Tutoria 4 - MED1 - ASE2 - MÓDULO 2

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Módulo II TUTORIA IV Victor D’Andrade | Medicina | 2018.1

1. Diferenciar fecundação de fertilização: Segundo o Moore, o Largman e o Roberts, fecundação e fertilização são sinônimos para o mesmo evento. A fecundação/fertilização é processo no qual os gametas masculino e feminino se fundem. Esse processo ocorre na região ampular da tuba uterina, que é a região mais próxima do ovário. Esse processo tem seu fim com a mistura dos cromossomos maternos e paternos na metáfase da primeira divisão mitótica do zigoto, um embrião unicelular. O ovócito é uma célula de tamanho extremamente grande, que possui numerosíssimas microvilosidades, e está envolto pela membrana pelúcida e pelas células foliculares da carona radiata (coroa radiada). A membrana pelúcida contém uma quantidade abundante de glicoproteínas, entre as quais se destacam a ZP2 e a ZP3 (de zona pelúcida). Por sua vez, as células da carona radiata estão unidas entre si por um material muito rico em hialuronana (ácido hialurônico). O espermatozóide possui uma cabeça, um colo e uma cauda. Na cabeça, devemos ressaltar a presença do acrossomo, que é um derivado lisossômico que contém vários tipos de enzimas hidrolíticas, duas das quais, a hialuronidase e a acrosina, desempenham importantes funções durante a fecundação. As duas últimas etapas da diferenciação dos espermatozóides, chamadas maturação e capacitação, ocorrem no epidídimo e no trato genital feminino, respectivamente.

1.1. FASES DA FECUNDAÇÃO: 1.1.1. Penetração da Corona Radiata: Uma vez que entra em contato com a carona radiata, cada espermatozóide, com seu acrossomo intacto, trata de alcançar a membrana pelúcida avançando entre as células foliculares. Para isso, constrói uma espécie de túnel no ácido hialurônico que as une, com a ajuda de pequenas quantidades de hialuronidase que leva em sua membrana plasmática. A força mecânica derivada dos movimentos de hiperativação impulsiona o avanço do espermatozóide. É possível que este mecanismo atue como um filtro seletivo para que apenas os espermatozóides mais aptos cheguem à membrana pelúcida.

1.1.2. Reação Acrossômica: Quando o espermatozóide alcança a membrana pelúcida e entra em contato com ela, em sua parte frontal se desencadeia um processo, chamado reação acrossômica, que dá lugar a múltiplas áreas de fusão entre a membrana externa do acrossomo e a membrana plasmática do gameta. Isso acarreta a formação de poros, pelos quais as enzimas acrossômicas escapam, e depois o desaparecimento de ambas as membranas. Consequentemente, na região frontal do espermatozóide, na substituição da membrana plasmática desaparecida, fica exposta ao exterior uma nova membrana, a acrossômica interna. As mudanças geradas por essa reação fazem com que se formem múltiplas áreas de fusão entre a membrana acrossômica externa e a membrana plasmática do espermatozóide, e que essas fusões deem origem a orifícios de diâmetros crescentes que

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eliminam as membranas. Além disso, antes da reação acrossômica ocorrem dois processos biológicos, o reconhecimento e a adesão dos gametas, que são consequência da interação da ZP3 da membrana pelúcida com o receptor da membrana do espe1matozóide. Essa reação torna possível o desprendimento da carona radiara do ovócito II, a passagem do espe1matozóide através da membrana pelúcida e a fusão das membranas plasmáticas dos gametas.

1.1.3. Desnudação: A desnudação consiste no desprendimento da carona radiara do ovócito II. As células foliculares da carona são separadas por hialuronidase que sai dos acrossomos, já que esta enzima hidrolisa o ácido hialurônico que as mantém unidas

1.1.4. Penetração da Membrana Pelúcida: A membrana acrossômica interna fica exposta quando a membrana plasmática e a membrana acrossômica externa da cabeça do espermatozóide desaparecem. Ela conta com o receptor PH20 que interage com a ZP2 da membrana pelúcida. Isso permite ao espermatozóide atravessar a membrana pelúcida em busca da membrana plasmática do ovócito II. Ele consegue este feito graças à acrosina, pois esta enzima hidrolisa o material que compõe a membrana pelúcida e fabrica nela um túnel que segue uma trajetória diagonal. Da mesma forma com que na penetração da carona radiara, o avanço do espermatozóide se deve à força mecânica gerada pelos movimentos de hiperativação. A acrosina fabrica um túnel, o que se explica por hidrolisar pequenas e sucessivas porções da membrana pelúcida à frente do espermatozóide, essa hidrólise controlada deve-se ao fato de a enzima ser liberada como um precursor, a pró-acrosina, que, à medida que o PH20 interage com novas ZP2 encontradas no caminho, dá lugar, em duas etapas, às formas ativas da enzima, a ALFA-acrosina e a BETA-acrosina. Como vemos, da mesma forma que na penetração da carona radiara, o espermatozóide realiza esta tarefa delicadamente e avança pelo trajeto que ele mesmo vai criando.

