Aula 8 - Zootoxinas

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Aula 8 – Zootoxinas Definição  Toxinas: substâncias tóxicas produzidas por seres vivos  Toxinologia: é a ciência que estuda as toxinas produzidas por seres vivos (plantas, bactérias e fungos)  Zootoxinas: são aquelas substâncias produzidas por animais  Peçonha: é produzida em glândulas especializadas e transmitida por mordedura ou ferroada (escorpião está dentro de peçonha)  Veneno: está contido no interstício, nos tecidos (pelo do animal)  ex: baiacu  tetradotoxina; sapos do genero bufus  bufotoxinas  No Brasil não há cobras, e sim serpentes (únicas cobras são naja, anaconda negra). Escorpiões lideram o ranking de casos de acidentes com animais peçonhentos  Quando falamos de acidentes por animais peçonhentos, associamos a ambiente rural  errado - Vem acontecendo problemas com escorpiões na cidade - Tecnificação do campo faz com que animais se refugiem em outros ambientes Epidemiologia  Em 2010: acidentes com animais peçonhentos crescem quase 33% em seis anos no Brasil  escorpiões (1º lugar) e serpentes lideram o ranking, seguidas das aranhas e lagartas  Não morre muita gente, mas as consequências são severas  Maior incidência de casos com serpente no nordeste  Acidentes com serpentes diminuiu (ficam mais em região de campo) Ofidismo  Períodos de maior incidência: épocas de chuvas. É uma época quente, e serpentes são pecilotérmicas. Além disso, nessa época há proliferação de animais e alimentos  aumento da oferta de alimentos para roedores (que se alimentam de grãos)  aumento da oferta de alimentos para serpentes (que se alimentam de roedores)  Gênero Bothrops (família Vipiridae): jararaca  principal na causa de acidentes - B. alternatus (urutu) - B. atrax (jararaca do Amazonas) - B. jararacuçu - B. jararaca - B. moojen (caiçara) - B. neuwiedi (jararaca pintada)  Possuem presas solenóglifas (na região cranial da arcada dentária). São animais de comportamento agressivo. São as de maior importância epidemiológica, pois perfazem entre 85 e 90% dos casos de acidentes com serpentes. A taxa de letalidade em indivíduos tratados é de 0,3%  mesmo tratando, as consequências podem ser bastante trágicas  Gênero Crotalus: cascavel  é a segunda que mais preocupa Pode ser encontrada desde o Canadá até a Patagônia. Na troca da pele há a formação de um acessório córneo na cauda. Diferente da jararaca, ela fica mais escondida e quando vai atacar chega a fazer barulho devido ao guizo. Os acidentes com cascavel perfazem de 7 a 10% dos acidentes ofídicos no pais (em algumas regiões chega a ser 30%). No interior de SP é muito comum. Atacam quando são ameaçadas e possuem um guizo para anunciar sua presença. Possui maior coeficiente de letalidade (pode chegar a 2%) - C. durissus terrificus - C. durissus collineatus

