Resumo Farmacologia (AINES, AEIS, HipnoanalgeiÌsicos)

SAVE OFFLINE

1

RESUMO FARMACOLOGIA I

RESUMO DO LIVRO FARMACOLOGIA DA ANALGESIA Todos nós já experimentamos dor em resposta a um estímulo intenso ou nocivo. Essa dor fisiológica nos ajuda a evitar uma possível lesão, atuando como alerta precoce ao sinal protetor. Entretanto, a dor também pode ser incapacitante, como a que ocorre após traumatismo, durante a recuperação de uma cirurgia ou em associação a afecções clínicas caracterizadas por inflamação, como a artrite reumatóide. Em circunstâncias nas quais há lesão tecidual e inflamação, os estímulos nocivos provocam dor mais intensa do que o normal, devido a um aumento na excitabilidade do sistema somatossensorial, e estímulos que normalmente não causariam dor tornam-se dolorosos. Fisiologia A dor é a consequência perceptual final do processamento neural de determinada informação sensorial. Em geral, o estímulo inicial surge na periferia e é transferido, sob múltiplos controles, através de transmissores sensoriais no sistema nervoso central (SNC) até o córtex. Esse sistema pode ser convenientemente analisado em termos dos locais de ação onde os fármacos intervêm para produzir analgesia. Em primeiro lugar, à transdução de estímulos nocivos externos e intensos despolariza as terminações nervosas periféricas de neurônios sensoriais primários de “alto limiar”. Os neurônios sensoriais primários, denominados nociceptores pelo fato de responderem a estímulos nocivos, são de alto limiar, uma vez que necessitam de um forte estímulo capaz de lesar potencialmente o tecido para a despolarização de suas terminações nervosas. Os potenciais de ação resultantes são conduzidos até o SNC pelos axônios dos neurônios sensoriais aferentes primários, seguindo o seu trajeto inicialmente nos nervos periféricos e, a seguir, nas raízes dorsais que, em seguida, fazem sinapse em neurônios no corno dorsal da medula espinal. Os neurônios de projeção secundários transmitem a informação ao tronco encefálico e ao tálamo que, a seguir, transmitem sinais ao córtex, hipotálamo e sistema límbico. A transmissão é modulada em todos os níveis do sistema nervoso por interneurônios inibitórios e excitatórios remotos e de circuito local. Regulação inibitória local e descendente na medula espinal A transmissão sináptica na medula espinal é regulada pelas ações interneurônios inibitórios locais e projeções que descem do tronco encefálico para o corno dorsal. ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

2

RESUMO FARMACOLOGIA I

Como esses sistemas podem limitar a transferência da informação sensorial para o cérebro, eles representam um importante local de intervenção farmacológica. Os principais neurotransmissores inibitórios no corno dorsal da medula espinal são os peptídios opioides, a norepinefrina, a serotonina (5-HT), a glicina e o GABA. Os peptídios opioides inibem a transmissão sináptica e são liberados em vários locais do SNC em resposta a estímulos nocivos. Todos os peptídios opioides endógenos, que incluem a β-endorfina, as encefalinas e as dinorfinas, compartilham a mesma sequência N-terminal. Os opioides são liberados proteoliticamente das proteínas precursoras maiores, a pró-opiomelanocortina, a proencefalina e a prodinorfina. Os receptores opioides são divididos em três classes μ, κ e δ que possuem receptores acoplados à proteína G. Os receptores opióides μ medeiam a analgesia induzida pela morfina. Os peptídios opioides endógenos são seletivos para seus receptores; as dinorfinas atuam primariamente sobre os receptores κ, enquanto tanto as encefalinas quanto a β-endorfina atuam sobre os receptores μ e δ. Os efeitos da sinalização dos receptores opioides consistem em redução da condução de cálcio pré-sináptica, aumento da condutância pós-sináptica de potássio e redução da atividade da adenil ciclase. A primeira função impede a liberação pré-sináptica de neurotransmissores; a segunda reduz as respostas neuronais pós-sinápticas a neurotransmissores excitatórios; e o papel fisiológico da última permanece desconhecido. Os opioides produzem analgesia através de sua ação no cérebro, no tronco encefálico, na medula espinal e nas terminações periféricas dos neurônios aferentes primários. No cérebro, os opióides alteram o humor, produzem sedação e diminuem a reação emocional à dor. A norepinefrina é liberada por projeções que descem do tronco encefálico para a medula espinal. O receptor α2-adrenérgico, um receptor acoplado à proteína G que, constitui o principal receptor da norepinefrina na medula espinal. A exemplo da ativação dos receptores opióides, a ativação dos receptores α2-adrenérgicos abre os canais de potássio pós-sinápticos, inibe os canais de cálcio pré-sinápticos regulados por voltagem e também inibe a adenil ciclase. Devido à expressão tanto pré-sináptica quanto pós-sináptica dos receptores α2-adrenérgicos, a liberação de norepinefrina espinal pode reduzir a liberação das vesículas pré-sinápticas e também diminuir a excitação pós-sináptica. A serotonina também é liberada na medula espinal por projeções que descem do tronco encefálico. Esse neurotransmissor atua sobre vários subtipos de receptores, que medeiam efeitos tanto excitatórios quanto inibitórios sobre a nocicepção. O canal regulado pelo ligante 5-HT3 (de serotonina) pode ser responsável pelas ações excitatórias da serotonina na medula espinal. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina foram testados no tratamento da dor, porém, de modo geral, tiveram pouco efeito benéfico. Os inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina (NE) exercem uma ação analgésica. O tramadol, um opióide de ação central fraco, também possui ações monoaminérgicas e é amplamente utilizado no tratamento da dor leve. Sua eficácia relativamente fraca como agente isolado aumenta quando associado com acetaminofeno, e a ausência de potencial de abuso torna esse fármaco atraente para prescrição. Outros compostos também desempenham papéis reguladores na medula espinal.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

3

RESUMO FARMACOLOGIA I

Fisiopatologia O circuito de processamento da dor descrito anteriormente é responsável pela produção de dor nociceptiva aguda, uma sensação adaptativa fisiológica produzida apenas por estímulos nocivos que atua como sinal de alerta ou protetor. Existem algumas situações clínicas, como traumatismo agudo, trabalho de parto ou cirurgia, em que é necessário controlar a dor nociceptiva. Nessas circunstâncias, a via da dor pode ser interrompida pelo bloqueio da transmissão com anestésicos locais ou pela administração de opióides em altas doses. Os opióides podem ser de ação rápida, como o remifentanil (fentanil) para uso intra-operatório, ou de ação mais lenta, como a morfina; quando administrada no perioperatório, a morfina mantém a sua atividade para o controle da dor no pós-operatório. Tanto a inflamação periférica quanto a lesão do sistema nervoso produzem dor, que se caracteriza por hipersensibilidade a estímulos nocivos e inócuos e por dor espontânea que surge na ausência de qualquer estímulo óbvio. A compreensão dos mecanismos responsáveis por esses tipos de dor clínica irá facilitar tanto o uso apropriado dos fármacos atualmente disponíveis quanto o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Dor Clínica O tratamento ideal da dor deve basear-se na identificação e atuação sobre os mecanismos precisos da dor que operam em determinado paciente. Entretanto, as síndromes de dor clínica podem envolver uma combinação de mecanismos, e existem poucos instrumentos diagnósticos disponíveis para identificar quais os mecanismos particulares responsáveis. Pode ser complicado tratar as condições de dor crônica, e o tratamento efetivo exige habitualmente o uso de múltiplos fármacos (polifarmácia) para obter o efeito terapêutico ideal e reduzir os efeitos adversos. As condições de dor inflamatória crônica exigem o uso de fármacos que reduzem a resposta inflamatória; esses agentes podem corrigir os distúrbios inflamatórios subjacentes (tratamento modificador da doença) e também reduzir a dor. Por exemplo, os agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE) constituem a primeira linha de tratamento para a artrite reumatóide. Ao reduzir a inflamação, essa intervenção pode diminuir a liberação de ligantes químicos que sensibilizam as terminações nervosas periféricas e, portanto, impedir a sensibilização periférica. Outros tratamentos antiinflamatórios modificadores da doença, que também podem reduzir a dor, incluem inibidores das citocinas ou agentes seqüestradores. Os principais agentes utilizados no tratamento da maioria das condições de dor neuropática ou disfuncional não-inflamatórias não são geralmente modificadores da doença, visto que os processos mórbidos subjacentes não são conhecidos (p. ex., fibromialgia) ou mostram-se refratários aos tratamentos atualmente disponíveis (p. ex., dor neuropática). A dor neuropática associada a lesão do tecido nervoso periférico, lesão da medula espinal ou acidente vascular cerebral necessita comumente do uso de diversos agentes para aliviar os sintomas da dor. Em geral, na dor não-maligna, os opióides têm sido utilizados como último recurso, devido a seus efeitos adversos e ao potencial de desenvolvimento de tolerância e dependência física.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

