Câncer do Trato Gastrointestinal

SAVE OFFLINE

Oncologia CA COLORRETAL Júlia de Azevedo Conceição Medicina FAM – Turma 5

TUTORIA 4 MORFOFUNCIONAL DO TGI (NORMAL X PATOLÓGICO)

ESÔFAGO  Se desenvolve da porção cranial do intestino anterior e é reconhecível por volta da terceira semana de gestação.  Ele é um tubo muscular oco, altamente distensível, que se estende da epiglote, na faringe, até a junção gastroesofágica.  corte transversal do esôfago mostra as camadas muscular dupla e mucosa pregueada de sua parede. • lâminas musculares circulares internas e longitudinais externas. Em seu terço superior, a

lâmina externa consiste em músculo estriado voluntário; o terço inferior é formado por músculo liso, e o terço médio tem os dois tipos de músculo;  A irrigação arterial da parte abdominal do esôfago é feita pela artéria gástrica esquerda, um ramo do tronco celíaco, e pela artéria frênica inferior esquerda. A drenagem venosa



das veias submucosas dessa parte do esôfago se faz para o sistema venoso porta, através da veia gástrica esquerda, e para o sistema venoso sistêmico, pelas veias esofágicas que entram na veia ázigo. A drenagem linfática da parte abdominal do esôfago se faz para os linfonodos gástricos esquerdos; os vasos linfáticos eferentes desses linfonodos drenam principalmente para os linfonodos celíacos.

TUMORES DE ESÔFAGO

o

Duas variantes morfológicas são responsáveis pela maioria dos cânceres de esôfago: adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas (+ comum); o O esôfago é o 3º mais frequente sítio de instalação de câncer no TGI. No Brasil, é a 6ª principal causa de câncer masculino e a 8ª principal causa de câncer feminino. o 90% dos tumores de esôfago são do tipo epitelial (como o espinocelular). Contudo, os níveis de incidência do adenocarcinoma vêm crescendo ultimamente. 25% dos tumores acometem o terço superior do esôfago; 50% acometem o terço médio; 25% acometem o terço inferior. o Devemos lembrar que o esôfago é o único órgão do TGI que não possui a camada serosa. Apresenta apenas as camadas mucosa, submucosa e muscular. ADENOCARCINOMA:  O adenocarcinoma de esôfago geralmente surge em um fundo de esôfago de Barrett e DRGE de longa data -Esofagite crônica- pois gera mudança histológica no epitélio esofágico;  Esôfago de Barret (inflamação da mucosa esofágica causada por refluxo gastresofágico crônico); o Risco de adenocarcinoma é maior em pacientes com displasia documentada e ainda maior pelo uso de tabaco, obesidade e radioterapia anterior. o Por outro lado, o risco reduzido de adenocarcinoma está associado a dietas ricas em frutas e vegetais frescos.

- mais frequentemente em brancos e mostra um viés de gênero forte, sendo sete vezes mais comum em homens que em mulheres. - a incidência com taxas de pico em países ocidentais desenvolvidos, como Estados Unidos (metade de todos os cânceres de esôfago nos Estados Unidos), Reino Unido, Canadá, Austrália e Holanda, e mais baixas na Coreia, Tailândia, Japão e Equador. PATOGENIA: Os estudos moleculares sugerem que a progressão do esôfago de Barrett para adenocarcinoma ocorre ao longo de um período prolongado através da aquisição gradual de alterações genéticas e epigenéticas. Alterações genéticas adicionais e inflamação também são consideradas contribuintes de progressão neoplásica. MORFOLOGIA: O adenocarcinoma de esôfago geralmente ocorre no terço distal do esôfago e pode invadir a cárdia gástrica adjacente. Embora lesões precoces possam aparecer como placas planas ou elevadas na mucosa íntegra em outros aspectos, os tumores podem formar grandes massas exofíticas, infiltrar difusamente ou ulcerar e invadir profundamente. No exame microscópico, o esôfago de Barrett frequentemente está presente adjacente ao tumor. Os tumores tipicamente produzem mucina e formam glândulas; Sintomas: o dor ou dificuldade para engolir o perda de peso progressiva, dor torácica ou vômitos. Quando os sinais e sintomas aparecem, o tumor geralmente já se espalhou para os vasos linfáticos submucosos. CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS EUA: o carcinoma de células escamosas de esôfago tipicamente ocorre em adultos com mais de 45 anos de idade o 4 H: 1 M o Os fatores de risco: o álcool e o uso de tabaco, Ingestão de alimentos ricos em gorduras e pobre em fibras, lesão esofágica cáustica, acalasia, síndrome de Plummer-Vinson, consumo frequente de bebidas muito quentes e radioterapia anterior para o mediastino. - É quase seis vezes mais comum em afro-americanos do que em brancos — uma disparidade de risco impressionante que não pode ser explicada por diferenças nas taxas de uso de álcool e tabaco. - A incidência de carcinoma de células escamosas de esôfago pode variar em mais de 100 vezes entre e dentro dos países, sendo mais comum em áreas rurais e subdesenvolvidas. Os países com maior incidência são o Irã, a região central da China, Hong Kong, Argentina, Brasil e África do Sul - deficiências nutricionais, bem como hidrocarbonetos policíclicos, nitrosaminas e outros compostos mutagênicos, como os encontrados em alimentos contaminados por fungos, têm sido considerados possíveis fatores de risco. A infecção por HPV também tem sido implicada no carcinoma de células escamosas esofágico de alto risco, mas não em regiões de baixo risco. A patogenia molecular do carcinoma de células escamosas de esôfago permanece incompletamente definida.

