Fisiologia da pele

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1 Pele Função, Estrutura, Fisiologia e Etnbriologia ----·

Celso Tavares Sodré, David R. Azulay e Rubem D. Azulay

Abreviaturas usadas no capítulo Akt Bcl-2 C3 CD Células NK CGRP CLA DHEA-S DHT EGF Fasl

Fc FGF-13 GM-CSF HE HLA HPV lg ll

�

Proteinoquinase antiapoptótica Família de genes reguladores da apoptose Proteína do sistema complemento Clusterofdifferentiotion. Denomina um conjunto de moléculas marcadoras de superfície celular Células naturalkiller Peptídio relacionado com o gene da calcitonina Antígeno linfocitário cutâneo Sulfato de desidroepiandrosterona Di-hidrotestosterona Fator de crescimento epidérmico Fos ligond. Proteína transmembrana da família do TNF que se liga ao receptor Fos e desencadeia o processo de apoptose Frogment crystollizoble. Porção responsável pela atividade biológica dos anticorpos Fator de crescimento fibroblástico básico Fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago Hematoxi 1ina-eosina Antígeno leucocitário humano Papilomavírus humano lmunoglobulina lnterleucina

Função da pele A pele do ser humano, que corresponde a 15% de seu peso

corporal, é um órgão que reveste e delimita o organismo, pro­ tegendo-o e interagindo com o meio exterior. Sua resistência e flexibilidade determinam a sua plasticidade. Essencialmente dinâmica, a pele apresenta alterações constantes, sendo dotada de grande capacidade renovadora e de reparação, e de certo grau de impenneabilidade. Etn toda a escala animal, a pele exerce funções diversas que se 1nodificain filogeneticamente; exerce funções respiratórias em determinados animais, do mesmo modo que oferece pro­ teção física a outros (escan1as, nos peixes), assim como é capaz de despertar atração sexual pelo cheiro das secreções glandu­ lares. No que diz resp eito ao ser humano, a pele é um órgão de

KGF KiM8 LTB4 M-CSF ME MEK/ERK MHC MSH NF-KB NGF PAS PDGF PDZ PGE2 Pl-3K/Akt POMC PPAR-13 S-100 SCF TGF TNF VEGF

Fator de crescimento queratinocítico Antígeno monócito/macrófago-específico leucotrieno B4 Fator estimulador de colônia de macrófago Microscopia eletrônica Via de sinalização proteinoquinase ativada por mitógeno/ quinase regulada por sinal extracelular ativada por antígeno Complexo principal de histocompatibilidade Hormônio estimulante de melanóc tos i Fator nuclear kappa B Fator de crescimento neural Ácido periódico de Schiff Fator de crescimento derivado de plaquetas Domínio estrutural de proteínas sinalizadoras Prostaglandina E2 Via de sinalização fosfoinositol 3-quinase/serina/treonina quinase Pró-opiomelanocortina Receptor ativado por proliferador de peroxissomo (beta) Família de proteínas de ligação de cálcio Fator de células-tronco Fator transformador do crescimento Fator de necrose tumora 1 Fator de crescimento endotelial vascular

grande importância, pois visa manter um equilíbrio com o meio exterior, no sentido da manutenção vital do meio interior. Sua mais importante e vital função é a conservação da homeostasia (tern1orregulação, controle hemodinâmico e produção e excre­ ção de n1etabólitos). Desempenha, ainda, função sensoria� por intermédio dos ele1nentos do sistema nervoso situado na derme, efunção de defesa contra agressões físicas, químicas e biológicas, para a qual se destacam, pela sua importância, a ceratinização, o manto lipídico e o sistema imunológico. Embora participe de maneira absolutainente interativa e interdependente do orga­ nis1no con10 un1 todo, não raras vezes manifestando alterações de órgãos internos, por motivos didáticos a pele será abordada de 1nodo particular neste capítul o. Vale lembrar que, muitas vezes, condições psíquicas do indivíduo manisfestam-se na pele, que ten1, ainda, conotações de ordem racial, social e sexual.

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1 1 Pele 1 Função, Estrutura, Fisiologia e Embriologia •

Proteção É exercida das mais diversas maneiras contra as agressões do

meio exterior. A pele tem uma resistência relativa aos agentes mecânicos por sua capacidade moldável e elástica (fibras colá­ genas, elásticas e hipoderme). No sentido físico, essa proteção se realiza pela capacidade de, por meio de seu sistema melâ­ nico, neutralizar as radiações lumínicas ultravioleta (RUV) e, até mesmo, ionizantes, ao menos parcialmente. Cabe salientar que a produção de melanina, além do controle genético e ambiental, sofre interferência da porção intermediária da hipófise por meio do hormônio intermedina, ou MSH. Por outro lado, a melato­ nina, produzida pela hipófise por meio da açáo da norepinefrina, clareia a pele ao induzir a agregaçáo dos grânulos de melanina em torno do núcleo das células. Pela sua relativa impermeabilidade à água e aos eletrólitos, a pele mantém o equilíbrio hidreletrolí­ tico. Outros tipos de proteçáo são: a físico-química, no sentido da manutenç.'lo do pH ácido (5,4 a 5,6) da camada córnea; a química, por meio do manto lipídico com atividade antimicrobiana; e a imunológica, presente, na epiderme, pelas células de Langerhans e, na derme, à custa de macrófagos, linócitos f e mastócitos. •