1.1.5. Fusão: Embora sejam muitos os espermatozóides que atravessam a membrana pelúcida, somente um estabelece estreito contato com a membrana plasmática do ovócito II. Quando isto ocorre, desaparecem seus movimentos de hiperativação. Em seguida, as partes das membranas de ambos os gametas em contato se fundem e entre os dois citoplasmas é estabelecida uma continuidade que toma possível a entrada do conteúdo do espermatozóide no interior do ovócito. Recordemos que a membrana plasmática do ovócito possui inúmeras microvilosidades, e é precisamente com elas que se funde a região equatorial da cabeça do espermatozóide. Uma vez estabelecida a continuidade entre ambos os citoplasmas, penetram-na na seguinte ordem: a parte posterior da cabeça, o colo e a cauda do espermatozóide. Depois o faz a parte anterior da cabeça, que é introduzida no ovócito mediante um processo semelhante à fagocitose. O material

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incorporado tem uma evolução desigual. Assim, enquanto o DNA e o centríolo do espermatozóide sobrevivem, as mitocôndrias e as fibras axonêmicas não tardam a desaparecer. A fusão das membranas é mediada por proteínas fusógenas presentes nas duas camadas lipídicas duplas.

1.1.6. Bloqueio da Polispermia: Um único espermatozóide deve se fundir com o ovócito. Para que assim seja, depois da fusão dos gametas ocorrem alterações em algumas estruturas do ovócito, a fim de neutralizar a entrada de novos espermatozóides e evitar a polispermia, a oriem dessas alterações se encontra em um processo denominado reação cortical, que consiste na exocitose das enzimas hidrolíticas contidas nas inúmeras vesículas de secreção, chamadas grânulos corticais, que a célula-ovo tem sob a sua membrana plasmática. Entre as enzimas expulsas dos grânulos corticais encontra-se uma protease que modifica a ZP3 e hidrolisa a ZP2. Estas modificações alteram a estrutura da membrana pelúcida, o que provoca a imobilização e a posterior expulsão dos espermatozóides pegados a ela. Outro impedimento à polispe1mia reside na membrana da célula-ovo que perde a capacidade de se fundir com as membranas dos novos espermatozóides que dela se acercam. A inabilitação dependeria da presença de alguns componentes recebidos das membranas dos grânulos corticais, que se integram à membrana plasmática da célulaovo quando ocorre a exocitose.

1.1.7. Reinício da Segunda Divisão Meiótica por Parte do Ovócito II: Enquanto bloqueia a polispermia, o ovócito II reinicia a meiose II. Esta gera duas células haplóides, o óvulo, que não chega a se formar porque o ovócito II fecundado se converte diretamente em célula-ovo, e o segundo corpúsculo polar. O reinício da meiose II é promovido pelo DAG. Este composto ativa a cinase C, que fosforila as proteínas responsáveis pelo processo.

1.1.8. Formação dos Pronúcleos Masculino e Feminino: Na célula-ovo, os núcleos haplóides do espermatozóide e do óvulo passam a se chamar pronúcleo masculino e pronúcleo feminino, respectivamente. Enquanto se tomam esféricos, ambos se dirigem à região central da célula, onde os seus cromossomos se desenrolam e o DNA se replica. A descondensação dos cromossomos no pronúcleo masculino merece uma consideração especial. É que nos espermatozóides, o DNA não está associado a histonas e sim a um outro tipo de proteínas básicas, chamadas protaminas, que compactam o DNA muito mais que as histonas. Quando o espermatozóide ingressa no ovócito, as histonas substituem as protaminas ao concluirse a descondensação dos cromossomos e o fazem muito rapidamente.

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1.1.9. Singamia e Anfimixia: Os pronúcleos posicionam-se muito próximos entre si no centro do óvulo e perdem seus envoltórios nucleares (singamia). Finalmente, os cromossomos voltam a se condensar e se localizam no plano equatorial da célula, da mesma forma que em uma metáfase mitótica comum (anfimixia). Durante a anfimixia, em cada polo da célula-ovo, há um par de centríolos. Como os quatro derivam-se do centríolo fornecido pelo espermatozóide, este teve de se duplicar, da mesma forma que os dois primeiros centríolos-filhos. A anfimixia representa o final da fecundação; com ela, inicia-se a primeira divisão de segmentação da célula-ovo, ou seja, o desenvolvimento embrionário.

1.2. FORMAS DE FERTILIZAÇÃO: 1.2.1. Fecundação In-Vitro: As etapas envolvidas durante a fecundação in vitro e a transferência de embriões são as seguintes: • Os folículos ovarianos são estimulados a crescer e amadurecer com a administração de gonadotrofinas (superovulação). • Vários ovócitos maduros são aspirados de folículos ovarianos maduros durante a laparoscopia. Os ovócitos também podem ser removidos de dentro dos folículos ovarianos por uma agulha de diâmetro grande, guiada por ultrassom e introduzida através da parede vaginal • Os ovócitos são colocados em uma placa de Petri, contendo um meio de cultura especial e espermatozóides capacitados. • A fecundação dos ovócitos e a clivagem dos zigotos são monitoradas microscopicamente por 3 a 5 dias. • Um ou dois embriões resultantes (no estágio de quatro a oito células ou blastocistos iniciais) são transferidos para o interior do útero introduzindo-se um cateter através da vagina e do canal cervical. Qualquer embrião remanescente é armazenado em nitrogênio líquido para uso posterior. • A paciente permanece em posição supina (face para cima) por várias horas. Obviamente, as probabilidades de gravidez múltipla são maiores do que a gravidez resultante de etapas normais de ovulação, fecundação e passagem da mórula para o útero através da tuba. A incidência de abortamentos espontâneos também é maior do que o normal.