MORFOLOGIA: - metade dos carcinomas de células escamosas ocorre no terço médio do esôfago. - começa como uma lesão in situ na forma de displasia escamosa. 1. As lesões iniciais aparecem como espessamentos semelhantes a placas pequenas, branco-acinzentadas. 2. Durante meses a anos, elas crescem em massas tumorais que podem ser polipoides e projetam-se para dentro da luz, obstruindo-a. 3. Outros tumores são lesões ulceradas ou difusamente infiltradas que se espalham pela parede do esôfago, onde causam espessamento, rigidez e estreitamento luminal. Esses cânceres podem invadir estruturas adjacentes, incluindo a árvore respiratória, causando pneumonia; a aorta, provocando sangria catastrófica; ou o mediastino e pericárdio. A maioria dos carcinomas espinocelulares é moderadamente a bem diferenciados. Independentemente do tipo histológico, os tumores sintomáticos geralmente são muito grandes no momento do diagnóstico e já invadiram a parede do esôfago. - A rede linfática submucosa rica promove disseminação circunferential e longitudinal, e nódulos tumorais intramurais podem estar presentes vários centímetros de distância da massa principal.  Os locais de metástases linfonodais variam de acordo com a localização do tumor: cânceres no terço superior do esôfago favorecem linfonodos cervicais; aqueles no terço médio favorecem linfonodos do mediastino, paratraqueais e traqueobrônquicos; aqueles no terço inferior disseminam para os gástricos e celíacos. Estadiamento do Câncer de Esôfago T1 – Submucosa (tumor precoce) T2 – Muscular própria T3 – Adventícia T4 – Acometimento de estruturas vizinhas  T4a: ressecável (pleural, diafragma)  T4b: irressecável (coração, aorta) N0 – sem linfonodo N1 – 1 a 2 linfonodos N2 – 3 a 6 linfonodos N3 – ≥ 7 linfonodos M0 – sem metástase M1 – metástase

ESTÔMAGO O estômago é dividido em quatro grandes regiões anatômicas: cárdia, fundo, corpo e antro.  A cárdia está revestida principalmente por células foveolares secretoras de mucina que formam glândulas superficiais.  As glândulas antrais são semelhantes, mas também contêm células endócrinas, como células G, que liberam gastrina para estimular a secreção de ácido luminal pelas células parietais dentro do fundo gástrico e do corpo.



- CA: o

o

o

As glândulas bem desenvolvidas do corpo e fundo também contêm células principais que produzem e secretam enzimas digestivas como a pepsina. O câncer gástrico é uma das patologias mais incidentes no mundo todo, representando um dos tumores mais frequente do aparelho digestivo. No Brasil, representam a 3ª neoplasia mais comum em homens (após próstata e pulmão) e a 2ª causa de óbito por câncer. Entre as mulheres, constituem na quinta mais comum (mama, colo uterino, cólon e pulmão) e a quarta causa de óbitos por neoplasias.

DOENÇA NEOPLÁSICA DO ESTÔMAGO: PÓLIPOS GÁSTRICOS – Os pólipos, nódulos ou massas que se projetam acima do nível da mucosa circundante, são identificados em até 5% das endoscopias do trato gastrointestinal superior. Os pólipos podem se desenvolver como resultado de hiperplasia de células epiteliais e estromais, inflamação, ectopia ou neoplasia. - Embora muitos tipos diferentes de pólipos possam ocorrer no estômago, apenas pólipos hiperplásicos e inflamatórios, pólipos de glândulas fúndicas e adenomas são aqui considerados. PÓLIPOS INFLAMATÓRIOS E HIPERPLÁSICOS Aproximadamente 75% de todos os pólipos gástricos são pólipos inflamatórios ou hiperplásicos. - 50-60 anos de idade - provenientes de um fundo de gastrite crônica que inicia a lesão e a hiperplasia reativa que causa o crescimento do pólipo. - Se associados a gastrite por H. pylori, os pólipos podem regredir após erradicação da bactéria. MORFOLOGIA No estômago, pólipos inflamatórios e hiperplásicos são essencialmente a mesma entidade, com a distinção baseada unicamente no grau de inflamação.  frequentemente são múltiplos e caracteristicamente de forma ovoide, menores do que 1 cm de diâmetro, cobertos por uma superfície lisa.  Ao exame microscópico, os pólipos têm glândulas foveolares irregulares, cisticamente dilatadas e alongadas. A lâmina própria é tipicamente edematosa, com graus variáveis de inflamação aguda e crônica, e erosões superficiais podem estar presentes.  A frequência com que a displasia, uma lesão précancerosa in situ, desenvolve-se em pólipos inflamatórios ou hiperplásicos correlaciona-se com o tamanho;  há aumento significativo do risco em pólipos maiores que 1,5 cm. PÓLIPOS DE GLÂNDULAS FÚNDICAS  Os pólipos de glândulas fúndicas ocorrem esporadicamente e em pessoas com polipose adenomatosa familiar (PAF), mas não têm potencial neoplásico.