4

RESUMO FARMACOLOGIA I

Todavia, nesses últimos anos, os opióides têm sido cada vez mais utilizados no manejo da dor crônica não associada ao câncer, apesar dos riscos de induzir um comportamento de busca da droga numa população bastante grande de pacientes, bem como de favorecer a oportunidade de desvio das drogas para uso ilícito. A dor aguda intensa causada por lesão ou inflamação é habitualmente tratada com opióides, tramadol e AINE de ação rápida. Por exemplo, a dor que ocorre em caso de fratura pode ser aliviada efetivamente pelo opióide remifentanila, cuja ação e depuração são rápidas. Um procedimento cirúrgico mais sério, envolvendo lesão tecidual que leva tempo para cicatrizar, pode exigir o uso de agentes e ação mais longa para controlar a dor no pós-operatório. As condições de dor inflamatória aguda, como a pancreatite, são freqüentemente tratadas com morfina. Sensibilização Periférica Diversos estímulos periféricos podem induzir os neurônios aferentes primários a baixar seus limiares de ativação e aumentar a sua responsividade. Essas alterações, que constituem a sensibilização periférica, podem resultar em alodinia, em que estímulos normalmente inócuos são percebidos como dolorosos, e em hiperalgesia, em que estímulos de alta intensidade são percebidos como mais dolorosos do que o habitual no local de lesão (zona de hiperalgesia primária). Os mecanismos responsáveis pela hiperalgesia primária envolvem alterações diretas na transdução, bem como alterações indiretas induzidas pela liberação de moléculas efetoras. Os principais efetores conhecidos que produzem sensibilização periférica são os mediadores inflamatórios bradicinina, prótons, histamina, prostaglandina E2 e fator de crescimento do nervo (NGF). Os mediadores químicos sensibilizadores atuam sobre receptores acoplados à proteína G ou tirosinocinases de receptores expressos nas terminações nervosas periféricas e neurônios nociceptivos. Ocorre ativação da fosfolipase C, fosfolipase A2 e adenil ciclase em resposta à ativação dos receptores acoplados à proteína G, como os receptores de bradicinina, prostaglandina E2 e adenosina. Por sua vez, essas enzimas de sinalização geram mediadores e ativam a proteinocinase A (PKA) e a proteinocinase C (PKC). A proteinocinase A fosforila o canal de sódio regulado por voltagem, resultando diminuição de seu limiar de ativação e aumento da corrente que passa quando o canal se abre. A proteinocinase C fosforila, reduzindo, assim, o seu limiar e, em consequência, aumentando a resposta das terminações nervosas periféricas a estímulos de calor. Além da intensificação da resposta periférica causada por um evento externo que produz inflamação, as próprias terminações nervosas periféricas podem contribuir para a inflamação (o componente neurogênico da inflamação). A despolarização e os estímulos químicos induzem a liberação de neuropeptídios, como a substância P e o CGRP, das terminações nervosas periféricas dos aferentes primários. Essa liberação periférica de neuropeptídios provoca vasodilatação e aumenta a permeabilidade capilar, contribuindo para a reação de pápula e eritema à lesão tecidual. Além disso, os neuropeptídios induzem a liberação de histamina e TNF-α pelas células inflamatórias. O recrutamento e a ativação dos granulócitos, bem como o aumento no diâmetro dos capilares locais e da permeabilidade ao plasma, resultam em resposta inflamatória no local da terminação nervosa periférica excitada. ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

5

RESUMO FARMACOLOGIA I

A sensibilização periférica constitui um importante alvo para a farmacologia clínica da dor. Os AINEs são os fármacos mais amplamente utilizados no tratamento da dor. Através da inibição da atividade das enzimas ciclo-oxigenases, os AINE diminuem a produção de prostaglandinas e, portanto, a resposta inflamatória local e a sensibilização periférica. Existem três isoformas da ciclo-oxigenase, a COX-1, COX-2 e COX-3. A COX-1 é constitutivamente ativa e mostra-se importante numa variedade de funções fisiológicas, como manutenção da integridade da mucosa gástrica e função normal das plaquetas. A COX-2 exibe supra-regulação seletiva no local de inflamação, em resposta à secreção local de citocinas, particularmente IL-1β e TNF-α, que atuam através do fator de transcrição NF-KB. Foram desenvolvidos inibidores seletivos da COX-2, como celecoxibe, rofecoxibe e o valdecoxibe, na tentativa de controlar a dor inflamatória e, ao mesmo tempo, diminuir alguns dos efeitos adversos perigosos dos AINES não-seletivos, como sangramento gastrintestinal. Todavia, estudos clínicos de grande porte conduzidos após a comercialização desses fármacos revelaram uma incidência aumentada de efeitos cardiovasculares graves, incluindo risco aumentado de infarto do miocárdio, associados ao tratamento com inibidores da COX-2. Isso levou à retirada do mercado de vários inibidores seletivos da COX-2. Não se sabe ao certo se os efeitos cardiovasculares consistem em um defeito de classe de todos os AINE ou de todos inibidores da COX-2, ou se são específicos de alguns agentes dentro da classe. Além das ciclo-oxigenases, as moléculas de transdução, os intermediários de sinalização e os canais de sódio expressos nas terminações nervosas periféricas podem constituir alvos para o desenvolvimento de novos agentes analgésicos capazes de reduzir a hipersensibilidade à dor periférica. Sensibilização Central Com frequência, a hiperalgesia e a alodinia estendem-se além da área primária de inflamação e lesão tecidual. A hipersensibilidade à dor nessa região, descrita como a área de hiperalgesia secundária e/ou alodinia, depende de alterações do processamento sensorial no corno dorsal da medula espinal. Essas alterações, que constituem uma forma de plasticidade neuronal denominada sensibilização central, ocorrem quando a transmissão sináptica repetitiva e habitualmente de alta intensidade ativa cascatas de transdução de sinais intracelulares nos neurônios do corno dorsal que intensificam a resposta a estímulos subsequentes. Vários dos receptores pós-sinápticos expressos pelos neurônios do corno dorsal estão envolvidos na indução da sensibilização central. Esses receptores incluem os receptores AMPA, NMDA e metabotrópicos de glutamato, bem como o receptor da substância P (neurocinina) NK1 e o receptor de BDNF (neurotrofina) TrkB. Por exemplo, após a sua fosforilação, os receptores Com mais frequência, a sensibilização central desaparece lentamente após cessar o estímulo indutor. Entretanto, a lesão ou a inflamação crônicas podem produzir um estado de sensibilização central que persiste com o decorrer do tempo. O bloqueio dos receptores NMDA pode impedir tanto a indução quanto a manutenção da sensibilização central. Por exemplo, foi constado que o bloqueio dos receptores NMDA, instituído no pré-operatório, reduz a dor apresentada no pós-operatório. Um componente da dor pós-operatória é provavelmente atribuível à sensibilização central dependente dos receptores NMDA, associada aos intensos estímulos periféricos que ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

6

RESUMO FARMACOLOGIA I

ocorrem durante a cirurgia. Embora muitas das proteínas de sinalização envolvidas na sensibilização do corno dorsal sejam expressas em todas as células, pode existir a possibilidade de direcionar o tratamento para a medula espinal através de injeção intratecalou epidural. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS Diversas classes de fármacos são amplamente utilizadas para alívio da dor. Esses fármacos incluem: agonistas dos receptores de opióides, AINE, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes (bloqueadores dos canais de sódio), antagonistas do receptor NMDA e agonistas adrenérgicos. Agonistas dos Receptores Opióides Os agonistas dos receptores opióides constituem a principal classe de fármacos utilizada no controle agudo da dor moderada a intensa. A morfina, o agonista do receptor opióide de ocorrência natural de maior importância histórica, continua sendo amplamente utilizada; entretanto, opióides sintéticos e semi-sintéticos contribuem para a versatilidade farmacocinética. Historicamente, os opióides têm sido mais amplamente utilizados no tratamento da dor aguda e relacionada com o câncer; entretanto, nestes últimos anos, tornaram-se também um componente no manejo da dor crônica não causada por câncer. Mecanismos de Ação e Principais Efeitos Adversos Os agonistas dos receptores opióides produzem analgesia e outros efeitos através de sua ação sobre os receptores opióides μ. Os locais de ação analgésica incluem o cérebro, o tronco encefálico, a medula espinal e as terminações nervosas periféricas aferentes primárias, conforme descrito anteriormente. Através de receptores no centro de controle respiratório medular, na zona quimiorreceptora medular e no trato gastrintestinal, os opióides também provocam depressão respiratória, náusea e vômitos e constipação, respectivamente. Além disso, os opióides podem causar sedação, confusão, tontura e euforia. O uso de opióides está frequentemente associado ao desenvolvimento de tolerância, em que o uso repetido de uma dose constante do fármaco resulta em diminuição de seu efeito terapêutico. Os mecanismos moleculares responsáveis pela tolerância continuam sendo objeto de controvérsia e podem envolver uma combinação de regulação gênica e modificação pós-tradução da atividade dos receptores opióides. O desenvolvimento de tolerância requer uma mudança de analgésico ou um aumento na dose ou frequência de administração para manter a analgesia. Além disso, pode ocorrer dependência física, de modo que a interrupção súbita do tratamento resulta no desenvolvimento de uma síndrome de abstinência característica. A adição, em que a dependência física é acompanhada de uso abusivo da substância ou comportamento de busca da droga, constitui um efeito adverso potencial da administração de opióides. A incidência e a prevalência da adição de opióides em pacientes que fazem uso de opióides para fins terapêuticos não são conhecidas, porém não são insignificantes. Contrabalançar o risco de adição opióide com o tratamento insuficiente da dor é uma ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

7

RESUMO FARMACOLOGIA I

questão complexa no controle da dor, bem como um assunto de considerável controvérsia. Morfina, Codeína e Derivados A morfina, a codeína (metilmorfina) e seus derivados semi-sintéticos constituem os opióides mais amplamente utilizados para o controle da dor. Tipicamente, a morfina é considerada o opióide de referência com o qual outros opióides são comparados. A morfina é metabolizada no fígado, e o seu metabolismo de primeira passagem diminui a sua disponibilidade oral. Para atender às necessidades de suas diversas indicações, dispõe-se de várias vias diferentes para a administração de morfina. As preparações orais de liberação controlada são comercializadas para reduzir o número de doses diárias necessárias para produzir analgesia. Essas formulações contêm uma alta dose de opióide a ser liberada no decorrer de 12-24 horas. Infelizmente, pelo fato de conterem altas doses e serem amplamente utilizadas, as formulações de liberação prolongada têm sido associadas a um alto potencial de abuso, sobretudo quando são ilegalmente reformuladas para liberar de uma vez a dose inteira, em lugar de fazê-lo no decorrer de várias horas. Os indivíduos que fazem uso abusivo dessas formulações procuram obter uma “excitação” com o rápido aumento dos níveis plasmáticos. A morfina intravenosa ou subcutânea costuma ser administrada em dispositivos de analgesia controlados pelo paciente, que são empregados no tratamento da dor do câncer e nas dores agudas intensas em decorrência de traumatismo, queimaduras, cirurgias e crise vasoclusiva da anemia falciforme. A morfina epidural ou intratecal pode produzir analgesia altamente efetiva, visto que alcança concentrações localmente altas no corno dorsal da medula espinal. A administração epidural do fármaco resulta em duração de ação muito mais longa que a sua administração parenteral, devido ao tempo necessário para a difusão da morfina — um composto relativamente hidrofílico — do SNC para a circulação sistêmica. À semelhança da morfina, a codeína é um agonista dos receptores opióides de ocorrência natural. Embora seja muito menos efetiva do que a morfina no tratamento da dor, a codeína costuma ser utilizada pelos seus efeitos antitussivo (isto é, supressor da tosse) e antidiarréico, visto que possui disponibilidade oral consideravelmente maior do que a morfina. A ação analgésica da codeína resulta, em grande parte, de sua desmetilação hepática à morfina, que possui atividade agonista μ consideravelmente maior. Os polimorfismos genéticos nas enzimas P450 são responsáveis pela desmetilação da codeína. Os compostos semi-sintéticos oxicodona e hidrocodona são análogos da codeína mais efetivos, que também estão disponíveis por via oral e são amplamente utilizados, muitas vezes em combinação com acetaminofeno. Agonistas Sintéticos As duas principais classes de agonistas sintéticos dos receptores μ são as fenileptilaminas (metadona) e as fenilpiperidinas (fentanil, meperidina). A metadona é mais conhecida pelo seu uso no tratamento da adição de drogas, mas também pode ser utilizada no controle da dor. A metadona possui uma meia-vida de eliminação de 24 horas, que pode estar relacionada com a sua interação com as proteínas plasmáticas, e seus efeitos analgésicos duram, tipicamente, 4 a 8 horas. Em ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

