Prova 1 Joana Ad2023

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ESTRUTURA:  Visível somente na microscopia eletrônica;  Estrutura trilaminar denominada unidade de membrana ou membrana unitária; o o o

Camada polar-hidrofílica (grupo fosfato) voltada ao meio externo; Camada apolar-hidrofóbica (grupo lipídico) no interior; Camada polar-hidrofílica (grupo fosfato) voltada ao meio interno;

Portanto, os fosfolipídios são moléculas anfipáticas;

 Entre os lipídios que compõe a porção apolar da membrana estão os fosfoglicerídeos, os esfingolipídios, o colesterol e os glicolipídios;  Há moléculas proteicas que compõe a membrana, as quais possuem diversas funções para a célula: o Proteínas periféricas ou extrínsecas: estão na superfície externa ou interna da membrana, sem adentrar na bicamada lipídica; o Proteínas integrais ou intrínsecas: inserem total ou parcialmente na bicamada lipídica;  Proteínas transmembrana: proteínas que atravessam toda a espessura da membrana.  As proteínas da membrana não são fixas e podem deslizar ao longo dela, graças à porção lipídica que é fluida. A tal fluidez, soma-se a distribuição em mosaico das proteínas, originando o modelo mosaico fluido da membrana.  Na superfície interna, ligadas às proteínas da membrana estão as proteínas citoplasmáticas, as quais, no interior da célula, relacionam-se com o citoesqueleto;  Na superfície externa da membrana, há moléculas de carboidratos ligadas diretamente aos fosfolipídios ou às proteínas da membrana, formando o glicocálix; A fibronectina é uma das principais glicoproteínas do glicocálix. Ela faz a continuidade do citoesqueleto e o meio externo, uma vez que possui porções que se ligam às moléculas de fora da célula e à membrana de outras células. Assim, exerce importante papel no fibronexus.

Fibronexus: união entre o citoesqueleto de uma célula com outra ou com a matriz extracelular, formado pelo conjunto microfilamentos (actina) + vinculina + proteína intrínseca da membrana + fibronectina.

CARACTERÍSTICAS E FUNÇÕES:  Separa o citoplasma do meio extracelular;  Contribui para manter constante o meio interno;  Apresenta permeabilidade seletiva: capacidade de permitir a entrada no citoplasma das substâncias necessárias à célula e de impedir a entrada de substâncias desnecessárias; Para isso conta com diversos recursos: proteínas, canais iônicos, poros, enzimas e bombas.  Possui especificidade para definir o que é próprio da célula e o que não é (reconhecimento celular), graças ao Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) composto pelas glicoproteínas que se encontram na superfície externa da membrana. Assim, quando os receptores da membrana reconhecem uma molécula específica, há o desencadeamento de uma resposta, por exemplo, contração, movimento celular, inibição, estimulação da secreção, síntese de anticorpos, proliferação mitótica, etc.

COMUNICAÇÃO: a) Comunicação Hormonal: as moléculas sinalizadoras, chamadas de hormônios, são transportadas pelo sangue e vão atuar à distância sobre as células alvo, as quais possuem receptores específicos. Exemplo: oxitocina secretada pela hipófise. b) Comunicação Parácrina: as moléculas sinalizadoras vão atuar em células próximas, deslocandose minimamente no meio extracelular. Se atuarem no próprio tipo celular, a comunicação é chamada de autócrina. Exemplo: heparina secretada pelos mastócitos. c) Comunicação por neurotransmissores: ocorre nas sinapses, entre neurônios ou entre um neurônio e células glandulares ou musculares. O neurônio pré-sináptico libera o neurotransmissor na fenda sináptica, onde o neurônio pós-sináptico capta o sinal graças aos seus receptores. Exemplo: dopamina secretada por um neurônio.  Um mesmo ligante pode atuar por caminhos diferentes. A adrenalina, por exemplo, pode funcionar como hormônio e como neurotransmissor.  A resposta de um sinal químico varia conforme as características do receptor – diferenciação embrionária, estrutura molecular, maquinaria intracelular  As moléculas sinalizadoras diferem quanto à solubilidade na água. As moléculas pequenas e hidrofóbicas, como alguns hormônios, difundem-se através da membrana celular e ativam proteínas receptoras localizadas dentro das células (núcleo e citoplasma). Por isso, sua ação é mais prolongada.  As moléculas sinalizadoras hidrofilicas, incluindo os neurotransmissores, a maioria dos hormônios e sinalizadores da secreção parácrina, ativam receptores localizadas na superfície da célula-alvo. Esses receptores são proteínas transmembrana que passam a informação recebida para moléculas intermediárias citoplasmáticas, as quais retransmitem o sinal até seu destino intracelular final. Dentre as proteínas intermediárias associadas a receptores, estão as proteínas G, que se combinam com nucleotídeos da guanina (GDP ou GTP). Quando a molécula sinalizadora se prende ao receptor,

ocorre uma modificação conformacional no receptor que ativa o complexo da proteína G com GDP. Há transformação de GDP em GTP e liberação da subunidade alfa da proteína G, que atua sobre os efetores. Frequentemente, o efetor é uma enzima que converte um precursor inativo em um segundo mensageiro ativo, que se difunde no citoplasma. O segundo mensageiro dispara uma cascata de reações moleculares que levam a uma modificação no comportamento celular. Nesse processo, pode haver a atuação de mensageiros intracelulares, como o Ca2+ e a AMPc.

 Adaptação/ dessensibilização: processos em que uma célula exposta a um estímulo por um período prolongado passa a responder a ele com menor intensidade. Isso acontece porque há redução no número de receptores, redução da afinidade pelo ligante ou modificação das proteínas intermediárias e dos mensageiros intracelulares (Ca2+ e cAMP). Exemplo: pessoas que fazem o uso de um mesmo medicamento por longo período e ele vai perdendo o efeito.