1.2.2. Injeção Intracitoplasmática de Espermatozóide: Um espermatozóide pode ser injetado diretamente no citoplasma de um ovócito maduro. Essa técnica tem sido usada com êxito para o tratamento de casais em que a

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IVF tenha falhado ou em casos em que existem muito poucos espermatozóides viáveis para a inseminação in vitro.

1.2.3. Fecundação Assistida In Vivo: Uma técnica que possibilita a ocorrência de fecundação na tuba uterina é conhecida como transferência intrafalopiana de gametas(GIFT). Ela envolve a superovulação (semelhante à usada para IVF), a coleta de ovócitos e espermatozóides e a colocação, por laparoscopia, de vários ovócitos e espermatozóides dentro das tubas uterinas. A utilização dessa técnica permite que a fecundação ocorra no seu local normal, a ampola.

1.2.4. Mães Substitutas: Algumas mulheres produzem ovócitos maduros, mas são incapazes de engravidar, por exemplo, uma mulher cujo útero tenha sido retirado (histerectomia). Nesses casos, a IVF pode ser realizada e os embriões transferidos para o útero de outra mulher. A mãe substituta carrega o embrião e o feto e, ao nascimento, entrega-o à mãe natural.

2. Detalhar os tipos de gametogênese: A gametogênese é o processo de formação dos gametas, que são células sexuais especializadas. Essas células são haploides, por são geradas por meioses. No sexo masculino, esse processo recebe o nome de espermatogênese e, no sexo feminino, o nome de ovogênese.

2.1.

MEIOSE:

As divisões meióticas começam depois de várias divisões mitóticas das espermatogônias e das ovogônias, ou seja, das células germinativas menos diferenciadas do testículo e o ovário. Elas geram 4 células haplóides de uma única célula diplóide. Ela apresenta duas fases, a meiose I (reducional) e a meiose II (equacional).

2.1.1. Profase I: A primeria fase é o leptoteno. Nessa fase, o nucelo aumenta de tamanho e os cromossomos se tomam visíveis. Além disso, apresentam uma grande diferença com relação aos cromossomos da prófase mitótica: apesar de seu DNA ter-se duplicado (durante a fase S) e, portanto, conter duas cromátides cada um, parecem ser simples em vez de duplos. Com freqüência, a maioria dos cromossomos se dobra e suas duas extremidades (os telômeros) se fixam em uma área circunscrita do envoltório nuclear próxima do centrossomo.

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A proxima fase é o zigoteno. Nessa fase, ocorre o primeiro fenômeno essencial da meiose: os cromossomos homólogos se alinham entre si mediante um processo denominado emparelhamento ou sinapse, que compreende a formação de uma estrutura complexa conhecida com o nome de complexo sinaptonêmico. O processo pode começar em qualquer ponto dos cromossomos e é muito exato e específico, pois ocorre ponto por ponto entre os homólogos. O complexo sinaptonêmico é formado por dois componentes laterais e um componente central. Os componentes laterais se desenvolvem ao final do leptóteno e o central aparece durante o zigóteno. Sobre cada componente lateral aplicam-se as duas cromátides-irrnãs de um dos cromossomos homólogos. Em conjunto, o complexo sinaptonêmico tem o aspecto de uma escada, com degraus que são formados por filamentos muito delgados, parecem cruzar toda a largura do complexo sinaptonêmico, desde um componente lateral ao outro. Tanto os filamentos transversais como os componentes laterais contêm proteínas fibrilares. Durante o leptóteno, as alças de cromatina têm uma disposição frouxa no eixo do cromossomo. Depois, à medida que a cromatina se condensa, as alças aparecem cada vez mais juntas ao lado dos componentes laterais do complexo sinaptonêmico. Além disso, do mesmo modo que nos cromossomos mitóticos, nos cromossomos meióticos há um arcabouço de proteínas não histonas para sustentar as alças de cromatina; a diferença com os meióticos é que a estes são agregados os componentes do complexo sinaptonêmico. Uma das funções do complexo sinaptonêmico é estabilizar o emparelhamento dos homólogos e facilitar sua recombinação. Assim, as moléculas protéicas de seus componentes laterais permitem que os DNA dos cromossomos homólogos se disponham de maneira tal que o intercâmbio entre eles acabe favorecido. Em consequência. o complexo sinaptonêmico deve ser considerado uma armação protéica que é construída para que se produza o alinhamento e a recombinação dos homólogos. A terceira fase da prófase I é o paquíteno. Nessa fase, os cromossomos se encurtam e o emparelhamento dos cromossomos homólogos se completa. Porém, o mais importante deste período é que ocorre o intercâmbio de segmentos de DNA entre as cromátides homólogas (crossing-over), no qual são produzidos cortes nas duas cromátides seguidos pelo cruzamento e emenda dos segmentos que se intercambiam. Nessa fase, o núcleo parece conter um número haplóide de cromossomos, porém não é assim, já que cada uma das unidades visíveis é composta de dois cromossomos independentes, embora intimamente emparelhados. Por tal motivo, cada um dos 23 pares de cromossomos recebe o nome de bivalente. Como cada conjunto é composto por quatro cromátides, também se chama tétrade. As duas cromátides-irmãs de cada cromossomo se acham conectadas pelo centrômero e por isso em um bivalente ou tétrade existem dois centrômeros, um por cromossomo. Ao longo do bivalente, no complexo sinaptonêmico aparece uma sucessão de nódulos densos, denominados nódulos de recombinação. Seu número e suas localizações coincidem com os sítios de recombinação genética, o que sugere que ao nível deles ocorre o intercâmbio dos segmentos de DNA entre as cromátides homólogas. Acredita-se que esse contato virtual ocorra ao nível dos filamentos transversais que unem os componentes laterais, pelos quais as sequências de nucleotídeos homólogos se buscariam, fato imprescindível para que ocorra o intercâmbio dos segmentos de DNA. O nódulo de recombinação poderia ser