8

RESUMO FARMACOLOGIA I

consequência de sua longa duração de ação, a metadona é frequentemente utilizada para obter alívio prolongado da dor crônica em pacientes com câncer terminal. A metadona também exibe alguma atividade antagonista no receptor NMDA, porém esse mecanismo não tende a ser clinicamente relevante. O fentanil, um exemplo de agonista opióide sintético de ação curta, com meia-vida de eliminação comparável à da morfina, é 75 a 100 vezes mais potente do que a morfina. Em virtude de sua alta lipofilicidade, o fentanil é biodisponível através de diversas vias peculiares. Por exemplo, o fentanil foi formulado em pastilhas para administração trasmucosa bucal, que é particularmente valiosa para evitar o tratamento parenteral em pacientes pediátricos. O fentanil também pode ser administrado por via transdérmica, na forma de disco que libera lentamente o fármaco, proporcionando analgesia sistêmica de ação longa. O alfentanil, que é ainda mais potente do que o fentanil, e o sufentanil, que é menos potente, estão estruturalmente relacionados com o fentanil. O remifentanil, a fenilpiperidina mais recentemente desenvolvida, exibe um comportamento farmacocinético distinto. O remifentanil contém um metil éster que é essencial para sua atividade, mas que também atua como substrato para a ação de numerosas esterases teciduais inespecíficas. Por conseguinte, apresenta um metabolismo e eliminação inusitadamente rápidos. Quando administrado na forma de infusão contínua durante a anestesia, o remifentanil permite uma equivalência precisa de sua dose com a resposta clínica. Entretanto, o rápido término de sua ação exige que o uso do remifentanil durante a anestesia seja associado com a administração de um fármaco de ação mais longa para manter a analgesia no pós-operatório. Outra fenilpiperidina é a meperidina, um agonista μ com eficácia analgésica semelhante à da morfina; 75-100 mg de meperidina equivalem a 10 mg de morfina. Sua atividade analgésica fica reduzida à metade quando administrada por via oral, e, com frequência, o fármaco produz disforia. O metabólito tóxico da meperidina, a normeperidina, pode causar aumento da excitabilidade do SNC e convulsões. A normeperidina é excretada pelos rins, e a sua meia-vida de eliminação é mais longa que a da meperidina; por conseguinte, a toxicidade da meperidina representa um problema particular com o uso de doses repetidas do fármaco ou em pacientes com doença renal crônica. Ao contrário de outros opióides, a meperidina provoca mais midríase do que miose. Agonistas Parciais e Mistos Embora os agonitas dos receptores opióides sejam predominantemente agonitas μ, foram também desenvolvidos diversos fármacos que são agonistas parciais ou agonistas μ ou ᴋ parciais ou mistos. Esses agentes incluem os agonistas μ parciais, o butorfanol e a buprenorfina, bem como a nalbufina, um agonista λ com atividade antagonista μ. O butorfanol e a buprenorfina produzem analgesia semelhante à da morfina, porém com sintomas eufóricos mais leves. A nalbufina e compostos semelhantes são analgésicos efetivos, devido à sua ação nos receptores ᴋ; todavia, estão também associados a disforia psicológica indesejável. A tendência reduzida desses agentes a produzir euforia pode diminuir a probabilidade de comportamento de abuso de substâncias em indivíduos susceptíveis. ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

9

RESUMO FARMACOLOGIA I

Antagonistas dos Receptores Opióides Os antagonistas dos receptores opióides μ são utilizados para reverter os efeitos colaterais potencialmente fatais da administração de opióides, especificamente a depressão respiratória. A naloxona, que é um desses antagonistas, é um derivado sintético da oximorfona, administrada por via parenteral. Como a meia-vida da naloxona é mais curta que a da morfina, não é seguro deixar o paciente não assistido imediatamente após o tratamento bem-sucedido de um episódio de depressão respiratória com naloxona; a monitoração do paciente só pode ser afrouxada quando houver certeza de que a morfina não se encontra mais no sistema. O antagonista naltrexona administrado por via oral é primariamente utilizado em condições ambulatoriais, tipicamente para desintoxicação de indivíduos com adição de opióides. Estão sendo desenvolvidas combinações de agonistas e antagonistas de opióides para reduzir o uso ilícito de drogas. AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES E ANALGÉSICOS NÃO-OPIÓIDES Características Gerais Os agentes antiinflamatórios não-esteróides inibem a atividade das enzimas ciclooxigenases (COX-1, COX-2 e COX-3), que são necessárias para a produção de prostaglandinas. Os AINES afetam as vias da dor através de pelo menos três mecanismos diferentes. Em primeiro lugar, as prostaglandinas reduzem o limiar de ativação nas terminações periféricas dos neurônios nociceptores aferentes primários. Ao reduzir a síntese de prostaglandinas, os AINES diminuem a hiperalgesia inflamatória e a anodinia. Em segundo lugar, os AINES diminuem o recrutamento dos leucócitos e, portanto, a produção de mediadores inflamatórios derivados dos leucócitos. Em terceiro lugar, os AINES atravessam a barreira hematoencefálica e impedem a geração de prostaglandinas que atuam como neuromoduladores produtores de dor no corno dorsal da medula espinal. Como o acetaminofeno e os AINES atuam através de mecanismos diferentes daqueles dos opióides, as combinações de AINE-opióide ou acetaminofeno-opióide podem atuar de modo sinérgico para reduzir a dor. Os AINES e os inibidores da COX-2 atuam em nível tanto periférico quanto central, enquanto o acetaminofeno só possui ação central. Dados pré-clínicos sugerem que, embora a ação aguda dos AINES seja periférica, grande parte de seu efeito analgésico provém de sua ação central, impedindo a redução da inibição glicinérgica induzida pela PGE2. A exemplo dos opióides, os AINES inibitórios da COX não seletivos possuem alguns efeitos colaterais deletérios, particularmente lesão da mucosa gástrica e dos rins. Em algumas situações, esses efeitos colaterais podem ser minimizados mediante cotratamento com outros fármacos, como o misoprostol; esse agente ajuda a substituir a atividade das prostaglandinas essencial para a função normal da mucosa gástrica, embora tenha seus próprios efeitos adversos (diarréia, contração uterina). Acredita-se que os efeitos anti-inflamatórios e analgésicos dos AINES sejam primariamente atribuíveis à inibição da COX-2, uma enzima induzível ativa nos estados inflamatórios, enquanto os efeitos adversos são primariamente atribuíveis à inibição da COX-1, uma enzima constitutiva responsável pela produção de prostanóides envolvidos na ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

10

RESUMO FARMACOLOGIA I

manutenção fisiológica dos tecidos e regulação vascular. Entretanto, esse ponto de vista pode representar uma excessiva simplificação do processo, visto que a COX-2 pode ser induzida para sustentar a atividade da COX-1 na presença de lesão da mucosa gástrica, enquanto a COX-1 pode produzir prostaglandina em associação com a COX-2 nos estados inflamatórios. Existe também uma preocupação de que a inibição da COX2 possa promover trombose e reduzir ou retardar cicatrização de feridas. Agentes Específicos Existem várias classes importantes de AINE, incluindo os salicilatos (aspirina ou acetilsalicilato), os derivados do ácido indolacético (indometacina), os derivados do ácido pirrol acético (diclofenaco), os derivados do ácido propiônico (ibuprofeno) e as benzotiazinas (piroxicam). Os para-aminofenóis (acetaminofeno) constituem uma classe relacionada de compostos com atividade analgésica e antipirética, porém sem atividade antiinflamatória. Os inibidores eletivos da COX-2, o celecoxibe, o rofecoxibe e o valdecoxibe, foram projetados para produzir uma analgesia equivalente à dos AINES, diminuindo, ao mesmo tempo, os efeitos adversos associados a uso crônico dos AINES. Os resultados foram decepcionantes, e tanto o rofecoxibe quanto o valdecoxibe foram retirados do mercado, devido ao risco aumentado de efeitos cardiovasculares e reações cutâneas. Os agentes representativos são discutidos a seguir. 

O ácido acetilsalicílico (aspirina) atua através da acetilação covalente do sítio ativo da ciclo-oxigenase, tanto na COX-1, COX-2 e COX-3. A aspirina é rapidamente absorvida e distribuída por todo o corpo. O uso crônico da aspirina pode provocar irritação e erosão gástricas, hemorragia, vômitos e necrose tubular renal. A aspirina é de grande valia no tratamento da dor leve ou moderada.



Os coxibes são inibidores enzimáticos seletivos da COX-2. Na atualidade, apenas o celecoxibe continua sendo utilizado clinicamente nos Estados Unidos. Essa classe de fármacos foi originalmente reservada para pacientes que necessitavam de AINE, mas que corriam alto risco de desenvolver efeitos colaterais gastrointestinais, renais ou hematológicos.



O ibuprofeno, um fármaco amplamente utilizado, é um derivado do ácido propiônico. O ibuprofeno é utilizado primariamente para a analgesia e pela sua ação antiinflamatória, mas também atua como antipirético e apresenta uma incidência de efeitos adversos menor que a da aspirina. Outro derivado comum do ácido propiônico é o naproxeno. Quando comparado com o ibuprofeno, o naproxeno é mais potente e apresenta meia-vida mais longa; por conseguinte, pode ser administrado com menos frequência, produzindo uma eficácia analgésica equivalente. O perfil de efeitos adversos assemelha-se ao do ibuprofeno, e, em geral, o naproxeno é bem tolerado. A exemplo de todos os AINES, o ibuprofeno pode causar complicações GI, incluindo desde dispepsia até sangramento gastrintestinal.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

11

RESUMO FARMACOLOGIA I



Os derivados do ácido pirrol acético, o diclofenaco e o cetorolaco, são utilizados no tratamento da dor moderada a intensa. O cetorolaco pode ser administrado por via oral ou parenteral, enquanto o diclofenaco é disponível em formulações orais e géis. Ambos os fármacos estão associados a um risco de efeitos adversos graves, incluindo anafilaxia, insuficiência renal aguda, síndrome de Stevens-Johnson (exantema difuso e potencialmente fatal, que acomete a pele e as mucosas) e sangramento gastrintestinal.



