PATOLOGIA GERAL - DISTÚRBIOS CELULARES - Natália Ribeiro

SAVE OFFLINE

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL

1

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL

SUMÁRIO 5. DISTÚRBIOS CELULARES 5.1 ALTERAÇÃO DO TAMANHO CELULAR 5.1.1 Hipotrofia. 5.1.2 Hipertrofia. 5.2 ALTERAÇÃO NA TAXA DE DIVISÃO CELULAR 5.2.1 Hipoplasia. 5.2.2 Hiperplasia. 5.3 ALTERAÇÃO NA DIFERENCIAÇÃO CELULAR 5.3.1 Metaplasia. 5.3.2 Displasia. 5.3.3 Neoplasia.

2

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL

DISTÚRBIOS CELULARES

ALTERAÇÃO DO TAMANHO (VOLUME) CELULAR HIPOTROFIA Predomina a redução do volume celular, com redução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares – redução do anabolismo e aumento do catabolismo, sendo que, não há redução no número de células de forma considerável. Além disso, sua integridade não foi abalada, é algo reversível, com a volta dos estímulos tróficos a célula volta ao normal. Esse processo ocorre em células perenes, que possuem menor capacidade regenerativa. CAUSA Redução dos estímulos tróficos que nutrem determinado tecido – isquemia, diminuição da nutrição, desuso, redução das atividades metabólicas do tecido. Fisiológica – Senilidade: todos os órgãos possuem suas atividades metabólicas reduzidas, não existe prejuízo funcional, pois o indivíduo é afetado como um todo. Patológica – Deficiência nutricional: inanição (quando a deficiência nutricional é prolongada ocorre a utilização dos músculos como fonte energética, levando a caquexia – hipotrofia muscular). Obstrução vascular: reduz o fornecimento de nutrientes e O2, levando à hipotrofia celular. Desuso: uma imobilização ortopédica leva a uma hipotrofia reversível, quando feito o exercício para a musculatura ela volta ao normal. Perda de estímulos tróficos: podem ser hormonais ou nervosos, uma deficiência de hormônios somatotróficos ou tireoidianos causam hipotrofia generalizada. A perda de estimulação nervosa leva à hipotrofia muscular, como a hipotrofia dos músculos dos MMII na poliomielite, mas se ter estímulo o tecido volta ao normal. Compressão: pressão exercida por uma lesão expansiva, como tumores. Tóxica: algumas substâncias tóxicas podem bloquear sinais enzimáticos e a produção de energia pela célula, como a intoxicação por chumbo levando a hipotrofia. CLÍNICA Desnutrições Síndrome de kwashiorkor: desnutrição proteica com manutenção da dieta calórica, tem-se a diminuição das apoproteínas, albumina, mas não há consumo de proteína muscular – leva a um quadro de ascite e esteatose hepática.

3

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL Marasmo: desnutrição proteico-calórica (energética), nesse caso tem-se o consumo da proteína muscular (somática) como fonte de energia, aumento da lipólise, com intenso uso das reservas energéticas, não há redução de proteína visceral (fígado) - leva a um quadro de hipotrofia muscular intensa, aspecto magro com ossos evidentes.

HIPERTROFIA Predomina o aumento do volume celular, ocorre um aumento quantitativo dos componentes estruturais e das funções celulares (aumento do anabolismo), sendo que não há alteração no número de células de forma considerável. Além disso, sua integridade não foi abalada, é algo reversível. Esse processo ocorre em células perenes, que possuem menor capacidade regenerativa. Existem algumas condições para que ocorra essa alteração celular, o suprimento sanguíneo deve estar adequado, com integridade morfofuncional (células e organelas íntegras) e uma inervação preservada, pois só assim a célula consegue receber os estímulos e os produtos necessários para seu aumento. CAUSA A célula sofre um estimulo trófico acima do normal devido a uma adaptação celular, maior estimulação hormonal, maior exigência funcional do órgão, aumentando, com isso, a expressão de receptores, fatores de crescimento, transdução de proteínas. Fisiológica Musculatura uterina durante a gravidez. Mama durante a lactação. Exercício físico (antes era classificado como hipertrofia patológica). Exercício físico e hipertrofia cardíaca: Exercício estático / isométrico (halterofilismo, fisiculturismo): tem-se aumento da PA e o estímulo para a síntese proteica. Isso gera uma sobrecarga de pressão, necessitando que a força contrátil do coração aumente, devido a tensão na parede cardíaca. Como consequência, ocorre a hipertrofia cardíaca concêntrica dos cardiomiócitos, com disposição de sarcômeros em paralelo, em que o comprimento de cada célula não se altera tanto em relação a espessura, com isso tem-se uma parede espessa, mas mantando o volume da cavidade – isso aumenta a força de contração - aumento da relação αMHC/βMHC (maior atividade ATPásica), redução da α-actina, aumento da expressão de receptores para cálcio. Além disso, não ocorre fibrose, não há disfunção sistólica/diastólica, não há aumento do peptídeo natriurético atrial (aumenta na HAS patológica). Exercício dinâmico / isotônico (ciclismo, natação, corrida): tem-se o aumento do cronotropismo e inotropismo cardíaco (trabalho cardíaco), diminuição da resistência vascular sistêmica, maior eficiência da bomba cardíaca e consequentemente aumento do retorno venoso. Isso gera uma sobrecarga de volume, necessitando que o espaço das câmaras cardíacas (diâmetros) aumente. Como consequência ocorre a hipertrofia cardíaca excêntrica, com o aumento do comprimento das fibras, mas a espessura está normal, com predomínio da adição de sarcômeros em série, na tentativa de manter o fluxo normal e evitar o estresse na parede cardíaca, mas não há fibrose ou disfunção cardíaca.

