Introdução a Fisiologia Renal

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NEFROLOGIA

introdução à fisiologia renal PRINCIPAIS FUNÇÕES DO RIM Regularizadoras e excretórias Metabólicas Endócrinas

Homeostase, excreção de produtos metabólicos Eliminação de drogas Catabolismo Renina, eritropoietina, calcitriol

FUNÇÕES REGULARIZADORAS E EXCRETÓRIAS © Manutenção do volume, composição, pH e tonicidade do meio interno (homeostase). © Excreção de produtos metabólicos finais: uréia (metabólico final das proteínas), ácido úrico (metabólico final do ácido nucleico), creatinina (metabólico final do músculo) © Destoxificação e eliminação de toxinas, drogas e seus metabólitos. FUNÇÕES METABÓLICAS © Degradação e catabolismo de hormônios peptídeos: insulina, glucagon, HPT, calcitonina, hormônio do crescimento, adipocinas (leptina e adiponectina). © Catabolismo de proteínas de baixo peso molecular: b-2 microglobulina, cadeia leve. © Gluconeogênese. FUNÇÕES ENDÓCRINAS © Renina: regulação do volume do espaço extracelular e da pressão arterial. © Eritropoietina: regulação da eritropoiese. © Calcitriol (forma mais ativa da vitamina D): regulação do metabolismo mineral. ETAPAS DA FORMAÇÃO DA URINA © A gênese da urina se inicia com a formação do filtrado glomerular nos corpúsculos de Malpighi – um processo denominado filtração glomerular. A função renal é proporcional à formação deste filtrado e pode ser quantificada pela taxa de filtração glomerular (TFG). © Os milhões de glomérulos que povoam nossos rins filtram cerca de 120 – 180 litros de plasma por dia (média 140L/dia), o que dá aproximadamente 80 – 120 ml/min de filtrado (esta é a TFG normal). © Este filtrado glomerular é coletado pela cápsula de Bowman e ganha o sistema tubular. © Dos cerca de 140 L/dia de filtrado que chegam ao sistema tubular, os cálices renais recebem apenas 1 – 3 L/dia de urina. Quase 99% de todo o volume filtrado é reabsorvido no sistema tubular!! CONCEITO DE CLEARANCE O conceito de clearance (ou depuração) renal é baseado no princípio de Fick do balanço ou conservação de massa: o que entra pela artéria renal (input) deve sair pela veia renal, pelo ureter, ou ambos (output). Clearance é definido como a quantidade de plasma da qual uma substância é extraída na unidade de tempo (ml/min). ® RPF = fluxo plasmático renal (relacionado ao clearance) ® Cx = clearance de alguma substância ® Cx = quantidade de substância na urina / concentração plasmática da substância ® Clearance = quantidade de plasma que contem uma substância que é removida pelo rim em um determinado tempo

Maria Eduarda Valgas

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FLUXO SANGUÍNEO RENAL © Fluxo sanguíneo renal (FSR): ó O Rim recebe 20-25% do débito cardíaco (se o débito cardíaco for de ± 5 litros/min, o rim recebe ± 1.2 litros/min) © Fluxo plasmático renal (PFR): ó se Hct 45% à ± 660 ml/min ó O que sobra do hematócrito é a parte aquosa (o que pode ser filtrado no rim) o que interessa é a parte aquosa do sangue, o plasma, que é filtrado pelo rim. © Fluxo sanguíneo comparativo entre diversos órgãos e sistemas: ó O rim é o órgão mais vascularizado do organismo, porém, no fígado está a maior parte do sangue do corpo. DISTRIBUIÇÃO DO FLUXO SANGUÍNEO RENAL Necrose papilar à crônica ou aguda o que nutre a ponta da papila é a vasa reta (causas de necrose de papila →diabetes mellitus, obstrução, anemia falciforme, nefropatia analgésica, pielonefrite grave)

AUTORREGULAÇÃO DO FSR (fluxo sanguíneo renal) E RFG (ritmo de filtração glomerular) © O fluxo sanguíneo renal é mantido constante apesar de variações da pressão arterial sistêmica, que determina a pressão de perfusão renal. © Entre pressões arteriais médias de 80 mmHg até 180 mmHg, o fluxo sanguíneo se mantém pela adaptação do tônus da arteríola Aferente – o principal determinante da resistência vascular do órgão. © O aumento da PA provoca vasoconstricção arteriolar, enquanto sua redução promove vasodilatação arteriolar. Se a PA cai a níveis inferiores a 70-80 mmHg, o fluxo sanguíneo renal sofre redução, pois os vasos já atingiram o máximo de dilatação. © O mecanismo deste reflexo vascular depende basicamente de “receptores de estiramento”, presentes nos miócitos da arteríola Aferente – quando distendidos por uma pressão aumentada, a resposta imediata é a contração muscular. © Quando a tensão sobre o miócito é reduzida, a resposta é o relaxamento muscular, promovendo vasodilatação. Esta última também requer a liberação intra-renal de vasodilatadores endógenos, tais como prostaglandinas (PGE2), cininas e óxido nítrico. FSR constante com amplas variações da pressão de perfusão renal entre 80 e 180 mm Hg. MECANISMOS DA AUTORREGULAÇÃO: 1. Resposta miogênica: transdução mecânica © A parede do vaso detecta o aumento/diminuição da pressão e o vaso se contrai ou se dilata para manter o fluxo constante © Baixo fluxo renal è vasoconstricção da arteríola eferente e vasodilatação da arteríola aferente è a arteríola eferente contém mais células musculares do que a arteríola aferente, tendo uma propensão maior a se contrair. © Em resposta à liberação local ou sistêmica de Angiotensina II, a arteríola eferente se contrai em condições de baixo fluxo renal, fazendo aumentar a pressão intraglomerular, evitando assim que a TFG seja reduzida. © O baixo fluxo renal estimula as células justaglomerulares a produzirem um hormônio chamado Renina que, por sua vez, Maria Eduarda Valgas