No entanto, vale a pena mencioná-los aqui porque a sua incidência aumentou acentuadamente como resultado do uso de inibidores da bomba de prótons. Isso resulta provavelmente da secreção aumentada de gastrina, em resposta a acidez reduzida e hiperplasia glandular impulsionada pela gastrina.  Os pólipos das glândulas fúndicas podem ser assintomáticos ou associados a náuseas, vômitos ou dor epigástrica.  ocorrem no corpo gástrico e fundo, frequentemente são múltiplos e compostos por glândulas irregulares, cisticamente dilatadas, revestidas por células parietais planas e principais. ADENOMA GÁSTRICO  representam até 10% de todos os pólipos gástricos. Sua incidência aumenta com a idade e varia entre as diferentes populações em paralelo com a de adenocarcinoma gástrico.  50-60 anos de idade; Homens 3x +  Semelhante a outras formas de displasia gástrica, os adenomas quase sempre ocorrem quando de histórico de gastrite crônica com atrofia e metaplasia intestinal. - risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma em adenomas gástricos está relacionado com o tamanho da lesão e é particularmente elevado com lesões maiores do que 2 cm de diâmetro. Em geral, pode haver presença de carcinoma em até 30% dos adenomas gástricos. TUMORES GÁSTRICOS  Dos tumores gástricos malignos, aproximadamente 95% são adenocarcinomas. - Os outros 5% dividem-se entre linfomas, leiomiosarcomas, tumores de estroma gastrintestinal, carcinoides, adenoescamosos e, mais raramente, espinocelulares.

ADENOCARCINOMA GÁSTRICO  primeiros sintomas assemelham-se aos da gastrite crônica, incluindo dispepsia, disfagia e náuseas. Como resultado, em regiões de baixa incidência, como os Estados Unidos, o câncer frequentemente encontra-se em estágios avançados, quando as manifestações clínicas, como perda de peso, anorexia, hábitos intestinais alterados, anemia, hemorragia, desencadeiam avaliação de diagnóstico.

FATORES DE RISCO: Há muitos fatores implicados no aumento do risco de desenvolvimento do câncer gástrico. De maneira geral, observa-se que a maior incidência desse tumor ocorre em pessoas acima de 40 anos de idade, com progressão com o passar dos anos, do sexo masculino, raça negra e com baixas condições socioeconômicas. Os principais fatores de risco são:  Alimentação: alimentos preservados em sal ou defumados; condimentos que envolvem

  







nitrosaminas (enlatados e conservantes) em sua preparação; ingestão elevada de amido; alimentação pobre de vegetais e frutas frescas; alimentos contaminados por fungos. História familiar de câncer gástrico, especialmente em parentes de primeiro grau. Alcoolismo Gastrectomia: estudos prospectivos mostraram que pacientes gastrectomizados tinham maior propensão de desenvolver câncer no coto gástrico remanescente. A anemia perniciosa é conhecida por estar associada à atrofia difusa da mucosa gástrica, com intestinalização da mucosa, predispondo ao câncer gástrico e elevando o risco de seu desenvolvimento em 10%. Gastrite crônica e atrófica é uma lesão precursora do carcinoma gástrico e está presente em 80% a 90% dos pacientes, com incidência universal em populações de alta taxa de diagnóstico de câncer gástrico, aumentando o risco de desenvolvimento de neoplasia em 45 a 90 vezes. A Helicobacter pylori, bactéria gram-negativa microaerófila que reside dentro da camada de muco da parede gástrica sem invadi-la, tem sido implicada na gênese do carcinoma gástrico. A H. pylori também é descrita como fator de risco para o desenvolvimento de linfoma gástrico de tecido linfático associado à mucosa (MALT), um tipo de linfoma não-Hodgkin. Contudo, não há provas concretas da relação do H. pylori com o adenocarcinoma gástrico, o tumor mais frequente deste órgão. PATOGENIA

Os cânceres gástricos são geneticamente heterogêneos, mas determinadas alterações moleculares são comuns. - Vamos considerar os primeiros como sendo seguidos pelo papel da inflamação crônica induzida por H. pylori e a associação de um subconjunto de cânceres gástricos com infecção por EBV. • Mutações: Embora a maioria dos cânceres gástricos não seja hereditária, mutações identificadas no câncer gástrico familiar forneceram insights importantes sobre os mecanismos de carcinogênese em casos esporádicos. - As mutações da linha germinativa do CDHI, que codifica Ecaderina: cânceres gástricos familiares, geralmente do tipo difuso. - Em contraste com CDHI, os pacientes com polipose adenomatosa familiar: risco aumentado de câncer gástrico do tipo intestinal. • H. pylori: A gastrite crônica, mais comumente causada por infecção por H. pylori, promove o desenvolvimento e a progressão de cânceres que podem ser induzidos por diversas alterações genéticas (aumento da produção de proteínas proinflamatórias)

• EBV: Embora o H. pylori seja mais comumente associado ao câncer gástrico, cerca de 10% dos adenocarcinomas gástricos estão associados a infecção por vírus Epstein-Barr (EBV). MORFOLOGIA Os adenocarcinomas gástricos são classificados de acordo com sua localização no estômago, bem como pela morfologia macroscópica e histológica. 