4

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL Hipertrofia patológica Não é programada e aparece em consequência de estímulos variados, como a hipertrofia de neurônios e a hipertrofia da musculatura lisa de órgãos ocos (hipertrofia da bexiga devido a uma obstrução urinária ou da parede intestinal devido a obstruções do TGI). CLÍNICA Hipertrofia cardíaca Ao longo da vida o coração sofre transformações ligadas ao envelhecimento natural ou como resposta a situações que requerem adaptação. Cabe ressaltar que os cardiomiócitos sofrem hipertrofia, não sofrem hiperplasia. Ela ocorre quando há sobrecarga do coração por obstáculo ao fluxo sanguíneo, seja ela uma sobrecarga de pressão devido a uma obstrução (HAS, estenose valvar), resistência vascular periférica aumentada, ou uma sobrecarga de volume de sangue, devido a regurgitação do sangue (insuficiência valvar, shunts). Existem outras causas como falha da bomba (infarto) no qual o coração não consegue mais contrair, distúrbios na condução (arritmias), ruptura (aneurisma). Tudo isso gera uma disfunção cardiovascular, que pode ser desencadeada por dois tipos de estímulos: Mecânicos: estão relacionados com o estiramento do órgão. O estiramento dos cardiomiócitos leva à abertura de canais iônios sensíveis à deformação (cálcio) e esses íons geram estímulo para transcrição de proteínas que compõem aquele tecido (actina, miosina). Tróficos (químicos): estão relacionados com o aumento do anabolismo, que demanda uma maior produção de beta-adrenérgicos (adrenalina e noradrenalina), hormônio tireoidiano (tiroxina), produção de fatores de crescimento como o semelhante a insulina e a angiotensina II, produção de TGF-beta e endotelina-1. Além disso, alguns genes passam a ser traduzidos para que ocorra a produção de proteínas mais eficazes frente a maior demanda, é gerada maior produção de sarcômeros e de seus componentes, principalmente da miosina, que é produzida no padrão fetal/V3/beta-beta, uma isoforma diferente da que existe no individuo adulto, devido a sua menor atividade ATPasica, sendo mais econômica, com uma contração mais lenta. A isoforma normal é a alfa-alfa/V1/cadeia pesada, que tem maior atividade ATPasica. No estreitamento da aorta e na HAS tem-se uma maior dificuldade de ejeção do sangue para fora do coração, causando uma sobrecarga de pressão dentro do ventrículo esquerdo. Nesses quadros ocorrerá uma hipertrofia cardíaca concêntrica (aumenta o volume e o diâmetro). Já nos quadros de insuficiência valvar ou IAM, em que há aumento do volume residual, com sobrecarga de volume, ocorre uma hipertrofia cardíaca excêntrica (aumenta o volume e comprimento). Em ambos os casos, apesar dos aspectos diferentes, há aumento do volume do órgão. Em uma disfunção cardíaca, com redução da perfusão sistêmica, haverá respostas neuro-hormonais na tentativa de compensar essa disfunção, com isso o SNS do paciente se torna super ativado, juntamente com o SRAA. Existem os receptores AT1 nos miocardiócitos (coração), no qual se liga a angiotensina II, que levam a hipertrofia (estimula a síntese de DNA e a síntese proteica), reprogramação gênica, além de produzirem ERO, favorecendo o remodelamento cardíaco. Esses receptores também estão presentes nos fibroblastos cardíacos, gerando uma proliferação (aumento da síntese de DNA e da síntese proteica) e aumento da expressão gênica. Além disso, níveis elevados de angiotensina II, aldosterona e noradrenalina culminam em uma resposta inflamatória no tecido cardíaco que é prejudicial, podendo levar a morte celular (necrose e apoptose). No quadro crônico de uma insuficiência cardíaca tem-se maior produção de tecido conjuntivo entre as fibras, formado principalmente por fibroblastos. 5