ADERÊNCIA ENTRE AS CÉLULAS: Função exercida pelas proteínas CAMs (cell adhesion mollecules), receptoras específicas da membrana celular. Elas são glicoproteínas integrais do tipo transmembrana. Exemplos de CAMs: o Ig-CAM: lembram anticorpos e imunoglobulinas, apresentam diversos tipos – C-CAM (hepatócitos), Ng-CAM (neurônios e células da glia), N-CAM (neurônios), I-CAM (diversas células como os leucócitos). o Caderinas: dependentes da concentração de Ca2+ no meio extracelular.

JUNCÕES CELULARES: a) Desmossomo: placa arrendondada, é responsável pela união dos filamentos intermediários de células vizinhas; sua capacidade de adesão é dependente das caderinas. b) Hemidesmossomo: correspondem a meio desmossomo, ligam os filamentos intermediários à lâmina basal da célula; possuem desmoplaquinas e não possuem desmogleínas. c) Junção aderente: conecta feixes de actina de células vizinhas; sua capacidade de adesão é dependente das caderinas. d) Zona oclusiva/ tight junction: veda o contato entre células vizinhas da camada epitelial, impedindo a passagem de moléculas entre elas; também é capaz de gerar um potencial elétrico entre as células; e) Junção comunicante /gap junction/ nexo: composta por tubos de formato circular que atravessam as membranas; cada tubo é formado por 6 subunidades chamadas de conexinas que formam o conexon; quando aberto, forma um poro ou canal hidrofílico, permitindo a passagem de pequenos íons e moléculas solúveis em água; presente em células de diversas funções;  Complexo juncional: junção oclusiva + junção aderente + desmosossomo; presentes em vários epitélios próximos à extremidade celular livre;  Pênfigo Vulgar (PV): doença vesicobolhosa crônica de natureza autoimune que acomete a pele e as mucosas; ocorre devido à presença de anticorpos que atuam contra proteínas desmossômicas; mais comum nas 5a e 6a décadas de vida.

Osmose:  Transporte de solvente;  Ocorre devido à permeabilidade da membrana à água, garantida pela presença de poros funcionais;  Contra o gradiente de concentração do soluto (a água passa do meio hipotônico para o hipertônico);  Sem gasto de energia. Difusão passiva:  Transporte de soluto;  A favor do gradiente de concentração (o soluto passa do meio mais concentrado para o meio menos concentrado);  Sem gasto de energia; Difusão facilitada:  Transporte de soluto;  Ocorre com o auxílio de proteínas de membrana (permeases ou transportadoras);  A favor do gradiente de concentração;  Sem gasto de energia;  Velocidade maior que a difusão facilitada;  Apresenta cinética de saturação, isto é, ao atingir determinada concentração, a velocidade da reação torna-se constante. Transporte ativo: Primário:  Transporte de soluto;  Contra o gradiente de concentração (o soluto passa do meio menos concentrado para o meio mais concentrado);  Há gasto de energia. Secundário (transporte impulsionado por gradientes iônicos): Ocorre a partir da utilização de energia gerada pelo gradiente na entrada de um íon para o cotransporte de uma molécula contra um gradiente. Exemplo: Sódio entra na célula a favor de um gradiente liberando energia para impulsionar a entrada de glicose contra um gradiente. ► Simporte: Cotransporte de mesmo sentido. ► Antiporte: Cotransporte de sentido oposto. Transporte em quantidade: Endocitose:  Fagocitose: englobamento de partículas sólidas que chegam no glicocálix pelos pseudópodes (prolongamentos laminares), formando o fagossomo.  Pinocitose não-seletiva: englobamento de quaisquer partículas líquidas.

 Pinocitose seletiva/ Endocitose mediada por receptores: a membrana é constituída por receptores que podem estar espalhados por toda a superfície da célula ou localizados em áreas restritas, denominadas fossetas cobertas, as quais são revestidas por clatrina. Quando o ligante chega no receptor, as fossetas cobertas se destacam da membrana plasmática e englobam-no, formando as vesículas cobertas. Logo que penetram no citoplasma, as vesículas perdem o revestimento de clatrina (que poderá ser reutilizada) e se fundem com os endossomos, originando o compartimento endossomal. Os receptores separam-se de seus ligantes em razão da acidez do endossomo e podem retornar à superfície celular para serem reutilizados, processo conhecido como reciclagem da membrana. Os ligantes, geralmente, são transferidos para os endossomos mais profundamente situados no citoplasma (endossomos tardios). Em contrapartida, em alguns casos o ligante é devolvido ao meio extracelular para ser utilizado novamente, como acontece com a transferrina – proteína do plasma sanguíneo transportadora de ferro que deixa os íons de ferro dentro da célula e é devolvida ao líquido extracelular, retornando ao sangue. Algumas vezes, o complexo do ligante com o receptor passa dos endossomos para os lisossomos, nos quais são destruídos pelas enzimas lisossomais. Exocitose: transporte de substâncias para fora da célula – consiste na fusão de vesículas citoplasmáticas com a membrana plasmática e na expulsão do conteúdo da vesícula para fora da célula, sem que haja ruptura da superfície celular. A superfície celular ganha membrana.  Fluxo de membrana: a membrana perdida durante a endocitose é recuperada com a exocitose. ESPECIALIZAÇÕES DA MEMBRANA: Microvilosidades: expansões digiformes da célula, que garantem maior superfície celular, promovendo maior absorção de substâncias. Comuns nas células intestinais e nos túbulos contorcidos proximais. Estereocílios: expansões longas da superfície livre de células epiteliais; são flexuosos, mas não têm a mobilidade dos cílios verdadeiros; facilitam o transporte de substâncias; comuns nas células epiteliais do epidídimo.