Percepção

Os elementos nervosos que existem, sobretudo na derme, possibilitam o reconhecimento de sensações especiais, como calor, frio, dor e tato, o que conduz a um mecanismo de defesa no sentido de sobrevivência. •

Hemorregulação e termorregulação

A pele, com seus extensos plexos vasculares e corações peri­ féricos (os glomos), colabora na manutenção e na regulação do débito circulatório. Em determinadas ocasiões, o aumento do débito sanguíneo periférico é compensado pela constriçáo dos glomos, com desvio da circulação para a rede capilar, e pela utilização plena da capacidade total de enchimento de outros vasos; já no choque, a dilataçáo dos glomos e a constrição dos vasos cutâneos provocam a palidez característica, que denun­ cia a elevada funçáo hemorreguladora da pele. A homeotermia ou termorregulação é mantida por um mecanismo comandado pelo centro termorregulador por meio das vias do sistema ner­ voso autônomo, levando a vasoconstrição ou vasodilatação. Além disso, os vasos são sensíveis a duas substâncias químicas circulantes: a norepinefrina e a acetilcolina. No mecanismo de termorregulaçáo, exercem uma açáo especial as glândulas sudoríparas écrinas, que, sob estímulo colinérgico, aumentam a sudorese, causando a perda de calor. •

pele tem também uma açáo decisiva na síntese e na metabo­ lizaçáo da vitamina D (Capítulo 73, item Fotoproteção e vita­

mina D).

..,. Estrutura e fisiologia A pele é constituída, basicamente, por três camadas inter­ dependentes: a epiderme, mais externa; a derme, intermediária; e a hipoderme, mais profunda. A transição entre a epiderme e a derme é denominada junção dermoepidérmica ou zona da membrana basal (Figuras 1.1 e 1.2). •

Epiderme É, basicamente, um tecido epitelial estratificado cerati­

nizado, com variações estruturais e funcionais significativas dependendo da localizaçáo anatômica. É constituída por: sis­ tema ceratinocítico, composto por células epiteliais denomi­ nadas queratinócitos, responsáveis pelo corpo da epiderme e de seus anexos (pelos, unhas e glândulas); sistema melânico, formado pelos melanócitos; células de Langerhans, com funçáo imunológica; células de Merkel, integradas ao sistema nervoso; e células dendríticas indeterminadas, com funçáo mal definida. A derme desempenha uma influência reguladora sobre a mor­ fogênese e diferenciação epidérmica, sendo fundamental para a determinaçáo de sua espessura, arquitetura, tipo de diferen­ ciaçáo e padrão dos seus anexos. O pH da pele situa-se entre 4,6 e 5,8.

• A :>

Secreção

Como elementos produzidos pela pele, destaca1n-se a cito­ queratina, a melanina, o sebo e o suor, todos com funções defi­ nidas e harmônicas. •

•

Excreção

As glândulas écrinas secretam água, eletrólitos, bicarbona­ tos, ureia, metais pesados etc., à semelhança do rim. •

Metabolização

A pele também sintetiza hormônios, dentre eles a testoste­ rona e di-hidrotestosterona, que têm um papel muito impor­ tante na alopecia androgenética, na acne e no hirsutismo. A

• Figura 1.1 H istologia normal da pele. Seta amarela = epiderme; setas bran­ cas = folículo piloso; seta preta = glândula sebácea; seta vermelha = vaso sanguíneo; seta azul = glândulas sudoríparas écrinas. HE, 100 x. (Cortesia

da Dra. Airá Novello Vilar.)

Parte 1 1 Fundamentos da Dermatologia

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Camada de Malpighl

Crista epidérmica

Camada o

basal �

o eretor do pelo

Derme

papilar

Derme reticular

Dueto da glândula sudorlpara écrina Glândula sebâcea

I

apócrina

Hipoderme

Figura 1.2 Componentes da pele. P = protuberância folicular ou bulge; PF = papila folicular.

