane jest stężenie Phe w surowicy  Test przesiewowy – metoda kolorymetryczna  Phe > 3 mg% - diagnostyka szpitalna  Rozpoznanie PKU – metodą ilościową Phe > 10 mg% lub przez kilka dni 7-10

mg% (600mg%

 Leczenie:

- utrzymanie stężenia cholesterolu poniżej 220mg% (ograniczenie spożywania tłuszczów:15-20g/dobę, cholestyramina), u homozygot inhibitory reduktazy kwasu hydroksymetyloglutarowego (HMGA) - statyny, kwas nikotynowy, selektywna plazmafereza, przeszczepienie wątroby