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transforma o Angiotensinogênio em Angiotensina I. Esta última, por ação da ECA (Enzima Conversora de Angiotensina), é convertida em Angiotensina II (vasoconstritor potente da arteríola eferente). © Também acabam liberando substâncias vasodilatadoras da arteríola aferente como PGE, cininas e óxido nítrico. A dilatação da arteríola aferente aumenta o fluxo sanguíneo renal e a pressão intraglomerular. 2. Feedback (retroalimentação) tubuloglomerular, através do aparelho justaglomerular: © Polo vascular do glomérulo © Mácula densa (ramo ascendente espesso da alça de Henle) © Região mesangial extraglomerular © A mácula densa translada a concentração de NaCl do fluído intratubular em liberação gradativa de mediadores vasculares (constrictores ou dilatadores) que atingem seu alvo por difusão através do mesângio extracelular. © Ao comunicar o túbulo contorcido distal à arteríola Aferente, esta estrutura é capaz de ajustar a filtração glomerular de acordo com o fluxo de fluido tubular. O mecanismo depende da reabsorção de cloreto pelas células da mácula densa. ó Caso haja uma pequena redução inicial da TFG, menos NaCl chegará à mácula densa e, portanto, menos cloreto será reabsorvido neste segmento tubular. A queda na reabsorção de cloreto é “sentida” pelas células justaglomerulares da arteríola Aferente, promovendo uma vasodilatação arteriolar que logo corrige o desvio inicial da TFG. ó Um aumento inicial da TFG terá um efeito exatamente oposto: mais NaCl chega à mácula densa, mais cloreto é reabsorvido, levando à vasoconstricção da arteríola Aferente. Baixo fluxo renal e a redução da reabsorção de cloreto na mácula densa são importantes estímulos para a secreção de renina pelas células justaglomerulares. Como vimos, a renina contribui de forma crucial para a formação de angiotensina II. Finalmente, esta substância estimula a produção e liberação de aldosterona pelas suprarrenais, um hormônio que estimula a retenção de sódio e água pelos túbulos renais. A retenção volêmica contribui para a restauração do fluxo renal e TFG. Por outro lado, condições de alto fluxo renal (ex: hipervolemia) exercem efeito oposto, desativando o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Esse fato, somado à liberação do Peptídeo Natriurético Atrial (PNA) nos estados hipervolêmicos, induz um efeito natriurético, reduzindo a volemia e retornando a TFG para o normal. FSR DEPENDENTE DA PRESSÃO DE PERFUSÃO E RESISTÊNCIA VASCULAR No capilar periférico à apenas esfíncter pré-capilar è pressão efetiva de ultra filtração = pressão hidrostática – pressão oncótica x Kf (em torno de 17 mmHg) No glomérulo à esfíncter pré-glomerular (que está sempre mais aberto e é controlado pelas prostaglandinas) e esfíncter pósglomerular (que está sempre mais fechado e é controlado pela angiotensina II) cerca de 1/5 do liquido é absorvido nessa parte pela alta pressão efetiva è pressão efetiva de ultra filtração = pressão hidrostática – (pressão oncótica + pressão capsular) x Kf (em torno de 60 mmHg) Capilar periférico (arteríola, esfíncter pré, vênula): geralmente apenas uma resistência (esfíncter pré mais dilatado, pós mais contraído) e tendência a jogar o líquido para fora já que a pressão hidrostática > oncótica. A pressão hidrostática chega no capilar periférico com 17mmHg. A medida que sai do capilar periférico a concentração de proteína dentro do vaso aumenta, já que o líquido sai, aumentando também a pressão oncótica. Se a pressão oncótica for maior que a hidrostática, o líquido vai ficando dentro do vaso. A teoria diz que o líquido que saiu volta para o vaso através do sistema linfático. No glomérulo tem a arteríola aferente, esfíncter pré (dilatado – ação constante das prostaglandinas), arteríola eferente e esfíncter pós (bem contraído, aumentando a resistência – ação constante da AII). Pressão hidrostática aqui é de 60mmHg, por causa do esfíncter pós. Aqui ainda tem uma pressão capsular, da capsula de Bowman. - Kf = coeficiente de ultrafiltração (depende da superfície e da permeabilidade) Maria Eduarda Valgas