Sistema ceratinocítico Responsável por, pelo menos, 80% das células epidérmicas, é caracterizado pela disposição lado a lado de suas células e por sua constante renovação. O alto índice de multiplicação celular dos queratinócitos da sua camada mais profunda, a camada basal, fornece as células que, a seguir, gradativamente se modificam (diferenciação) e migram para a superfície, for­ mando a camada espinhosa ou de Malpighi; essas células, após passarem por um rápido estágio em que se apresentam com o citoplasma mais basofílico e granuloso, a camada granulosa, transformam-se subitamente em células anucleadas, os corneó­

citos, sendo então eliminadas para o meio ambiente na camada mais externa da epiderme, a camada córnea (Figura 1.3). O citoesqueleto de todas as células eucarióticas é composto por urna complexa rede de proteínas estruturais com dife­ rentes diâmetros de espessura, incluindo os microfilamentos de actina (6 nm), os filamentos intermediários (10 nm) e os microtúbulos (25 nm). No queratinócito e nas demais células epiteliais, os filamentos intermediários ou tonofilamentos são compostos por citoqueratinas (ck); eles se dispõem em torno do núcleo e conectam-se até alcançarem as placas desmossô­ micas e se inserirem nelas, ajudando a compor o citoesqueleto dessas células. São conhecidos mais de 30 tipos de ck, sendo 20 epidérmicos e 1 O do pelo; os epidérmicos são divididos em tipo I (ácido: ck de 9 a 20) e tipo II (básico: ck de 1 a 8). Para formar um filamento intermediário, é necessária a combina­ ção de uma ck do grupo I com outra do grupo II. A expres­ são de determinado par de citoqueratina varia segundo o tipo celular e seu grau de diferenciação, podendo ser adotado como marcador dessas situações, assim como de algumas condições patológicas (ver adiante o item Citoqueratinas).

Além de sua função e.strutural, os queratinócitos participam ativamente dos processos inflamatórios e imunológicos, seja como células-alvo (p. ex., psoríase, lúpus eritematoso, líquen plano etc.), seja como secretores de citocinas, neuropeptídios e outros mediadores. O queratinócito é capaz de produzir subs­ tâncias com ação autócrina (agem sobre si mesmas), parácrina (ação sobre as células vizinhas) e, em situações muito especiais, endócrinas (ação a distância). Fazem parte desse painel de subs­ tâncias: mediadores inflamatórios (IL-1, antagonista da IL-1,

IL-6, IL-7, IL-8 e outras quimiocinas, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, 1NF-a, GM-CSF e M-CSF), reguladores do crescimento ou da diferenciação celular (TGF-a e �. PDGF, FGF-�, VEGF e SCF), neuropeptídios (CGRP, substância P e somatostatina), neuro-hor­ mônios (POMC) e outros mediadores (PGE2, LTB4 etc.).

Gap junctions

são canais proteicos transmembranas espe­ cializados que permitem comunicação entre células vizinhas ao possibilitarem comunicação rápida de sinalizações, transportes de íons, água e nutrientes que permitem coordenação e sincro­

nização das respostas celulares a estímulos externos e internos; é um processo extremamente dinâmico de formação e destruição com duração de poucas horas. Elas são formadas por conexinas e estão presentes nas células de todos os órgãos ou tecidos. Há diversas doenças de ceratinização (Capítulos 66 e 68) decorren­ tes de mutações de urna mesma ou de diferentes conexinas com­ partilhadas também por cóclea (surdez), nervos, dentes e anexos cutâneos, o que explica suas eventuais associações.

Camada basal A

camada basal é a camada celular mais profunda da epi­

derme, e sua participação é vital na formação e manutenção da junção dermoepidérmica. Na pele normal, ela é composta por

1 1 Pele 1 Função, Estrutura, Fisiologia e Embriologia

5 Camada espinhosa (ou de Malpighi)

•

Ao deixarem a camada basal rumo à superfície, os que­ ratinócitos sofrem contínuas e m i portantes modificações morfológicas, moleculares e histoquímicas, passando a ser poligonais, de citoplasma acidófilo e ricos em desmossomos, sendo denominadas células espinhosas ou células de Malpighi. Essas células são numerosas e dispostas em várias fileiras, cujo número varia de acordo com a localização anatômica e com fatores endógenos (p. ex., hormônios, vascularização etc.) e exógenos (p. ex., RUV, trauma etc.). Ao progredirem na sua migração, as células achatam-se e tornam-se cada vez mais acidófilas. Apesar de os filamentos de citoqueratina produzi­ dos na camada basal (ck 5 e 14) deixarem de ser sintetizados, eles persistem nessas células, agora acompanhados do par ck 1 e 10 aí produzido. Em situações hiperproliferativas fisioló­ gicas (reparação) ou patológicas (psoríase), há a diminuição da produção do par ck 1 e 10 e o surgimento do par ck 6 e 16. Embora os desmossomos (nódulos de Bizzozero) estejam presentes em toda a epiderme, é na camada espinhosa que se mostram mais numerosos. O desmossomo é uma modificação da superfície celular, cálcio-dependente, responsável pela ade­ são intercelular; está presente entre os queratinócitos de toda a epiderme e é formado por uma placa desmossômica na parte interna da membrana celular composta por seis polipeptídios:

placoglobina, desmoplaquinas I e II, desmoioquina, proteína banda 6 e a ceratocalmina, sendo esta última responsável pela Figura 1.3 Camadas da epiderme. Setapreta= camada córnea; seta branca= camada granulosa; seta amarela= camada espinhosa ou de Malpighi;seta azul= camada basal. HE, 250 x. (Cortesia da Dra. Airá Novello Vilar.)