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considerado a expressão morfológica desse intercâmbio. Além disso, o nódulo seria um complexo multiprotéico que reúne as cromátides paternas e maternas e produz os cortes e as emendas necessários para a recombinação. A quarta fase é o diplóteno. Nessa fase, os cromossomos homólogos começam a se separar, de modo que as cromátides da tétrade se tornam visíveis e o complexo sinaptonêmico se desintegra. Entretanto, a separação não é completa já que as cromátides homólogas permanecem conectadas nos pontos onde teve lugar o intercâmbio. Tais conexões, chamadas quiasmas, expressam a etapa final da recombinação, pois mostram os cromossomos homólogos em vias de se separar, ligados, contudo por esses pontos. O número de quiasmas é variável e as suas quantidades e localizações podem coincidir com as dos nódulos de recombinação. OBS: Na mulher, o diplóteno é um período extraordinariamente longo. Todos os ovócitos 1 chegam a esta fase do ciclo celular antes do sétimo mês da vida intrauterina e assim permanecem pelo menos até a puberdade A ultima fase é a diacinese. Nela, a condensação dos cromossomos volta a se acentuar. As tétrades se distribuem homogeneamente por todo o núcleo e o nucléolo desaparece. À exceção do aspecto dos cromossomos, este breve estágio mostra semelhanças com a prófase tardia da mitose.

2.1.2. Prometáfase I: A condensação dos cromossomos alcança seu grau máximo. O envoltório nuclear desaparece e os microtúbulos do fuso se conectam com os cinetócoros. Esta conexão é diferente da registrada na mitose, porque as fibras do fuso provenientes de cada pólo celular associam-se aos dois cinetócoros-irmãos e não com um.

2.1.3. Metáfase I: Os bivalentes se dispõem no plano equatorial da célula. Pelo modo como se ligam às fibras do fuso, os cinetócoros de cada cromossomo homólogo "olham" para o mesmo pólo. Os bivalentes continuam exibindo seus quiasmas. Quando os cromossomos são curtos, os quiasmas se localizam nas extremidades dos homólogos (quiasmas terminais); quando os cromossomos são longos, os quiasmas aparecem em vários pontos ao longo dos eixos cromossômicos (quiasmas intersticiais).

2.1.4. Anáfase I: Os cinetócoros opostos são tracionados para os respectivos pólos, de modo que os homólogos de cada bivalente, cada um composto por duas cromátides-irmãs, se separam entre si e se mobilizam em direções opostas. A observação dos bivalentes nesta fase permite comprovar que, frequentemente, a recombinação gênica ocorre entre as cromátides dos dois pares de homólogos. Assim, em alguns segmentos do cromossomo

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a recombinação ocorre entre um par de cromátides homólogas, não estamos dizendo "irmãs" e em outros segmentos ocorre entre as cromátides do outro par. Consequentemente, quando os cromossomos homólogos se separam por completo, nas células-filhas as duas cromátides de cada cromossomo são mistas, pois têm segmentos cromossômicos tanto paternos como maternos

2.1.5. Telófase I: Os grupos cromossômicos haplóides chegam a seus respectivos pólos e em tomo dele são construídos os envoltórios nucleares.

2.1.6. Pequena Interfase: A telófase 1 é seguida pela partição do citoplasma, e as duas células-filhas passam por um curto período de interfase no qual não há replicação do DNA (não há fase S). Por conseguinte, as células-filhas derivadas da meiose I possuem um número haplóide de cromossomos, cada um destes composto por duas cromátides-irmãs. No homem, o resultado da meiose I é a formação de duas células-filhas iguais, denominadas espermatócitos II. Na mulher, porém, como a repartição do citoplasma do ovócito I é desigual, formam-se duas células de tamanho muito diferente: o ovócito II, que é relativamente volumoso, e o primeiro corpúsculo polar, que é pequeno e desaparece.