Rede de proteínas responsável por estabelecer, modificar e manter a forma das células, bem como executar os movimentos dela. MICROTÚBULOS:  Os microtúbulos são cilindros longos formados pela associação de 13 subunidades de dímeros proteicos dispostos em hélice, os quais são constituídos por moléculas das proteínas alfa e beta tubulina;  São estruturas rígidas que desempenham um papel significativo no desenvolvimento e na manutenção da forma das células;  Proporcionam os movimentos intracelulares das organelas e vesículas (ciclose), os quais são impulsionados por proteínas motoras que consomem ATP;  Promovem o deslocamento dos cromossomos durante a divisão celular;  São a base morfológica de estruturas como os corpúsculos basais, centríolos, cílios e flagelos e do fuso mitótico;  Polimerização: Para formar os microtúbulos, a tubulina passa por um processo de polimerização, regulado pelos centros organizadores de microtúbulos (MTOC), que incluem os centríolos, os corpúsculos basais dos cílios e flagelos e os centrômeros dos cromossomos. A polimerização é influenciada pela concentração de Ca2+ no citosol, pelo GTP e também pelas proteínas MAPS (proteínas associadas a microtúbulos). Os microtúbulos constantemente se desfazem e se refazem pelas duas extremidades: o o

Extremidade mais (+): a polimerização é muito mais acentuada do que a despolimerização, o que faz com que o microtúbulo cresça por essa extremidade. Extremidade menos (-): a despolimerização prevalece e impossibilita o crescimento do microtúbulo.

 A estabilidade dos microtúbulos varia: os microtúbulos dos cílios são estáveis, enquanto os microtúbulos do fuso mitótico têm curta duração.  Drogas que influenciam os microtúbulos: o o

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Colchicina: usado para tratar a gota, paralisa a mitose na metáfase porque combina-se com dímeros da tubulina, impedindo a adição de novas moléculas na extremidade mais. Taxol: acelera formação de microtúbulos, fazendo com que toda a tubulina livre seja utilizada para formar estruturas estáveis, o que impede a formação do fuso da mitose (cessa na metáfase) Vinblastina: atua despolimerizando os microtúbulos e, em seguida, formando complexos paracristalinos com a tubulina.  Centríolos: estruturas cilíndricas formadas por 9 conjuntos de três microtúbulos. As células que não estão em divisão têm um único par de centríolos, que se localizam próximos ao complexo de Golgi. O par de centriolos mais o material granular localizado em volta dele constitui o centrossomo. Na fase S do ciclo celular, que precede a mitose, cada centríolo se duplica, formando-se assim dois pares. Em cada par os centríolos dispõem-se em ângulo reto, um em relação ao outro. Durante a mitose, cada par se movimenta para cada polo da célula e se toma um centro de organização do fuso mitótico.

 Cílios e flagelos: são prolongamentos móveis, contendo microtúbulos na sua parte central. As células ciliadas têm grande número de cílios. A célula flagelada, por sua vez, tem apenas um flagelo. No organismo dos mamíferos muitas células epiteliais são ciliadas, mas os flagelos são encontrados apenas nos espermatozoides. Na base de cada cílio ou flagelo existe um corpúsculo basal, que é semelhante a um centríolo, exceto em sua extremidade mais profunda no citoplasma, que tem uma complexa organização central comparada com uma roda de carroça. Na extremidade apical do corpúsculo basal, há o axonema, formado pelas nove trincas de microtúbulos que convergem para nove duplas mais uma dupla no centro, envolvida pela bainha central. Nestas duplas, estão conectadas dineínas.  Sìndrome dos cílios imóveis: causada por diversas mutações que afetam as proteínas dos cílios e, o que leva à infertilidade masculina (devido flagelos imobilidade do flagelo dos espermatozoides) e a infecções crônicas das vias respiratórias, como sinusite, tanto no homem como na mulher (devido à ausência da atividade limpadora dos cílios das vias respiratórias). MICROFILAMENTOS  Os microfilamentos são constituídos por 2 cadeias com subunidades globulares de proteína actina G arranjadas em uma hélice, que polimerizase formando a actina F.  A polimerização dos filamentos é regulada pela concentração de Ca2+, de AMPc e de certas proteínas das células; Assim como nos microtúbulos, os microfilamentos de actina crescem a partir dos dímeros acrescidos a sua extremidade mais (+) e regridem na extremidade menos (-) com a remoção destes dímeros; O processo também é regulado pelas Proteínas fixadoras de actina (PFA): o Proteínas que determinam o equilíbrio entre a actina G e a actina F: Profilina (liga-se à actina G impedindo sua polimerização); Brevina (liga-se à extremidade mais, impedindo seu crescimento); Fragmina e Gelsolina (unem-se aos monômeros isolados de actina F, separando-os). o Proteínas que atuam sobre o acoplamento de actina: escpectrina, foldina e filamina unem-se à actina F, aproximando as cadeias ou afastando-as.  A principal função da actina é atividade contrátil, processo dependente da interação com a miosina;  Proteínas motoras associadas: miosina, tropmiosina.  Apenas metade das moléculas de actina de uma célula estão sob a forma de filamentos;  Drogas que influenciam os microfilamentos: o o

Citocalasinas: impedem a polimerização das moléculas de actina. Faloidinas: estabilizam os filamentos.

 Podem se organizar de diversas formas:

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o o

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Células, a actina forma o córtex celular, fina camada próxima à face interna da membrana citoplasmática. Esta forma da actina é responsável por funções como exocitose, endocitose e migração das células. No músculo estriado, os filamentos de actina associam-se à filamentos grossos de miosina, formando uma estrutura paracristalina; Associados a organelas, vesículas e grânulos do citoplasma, alguns filamentos de actina interagem com a miosina, produzindo correntes citoplasmáticas que permitem o transporte de diversas substâncias. No final da divisão celular, os filamentos de actina juntamento com a miosina, participam formam uma cinta cuja constrição resulta na divisão da célula em células filhas.