uma única fileira de queratinócitos justapostos, a maioria com capacidade de multiplicação (chamados de células germinati­ vas), que apresentam morfologia colunar, citoplasma basófilo e núcleo grande e oval. O par de citoqueratina característico é o 5-14, podendo ser encontrada a ck 19 nos epitélios de tran­ sição. A população dessas células basais é heterogênea; um pequeno percentual é composto de células-tronco caracteriza­ das por uma velocidade baixa de mitose durante toda a sua exis­ tência, que talvez supere o tempo de vida do próprio n i divíduo, gerando clones de queratinócitos denominados células ampli­ ficadoras transitórias (TAC transit amplifying cells), que se dividem muito mais rapidamente, mas são programadas para um número limitado de mitoses (ver adiante o item Células­ tronco e pele). A mitose das TAC dá origem a duas células com características diferentes: uma nova célula amplificadora transitória, que permanece na camada basal, e outra, deno­ minada p6s-mit6tica ou diferenciada, que perde a capacidade de mitose e inicia o processo de diferenciação ceratinocítica e de migração em direção à superfície. A renovação completa, desde a divisão da célula basal até a eliminação das lâminas córneas, faz-se em 52 a 75 dias, assim distribuídos: o tempo de duração da divisão celular é de aproximadamente 19 dias, o trânsito pela camada de Malpighi dura 26 a 42 dias e o trân­ sito pelo estrato córneo é de 19 dias. No rato, os percentuais de células-tronco, amplificadoras transitórias e pós-mitóticas corresponderiam, respectivamente, a 10, 50 e 40% das células da camada basal. O processo de reparação tecidual e algumas doenças hiperproliferativas (p. ex., psoríase) podem provocar, por meio da produção de diversas citocinas e fatores de cres­ cimento, o aumento na velocidade de mitose das células da camada germinativa. TGF-a, EGF e KGF estimulam a mitose, enquanto o TGF-� inibe a mitose e promove a diferenciação dos queratinócitos, assim como os retinoides e a vitamina D3• -

manutenção da inserção dos tonofilamentos na placa desmos­ sômica. Da placa desmossômica, partem cinco glicoproteínas transmembrânicas, as desmogleínas 1 e 3 e as desmocolinas I, II e III, cujos domínios extracelulares interagem com os das glicoproteínas transmembrânicas do desmossomo da célula adjacente, garantindo a adesão intercelular (Figuras 1.4 a 1.6). Há ainda os tonofilamentos compostos por citoqueratinas que se inserem nos desmossomos e, assim, ajudam a estruturar o citoesqueleto dessas células. As gap junctions são verdadeiros canais de comunicação intercelular por onde fluem diversos elementos, dando um caráter quase sincicial à epiderme e assu­ mindo importante papel na regulação do metabolismo celular das células vizinhas. Além dessas m i portantes estruturas de união, existe, entre as células epidérmicas, o cimento interce­ lular, também chamado de glicocálice. Este é constituído de glicoproteínas que auxiliam na coesão intercelular, enquanto viabiliza a circulação de substâncias solúveis em água.

Figura 1.4 Partes intercelulares dos desmossomos (setas). HE, 400 x.

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Parte 1 1 Fundamentos da Dermatologia

Figura 1.5 Pele - camada espinhosa da epiderme. N = núcleos de querati­

nócitos da espinhosa; setas = desmossomos; t = tonofilamentos citoplasmá­ ticos;* = espaço intercelular. ME, 5.700 x. (Cortesia da Ora. Mirian N. Sotto.)

