Kancerogeneza .Podstawy biologii 2019

SAVE OFFLINE

Nowotwór (ang. neoplasm, cancer)niekontrolowany i niepohamowany rozrost komórek cechujących się: Medical Dictionary:  by cellular proliferation more rapidly thanregulujących normal,  niezależnością od czynników  continues wzrost; to grow after the stimuli that initiated the new growth cease,  zaburzeniami różnicowania  shows partial or complete lack of structural organization and functional coordination with the normal tissue, and  may be either benign or malignant. Rupert Allan Willis (1989-1980)

Nowotwór ŁAGODNY

Nowotwór ZŁOŚLIWY

Dobrze zróżnicowane

O różnym stopniu zróżnicowania

Często obłonione bez zdolności inwazji

Infiltracja / inwazja progresywna, formowanie przerzutów bliskich i odległych

Bez wznowy po usunięciu.

Wznowa po miejscowej resekcji.



RAKI (carcinoma) – pochodzenie nabłonkowe

› Gruczolakoraki: płuco, jelito grube, pierś, trzustka, żołądek, jajnik, endometrium › Rak płaskonabłonkowy



MIĘSAKI (sarcoma) – tkanka łączna (mezenchymalne)

› Włókniakomięsak, łuszczakomięsak, naczyniakomięsak, › kostniakomięsak, mięśniakomięsak, chrzęstniakomięsak



HEMATOPETYCZNE › Chłoniaki › Białaczki



NEUROEKTODERMALNE

› Glejak , gwiaździak, rdzeniak, nerwiak zarodkowy, oponiak

Carcinoma (epitelialne) > 85 %

 Skąd się biorą?  Jakie są cechy/mechanizmy?  Cele terapeutyczne?

PUBLIKACJE (PubMed) cancer

stroke

heart failure

IF: 36,216

The hallmarks of cancer Hanahan, D., Weinberg, R.A. IYear: 2000 Source: Cell Number of Citations: 37833

Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. Hanahan D1, Weinberg RA. Number of Citations: 37862

1. 2. 3.

4. 5.

6.

Samowystarczalność w stymulacji wzrostu – sygnalizacja podtrzymująca proliferację Niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost Ucieczka przed apoptozą Nieśmiertelność – nieograniczone podziały komórkowe Angiogeneza Inwazja i przerzutowanie

p16INK4a Cyclina E Cyclina D

CDK4/6

CDK2

p21Waf-1 p27Kip-1 p57Kip-2

Cyclina A

CDK2

p21Waf-1 p27Kip-1 p57Kip-2

Cyclina B

CDK1

Warunki ukończenia cyklu prawidłowej komórki: 





Kompletna replikacja DNA Ukończona naprawa: - uszkodzeń DNA - mutacji - „double-stand breaks” Równy podział materiału genetycznego.

INTEGRALNOŚĆ GENOMU!!!!!

Utlenianie; Alkilowanie; Hydroliza; Mismatch

MUTAGEN - czynnik fizyczny lub chemiczny zdolny do wywołania mutacji.

KANCEROGEN - czynnik

fizyczny lub chemiczny indukujący • ROS proces nowotworzenia. ENDOGENNE

EGZOGENNE • CZYNNIKI CHEMICZNE • CZYNNIKI FIZYCZNE • WIRUSY ONKOGENNE

Ekspozycja zwiększa statystycznie ryzyko rozwoju nowotworu

Chemiczne

1.

› › › › 2.

› › 3.