FILAMENTOS INTERMEDIÁRIOS:  Constituídos pela agregação de moléculas alongadas, cada uma formada por 3 cadeias polipeptídicas enroladas em hélice.  Sua função está relacionada às atividades especializadas de células diferenciadas.  Mais grossos que os filamentos de actina e mais finos que os filamentos de miosina;  São estáveis, não apresentando extremidades mais e menos;  Abundantes nas células que sofrem atrito, como na epiderme;  Unem-se aos desmossomos;  Compostos por diversas proteínas: o Queratina: encontradas nos filamentos intermediários dos tecidos epiteliais; o Vimentina: constitui, principalmente, os filamentos intermediários das células originadas do mesênquima, como fibroblastos e macrófagos. Pode formar filamentos mistos, quando se polimeriza com a desmina ou com a proteína fibrilar ácida da glia. o Desmina: encontrada nos filamentos intermediários das células do tecido muscular liso e também nas linhas Z dos músculos esquelético e cardíaco. o Proteína fibrilar ácida da glia: encontrada nos filamentos intermediários dos astrócitos e células de Schwan; o Proteína neurofibrilar: encontrada nos filamentos intermediários das células nervosas;  Filamentos intermediários específicos encontrados em células cancerosas podem revelar a origem do tumor, auxiliando no diagnóstico da doença.

DEPÓSITOS CITOPLASMÁTICOS: No citoplasma há o acúmulo de diversas substâncias, que são depósitos transitórios de reserva de nutrientes ou outros elementos. Dentre as substâncias mais comuns estão gotículas lipídicas, glicogênio, pigmentos como melanina, caroteno e lipofuscina. Esta última é um tipo de pigmento que aumenta com a idade, sendo constituída por substâncias que não foram digeridas pelo lisossomo. É frequente em células que não se renovam, como os neurônios e o músculo cardíaco.

CITOSOL: Constituído por água, enzimas, metabólitos, íons, microfilamentos de actina, microtúbulos, subunidades proteicas desses componentes do citoesqueleto, miosina, glicose, vitaminas e aminoácidos, proteínas motoras, maquinaria para a síntese proteica (rRNA, mRNA, tRNA, enzimas e outros fatores), etc.

MITOCÔNDRIA:  Organela esférica ou alongada;  Dupla membrana: o Entre as duas membranas, há o espaço intermembranoso; o A membrana interna forma as cristas mitocondriais, onde ocorre a fosforilação oxidativa na respiração celular; ela delimita o espaço da matriz mitocondrial;  Matriz: é onde ocorre o ciclo de Krebs, contém ribossomos (rico em proteínas), pequena quantidade de DNA e RNA, grânulos de Ca2+ e enzimas;  Apresenta DNA próprio na forma de filamentos duplos e circulares, portanto, sua duplicação é independente do núcleo celular;  Contém 3 tipos de RNA: mensageiro, ribossomal e de transferência;  Seus ribossomos são menores que os ribossomos do citosol;  O número de mitocôndrias e de cristas mitocondriais depende da atividade energética da célula;  Sua localização dentro da célula varia de acordo com os locais que necessitam de um maior suprimento energético;  Ainda que sintetizem determinadas proteínas, a maioria delas provêm dos polirribossomos livres no citosol;  Função: converter a energia química provinda de partículas do citoplasma em energia facilmente aproveitada pela célula; o 50% desta energia é armazenada na forma de ATP; o 50% desta energia é dissipada na forma de calor; RIBOSSOMOS:  Pequenas partículas compostas por 4 tipos de RNA e por aproximadamente 80 proteínas distintas;  Organela não membranosa;  Basófilos;  Constituído por 2 subunidades de tamanhos diferentes; o o

A subunidade maior tem um canal por onde passa a proteína que está sendo formada; A subunidade menor tem 3 sítios de ligação onde conecta-se a uma molécula de RNAm e a duas moléculas de RNAt;

 Para formar as subunidades, os nucléolos produzem o RNAr que é, então, associado a proteínas oriundas do citoplasma; quando prontas, as subunidades saem do núcleo pelos poros da carioteca e vão até seu local de atuação;  As subunidades permanecem conectadas somente durante a síntese, depois separam-se;  Quando as proteínas produzidas serão destinadas para o REG, a subunidade maior prende-se a esse retículo;

 Polirribossomos: subunidades ribossomais + fita de RNAm  Função: síntese proteica para exportação ou para uso intracelular; No citosol, a molécula de RNAm, proveniente do núcleo, une-se à subunidade menor do ribossomo. O aminoácido metionina unese a um RNAt, que se liga, por ligações de hidrogênio, à trinca AUG do RNAm, correspondente à metionina. A subunidade maior junta-se a esse conjunto, então, o ribossomo está completo e começa a produção da proteína. Quando a metionina do primeiro RNAt conecta-se ao aminoácido do segundo RNAt, estabelecendo uma ligação peptídica, o primeiro RNAt é liberado do ribossomo e pode ser aproveitado novamente. O ribossomo desloca-se ao longo da cadeia de RNAm para “ler” o próximo códon. Este processo vai se repetindo até que um códon de término seja lido. O aminoácido do RNAt que se liga a esse códon de término não é adicionado à cadeia proteica formada. Quando a proteína está pronta, os RNAs e as subunidades ribossomais separam-se.

RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO: Conjunto de vesículas achatadas, redondas e túbulos formados por uma membrana contínua que determina um espaço irregular chamado de cisterna do RE. GRANULOSO:  Apresenta polirribossomos aderidos na sua superfície, conferindo-lhes um caráter basófilo.  Enzima marcadora: glicose-6-fosfatase;  Sua membrana é contínua com o envelope nuclear;  Abundante em células com intensa secreção de proteínas;  Funções: o Produção de proteínas para a exportação bem como para o uso intracelular - síntese das proteínas integrais da membrana e a montagem de moléculas proteicas com múltiplas cadeias polipeptídicas; o Glicosilação de glicoproteínas; o Síntese de fosfolipídios;  Nas cisternas ocorrem modificações pós-translacionais, como hidroxilações, glicosilações e fosforilações.

