FARMACOLOGIA - MÓDULO II

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ANDRÉ BARROS – TURMA 155

FARMACOLOGIA MÉDICA I MÓDULO II – FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DO FÁRMACO DESENVOLIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS 

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Partimos de uma molécula isolada e colocamos em contato com um possível alvo farmacológico. Após ocorrer a incubação do alvo farmacológico isolado junto à molécula isolada – potencial do medicamento – espera-se e observa o resultado. Logo em seguida ocorre o teste do fármaco em um tecido, sistema e assim aumentando a complexidade, podendo trabalhar com modelos animais e futuramente com seres humanos. Há três fases dos estudos clínicos: FASE I (grupos pequenos que analisam a tolerância e os efeitos colaterais), FASE II (utilização da população que e a doença a ser tratada em questão), FASE III (grupos maiores e multicêntricos onde ocorre o tratamento com a droga em estudos duplo cego). A fase de aprovação necessita de agencias regulatórias como a ANVISA, sendo aprovada a venda, há o acompanhamento do pós venda e pode ser retirado o produto do mercado.

PRINCÍPIO DE AÇÃO DAS DROGAS É importante ressaltar que as drogas não produzem novas funções, ou seja, elas modulam o funcionamento celular, gerando um efeito determinado pela interação com o organismo. Essa ação produz efeitos benéficos e indesejáveis como:   

EFEITOS PRINCIPAIS: efeito terapêutico desejável. EFEITOS COLATERAIS: não são efeitos desejáveis. EFEITOS PLACEBO: substâncias inertes produzindo uma resposta terapêutica, independentemente de qualquer propriedade química.

ALVOS DA AÇÃO DE DROGAS 

RECEPTORES: Há uma interação entre a droga e o receptor, sendo que, quanto mais específico melhor. Os receptores são elementos sensitivos do sistema químico de comunicação do organismo, eles respondem a hormônios, transmissores e outros mediadores. As drogas podem agir como agonistas ou antagonistas em receptores conhecidos para mediadores endógenos. (Receptores nicotínicos, de dopamina, de opiato e de histamina)

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CANAIS IÔNICOS: São operados por ligantes e dependem da voltagem para serem abertos. Possuem efeito rápido e em geral agem ligando-se diretamente à proteína canal. O GABA é um receptor ionotrópico, sendo um depressor do SN. (Benzodiazepines, anestésicos locais, vasodilatadores, hipoglicemiantes orais e receptores noradreérgicos – esse último possui duas famílias que o responde: receptores alfa e beta)

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ENZIMAS: Podem ter ação de três modos, sendo eles: INIBIÇÃO COMPETITIVA – captopril agindo na enzima convertora a angiotensina – INIBIÇÃO NÃO COMPETITIVA – ligação não reversível, como a aspirina agindo na ciclooxigenase – e o OFERECIMENTO DE UM FALSO SUBSTRATO – é gerado um produto anormal que subverte a via metabólica, como o fluorouracil, medicamento utilizado contra o câncer.

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TRANSPORTADORES: é importante ressaltar que as proteínas transportadoras possuem sítios de reconhecimentos para moléculas específicas. Temos alguns exemplos de moléculas transportadoras:: o TRANSPORTADOR DE NA E 5-HT: Alguns antidepressivos atuam nesses transportadores impedindo a receptação de noradrenalina. o CO-TRANSPORTADORES DE NA+ K+: Drogas atuam aumentando a pressão arterial. o BOMBA DE PRÓTONS: atuam bloqueando a bomba de prótons estomacal, reduzindo a acidez. o CO TRANSPORTADORES DE NA+ E GLICOSE: atuam na reabsorção da glicose nos rins

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RECEPTORES NUCLEARES: ocorre o aumento da síntese de algo, como a expressão de certa enzima.

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Para que um fármaco seja útil terapeuticamente, ele deve agir de modo seletivo sobre células e tecido específicos, no entanto, nenhum fármaco age com especificidade total. Com isso, quanto menor a especificidade, maior a dosagem necessária e maior a probabilidade de interações com outros alvos.