O acetaminofeno (paracetamol) diminui preferencialmente a síntese de prostaglandinas centrais através de inibição de COX-3; em consequência, o fármaco produz analgesia e antipirese, porém tem pouca eficácia antiinflamatória. Com frequência, o acetaminofeno é associado com opióides para tratamento de dor moderada, e dispõe-se de preparações de acetaminofeno associado com codeína, hidrocodona, oxicodona, pentazocina ou propoxifeno.



O tramadol é um analgésico de ação central. A analgesia resulta, aparentemente, de um efeito monoaminérgico no SNC. O tramadol tem tendência mínima a abuso, mas provoca náusea, tontura e constipação. A administração do fármaco em associação com o acetaminofeno melhora a sua eficácia analgésica.

FARMACOLOGIA DOS EICOSANÓIDES Fisiologia do metabolismo do ácido araquidônico Os eicosanóides estão criticamente envolvidos em diversas vias metabólicas, que desempenham funções diversificadas na inflamação e sinalização celular. Todas essas vias dependem de reações que envolvem o metabolismo do ácido araquidônico. Geração do ácido araquidônico O ácido araquidônico, o precursor comum dos eicosanóides, deve ser biossintetizado a partir do precursor de ácido graxo essencial, o ácido, que só pode ser obtido a partir da dieta. O ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídios celulares pela enzima fosfolipase A2, que hidrolisa a ligação acil éster. Essa reação importante, que representa a primeira etapa na cascata do ácido araquidônico, constitui a etapa que determina a velocidade global no processo de geração dos eicosanóides. Embora se acreditasse a princípio que os glicocorticóides tivessem a capacidade de inibir diretamente a atividade da fosfolipase A2, já se sabe, hoje em dia, que os glicocorticóides atuam ao induzir a síntese de lipocortinas, uma família de proteínas reguladoras da fosfolipase A2. Uma das lipocortinas, a anexina 1, medeia algumas das ações antiinflamatórias dos glicocorticóides.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

12

RESUMO FARMACOLOGIA I

Via da ciclo-oxigenase O ácido araquidônico intracelular não-esterificado é rapidamente convertido pelas enzimas ciclo-oxigenase, lipoxigenase ou epoxigenase do citocromo; a enzima específica envolvida é que determina a classe específica de eicosanóides locais produzidos. A via da ciclo-oxigenase leva à formação de prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos; as vias da lipoxigenase levam aos leucotrienos e lipoxinas; e as vias da epoxigenase levam à produção de ácidos epoxieicosatetraenóico. Nos seres humanos, são encontradas três isoformas da ciclo-oxigenase, designadas como COX-1, COX-2 e COX-3.

Em consequência das diferenças na sua localização celular, perfil de regulação, expressão nos tecidos e exigência de substrato, a COX-1 e a COX-2 produzem, em última análise, diferentes conjuntos de produtos eicosanóides, que estão envolvidos em duas vias diferentes. Acredita-se que a COX-1 constitutivamente expressa atue em atividades fisiológicas ou de “manutenção”, como homeostasia vascular, manutenção do fluxo sanguíneo renal e gastrointestinal, função renal, proliferação da mucosa intestinal, função plaquetária e antitrombogênese. Diversas funções especializadas ou “convocadas quando necessário” são atribuídas à enzima COX2 induzível, incluindo funções na inflamação, febre, dor, transdução de estímulos dolorosos na medula espinal, mitogênese (particularmente no epitélio gastrointestinal), adaptação renal a estresses, deposição de osso trabecular, ovulação, placentação e contrações uterinas no trabalho de parto. Os estudos cinéticos de proteínas sugerem que pode existir uma terceira isoforma da ciclo-oxigenase funcional. A suposta isoforma COX-3 pode ser um produto do mesmo gene da COX-1, porém com diferentes características protéicas, possivelmente devido ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

13

RESUMO FARMACOLOGIA I

a uma junção (splicing) alternativa do mRNA ou modificação pós-tradução. Além disso, a COX-3 pode constituir um alvo de ação potencial do acetaminofeno. Via da Lipoxigenase As vias da lipoxigenase representam o segundo destino importante do ácido araquidônico. Essas vias levam à formação dos leucotrienos e das lipoxinas. As lipoxigenases são enzimas que catalisam a inserção de oxigênio molecular no ácido araquidônico. As lipoxigenases são designadas de acordo com a posição em que catalisam a inserção de O2 no ácido araquidônico. Inativação Metabólica dos Eicosanóides Locais As prostaglandinas, os leucotrienos, os tromboxanos e as lipoxinas são inativados por hidroxilação, β-oxidação (resultando em perda de dois carbonos) ou ω-oxidação (a derivados de ácido dicarboxílico). Esses processos de degradação tornam as moléculas mais hidrofílicas e passíveis de serem excretadas na urina. Esquema Integrado da Inflamação Conforme descrito anteriormente, os eicosanóides são gerados localmente através de numerosas reações complexas. A inflamação aguda resulta de uma complexa rede de interações moleculares e celulares, induzidas por respostas a uma variedade de estímulos como traumatismo, isquemia, agentes infecciosos ou reações de anticorpos. A inflamação superficial aguda gera dor local, edema, eritema e calor; a inflamação nos órgãos viscerais pode apresentar sintomas semelhantes e resultar em grave comprometimento da função orgânica. Os leucotrienos e as lipoxinas, bem como os tromboxanos, as prostaglandinas e as prostaciclinas, são críticos na geração, manutenção e mediação das respostas inflamatórias. A cascata inflamatória é desencadeada quando células em determinada região são expostas a uma substância estranha ou são lesadas. Essa agressão estimula uma cascata local de citocinas (incluindo interleucinas ou TNF), que aumenta os níveis de mRNA da COX-2 e da enzima. A seguir, a COX-2 facilita a produção dos eicosanóides proinflamatórios e vasoativos. As concentrações localmente elevadas de PGE2 promovem o acúmulo e a infiltração de células inflamatórias através de aumento do fluxo sanguíneo e aumento da permeabilidade vascular. O aumento da permeabilidade vascular também resulta em extravasamento de líquido e infiltração celular, causando edema. Com a agregação de inúmeras células inflamatórias, são desencadeadas vias de biossíntese transcelulares para gerar eicosanóides. Na síntese transcelular, os intermediários eicosanóides são doados de um tipo celular para outro, gerando uma maior diversidade de eicosanóides. Isso demonstra a importância da adesão e da interações celulares nas respostas inflamatórias e imunes. O corpo procura assegurar que a resposta inflamatória não prossiga descontrolada. As lipoxinas ajudam a resolver a inflamação e a promover o retorno do tecido a seu estado de homeostasia. ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

14

RESUMO FARMACOLOGIA I

Os eicosanóides derivados da COX-2 também podem atuar na cicatrização de feridas e resolução. Por conseguinte, a sequência cronológica dos eventos é importante numa resposta inflamatória organizada. A PGE2 inibe as funções dos linfócitos B e T e das células NK. A PGE2 e a PGI2 são potentes sensibilizadores para a dor, enquanto as lipoxinas reduzem a nocicepção. Esses fatores medeiam e regulam de modo coordenado a transmissão da inflamação aguda para a forma crônica. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS A intervenção farmacológica na biossíntese e na ação dos eicosanóides mostra-se particularmente útil no controle da inflamação e das respostas imunes aberrantes. As intervenções farmacológicas podem ser dirigidas para qualquer uma das diversas etapas delineadas anteriormente para obter os efeitos desejados com seletividade. As estratégias aqui consideradas incluem a alteração da expressão de enzimas-chave, a inibição competitiva e não-competitiva da atividade de enzimas específicas (p. ex., PGE2 sintase), a ativação de receptores com agonistas exógenos dos receptores e a prevenção da ativação de receptores com antagonistas exógenos dos receptores. Como sempre, é preciso avaliar os benefícios terapêuticos em relação aos possíveis efeitos adversos produzidos. Inibidores da Fosfolipase A inibição da fosfolipase A2 impede a geração de ácido araquidônico, a etapa que limita a velocidade no processo de biossíntese dos eicosanóides. Na ausência de mediadores proinflamatórios derivados do ácido araquidônico, a inflamação torna-se limitada. Os glicocorticóides (também conhecidos como corticosteróides, dos quais a prednisona é um membro) constituem a base do tratamento de numerosas doenças auto-imunes e inflamatórias. Os glicocorticóides induzem uma família de proteínas secretadas, dependentes de cálcio e de fosfolipídio, denominadas lipocortinas. As lipocortinas interferem na ação da fosfolipase A2, portanto, limitam a liberação do ácido araquidônico. As anexinas, como a anexina 1 e peptídios derivados da anexina 1, também são induzidas pelos glicocorticóides. Por sua vez, as anexinas atuam em receptores acoplados à proteína G presente nos leucócitos, bloqueando as respostas proinflamatórias e intensificando os mecanismos anti-inflamatórios endógenos; um dos mecanismos anti-inflamatórios envolve a ativação do receptor de lipoxina A4. Estão sendo desenvolvidas pequenas moléculas inibidoras de fosfolipase específicas; esses fármacos podem oferecer a possibilidade de redução dos efeitos adversos associados ao uso dos glicocorticóides. Inibidores da Ciclo-oxigenase Os inibidores da via da ciclo-oxigenase estão entre alguns dos fármacos mais frequentemente prescritos em medicina. Os agentes anti-inflamatórios não-esteróides (AINES) e o acetaminofeno constituem os agentes mais comumente utilizados dessa classe. ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