LISO:  Não apresenta polirribossomos aderidos;  Sua membrana se dispõe na forma de túbulos que se anastomosam e é contínua à membrana do REG, contudo, apresentam diferenças nas suas composições quando comparadas.  Enzima marcadora: glicose-6-fosfatase;  Funções: o Síntese de lipídios e fosfolipídios (para todas as membranas celulares); o Desintoxicação do organismo, com participação do citocromo p450 e da enzima redutase; o Reserva de Ca2+, controlando a contração muscular; o Hidrólise do glicogênio, contribuindo para o metabolismo energético;  Abundante em células adrenais onde participa da síntese de esteroides; em células hepáticas, onde participa dos processos de neutralização de substâncias nocivas e tóxicas ao organismo;  Nas células do tecido estriado muscular, recebe o nome de retículo sarcoplasmático. COMPLEXO DE GOLGI:  Conjunto de vesículas achatadas e empilhadas, com as porções laterais dilatadas;  Enzima marcadora: tiaminofosfatase;  Na maioria das células, o complexo está em uma região específica;  Funções: Completa as modificações póstraducionais, empacotando e endereçando as moléculas sintetizadas pela célula para vesículas de secreção, lisossomos ou membrana celular;  Estrutura polarizada, com 2 faces distintas: o o

Face cis/convexa: recebe as moléculas sintetizadas no RE, por meio de vesículas; Face trans/côncava: encaminha as moléculas;

 As cisternas do complexo de Golgi apresentam enzimas diferentes conforme a posição da cisterna, as quais participam da glicosilação, sulfatação, fosforilação e hidrólise parcial das proteínas provindas do RER. LISOSSOMOS:  Conjunto de vesículas delimitadas por membrana, contendo mais de 40 enzimas hidrolíticas;  Suas enzimas variam de acordo com a célula, porém, todas têm atividade máxima em pH 5,0 e as mais comuns são: fosfatase ácida, ribonuclease, desoxirribonuclease, protease, sulfatase, lipase e betaglicuronidase.  Sua membrana funciona como uma barreira impedindo que as suas enzimas ataquem o citoplasma;  Enzima marcadora: fosfatase ácida;

 Função: o Digestão intracitoplasmática; o Renovação das organelas celulares;  Encontrados em todas as células, sendo mais abundantes em células fagocitárias;  Lisossomos primários: são vesículas empacotadas e processadas no CG cujas enzimas foram produzidas no REG. Estas enzimas contém manose-6-fosfatase que ativa receptores específicos na superfície do CG para a produção dos lisossomos primários. Ainda não participaram do processo digestivo.  Lisossomos secundários: estruturas originadas a partir da fusão entre lisossomo primário e o fagossomo formado com a fagocitose de partículas extracelulares. Quando isso corre, as enzimas lisossomais misturam-se com o material do fagossomo, promovendo a digestão intracelular. Os produtos deste processo passam para o citosol, onde podem ser aproveitados. Em alguns casos, restos de materiais que não foram digeridos podem ficar nos lisossomos, formando um corpo residual. Em algumas células, como as nervosas e cardíacas, estes corpos podem se acumular formando grânulos de lipofuscina. * Quando se trata da renovação das estruturas citoplasmáticas, o lisossomo secundário é denominado de autofagossomo. Este processo é mais frequente em células atrofiadas e em células glandulares que acumularam muitos grânulos de secreção.  Em certos casos, os lisossomos são eliminados da célula e suas enzimas agem sobre o meio extracelular, como na destruição da matriz do tecido ósseo pela colagenase armazenada em lisossomos e secretada pelos osteoclasto durante o crescimento dos ossos. PROTEASSOMOS:  São complexos de várias proteases que, juntamente com a ubiquitina, promovem a digestão de diversas proteínas marcadas para destruição;  Tem a forma de um barril composto por 4 anéis sobrepostos. Cada extremidade desse barril possui uma partícula reguladora que tem ATPase e reconhece a ubiquitina;  A ubiquitina liga-se a um resíduo de lisina da proteína a ser degradada e outras moléculas de ubiquitina se prendem à primeira, formando um complexo que é reconhecido pela partícula reguladora; a molécula proteica a ser digerida é, então, desenrolada pela ATPase, que usa energia de ATP, e introduzida no proteassomo, no qual é quebrada em peptídios com cerca de 8 aminoácidos cada um. Esses peptídios são devolvidos ao citosol, onde podem ser aproveitados. As moléculas de ubiquitina que participaram do processo são liberadas pelas partículas reguladoras, para serem usadas novamente;  A sua diferença quando comparados aos lisossomos encontra-se no fato que os proteassomos atuam sobre moléculas proteicas individualizadas e não sobre fagossomos ou organelas;

PEROXISSOMOS:  Organelas esféricas, limitadas por membrana;  Utilizam grande quantidade de O2, assim como as mitocôndrias, contudo, não produzem ATP;  Funções: o Oxidam substratos orgânicos específicos, o que produz H2O2, substância nociva à célula que é imediatamente eliminada pela catalase; ela utiliza o oxigênio do peróxido para oxidar diversos substratos, reação que produz H2O e O2. o Beta-Oxidação de ácidos graxos, o que gera acetil-CoA que pode ser utilizada na respiração celular; o No fígado, participam da síntese de ácidos biliares e colesterol;  Enzimas mais abundantes nos peroxissomos humanos: urato oxidase, D-aminoácido oxidase e catalase – produzidas pelos ribossomos livres no citoplasma;  Podem aumentar de tamanho;  Dividem-se por fissão;

 É o centro de controle de todas as atividades da célula;  Nos cromossomos, contém quase todo o genoma da célula, com exceção da parte que está nas mitocôndrias;  Possui toda a maquinaria para duplicar seu DNA bem como para fazer a síntese e processamento de todos os tipos de RNA que são transferidos para o citoplasma;  Forma variável de acordo coma célula;  Cora-se com a hematoxilina;  Em intérfase, podem ser observadas as seguintes estruturas no núcleo: carioteca, cromatina, nucléolo e matriz nuclear. CARIOTECA/ENVOLTÓRIO NUCLEAR:  Separa o conteúdo de dentro do núcleo do citoplasma;  Visível somente na microscopia eletrônica – o que se vê na microscopia óptica é a camada de cromatina que reveste a carioteca internamente;  Complexo de poros: estruturas cilíndricas que formam canais para a passagem seletiva de substâncias; o Partículas menores atravessam o poro por difusão passiva; o Partículas maiores atravessam por transporte ativo, processo realizado em 2 etapas. Na primeira, proteínas com um ou mais sinais de destinação nuclear ou NSL