› › ›

Aminy heterocykliczne Aflatoksyny Barwniki azowe Składniki dymu papierosowego

Fizyczne

Promieniowanie jonizujące Promieniowanie UV

Mikroorganizmy onkogenne

Wirusy RNA (HCV, HTLV1) Wirusy DNA (HBV, EBV, HPV) Bakterie (helicobacter pylori)

Uszkodzenie DNA 6

10 /dzień 0.1%

mutacja

Wszystkie organizmy posiadają mechanizmy naprawy DNA.

przez

WIELOELEMENTOWE KOMPLEKSY SPECYFICZNYCH BIAŁEK

Mechanizmy naprawy różne dla uszkodzeń 1- i 2- nici • • •

base excision repair (BER) BER – Base Excision Repair - Thomas Lindal NER – Nucleotide Excision Repair – Azis Sancar Mismatch Repair – Paul Modrich

NER – Nucleotide Excision Repair –

Xeroderma Pigemntosum (XP) / rak skóry

dotyczą najczęściej fazy G1 oraz G1/S Przyczyny:      

Translokacja genów Mutacje punktowe Delecje lub insercje Amplifikacja genów LOH Zmiany w metylacji promotora

e.g.

Cyklina D1 Amplifikacja

Translokacja

•

rak płuca (SCLC & NSCLC) rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (SCCHN)

• •

chłoniak z kom B (MCL) szpiczak

•

t(11;14) (q13;q32)

• CLL

http://jenniferkwon.weebly.com/uploads/2/5/4/7/25474731/8007217_orig.jpg

P

Komórka prawidłowa

P

P

Komórka nowotworowa

P

Białko RAS (p21) rodzina białek G „przekaźnik sygnału”  Mutacja punktowa hamująca aktywność GTPazy  Białko cały czas aktywne - nie następuje hydroliza GTP do GDP  Ciągłe sygnały do wzrostu i proliferacji przez aktywowanie szlaku kinaz MAP – 90% raków trzustki 

mutacja ras ras GTP

ras GDP

hydroliza

AKTYWACJA

RECEPTORA / TRANSDUKCJI SYGNAŁU

KONSTYTUTYWNA AKTYWACJA SYGNALIZACJI (MAPK/ERK; PI3K/AKT)

Astrocytoma: amplifikacja PDGFR sekrecja PDGF

gen, którego produkt reguluje takie procesy komórkowe jak: proliferacja, wzrost, różnicowanie oraz transdukcja sygnału



mutacje typu „zyskanie funkcji” - prowadzi do niekontrolowanej aktywności mutacje w jednym allelu są wystarczające



zmutowany protoonkogen to ONKOGEN



ONKOGENY ONKOPROTEINY: • • • •

Biology of Cancer Cell, Garland Science, 2nd ed, 2014

Biology of Cancer Cell, Garland Science, 2nd ed, 2014

aktywność ONKOGENÓW

PROTONKOGENY aktywacja

(mutacje; amplifikacje; inne zmiany strukturalne)

ONKOGENY

PREDYSPOZYCJA DO

TRANSFORMACJI NOWOTWOROWEJ

e.g. Czynniki wzrostu

FGF

• liczne nowotwory

EGFR HER2 RET

• rak płuca • rak piersi • MEN2A/B rak tarczycy

RAF RAS

• liczne nowotwory • liczne nowotwory

Receptory

Białka sygnalizacyjne

TERAPIA CELOWANA 

Rodzina receptorów naskórkowych czynników wzrostu o aktywności kinazy tyrozynowej



W „normalnych” komórkach odpowiedzialne za wzrost i różnicowanie komórek



Nadekspresja obserwowana w 20-25% nowotworów



Amplifikacja koreluje z przerzutowaniem, gorszym rokowaniem, odpowiedzią na leczenie

Nature review, 2011

Przeciwciała monoklonalne  Drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz  Przeciwciała monoklonalne sprzęgane z chemioterapeutykiem  Komórki układu odpornościowego 

Czy komórka dość duża? Czy środowisko sprzyja?

Czy ułożenie chromosomów we wrzecionie prawidłowe?

Czy replikacja DNA kompletna? Czy komórka dość duża? Czy środowisko sprzyja?

NEGATYWNE REGULATORY CYKLU KOMÓRKOWEGO

• pełnią funkcje kontrolne lub naprawcze; • hamują wejście komórki w fazę mitozy; • indukują apoptozę

Są odpowiedzialne za kontrolę replikacji oraz za stabilność genetyczną komórki (ang. gatekeepers).