A classificação Lauren, que separa cânceres gástricos em tipos intestinal e difuso, correlacionase com padrões distintos de alterações moleculares, como discutido anteriormente.

- Os cânceres do tipo intestinal tendem a ser volumosos e são compostos por estruturas glandulares semelhantes a adenocarcinoma esofágico e do cólon. - Os adenocarcinomas do tipo intestinal tipicamente crescem ao longo de frentes coesivas amplas formando uma massa exofítica ou um tumor ulcerado. As células neoplásicas frequentemente contêm vacúolos apicais de mucina, e mucina abundante pode estar presente na luz das glândulas.

agressivos, enquanto aqueles do apêndice são quase sempre benignos. • O TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL (GIST) é o tumor mesenquimal mais comum do abdome, ocorrendo mais frequentemente no estômago; origina-se nas células marca-passo benignas, também conhecidas como células intersticiais de Cajal. A maioria dos tumores tem mutações de ativação no c-KIT ou nas tirosinacinases de PDGFRA e respondem aos inibidores da cinase.

QUADRO CLÍNICO: Inicialmente, o câncer gástrico é assintomático ou provoca sintomas vagos, como desconforto epigástrico e dispepsia, normalmente ignorados pelos pacientes e que acabam sendo tratados como doenças benignas de 6 a 12 meses antes da realização de exames diagnósticos. Perda de peso, anorexia e vômitos são os sintomas mais frequentes e indicam doença avançada. - A dor é semelhante àquela causada por úlceras benignas, sendo aliviada pela ingestão de alimentos. Contudo, dependendo do local de instalação do tumor, teremos um quadro clínico diferenciado. 

- Cânceres gástricos difusos exibem um padrão de crescimento infiltrativo e são compostos por células desconexas com vacúolos grandes de mucina que ampliam o citoplasma e empurram o núcleo para a periferia, criando uma morfologia de célula de anel em sinete. Essas células permeiam a mucosa da parede do estômago individualmente ou em pequenos grupos. Uma massa pode ser difícil de avaliar no câncer gástrico difuso, mas esses tumores infiltrativos geralmente evocam uma reação desmoplásica que enrijece a parede gástrica e pode causar achatamento rugal difuso e uma parede rígida e espessa que confere aparência de “garrafa de couro” denominada linite plástica = A parede gástrica é marcadamente espessada, e pregas rugais são parcialmente perdidas. HÁ O LINFOMA, TUMOR CARCINOIDE (são massas intramurais ou submucosas que criam pequenas lesões polipoides) E TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL TAMBÉM • LINFOMAS GÁSTRICOS PRIMÁRIOS: mais frequentemente são derivados de tecido linfoide associado à mucosa, cujo desenvolvimento é induzido por gastrite crônica. • OS TUMORES CARCINOIDES surgem a partir de componentes difusos do sistema endócrino e são mais comuns no trato gastrointestinal, particularmente no intestino delgado. O fator prognóstico mais importante é a localização: tumores do intestino delgado tendem a ser mais

Tumor na região de transição do esôfago com o estomago trará um a sintomatologia como disfagia; lesão no corpo gástrico, o paciente relata uma sensação de empachamento constante, como se tivesse de “barriga cheia” mesm o sem se alimentar; uma lesão na região pré-pilórica pode causar empachamento e vômito tardio devido à obstrução da válvula pilórica. Em resumo, temos os principais sinais e sintomas listados a seguir:

o

Geralmente, é oligossintomático, isto é, apresenta dor epigástrica relacionada ou não com ingestão de alimentos.

o

Disfagia (principalmente quando a lesão está localizada na transição esofagogástrica).

o

Vômitos tardios (principalmente quando a lesão está localizada na região pré -pilórica). Sangramento (pode acontecer com lesão em qualquer porção do estômago). Icterícia (em casos mais avançados devido a compressão indireta do ducto hepático). Emagrecimento (sinal associado à má absorção de alimentos).

o o o

Adenocarcinoma subtipo intestinal - Mais comum - Mais comum em Homens / idosos (> 50 anos) - Melhor prognóstico - Bem diferenciado (estrutura glandular) - Disseminação hematogênica - Associado à gastrite crônica atrófica (anemia perniciosa, H. pylori) Adenocarcinoma subtipo difuso (pior prognóstico) - Menos comum - Acomete mais Mulheres / Jovens - Pior prognóstico - Indiferenciado (células em anel de sinete) - Disseminação linfática - Clássica associação com grupo sanguíneo A

INTESTINOS DELGADO E GROSSO O intestino delgado e o cólon são responsáveis por grande parte do comprimento do trato gastrointestinal e são os locais de grande variedade de doenças, sendo que muitas delas afetam o transporte de nutrientes e de água. 

Os intestinos são também o principal local onde o sistema imune faz interface com um conjunto diversificado de antígenos presentes em alimentos e micróbios intestinais. Na verdade, as bactérias intestinais superam o número de células eucarióticas no corpo humano em 10 vezes. 