2.1.7. Meiose II: A prófase II é muito breve, embora suficiente para permitir o reaparecimento das fibras do fuso e o desaparecimento do envoltório nuclear. A metáfase II leva os cromossomos ao plano equatorial da célula. As fibras do fuso se unem aos cinetócoros, que se colocam como nos cromossomos mitóticos, ou seja, um apontando para um pólo, o outro para o pólo oposto da célula. Na anáfase II, com a tração que as fibras do fuso exercem sobre os cinetócoros, o centrômero se divide e as cromátides-im1ãs de cada cromossomo são separadas e tracionadas para os pólos opostos da célula. Na telófase II, cada um dos pólos da célula recebe um jogo haplóide de cromátides que passam a se chamar cromossomos. A formação de um novo envoltório nuclear em tomo de cada conjunto cromossômico haplóide, seguida pela repartição do citoplasma, põe fim à meiose. A meiose II assemelha-se à mitose, exceto porque na primeira as células-filhas recebem uma única cópia de cada cromossomo e não os dois homólogos. No homem o resultado da meiose II é a formação de duas células-filhas iguais, denominadas espermátides, que ao final de um tempo se diferenciam em espermatozóides. Ao contrário, na mulher, como a repar1ição do citoplasma do ovócito II é desigual, formam-se duas células de tamanho muito diferente: o óvulo que é volumoso, e o segundo corpúsculo polar que, como o primeiro corpúsculo polar, é pequeno e desaparece.

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2.2.

OOGÊNESE:

Inicia-se no interior do dos folículos ovarianos, que são as unidades funcionais e fundamentais dos ovários. Tem início ainda na vida intrauterina, quando as células germinativas, derivadas do embrião feminino, passam pela fase de multiplicação até aproximadamente a 15ª semana da vida fetal, sofrendo divisões mitóticas dando origem as oogônias. As oogônias crescem e dão origem ao oócito primário. Esses oocitos primários passaram pela fase de maturação, que corresponde as divisões meióticas. Geralmente, ao nascer, a primeira divisão da meiose já se iniciou e o oócito primário encontra-se estacionado em prófase I na subfase de diplóteno. Alguns estudos sugerem que o processo meiótico fica inibido pela ação de um fator inibidor da maturação do oócito (OMI). Além deste fator é importante também à ação do fator promotor da maturação (MPF), que é um dímero, complexo protéico formado por duas subunidades denominadas Cdc (proteína quinase) e a ciclina, que é uma proteína reguladora, que controla a capacidade da Cdc de fosforilar proteínas – alvo adequadas. A atividade do MPF é controlada pelo padrão cíclico de acúmulo e degradação da ciclina. A montagem do dímero Cdc-ciclina, sua ativação e posterior degradação são processos centrais que controlam o ciclo celular. No diplóteno da prófase I os cromossomos estão duplicados e apresentam duas cromátides. Nessa fase podem ser observados os quiasmas (pontos de cruzamentos entre cromátides não irmãs), devido à ocorrência do crossing-over. O oócito neste estágio é identificado morfologicamente pela visualização da vesícula germinativa, que caracteriza o oócito com núcleo bem desenvolvido, imaturo e em final de prófase I. A quebra da vesícula germinativa marcará a continuidade da meiose e do processo de maturação oocitária. Os oócitos ficam neste estágio de prófase I(diplóteno) até a mulher atingir a puberdade e o processo se completará apenas na adolescência por influência das gonadotrofinas hipofisárias. Os folículos primordiais são unidades formadas por uma camada de células achatadas que envolvem o oócito primário. A partir do folículo primordial forma-se o folículo secundário e em seguida o folículo pré-antral, caracterizado pela proliferação de células da granulosa, que ficam evolvidas pelas células da teca. Os ovários apresentam nas mulheres recém-nascidas uma média de um a dois milhões de folículos primordiais. Entre as células da granulosa é secretado o fluído folicular que se acumula no espaço intersticial, promovendo a formação da cavidade antral, caracterizando o folículo antral. Com a formação do antro, o oócito primário passa a ocupar uma posição deslocada para um dos lados do folículo ficando rodeado por várias camadas de células denominadas de cumulus oophorus. O fluído folicular acumulado na cavidade antral é importante na nutrição das células da granulosa e do oócito.

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O Hormônio Folículo Estimulante (FSH) é secretado pela hipófise anterior. Nesta fase os folículos tornam-se gonadotrofina – dependentes para seu desenvolvimento. Sob a ação do FSH, ocorre o crescimento e o desenvolvimento folicular e o folículo antral chega à fase de folículo pré-ovulatório. Próxima à ovulação, o pico do Hormônio Luteinizante (LH) induz a quebrada vesícula germinativa e o processo de meiose é reiniciado. O oócito primário que estava estacionado em diplóteno, que é a fase mais longa da prófase I, podendo durar ao redor de 40 anos, entra em diacinese, finalizando a prófase I. A seguir o oócito I atinge a metáfase I em que os pares de cromossomos homólogos duplicados, pareados e num grau de condensação maior distribuem-se na placa equatorial da célula. A0 continuidade da maturação oocitária é caracterizada pela chegada do oócito I a anáfase I. Nesta fase os pares de cromossomos homólogos que estão pareados migram para os polos opostos da célula. A orientação da disjunção dos cromossomos homólogos para os polos da célula é realizada pelo encurtamento das fibras do fuso meiótico. Esta separação dos cromossomos homólogos na anáfase I caracteriza a meiose como um processo reducional em que a célula se torna haploide. Quando o oócito I atinge a telófase I, estará terminada a primeira divisão da meiose sendo formado o oócito secundário e um corpúsculo polar. O oócito secundário é o verdadeiro gameta feminino que é liberado com o rompimento do folículo ovulatório. A ação do LH é importante para a formação do corpo lúteo a partir do folículo ovulatório, que sofre degeneração se não ocorrer à fecundação. O oócito secundário, agora com um conjunto haploide de cromossomos inicia a segunda divisão da meiose passando pela prófase II, atingindo a metáfase II. A segunda divisão da meiose é novamente bloqueada em metáfase II e será concluída se ocorrer a fertilização. Ao longo da maturação oocitária a formação do primeiro corpúsculo polar é um sinal da finalização da meiose I, e a formação do segundo corpúsculo polar é um indicativo da fertilização do oócito.