Retinoblastoma – złośliwy wewnątrzgałkowy pierwotny guz siatkówki



Najczęściej spotkany u dzieci w wieku od 1-3 r.ż



Dziedziczenie autosomalne dominujące



Białko Rb aktywowane jest w stanie hipofosforylacji nieaktywne w stanie hiperfosforylacji



Aktywne białko jest „hamulcem cyklu komórkowego”, zatrzymanie przejścia z fazy G1 do S

pRB

E2F

pRB

E2F

• Retinoblastoma • Rak płuc, sutka, stercza • Lymphoma • Osteosarcoma

p53 MDM2

PROTEASOM - DEGRADACJA

p21

p53

BAX NOXA PUMA FAS PERP PIDD

p53 • Mutacje TP53 w > 50% nowotworów. • Rodzinnie – zespół Li-Fraumeni Klonalna ekspansja

Biology of Cancer Cell, Garland Science, 2nd ed, 2014

e.g. Gen

Nowotwory zw. z mutacjami generatywnymi somatycznymi

Rb

retinoblastoma osteosarcoma

retinoblastoma osteosarcoma ca mammae; pulmonis

P53

s. Li-Fraumeni

>50% nowotworów

BRCA-1

ca mammae; ovari

?

BRCA-2

Szacowane ryzyko rozwoju nowotworu 80% ca mammae (♀♂) ?

WT-1

Tumour Wilmsi

Tumour Wilmsi

APC

Polipositas adenomatosa f. coli

Ca coli; ventriculi; pancreatis; melanoma

NF-1

Neurofibromatosis t.I; sarcomata

schwannoma

NF-2

Neurofibromatosis t.II; Shwnannoma n.acustici; meningioma

E-kadheryna

ca ventriculi

ca ventriculi ca mammae

TGF-b R

?

ca coli

GENY SUPRESOROWE utrata prawidłowej funkcji (mutacje; zmiany epigenetyczne)

zmiany recesywne - oba allele!

PREDYSPOZYCJA DO

TRANSFORMACJI NOWOTWOROWEJ



Pierwszy zmutowany allel zazwyczaj się dziedziczy



Drugie „uderzenie” jest wynikiem mutacji somatycznej

Biology of Cancer Cell, Garland Science, 2nd ed, 2014

INKTYWACJA GENÓW SUPRESOROWYCH

  

W większości przypadków konieczne jest uszkodzenie w obu allelach Mutacja typu „loss of function” Nowotwory dziedziczne

- programowana śmierć komórki zmiany morfologiczne & biochemiczne

SZLAKI SYGNAŁOWE: Zewnętrzny • aktywacja receptorów Jądro

Wewnętrzny

Kondensacja

• • • •

brak czynników wzrostu mutacje promieniowanie UV wirusy

Fragmentacja

Białka uczestniczące: Kaspazy; Bcl2/Bax

APOPTOZA bcl2 BAX

KOMÓRKA NOWOTWOROWA Fragmentacja

SURVIVAL bcl2

BAX



zwiększona aktywność genów antyapoptotycznych BCl2 w chłoniaku grudkowym w wyniku t(14;18)

Pęcznienie komórki i pękanie  Wylanie zawartości komórki do środowiska  Występowanie stanu zapalnego w mikrośrodowisku guza  Werbowanie komórek układu odpornościowego 

https://theartofmed.wordpress.com/2015/05/29/pathologi c-cell-injury-and-cell-death-ii-necrosis/

nukleoproteinowe kompleksy chromosomowe chroniące końce chromosomów

• stabilność chromosomu • „licznik podziałów”

supresor nowotworzenia ok. 60-70 podziałów)

n x TTAGGG

(hTERT)

KOMÓRKA PRAWIDŁOWA

KOMÓRKA NOWOTWOROWA

hTERT

OFF

ON

liczba podziałów

STAROŚĆ

długość telomeru

Limit Hayflicka

liczba podziałów

hTERT

długość telomeru

 Aktywacja wzrostu (konstytutywna aktywacja ścieżek sygnalizacyjnych)  Dezaktywacja czynników hamujących wzrost  Unikanie apoptozy