No exame físico, o seguinte quadro clínico pode ser observado para a sugestão do diagnóstico de neoplasia gástrica: o Anemia devido à má absorção e à perda de sangue contínua eliminada pelas f ezes (melena) devido às úlceras; o Dor à palpação no epigástrio; o Caqueixa; o Eventual presença de linfonodo palpável na região supraclavicular esquerda (gânglio de Virchow); o Implantes metastáticos ovarianos (tumor de Krukenberg); o Tumor abdominal palpável.

DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO Após a história clínica e exame físico completo, o passo seguinte é a realização de endoscopia digestiva alta com biópsia, capaz de identificar lesões superficiais, avaliar suas características macroscópicas e realizar biópsias com mais de 90% de precisão. Outro exame complementar à endoscopia é a radiografia contrastada do estomago e a USG do abdome, que apresenta cerca de 70% de eficácia. Faz-se o estadiamento por meio da realização da radiografia do tórax, tomografia computadorizada ou ultrassonografia de abdome e pelve. Exames como ecoendoscopia (permite melhor avaliação da profundidade da invasão tumoral na parede gástrica) e laparoscopia (permite a avaliação da cavidade abdominal) têm sido solicitados antes do tratamento definitivo.

A perturbação desses processos pode causar má absorção e diarreia.



intestino delgado e o cólon frequentemente estejam envolvidos em processos inflamatórios e infecciosos. o cólon é o local mais comum de neoplasia gastrointestinal em populações ocidentais.

NEOPLASIA ASSOCIADA À COLITE Uma das mais temidas complicações a longo prazo de colite ulcerativa e doença de Crohn do cólon é o desenvolvimento de neoplasia. Esse processo começa como displasia, que, assim como no esôfago de Barrett e na gastrite crônica, é um passo no caminho para o carcinoma de desenvolvimento completo. O risco de displasia está relacionado com vários fatores: • O risco aumenta rapidamente 8-10 anos após o início da doença. • Pacientes com pancolite apresentam maior risco do que aqueles com doença apenas do lado esquerdo. • Maior frequência e gravidade da inflamação ativa (caracterizada pela presença de neutrófilos) podem aumentar o risco. Esse é outro exemplo do efeito capacitante da inflamação na carcinogênese - na detecção precoce de neoplasia, os pacientes geralmente são inscritos em programas de vigilância aproximadamente oito anos após o diagnóstico de DII. 



A exceção primária para essa abordagem é em pacientes com colangite esclerosante primária, que estão em risco significativamente maior para desenvolvimento de displasia e, geralmente, estão inscritos para a vigilância no momento do diagnóstico. A vigilância exige biópsia regular e extensa da mucosa, tornando-se uma prática onerosa. Em muitos casos, a displasia ocorre em áreas planas





da mucosa que não são reconhecidas como anormais na avaliação macroscópica. A displasia associada à DII é classificada histologicamente como de baixo ou alto grau. A displasia de alto grau pode ser associada a carcinoma invasivo no mesmo local ou em outro local no cólon e, portanto, frequentemente exige colectomia, particularmente quando as alterações são multifocais. A displasia de baixo grau pode ser tratada com colectomia ou monitorada com rigor, dependendo de uma variedade de fatores clínicos. Adenomas do cólon também ocorrem em pacientes com DII e, em alguns casos, podem ser difíceis de diferenciar de um foco polipoide de displasia associada à DII.

PÓLIPOS HAMARTOMATOSOS

- ocorrem esporadicamente e como componentes de várias síndromes geneticamente determinadas ou adquiridas. - hamartomas são crescimentos desorganizados, semelhantes a tumores compostos de tipos de células maduras normalmente presentes no local em que o pólipo se desenvolve. - Síndromes de polipose hamartomatosa são raras, mas importantes para serem reconhecidas devido a manifestações intestinais e extraintestinais associadas e a necessidade de triar os membros da família. 

PÓLIPOS COLÔNICOS E DOENÇA NEOPLÁSICA Os pólipos são os mais comuns no cólon, mas podem ocorrer no esôfago, estômago ou intestino delgado.  

sem pedúnculos: sésseis. com pedúnculos: pedunculados

- À medida que os pólipos sésseis aumentam, a proliferação de células adjacentes ao pólipo e os efeitos da tração na protrusão luminal podem se combinar para criar um pedúnculo.

A grande maioria dos pólipos juvenis ocorre em crianças com menos de cinco anos de idade. - localizados no reto, e a maioria se manifesta com sangramento retal. Em alguns casos, o prolapso ocorre e o pólipo sobressai através do esfíncter anal. Os pólipos juvenis esporádicos são geralmente solitários, mas em pessoas com a síndrome autossômica dominante de polipose juvenil o número varia de três até cerca de 100.

Em geral, pólipos intestinais podem ser classificados como não neoplásicos ou neoplásicos. O pólipo neoplásico mais comum: adenoma, - tem o potencial de evoluir para câncer. Os pólipos colônicos não neoplásicos podem ser: inflamatórios, hamartomatosos ou hiperplásicos. PÓLIPOS INFLAMATÓRIOS: se forma como parte da síndrome de úlcera retal solitária - lesão puramente inflamatória. Os pacientes apresentam a tríade clínica de sangramento retal, secreção de muco e lesão inflamatória da parede retal anterior. - A causa subjacente é o comprometimento do relaxamento do esfíncter anorretal, criando um ângulo agudo na plataforma anterior do reto. Isso leva a abrasão recorrente e ulceração da mucosa retal sobrejacente. Ciclos crônicos de lesão e cicatrização produzem uma massa polipoide composta de tecido mucosal inflamado e reativo.