INTERAÇÃO FÁRMACO RECEPTOR É o mecanismo principal pelo qual as drogas produz ação, sendo que a ocupação de um receptor por uma molécula pode causar sua ativação ou não. AGONISTAS E ANTAGONISTAS 

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AGONISTAS: Tem afinidade e eficácia máxima pelo receptor, eles combinamse aos alvos causando sua ativação. o AGONISTAS PARCIAIS: possui afinidade, mas sua eficácia é baixa, sua resposta sempre será submáxima. o AGONISTA INVERSO: alguns receptores têm atividades constitutivas, trabalham sem ligantes, gerando efeitos que seja necessário à presença deles. o AGONISTAS ENVIESADOS: ativam somente um dos tipos de resposta. ANTAGONISTAS: possui somente afinidade pelo receptor, ele bloqueia os efeitos dos agonistas naquele receptor, podendo ser utilizados para bloquear respostas endógenas. o ANTAGONISTAS PARCIAIS: Tem afinidade com menor eficácia e efeitos do que o agonista total. SE OS ANTAGONISTAS NÃO POSSUE ATIVIDADE INTRÍSECA – NÃO GERAM ATIVAÇÃO – ENTÃO ELES NÃO POSSUEM IMPORTÂNCIA CLÍNICA? FALSO, POIS NÃO NECESSARIAMENTE PRECISA DE RESPOSTA PAR ALACANÇAR MEU OBJETIVO, POSSO TER O OBJETIVO DE LIGAR EM CERTO RECEPTOR JUSTAMENTE PARA INIBI-LO E DIMINUIR CERTA RESPOSTA QUE ESTARIA SENDO REALIZADA.

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ANDRÉ BARROS – TURMA 155 GRÁFICO DOSE RESPOSTA

GRÁFICO OCUPAÇÃO DO RECEPTOR – CONCENTRAÇÃO

POTÊNCIA E EFICÁCIA   

Quanto menor o EC50, maior será a potencia. Quanto maior o Emáx, maior será a eficiência. No gráfico, a comparação horizontal compara a potência e a vertical analisa a eficácia. No exemplo abaixo, note que o fármaco com maio eficácia é o da linha roxa, já que é o único capaz de alcançar o Emáx = 100%

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TIPOS DE ANTAGONISMO 

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ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSÍVEL: Agonistas e antagonistas competirão pelo sítio de ligação. No gráfico, a resposta final é sempre a mesma (Emáx) na ausência ou presença de antagonista competitivo reversível, assim como a morfologia da curva, no entanto, com o aumento da concentração de antagonista, a curva é deslocada para a direita. A relação entre a concentração de antagonista e a dose de agonista é linear. ANTAGONISMO COMPETITIVO NÃO REVERSÍVEL: Ocorre com fármacos que possuem grupos reativos que formam ligações covalentes com o receptor. Na presença do antagonista, aumento da concentração do agonista não faz com que o Emáx seja alcançado. A dissociação é bem lenta ou sem dissociação do receptor.

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ANTAGONISMO NÃO COMPETITIVO: Quando não atua no mesmo sítio de ligação do agonista. As moléculas antagonistas atuarão em um sítio alostérico do receptor, sua presença vai diminuir a atividade induzida pelo agonista e impedirá a ativação do receptor mesmo quando o agonista estiver ligado ao sítio ativo.

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OUTROS TIPOS DE AÇÃO INIBITÓRIA OU FACILITADORA 

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QUÍMICO: Um agente interage diretamente com uma droga com finalidade de removê-la ou fazer com que ela perca o efeito. Não há necessidade de interação com receptor ou alvo farmacológico. EX: agentes equalantes. FARMACOCINÉTICO: Uma droga diminui a biodisponibilidade de outro em seu sítio de ação, fazendo com que a taxa de absorção da droga ativa no TGI se torne reduzida ou sua excreção renal aumente. EX: antibióticos + anticoncepcionais. FISIOLÓGICO: Receptores diferentes, efeitos antagônicos no mesmo tipo celular cancelando os efeitos. EX: Omeprazol + histamina.