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL

ALTERAÇÃO NA TAXA DE DIVISÃO CELULAR HIPOPLASIA Diminuição na taxa de proliferação celular, sendo uma atrofia numérica. Nesse caso os tecidos possuem necessariamente capacidade replicativa (células lábeis e quiescentes). Normalmente são reversíveis, exceto no caso de anomalias congênitas. OBS: Aplasia não é sinônimo de hipoplasia, visto que esse termo se refere à ausência de proliferação celular. CAUSA Na embriogênese pode ocorrer devido a um defeito de formação e após o nascimento devido a uma diminuição no ritmo de renovação celular, aumento da taxa de destruição celular ou ambos. Fisiológica Involução do timo a partir da puberdade. Involução das gônadas a partir do climatério – diminuição hormonal, como o hipoestrogenismo (diminuição do estimulo trófico e involução em vários tecidos, como a mama, bexiga, uretra), atrofia urogenital, alteração da mucosa genital (mais fina e ressecada). Senilidade – atrofia do assoalho pélvico. Na senilidade pode ocorrer hipotrofia e hipoplasia. Caso ocorra na embriogênese pode levar a agenesias (não formação dos órgãos). Patológica Hipoplasia medular - provocada por agentes tóxicos (drogas), infecções, anemias (anemia aplásica). Hipoplasia de órgãos linfoides – o vírus do HIV leva a redução do número de LT CD4. Destruição de linfócitos por corticoesteroides. Acometimento por agentes infecciosos (AIDS, hanseníase). A hanseníase leva a hipoplasia das células germinativas da pele e dos testículos.

HIPERPLASIA Aumento na taxa de proliferação celular acompanhado de uma diferenciação celular normal, surgindo células novas. Nesse caso os tecidos possuem necessariamente capacidade replicativa, que são as células lábeis e quiescentes. Normalmente são reversíveis, exceto no caso de anomalias congênitas. Além disso, a divisão celular não possui autonomia e não se multiplicam indefinidamente, possuem mecanismos de controle de divisão celular, ou seja, retirando-se o estímulo a célula retorna ao seu ciclo de divisão normal. Assim como a hipertrofia, a hiperplasia também possui condições para que ocorra, como o suprimento sanguíneo adequado, integridade morfofuncional (células e organelas íntegras) e uma inervação preservada.

6

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL CAUSA Pode ocorrer devido a aumento da síntese de fatores de crescimento, aumento no número de receptores para esses fatores, maior estímulo para a divisão celular – seja por uma estimulação hormonal ou maior demanda funcional. Fisiológica Por compensação: proliferação de células após retirada cirúrgica para a reconstituição numérica - ocorre após nefrecromia e hepatectomia, sendo um processo de regeneração. Após a retirada cirúrgica de um rim, o outro aumenta de tamanho para compensar a falta. Por estímulo hormonal: estímulo do estrogênio, progesterona e prolactina durante o ciclo menstrual (útero) e a fase de amamentação (mama), nesses órgãos também ocorre hipertrofia. Outras causas, que nem sempre são patológicas Hipertireoidismo: a diminuição de TSH gera uma estimulação maior da tireoide, levando ao excesso de produção dos hormônios T3 e T4, gerando hiperplasia da glândula (bócio). Síndrome de Cushing: hiperplasia nodular bilateral das suprarrenais, levando a uma maior função dessa glândula, gerando produção excessiva de glicocorticoides. CLÍNICA Hiperplasia glandular cística do endométrio O endométrio é um epitélio glandular que responde ao ciclo hormonal feminino, sendo o estrógeno responsável pela proliferação do epitélio glandular (primeira fase do ciclo), que para de proliferar em contraposição a progesterona. A progesterona, além de fazer a parada na proliferação, também faz com que esse epitélio passe a secretar (segunda fase do ciclo), logo, o endométrio é muito sensível a esses dois hormônios. Na hiperplasia do endométrio tem-se um estímulo de estrogênio persistente e anormalmente elevado (não significa que é um hiperestrogenismo) somado a redução ou ausência de progesterona. Podendo ocorrer devido à menarca precoce, síndrome do ovário policístico, mulheres nulíparas, anovulação, hormonioterapia, tumores ovarianos produtores de estrógeno. Microscopicamente esse endométrio se apresenta com maior proliferação das glândulas e o epitélio simples vira estratificado. Essa hiperplasia pode ser classificada em simples ou complexa (quantidade glândulas presentes) e típicas ou atípicas. As sem atipias, autolimitadas possuem pouca relação com o câncer de endométrio. As complexas com atípias apresentam perda do aspecto ovóide, estratificação do epitélio e “back to back” (uma glândula encosta na outra – justapostas), são consideradas hiperplasias de alto grau, estando relacionadas à diminuição do estroma e passibilidade de evolução para um adenocarninoma endometrial.