- C. durissus cascavella - C. durissus marajoensis  Gênero Micrurus: coral  22 espécies de corais, conhecidas como falsas corais ou corais verdadeiras  diferenciam-se pelo padrão das presas. - M. frontalis - M. corallinus - M. lemniscatus  Os acidentes com as corais verdadeiras são raros (0,4%), pois não são agressivas e as presas são proteróglifas (dente venenoso no fundo da arcada dentária), o que dificulta a mordedura e a inoculação do veneno. É de grande gravidade (o óbito é decorrente da insuficiência respiratória – assemelha-se ao curare)  Gênero Lachesis muta: surucucu e malha-de-fogo - L. muta muta (surucucu) - L. muta rhombeata (malha-de-fogo)  Maior serpente peçonhenta do Brasil, alcançando até 3 m (sucuri não é peçonhenta  mata por sufocação). Assim, quando ela morde, a quantidade de peçonha injetada é grande (possui glândulas grandes, pois ela é de tamanho exacerbado). Acidentes são raros, pois não são notificados (ela tem hábito noturno e habitam florestas)  Distribuição no país - Jararaca: gosta de ambientes mais úmidos  é encontrada praticamente no Brasil inteiro  por isso é a mais importante do país - Cascavel: não gosta de praia e região do Amazonas; gosta de ambientes mais secos  se localiza no sul do país e no nordeste - Surucucu: encontrada em florestas 1. Acidente Botrópico (Jararaca) Composição da peçonha: 95% constituído de proteínas com atividade proteolítica (digere proteínas)  problema: a célula é pura proteína  Hialuronidases (destruição de ácido hialurônico): ação lítica sobre colágeno (tecido conjuntivo)  permite que haja maior absorção e distribuição sistêmica da peçonha  ex: membrana basal de endotélio contém colágeno  Proteases: promovem reações inflamatórias locais de grande intensidade e dor  ex: hemotoxina, citosolina, brotopasina  Fosfolipases e esterases: atuam principalmente sobre o ácido araquidônico, exacerbando o efeito inflamatório que a peçonha possui  induzem a liberação de substâncias vasoativas mastocitárias  ex: histamina e bradicina (causando grande efeito inflamatório e dor)  Brotojararacina, botrombina e jararagina C: são proteínas do tipo trombina  transformam fibrinogênio em fibrina, induzindo a cascata de coagulação no organismo todo  o grande problema disso: excesso de trombina transformando fibrinogênio em fibrina, provoca coagulação disseminada no organismo todo (CID – coagulação intravascular disseminada). Além disso, há um esgotamento no organismo dos fatores de coagulação, pois são formados muitos trombos. Como não há mais fatores de coagulação circulantes, ocorre muita hemorragia  Hemorraginas: metaloproteinases com atividade endotelial (endoteliotóxicas)  tem atividade lítica sobre o endotélio, propiciando a ocorrência de hemorragias Patogenia

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Há no local da picada uma proteólise disseminada devido a substâncias com atividades proteolíticas  muita lesão celular + células mortas promovem necrose e processo inflamatório  Fosfolipases e esterases são pró-inflamatórias  exacerbação da inflamação  local fica extremamente edemaciado e duro, causando alterações vasculares sistêmicas e arteriolares musculares. O edema também pode ocasionar a compressão de feixes nervosos e de vasos, o que compromete a circulação sanguínea  ocorrência de isquemia  aumenta chance de ocorrer necrose  Esgotamento de fatores de coagulação II, V, VIII (pela ativação do fibrinogênio em fibrina)  pode haver formação de trombos na microvasculatura no local da picada (pode levar a isquemia)  não é possível evitar sangramentos nas outras partes do corpo (hemoragia)  Algumas complicações a mais: - A liberação de metabolitos do acido araquidônico, aminas vasoativas e liberação de TNF- (fazem com que o endotélio produza NO, causando relaxamento da musculatura lisa do vasos, levando o indivíduo a um quadro de hipotensão) e quadro hemorrágico devido ao esgotamento dos fatores de coagulação  hipovolemia  indivíduo evolui para choque hipovolêmico (há uma vasodilatação intensa, e os órgãos não são irrigados adequadamente devido à baixa pressão sanguínea arterial – falta de perfusão sanguínea) - Microcoágulos: CID (ativação difusa da Coagulação Intravascular Disseminada)  pode levar a deposição de coágulos no SNC, nos rins, nos pulmões - Nefrotoxidade: formação/deposição de coágulos e ação tóxica de algumas substâncias (devido ao efeito endotelial e tubular)  insuficiência renal aguda (IRA) - Flora bucal da serpente: infecções secundárias devido à presença de bactérias na flora bucal da serpente - Excesso de edema leva a compressão de feixes musculares  há isquemia do tecido muscular  síndrome compartimental. Deve-se mutilar o indivíduo para diminuir a compressão do edema e permitir a circulação sanguínea Sinais clínicos  Alguns fatores determinarão a gravidade - Quantidade de peçonha injetada (não dá para saber, mas pode ser estimada pelo tamanho da serpente e pela sintomatologia) - Idade: peso corpóreo / quantidade de peçonha - Local da picada (geralmente região de membros distais) - Tempo transcorrido para o tratamento  Podem ser classificados em - Leve: dor local, edema, equimoses, manifestações hemorrágicas discretas ou ausentes, aumento no tempo de coagulação (pois não há fator de coagulação) - Moderado: dor intensa; edema e equimoses que ultrapassam área de exposição; hemorragias locais ou sistêmicas, como gengivorragia; epistaxe (sangramento nasal); hematúria e alterações no tempo de coagulação sanguínea - Grave: dor super intensa; edema endurado de outros segmentos (não tem sinal de Godet – dedo afundado); presença de equimoses e bolhas; isquemia e compressão de feixes vasculonervosos; manifestações sistêmicas (hipotensão arterial, oligúria causado pela IRA, e hemorragias evoluindo para choque)  Quando não tratado ou tratado tardiamente: necrose Achados laboratoriais  Alteração no TC (aumentado)