Camada granulosa deixarem a camada espinhosa em direção à superfí­ cie, as células formam algumas fileiras em que se apresentam repletas de grânulos basofflicos de cerato-hialina no citoplasma, constituindo a camada granulosa. O par de citoqueratina carac­ terístico é o 2-11, derivado do metabolismo do par 1-10. Essa camada caracteriza-se por grande atividade metabólica, obje­ tivando a síntese dos elementos necessários ao processo final da cornificação, que resulta no súbito surgimento da camada córnea. Esses elementos são armazenados, em grande quanti­ dade, na sua forma pré-ativada, tanto no interior de organelas como livremente. Os grânulos de cerato-hialina são constituí­ dos por pr6-filagrina, filamentos de citoqueratina e loricrina. A pró-filagrina converte-se em filagrina (filament aggregation protein), promovendo a agregação e compactação lado a lado dos filamentos de queratina, uma característica dos corneó­ citos. As proteínas (involucrina, ceratolinina, loricrina, envo­ plaquina etc.) do envelope celular dos corneócitos (camada proteica densa na parte interna da membrana celular) já estão Ao

presentes no n i terior das células granulosas, embora só venham a formar o envelope depois de ativadas pelas transglutaminases da membrana celular. Finalmente, os grtlnulos lamelares (corpos de Odland ou ceratinossomos), morfologicamente semelhantes a lipossomos, contendo no seu interior glicoproteínas, ácidos graxos, fosfolipfdios, glicosilceramidas e colesterol, são ini­ cialmente vistos nas células das porções superiores da camada espinhosa, mas é na camada granulosa que se apresentam em grande número; o conteúdo desses grânulos é liberado no espaço intercelular durante a transição súbita da camada gra­ nulosa para a córnea, quando, sob a ação de suas hidrolases, é remodelado, e seus lipídios transformados em ceramida (45%), colesterol (25%), ácidos graxos (15%), esfingosina livre, sulfato de colesterol, ésteres do colesterol e triglicerídios. Todos esses se depositam em forma de bainha dupla em torno de cada corneó­ cito, originando a grande barreira lipídica à passagem de água e substâncias polares da epiderme, principal responsável por sua relativa impermeabilidade, e, quando chegam à superfície, com­ põem, com o sebo, o manto lipídico da pele.

Camada córnea Sendo a camada mais externa da epiderme, a camada cór­ nea constitui o verdadeiro limite entre o indivíduo e o meio ambiente. As células são acidófilas e extremamente planas, sendo as células mais largas do organismo, o que torna possível a sua descamação e a mobilidade da região sem provocar dano à integridade do tecido. A camada córnea surge subitamente pela ocorrência simultânea e muito rápida de vários eventos na célula da camada granulosa, dos quais se destacam: apop­ tose, com destruição do núcleo e organelas, cujos componentes podem ser reaproveitados pela própria epiderme; liberação e ativação dafilagrina contida nosgranulas de cerato-hialina, com consequente organização dos filamentos de queratina em feixes paralelos compactos; extrusão do conteúdo dos grânulos lame­ lares, especialmente colesterol, ceramida e ácido graxo livre, seguida pela formação da barreira lipídica extracelular hidro­ fóbica; formação do envelope celular do come6cito; e destruição gradativa dos desmossomos, que leva à descamação final de célu­ las isoladas na porção mais externa da camada córnea. Além da proteção mecânica, a camada córnea previne o trânsito de água e substâncias solúveis pelas duplas lamelas lipídicas inter­ celulares presentes nas suas porções média e baixa, mantendo a homeostasia do indivíduo frente ao ambiente. Em que pese a ausência de núcleo e organelas, os corneócitos retêm alguma atividade metabólica, não sendo completamente inertes. Antes da transformação da camada granulosa em córnea, especialmente nas regiões palmoplantares, pode ser observada a camada lúcida, de aspecto homogêneo e constituída por células achatadas, anucleadas, que não se coram pelos méto­ dos de rotina, mas que são osmiófilas. O processo de transição que ocorre das células basais até a formação do corneócito, com o seu posterior destacamento, é metabolicamente bastante rico devido à participação de nume­ rosas hidrolases e proteases. Da integridade da formação do cor­ neócito é que se tem o grau de hidratação da epiderme (Capítulos 79 e 91, itens Hidratantes e Hidratação, respectivamente).

Junção dermoepidérmica Figura 1.6 Pele - camada espinhosa da epiderme. O = desmossomos; T = tonofilamentos citoplasmáticos agrupados formando tonofibrilas; M = mitocôndria; * = espaço intercelular. ME, 28.500 x. (Cortesia da Ora. Mirian

N. Sotto.)

A epiderme e a derme unem-se de maneira sinuosa e inter­ penetrante, isto é, a epiderme penetra na derme por meio dos cones interpapilares (cristas epidérmicas), e a derme projeta-se na epiderme pelas papilas dérmicas. A interface entre a epi­ derme e a derme é conhecida como junção dermoepidérmica ou zona da membrana basal, que, por ser rica em mucopolis-

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1 1 Pele 1 Função, Estrutura, Fisiologia e Embriologia

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Figura 1.7 Pele - junção dermoepidérmica. N = núcleo de melanócito;

M = melanossomos; T = tonofilamentos citoplasmáticos de queratinócito basal; setas = lâmina basal; F = fibrilas colágenas; H = hemidesmossomo. ME, 14.700 x. (Cortesia da Dra. Mirian N. Sotto.)