7

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL Hiperplasia prostática benigna – A próstata é dividida em zonas central, de transição e periférica (local onde ocorre os carcinomas 70-80%) – sendo importantes na ultrassonografia, para topografar o local das lesões. Além dessa classificação, ela é dividida em lobos anterior, médio, posterior e laterais. Ela está sobre influencia hormonal, sendo que o hormônio LH estimula as células de Leydig do testículo a produzirem testosterona e a di-hidrotestosterona estimula o epitélio glandular prostático em sua proliferação e função. A testosterona é convertida pela 5-alfa-redutase em uma molécula mais potente, a di-hidrotestosterona, que possui duas importantes funções - atua nos receptores nucleares de andrógenos nas células estromais, gerando a produção de fatores de crescimento e nas células parenquimatosas (glândula), que faz com que esses fatores produzidos atuem sobre si. A enzima 5-alfa-redutase pode ser do tipo 1, presente no fígado e na pele, e do tipo 2, presente no estroma da próstata. A hiperplasia da próstata benigna é uma afecção comum, relacionada com a idade crescente (90% aos 70 anos), não sendo considerada uma lesão pré-neoplásica. Ela possui causa hormonal, mudanças que ocorrem com o envelhecimento, gerando o aumento em número, por proliferação, do estroma e a parte parenquimatosa não aumenta por proliferação, ela só reduz sua taxa de apoptose (aumenta a quantidade de células porque não houve morte celular). Consequências: compressão da uretra (uretra em fenda) gerando disúria, noctúria, gotejamento, retenção urinária, micção incompleta e maior chance de cistite. Achados microscópicos: formação de projeções papiliformes (digitiformes), com papilas glandulares (células colunares) que se invaginam para a região da luz do ácino glandular, estando elas bem diferenciadas e células basais revestindo a glândula. As glândulas prostáticas possuem dupla camada de células – a perda dessa dupla camada indica malignidade, juntamente com a presença de atipias.

ALTERAÇÃO NA DIFERENCIAÇÃO CELULAR METAPLASIA Modificação de um tecido adulto em outro tecido adulto da mesma linhagem genética, normalmente é um epitélio mais fraco, que se transforma em um mais resistente, devido a um processo adaptativo e reversível para a proteção do tecido. Ela possui reversibilidade total, desde que a causa de sua adaptação seja retirada, caso contrário ela pode progredir, podendo se tornar uma displasia ou neoplasia. CAUSA Agressões mecânicas repetidas (prótese dentária mal ajustada). Irritação por calor prolongado (mucosa oral, esôfago). Irritação química (tabagismo). 8

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL Inflamações crônicas. FISIOPATOLOGIA Tem-se a reprogramação gênica de células que ainda não foram diferenciadas (as células diferenciadas não mudam seu fenótipo – transdiferenciação) decorrente da inativação de genes que condicionam a diferenciação do tecido e a ativação de genes, antes inativos, que condicionam a diferenciação em outro tecido. CLÍNICA Metaplasia brônquica escamosa – O epitélio respiratório é do tipo pseudo-estratificado ciliado, mais frágil. Frente a uma agressão, como o tabagismo e as substancias do cigarro (tabaco, nicotina), é causado um grande estresse químico que lesiona cronicamente esse epitélio. Na tentativa de se proteger das agressões esse epitélio frágil sofre metaplasia, se tornando um epitélio com múltiplas camadas, mais protetor, um epitélio estratificado escamoso (pavimentoso não queratinizado), que perde sua capacidade de produzir muco e os cílios. Caso esse epitélio continue sofrendo agressões ele vai sofrer displasia e neoplasia, se tornando um carcinoma de células escamosas. Metaplasia intestinal – Esôfago de Barret O epitélio do esôfago é do tipo estratificado pavimentoso. Frente a uma agressão, como a DRGE, é causado um grande estresse químico, uma acidez crônica que altera o pH e lesiona cronicamente esse epitélio. Na tentativa de se proteger das agressões esse epitélio frágil sofre metaplasia, se tornando um epitélio mais protetor e resistente, um epitélio colunar simples do tipo intestinal, com presença de invaginações e células caliceformes, que produzem grande quantidade de muco (sialomucina tipo 2 e sulfumucinas ) que reequilibra o pH do meio. Essa alteração ocorre principalmente na junção escamo-colunar, no terço distal do esôfago. Caso esse epitélio continue sofrendo agressões ele vai sofrer displasia e neoplasia, se tornando um adenocarcinoma de esôfago. Metaplasia do colo uterino – O útero possui a ectocérvice (revestindo externamente o colo uterino), sendo o mesmo epitélio da vagina e a endocérvice (revestindo internamente o colo uterino), sendo o mesmo epitélio do endométrio. A ectocérvice é formada por um epitélio estratificado escamoso não queratinizado produtor de glicogênio (protetor) e a endocérvice é formada por um epitélio simples colunar glandular (frágil, simples). O local de encontro do epitélio colunar com o epitélio escamoso é abrupto, denominado junção escamo colunar (JEC).