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Fluxo da arteríola eferente sempre menor do que aferente, aumentando a pressão no glomérulo para filtração. Na arteríola eferente: ação da angiotensina II (sempre mais contraída). Na arteríola aferente: ação de prostaglandinas (para deixa-la mais dilatada). Disfunção renal à anti-inflamatórios renais à inibidores da prostaglandina O aumento na resistência da arteríola eferente eleva a pressão capilar glomerular e, consequentemente, a filtração glomerular. Por outro lado, sua dilatação diminui a pressão intracapilar e também a filtração glomerular CÁLCULO DO FPR E ESTIMATIVA DO FSR Exame laboratorial: clearance paraminohipurato (calcula o fluxo plasmático renal) – sai totalmente pelo ureter. Na prática: se faz USG, RM, radioisótopo ULTRAFILTRAÇÃO GLOMERULAR Ritmo de filtração por néfron è forças de Starling

© Essa fórmula é para mostrar que o potencial de filtração dos capilares glomerulares é maior que dos capilares periféricos. © No início da alça capilar filtra muito mais, pois ao longo do capilar sobra proteína no vaso, aumentando a pressão oncótica Filtra tudo que é plasma, menos proteína (albumina) porque a barreira (glicocalix, fenestração, membrana basal, endotélio, podócito) não deixa passar substâncias aniônicas. © Edemas por picadasà em um lugar so pq aumenta o Kf Perfil da pressão hidrostática na vasculatura renal:

Dinâmica da ultrafiltração glomerular: © A força inicial que determina a formação do ultrafiltrado glomerular através da parede capilar glomerular para o espaço urinário é derivada do desequilíbrio da pressão hidráulica gerada pelo coração e da pressão oncótica dentro dos capilares glomerulares.

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© A pressão hidráulica dentro do capilar glomerular FAVORECE A FILTRAÇÃO, enquanto a pressão oncótica intracapilar e a pressão hidráulica na cápsula de Bowman se OPÕE a ela. © O fluxo plasmático renal e a área de superfície dos capilares glomerulares também são determinantes importantes da taxa de filtração glomerular

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Uma diminuição da taxa de filtração glomerular pode ser esperada quando há: *1. Diminuição da pressão hidráulica glomerular (hipotensão, choque) *2. Elevação da pressão tubular (obstrução urinária como na neo de próstata) *3. Elevação da pressão oncótica (Hemoconcentração, Mieloma) *4. Diminuição do fluxo sanguíneo (insuficiência cardíaca) *5. Diminuição da permeabilidade capilar glomerular (glomerulonefrites) *6. Diminuição da área de superfície de filtração (perda de néfrons, cirurgia ou insuficiência renal crônica) Em humanos, embora 180L de plasma (60x o volume plasmático de 3L), contendo10 kg de proteínas, são ultrafiltrados/dia, somente 1g de proteína (0.01%) ultrapassa a barreira glomerular. Glomerulonefrite → permite maior passagem de albumina pelo endotélio. Ultrafiltração de macromoléculas é determinada por dois fatores: © Configuração molecular (barreira mecânica) © Carga da molécula (barreira elétrica).

Barreiras elétricas e mecânicas glomerulares: © Glicocálice aniônico endotelial (glicosaminoglicanos) © Fenestrações endoteliais: 30-60 nm © Rede colagenosa da membrana basal: 10-20 nm © Proteoglicano aniônico de sulfato de heparano da membrana basal © Poros da membrana de fenda: 11.4 ± 1.39 nm © Glicocálice aniônico do podócito

FATORES DETERMINANTES DA ULTRAFILTRAÇÃO GLOMERULAR © Fluxo plasmático renal © Feedback tubuloglomerular © Podócitoà por causa da contração Regulação hormonal: © Na hemodinâmica renal © No Kf: AII, HAD e endotelina causam contração de microfilamentos nas células mesangiais e ¯ do Kf (causa contração do podocito e do mesangio FRAÇÃO DE FILTRAÇÃO Do plasma que chega, a quantidade que filtra é a fração de filtração = Quanto chega do plasma que sai. É aproximadamente 20% filtrado, se chegar 600 ml vai filtrar 120 ml. AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL © Função renal é definida pelo ritmo de filtração glomerular (RFG), que é igual a soma das taxas de ultrafiltração (RFn) de todos os néfrons funcionantes. © O valor normal da RFG, baseado no clearance da inulina [padrão ouro] ou outras substâncias (iotalamato, iohexol, 51 cromo-EDTA, 99mTc-TDPA) depende do sexo, idade e massa corporal, e apresenta considerável variação mesmo em indivíduos normais: DIFERENÇA ENTRE RFG E RFn © O valor do RFG (ritmo de filtração glomerular) depende do número de néfrons funcionantes. © O valor do RFn, no entanto, se mantém ± fixo.