2.3.

ESPERMATOGÊNESE:

Esse processo ocorre nos túbulos seminíferos dos testículos. É um processo contínuo na vida do homem após ser atingida a puberdade. A maturação das células germinativas para formação dos espermatozóides ocorre até o final da vida do indivíduo, em que cada espermatogônia dará origem a quatro espermatozóides. As espermatogônias que foram formadas durante a vida fetal e estavam dormentes nos túbulos seminíferos, entram em fase de multiplicação na puberdade dando origem a muitas espermatogônias por mitoses sucessivas10. Após a fase de multiplicação, cada

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espermatogônia formada entra na fase de crescimento e dá origem a dois espermatócitos primários. Em seguida os espermatócitos primários passam pela fase de maturação, que corresponde às divisões de meiose. Cada espermatócito primário ao sofrer a primeira divisão da meiose dá origem a dois espermatócitos secundários. Esta primeira divisão da meiose é reducional, assim os espermatócitos secundários passam a ter metade do número de cromossomos, ao contrário dos estágios anteriores de espermatogônias e espermatócitos primários que são diplóides. A continuidade do processo de maturação ocorre com a segunda divisão da meiose nos espermatócitos secundários que darão origem as espermátides, que também são células haplóides. Cada espermátide passa pelo fenômeno da espermiogênese, que corresponde ao processo de diferenciação celular para formação dos verdadeiros gametas masculinos. Durante espermiogênese as espermátides ganham o acrossomo e a cauda (flagelo). O acrossomo está localizado na região anterior da cabeça do espermatozóide e corresponde a uma aglomeração de vesículas secretadas a partir do complexo de Golgi. No acrossomo estão presentes várias enzimas, entre elas a hialuronidase que têm papel fundamental no momento da fecundação, pois as atividades destas enzimas favorecem a entrada do espermatozóide através da corona radiata e da zona pelúcida durante o processo de fertilização. A cauda do espermatozóide é fundamental para a mobilidade do gameta masculino até o local da fertilização. Para ocorrer o movimento de chicoteamento da cauda do espermatozóide, as mitocôndrias da cauda fornecem ATP.

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3. Elucidar o conhecimento sobre padrões de herança: 3.1. MODELOS DE HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE: A transmissão de uma anomalia determinada por um gene autossômico dominante, apresenta as seguintes características: •

• • • • • • • •

Exceção às situações de mutações novas que estão usualmente vinculadas a idade paterna avançada, todas as pessoas afetadas apresentam, na sua genealogia, no mínimo outro afetado; Os afetados, na grande maioria, são heterozigóticos; Cada filho de afetado tem risco de 50% de apresentar a mesma anormalidade gênica; Ambos os sexos são afetados na mesma frequência (1/1); A expressividade clínica é frequentemente variada, mesmo em indivíduos da mesma genealogia; Sendo um dos genitores reconhecidamente comprometido, tanto o risco de ocorrência como o de recorrência são de 50%; Ambos os sexos são igualmente capazes de transmitir o caráter genético; O caráter genético é transmitido verticalmente, portanto é de transmissão direta: avô → pai → filho; Aparentemente há uma prevalência de alguns caracteres genéticos com relação ao sexo do indivíduo afetado.

3.2. • • • • • • • • • •

MODELO DE RECESSIVA:

HERANÇA

AUTOSSÔMICA

Ambos os pais de um afetado são heterozigóticos para este gene; A heterozigose pode ser detectada por intermédio de testes específicos e por genética molecular; Há uma alta frequência de afetados por consanguinidade; Cada irmão de afetado tem risco de 25% de ser afetado (recorrência); Cada irmão “normal” de um afetado tem o risco de 50% de ser heterozigótico; Ambos os sexos são afetados na mesma frequência (1/1); O afetado é sempre homozigótico; Homens e mulheres são igualmente capazes de transmitir o alelo mutante para qualquer um de sua prole; Um único portador heterozigótico não consegue transmitir a desordem para sua prole; O caráter autossômico recessivo tem um modelo de herança horizontal, consequentemente a expressão em uma família está limitada à prole deum determinado casal não afetado;

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• •

A frequência gênica do alelo mutante das desordens recessivas é iguala o quadrado da incidência populacional do distúrbio em questão; Indivíduos com manifestações recessivas apresentam entre si pequena variabilidade da expressão clínica.

3.3.