9

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL Fisiologicamente, com a idade, sob estímulos hormonais (gravidez, ciclo menstrual), ocorre o ectrópio, a eversão da JEC, gerando a exposição da endocérvice a um ambiente mais hostil, mais ácido, com flora bacteriana e mais sujeito a traumas. Na tentativa de se proteger das agressões esse epitélio frágil sofre metaplasia, se tornando um epitélio mais protetor e resistente, um epitélio estratificado escamoso mucoso.

Como o tecido se tornou estratificado é comum a formação dos cistos de Naboth, que são glândulas da endocérvice que tiveram seus ductos obstruídos pela estratificação do tecido, fazendo com que o fluxo mucoso fosse obstruído e a secreção acumulada, provocando dilatação da glândula. A região compreendida entre a JEC original e a nova junção é chamada de zona de transição e se caracteriza pela presença do epitélio escamoso metaplásico. É uma zona mais sujeita a lesões, pois sofre maior proliferação, logo, deve-se ficar atento com essa zona em relação a neoplasias cervicais. O teste de Schiller é um exame preventivo tem como objetivo observar a JEC. Ele é realizado através do uso do lugol ou iodo na região do colo uterino, e é observado se ocorre reação com o glicogênio. Caso o iodo não core toda a região (área iodo negativa), considera-se o teste como Schiller positivo (patológico) e se toda a região se corar com iodo, ela é uma área iodo positiva e o Schiller é negativo (não há lesão). O iodo consegue impregnar nos tecidos ricos em glicogênio e no caso, células sadias dessa região são ricas em glicogênio, por isso serão coradas, enquanto as células cancerígenas são pobres em glicogênio e não serão coradas.

10

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL

DISPLASIA Aumento na taxa de proliferação celular seguido de redução ou perda da diferenciação, podendo apresentar atipias. É um processo adquirido, reversível, que ocorre somente no tecido epitelial. Tem-se a perda da polaridade epitelial, isto é, da organização do epitélio em camadas organizadas e diferenciadas para uma arquitetura desorganizada e indiferenciada. Microscopicamente tem-se a perda da diferenciação celular, hipercromasia, alteração da relação entre o núcleo e o citoplasma, com o núcleo grande. Além disso, normalmente o único estrato epitelial que sofre processos replicativos é a camada basal, porém, nesse padrão serão encontrados outros estratos sofrendo replicação e proliferação. CLÍNICA Displasia do colo uterino – HPV Fatores de risco - prematuridade nas relações sexuais, múltiplos parceiros sexuais, multiparidade, HPV, tabagismo, anticoncepcionais orais, infecções genitais, desnutrição, hipovitaminoses (C e A). O HPV é um vírus, sendo que, cerca de 30 subtipos desse vírus são capazes de infectar a região ano genital e induzirem a proliferação celular. Na ectocérvice, a estratificação do epitélio dificulta a penetração do vírus, mas quando ocorre a eversão e o tecido da endocérvice surge em uma região de ectocérvice, a menor estratificação facilita a penetração do vírus até a região da camada basal onde ele se prolifera. Os mais comuns são: HPV de baixo grau: tipos 6, 11,40, 42, 44 – não possuem capacidade de se integrar ao genoma do hospedeiro induzem a formação de condilomas, NIC I e muito raramente lesão de alto grau. HPV de alto grau: tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52 - induzem lesões de alto grau e carcinoma invasor devido a integração do genoma do vírus ao genoma do hospedeiro. Ele atinge as células basais (não diferenciadas) podendo provocar dois padrões de apresentação que variam de acordo com a capacidade oncológica do vírus. Tem-se o condiloma acuminado, que são lesões verrucosas (vegetantes) na região ano-genital induzidos por HPV de baixo grau e as lesões displásicas, que são planas, com comprometimento das células basais. Microscopicamente, a presença de coilocitose, células com núcleos atípicos e halos claros peri-nucleres são comuns em infecções por HPV de baixo risco (condilomas). Já no carcinoma in situ tem-se aumento da celularidade, perda da polaridade, presença de atipias em todas as camadas e figuras de mitose, além de hipercromasia (aumento do núcleo em relação ao citoplasma) e pleiomorfismo acentuado. Fisiopatologia O HPV é um oncovírus devido ao fato de possuir proteínas que se ligam a genes do nosso epitélio, ao se ligar ele consegue integrar seu genoma ao do hospedeiro (alto risco). O grupo de baixo risco possui uma forma epissomal, não se integra ao genoma do hospedeiro, mas possui reguladores gênicos (E1 e E2) que controlam alguns genes supressores de tumor, portanto, seu risco é mais baixo que a forma integrada, que é quando o vírus causa disfunções ao genoma do DNA. O grupo de alto risco possui as proteínas E6 e E7 se ligam respectivamente aos genes p53 e pRb, que são genes supressores de tumor, ocorrendo a desativação desses genes e consequentemente a inativação do reparo das lesões no DNA presentes nas células que estão se proliferando. 11

