PORFIRINAS E PIGMENTOS BILIARES

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Bárbara Rodrigues Costa @bahrodriguesc @s.o.smed

PORFIRINAS E PIGMENTOS BILIARES Estrutura das porfirinas 

As porfirinas são moléculas cíclicas



São formadas pela união de quatro anéis pirrólicos por meio de pontes metenila



Três estruturas características dessas moléculas são relevantes para a compreensão de sua importância médica. 1. Cadeias laterais: Diferentes porfirinas são observadas em função da natureza das cadeias laterais que estão ligadas a cada um dos quatro anéis pirrólicos.

2. Distribuição das cadeias laterais: As cadeias laterais das porfirinas podem ser ordenadas ao redor do núcleo tetrapirrólico de quatro maneiras diferentes, sendo designadas pelos numerais romanos I a IV.

3. Porfirinogênios: São precursores de porfirinas que ocorrem na forma quimicamente reduzida. São incolores. Como descrito na próxima seção, os porfirinogênios servem como intermediários entre o porfobilinogênio e as protoporfirinas na biossíntese do heme.

Porfirias

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

São causadas por defeitos herdados (ou eventualmente adquiridos) na síntese do heme.



Resulta no acúmulo e na excreção aumentada de porfirinas ou de precursores de porfirinas.



As mutações que causam as porfirias são heterogêneas (nem todas ocorrem no mesmo sítio no DNA), e cada família afetada apresenta praticamente sua própria mutação.



Cada porfiria resulta no acúmulo de intermediários em um padrão próprio, causado pela deficiência de uma enzima na via sintética do heme.

1. Manifestações clínicas  As partirias são classificadas como eritropoiéticas ou hepáticas.  Pode ocorrer nas células eritropoiéticas da medula óssea ou no fígado  As porfirias hepáticas podem ainda ser classificadas como agudas ou crônicas.  Indivíduos com um defeito enzimático que leva ao acúmulo de intermediários tetrapirróis apresentam totossensibilidade- ou seja, sua pele apresenta prurido e sensação de queimação quando exposta à luz visível.

a. Partiria crônica: 

É conhecida como partiria cutânea tardia, partiria mais comum.



É uma doença crônica que atinge o fígado e os tecidos eritróides



Está

associada

com

uma

deficiência

na

uroporfirinogêniodescarboxilase 

A expressão clínica da deficiência enzimática é influenciada por vários fatores: sobrecarga hepática de ferro, exposição à luz solar e presença de hepatite B ou C ou infecções por HIV.

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

O acúmulo de porfirinas leva a sintomas cutâneos e a mudanças na coloração da urina, que se torna de vermelha a marrom sob a luz natural e de rosa a vermelho sob luz fluorescente.

b. Partirias hepáticas agudas. 

Conhecida

como:

partiria

intermitente

aguda,

coproporfiria hereditária e partiria variegata 

São caracterizadas por ataques agudos com sintomas gastrintestinais,

neurológicos/psiquiátricos

e

cardiovasculares. 

Partirias que causam acúmulo de ALA e protobilinogênio



Causam dor abdominal e distúrbios neuropsiquiátricos.



Os sintomas são frequentemente desencadeados pela administração de drogas.

c. As partirias eritropoiéticas 

Conhecida como partiria eritropoiética congênita e protoportiria eritropoiética



São caracterizadas por erupções e vesículas na pele, que aparecem no início da infância



Essas doenças são complicadas por cirrose colestática hepática e progressiva insuficiência hepática.

Referência: CHAMPE, P.C. Bioquímica Ilustrada. 3aed. Porto Alegre: Artmed Editora, 2007.

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2. Aumento na ativldade da ALA-sintase.  Uma característica comum das partirias é uma diminuição na síntese do heme.  No fígado, o heme funciona normalmente como um repressor da ALA-sintase. Portanto, a ausência desse produto final resulta em um aumento na síntese da ALA-sintase (desrepressão)  Isso leva a um aumento na síntese de intermediários que ocorrem antes do bloqueio genético.  O acúmulo desses intermediários tóxicos é a principal fisiopatologia das partirias.

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3. Tratamento Durante ataques agudos, o paciente necessita de apoio médico, em especial de tratamento para dor e vômitos. A gravidade dos sintomas das partirias pode ser reduzida por injeção intravenosa de hemina, que diminui a síntese de ALA-sintase. Evitar a luz solar e ingerir f3-caroteno também pode ser útil.

Degradação do heme 

Após aproximadamente 120 dias na circulação, os eritrócitos são captados e degradados pelo sistema reticuloendotelial (RE), especialmente no fígado e no baço.

1. Formação de bilirrubina  O primeiro passo na degradação do heme é catalisado pelo sistema microssomal heme-oxigenase das células do RE.  Uma segunda oxidação pelo mesmo sistema enzimático resulta na clivagem do anel da porfirina.  O íon férrico e monóxido de carbono são liberados, resultando na produção de um pigmento verde, a biliverdina.  A biliverdina é reduzida, formando o composto vermelhoalaranjado bilirrubina.  A bilirrubina e seus derivados são coletivamente denominados pigmentos biliares.