sacarídios neutros, torna-se bastante evidente em cortes cora­ dos pelo PAS ao assumir uma cor avermelhada; entretanto, é mais bem estudada pela microscopia eletrônica (Figura 1.7). É uma estrutura complexa e seus componentes são quase todos de origem epidérmica. Além de ser responsável pela adesão dermoepidérmica, funciona como suporte para a epiderme, determina a polaridade do seu crescimento, fornece sinais para o seu desenvolvimento, dirige a organização do citoes­ queleto das células basais e serve como barreira semipermeá­ vel. Sumariamente, essa união é composta pelo polo infe­ rior da membrana da célula basal e seus hemidesmossomos, lâmina lúcida, lâmina densa e sublâmina densa (Figura 1.8).

Embora o hemidesmossomo se assemelhe funcionalmente ao desmossomo, difere dele em diversos aspectos, sendo, talvez, mais bem designado como complexo hemidesmos­ somo-filamentos de ancoragem. Como no desmossomo, os filamentos de citoqueratina do citoesqueleto da célula basal inserem-se na placa hemidesmossômica, que, diferentemente da desmossômica, é composta por plectina e pelo antígeno penfigoide bolhoso 1 (PBAg1) de 230 kDa. As proteínas trans­ membrânicas são o antígeno penfigoide bolhoso 2 (PBAg2) de 180 kDa, classificado como colágeno tipo XVII, cujo domínio extracelular fica embebido na lâmina lúcida, e a integrina aJ34• Os filamentos de ancoragem originam-se nos hemidesmosso­ mos, atravessam a lâmina lúcida e n i serem-se na lâmina densa. A lâmina lúcida é composta por diversas glicoproteínas não colágenas, lamininas, fibronectinas, entactina/nidogene, com grande capacidade para se ligarem entre si e a outras molé­ culas e células, colaborando para a adesão entre a membrana da célula basal e a lâmina densa, embora seja a estrutura de adesão mais frágil da junção dermoepidérmica. A lâmina densa é formada primariamente por colágeno tipo IV, contendo, ainda, laminina, proteoglicanos sulfatados, antí­ geno da epidermólise bolhosa adquirida e outros elementos. Por sua característica fibrilar, com espessura de 35 a 40 nm, assume função de barreira à passagem de macromoléculas. Dela partem as grossas (20 a 60 nm) e longas (200 a 800 nm) fibrilas de anco­ ragem, constituídas por colágeno tipo VII, que mergulham na derme (sublâmina densa), onde podem apresentar terminações livres, inserir-se nas placas de ancoragem ou formar uma alça, incluindo fibras colágenas e elásticas da derme, e retornar para a lâmina basal (Quadro 19.2).

Outras células epidérmicas Melanócito Os melanócitos são células dendríticas derivadas da crista neural e produtores do pigmento intrínseco da pele, a mela­ nina, que, por sua vez, é responsável pela absorção e difusão da RUV. São vistos predominantemente na camada basal

MC

".

PT

Núcleo

PT

Núcleo

Núcleo

J

T

1 PH

MPCB

LL LO

A

1

PA

B

Fi gura 1.8 A. Células basais. B. Junção dermoepidérmica. MC = membrana celular; T = tonofilamento (citoqueratina); P = placa desmossômica; PT= proteínas transmembrânicas (desmogleínas 1 e Ili e desmocolinas I, li e Ili) - obs.: desmogleína é um neologismo resultante da associação de desmos­ somo com g/ue (cola); MPCB = membrana plasmática da célula basal; PH = placa hemidesmossômica constituída por PBAg1 (230 kDa) e pledina, PBAg2 (1 80 kDa ou colágeno XVII)* e integrina cr6�4*; Fil =filamento de ancoragem; LL = lâmina lúcida; LD = lâmina densa; FA =fibrilas de ancoragem (colágeno

VII); PA = placa de ancoragem. *Componentes transmembrana.

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Parte 1 1 Fundamentos da Dermatologia Tem sido demonstrado, in vitro, que os queratinócitos exer­ cem controle sobre a proliferação, diferenciação e atividade dos melanócitos por fatores mitogênicos, FGF-� e TGF-a., e inibidores de mitose, IL-1, IL-6 e TGF-�. Os melanócitos também sofrem a ação de hormônios (MSH e hormônios sexuais), mediadores inflamatórios e vitamina D3 produzida na epiderme. O bronzeamento produzido pelo sol deve-se a uma excitação da tirosinase pela RUV, levando à formação de melanossomos maiores e mais numerosos (Capítulo 73, item

Efeitos da radiação ultravioleta sobre a pele).

Células de langerhans e células indeterminadas

•

f

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Figura 1.9 Epiderme: observar os melanócitos (setas). HE, 300 x.