(nuclear signal location) ligam-se a proteínas específicas do citoplasma, formando um complexo que adere temporariamente à periferia do poro nuclear, sem gasto de energia. Na segunda etapa, usando a energia do ATP, os poros são abertos e as moléculas proteicas com um ou mais NSL são transportadas para o interior do núcleo. A proteína do citosol permanece no citoplasma.  É constituída por 2 membranas separadas por um espaço chamado de cisterna perinuclear; o A membrana externa é contínua ao REG, apresentando polirribossomos em sua superfície; o Associada à membrana interna, está a lâmina nuclear, uma rede de moléculas proteicas fibrosas que estabiliza a carioteca e apoia a cromatina da intérfase. CROMATINA:  Material formado por DNA, histonas e outras proteínas e pequena quantidade de RNA;  Há 5 tipos de histonas: H1, H2A, H2B, H3 e H4.  Nucleossomo é a unidade fundamental da cromatina: é constituído por 2 filamentos de DNA em dupla hélice associados a 8 pares de histonas (1 par de cada – H2A, H2B, H3 e H4) que formam um octâmero envolvido por 166 bases de DNA.  Um segmento de 48 pares de bases de DNA (DNA de ligação) prende-se à H1 e permanece na periferia do nucleossomo;  Encontra-se em estados de condensação distintos: o

Heterocromatina:  Eletro-densa, é bem visível na microscopia óptica;  Inativa, pois a dupla hélice de DNA está muito compactada, impedindo a transcrição dos genes; Eucromatina:  Na microscopia óptica, apresenta-se mais clara, entre a heterocromatina;  Porção ativa da cromatina pois os filamentos de DNA não estão condensados, o que possibilita a transcrição seus genes;  Abundantes em células com intensa síntese proteica; o

 É a quantidade de heterocromatina e eucromatina que determina as variações na coloração dos núcleos observados na microscopia;  Proteínas não histônicas exercem diversas funções na cromatina: participam da estruturação, da condensação dos cromossomos, regulam a atividade dos genes e das enzimas, etc.  Cromatina sexual: é um dos cromossomos X que permanece bem condensado durante a intérfase e só aparece no núcleo de células de mamíferos do sexo feminino e não do sexo masculino. No homem, este cromossomo não está condensado e expressa seus genes, por isso não é visível como a cromatina sexual. Nas células do epitélio bucal a cromatina sexual aparece como uma pequena massa densa aderida à membrana nuclear; no neutrófilo, tem o aspecto de uma raquete saliente e presa a um lobo do núcleo, que é irregular nesse tipo de célula.

O DNA:  Constituído por 2 fitas de polinucleotídeos complementares e antiparalelas que se associam por ligações de hidrogênio formando uma dupla hélice.  Gene: é uma sequência de nucleotídeos do DNA que pode ser expresso em um produto final, em um RNA, que por sua vez, determinará certa proteína. o Exons: porções codificantes do DNA; o Introns: porções não codificantes do DNA.  Processos: Replicação: o DNA tem a capacidade de duplicar seu material genético, processo mediado pela enzima DNA polimerase; as duas fitas são separadas e os nucleotídeos dispersos no nucleoplasma vão sendo encaixados nelas; processo semiconservativo, assincrônico e semidescontínuo.

Transcrição: o DNA serve de molde para a produção de um RNA mensageiro, processo mediado pela enzima RNA polimerase; as duas fitas de DNA são separadas e apenas uma é utilizada para o encaixe dos nucleotídeos de RNA dispersos na matriz nuclear, por isso, o RNA formado é uma fita simples.

Depois disso, o RNA pode sofrer um processo conhecido como splicing, caracterizado pela remoção de determinadas porções (íntrons) do RNA recém-sintetizado. As porções que permanecem na fita são chamadas de exons.

Tradução: o RNA mensageiro representa uma sequência de genes que serão convertidos em proteínas nos ribossomos, com o auxílio do RNA transportador.

O RNA: a) RNA ribossomal: constituinte dos nucléolos, determina a formação dos ribossomos. b) RNA mensageiro: transmite a informação do DNA aos ribossomos, determinado a síntese proteica. c) RNA transportador: carrega um aminoácido específico do citoplasma até o ribossomo para a síntese protecia. d) Pequeno RNA: usado no “splicing” do prémRNA, transporte de proteínas para o retículo endoplasmático e outros processos celulares. Atenção!!!

NUCLÉOLOS:     

São estruturas intranucleares esféricas, constituídas principalmente por RNAr e proteínas; Responsável pela produção de ribossomos; Basófilo, cora-se com hematoxilina; Cromatina associada ao nucléolo: porção de heterocromatina que se fixa ao nucléolo; Na microscopia eletrônica, visualizam-se 3 porções de nucléolo: o o o

Região granular: composta por grânulos de RNA; Região fibrilar: também composta por RNA, mas o aspecto granular ou fibrilar depende do estado de maturação dos ribossomos; Regiões cromossômicas organizadoras de nucléolos: composta por filamentos de DNA, dispersos pelas outras porções;

 As células secretoras de proteínas e as células que estão em intensa atividade mitótica apresentam nucléolos muito grandes, devido à intensa síntese de RNA ribossomal e à montagem de grande número de subunidades ribossomais. MATRIZ NUCLEAR/ NUCLEOPLASMA:  Estrutura fibrilar que fornece um esqueleto para apoiar os cromossomos interfásicos, determinando sua localização dentro do núcleo celular;  Soluto com muita água, íons, aminoácidos, metabólitos e precursores diversos, enzimas para a síntese de RNA e DNA, receptores para hormônios, moléculas de RNA de diversos tipos e outros componentes. Preenche o espaço entre os elementos morfologicamente bem caracterizados no núcleo, como a cromatina e o nucléolo.  Alguns pesquisadores consideram-no um artefato das técnicas de preparação;

 Conjunto de transformações que uma célula passa, desde sua origem até sua duplicação;  Na microscopia óptica, observa-se a mitose;  2 fases: Intérfase: dividida em outras três fases – G1, S e G2. G1

Ocorre logo depois da divisão; nela, há síntese de RNA e de proteínas bem como recuperação do volume celular perdido com a divisão. Apresenta o ponto de restrição que impede que a célula continue o ciclo se está com o DNA inadequado ou se possui quantidade insuficiente de proteínas importantes. Células que não se renovam, passam da G1 para a G0.