 Zdolność nieograniczonej proliferacji  Zaburzenia różnicowania

Inwazja-naciekanie sąsiadujących tkanek, przekroczenie błony podstawnej przez komórki nowotworowe

Przerzutowanie -proces odłączenia komórek nowotworowych od guza pierwotnego, przemieszczania się w układzie krążenia i utworzenia nowego guza

Przerzuty - Kaskada

Fidler, Nat Rev Cancer 2003 3(6): 453-458

biegunowość

Prawidłowa funkcja komórek adhezja adhezja nabłonkowych wymaga komórka-komórka komórka-ECM cytoszkielet oddziaływań międzykomórkowkych.

apoptoza na skutek braku oddziaływań z otoczeniem

adhezja

komórka-komórka

a

E

pithelial

E- kadheryna Zonula Occludens Kateniny Integryny i in. Vimentyna a-SMA FSP1 i in.

Cytokeratyny Desmoplakina Laminina i in.

biegunowość

MesenchymalTransition

cytoszkielet Rho GTPases PROTEAZY

MMPs serynowe cysteinowe i in.

adhezja komórka-ECM

EMT • adhezja • biegunowość

• zdolność do migracji i inwazji

- utrata połączeń międzykomórkowych - reorganizacja cytoszkieletu - przebudowa środowiska (ECM)

EMT

MET

Fidler, Nat Rev Cancer 2003

Elizabeth Hay (1901-1992)

Johannes Holtfreter

(1927-2007)

Elizabeth Hay

EMT

EPITIHELIAL – MESENCHYMAL PLASTICITY (EMP)

cytokeratins

vimentin

E-cadherin

N-cadherin

connexins

claudins occludins

MMPs tenscin upA

EXTRACELLULAR MATRIX

TGFbR

TNFa

RTK

WNT

OUTSIDE - IN

SMAD

PI3K

IKK

SMAD

IkB

NFkB

GSK3

RAS

MAPK

AKT

ERK Snail Slug Twist

E-kadheryna

Ekadheryna

Utrata adhezji

Komórki inwazyjne formują INVADOPODIA bogate w enzymy rozkładające ECM

Adapted from: Current Opinion in Cell Biology (2005) 17: 559

EGF FGF HGF TGFb Wnt

Snail Slug Twist

 Utrata połączeń

międzykomórkowych (E kadheryna); z podłożem (integryny)

 Zmiana fenotypu (epitelialny przełączenie kadherynowe (E cytokeratyny



mezenchymalny N)

wimentyna

Zmiana się biegunowości

ZDOLNOŚĆ MIGRACJI

Utrata połączeń międzykomórkowych

Niezależność od czynników wzrostu

E-cadherin -

Unikanie nadzoru immunologicznego MHC I -

Zdolność do inwazji MMPs +, uPA+, cathepsins +

Niewrażliwość na sygnały proapoptyczne Bak +, BCL +xL

Zdolność do migracji Rho GTPases +

Oporność na anoikis Bak +, BCL+xL

Kaskada metastatyczna

POLIMORFIZM KOMÓRKOWY Różnice w: • • • • • • • •

potencjał proliferacji zależność od czynników wzrostu wrażliwość na sygnały pro-apoptyczne stopień zróżnicowania angiogeneza potencjał migracyjny inwazyjność EMT

 tylko 0,1% CTCs przeżywa w krążeniu ponad 24 h  < 0,01% tworzy przerzuty

?