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O RFG é calculado pelo clearance da INULINA. Valores normais do RFG (inulina):

- Idosos saudáveis (sem comorbidades) podem ter clearance da inulina < 60 e ser normal!! (por conta do declínio normal do clearance da inulina com a idade) AVALIAÇÃO PRÁTICA DA FUNÇÃO RENAL © Creatinina plasmática © Clearance da creatinina © Estimativa indireta baseada na creatinina plasmática, na cistatina C, ou ambas: ó Fórmula de Cockcroft-Gault (p/Ccreatinina) ó Fórmula MDRD (p/RFG) ó Fórmula CKD-EPI (p/RFG) CREATININA © Geração da creatinina: ó Creatinina é derivada do catabolismo da fosfocreatina do músculo esquelético e da carne ingerida, e da creatina livre. ó Quantidade gerada é relativamente estável e depende do sexo, idade e da massa muscular. É fixo. ó Geração média normal em mg/kg/dia: →

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© Fatores que afetam a geração de creatinina:

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© Creatinina plasmática: ó Métodos de dosagem: • Picrato alcalino (reação de Jaffé) • Enzimáticos. ó Padronização do método (IDMS – Isotope Dilution Mass Spectometry). ó Interferência com o método laboratorial: • Endógenas: corpos cetônicos, glicose • Exógenas: ácido ascórbico, cefoxitina, flucitosina. ó Valor normal: 0.4 – 1.4 mg/dL © Limites sugeridos para creatinina plasmática normal:

EXCREÇÃO RENAL © Ocorre através de filtração glomerular e secreção tubular proximal (10-20%). © Na disfunção renal avançada a secreção tubular pode atingir até 50%. © Drogas que utilizam o mesmo mecanismo de secreção tubular podem aumentar temporariamente a creatinina plasmática entre 0.4 e 0.5 mg/dl è trimetoprima, cimetidina, dronedarona, amilorida, quinidina, cisplatina, cobicistat. © A creatinúria em condições metabólicas estáveis é igual à quantidade gerada. ó Após sua liberação pelo músculo, a creatinina é excretada exclusivamente pelo rim. Como esta substância é livremente filtrada (não se liga a proteínas), não é reabsorvida pelos túbulos renais e apenas uma pequena fração é secretada (15%) a filtrada será praticamente igual a quantidade excretada. Portanto, o clearance da creatinina reflete com bastante aproximação a FILTRAÇÃO GLOMERULAR. © Estimativa da taxa de excreção da creatinina: fórmula Ix (CKD-EPI eCER equation) = 879.89 + [12.51 × peso (kg)] − [6.19 × idade] + (34.51 se afro-brasileiro) − (379.42 se mulher) © Eliminação extra renal pode ocorrer na disfunção renal avançada ( 35 kg/m2. © Anormalidade significativa da massa muscular: amputação, atrofia, doença muscular, paralisia. © Na presença de: injúria renal aguda, gravidez, hepatopatia grave, edema generalizado ou ascite.

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Cálculo computadorizado:

CICLO CIRCADIANO DA DIURESE © Urinamos mais durante o dia (1L) que a noite (0,5 L) CONCEITOS © Carga filtrada de x = RFG . Px © Fração de excreção de x: ó Carga excretada de x/carga filtrada de x ó Quanto do que foi filtrado aparece na urina = fração de excreção Magnitude dos processos de reabsorção e excreção:

- Bicarbonato e glicose são praticamente totalmente absorvidos - Ureia é o que mais tem na urina (reabsorvido em 50%) LOCAIS DE REABSORÇÃO E SECREÇÃO

- Túbulo distal faz a regulagem fina de todos exceto magnésio!!! No túbulo distal e ducto coletorà onde os hormônios atuam. VIAS DE TRANSPORTE DE ÁGUA E SOLUTOS © As células tubulares renais são mantidas juntas pelas zônulas de oclusão (tight junctions) e abaixo delas existe o espaço lateral intercelular. © As células possuem duas membranas distintas: a luminal ou apical (borda em escova) e a basolateral. © O transporte da água e dos solutos pode ser: ó Transcelular à entra pela luminal e sai pela basolateral (reabsorção) ou vice-versa (secreção) ó Paracelular à entra pela zônula de oclusão. Não existe secreção paracelular (secreção vaso túbulo)

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Túbulo proximal à luz tubular à borda em escova à reabsorção através da célula (transcelular) ou entre as células (paracelular)