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Leucocitose, com neutrofilia e desvio a esquerda (presença de neutrófilos imaturos na circulação)  processo inflamatório que pode ser acompanhado de infecção Aumento de ALT, fosfatase alcalina (são enzimas hepáticas, mas encontradas em varias células no organismo  mostram que houve lise celular) e CK (creatina cinase  quando há degradação muscular)

Tratamento  Especifico: soro antibotrópico (SAB), intra-venoso. Na ausência, soro antibotrópicocrotálico (SABC) ou antibotrópico-laquético (SABL). Estes últimos são usados em caso de duvida de espécie que promoveu picada. Soro pode desenvolver reação de hipersensibilidade do tipo III (formação maciça de imunocomplexos, que irão se acumular nos vasos de baixo calibre), por isso é tratado juntamente com glicocorticóides  Geral: drenagem postural do segmento, hidratação (para diluir a peçonha), analgesia (tramal), antibioticoterapia e no caso de síndrome de compartimento, fasciotomia e debridamento das áreas necrosadas 2. Acidente Crotálico Composição da peçonha  Várias são as substâncias bioativas presentes, tais como a: crotoxina, a crotamina, a giroxina e convulxina. Porem 50% é constituída pelo complexo crotoxina (A e B)  Crotoxina A, crotopotina ou fração ácida: sozinha, não tem atividade enzimática  Crotoxina B ou fração básica: possui atividade fosfolipase A2 (pró-inflamatória)  Crotamina + crotoxina = degeneração das fibras musculares (é miotóxica, causa rabdomiólise) Mecanismo de ação  Crotoxina atua nas terminações pré-sinápticas colinérgicas  impede que haja influxo de Ca2+, inibindo a liberação de Ach  efeito anti-colinérgico  afeta a JNM  não há estimulação nervosa (o individuo não consegue se mexer – paralisia flácida)  Crotamina + crotoxina: degeneração da musculatura esquelética  liberação da mioglobina  altamente nefrotóxica  precipitação renal  causa insuficiência renal aguda (IRA) causada pela acumulação de mioglobulina no néfron e necrose tubular aguda (48 horas)  não tem CID Sinais clínicos  Há alguns fatores que interferem na gravidade (semelhante as do acidente botrópico) Manifestação clinica Fáceis miastênicas* /visão turva Mialgia Urina Vermelha ** ou marrom (decorrente mioglobina) Oligúria/Anúria

Leve Ausente ou tardia

Moderado Discreta ou evidente

Grave Evidente

Ausente Ausente

Discreta Pouco evidente ou ausente

Presente Presente

Ausente

Ausente

Presente ou ausente * Fáceis miastênicas: paralisia flácida nos músculos faciais e até músculos de deglutição ** Urina vermelha por causa da deposição de mioglobina (e não necessariamente hemorragia nos rins)

 Ainda - Distúrbios na coagulação: aumento do TC (40% dos pacientes), raramente refletindo em hemorragias graves, exceto gengivorragia