Joosse SA et al., 2015

ORGANOTROPIZM

ORGANOTROPIZM



Waskulogeneza – powstawanie nowych naczyń poprzez różnicowanie i proliferację komórek śródbłonka de novo, w oparciu o komórki macierzyste (angioblasty)



Angiogeneza – neowaskularyzacja, proces tworzenia nowych naczyń włosowatych na bazie naczyń już istniejących



W warunkach fizjologicznych występuje: › › › ›



Embriogeneza Cykl menstruacyjny Gojenie ran Regeneracja tkanek Powstałe w ten sposób naczynia krwionośne charakteryzują się wysokim uporządkowaniem, prawidłową strukturą i prawidłowym funkcjonowaniem

W warunkach patologicznych towarzyszy rozwojowi guza

Struktura naczyń jest nieregularna, chaotyczna. Naczynia są źle funkcjonujące

UNACZYNIENIE NOWOTWORU

Hipoksja

Carmeliet and Jain, 2000. Nature 407:249

Guz nie może rosnąć powyżej 1-2 mm średnicy bez unaczynienia  Hipoksja powoduje apoptozę komórek przez aktywowany szlak p53  VEGF- czynnik wzrostu odpowiedzialny za angiogenezę  Produkcja VEGF stymulowana przez hipoksję i onkogeny 

  

Przypadkowy wzór ułożenia, chaotyczna organizacja, różna średnica, różny przepływ krwi Nieprawidłowa błona podstawna (różna grubość warstw kolagenu IV) Słabe przyleganie komórek śródbłonka do siebie

Komórki śródbłonka w nowotworach –Niestabilne genetycznie –Zwiększona ekspresja EGFR, podwyższona wrażliwość na EGF –Heterogenne, różne w różnych nowotworach 

CHAOTYCZNA ARCHITERKTURA NIEPRAWIDŁOWA STRUKTURA: - ‘SZORSTKIE’ - NIESZCZELNY ŚRÓDBŁONEK

• zatory • skrzepy

• wysięk

Carmeliet & Jain, 2000, Nature 407:249

Angiogenza wpływa na rozwój guza poprzez: › Dostarczenie tlenu i składników odżywczych › Nowo powstające komórki śródbłonka stymulują

wzrost i proliferację komórek nowotworowych › Nowe naczynia są drogą do przerzutowania ANGIOGENEZA jest niezbędną „towarzyszką” złośliwości nowotworu!

Jeden z przykładów plastyczności komórek nowotworowych  Tworzenie sieci naczyniopodobnych przez komórki nowotworowe równolegle lub niezależnie od angiogenezy  Agresywne komórki nowotworowe odróżnicowane – profile ekspresji genów podobne do komórek macierzystych  Deregulacja fenotypu komórek nowotworowych i ich różnicowanie w kierunku komórek śródbłonka 

Hendrix et al., 2003; Seftor 2012

CECHA Stymulacja czynnikami wzrostu

K. PRAWIDŁOWA zależność

K. NOWOTWOROWA niezależność

Czynniki hamujące wrażliwość wzrost (homeostaza)

niewrażliwość

Apoptoza

odpowiedź na uszkodzenie DNA

brak

Proliferacja

kontrolowana /‘licznik podziałów’

niegraniczony /telomaraza(+)

Migracja i inwazja

brak zdolności

potencjał inwazyjny

Angiogeneza

stabilna architektura unaczynienia

‘chaotyczne’ unaczynienie

 Aktywacja wzrostu (konstytutywna aktywacja ścieżek sygnalizacyjnych)  Dezaktywacja czynników hamujących wzrost  Unikanie apoptozy

 Zdolność nieograniczonej proliferacji  Zaburzenia różnicowania  Potencjał inwazyjny

?

Inwazja?

? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

?

Inwazyjność = Nowotworzenie

EMT REAKTYWACJA „STEM

CELL PROGRAMU”

KOMÓRKA MACIERZYSTA (STEM CELL) • Samoodnowa • Potencjał różnicowania Till and McCulloch 1961

SAMOODNOWA (SELF RENEWAL)

Transit

Amplifying

NISZA

POTENCJAŁ RÓŻNICOWANIA: HIERARCHIA

Totipotentencjalne

Pluripotencjalne

Multipotencjalne Hematopoetyczne

Unipotencjalne / Progenitory

EMBRIONALNE KOMÓRKI MACIERZYSTE (EMBRYONIC STEM CELLS / ESCS) In vivo ICM

EKTODERMA

MEZODERMA

In vitro

ESC

ENDODERMA

GERMINALNE KK.