Pólipos Juvenis - tipo mais comum de pólipos hamartomatosos. - podem ser esporádicos ou sindrômicos. - em adultos, a forma esporádica por vezes é também chamada de pólipo inflamatório, particularmente quando infiltrados inflamatórios densos estão presentes.

A colectomia pode ser necessária para limitar a hemorragia associada à ulceração do pólipo em polipose juvenil. Ocorre displasia em pequena proporção de pólipos juvenis (a maior parte associada à síndrome), e a síndrome de polipose juvenil está associada a um risco aumentado de desenvolvimento de adenocarcinoma do cólon. MORFOLOGIA  



Pólipos juvenis esporádicos e sindrômicos isolados são muitas vezes indistinguíveis. geralmente são lesões pedunculadas, de superfície lisa, avermelhadas, que têm menos de 3 cm de diâmetro e exibem espaços císticos típicos em cortes. exame microscópico mostra os espaços que são glândulas dilatadas preenchidos com mucina e detritos inflamatórios

Alguns dados sugerem que a hiperplasia da mucosa é o evento inicial no desenvolvimento de pólipo, e esse mecanismo é compatível com a descoberta de que as mutações nas vias que regulam o crescimento celular, como sinalização do fator de crescimento transformador b (TGF-b), estão associados à polipose juvenil dominante autossômica.

Síndrome de Peutz-Jeghers 



transtorno autossômico dominante raro definido pela presença de múltiplos pólipos hamartomatosos gastrointestinais e hiperpigmentação mucocutânea carrega risco aumentado de várias neoplasias malignas, como cânceres de cólon, pâncreas, mama, pulmão, ovários, útero e testículos, bem como outras neoplasias incomuns.

Os pólipos intestinais são mais comuns no intestino delgado, embora também possam ocorrer no estômago e cólon, e raramente na bexiga e pulmões. Na avaliação macroscópica, os pólipos são grandes e pediculados, com contorno lobulado. O exame histológico demonstra uma rede arborizada típica de tecido conjuntivo, músculo liso, lâmina própria e glândulas revestidas por epitélio intestinal aparentemente normal.

PÓLIPOS HIPERPLÁSICOS 





pólipos hiperplásicos colônicos são proliferações epiteliais comuns tipicamente descobertos na sexta e sétima décadas de vida. A patogenia não é completamente compreendida, mas acredita-se que a formação dessas lesões resulta de redução do turnover de células epiteliais e do atraso na eliminação de células epiteliais de superfície, levando a um “amontoado” de células caliciformes. Embora essas lesões não tenham potencial maligno, elas devem ser distinguidas dos adenomas sésseis serrilhados, lesões histologicamente semelhantes que têm potencial de malignidade.





A eliminação tardia dessas células leva à aglomeração que cria a arquitetura de superfície serrilhada, que é a marca morfológica dessas lesões. ADENOMAS Qualquer lesão expansiva neoplásica no trato gastrointestinal pode produzir uma protrusão da mucosa, ou pólipo. 

 



mais comumente encontrados no cólon esquerdo e, normalmente, têm menos de 5 mm de diâmetro. são protrusões nodulares lisas da mucosa, frequentemente sobre as cristas das pregas da mucosa.

Os pólipos neoplásicos mais comuns e clinicamente importantes do cólon são adenomas colônicos, pólipos benignos que dão origem à maioria dos adenocarcinomas colorretais. A maioria dos adenomas, no entanto, não evolui para adenocarcinoma. Adenomas colorretais são caracterizados pela presença de displasia epitelial.

Esses crescimentos vão desde pólipos pequenos, frequentemente pedunculados, até lesões sésseis grandes. Não há predileção por sexo, e eles estão presentes em quase 50% dos adultos que vivem no mundo ocidental que estão entrando nos 50 anos de idade. - pessoas com história familiar estão em risco de desenvolver câncer de cólon mais cedo na vida, elas normalmente são triadas pelo menos 10 anos antes da idade mínima em que um parente foi diagnosticado. Embora os adenomas sejam menos comuns na Ásia, a sua frequência tem aumentado (paralelamente ao aumento da incidência de câncer colorretal), à medida que dietas e estilos de vida ocidentais tornam-se mais comuns. MORFOLOGIA 

MORFOLOGIA 

Podem ocorrer isoladamente, mas mais frequentemente são múltiplos, em particular no cólon sigmoide e reto. Histologicamente, os pólipos hiperplásicos são compostos de células caliciformes e absortivas maduras.



típicos variam de 0,3-10 cm de diâmetro e podem ser pedunculados ou sésseis, sendo que a superfície de ambos os tipos têm textura semelhante à de veludo ou framboesa, devido ao padrão de crescimento epitelial anormal. Histologicamente, a marca citológica da displasia epitelial é a hipercromasia, com alongamento e estratificação nuclear.