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL E6 inibe p53 – é sabido que a p53 é responsável pela produção de proteínas inibidoras de CDK, como a p21 e a p27 e com isso, inibe a ativação da ciclina e para o ciclo celular, além de aumentar a presença de genes de reparo e induzir a produção de BAX e BAK para promover a apoptose. E7 inibe pRb - pRb é de extrema importância, pois retém famílias de fatores de transcrição, como a família E2F, que interrompe o progresso e a continuidade do ciclo celular, além disso, consegue diminuir a transcrição através da condensação da cromatina por histonas. Porém, E7 é um competidor da ligação à região E2F junto com a pRb, mas ao desativa-lo, E7 consegue se associar à essa região de E2F, permitindo a entrada de uma célula infectada no ciclo e sua multiplicação. Para que isso não ocorresse, seria necessária a ligação de uma proteína pRb com histonas no sítio de E2F, metilando a cromatina e impedindo a transcrição de ciclina/CDK, além de impedir o avanço da célula para a fase S do ciclo celular. Avaliação citológica do colo uterino – Papanicolau – exame preventivo realizando raspagem da ectocérvice e da endocérvice buscando alterações citológicas, é um exame de triagem, se for encontrada alguma alteração é necessário realizar a colposcopia e biópsia. Foi a primeira metodologia para classificação, utilizando classes de I (sem alterações) a V (carcinoma invasor), sendo os demais relacionados com a presença de atipias leves (II), moderadas (III) e altas (IV). Reagan (OMS) – introduziu o termo “displasia”, sendo ela classificada em 3 níveis (leve, morado e acentuado). Displasia leve – presença de células diferenciadas, sem displasia, mas tem alterações, os coilócitos, localizados nas células superficiais do condiloma e estrato basal preservado. Lesão de aspecto verrucoso. 90% retorna ao normal em até 6 meses. Displasia moderada – acomete os dois terços inferiores do epitélio, tem perda da diferenciação, ficando 2/3 com aspecto basal e ausência de coilócitos. Displasia acentuada – acomete todos os estratos do epitélio, apresentando completamente indiferenciado, com aspecto de células basais, grandes, com figuras de mitoses – carcinoma in situ – carcinoma pois todo o epitélio está acometido, mas é uma lesão local, não tem invasão para áreas adjacentes. Richard – introduziu outro nome, neoplasia intraepitelial cervical (NIC), que eram classificadas de acordo com a intensidade e a extensão das alterações celulares, ainda não é invasor, são locais, in situ, mas são lesões precursoras do carcinoma de células escamosas do colo uterino. NIC I – displasia leve – restrita ao epitélio basal (1/3 inferior). NIC II – displasia moderada – acomete 2/3 do epitélio. NIC III – displasia acentuada (carcinoma in situ ) – acomete o epitélio como um todo. Bethesda – mudou novamente a nomenclatura, utilizando “lesão intraepitelial escamosa” de baixo grau (LSIL) ou alto grau (HSIL), agrupando de acordo com a terapêutica adotada para cada quadro, em que LSIL aguarda 6 meses para repetir o Papanicolau (maior frequência), pois na maioria dos casos a lesão não evoluiu e regride. Já no HSIL deve-se realizar uma colposcopia para biópsia. Lesões de baixo grau – LSIL – condilomas e NIC I - normalmente não evoluem para câncer. Lesões de alto grau – HSIL - NIC II e NIC III - maior potencial de evolução para neoplasia invasora.

12

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL Em relação ao NIC II é necessário observar as atipias para classifica-lo, para isso utiliza-se uma classificação própria para elas: ASC-US – presença de células escamosas atípicas com significado indeterminado (pode indicar um reparo tecidual). ASC-H – presença de células escamosas atípicas com alto grau – pior prognóstico. LESÃO INTRAEPITELIAL DE ALTO GRAU (HSIL)

LESÃO INTRAEPITELIAL DE BAIXO GRAU (LSIL) Células escamosas e células intermediárias (maduras ainda lembra células normais). Leve anisonucleose e anisocitose (diferentes tamanhos celulares). Coilocitose (típico de LSIL).

O tamanho global das células é menor que em LSIL. Geralmente há notável aumento núcleo/citoplasma - cariomegalia

da

relação

Células isoladas, em grupos ou em sincícios (crowded sheet).