DOROSŁE KOMÓRKI MACIERZYSTE (ADULT STEM CELLS)

Stratum corneum Stratum granulosum Stratum spinosum

Glandula sebacea Bulbus

Stratum basale

Papilla

TKANKOWE KOMÓRKI MACIERZYSTE

Komórki Panetha

Fuchs & Segre. 2000

RAKOWE KOMÓRKI MACIERZYSTE (CANCER STEM CELLS/CSCS)

W każdym nowotworze istnieje subpopulacja funkcjonalnie odmiennych

Rakowych Komórek Macierzystych (CSC)

MODEL KANCEROGENEZY ESC

ESC

Dysregulacja mechanizmów prawidłowego rozwoju (Wnt, ASC Notch, Hedgehog (Hh)…)

Przednowotworowa KM

NOWOTWÓR DOJRZAŁE KOMÓRKI

Cancer Stem Cell

NOWOTWÓR

„ przetrwałe komórki embrionalne”

Julius Friedrich Cohnheim (1839 - 1884)

KANCEROGENEZA

• Knudsen Jr AG: susceptible cell 1971 • Crains J: cell with extended life at risk 1974/5 • Potter VR: oncogeny = blocked ontogeny 1978

1997

2003 2005

2007

• • • • • •

Bonnet D & Dick JE: AML Al-Hajj M & Clarke MF: breast cancer Singh SK: brain tumour Fang: Melanoma Collins AT: Prostate Ca Li C: pancreas Ca

CANCER STEM CELL HIPOTEZA

DOWODY

Hierarchy

CSCs • AML: • breast: • brain: • skin: • prostate: • pancreas:

CD34+ CD38 - (J.E. Dick, Semin Immunol,1996) CD44+ CD24 low Lin- (Al-Hajj M et al., PNAS 2003) CD133+ (Singh SK et al., Cancer Res, 2003) CD20+ (Fang et al., Cancer Res, 2005) CD44+/α2β1hi/CD133+ (Collins AT et al., Cancer Res, 2005) CD44+CD24+ ESA+ (Li C et al., Cancer Res 2007)

Wang & Armstrong. 2008 Cancer: Inappropriate Expression of Stem Cell Programs?

Cancer: Niewłaściwa aktywacja Programu Macierzystości?

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012 Sir John B. Gurdon, Shinya Yamanaka "for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent"

IDC (n = 257; SI & SII)

Core ESC-like

Core ESC-like

c G; N; DFS; OS

Cancer

SC

CSC EMT

Cel terapii?

Reya et al., 2001



 2.



Wywodzą się z populacji komórek macierzystych, które uległy mutacji lub populacji komórek, które odzyskały zdolność samoodnowy. Odpowiadają za jego wzrost, odnowę i przerzutowanie. Ich żywotność jest „stosunkowo” długa, wolno proliferują – nieefektywność terapii skierowanych na proliferację. Biologia /mechanizmom samoodnowy są wspólne dla normalnych i rakowych KM.

FGF- FGFR

• proliferation • survival • response to therapy

Hanahan & Weinberg 2011

PET

Nowotwory to grupa ponad 100 różnych chorób będących chorobami: › środowiskowymi

› infekcyjnymi › okresu starzenia › różnicowania i zaburzonej sygnalizacji

nagła, skokowa zmiana materiału genetycznego, której dziedziczenie jest możliwe

   

Typy mutacji obserwowane w nowotworach: Genowe (zmiana struktury genu) Chromosomowe (zmiana liczby chromosomów lub ich struktury) Genomowe (poliploidalność) Zaburzenia mtDNA

Gradualizm sekwencyjne gromadzenie mutacji w wyniku utraty mechanizmów naprawy materiału genetycznego komórki  Mutagenic Big Bang 



Chromothripsis



Modyfikacje epigenetyczne



w obrębie genu:



Amplifikacje (zwielokrotnienie kopii genu)