S G2

Duplicação do DNA, condensação dos centrossomos e centríolos. Acúmulo de energia para realizar a divisão e síntese de tubulina para produzir o fuso mitótico. Apresenta o fator promotor de maturação (MPF) que vai determinar, durante a divisão, a condensação dos cromossomos, a ruptura do envoltório nuclear, a montagem do fuso, a degradação da ciclina e a síntese RNA e proteínas.

Divisão celular: mitose Prófase

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Metáfase

Anáfase

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Telófase

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Condensação gradual da cromatina e formação dos cromossomos; Fragmentação do envoltório nuclear devido à fosforilação da lâmina nuclear; Desintegração do nucléolo; Separação dos centríolos e centrossomos duplicados para polos opostos; Início do aparecimento do fuso mitótico; Migração dos cromossomos para o plano equatorial da célula; Fuso mitótico completo; Conexão com os microtúbulos do fuso mitótico pelo cinetócoro; Separação das cromátides irmãs que começam a ir para polos opostos da célula; Início da citocinese; Reconstituição do envoltório nuclear pela desfosforilação da lâmina nuclear; Reconstrução do nucléolo; Reaparecimento da cromatina; Finalização da citocinese;

Regulação do ciclo celular: a) Ciclinas: controlam as divisões celulares, alternando períodos de síntese crescente e posterior degradação; encontram-se em níveis variáveis; b) Cinases dependentes das ciclinas (CDKs): em níveis constantes, são ativadas pelas ciclinas e fosforilam moléculas importantes para a divisão;

c) FPR: CDK2 + ciclina de G1; fosforila proteínas intermediárias que ativam moléculas responsáveis pela replicação do DNA; no final da fase S, há redução das ciclinas e consequente desintegração do FPR. d) FPM: CDC2 + ciclina mitótica; fosforila proteínas que atuam na mitose (organização do citoesqueleto, condensação dos cromossomos, rompimento do envoltório nuclear); inativada na passagem da metáfase para a anáfase; e) P53: proteína responsável pela verificação da qualidade do ciclo no final de G1; inibe a ação da CDK2, impedindo a replicação; é uma das supressoras de tumor.

Substâncias indutoras de proliferação celular:  Somatomedina: em resposta ao GH, promove a proliferação de células cartilaginosas durante o crescimento ósseo;  Fatores hematopoiéticos: IL-2 e eritropoietina;  Fatores de crescimento: o Epidérmico (FGE) o Fibroblástico (FGF) o Hepatócitos (HGF) o Plquetário (PDFG) o Neurônios (NGF) o Endotélio vascular (VEGF) Meiose:  Tipo de divisão celular relevante porque: o o o o

Reduz no de cromossomos de 2n para n;; Mantém constante o nº de cromossomos da espécie de geração para geração; Permite a ocorrência de variabilidade genética devido ao “crossing-over”; Promove a segregação de cromossomos maternos e paternos;

 Ocorrência no corpo humano: o o

Ovogênese: a meiose inicia-se ainda no período embrionário e completa-se somente se houver fecundação; Espermatogênese: é um processo contínuo que se inicia na adolescência;

Meiose I: reducional Prófase I

 Leptóteno: início da condensação dos cromossomos, da desagregação da carioteca e do nucléolo e da formação do fuso;  Zigóteno: início do pareamento dos homólogos – complexo sinaptonêmico;  Paquíteno: crossing over entre cromátides homólogas;  Diplóteno: começo da separação dos homólogos, configurado de regiões quiasmas;  Diacinese: separação dos homólogos; desagregação completa da carioteca e dos nucléolos; Metáfase I  Desagregação da carioteca e do nucléolo completa  Cromossomos atingem a máxima condensação e migram para a região equatorial da célula;  O fuso fixa-se ao cinetócoro; Anáfase I  Fibras do fuso sofrem encurtamento – separação dos cromossomos homólogos para polos opostos da célula; Telófase I  Reaparecimento da carioteca e dos nucléolos;  Cromossomos chegam nas extremidades e descondensam-se;  Citocinese completa;  Resultado: 2 células filhas com metade dos cromossomos da célula-mãe; Meiose II: equacional Prófase II Metáfase II

Anáfase II Telófase II

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Início da condensação dos cromossomos e da desagregação da carioteca e do nucléolo; Centríolos e centrossomos migram para polos opostos; Formação do fuso; Desagregação da carioteca e do nucléolo completa; Cromossomos atingem a máxima condensação e migram para a região equatorial da célula; Pareamento de cromátides irmãs; O fuso fixa-se ao cinetócoro; Fibras do fuso sofrem encurtamento – separação das cromátides irmãs para polos opostos da célula; Cromossomos chegam nas extremidades; Desagregação do fuso; Reaparecimento da carioteca e dos nucléolos; Citocinese completa; Resultado: 4 células filhas com metade dos cromossomos da mãe (antes da meiose I);