MODELO DE HERANÇA LIGADA AO SEXO:

É aquela determinada por genes que se localizam no cromossomo X e não apresentam alelos no cromossomo Y. O par denominado par sexual é constituído na fêmea por 2 cromossomo X e nos machos por um cromossomo X e um cromossomo Y, ambos bastante diferentes na sua morfologia. Os cromossomos X e Y apresentam uma região do cromossomo X sem homologia no cromossomo Y onde estão os genes responsáveis pela herança ligada ao sexo. O homem é mais frequentemente afetado por características recessivas ligadas ao sexo do que a mulher: em todos os casamentos em que a mulher é heterozigota, ou homozigota, podem resultar filhos afetados, mas as mulheres podem ser afetadas, o que geralmente é muito raro acontecer. Os genes recessivos manifestam-se nos machos em dose simples e nas fêmeas é necessário estarem em dose dupla devido à presença de dois cromossomos X. Neste tipo de herança, o gene da mãe se manifestará nos filhos do sexo masculino, mas não nas filhas. Entre os caracteres condicionados por genes localizados no cromossomo X, os mais conhecidos são o Daltonismo, a hemofilia e as Displasias Ectodérmicas.

3.3.1. Modelo de Herança Ligada ao X Recessiva: Tambem chamada de Herança Recessiva Ligada ao Sexo. Tem as seguintes caracteristicas: • • • • •

Homens portadores do gene mutante expressam o caráter sindrômico; Mulheres portadoras do gene mutante, habitualmente não expressam o caráter clínico; Mães heterozigóticas tem 50% de chances para transmitir o gene qualquer um de sua prole (tanto homem, quanto mulher); O homem afetado por homozigose transmite o gene para todas as suas filhas e para nenhum de seus filhos homens; A frequência gênica em mulheres é duas vezes maior do que em homens.

1.1.1. Modelo de Herança Ligada ao X Dominante: •

Ambos homem e mulher que carregam o gene mutante e expressam ocaráter clínico;

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• • •

Mães heterozigóticas tem 50% de chances para transmitir o gene aqualquer um de sua prole (tanto homem, quanto mulher); O homem afetado por hemizigose transmite o gene para todas as suasfilhase para nenhum de seus filhos homens; A frequência gênica em mulheres é duas vezes maior do que em homens.

1.1.1. Modelo de Herança Mitocondrial: As mitocôndrias são as únicas estruturas que contém a informação genética separada do DNA nuclear, representado pelo DNA mitocondrial, que é herdado exclusivamente do organismo materno e portanto sua transmissão não está de acordo com as leis de Mendel. Está presente na matriz mitocondrial de duas a dez cópias e codifica um pequeno grupo deproteínas que faz parte de complexos enzimáticos da cadeia respiratória. Sua forma é circular e foi demonstrada sua relação evolutiva com o DNAnuclear pela presença de sequências homólogas. O DNA mt é formado por duas cadeias de hélice simples, sendo que a maior é mais pesada e a menor é leve. Os gametas não transportam de forma similar os genes mitocondriaisao zigoto, considerando-se principalmente que é na porção intermediária do espermatozóide que estão suas mitocôndrias, sendo que esta porção estará degenerando-se sem chegar ao zigoto. Por outro lado, o ovócito apresentagrande quantidade de mitocôndrias as quais serão exclusivamente de conteúdo da carga do zigoto, justificando que é a mãe que transfere através do seu óvulo a herança mitocondrial. Tendo em vista que não é uma única mitocôndria que está no óvulo, todas as mitocôndrias contidas no ovócito transportam milhares de genomas mitocondriais que não são, necessariamente, iguais, visto que a grande frequência de mutação do DNAmitocondrial é dez vezes mais elevada que a do DNA nuclear, principalmentedevido ao sistema de reparação do DNA mitocondrial ser muito menos sofisticada. Consideramos que a heterogeneidade dos genomas mitocondriais é denominada de heteroplasmia e esta aumenta de acordo com o desenvolvimento do organismo pela hiperplasia celular dos diferentes tecido sem sítios específicos que são determinados pela idade. Os quadros clínicos relacionados com as deficiências enzimáticas são heterogêneos: Paralisia do globo ocular, epilepsia, distúrbios hormonais, cegueira, surdez e deficiência na condução do impulso cardíaco. Mas todas elas apresentam dois sinais típicos: a acidose láctica, refletindo um bloqueio na utilização de piruvato que entra na mitocôndria e a proliferação mitocondrial e aumento de seu tamanho, no interior das células musculares, apresentando também um grande número de inclusões cristalinas.

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3.4.

MODELO MULTIFATORIAL:

A Herança Multifatorial ou Poligênica, diz respeito às características quantitativas, que apresentam grande variação dentro da população e cujo resultado não pode ser explicado pela simples transmissão de um par de genes, mas por um sistema no qual intervém vários pares de genes (poli genes), cujo efeito final é dado pela soma destes pequenos efeitos individuais associados a fatores do meio ambiente. Assim, a hereditariedade contribui com uma potencialidade, isto é, uma pré-disposição que associada aos fatores ambientais, podem determinar a característica em questão. Portanto a interação entre fatores ambientais adversos e uma tendência hereditária, determinada por vários pares de genes localizados em cromossomos diferentes, chamados poligênicos, cujos efeitos são acumulativos, isto é, não há dominância nem recessividade entre eles, mas cada um exerce seus efeitos individuais contribuindo com uma parcela do defeito, determinam o modelo de herança multifatorial. Um exemplo de interações genético-ambientais é o lábio leporino (fissura labial) com ou sem pálato fendido. Um indivíduo fissurado é caracterizado por meio de fendas parciais ou totais do lábio superior, unilaterais ou bilaterais, de posição paramediana. As fissuras podem comprometer a gengiva e se prolongar para cima até o nariz e para trás até o canal palatino superior, determinando também o pálato fendido, que pode ser definido como pré ou pós forame. O defeito ocorre na formação da face por ocasião da 5ª a 8ª semana de vida embrionária.