15

RESUMO FARMACOLOGIA I

Inibidores Não-Seletivos Tradicionais: AINES Os AINES são importantes em virtude de suas propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas combinadas. O objetivo final da maioria das terapias com AINE consistem em inibir a geração de eicosanóides proinflamatórios mediada pela COX e em limitar a extensão da inflamação, febre e dor. A atividade antipirética desses fármacos provavelmente está relacionada com a redução dos níveis de PGE2, particularmente na região do cérebro que circunda o hipotálamo. Apesar dos benefícios oferecidos pelos AINES atuais, esses fármacos suprimem apenas os sinais da resposta inflamatória subjacente. Foram desenvolvidos inúmeros AINES nesse último século, e a maioria consiste em derivados de ácido carboxílico policíclico. Com exceção da aspirina, todos os AINES atuam como inibidores competitivos e reversíveis da ciclo-oxigenase. Esses fármacos bloqueiam o canal hidrofóbico da ciclo-oxigenase ao qual se liga o substrato ácido araquidônico, impedindo assim o acesso do ácido araquidônico ao sítio ativo da enzima. Os AINES tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em diferentes graus. Devido à inibição da COX-1, o tratamento a longo prazo com AINE apresenta muitos efeitos deletérios. As funções citoprotetoras dos produtos eicosanóides da COX-1 são eliminadas, levando a um espectro de gastropatia induzida por AINE, incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, lesão e hemorragia subepiteliais, erosão da mucosa gástrica, ulceração franca e necrose da mucosa gástrica. A regulação do fluxo sanguíneo para os rins também é afetada, diminuindo a TFG e causando potencialmente isquemia renal, necrose papilar, nefrite intersticial e insuficiência renal. Os estudos epidemiológicos sugerem que 20 a 30% das internações de pacientes com mais de 60 anos de idade devem-se a complicações do uso de AINE. A funcionalidade do ácido orgânico dos AINES confere importantes propriedades farmacocinéticas a esses agentes, incluindo absorção quase completa pelo intestino, ligação à albumina plasmática, acúmulo das células que se encontram no local de inflamação e excreção renal eficiente. Os AINES podem ser divididos em duas classes: de meia-vida curta (10 horas). Os AINES com meiasvidas de eliminação longas incluem o naproxeno, os salicilatos, o piroxicam e a fenilbutazona. A classificação clínica dos AINES baseia-se na estrutura de um componente-chave em cada subclasse de fármacos. A discussão que se segue categoriza os AINES por classe química; as descrições de cada fármaco são seguidas de uma discussão da escolha de determinado AINE para uma situação clínica específica. Salicilatos Os salicilatos incluem a aspirina (ácido acetilsalicílico) e seus derivados. A aspirina, que é o mais antigo dos AINES, é amplamente utilizada no tratamento da dor leve a moderada, cefaleia, mialgia e artralgia. Ao contrário de outros AINES, a aspirina atua de modo irreversível, acetilando o resíduo serina do sítio ativo da COX-1 e da COX-2. A acetilação da COX-1 destrói a atividade de ciclo-oxigenase da enzima, impedindo a formação de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas derivados da COX-1.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

16

RESUMO FARMACOLOGIA I

A aspirina, em baixas doses, diariamente é utilizada como agente antitrombogênico para profilaxia e manejo do infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral pósevento. Convém lembrar que a aspirina é antitrombogênica, devido à inibição irreversível da COX, que impede a biossíntese de TXA2 pelas plaquetas. Dentro de 1 hora após a administração oral de aspirina, ocorre destruição irreversível da atividade COX-1 nas plaquetas. As plaquetas, que carecem de núcleo, são incapazes de sintetizar novas proteínas. Em consequência, a COX-1 irreversivelmente acetilada não pode ser substituída por proteínas recém-sintetizadas, e essas plaquetas são inibidas de modo irreversível durante o seu tempo de sobrevida (cerca de 10 dias). Embora a aspirina também iniba de modo irreversível a COX-1 e a COX-2 das células endoteliais vasculares, a célula endotelial tem a capacidade de sintetizar nova proteína COX e, portanto, pode rapidamente reiniciar a síntese de PGI2. A administração de uma dose única de aspirina diminui por vários dias a quantidade de tromboxano passível de ser gerado, desviando o equilíbrio TxA2 -PGI2 vascular para uma vasodilatação mediada por PGI2, inibição plaquetária e antitrombogênese. A inibição da COX-2 mediada pela aspirina impede a geração de prostaglandinas. Ao contrário da COX-1, que é totalmente inativada, a COX-2 modificada pela aspirina retém parte de sua atividade catalítica e pode formar um novo produto, a partir do ácido araquidônico. A aspirina é, em geral, bem tolerada. Suas principais toxicidades consistem em gastropatia e nefropatia, que são compartilhadas por todos os AINES. A terapia a longo prazo com aspirina pode resultar em ulceração e hemorragia gastrintestinais, nefrotoxicidade e lesão hepática. Duas toxicidades singulares são a hiper-reatividade das vias aéreas induzida pela aspirina em indivíduos asmáticos (a denominada asma sensível à aspirina) e a síndrome de Reye. A prevalência da sensibilidade à aspirina em pacientes com asma é estimada em cerca de 10%. Nesses pacientes, a exposição à aspirina resulta em congestão ocular e nasal, juntamente com obstrução grave das vias aéreas. Os pacientes sensíveis à aspirina também mostram-se reativos a outros AINES, incluindo indometacina, naproxeno, ibuprofeno, mefenamato e fenilbutazona. Nos indivíduos asmáticos, uma possível etiologia da sensibilidade à aspirina/AINES consiste no fato de que a exposição a esses fármacos leva a níveis aumentados de leucotrienos, que estão implicados na patogenia da Asma. A síndrome de Reye é uma afecção caracterizada por encefalopatia hepática e esteatose hepática em crianças de pouca idade. A terapia com aspirina durante o curso de uma infecção viral febril tem sido implicada como etiologia potencial da lesão hepática. Embora não se tenha definitivamente estabelecido qualquer relação causal entre o uso de aspirina e a síndrome de Reye, a aspirina geralmente não é administrada a crianças, devido ao temor da síndrome de Reye. O acetaminofeno é amplamente utilizado em lugar da aspirina para crianças. Derivados do Ácido Propiônico Os AINES derivados do ácido propiônico incluem o ibuprofeno, o naproxeno, o cetoprofeno e o flurbiprofeno. O ibuprofeno é um analgésico relativamente potente, utilizado no tratamento da artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite anquilosante, gota e dismenorréia primária. O naproxeno, que possui meia-vida plasmática longa, é ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

17

RESUMO FARMACOLOGIA I

20 vezes mais potente do que a aspirina, inibe diretamente a função dos leucócitos e provoca efeitos adversos gastrintestinais menos graves do que a aspirina. Derivados do Ácido Acético Os AINES derivados do ácido acético incluem os ácidos indolacéticos — indometacina, sulindaco e etodolaco — e os ácidos fenilacéticos, diclofenaco e cetorolaco (um derivado do ácido fenilacético substituído). Além de inibir a ciclo-oxigenase, muitos dos AINES derivados do ácido acético promovem a incorporação do ácido araquidônico não-esterificado em triglicerídios, reduzindo, assim, a disponibilidade do substrato para a ação da ciclo-oxigenase e lipoxigenase. O diclofenaco é um antiinflamatório mais potente do que a indometacina e o naproxeno.O diclofenaco também diminui as concentrações intracelulares de ácido araquidônico ao alterar o transporte celular dos ácidos graxos; esse fármaco é amplamente utilizado no tratamento da dor associada a cálculos renais. O cetorolaco é primariamente empregado pelas suas propriedades analgésicas fortes, particularmente para pacientes no pós-operatório. Os AINES derivados do ácido acético são principalmente utilizados para aliviar os sintomas no tratamento a longo prazo da artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite anquilosante e outros distúrbios musculoesqueléticos. O uso de AINES derivados do ácido acético provoca ulceração gastrointestinal e, raramente, hepatite e icterícia. A indometacina também possui aplicação específica para promover o fechamento do canal arterial persistente em recém-nascidos ao inibir os eicosanóides vasodilatadores PGE2 e PGI2. Derivados do Oxicam O piroxicam é tão eficaz quanto a aspirina, o naproxeno e o ibuprofeno no tratamento da artrite reumatóide e osteoartrite, mas pode ser mais bem tolerado. O piroxicam exerce efeitos adicionais na modulação da função dos neutrófilos, inibindo a colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo. Em virtude de sua meia-vida extremamente longa, o piroxicam pode ser administrado uma vez ao dia. A exemplo, de outros AINES, o piroxicam exibe efeitos adversos gastrintestinais, como ulceração, e prolonga o tempo de sangramento, devido a seu efeito antiplaquetário. Derivados do Fenamato Os dois AINES derivados do fenamato são o mefenamato e o meclofenamato. Ambos inibem as ciclo-oxigenases, mas também antagonizam em vários graus os receptores de prostanóides. Como os fenamatos possuem menos atividade anti-inflamatória e são mais tóxicos do que a aspirina, existe pouca vantagem no seu uso. O mefenamato é apenas utilizado para a dismenorréia primária, enquanto o meclofenamato é utilizado no tratamento da artrite reumatóide e osteoartrite. Cetonas A nabumetona é um pro-fármaco cetona que é oxidado in vivo à forma ácida ativa. Em comparação com outros AINES não seletivos, a nabumetona possui atividade ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

18

RESUMO FARMACOLOGIA I

preferencial contra a COX-2. A incidência de efeitos adversos gastrointestinais é relativamente baixa, embora seja frequentemente relatada a ocorrência de cefaleia e tonteira. Acetaminofeno (Paracetamol) O acetaminofeno, apesar de ser algumas vezes classificado com os AINES, não é tecnicamente um AINE: embora o acetaminofeno exerça efeitos analgésicos e antipiréticos semelhantes aos da aspirina, o efeito anti-inflamatório do acetaminofeno é insignificante, devido à inibição fraca das ciclo-oxigenases. Todavia, o tratamento com acetaminofeno pode ser valioso em certos pacientes, como as crianças, que correm risco relacionado aos efeitos adversos da aspirina. A hepatotoxicidade constitui o efeito adverso mais importante do acetaminofeno. A modificação do acetaminofeno por enzimas hepáticas do citocromo P450 produz uma molécula reativa, que normalmente é destoxificada por conjugação com glutationa. Uma overdose de acetaminofeno pode sobrepujar as reservas de glutationa, resultando em lesão celular e oxidativa e, nos casos graves, em necrose hepática aguda. Seleção do AINE Apropriado Os efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos dos AINES parecem variar entre os numerosos agentes que compõem essa classe. Todavia, apesar das diferenças observadas na química, seletividade tecidual, seletividade enzimática, farmacocinética e farmacodinâmica, as diferenças na sua eficácia podem não ser clinicamente significativas. De modo global, o fundamento lógico e a escolha do AINE não fazem, em geral, uma considerável diferença no tratamento da artrite reumatoide ou da osteoartrite. Entretanto, a terapia bem-sucedida com AINE continua sendo considerada mais uma arte do que uma ciência, e o tratamento para cada paciente deve ser orientado para obter os efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos desejados, minimizando, ao mesmo tempo, os efeitos adversos. É possível reduzir os efeitos adversos gástricos da terapia a longo prazo com AINE com a co-administração de antagonistas dos receptores H2 (histamínicos) ou inibidores da bomba de prótons. Inibidores da COX-2 Devido aos efeitos adversos gastrointestinais algumas vezes graves associados à terapia prolongada com AINE, que se acredita sejam causados pela inibição da COX-1, foram desenvolvidas estratégias recentes para inibição das vias da ciclo-oxigenase, enfocando a inibição seletiva da COX-2. Essa abordagem tem a vantagem teórica de inibir os mediadores químicos responsáveis pela inflamação, enquanto mantém os efeitos citoprotetores dos produtos da atividade da COX-1.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