(Figura 1.9), na proporção de 1 melanócito para 10 querati­ nócitos basais. Por meio de seus dendrites, cada melanócito relaciona-se com, aproximadamente, 36 queratinócitos, em sua .maioria situados nas camadas basal e suprabasal, para os qua15 transfere o seu pigmento, constituindo, assim, a un d i ade epidermomelânica (Figura 1.10). Os melanócitos não formam desmossomos nem nenhum mecanismo especial de adesão com os queratinócitos e, em condições basais, não proliferam nem migram; para que haja multiplicação, é necessário um estímulo específico, em geral, RUV. Na microscopia óptica, utilizando a HE, são visualizados como células claras com pequeno núcleo hipercromático. Embora o número de melanócitos varie de acordo com a região anatômica, na cabeça há duas a três vezes mais melanó­ citos do que nas demais regiões, excetuando-se o saco escrotal, e é aproximadamente o mesmo em todas as raças; o que varia por determinação genética é o número, a morfologia, o tama­ nho e a disposição dos seus melanossomos, que são elípticos quando produzem eumelanina (marrom ou negra) e esferoi­ des se produzem feomelanina (amarelo-vermelha), além de serem maiores na pele negra. Os melanossomos são produ­ zidos continuamente no complexo de Golgi, como organelas membranosas ovoides, dentro das quais, principalmente pela ação da tirosinase, ocorre a síntese e armazenamento da mela­ nina; por sofrerem melanização progressiva, são encontrados

Há, ainda, na epiderme, duas outras células dendríticas: as células de Langerhans, que se coram pelos sais de ouro, e as células dendrlticas indeterminadas, que são percebidas apenas pela microscopia eletrônica. A célula de Langerhans é um dos principais componen­ tes do sistema imunológico da pele, sendo responsável pelo reconhecimento, pela internalização, pelo processamento e pela apresentação de antígenos solúveis e haptenos presentes na epiderme. Originada na medula óssea, corresponde a 2 a 8% das células epidérmicas e distribui-se da camada basal à granulosa, tendo preferência pela posição suprabasal. Não estabelece adesão por meio de desmossomos com os querati­ nócitos. Na microscopia óptica de rotina, pode ser visualizada como uma célula de núcleo convoluto e citoplasma claro; na microscopia eletrônica são encontradas pequenas estruturas assemelhadas a raquetes, denominadas granulas de Birbeck, que funcionariam como fagolisossomos (Figura 1. 11). A célula de Langerhans é uma célula processadora-apresentadora de antígenos; em seu estágio não ativado tem significativa ação fagocítica, internalizando antígenos e processando-os, o que pr�voca transformações que a fazem perder o potencial fago­ cíbco, mas aumenta sua capacidade apresentadora de antígeno para os linfócitos Te, desse modo, produz uma resposta imu­ nológica. As células de Langerhans encontram-se reduzidas

•

e� quatro estágios (1 a IV), sendo transferidos aos queratinó­ c1tos, onde desempenham sua ação protetora e são degradados na medida em que essas células se diferenciam.

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Queratinócitos • •

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Melanossomos

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Melanócitos Figura 1.1 O Unidade epidermomel3níca.

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Figura 1.11 Pele - célula de Langerhans. N = núcleo; C = corpúsculos de Langerhans ou em •raquete•; G = complexo de Golgi; M = mitocôndrias. ME, 28.500 x. (Cortesia da Ora. Mirian N. Sotto.)

1 1 Pele 1 Função, Estrutura, Fisiologia e Embriologia

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em número em algumas condições, como psoríase, sarcoi­ dose, dermatite de contato e após irradiação com luz UV; neste último caso, também estão prejudicadas funcionalmente. Alguns de seus marcadores histoquímicos de superfície são: ATPase, CDla, CD4, CD45, S-100, HLA-DR/DQ/DP e recep­ tores da fração Fc da IgG e da IgE e C3• Além da epiderme, as células de Langerhans podem ser encontradas em outros epitélios (mucosas), órgãos linfoides (baço, timo e linfonodos) e na derme normal. As células dendríticas indeterminadas não têm melanosso­ mos nem grânulos de Birbeck, porém há autores que julgam que essas células possam dar origem a melanócitos ou a células de Langerhans.