© O sódio é reabsorvido no túbulo distal porque é atraído pelo gradiente eletroquímico gerado pela bomba de sódio e potássio (o sódio entra por ativo primário – COM GASTO DE ENERGIA), e então outras moléculas como aminoácidos, glicose, Cl, são reabsorvidos por ATIVO SECUNDÁRO utilizando a energia gerada pela entrada do sódio para serem reabsorvidos. © Se estiver sendo transportado no mesmo sentido do sódio = CO-TRANSPORTE © Se estiver no sentido contrário do sódio = CONTRA-TRANSPORTE © Endocitose à exclusivo para proteínas (reabsorção ativa independente do sódio) © Dentro da célula a voltagem é negativa, por fora é positiva, porque a bomba de sódio potassio joga para fora 3 Na+ e para © Dentro apenas 2 K+. Esse gradiente eletroquímico favorece a difusão do sódio para dentro da célula para sua reabsorção, porque além da carga diferente, a concentração do sódio é 140 mEq no vaso e 15 na célula. Esse gradiente gerado é em torno de -50 a -70. TRANSPORTE ATIVO Ativo à utiliza energia derivada de processos metabólicos celulares (ATPases), para transportar contra gradiente elétrico ou químico. ATPases de membrana: Na+- K+ATPase H+- K+ ATPase Ca2+ ATPase ATPases vacuolares: H+ ATPase 80 – 90% do gasto energético renal é utilizado na reabsorção de sódio!!!! 1. Ativo primário à Na+, K+, H+, Ca2+ 2. Ativo secundário à usa a energia gerada pelo gradiente eletroquímico do íon acoplado. Co-transporte (simporte) à mesma direção (ex: Na+-glicose, Na+-aminoácidos, Na+-Cl–, Na+-HCO3–, Na+-K+-2Cl–) Contratransporte (antiporte) à direção oposta (ex: Na+/H+, Na+/Ca2+, Na+/HCO3–/Cl–)

Na+-Pi,

Ambos subdivididos em: Eletrogênico (3Na+/2K+) Eletroneutro (1H+/1K+) 3. Endocitose à reabsorção ativa de proteínas e macromoléculas pelo túbulo proximal, através do complexo megalina-cubilina (glicoproteínas). MECANISMOS DE TRANSPORTE PASSIVO Maria Eduarda Valgas

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Passivo à a favor do gradiente químico ou elétrico: 1. Difusão simples (de maior para menor concentração) - ureia, CO2, O2 2. Difusão facilitada (glicose, aminoácidos, íons) – utiliza proteína transportadora ou canais 3. Osmose à específico da água (fluxo a favor de gradiente osmótico criado por partículas impermeáveis) 4. Arraste pelo solvente à fluxo osmótico, principalmente paracelular, arrasta consigo solutos dissolvidos na água. Água entra e carrega consigo parte do soluto Todo potássio reabsorvido é pelo arraste de solvente, sempre que passa potássio é K + H20 Uréia, K+, Na+, Ca++, Cl-

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- A água pode passar de 2 maneiras è ou passa através da célula pela aquaporina ou passa entre as células (transporte paracelular). Tudo que passar junto com essa água se chama Arraste de solvente. ** Todo o potássio reabsorvido através do túbulo proximal é por arraste de solvente** Características da difusão facilitada: Cinética de saturação: transporte tubular máximo (Tm).

Transporte tubular máximo da glicose:

- A glicose é totalmente reabsorvida, só que chega um ponto (em torno de 180mg de nível plasmático) que satura o túbulo proximal, então a glicose não consegue mais ser transportada (reabsorvida) e ocorre glicosúria. - Quando todos os néfrons forem saturados, tem-se o Tm (transporte tubular máximo) - O transporte máximo é a intensidade máxima com que a glicose pode ser reabsorvida nos túbulos. O limiar para glicose refere-se a carga filtrada de glicose na qual a glicose começa a ser excretada na urina. Competição inibitória: Substâncias competem pelo mesmo sistema transportador (reabsorção ou secreção) Exemplos: Glicose X galactose Probenecid X penicilina Creatinina X cimetidina ou trimetoprima Maria Eduarda Valgas

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NEFROLOGIA Se estiver tomando cimetidina a creatinina pode aumentar!! Especificidade: O transportador reconhece o sítio específico da proteína (exemplo: o transportador da glicose no TP reconhece o isômero D-glicose mas não o L-glicose).