Ceratinização atípica, paraceratose. Tamanho celular grande, com relação núcleo citoplasma alterada, apresentando aumento nuclear (3 x da área de um núcleo normal), com binucleação ou multinucleações. Hipercromasia nuclear, cromatina uniformemente distribuída.

Células bem mais imaturas, indiferenciadas.

granular,

mas

Membrana nuclear lisa ou ligeiramente irregular, mas não espessada.

Cromatina é grosseiramente granular, mas regularmente distribuída. Hipercromasia nuclear. Membrana nuclear irregular, podendo apresentar sulcos. Pode afetar as glândulas endocervicais e criptas. Ausência de coilócitos.

Critérios morfológicos e citológicos da displasia epitelial de acordo com a classificação da OMS: Arquiteturais – Estratificação irregular. Perda da polaridade das células. Aumento do número de mitoses. Mitoses superficiais. Queratinização prematura das células (insulamento). Citológicas – Variação anormal do tamanho e forma nuclear – atipias nucleares. Variação anormal do tamanho e forma da célula – perda de polaridade. Aumento da relação núcleo citoplasma. Mitose atípica. 13

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL Aumento do número e tamanho do nucléolo. Hipercromasia.

NEOPLASIAS Aumento na taxa de proliferação celular seguido de redução ou perda da diferenciação, podendo apresentar atipias. É um processo que possui autonomia (descontrole do organismo) em consequência de alterações em genes que regulam o processo de crescimento e diferenciação celular. É um processo irreversível que pode acometer qualquer célula somática. De acordo com suas características clínicas e evolutivas ela pode ser classificada como benigna ou maligna. A partir disso existem regras de nomenclatura: Sufixo - OMA - tumor benigno. OBS: Tumor benigno epitelial leva o prefixo de acordo com sua apresentação morfológica. Sufixo – CARCINOMA - tumor maligno epitelial. Sufixo - SACOMA - tumor maligno mesenquimal. Sufixo - BLASTOMA - tumor benigno ou maligno com características embrionárias Teratomas – neoplasias que derivam de células totipotentes, podendo se diferenciar em qualquer folheto embrionário. O teratoma cístico maduro é benigno (bem diferenciado). Epônimos (nomenclaturas associadas as pessoas, que não seguem as regras de nomenclatura) - linfoma de Burkit, linfoma de Hodgkin e sarcoma de Kaposi. Tecido nervoso - acrescenta a palavra maligno ou benigno (ependimoma maligno). CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO PADRÃO Uma neoplasia é diferenciada entre benigna ou maligna através da capacidade de diferenciação, ritmo de crescimento, tipo de crescimento, possibilidade de metástase. Ritmo de crescimento – Benigno - baixo índice mitótico – mecanismos de verificação de proliferação celular ainda estão parcialmente preservados, apoptose ainda está presente. Maligno - elevado índice mitótico, com alta taxa de proliferação e baixa de apoptose. Diferenciação celular – Benigno - células bem diferenciadas, semelhantes às células de origem. Maligno - células pouco diferenciadas, anaplásicas (sem forma típica). Tumores que crescem rapidamente tendem a ser pouco diferenciados. O grau de diferenciação tecidual refere-se à extensão da semelhança que as células apresentam em relação ao seu ancestral normal, tanto morfológica quanto funcionalmente. 14