Célula de Merkel A célula de Merkel, relativamente rara e aparentemente derivada de uma célula-tronco epidérmica, localiza-se entre as células basais, às quais está aderida por desmossomos. Funciona como um tipo de mecanorreceptor de adaptação lenta em locais de alta sensibilidade tátil; parece ser estimulada pela deformação nos queratinócitos adjacentes provocada por contatos externos, respondendo com a secreção de transmis­ sores químicos nas sinapses estabelecidas com as terminações nervosas livres da junção dermoepidérmica. Em determinadas localizações, organiza-se em estruturas especializadas deno­ minadas discos táteis. A célula de Merkel tem núcleo lobulado ou oval e citoplasma claro, no qual são encontrados grânulos osmiófilos produzidos no complexo de Golgi, que contêm neurotransmissores. Seus marcadores imuno-histoquímicos são os filamentos de ck 8, 18, 19 e 20, sendo este último exclu­ sivo desta célula. Na microscopia óptica, a impregnação pela prata revela os discos de Merkel, que nada mais são que a por­ ção inferior da célula.

Anexos cutâneos São estruturas que surgem de modificações da epiderme ainda na vida embrionária; são elas:folículo pilossebáceo, glân­ dulas sudoríparas e unhas.

Folículo pilossebáceo Composto de folículo piloso, glândula sebácea e músculo eretor do pelo, é sempre provido de terminações nervosas; em algumas regiões (axilas, púbis, mama etc.) desembocam no folículo as glândulas sudoríparas apócrinas.

Folículo piloso. Forma-se na vida embrionária como uma pro­

jeção de queratinócitos modificados (tricócitos) para dentro da derme; isso ocorre por influência de células mesenquimais que, mais tarde, constituem a papila folicular, a se localizar na sua porção mais inferior. Funcionalmente, o folículo e sua papila estabelecem uma relação tão íntima e interdependente que podem ser entendidos como uma unidade. Histologica­ mente, é dividido em infundíbulo, que se estende de sua aber­ tura (óstio) à n i serção do dueto da glândula sebácea; istmo, da inserção da glândula sebácea à região da inserção do músculo eretor do pelo e da protuberância (área de concentração de cé­ lulas-tronco - Figura 1.19); e bulbo, ou porção inferior do folí­ culo, que, na sua extremidade mais inferior, tem a matriz, res­ ponsável pela produção do pelo e que abraça a papila folicular (Figura 1.12). Os melanócitos dispõem-se entre as células da matriz. Transversalmente, observa-se que o folículo piloso é circundado por uma membrana vítrea, acelular, seguida da: bainha externa do pelo, também denominada triquilema; bai­ nha interna do pelo, constituída por camada de Henle, camada

Figura 1.12 Histologia normal do couro cabeludo. Seta branca = acrotrí­ quio; seta azul= infundíbulo; seta vermelha = glândula sebácea; seta amarela = istmo; seta verde = músculo eretor do pelo; setas pretas = bulbo. HE, 150 x. (Cortesia da Ora. Airá Novello Vilar.)

de Huxley e cutícula; e, finalmente, a haste do pelo, composta por cutícula, córtex e medula (Figura 1.13). A linha de Auber é uma linha imaginária que atravessa a região de maior diâmetro do bulbo, abaixo da qual está a área de maior atividade mitótica, que dá origem à haste e à bainha interna do pelo. Os folículos pilossebáceos existem em toda a pele, exceto nas regiões palmo­ plantares e em algumas regiões da genitália, denominadas por isso de pele glabra. Apresentam variações regionais; assim, no couro cabeludo e púbis, os pelos são terminais (grossos), com glândulas sebáceas também bem desenvolvidas; na face pre­ domina o pelo tipo velo ou lanugo (fino), com glândulas muito desenvolvidas; e, nas extremidades, o predomínio é de pelo tipo velo e glândulas sebáceas muito pequenas. O folículo piloso passa, cíclica e permanentemente, por três fases caracterizadas por modificações na sua porção inferior, o bulbo, que sofre processo de retração e expansão, e, por isso, é considerada como a porção transitória do folículo, enquanto a porção superior é permanente. A fase anágena caracteriza-se por ter o bulbo e a papila foliculares bem desenvolvidos, com sua extremidade situada na derme profunda ou hipoderme; a matriz, composta apenas de células amplificadoras transi­ tórias, portanto com número limitado de possíveis mitoses, encontra-se em plena atividade mitótica, dando origem a uma haste de pelo terminal, em geral grossa e pigmentada. A pró­ xima fase, a catágena, é quando, aparentemente por sinalização da papila, as células da matriz e da bainha interna iniciam pro­ cesso de apoptose e interrompem suas mitoses, provocando a retração da porção inferior do folículo até o nível da protu­ berância e da inserção do músculo eretor. A terceira fase é a fase telógena ou de repouso, quando as células da papila, agora bastante diminuída de volume, parecem emitir sinais capazes de aumentar a atividade mitótica das células-tronco, presentes na protuberância do folículo, fazendo surgir novo contingente de TAC, responsáveis pela expansão do bulbo e pelo estabe­ lecimento de uma nova fase anágena (Figura 1.14). No couro

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Parte 1 1 Fundamentos da Dermatologia Acrotríquio: porção intraepidérmica do folículo

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