FATORES QUE AFETAM A RESPOSTA A DROGA  

RESISTÊNCIA: Perda da efetividade de drogas antimicrobianas, antifúngicas e antitumorais. DESSENSIBILIZAÇÃO/TAQUIFAXIA: Perda do efeito em curto prazo (seg/min). Para que haja efeito é necessário o aumento da dose, por isso alguns medicamentos são administrados em ciclos. Essa perda de efeito ocorro devido á mudança nos receptores, translocação dos receptores, alteração do metabolismo da droga e uma adaptação fisiológica.

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TOLERÂNCIA: Perda do efeito, geralmente em dias ou semanas.

ÍNDICE TERAPEUTICO (IT) 

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Quanto maior o IT de uma droga, maior será sua margem de segurança, já se a droga tiver um valor de IT muito baixo, ela pode ser deixada no mercado apenas se não houver outra que cumpra aquela função. IT CLÍNICO: (LD50/ED50), O TD50 é a dose tóxica para 50% da população e o LD50 é a dose letal para 50% da população.

REAÇÕES ADVERSAS 

Descrevem o potencial de efeitos não desejáveis que o paciente possa ter quando usa a droga. Possui dois principais tipos:

TIPO A o o

REAÇÕES PRIMÁRIAS: extensões de propriedades farmacológicas conhecidas, como tontura e sono. REAÇÕES SECUNDÁRIAS: reações não desejáveis e não relacionadas a propriedades farmacológicas. Como o dramin que dá sono e é utilizado para o estômago.

TIPO B/IDIOSSINCRASISAS o

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Possui relação com o sistema imunológico, as reações alérgicas devido ao efeito de drogas variam de moderadas a severas – reações de anafilaxia. Idiossincrasias: reações não esperadas, anormais ou peculiares, que pequena parte da população tem com a droga.

TRANSDUÇÃO DE SINAIS – SEGUNDOS MENSAGEIROS 

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Os receptores são conjuntos de macromoléculas que desencadeiam respostas. Eles funcionam como sítios de ligações e como propagadores de sinais. Além disso, coordenam a função de diferentes células do corpo. Vale ressaltar que existem dois tipos de principais receptores: IONOTRÓPICOS (mais rápidos) e o METABOTRÓPICOS Segundos mensageiros: NO, IP3, DAG, ÍONS DE CÁLCIO e cAMP

RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G (RAPG)  

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É um complexo da proteína G com unidade alfa estimulatória/inibitória. São uma grande família de receptores de membrana plasmática que compartilham uma estrutura e um método de sinalização comuns. Todos os membros da família GPCR têm sete diferentes segmentos de proteínas que atravessam a membrana, e transmitem sinais no interior da célula através de um tipo de proteína chamada de proteína G. São receptores metabotrópicos. GPCP: São muito importantes, pois são grande parte dos receptores de interesse farmacológico.

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O sistema de transmissão é constituído por um receptor do próprio fármaco, a proteína G e um efetor que normalmente vai ser uma enzima. A ligação do receptor ao agonista leva a uma mudança conformacional que produz atividade da proteína G, levando a uma ação sobre o efetor, que irá desencadear uma resposta. A proteína G possui três subunidades: alfa, beta e gama, sendo um trímero. A subunidade alfa possui atividade processadora de GTPase. Há três famílias de receptores acoplados à proteína G, as famílias A, B e C. o FAMÍLIA A: Maior família, possui maior parte dos receptores de monoamina, de neuropeptídios e de quimiocinas. Família da rodopsina. o FAMÍLIA B: Receptores para peptídeos como calcitonina, glucagon e secretina. o FAMÍLIA C: Menor família, os principais membros são os receptores metabotrópicos de glutamato e os sensores de cálcio.

COMO FUNCIONAM OS GPCR? 

O acoplamento da subunidade α a um receptor ocupado por um agonista promove a troca do GDP ligado pelo GTP intracelular, o complexo α-GTP então se dissocia de receptor e do complexo βϒ e interage com uma proteína-alvo (alvo 1, que pode ser uma enzima, como a adenilciclase, ou um canal iônico). O complexo βϒ pode ativar também uma proteína-alvo (alvo 2). A atividade GTPase da subunidade α aumenta quando a proteína-alvo é ligada, resultando em hidrolise do GTP ligado para GDP, fazendo com que a subunidade α volte a ligar-se com Βυ. Caso o ligante permaneça por muito tempo no receptor, ocorre desensibilização.