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL Tipo de crescimento – Benigno - expansão lenta, cápsula fibrosa, compressão de tecidos por uma lesão sólida, vegetativa, nodular, expansiva e como o crescimento é lento, o tecido vascular conjuntivo acompanha o crescimento parenquimatoso. Tem-se ausência de áreas hemorrágicas ou necrosadas. Maligno – sólido, infiltrativo, podendo ser superficial (vegetativa ou ulcerativa), invasivo (normalmente não é capsulado), destruição de tecidos e como o crescimento é rápido, o tecido vascular conjuntivo não acompanha o crescimento parenquimatoso e tende a ter hemorragias e áreas de necrose (vasos malformados). Metástase – formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas, podendo ser regional ou distante. Neoplasia benigna nunca tem metástase, elas crescem por expansão, permanecendo no local de origem, sem infiltrar ou invadir, são massas isoladas. Logo, metástase é uma característica importante para neoplasias malignas, estando associada à gravidade da neoplasia e o mau prognóstico. Existem teorias em relação a formação das metástases. Uma delas é a teoria linear, que julga a metástase como uma fase tardia de um processo linear crescente. A teoria do processo precoce acredita que seu surgimento ocorre em paralelo ao tumor primário. A teoria da semente e solo (Paget) diz que o sítio de metástase é escolhido de forma complementar aos receptores de citocinas e quimiocinas que a neoplasia primária produz. Fisiopatologia A célula começa a apresentar modificações estruturais e juncionais, perdendo suas conexões, uma delas é Ecaderinas, que são perdidas, promovendo a desconexão da célula as células adjacentes a ela e expressão das caderinas N e R, que promovem seu deslocamento pelo tecido. Ocorre também a perda de elementos responsáveis pela polaridade celulares, começando a criar uma carga negativa repulsiva ao redor da célula, dando a ela maior motilidade. Existe um fator de transcrição chamado de beta-catenina que se liga a E-caderina, entretanto, com a perda dessa proteína a ligação no ocorre, fazendo com que esse fator se direcione para o núcleo, promovendo a produção de elementos importantes para a proliferação celular, mas existe um complexo formado por APC, ACSINA e GSK3 que atuam destruindo a beta-catenina, caso ela não esteja ligada a E-caterina, para controlar a proliferação celular. Com as alterações celulares e gênicas, a proteína APC se altera e para de exercer sua função supressora de tumor, deixando a beta-catenina livre para atuar como fator de transcrição. Com isso ela altera o perfil epitelial da célula para um mesenquimal, expressando proteínas como fibronectina-1, vimetina e actina, que são proteínas de células móveis. OBS: Na polipose adenomatosa familiar o indivíduo possui uma alteração genética na qual existe uma alteração na proteína APC do complexo supressor de tumor celular. Desde jovem o paciente desenvolve pólipos colonicos potencialmente malignos. Vias de disseminação – Via linfática: o linfonodo sentinela é o primeiro sítio de metástase e são os linfonodos mais próximos da via de drenagem do tumor. Via sanguínea: as células neoplásicas que invadem a corrente sanguínea migram para qualquer parte do corpo. 15

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL Fases da metástase – 1. Destacamento: perda da E-caderina. 2. Deslocamento / locomoção: receptores, fatores quimiotáticos, emissão de pseudópodes, novas caderinas N e R. 3. Destruição da matriz extracelular: colagenase I e II (estroma conjuntivo) e colagenase IV (membrana basal). 4. Disseminação: invasão de vasos linfáticos e sanguíneos, evasão dos mecanismos de defesa inatos e adaptativos, capacidade de formar agregados (plaqueta, fibrina). 5. Enxerto: colônia secundária que dependente dos fatores de crescimento do tecido e da capacidade de angiogênese (para garantir o suprimento sanguíneo), tendem a maior indiferenciação (atipia), sendo mais agressivos que os sítios primários. CARACTERÍSTICAS DA CÉLULA NEOPLÁSICA MALIGNA Motilidade – devido à perda de adesividade (redução das caderinas e proteínas juncionais) com menor adesão entre as células. Perda da adesividade. Perda da inibição por contato – quando uma célula normal atinge o estado de confluência, quando sua membrana toda outra célula, seu crescimento e sua movimentação cessam. Isso é perdido em células neoplásicas devido a perda da E-caderina e beta-catenina. Modificação do citoesqueleto – alteração da forma, no geral são esféricas. Capacidade de angiogênese sustentada (VEGF) – para garantir o suprimento sanguíneo. Autossuficiente para os sinais de proliferação celular (oncogenes). Insensibilidade quanto aos sinais inibidores do crescimento (genes supressores de tumor). Capacidade de invadir e gerar metástase. Evasão da apoptose (aumento de BCl-2 e BCl-XL e redução de BAK e BAX). Potencial replicativo ilimitados (telômeros). Promove processo inflamatório local, com evasão do sistema imune (LT CD8). Alteração do metabolismo celular através da via da glicólise anaeróbica para obtenção de energia (efeito de Warburg). Instabilidade genômica. Maior chance de recidiva. EFEITO WARBURG Mesmo na presença de oxigênio, as células neoplásicas possuem predileção por produção de ATP a partir da glicólise anaeróbica, que resulta na produção de ácido lático, um processo mais rápido, mas gera menos energia, 16

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL além disso, diminui o estresse oxidativo (menor produção de ERO). Além disso, os produtos dessa via favorecem a célula, como o lactato que gera aumento do VEGF (fator de crescimento vasculoendotelial) e redução da ação de linfócitos T citotóxicos, diminuindo a reação imunológica tecidual e o efeito citotóxico gerado pela célula. Gera também intermediários de carbono que fornecem biomassa para a célula, sendo ela mais importante para o tumor do que apenas a produção de energia. ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE MAMA Sistema de classificação TNM -

O paciente pode apresentar T e N em graus diferentes, com M0 ou M1. Carcinoma usa principalmente o sistema linfático para se disseminar, enquanto sarcoma usa principalmente o sistema sanguíneo. Além disso, metástases tendem a ter crescimento sólido e nodular (semelhante às neoplasias benignas). É possível ter T0 com M1, significando que, embora o tumor primário não tenha sido encontrado, seu sítio de metástase já foi identificado.

17

Nathália Ribeiro Cunha – PATOLOGIA GERAL

18