19

RESUMO FARMACOLOGIA I

Inibidores Seletivos da COX-2 Embora a COX-2 só tenha sido identificada na década de 1990, pesquisas intensas levaram prontamente ao desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2 para uso clínico. Em comparação com a COX-1, a COX-2 possui um canal hidrofóbico maior através do qual o substrato (ácido araquidônico) penetra no sítio ativo. Diferenças estruturais sutis existentes entre a COX-2 e a COX-1 permitiram o desenvolvimento de fármacos que atuam preferencialmente sobre a COX-2. Os inibidores seletivos da COX-2 — celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe e meloxicam — são derivados do ácido sulfônico, com seletividade 100 vezes maior para a COX-2 do que para a COX-1. A inibição relativa das duas isozimas da ciclo-oxigenase em qualquer tecido também é uma função do metabolismo do fármaco, da farmacocinética e, possivelmente, de polimorfismos da enzima. Os inibidores seletivos da COX-2 possuem propriedades antiinflamatórias, antipiréticas e analgésicas semelhantes aos AINES tradicionais, porém não compartilham as ações antiplaquetárias dos inibidores da COX-1. No momento atual, apenas o celecoxibe foi aprovado para uso. Recentemente, o rofecoxibe foi retirado do mercado, devido a um aumento da trombogenicidade com o seu uso prolongado. Os perfis de segurança a longo prazo dos inibidores da COX-2 constituem um assunto questionável, e existe a preocupação de que esses fármacos — em particular, o rofecoxibe — tenham efeitos deletérios sobre os sistemas cardiovascular e renal ao induzir hipertensão, insuficiência renal e insuficiência cardíaca. O aumento da trombogenicidade que se manifesta com o seu uso clínico pode ser devido à inibição prolongada da COX-2 vascular no interior das células endoteliais, resultando em diminuição da formação de PGI2. Além disso, a inibição da COX-2 pode gerar problemas na cicatrização de feridas, angiogênese e resolução da inflamação. Os inibidores seletivos da COX-2 são de custo muito mais elevado do que doses equivalentes de muitos AINES, particularmente aspirina e indometacina. O celecoxibe continua sendo o inibidor seletivo da COX-2 atualmente aprovado para uso na osteoartrite, artrite reumatóide, dor aguda em adultos e dismenorréia primária. Esse fármaco também foi aprovado para reduzir o número de pólipos colorretais adenomatosos em indivíduos com polipose adenomatosa familiar. Esperava-se que os inibidores da COX-2 de segunda geração em desenvolvimento — como o parecoxibe (um pro-fármaco do valdecoxibe), o etoricoxibe e o lumiracoxibe — pudessem demonstrar um aumento de seletividade para a COX-2 em relação à COX-1 e não tivessem os efeitos cardiovasculares adversos dos inibidores da COX-2 disponíveis. Entretanto, é necessário um maior desenvolvimento clínico dessa classe de fármacos. Glicocorticóides A prednisona e outros glicocorticóides inibem a ação da COX-2 e a formação de prostaglandinas através de vários mecanismos: 1. Exprimem o gene da COX-2 e a expressão da enzima 2. Reprimem a expressão de citocinas que ativam a COX-2 3. Limitam o reservatório disponível de substrato da COX-2 (ácido araquidônico) através de bloqueio indireto da fosfolipase A2.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

20

RESUMO FARMACOLOGIA I

Os glicocorticóides também estimulam as vias anti-inflamatórias endógenas. Todos esses mecanismos em conjunto criam um poderoso efeito anti-inflamatório. Devido a essa supressão profunda e global das respostas imunes e inflamatórias, os glicocorticóides estão indicados para o tratamento de diversos distúrbios auto-imunes. Inibidores das Citocinas As citocinas proinflamatórias, TNF-α e IL-1, intensificam a produção de prostaglandinas e supra-regulam a COX-2. As novas tecnologias moleculares propiciaram a capacidade de inibir a ação dessas enzimas e, portanto, de inibir o processo pelo qual um estímulo lesivo ativa a COX-2 e desencadeia a resposta inflamatória.

FARMACOLOGIA DO CÓRTEX DA SUPRARRENAL À semelhança da hipófise, a glândula suprarrenal consiste em dois órgãos que sofreram fusão durante o desenvolvimento embrionário. O córtex suprarrenal sintetiza e secreta hormônios esteroides, que são essenciais para o equilíbrio do sal, o metabolismo intermediário e ações androgênicas nas mulheres. A medula suprarrenal é importante, apesar de não ser essencial, para a manutenção do tônus simpático através da secreção da catecolamina epinefrina. Este capítulo trata do córtex suprarrenal. A utilidade farmacológica dos hormônios adrenocorticais estende-se por quase todas as áreas da medicina. Isso se deve, em grande parte, à utilidade dos análogos dos glicocorticoides como agentes anti-inflamatórios potentes e eficazes. Infelizmente, a terapia sistêmica a longo prazo com glicocorticoides também provoca diversos efeitos adversos previsíveis, porém indesejáveis. Os inibidores das enzimas envolvidas na biossíntese no córtex suprarrenal podem ser utilizados no tratamento do excesso de hormônios adrenocorticais. Os androgênios suprarrenais, apesar de não terem uma indicação terapêutica definitiva, são frequentemente utilizados de modo abusivo em altas doses pelos seus efeitos anabólicos. Considerações Gerais: Córtex Supra-Renal O córtex suprarrenal sintetiza três classes de hormônios: mineralocorticoides, glicocorticoides e andrógenos. Em nível histológico, o córtex suprarrenal é dividido em três zonas. Da cápsula em direção à medula, essas regiões são a zona glomerulosa, a zona fasciculada e a zona reticular. A zona glomerulosa é responsável pela produção de mineralocorticoides e está sob o controle da angiotensina II e da concentração plasmática de potássio. A zona fasciculada e a zona reticular sintetizam glicocorticoides e andrógenos, respectivamente. Tanto a zona fasciculada quanto a zona reticular estão sob o controle do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) que, por sua vez, é regulado pelo hormônio de liberação da corticotropina (CRH) e pelo cortisol. Através de seus produtos mineralocorticoides, glicocorticoides e andrógenos suprarrenais, o córtex suprarrenal desempenha um papel em diversos aspectos da homeostasia.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

21

RESUMO FARMACOLOGIA I

Glicocorticóides – Fisiologia Síntese O cortisol, o glicocorticoide endógeno, é sintetizado a partir do colesterol. Sua síntese começa com a conversão do colesterol em pregnenolona, uma reação catalisada pela enzima de clivagem da cadeia lateral, que limita a velocidade do processo. Essa primeira etapa converte o colesterol de 27 carbonos em um precursor de 21 carbonos comum a todos os hormônios adrenocorticais. A partir desse precursor, o metabolismo dos esteroides pode prosseguir ao longo de três vias distintas para produzir mineralocorticoides, glicocorticoides ou andrógenos suprarrenais. Uma enzima oxidase catalisa cada etapa na via de síntese dos hormônios adrenocorticais. As enzimas oxidases são citocromos mitocondriais, semelhante ao sistema de oxidase do citocromo P450 do fígado. A expressão tecidual específica de determinadas enzimas oxidases em cada uma das zonas do córtex suprarrenal proporciona a base bioquímica para as diferenças observadas entre os produtos finais hormonais das diferentes zonas do córtex. Metabolismo Cerca de 90% do cortisol circulante estão ligados a proteínas plasmáticas, entre as quais as mais importantes são a globulina de ligação dos corticosteroides (CBG, também denominada transcortina) e a albumina. A CBG possui alta afinidade pelo cortisol, porém baixa capacidade global, enquanto a albumina exibe baixa afinidade pelo cortisol, porém alta capacidade global. Apenas as moléculas de cortisol que não estão ligadas às proteínas (a denominada fração livre) são biodisponíveis, isto é, estão disponíveis para sofrer difusão através das membranas plasmáticas para o interior das células. Por conseguinte, a afinidade e a capacidade das proteínas de ligação plasmáticas regulam a disponibilidade de hormônio ativo e, por conseguinte, a atividade hormonal. O fígado e os rins constituem os principais locais de metabolismo periférico do cortisol. Através de redução e conjugação subsequente com ácido glicurônico, o fígado é responsável pela inativação do cortisol no plasma. A reação de conjugação torna o cortisol mais hidrossolúvel, permitindo a sua excreção renal. Regulação A unidade hipotálamo–hipófise coordena a produção de cortisol. Em resposta a ritmos circadianos centrais e ao estresse, os neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo sintetizam e secretam o hormônio de liberação da corticotropina (CRH), um hormônio peptídico que é transportado pelo sistema porta hipotalâmico hipofisário. A seguir, o CRH liga-se a receptores acoplados à proteína G sobre a superfície das células corticotrópicas na adeno-hipófise. A ligação do CRH estimula os corticótrofos a sintetizar a proopiomelanocortina (POMC), um precursor polipeptídico que é clivado em múltiplos hormônios peptídicos, incluindo o ACTH. O hormônio antidiurético, que é secretado pela neuro-hipófise, atua de modo sinérgico com o CRH, aumentando a liberação de ACTH pela adeno-hipófise.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

22

RESUMO FARMACOLOGIA I

A endorfina é um opioide endógeno que é importante na modulação da dor e na regulação da fisiologia reprodutiva. Como os hormônios esteroides são capazes de sofrer livre difusão através das membranas celulares, e a glândula suprarrenal só armazena uma pequena quantidade de cortisol, o ACTH regula a produção de cortisol ao promover a síntese do hormônio. O ACTH também possui um efeito trófico sobre a zona fasciculada e a zona reticular do córtex da suprarrenal, e pode ocorrer hipertrofia do córtex em resposta a níveis cronicamente elevados de ACTH. A exemplo de outros eixos endócrinos, o cortisol exerce uma regulação por retroalimentação negativa em nível do hipotálamo e da adeno-hipófise. A presença de níveis elevados de cortisol diminui tanto a síntese quanto a liberação de CRH e de ACTH. Como o ACTH possui efeitos tróficos importantes sobre o córtex da suprarrenal, a sua ausência leva à atrofia da zona fasciculada produtora de cortisol e da zona reticular envolvida na síntese de androgênios. Entretanto, as células da zona glomerulosa que produzem aldosterona continuam a funcionar na ausência de ACTH, visto que a angiotensina II e o potássio mantêm a produção de aldosterona.