Os adenomas podem ser classificados como tubulares, tubulovilosos ou vilosos com base na sua arquitetura.

Essas categorias, no entanto, têm pouco significado clínico isoladamente. 





adenomas tubulares tendem a ser pólipos pequenos, pedunculados, compostos por glândulas arredondadas ou tubulares pequenas; os adenomas vilosos, que frequentemente são maiores e sésseis, são cobertos por vilosidades delgadas. os tubulovilosos têm uma mistura de elementos tubulares e vilosos.

Embora focos de invasão sejam mais frequentes nos adenomas vilosos do que nos adenomas tubulares, a arquitetura das vilosidades isoladamente não aumenta o risco de câncer quando o tamanho do pólipo é considerado. Os achados histológicos de adenomas sésseis serrilhados sobrepõem-se aos de pólipos hiperplásicos e não há características citológicas típicas de displasia. No entanto, essas lesões, que são mais comuns no cólon direito, têm potencial maligno semelhante ao de adenomas tradicionais. O tamanho é a característica mais importante que se correlaciona com o risco de malignidade;

Síndromes Familiares Várias síndromes associadas a pólipos colônicos e aumento das taxas de câncer de cólon têm sido descritas. A base genética desses transtornos foi estabelecida e melhorou substancialmente a compreensão atual do câncer de cólon esporádico. Polipose Adenomatosa Familiar: - doença autossômica dominante marcada pelo surgimento de inúmeros adenomas colorretais na adolescência. - causada por mutações do gene de polipose adenomatosa coli (APC). - contagem de pelo menos 100 pólipos é necessária para o diagnóstico de PAF clássica, e vários milhares podem estar presentes. Exceto para os seus números notáveis, esses crescimentos são morfologicamente indistinguíveis dos adenomas esporádicos. O adenocarcinoma colorretal se desenvolve em 100% dos pacientes com PAF não tratada, muitas vezes antes dos 30 anos de idade. Como resultado, a colectomia profilática é a terapia-padrão para pessoas portadoras de mutações de APC. No entanto, os pacientes

permanecem em risco de manifestações extraintestinais, como neoplasia em outros locais. CÂNCER COLORRETAL NÃO POLIPOSE HEREDITÁRIO - também conhecido como síndrome de Lynch, foi originalmente descrito como agregação familiar de câncer em vários locais, incluindo cólon, endométrio, estômago, ovário, ureteres, cérebro, intestino delgado, trato hepatobiliar e pele. - cânceres de cólon em pacientes com CCNPH tendem a ocorrer em idades mais jovens do que os cânceres de cólon esporádicos e muitas vezes estão localizados no cólon direito - é causado por mutações herdadas da linha germinativa em genes que codificam proteínas responsáveis pela detecção, excisão e reparo de erros que ocorrem durante a replicação do DNA. Pelo menos cinco desses genes de reparo foram reconhecidos, mas a maioria dos casos de CCNPH envolve MSB2 ou MLH1. Pacientes com CCNPH herdam um gene mutado de reparação de DNA e um alelo normal. Quando a segunda cópia é perdida através da mutação ou silenciamento epigenético, defeitos de reparo levam ao acúmulo de mutações em taxas até 1.000 vezes superiores ao normal, principalmente nas regiões que contêm sequências curtas de DNA de repetição chamadas de DNA microssatélite. O genoma humano contém cerca de 50.000100.000 microssatélites, que são propensos a sofrer expansão durante a replicação de DNA e representam os locais mais frequentes de mutações em CCNPH. As consequências de defeitos de reparo e a instabilidade microssatélite resultante são discutidas adiante, no contexto do adenocarcinoma do cólon.

ADENOCARCINOMA O adenocarcinoma do cólon é a neoplasia maligna mais comum do trato gastrontestinal e uma grande contribuição à morbidade e mortalidade em todo o mundo. - Em contrapartida, o intestino delgado, que é responsável por 75% do comprimento total do trato gastrointestinal, é um local incomum para tumores benignos e malignos. Dentre os tumores intestinais malignos pequenos, os adenocarcinomas e os tumores carcinoides apresentam taxas quase iguais de ocorrência, seguidos por linfomas e sarcomas. Epidemiologia: - quase 15% de todas as mortes por câncer, perdendo apenas para o câncer de pulmão. - 60-70 anos de idade, e menos de 20% dos casos ocorrem antes dos 50 anos.

- homens são acometidos ligeiramente com mais frequência do que as mulheres. - Os fatores dietéticos mais estreitamente associados às taxas aumentadas de câncer colorretal são a baixa ingestão de fibra vegetal não absorvível e o alto consumo de carboidratos refinados e gordura. Além de modificação dietética, a quimioprevenção farmacológica tornou-se uma área de grande interesse. Vários estudos epidemiológicos sugerem que o ácido acetilsalicílico ou outros AINEs têm efeito protetor.

proteína APC normalmente se liga à degradação de bcatenina e a promove. Com a perda da função de APC, a b-catenina se acumula e transloca para o núcleo, onde ativa a transcrição de genes, como os que codificam MYC e ciclina Dl, que promovem a proliferação. Isso é acompanhado por mutações adicionais, como mutações de ativação em KRAS, que também promovem o crescimento e evitam a apoptose.