REABSORÇÃO TUBULAR © Após o filtrado glomerular entrar nos túbulos renais, ele flui pelas porções sucessivas do túbulo (túbulo proximal, alça de Henle, túbulo distal, túbulo coletor e ducto coletor) antes de ser excretado na urina. © Ao longo desse curso, algumas substâncias são seletivamente reabsorvidas dos túbulos de volta para o sangue enquanto outras são secretadas, do sangue para o lúmen tubular. Por fim, a urina total formada representa a soma desses três processos renais básicos à filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular. Excreção urinária = filtração glomerular – reabsorção tubular + secreção tubular Características gerais: Transporte pode ser transcelular ou paracelular, movido pelo gradiente eletroquímico do sódio Néfron proximal reabsorve em massa e o distal faz o ajuste fino Os processos de filtração glomerular e de reabsorção tubular são quantitativamente maiores, em relação à excreção urinária, para muitas substâncias. Isso significa que pequena alteração da filtração glomerular ou da reabsorção tubular é, em potencial, capaz de causar alteração relativamente grande na excreção urinária. Por exemplo, uma diminuição de 10% na reabsorção tubular de 178,5 L para 160,7 L/dia, aumentaria o volume urinário de 1,5L para 19,3L/dia (aumento de quase 13x), caso a filtração glomerular permanecesse constante. No entanto, as alterações na reabsorção tubular e na filtração glomerular são precisamente coordenadas, de forma que grandes flutuações na excreção urinária são evitadas. Diferentemente da filtração glomerular (que é relativamente não seletiva – isto é. Praticamente todos os solutos do plasma são filtrados, exceto as proteínas plasmáticas ou substâncias ligadas a elas), a reabsorção tubular é MUITO seletiva. Algumas substâncias, como glicose e aminoácidos são quase que completamente reabsorvidas pelos túbulos, de forma que a intensidade da excreção urinária é, em termos práticos, zero. Resíduos como ureia e creatinina, ao contrário, são pouco reabsorvidos pelos túbulos, sendo excretados em quantidades relativamente altas. Assim, pelo controle da intensidade com que reabsorvem diferentes substâncias, os rins regulam a excreção de solutos, independentemente uns dos outros, característica essencial para o controle preciso da composição dos líquidos corpóreos Na-K-ATPase Proteína transmembrana existente em todas as células, cuja atividade enzimática utiliza a energia proveniente da degradação do ATP em ADP e P inorgânico. Transporte ativo primário (pode mover solutos contra o gradiente eletroquímico) TRANSPORTE NO TÚBULO PROXIMAL © A elevada capacidade do túbulo proximal para reabsorção é decorrente de suas características celulares especiais. As células epiteliais do túbulo proximal têm alto metabolismo e grande número de mitocôndrias para suportar com força muitos processos de transporte ativo. © Além disso, as células tubulares proximais têm extensa borda em escova do lado luminal (apical) da membrana, além de extenso labirinto de canais intercelulares e basais, todos, em conjunto, formando área de superfície de membrana extensa nos lados luminal e basolateral do epitélio para o transporte rápido de íons de sódio e de outras substâncias. © Os túbulos proximais REABSORVEM cerca de 65% do sódio, cloreto, bicarbonato e potássio filtrados, e praticamente toda a glicose e aminoácidos filtrados. Os túbulos proximais também SECRETAM ácidos orgânicos, bases e íons hidrogênio para dentro do lúmen tubular. Maria Eduarda Valgas

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© Normalmente, cerca de 65% da carga filtrada de sódio e água e porcentagem ligeiramente menor de cloreto filtrado são reabsorvidos pelo túbulo proximal. Essas porcentagens podem aumentar ou diminuir em condições fisiológicas diferentes.

SÓDIO: A reabsorção do sódio depende da operação da Na-K-ATPase, localizada exclusivamente na membrana basolateral, e ocorre em duas etapas: 1. Transporte passivo à entrada na célula através da membrana luminal, a favor de gradiente elétrico (-70 mV intracelular) e químico (Na intracelular 12 mEq/L e intratubular 140 mEq/L) 2. Transporte ativo à extrusão da célula através da membrana basolateral, contra um gradiente eletroquímico. A reabsorção final pelo capilar peritubular, continuação da arteríola eferente, é facilitada pela alta concentração de proteínas e elevada pressão oncótica.

Na 1ª metade do TP, o Na é reabsorvido 1º com HCO3 e outros solutos (glucose, aminoácidos, fosfato e lactato). Antiporte Na+-H+ (70% da reabsorção acoplada) Simportes Na+-glicose, Na+-Pi, Na+-aminoácidos, Na+-lactato Na 2ª metade, é reabsorvido principalmente com o cloro. Antiporte Na+-H+ Simporte Na+-Cl– A segunda metade do TP tem concentração relativamente elevada de cloreto (em torno de 140 mEq/L), comparada com o início do túbulo proximal (cerca de 105 mEq/L), pois quando o sódio é reabsorvido no início do TP, preferencialmente leva com ele a glicose, bicarbonato e íons orgânicos deixando para trás solução que tem concentração mais elevada de cloreto. Na 2ª metade do TP a concentração mais elevada de cloreto favorece a difusão desse íon do lúmen do túbulo pelas junções intercelulares para o líquido intersticial renal. Pequenas quantidades de cloreto também podem ser reabsorvidas por canais de cloreto específicos, na membrana da célula tubular proximal. Balanço glomérulo-tubular: A reabsorção de Na no TP é diretamente dependente do RFG, um fenômeno conhecido como balanço glomérulo-tubular (BGT). Mudanças na RFG são acompanhadas por alterações proporcionais da reabsorção tubular, mantendo quase constante a fração de excreção do Na. Adaptar reabsorção à filtração tem a dupla finalidade de minimizar a perda de Na e fluídos quando RFG aumenta, e de prevenir a cessação de fluxo tubular quando RFG diminui. GLICOSE: Ocorre através da ação de transportadores: © SGLT2 localizado na borda em escova dos segmentos S1 e S2 è tem afinidade moderada pela glicose e cotransporta um íon sódio, reabsorvendo 97% da glicose filtrada alvo de inibidores seletivos no tratamento da diabetes (glifozinas) - medicamento utilizado por diabéticos Maria Eduarda Valgas

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© SGLT1 localizado na borda em escova do segmento S3 è tem alta afinidade pela glicose, cotransporta dois íons sódio e reabsorve a glicose residual. © GLUT1 e GLUT2, localizados nas membranas baso-laterais, facilitam o movimento passivo da glicose para o interstício e reabsorção capilar.