Excesso de Glicocorticoides A síndrome de Cushing refere-se a várias fisiopatologias subjacentes que aumentam, todas elas, a síntese de cortisol. O termo “doença de Cushing” é reservado para adenomas hipofisários secretores de ACTH que resultam em aumento da produção de cortisol. Outras causas de síndrome de Cushing incluem a secreção ectópica de ACTH, mais comumente por carcinomas de células pequenas do pulmão e (raramente) produção ectópica de CRH. A síndrome de Cushing também pode resultar de tumores secretores de cortisol (adenomas ou carcinomas) do córtex suprarrenal. Todavia, a síndrome de Cushing iatrogênica, que é secundária ao tratamento farmacológico com glicocorticoides exógenos, constitui, sem dúvida alguma, a causa mais comum de síndrome de Cushing. As manifestações clínicas da síndrome de Cushing resultam da estimulação crônica excessiva dos órgãos-alvos por glicocorticoides endógenos ou exógenos. Essas manifestações — que podem incluir redistribuição centrípeta do tecido adiposo, hipertensão, miopatia proximal dos membros, osteoporose, imunossupressão e diabetes melito — refletem uma amplificação das ações fisiológicas normais dos glicocorticoides numa variedade de tecidos-alvos.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

23

RESUMO FARMACOLOGIA I

CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS Cortisol e Análogos de Glicocorticoides A terapia farmacológica com glicocorticoides está indicada com duas finalidades principais. Em primeiro lugar, os glicocorticoides exógenos podem ser utilizados como terapia de reposição nos casos de insuficiência suprarrenal. Essa terapia tem por objetivo administrar doses fisiológicas de glicocorticoides para melhorar os efeitos da insuficiência suprarrenal. Em segundo lugar, e com mais frequência, os glicocorticoides são administrados em doses farmacológicas para suprimir a inflamação e as respostas imunes associadas a certos distúrbios, como asma, atrite reumatoide e rejeição de órgãos após transplante. Como os níveis farmacológicos de glicocorticoides sistêmicos resultam invariavelmente em efeitos adversos graves, foram desenvolvidas estratégias para minimizar essas respostas adversas aos glicocorticoides, enfocando o fornecimento local de glicocorticoides nas áreas que necessitam de tratamento. Ao limitar a exposição sistêmica ao fármaco, é possível minimizar ou até mesmo evitar a supressão do eixo HHSR, bem como outras manifestações da síndrome de Cushing iatrogênica. Entre os exemplos de fornecimento local de glicocorticoides, destacam-se os glicocorticoides inalados para a asma, os glicocorticoides tópicos para distúrbios inflamatórios da pele e glicocorticoides intra-articulares para a artrite. Foram sintetizados numerosos análogos de glicocorticoides. A discussão que se segue ressalta as diferenças entre alguns análogos do cortisol de uso comum—incluindo a prednisona, a prednisolona, a fludrocortisona e a dexametasona—, comparando as estruturas, as potências e a duração de ação desses compostos com as do cortisol. Estrutura e Potência Os glicocorticoides podem ser divididos em duas classes, com base no componente estrutural presente na posição do carbono 11. Os compostos com grupo hidroxila (-H) na posição 11, como o cortisol, possuem atividade glicocorticoide intrínseca. Em contrapartida, os compostos com um grupo carbonila (-O) no carbono 11, como a cortisona, são inativos até que a enzima hepática reduza o composto a seu congênere 11-hidroxila. Assim, a cortisona é um pró-fármaco inativo até ser convertido no fármaco ativo, cortisol, pelo fígado. Além disso, sempre que possível, a forma ativa do fármaco é preferida à forma de pró-fármaco inativo para pacientes com disfunção hepática, visto que esses indivíduos podem não ser capazes de converter o prófármaco em sua forma ativa. O “arcabouço” básico do cortisol é essencial para a atividade glicocorticoide, e todos os glicocorticoides sintéticos são análogos do glicocorticoide endógeno, cortisol. Por exemplo, a adição de uma ligação dupla entre os carbonos 1 e 2 do cortisol produz a prednisolona, cuja potência anti-inflamatória é 4 – 5 vezes a do cortisol. A adição de um grupo metil ao carbono 6 da prednisolona produz a metilprednisolona, cuja potência anti-inflamatória é 5 – 6 vezes a do cortisol. Embora a prednisolona e a metilprednisolona tenham uma potência glicocorticoide significativamente maior que a do cortisol, a adição de um flúor (F) ao carbono 9 do cortisol aumenta a potência tanto glicocorticoide quanto mineralocorticoide do ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

24

RESUMO FARMACOLOGIA I

composto resultante, conhecido como fludrocortisona. Em virtude de sua atividade mineralocorticoide aumentada, a fludrocortisona é útil no tratamento de afecções caracterizadas por deficiência mineralocorticoide. A dexametasona incorpora duas das alterações anteriormente citadas no arcabouço do cortisol (dupla ligação 1,2, flúor 9), bem como a adição de um grupo metil na posição do carbono 16. Esse composto possui uma potência glicocorticoide de mais de 18 vezes a do cortisol, porém praticamente nenhuma atividade mineralocorticoide. Foram feitas várias outras permutações no arcabouço do cortisol em outros glicocorticoides sintéticos, porém a discussão anterior ressalta as diferenças estruturais pertinentes entre os glicocorticoides sintéticos mais comuns. Clinicamente, é mais importante conhecer a potência de cada agente em relação ao cortisol, particularmente quando se considera uma possível substituição de um análogo por outro que apresenta diferentes atividades glicocorticoides e mineralocorticoides relativas. O Quadro abaixo fornece um resumo das potências glicocorticoides e atividades mineralocorticoides relativas de vários análogos de glicocorticoides comuns.

Terapia de Reposição O tratamento da insuficiência suprarrenal primária tem por objetivo a reposição fisiológica dos glicocorticoides e mineralocorticoides. A hidrocortisona oral constitui o glicocorticoide de escolha. Como a terapia de reposição com glicocorticoides deve estender-se por toda a vida do indivíduo, o objetivo terapêutico é administrar a menor dose efetiva possível de glicocorticoide para minimizar os efeitos adversos do excesso crônico desses fármacos. Os pacientes com insuficiência suprarrenal primária também necessitam de reposição mineralocorticoide. Os pacientes com insuficiência suprarrenal secundária necessitam apenas de reposição glicocorticoide, visto que a produção de mineralocorticoides é preservada pelo sistema de renina-angiotensina. Doses Farmacológicas Efeitos em Níveis Farmacológicos. Os glicocorticoides são importantes mediadores da resposta ao estresse, regulando tanto a homeostasia da glicose quanto o sistema imune. Os glicocorticoides possuem ampla aplicação clínica como agentes anti-inflamatórios, em virtude de seus efeitos profundos sobre os processos imunes e inflamatórios. Os glicocorticoides em níveis farmacológicos inibem a liberação de citocinas e, portanto, diminuem a ação da IL-1, da IL-2, da IL-6 e do TNF-α. A regulação local da liberação de citocinas é de suma importância para o recrutamento e a ativação dos leucócitos, e a ruptura desse processo de sinalização inibe acentuadamente a função imune. Os glicocorticoides ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

25

RESUMO FARMACOLOGIA I

também bloqueiam a síntese de metabólitos do ácido araquidônico ao inibir a ação da fosfolipase A2. Os metabólitos do ácido araquidônico, como tromboxanos, prostaglandinas e leucotrienos, medeiam muitas das etapas iniciais da inflamação, incluindo permeabilidade vascular, agregação plaquetária e vasoconstrição. Através de bloqueio da produção desses metabólitos, os glicocorticoides exercem uma infra regulação significativa da resposta inflamatória. Em virtude dos múltiplos efeitos anteriormente descritos, os glicocorticoides constituem fármacos úteis no tratamento de numerosas doenças inflamatórias e autoimunes, como asma, artrite reumatoide, doença de Crohn, poliarterite nodosa, arterite temporal e rejeição imune após transplante de órgãos. Entretanto, é importante assinalar que a terapia farmacológica com glicocorticoides não corrige a etiologia da doença subjacente, porém limita os efeitos da inflamação. Por esse motivo, a interrupção da terapia crônica com glicocorticoides frequentemente resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatórios, a não ser que a doença tenha sofrido emissão espontânea ou tenha sido tratada por outros meios. Os glicocorticoides endógenos afetam muitos processos metabólicos, e o uso de doses farmacológicas de glicocorticoides exógenos amplifica essas ações. Em consequência, a sua administração farmacológica prolongada é tipicamente acompanhada de efeitos adversos. O aumento da suscetibilidade à infecção constitui um efeito adverso potencial da supressão a longo prazo do processo inflamatório por glicocorticoides exógenos. Os glicocorticoides elevam os níveis plasmáticos de glicose, visto que antagonizam a ação da insulina e promovem a gliconeogênese; as doses farmacológicas de glicocorticoides amplificam esses efeitos. A resistência à insulina e o aumento das concentrações plasmáticas de glicose exigem um aumento da produção de insulina pelas células β do pâncreas para normalizar os níveis de glicemia. Em consequência, o diabetes melito constitui uma complicação comum da administração prolongada de glicocorticoides, sobretudo em pacientes com reserva diminuída de células β do pâncreas. Os glicocorticoides em doses farmacológicas inibem a absorção de cálcio mediada pela vitamina D. Isso resulta em hiperparatireoidismo secundário e, portanto, em aumento da reabsorção óssea. Os glicocorticoides também suprimem diretamente a função dos osteoblastos. Esses dois mecanismos contribuem para a perda óssea, e, com frequência, a terapia prolongada com glicocorticoides resulta em osteoporose. A reabsorção óssea induzida por esteroides pode ser evitada com o uso de bifosfonatos, que inibem a função dos osteoclastos e que, portanto, retardam a progressão da perda óssea. A administração crônica de glicocorticoides também diminui a velocidade de crescimento ósseo linear em crianças, e a administração de glicocorticoides pode causar retardo do crescimento. Pode ocorrer baixa estatura em crianças que fazem uso de glicocorticoides durante a adolescência. Os glicocorticoides em doses farmacológicas podem causar atrofia seletiva das fibras musculares de contração rápida, resultando em catabolismo e fraqueza dos músculos proximais (primariamente). Os glicocorticoides também determinam uma redistribuição característica da gordura, com perda periférica das reservas de gordura e obesidade central. Ocorre deposição excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) e na face (face de lua cheia). Ao considerar o potencial de efeitos adversos dos glicocorticoides, é importante compreender o conceito de população de alto risco. Nem todos os indivíduos tratados com glicocorticoides desenvolvem os mesmos efeitos adversos, visto que a genética e ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