•W około 2-3% nowotworów

Jose M. C. Tubio & Xavier Estivill Nature 470,476–477



Hipo- , hiper-metylacja fragmentów DNA › Wyciszanie ekspresji genów › Aktywowanie genów „uśpionych”



Acetylacja histonów › Acetylacje histonów są kluczowe dla

różnicowania i rozwoju komórki › Mutacje w genach acetylotransferaz i deacetylaz mogą wywoływać choroby genetyczne i przyczyniać się do powstawania nowotworów

Biology of Cancer Cell, Garland Science, 2nd ed, 2014

Driver – nadaje komórce nowotworowej przewagę nad komórkami niszy, ulegają pozytywnej selekcji, występują w onkogenach i genach supresorowych Passenger- mutacje towarzyszące, nie mają wpływu na ewolucję komórek nowotworowych, są dziedziczone „przy okazji”, mogą zmieniać się w mutacje typu driver



Inicjacja pierwotna mutacja - komórka zainicjowana



Promocja proliferacja i klonalny rozrost + zmiany epigenetyczne



Progresja rozwój ‚złośliwego’ fenotypu,



Inwazja - przerzuty

INICJACA

PROMOCJA

Zmiana genetyczna, nieodwracalna

Odwracalna, przynajmniej we wczesnym okresie

Komórek „zainicjowanych” zwykle nie można zidentyfikować

Guz w stadium promocji jest zwykle widoczny makroskopowo

„INICJATOR” wywołuje zmiany nieodwracalne; czynniki promujące potrzebne do rozwoju nowotworu

Czynniki promocyjne jedynie umożliwiają namnażanie komórek , które uległy inicjacji

Mutagen np. składnik dymu papierosowego

Czynniki hormonalne, dieta, chroniczne infekcje

INICJACJA pierwsza mutacja

PRMOCJA proliferacja

PROGRESJA Dalsze mutacje

INWAZJA METASTAZA

Mutacje niezbędne do przeprowadzenia komórki prawidłowej w nowotworową

TOR MUTACYJNY

Bert Vogelstein et al. Science 2013;339:1546-1558

Akumulacja zmian genetycznych

PROGRESYWNA TRANSFORMACJA

NOWOTWOROWA

Hanahan & Weinberg 2011

INFLAMMATION

WOUND THAT NEVER HEALS

• • • •

Makrofagi Neutrofile Komórki Tuczne Limfocyty

SUPRESSING

• • • • •

Czynniki wzrostu Chemokiny Cytokiny Czynniki proangiogenne MMPs

PROMOTING

Aktywacja – typ, czas, miejsce

K. Regullska Postepy Hig Med Dosw (online), 2012





Bewacizumab (Avastin) wiązanie VEGF Hamowania powstawania nowych naczyń oraz regresja istniejących naczyń

http://www.avastin-hcp.com/about-avastin/proposed-moa

http://www.medscape.org/viewarticle/781391_transcript_2

Drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz  Imatinib (Gleevec) – w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej BRC-ABL 

Everolimus pochodna rapamycyny  Hamuje aktywację szlaku mTOR  Stosowany w raku sutka 

http://www.medscape.org/viewarticle/781391_transcript_2

1.Przewlekła białaczka szpikowa •blokowanie Bcr-Abl - imatinib 2.Rak piersi •blokowanie HER2 – trastuzumab, pertuzumab •blokowanie mTOR 3.Rak płuc •blokowanie EGFR (HER1) –gefitinib, erlotinib •blokowanie ALK-EML4 -citrozinib

CAR T-cell therapy:  Modyfikowane komórki ukł. immunologicznego pacjenta do rozpoznawania i niwelowania jego własnego nowotworu  Inżynieria genetyczna pozwala na wyprowadzenie ekspresji receptora KAR rozpoznającego antygen nowotworu

• Nabyta

•

De Novo

 Heterogennność  Redundacja/Możliwości kompensacyjne mechanizmów

PROCES DYNAMICZNY!!