- estudos que mostram que alguns AINEs causam regressão de pólipos em pacientes com PAF nos quais o reto foi deixado no local após colectomia. Suspeita-se que esse efeito seja mediado através da inibição da enzima cicloxigenase-2 (COX-2), que é altamente expressa em 90% dos carcinomas colorretais e 40-90% dos adenomas, e é conhecido por promover a proliferação epitelial, particularmente em resposta à lesão. PATOGENIA: 





A combinação de eventos moleculares que levam a um adenocarcinoma do cólon é heterogênea e inclui anormalidades genéticas e epigenéticas. Pelo menos duas vias genéticas distintas de via APC/b-catenina foram descritas. Em termos mais simples, esses são os distúrbios que levam ao aumento da sinalização de WNT, e a via de instabilidade microssatélite que está associada a defeitos no reparo de DNA. Ambas as vias envolvem o acúmulo gradual de mutações múltiplas, mas os genes envolvidos e os mecanismos pelos quais as mutações acumulam diferem. o Eventos epigenéticos, sendo que o mais comum é o silenciamento do gene induzido por metilação, podem aumentar a progressão ao longo de ambas as vias.  Via APC/b-catenina.

A sequência clássica de adenoma-carcinoma, que responde por até 80% dos tumores de cólon esporádicos, geralmente envolve a mutação do supressor de tumor APC no início do processo neoplásico. Ambas as cópias do gene APC devem ser funcionalmente inativadas, por mutação ou por eventos epigenéticos, para os adenomas desenvolverem-se. - O APC é um regulador negativo importante de bcatenina, um componente da via de sinalização WNT. A

 Via de instabilidade microssatélites.

de

Em pacientes com deficiência de reparo de DNA (devido à perda de genes de reparo, como discutido anteriormente), as mutações se acumulam em repetições microssatélites, uma condição chamada de instabilidade microssatélite. Essas mutações geralmente são silenciosas porque os microssatélites tipicamente estão localizados em regiões não codificadoras, mas outras sequências microssatélites estão localizadas nas regiões de codificação ou promotoras de genes envolvidos na regulação do crescimento celular.

MORFOLOGIA Em geral, os adenocarcinomas são distribuídos de maneira aproximadamente igual ao longo de todo o comprimento do cólon. Os tumores no cólon proximal geralmente crescem como massas polipoides, exofíticas, que se estendem ao longo de uma parede do ceco de grosso calibre e cólon ascendente; esses tumores raramente causam obstrução. Em contrapartida, os carcinomas do cólon distal tendem a ser lesões anulares que produzem constrições em “anel de guardanapo” e estreitamento luminal, às vezes até o ponto de obstrução. - Ambas as formas crescem na parede do intestino ao longo do tempo e podem ser palpáveis como massas sólidas. 



As características gerais microscópicas de adenocarcinomas do cólon dos lados direito e esquerdo são semelhantes. A maioria dos tumores é composta de células colunares altas que se assemelham ao epitélio displásico encontrado em adenomas. O componente invasivo desses tumores desencadeia uma resposta desmoplásica estromal forte, que é responsável pela sua consistência firme característica. Alguns tumores pouco diferenciados formam poucas glândulas. Outros podem produzir mucina abundante que se acumula na parede intestinal, e estes têm prognóstico sombrio. Os tumores também podem ser compostos por células em anel de sinete, que são semelhantes àquelas dos cânceres gástricos.

Características Clínicas A disponibilidade de triagem endoscópica combinada com o reconhecimento de que a maioria dos carcinomas surge dentro dos adenomas apresenta uma oportunidade única para a prevenção do câncer. Infelizmente, cânceres colorretais se desenvolvem insidiosamente e podem, portanto, passar despercebidos por longos períodos. Os cânceres de ceco e outros tipos de câncer do lado direito do cólon na maioria das vezes chamam a atenção dos médicos pela aparência de fadiga e fraqueza devido à anemia ferropriva. Assim, é uma máxima clínica de que a causa subjacente da anemia ferropriva em um homem mais velho ou na mulher na pós-menopausa é o câncer gastrointestinal até prova em contrário. Adenocarcinomas colorretais do lado esquerdo podem produzir sangramento oculto, mudanças nos hábitos

intestinais ou desconforto no quadrante inferior esquerdo, com cólicas. 

Embora padrões histológicos pouco diferenciados e mucinosos estejam associados a pior prognóstico, os dois fatores prognósticos mais importantes são profundidade de invasão e presença ou ausência de metástases linfonodais.

A invasão na muscular própria significa sobrevida significativamente reduzida, que é diminuída ainda mais pela presença de metástases linfonodais. Esses fatores foram originalmente reconhecidos por Dukes e Kirklin, e formam o núcleo da classificação e o sistema de estadiamento da American Joint Committee on Cancer. Independentemente do estágio, no entanto, alguns pacientes com pequeno número de metástases passam bem durante anos após a ressecção de nódulos tumorais distantes. As metástases podem envolver linfonodos regionais, pulmões e os ossos, mas, por causa da drenagem portal, o fígado é o local mais comum de lesões metastáticas. O reto não drena através da circulação portal, e metástases de carcinomas da região anal frequentemente circundam o fígado