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Importante ressaltar que há classes diferentes de proteínas G, o que explica sua especificidade, já que cada classe estimulará um efeito distinto.

ALVOS PARA A PROTEÍNA-G

CANAIS IÔNICOS COMO ALVOS FARMACOLÓGICOS – POTENCIAIS DE AÇÃO Há dois tipos de respostas, sendo elas: 

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RÁPIDA: Associada ao aumento de condutância de sódio naquele tipo específico celular. Ao fazer isso, aumenta a entrada de carga positiva e aumenta a despolarização. LENTA: Inativação para canais de sódio, pois é dependente do potencial de repouso das células. O objetivo é reduzir a condutância. É dependente do potencial de repouso.

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NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA É a passagem de informação de um neurônio a outro ou a outra célula. 

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NEUROMODULADOR: mediador cujas ações não estão de acordo com o conceito original de neurotransmissores, como o caso dos mediadores neuropeptídicos, NO, metabólitos do ácido aracdônico. NEUROMODULAÇÃO: relaciona-se com a plasticidade sináptica, podendo ter efeito de curto prazo (regulação da liberação de transmissores pré-sinápticos ou regulação da excitabilidade pós-sináptica) e efeitos a longo prazo (regulação do crescimento e da morfologia neuronal).

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ANDRÉ BARROS – TURMA 155 ALVOS FARMACOLÓGICOS 

Drogas neuroativas agem em uma das quatros proteínas alvo e entre as quatro famílias de receptores, as drogas neuroativas atuam principalmente nos tipos ionotrópicos e GRCP. Os receptores e canais são expressos em diferentes subtipos, com distribuição característica em diferentes regiões cerebrais, o que os dá grande especificidade. Alguns dos principais alvos são: o TERMINAIS NEURONAIS o BLOQUEIO DE SÍNTESE o NAS VESÍCULAS DE ARMAZENAMENTO o NA LIBERAÇÃO DO NEUROTRANSMISSOR o DEGRADANDO O NEUROTRANSMISSOR o NO CÁLCIO o MECANISMOS ESPECÍFICOS DE REMOÇÃO DA FENDA SINÁPTICA o RECAPTAÇÃO OU DESTRUIÇÃO ENZIMÁTICA

MOLÉCULAS NEUROTRANSMISSORAS 

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Há duas categorias de neurotransmissores, sendo elas: o MOLÉCULAS PEQUENAS: Sintetizadas no botão sináptico e armazenada em vesículas. São responsáveis por sinapses rápidas no SNC. Ex: GLUTAMATO (produção e liberação de aminoácidos excitatórios), ASPARTATO, GABA, GLICINA, CATECOLAMINAS, INDOLAMINA, ACETILCOLINA. o MOLÉCULAS GRANDES: neuropeptídios, são sintetizadas no corpo celular e transportadas por vesículas para a zona ativa. SINAPSE TRIPARTITE GLUTAMATÉRGICO: É necessário o terminal pré-sináptico, pós-sináptico e célula glial. Algumas características: o RECEPTORES PARA GLUTAMATO  IONOTRÓPICOS: Resposta rápida, MNDA, AMPA, cainato  METABOTRÓPICOS: Resposta lenta, MGLUR1-8 o TERMINAÇÃO DA NEUROTRANSMISSÃO GLUTAMATÉRGICA  É uma receptação neuronal.  Transporte pela membrana dos próprios neurônios: lenta  Transporte de membrana de células gliais: rápida SINAPSE TRIPARTITE GABAérgica: Quando há término da neurotransmissão gabaérgica, é retirado o excesso de GABA na fenda, de maneira semelhante ao glutamato. o RECEPTORES GABAÉRGICOS  IONOTRÓPICOS: RGABA a, RGBA c  METABOTRÓPICOS: RGABA b o IMPORTANCIA DO GABA  Epilepsia  Ansiolíticos  Anestesia

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