2. Diferenciar as doenças genéticas, cromossômicas e hereditárias: •

• •

Doenças Genéticas: são doenças que ocorreram por distúrbios nos genes. Os distúrbios de origem genética podem ser agrupados em dois tipos: Distúrbios nas quais anormalidades cromossômicas podem ser demonstradas ou distúrbios decorrentes de mutações gênicas Doenças Hereditárias: causadas por mudanças na estrutura ou no número dos cromossomos. Doenças Cromossômicas: originam-se de um dos progenitores, são transmitidos nos gametas ao longo de gerações e, portanto, são familiares

2.1. CROMOSSOMOPATIAS: 2.1.1. Numéricas: Origina-se pela união de gametas portadores de número anormal decromossomos os quais resultam de divisão meiótica defeituosa, pelo processo danão disjunção cromossômica. As aberrações numéricas mais comuns são: AsAneuploidias, isto é falta ou presença de um ou mais cromossomos extras, noconjunto; e as mais frequentes são as Monossomias e as Trissomias.

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2.1.2. Estruturais: São as que se relacionam com alterações no número ou no arranjo dos genes no cromossomo. Durante a Prófase I da meiose, as quebras cromossômicas ocorrem e os pedaços tornam-se a soldar nos locais de fratura. Às vezes isso não acontece e os pedaços soldam em posições erradas ou perdem-se provocando alterações estruturais. As aberrações cromossômicas estruturais podem ser de 5 tipos: Deleção; Translocação; Inversão; Isocromossomo (onde incluem-se as Duplicações); Genes Contíguos (microdeleções). •

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Deleção: É a falta de um pedaço de cromossomo, podendo originar um braço mais curto enquanto que a fração acêntrica (sem centrômero) perde-se (degenera), pois quando a célula se divide eles não têm como prender-se às fibras do fuso. Podem ser de 2 tipos: Terminais (quando ocorre uma só fratura do cromossomo; só ocorre teoricamente, porque um cromossomo sem telômero não é estável e degenera) e intercalares (quando ocorrem duas fraturas num mesmo cromossomo, o fragmento resultante se perde, e os pedaços restantes se soldam e o cromossomo fica então mais curto. Translocação: Pode ocorrer quando um cromossomo perde um pedaço para outro, ocorrendo um rearranjo estrutural. Os dois principais modelos de translocação são: a Robertsoniana (Quando um segmento inteiro de um cromossomo solda-se sobre outro e, consequentemente, um fragmento é perdido, sendo habitualmente o fragmento p, ocorrendo, portanto, um rearranjo cromossômico e esse processo é pertinente aos cromossomos acrocêntricos que perdem os seus braços curtose fundem-se com seus centrômeros, formando, a partir de dois cromossomos, um “cromossomo novo”) e a recíproca (Quando dois cromossomos sofrem fraturas e os pedaços são trocados). Inversão: É um processo pelo qual um cromossomo sofre duas fraturas e o pedaço solto liga-se, após um giro de 180 graus, aos locais fraturados do mesmo cromossomo. Neste caso, não há perda nem ganho de material. A inversão pode ser pericêntrica, quando envolve o centrômero, ou paracêntrica, quando não o envolve. Isocromossomos: Fenômeno que ocorre pela divisão transversal do centrômero, produzindo cromossomo anômalos que são caracterizados por possuírem dois braços curtos(p) ou dois braços longos (q), separados entre si pelo centrômero, que foi septado horizontalmente. Esta condição caracteriza um evento de duplicação de uma das metades das cromátides e deleção da outra, de tal forma que o cromossomo formado é denominado de isocromossomo, pois tem ligado ao centrômero dois segmentos iguais.

2.2.

MALFORMAÇÃO CONGÉNITA:

São distúrbios estruturais, comportamentais, funcionais e metabólicos existentes por ocasião do nascimento. Os defeitos congênitos dividem-se em três categorias: aqueles causados por fatores ambientais (15%), aqueles causados por fatores genéticos (30%) e

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aqueles causados por uma interação do ambiente com uma suscetibilidade genética da pessoa. As malformações ocorrem durante a formação das estruturas, por exemplo, durante a organogênese. Elas podem resultar em ausência total ou parcial de uma estrutura ou em alterações de sua configuração normal. As malformações são causadas por fatores ambientais e/ou genéticos que agem independentemente ou em conjunto. A maioria das malformações tem sua origem entre a terceira e a oitava semana de gestação. No entanto, algumas combinações complexas de defeitos podem ter ocorrido nas primeiras duas semanas, quando os eixos embrionários estão sendo especificados. Pode ser causada por agentes infecciosos, radiação, medicamentos, agentes químicos, drogas ilícitas, álcool, tabagismo, hormônios, doenças maternas, deficiências nutricionais, obesidade, hipóxias, metais pesados, etc.

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