- Manifestações raras: insuficiência respiratória aguda, fasciculações (musculatura treme) e paralisia de feixes musculares Achados laboratoriais  Sangue: >TC; leucocitose, neutrofilia com desvio a esquerda  Plasma: pode ter aspecto avermelhado (não só devido a hemorragia mas também a presença de mioglobina). Aumento de FA e CK (por causa da lise muscular), uréia, creatinina, potássio e ácido úrico  Urina: mioglobinúria  IRA Tratamento do acidente crotálico  Especifico: soro anticrotálico (SAC), IV. Na ausência, soro antibotrópico-crotálico  Geral: fluidoterapia (diminui a possibilidade de IRA), diurese osmótica, alcalinização da urina pH > 8,0 (para que não haja deposição da mioglobina) 3. Acidentes Laquéticos (Surucucu) e Elapídicos (Corais) Composição da peçonha  A laquética é muito semelhante com a da Bothrops com um agravante: componente parassimpatomimético (estimulação vagal  queda de pressão  choque hipovolêmico)  A peçonha de serpentes Micrurus spp possui uma potente neurotoxina (NTX) com ação inibitória pós-sináptica colinérgica (M. frontalis) ou pré-sináptica colinérgica (M. Coranillus), inibindo a liberação de Ach na fenda sináptica Mecanismos de ação  Acidente laquético: muito semelhante à da Bothrops, com adição de efeitos colinérgicos centrais  síndrome vagal central  Acidente elapídico - Neurotoxina pós-sináptica (M. frontalis): antagonismo de receptores nicotínicos na JNM (tratamento  neostigmina) - Neurotoxina pré-sináptica (M. coranillus): inibição na liberação de Ach na sinapse da JNM Sinais clínicos  Acidente laquético: semelhante ao Bothrops com adição dos efeitos colinérgicos centrais (hipotensão, bradicardia e alterações do TGI – vômito, diarréia, cólica  síndrome vagal)  Acidente elapídico: dor local com parestesia; fraqueza muscular progressiva, com ptose palpebral; oftalmolegia, fáceis miastêmica; dificuldade de deglutir; paralisia flácida da musculatura respiratória; insuficiência respiratória aguda; apnéia e morte Tratamento  Laquético - Específico: uso de soro antilaquético ou antibotrópico-laquético - Geral: semelhante aquela para Bothrops  Acidente elapídico - Especifico: tratar com soro antielapídico - Geral  Anticolinesterásicos: neostigmina (tem semelhança com a fisostigmina, mas não passa a BHE)  é um carbamato  atua na acetilcolinesterase, aumentando a Ach na fenda sináptica  Ventilação artificial: em casos de insuficiência respiratória

Escorpionismo  É de ocorrência mundial  Predileção por terrenos baldios, com entulho e dejetos orgânicos, onde há muitos insetos  Não têm predadores na cidade. Seus predadores são galinhas, aves maiores  Atualmente, no Brasil, é o principal responsável pelos acidentes com animais peçonhentos  Mais importante: Tityus serrulatus, Tityus bahiensis Composição da peçonha e mecanismo de ação  É uma mistura complexa constituída de proteínas básicas, aminoácidos e sais (possuem alguns íons que são co-fatores das enzimas que eles utilizam)  Possui uma fração neurotóxica  promove a abertura dos canais de Na2+ neuronais  interferindo na despolarização das membranas neuronais periféricas (contração muscular periférica). Além disso, há estimulação simpática e parassimpática Sinais clínicos  Depende da espécie de escorpião, tamanho, número de picadas, massa corporal da vítima e tempo para o tratamento  São decorrentes da liberação maciça de Ach e catecolaminas: dor local e intensa, sudorese, êmese, hipermotilidade do TGI, agitação/desorientação, taquicardia/bradicardia, hipotensão/hipertensão, edema pulmonar agudo (causada pela hipertensão  o sangue tem dificuldade de sair do pulmão e ocupar o coração, que está cheio  estase sanguínea, levando a hipertensão pulmonar  extravasamento do plasma entre o alvéolo e o vaso sanguíneo, impedindo a troca gasosa), falência cardíaca (interfere no influxo de Ca2+ e na contração cardíaca) Tratamento  Sintomático: alívio da dor; existe soroterapia especifica (soro antiescorpiônico); tratam-se casos moderados a graves (pois tem pouco soro); controle da função cardíaca e uso de diuréticos para manutenção do edema pulmonar; tratamento sintomático para casos leves Araneísmo  São dois os gêneros de importância na saúde publica - Loxosceles spp (aranha marrom) - Phoneutria spp (conhecida como aranha das bananas ou armadeira) 1.    