ÁGUA: © A reabsorção da água ocorre a favor de gradiente osmótico entre o fluido tubular (287 mOsm) e o espaço lateral intercelular (293 mOsm), gerado pela reabsorção dos solutos. © A reabsorção ocorre por dois mecanismos: ó Transcelular (2/3), em virtude da alta expressão de canais de aquaporina (AQP1) nas membranas apical e basolateral. ó Paracelular (1/3), através da zônula de oclusão permeável.

A reabsorção de água paracelular arrasta consigo os solutos dissolvidos (arraste pelo solvente) e é responsável pela absorção de aproximadamente 1/3 do filtrado. O fluido intratubular, apesar de composição modificada, mantém-se sempre com a mesma osmolalidade (reabsorção isotônica). PROTEÍNAS: © Proteínas filtradas pelo glomérulo, incluindo albumina, hormônios peptídeos, etc, são reabsorvidas por endocitose ao longo do túbulo proximal, mediada por receptor (complexo megalina-cubilina). © As proteínas são endocitadas intactas ou após degradação por enzimas na superfície tubular. © Dentro das células, são digeridas por enzimas em seus aminoácidos constitutivos que deixam as células através das membranas basolaterais e retornam à circulação. © Normalmente, este processo reabsorve virtualmente todas as proteínas filtradas e, assim, a urina é essencialmente livre de proteínas. © No entanto, o mecanismo da endocitose pode ser facilmente saturado e um aumento da filtração glomerular de proteínas, por alteração das barreiras mecânica e/ou elétrica, causa proteinúria, um marcador de doença glomerular. © Se o processo de endocitose for saturado ocorre PROTEINÚRIA. © Se o endotélio está lesado e está deixando passar albumina, vai ter uma disfunção endotelial não localizada no glomérulo, mas na coronária, na a. cerebral, na aorta, no vaso periférico. Portanto, se há albuminúria, há uma disfunção endotelial generalizada. ÁCIDOS E BASES ORGÂNICAS: © As células do TP secretam ativamente ácidos e bases orgânicas para a luz tubular. Os mecanismos secretórios apresentam Tm e baixa especificidade. © As substâncias que circulam no plasma ligadas às proteínas e, portanto, têm baixa filtração glomerular, dependem de secreção tubular para serem excretadas. © São secretados tanto xenobióticos (exógenos), quanto substâncias derivadas do metabolismo endógeno.

Maria Eduarda Valgas

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PROVA 1

NEFROLOGIA

- A creatinina pode aumentar se o paciente estiver tomando Amilorida, por exemplo. TRANSPORTE NO RAMO DESCENDENTE FINO DA ALÇA DE HENLE © A solução que penetra no ramo descendente, vinda do TP, é isosmótica ao plasma (290 mOsm/kg). © A osmolaridade medular intersticial, no entanto, aumenta progressivamente desde a junção córticomedular, atingindo 1.200 mOsm/kg na papila, em decorrência do mecanismo de contracorrente. © A reabsorção passiva de água é facilitada pela alta densidade de AQP1 e a osmolalidade tubular equilibra-se osmoticamente com o interstício medular hipertônico. Não há reabsorção de solutos. Dilui a urina © Cerca de 20% da água filtrada é reabsorvida na alça de Henle e quase toda ocorre no componente descendente fino. O componente ascendente (tanto a porção fina quanto a espessa) é praticamente impermeável à água!! TRANSPORTE NO RAMO ASCENDENTE ESPESSO DA ALÇA DE HENLE © O componente ascendente espesso da alça de Henle reabsorve cerca de 25% das cargas filtradas de sódio, cloreto e potássio, além de grandes quantidades de cálcio, bicarbonato e magnésio. Esse segmento também secreta íons hidrogênio para o lúmen tubular. ó OBS: o componente fino do ramo ascendente não reabsorve quantidades significativas de nenhum desses solutos. © A reabsorção de sódio através da membrana apical é mediada pelo simporter Na+-K+-2Cl– (NKCC2 – 1 sódio 2 cloreto 1 potássio) e pelo antiporter Na+-H+ (reabsorção do HCO3¯). © Os diuréticos de alça (furosemida, bumetamida, ácido etacrínico) agem inibindo o simporter NKCC2 (1 sódio 2 cloreto 1 potássio) © A diferença de potencial transepitelial de +8-15 mV, lúmen-positiva, induz à reabsorção paracelular de cátions (Na+, K+, Ca2+, Mg2+) por difusão simples. 50% da reabsorção de sódio é transcelular e ativa, e 50% é paracelular e passiva. Não ocorre absorção de água devido à ausência de canais de aquaporina e alta densidade de zônulas de oclusão. © Portanto, a maior parte da água que chega a esse segmento permanece no túbulo, apesar da reabsorção de grandes quantidades de soluto. © O líquido tubular no componente ascendente se torna muito diluído a medida que flui em direção ao túbulo distal. A reabsorção de sal e outros solutos diminui a osmolalidade do fluido tubular que chega no túbulo distal < de 150 mOsm/kg H2O. Como este valor é < osmolalidade do plasma, recebe o nome de segmento de diluição, ou seja, gera água livre. Na ausência de HAD agindo no ducto coletor, permite excretar urina diluída (água livre) em relação ao plasma.