2. Captação da bilirrubina pelo fígado  A bilirrubina é apenas ligeiramente solúvel no plasma  É transportada para o fígado ligada de modo não-covalente à albumina.  A bilirrubina dissocia-se de seu carreador, a molécula de albumina, e entra no hepatócito, onde se liga a proteínas intracelulares, especialmente à proteína ligandina.

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3. Formação de diglicuronato de bilirrubina  No hepatócito, a solubilidade da bilirrubina é aumentada pela adição de duas moléculas de ácido glicurônico - processo é denominado conjugação.  A reação é catalisada pela bilirrubina-g/ icuronil-transferase, utilizando ADPácido glicurônico como doador de glicuronato. 4. Excreção da bilirrubina na bile  O diglicuronato de bilirrubina é transportado ativamente contra um gradiente de concentração para dentro dos canalículos biliares  Esse passo dependente de energia é limitante da velocidade e suscetível a prejuízo em casos de doença hepática.  A bilirrubina não-conjugada normalmente não é excretada.

5. Formação de urobilinas no intestino  A maior parte do urobilinogênio é oxidada, por bactérias intestinais, a estercobilina, que dá às fezes sua cor marrom característica.  Parte do urobilinogênio é reabsorvida a partir do intestino e entra no sangue no sistema porta.  Uma certa porção desse urobilinogênio é captado pelo fígado, e então

novamente

excretado

na

bile.

O

restante

do

urobilinogênio é transportado pelo sangue para o rim, onde é convertido em urobilina, que é amarela e que, ao ser excretada, dá à urina sua cor característica.

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Icterícia 

Refere-se à cor amarelada da pele, do leito ungueal e da esclera (o branco dos olhos)



É causada pela deposição de bilirrubina nesses tecidos, secundária a um aumento dos níveis de bilirrubina no sangue



Embora não seja uma doença, a icterícia é, normalmente, um sintoma da existência de um distúrbio subjacente.

1. Tipos de icterícia.  A icterícia pode ser classificada em três principais formas:

a. Icterícia hemolítica. 

O fígado possui a capacidade de conjugar e excretar bilirrubina.



Isso permite que o fígado responda a um aumento na degradação do heme com um aumento correspondente

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na conjugação e na secreção de diglicuronato de bilirrubina. 

A lise maciça de eritrócitos pode levar a uma produção de bilirrubina mais rápida do que a capacidade hepática de conjugá-la.



Assim, mais bilirrubina é excretada na bile, a quantidade de urobilinogênio que entra na circulação enterohepática aumenta e o urobilinogênio urinário aumenta.



Os níveis de bilirrubina não-conjugada no sangue tornam-se aumentados, causando a icterícia.

b. Icterícia obstrutiva 

Não é causada por superprodução de bilirrubina, mas resulta da obstrução do dueto biliar.



Os pacientes apresentam dor gastrintestinal e náusea e produzem fezes claras, cor de argila.



O fígado "regurgita" a bilirrubina conjugada para o sangue (hiperbilirrubinemia).



Esse composto é por fim excretado na urina.

c. Icterícia hepatocelular 

Pode causar aumento nos níveis sanguíneos de bilirrubina não-conjugada, em função de uma redução na conjugação.



A bilirrubina conjugada não é eficientemente secretada para a bile, mas sim difunde ("vaza") para o sangue.



O urobilinogênio aumenta na urina, pois a lesão hepática diminui a circulação entero-hepática desse composto, permitindo que uma maior quantidade dele chegue ao sangue, de onde é filtrado para a urina.



A urina então torna-se escura, enquanto as fezes apresentam uma cor de argila clara.

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

Os níveis plasmáticos de AST (GOT) e ALT (GPT) apresentam-se elevados, e o paciente experimenta náusea e anorexia.

2. Icterícia em recém-nascidos.  Bebês

recém-nascidos,

em

especial

bebês

prematuros,

frequentemente acumulam bilirrubina, pois a atividade da bilirrubina-glicuronil-transferase hepática é baixa ao nascimento –  Bilirrubina elevada além da capacidade de ligação da albumina pode difundir para os núcleos da base e causar encefalopatia tóxica (kernicterus).  Recém-nascidos com níveis de bilirrubina significativamente elevados são tratados com luz fluorescente azul, que converte a bilirrubina em isômeros mais polares e, portanto, mais solúveis em água.  Esses fotoisômeros podem ser excretados na bile sem ser conjugados ao ácido glicurônico.

3. Determinação da concentração de bilirrubina  A bilirrubina é em geral determinada pela reação de van den Bergh.  Em solução aquosa, a bilirrubina conjugada, que é solúvel em água, reage prontamente com o reativo (dentro de um minuto) e é chamada "reagente direta".  A bilirrubina não-conjugada, muito menos solúvel em solução aquosa, reage mais lentamente.  No entanto, quando a reação é realizada em metanol, tanto a conjugada quanto a não-conjugada são solúveis e reagem com o reativo, fornecendo o valor da bilirrubina total.  A bilirrubina "reagente indireta", que corresponde à bilirrubina nãoconjugada, é obtida subtraindo-se a bilirrubina reagente direta da bilirrubina total.