Acidentes com Loxoceles São pequenas Comuns na região sul e sudeste: Paraná, Santa Catarina, São Paulo Adentram ambientes domésticos em busca de abrigo: dentro de sapatos, guardaroupas, fundos de armários e gavetas Não são agressivas e picam quando são acidentalmente tocadas/comprimidas

Composição da peçonha  Componente protéico: a enfingomielinase D (destrói esfingolipídeos) além de hialuronidases, lipases, fosfatases e proteases (digestão extra “estomacal”)  peçonha causa proteólise e a aranha suga

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As quelíceras podem ter bactérias do gênero Clostridium (tétano e botulismo)

Mecanismo de ação  Ação lítica sobre esfingolipídeos presentes nas membranas endoteliais, hemácias e plaquetas. É quimiotático para neutrófilos, com intenso processo inflamatório, podendo ocorrer hemólise intravascular  Proteólise Sinais clínicos  Inicialmente não se sente a dor da picada (somente 12 horas)  Manifestação cutânea: processo inflamatório que evolui para necrose tecidual  Manifestação cutânea-visceral (hemolítica): é raro.  Alem do processo necrótico cutâneo, pode haver IRA multifatorial (icterícia, hemoglobinúria, CID  este último é principal causa do óbito) Tratamento  Soro antiloxocélico (até 36 horas) + AINES, transfusão e manutenção da IRA (com o uso de diuréticos) 2.   

Acidentes com Phoneutria Além do nome da armadeira, também é conhecida como aranha-das-bananas Medem 5 cm de corpo e até 15 cm de envergadura Tem comportamento agressivo quando se sente acuada

Composição da peçonha  Neurotoxina (PhTx2) com ação local e dependendo da dose inoculada, pode ter efeito cardiotóxico (ativa canais de Na+ e aumenta a liberação de neurotransmissores) Sinais clínicos  Sinais leves: dor intensa, edema local, eritema e parestesia  Sinais moderados: ainda apresentam náuseas, vômitos, sudorese, taquicardia / bradicardia, hipotensão arterial  Alterações graves: acrescidas de arritmias, insuficiência cardíaca, edema pulmonar, convulsões e coma Tratamento  Analgesia local (lidocaína sem adrenalina, para não ocorrer a vasoconstrição, facilitando a circulação sanguínea e a diluição da peçonha); AINES e até mesmo meperidina (analgésico opióide)  Tratamento sintomático; para casos mais graves não existe tratamento específico Acidentes com Apis mellifera  Apis mellifera africanizada (mistura de 2 espécies, para aumentar a produção de mel  super agressiva). Ataques comuns nos EUA, onde o clima temperado é propício Composição da peçonha e mecanismo de ação  Mistura complexa de aminas vasoativas (edema), peptídeos e proteínas  Melitina (75% da peçonha): bloqueio neuromuscular, paralisia respiratória, e atividade lítica sobre as membranas celulares  Apamina (2%): neurotoxina de ação motora (convulsões e espasmos musculares)

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Cardiopeptídeo: propriedades cardiotóxicas  arritmias Peptídeo MCD: fator degranulador de mastócitos  pode causar processo inflamatório Hialuronidase e fosfolipase A2

Sinais clínicos – fatores  Quantidade de picadas recebidas - Poucas picadas: reação inflamatória local; reação anafilática (RH-I), para pessoas alérgicas - Múltiplas picadas: sinais imediatos  agitação, náuseas, vômitos, hipotensão, fraqueza muscular, torpor, taquicardia, taquipnéia, edema pulmonar, mialgia, convulsões e coma; efeitos tardios  são hematúria (lesão renal), hemoglobinúria, hematomas, rabdomiólise (lise de células musculares com liberação de mioglobina), IRA, CID e coagulopatias Achados laboratoriais  Hemólise: reduz hematócrito  Urinálise: proteinúria, bilirrubinúria, hematúria, leucócitos Tratamento  Não há tratamento específicos  Importante: retirada dos ferrões (com cuidado, para não inocular mais peçonha) Obs: Quando ela pica, parte do abdômen fica junto com o ferrão. A glândula fica nesse abdômen, e por meio de auto-contração, o veneno é injetado