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PROVA 1

NEFROLOGIA

*Diurético mais potente = DIURÉTICO DE ALÇA!! TRANSPORTE NO TÚBULO CONTORNADO DISTAL © A primeira porção do túbulo contornado distal forma a mácula densa (um grupo de células epiteliais agrupadas compactamente) que é parte do complexo justaglomerular e fornece o controle por feedback da filtração glomerular e do fluxo sanguíneo no mesmo néfron. © A porção seguinte do túbulo distal é muito convoluta e tem muitas das características de reabsorção do segmento espesso do componente ascendente da alça de Henle ou seja, ela reabsorve avidamente a maioria dos íons (sódio, potássio, cloreto), mas é praticamente impermeável à água e à uréia. Por essa razão, é chamada de segmento diluidor, porque também dilui o líquido tubular. ó O túbulo contornado distal também é impermeável à água e contribui para a formação da água livre. © Aproximadamente 5% da carga filtrada de cloreto de sódio são reabsorvidos no túbulo distal inicial. O cotransportador sódio-cloreto move o cloreto de sódio do lúmen tubular para a célula e a bomba sódiopotássio-ATPase transporta o sódio para fora da célula através da membrana basolateral. © Os diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida e clortalidona) exercem sua ação diurética inibindo o NCC (cotransportador sódio cloreto) © A reabsorção de sódio é exclusivamente transcelular e realizada por dois mecanismos: ó DCT1 à por meio do co-transportador Na+-Cl– (NCC – cotransportador sódio cloreto) ó DCT2 à NCC e por meio do canal epitelial para sódio (ENaC). ó NCC age como sensor de K è ↓K ativa e ↑K inibe NCC. TRANSPORTE NO TÚBULO DE CONEXÃO E NO DUCTO COLETOR © O túbulo de conexão e o ducto coletor compõem o sistema coletor, expressam várias proteínas de transporte na membrana celular e são responsáveis pela regulagem final da excreção de eletrólitos e água. © Possuem células principais e intercaladas. ó As células principais reabsorvem sódio através do NCC (túbulo conector) e ENaC (canal de Na), e secretam potássio através do ROMK1, sob controle da aldosterona e da angiotensina II. • O ENaC é inibido pelos diuréticos de troca amilorida e triamterene. ó As células principais expressam AQ2 na membrana luminal e AQ3 e AQ4 na membrana basolateral e reabsorvem água na presença do HAD. ó As células intercaladas têm relação com a homeostase ácido-base: • As tipo α secretam H+ e reabsorvem HCO3 • As tipo β secretam HCO3 e reabsorvem H+ e Cl¯. ó As células do néfron distal, incluindo o TCD, túbulo de conexão e ducto coletor, contêm enzimas que regulam as ações da AII e aldosterona nestes segmentos: • WNK4 (With No-lysine Kinase) • SGK (Serum-and-Glucorticoid induced Kinase)

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PROVA 1

NEFROLOGIA

RESUMO è o túbulo de conexão e o ducto coletor têm características funcionais similares. Anatomicamente são compostos por 2 tipos de células: Células Principais è reabsorvem sódio e água do lúmen e secretam íons potássio para o lúmen Células Intercaladas: Alfa à reabsorvem bicarbonato e secretam H+ Beta à reabsorvem H+ e cloreto e secretam bicarbonato. OBS: A espironolactona e a esplerona são antagonistas do receptor de mineralocorticoides que competem com a aldosterona por sítios no receptor nas células principais, inibindo desse modo os efeitos estimulantes da aldosterona sobre a reabsorção de sódio e a secreção de potássio.

PARADOXO DA ALDOSTERONA © Se aldosterona é liberada em virtude de depleção de sódio, somente reabsorção de sódio ocorre, sem secreção simultânea de potássio. © Se aldosterona é liberada em virtude de hipercalemia, somente secreção de potássio ocorre, sem reabsorção simultânea de sódio. - Renina è A1 è A2 è A2 age no receptor AT1 e faz a suprarrenal liberar aldosterona è a aldosterona age no rim reabsorvendo SÓDIO. - O nível de potássio plasmático também pode estimular a liberação de aldosterona. Potássio alto è liberação de aldosterona è aumenta a secreção de potássio. ERITROPOIETINA © Membro da superfamília das citocinas © Fator de crescimento glicoprotêico (165 AA) © Produção: 90% rins (