O envelhecimento é um processo biológico contínuo e inevitável. Ele culmina na morte celular por diferentes processos: APOPTOSE:  Morte celular programada ou induzida que trabalha a favor da homeostase do organismo.  Estímulo normalmente fisiológico;  Ocorre uma condensação da cromatina e posterior fragmentação da célula em corpos apoptóticos por enzimas endonucleases. Tais corpos são, então, fagocitados pelas células de defesa (macrófagos, etc), sem haver inflamação.  A clivagem do DNA é internucleossômica;  Gera alterações na membrana plasmática com deslocamento da fosfatidilserina para sua face externa, substância que funciona como sinalizadora para a fagocitose do corpo apoptótico e como inibidora da resposta inflamatória;;  Depende de 3 classes de proteínas: reguladoras, adaptadoras e efetoras – caspases;  É um processo rápido que apresenta estágios diferentes em um mesmo órgão;  Manutenção da integridade das membranas;  Exemplos: embriogênese, maturação linfoide, etc  Doenças causadas por apoptose insuficiente: câncer, doenças autoimunes (lúpus), infecções virais.  Doenças causadas por apoptose excessiva: AIDS, doenças neurodegenerativas (Parkinson, Alzheimer), lesões isquêmicas (AVC, IAM), doenças hepáticas (toxinas, álcool), síndromes mielodisplásicas (anemia aplástica).  Família Bcl-2: atua no início do processo de apoptose, definindo se a célula entrará em morte programada após o estímulo nocivo inicial. Assim, as proteínas desta família podem ter atividade pró-apoptótica ou anti-apoptótica. Vias apoptóticas: ainda que distintas, são convergentes e sobrepostas.  Via extrínseca: por receptor As células têm em sua membrana receptores de morte que sinalizarão a morte celular quando conectarem-se a ligantes específicos. Um desses receptores é o Fas, que fica ancorado na membrana, e possui um domínio de morte dentro da célula. Seu ligante também se chama Fas e, quando receptor e ligante reconhecem-se, ocorre a ativação dos mecanismos de morte celular. Primeiramente, há a ativação de proteínas adaptadoras, depois, há formação do complexo DISC e, então, a ativação das caspase-8 que ativará a

caspase-3 (ponto de convergência com a via intrínseca). Esta última caspase ativará as endonucleases que degradarão o DNA, dando sequência à apoptose.  Via intrínseca: mitocondrial Fatores como radiação, toxinas, hipóxia, erros no material genético farão com que algumas proteínas pró-apoptose da família BCl-2 formam poros na superfície da mitocôndria, permitindo a saída das proteínas da matriz mitocondrial para o citoplasma, as quais atuam na apoptose. Também há contribuição do citocromo c, que no citoplasma forma o apoptossomo, o qual ativará a proteína caspase-9, que, por sua vez, ativará a caspase-3 (ponto de convergência com a via extrínseca). Esta última caspase ativará as endonucleases que degradarão o DNA, dando sequência à apoptose.

NECROSE:  Morte celular causada devido a uma injúria ao metabolismo celular;  Estímulo patológico;  As células necróticas incham, suas organelas também aumentam de volume e, finalmente, a célula se rompe, lançando seu conteúdo no espaço extracelular. O conteúdo é fagocitado pelos macrófagos, que secretam moléculas que vão ativar outras células de defesa, que promovem a inflamação.  A clivagem do DNA é difusa, aleatória; ► O mesmo agente pode provocar tanto necrose quanto apoptose; ► A severidade da agressão normalmente determina o tipo de morte;  Telômeros: Os telômeros são as extremidades dos cromossomos e protegem-nos da degradação. Com o tempo, os telômeros vão regredindo até um tamanho mínimo, quando a proliferação celular é interrompida, levando à morte celular. Por isso, eles funcionam como um relógio da célula e também determinam o início da senescência.

Uma célula é dotada de duas características: 1. DIFERENCIAÇÃO:  Conjunto de processos que tornam uma célula indiferenciada em uma célula especializada;  Células diferenciadas exercem com grande eficiência atividades que outras células também realizam, porém, com menor eficiência.  A diferenciação aumenta a eficiência de determinados processos, contudo, também torna o conjunto de células dependentes uma das outras;  Herança da memória celular: os estados de diferenciação passam às células-filhas de geração para geração;  A maioria das células diferenciadas de um adulto estão na fase G0 e podem voltar a proliferar para substituir células que morreram (regeneração);

 Regulação: o Fatores intrínsecos: programação gênica preestabelecida, pela qual genes vão se expressando ou reprimindo sem sequência predeterminada; Distribuição irregular de determinadas moléculas no citoplasma do ovo. o Fatores extrínsecos: fatores locais (resultantes de mensageiros químicos originados de outras células ou da matriz extracelular do organismo); fatores de origem ambiental. 2. POTENCIALIDADE: capacidade de originar outros tipos celulares.

► As duas características são opostas: quanto maior a especialidade, menor a diferenciação, e viceversa. ► Totipotência: capacidade de uma célula gerar um organismo completo (100% de potencialidade, 0% de diferenciação) ► Pluripotência: capacidade de gerar várias linhagens celulares e tecidos diferentes, não sendo capazes de desenvolver um organismo completo. ► Células nervosas e cardíacas: 100% diferenciadas, 0% de potencialide Neoplasias:  Processo caracterizado pela proliferação anormal das células, relacionado a alterações em protoncogenes ou a defeitos nos genes supressores de tumor. o

Protoncogenes: são genes que codificam proteínas relacionadas à proliferação celular. Quando sofrem alguma mutação, transformam-se em oncogenes que determinam uma intensa proliferação celular. Exemplo: proteína RAS

o

Genes supressores de tumor: são freios naturais que agem no controle da proliferação anormal das células. Quando sofrem mutações, desencadeiam uma predisposição a tumores malignos. Exemplo: p53

 Consequência desta proliferação irregular é o tumor, que pode ser benigno ou maligno: o o

Tumor benigno: as células tumorais permanecem em seu local de origem, sem comprometer outros órgaos; Tumor maligno/ câncer: as células tumorais perdem a capacidade de aderência, secretam enzimas que atacam a matriz extracelular, espalhando-se para outros órgãos.

 Vírus com DNA ou RNA podem desencadear tumores; Adenomas: tumores benignos de células epiteliais glandulares; Carcinomas: tumores malignos de células epiteliais de revestimento; Adenocarcinomas: tumores malignos de células epiteliais glandulares; Sarcomas: tumores malignos do tecido conjuntivo; Tumores benignos do tecido conjuntivo recebem o nome da célula originária + oma (fibroma, osteoma,etc)