26

RESUMO FARMACOLOGIA I

a variabilidade ambiental fazem com que diferentes indivíduos corram risco de apresentar sequelas diferentes do tratamento. Assim, por exemplo, um paciente com diabetes limítrofe submetido a tratamento com glicocorticoides tende a desenvolver diabetes franco, ao passo que um paciente com reserva pancreática suficiente de células pode não exibir esse efeito adverso. Ao definir cuidadosamente os fatores de risco de um paciente, é frequentemente possível prever a predisposição desse paciente aos efeitos adversos dos glicocorticoides. Suspensão do Tratamento com Glicocorticoides Diversos problemas podem estar associados à interrupção da terapia crônica com glicocorticoides. Durante a terapia prolongada com níveis farmacológicos de glicocorticoides, os níveis plasmáticos elevados de glicocorticoides suprimem a liberação de ACTH pela adeno-hipófise e a do CRH pelo hipotálamo. Como o ACTH possui efeitos tróficos sobre o córtex suprarrenal, a supressão da liberação do hormônio durante a terapia com glicocorticoides resulta em atrofia do córtex suprarrenal. A interrupção abrupta da terapia com glicocorticoides pode precipitar insuficiência suprarrenal aguda, visto que são necessários vários meses para a reativação do eixo hipotalâmico-hipofisário–suprarrenal. Mesmo após restauração da secreção de ACTH, podem ser necessários vários outros meses para que o córtex suprarrenal comece a secretar o cortisol em níveis fisiológicos. Além disso, a doença inflamatória subjacente para a qual foi instituída a terapia pode sofrer agravamento durante esse período, devido à desinibição do sistema imune. Por conseguinte, é inquestionável o fato de que o tratamento crônico com glicocorticoides deve ser, sempre que possível, reduzido lentamente, com doses gradualmente decrescentes. Essa redução lenta e gradual permite ao hipotálamo, à adeno-hipófise e ao córtex suprarrenal reassumir gradualmente suas funções normais, evitando, assim, o desenvolvimento de insuficiência suprarrenal e — espera-se — evitando também a exacerbação do distúrbio inflamatório subjacente. De modo geral, as preparações inaladas fornecem cerca de 20% da dose aos pulmões, enquanto os outros 80% são deglutidos. Todavia, os glicocorticoides disponíveis em formulações inaladas apresentam um metabolismo hepático de primeira passagem significativo, de modo que a porção deglutida é convertida em metabólitos inativos pelo fígado. Vias de Administração Os diferentes métodos de fornecimento de fármacos permitem o aporte seletivo de glicocorticoides a um determinado tecido. O conceito importante é de que é possível administrar glicocorticoides localmente em doses muitas vezes mais altas do que a concentração plasmática normal, enquanto se minimizam os efeitos adversos sistêmicos. Alguns exemplos desses métodos incluem preparações inaladas, cutâneas e de depósito de glicocorticoides. A administração de glicocorticoides durante a gravidez fornece um exemplo de aporte seletivo, visto que a placenta pode distribuir metabolicamente os glicocorticoides entre a mãe e o feto.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

27

RESUMO FARMACOLOGIA I

Glicocorticoides Inalados. Os glicocorticoides inalados constituem a formulação de escolha no tratamento crônico da asma. Os glicocorticoides reduzem os sintomas da asma ao inibir as respostas inflamatórias das vias aéreas, sobretudo a inflamação mediada pelos eosinófilos. O mecanismo ou mecanismos exatos não são conhecidos, porém acreditase que o processo envolva a inibição da liberação de citocinas e inibição subsequente da cascata inflamatória. Como a terapia sistêmica com glicocorticoides pode produzir numerosos efeitos adversos graves, foram envidados esforços para desenvolver glicocorticoides inalados com baixa biodisponibilidade oral, permitindo, assim, a administração de altas doses diretamente na mucosa das vias aéreas e, ao mesmo tempo, minimizando a dose sistêmica. A terapia com glicocorticoides inalados têm por objetivo maximizar a relação entre concentração tópica e concentração sistêmica de glicocorticoides. Essa via de administração torna os glicocorticoides mais seguros para uso prolongado, particularmente quando administrados a crianças. Na atualidade, dispõe-se de pós microcristalinos e de inaladores dosimetrados de glicocorticoides, como fluticasona, beclometasona, flunisolida e triancinolona, como formulações inaladas, permitindo o aporte de altas concentrações desses potentes glicocorticoides diretamente no epitélio pulmonar. A porção deglutida é absorvida na circulação porta e, dependendo do composto, hidroxilada pelo fígado a metabólitos inativos. Por exemplo, o metabolismo de primeira passagem significativo da fluticasona assegura uma biodisponibilidade sistêmica de menos de 1% do glicocorticoide deglutido. Por conseguinte, os efeitos sistêmicos podem ser reduzidos pelo extenso metabolismo hepático de primeira passagem de certos agentes. Embora a porção de glicocorticoide que chega aos pulmões seja finalmente absorvida na circulação sistêmica, a quantidade liberada na circulação sistêmica é menor que a de um glicocorticoide oral, como a prednisona. Como o glicocorticoide inalado alcança diretamente o órgão inflamado, em lugar de seguir pela circulação sistêmica, é necessária uma menor quantidade de glicocorticoide inalado para o controle da inflamação das vias aéreas, em comparação com os glicocorticoides orais. Se um paciente tratado cronicamente com glicocorticoides sistêmicos tiver a sua medicação substituída por glicocorticoides inalados, é preciso ter cuidado para não interromper abruptamente as doses sistêmicas. Conforme já assinalado, é possível precipitar uma insuficiência suprarrenal aguda através de uma súbita mudança de um tratamento sistêmico para um tratamento por via inalatória, que fornece uma dose sistêmica muito mais baixa de glicocorticoide. A insuficiência suprarrenal aguda pode ameaçar a vida do paciente e deve ser tratada imediatamente com grandes doses de glicocorticoides intravenosos. Muitos pacientes com asma também apresentam sintomas de rinite alérgica. A administração intranasal de um análogo de glicocorticoide proporciona uma terapia efetiva para esses sintomas. O efeito obtido consiste em supressão local e profunda da resposta eosinofílica, sendo frequentemente superior aos anti-histamínicos no tratamento da rinite alérgica.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

28

RESUMO FARMACOLOGIA I

RESUMO DOR: O QUINTO SINAL VITAL Conceito: É uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada a dano tecidual presente ou potencial, ou descrita em termos de tais danos. Receptores periféricos: Nociceptores: Receptor sensível a um estímulo doloso. São terminações livres, que quando sofrem estímulo efetivo ou potencial lesivo, se despolarizam. Formados por fibras predominantemente dos tipos A - δ (delta), e tipo C. São distinguidos de outras espécies de receptores mecânicos e térmicos por seu limiar mais alto, porque são normalmente ativados somente por estímulos de intensidade nociceptivas – suficientes para causar certo grau de dano tecidual. Fibras C: não mielinizadas, com baixa velocidade de condução. Dor em queimação surda e difusa. Fibras Aδ: finas, mielinizadas, condução rápida. Fazem com que percebamos tato, temperatura, dor e os estímulos químicos. Sensação de dor aguda e bem localizada.   

Fibras α: mielinizadas, relacionadas com a função motora e a propriocepção Fibras β: relacionadas a tato, pressão e vibração Fibras Gama: tônus do fuso muscular

As fibras são altamente importantes para a percepção da dor. Em situações de estresse, como em um acidente de carro, o indivíduo que está machucado, muitas vezes só começa a sentir dor após o período de estresse, isso porque o organismo humano libera opioides endógenos (ex.: endorfinas, dinorfinas e encefalinas) que estimularão a via inibitória da dor e reduzirão sua percepção. Além disso, em momentos de luta e fuga, há estimulação da glândula adrenal que além de produzir corticoides, que são anti-inflamatórios, também causam certa analgesia, ao liberar substâncias que são precursoras dos opioides. Pois em respostas de luta e fuga apenas a NE não geraria efeito analgésico. A via inibitória da dor parte do núcleo magno da rafe (NMR) FARMACOLOGIA DA DOR E INFLAMAÇÃO Lesão tecidual  Instalação do processo inflamatório – pilares do processo inflamatório: calor, rubor, edema e dor; caso esses não sejam tratados, tem-se a perda da função (necrose). Todos os tecidos têm a capacidade de inflamar, visto que para o processo inflamatório é preciso a existência de membrana celular. Em casos de inflamação, a lesão na

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

29

RESUMO FARMACOLOGIA I

membrana causa ruptura nos fosfolípides, que sinalizam que uma agressão ocorreu, estimulando o desencadeamento de uma cascata de reações. Sobre os fosfolípides de membrana agem as fosfolipases A2. Essas usam o fosfolípide de membrana e o degrada em ácido araquidônico. Esse ácido por sua vez, é um segundo mensageiro para duas classes de enzimas: a ciclo-oxigenase (COX) e a lipoxigenase. A COX quebra o ácido araquidônico formando as prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas que irão gerar dilatação ou contração do músculo liso. Se elas provocarem vasodilatação, haverá no local um maior aporte sanguíneo, assim um rubor local. Se mais líquido chegar ao local tem-se maior probabilidade de gerar o edema configurando dois pilares da inflamação. Outras prostaglandinas tendem a aumentar a temperatura local – febre localizada – se o processo for muito intenso a febre passa a ser sistêmica e assim faz-se necessário o uso de AINES para o tratamento. Vários deles são utilizados como antitérmicos (antipiréticos), analgésicos e anti-inflamatório. As lipoxigenases quando agem, estimulam a liberação de componentes que estimulam o sistema imune. Esse sistema então começa a gerar leucotrienos e quimiotaxia.

O processo inflamatório é benéfico, as medicações, no entanto são para reduzir sua exacerbação. A farmacologia da dor envolve o tratamento de uma das maiores causas da dor que é a inflamação por meio de:  

Analgésicos e Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) = anti-inflamatório não hormonal. Anti-inflamatórios esteroidais = Corticoterapia.

Se não se sabe a origem da dor e se ela for muito intensa pode-se tratá-la de maneira central, por essa via usa-se Hipinoanalgésicos, que são:  

Derivados dos opioides Não opioides.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

30

RESUMO FARMACOLOGIA I

Estímulo nocivo interage com o receptor tecidual e vai enviar do local da lesão até o SNC uma informação “que está doendo” e o SNC responde “sinta a dor e se proteja”. Quando o estímulo nocivo e as substâncias geradas por eles, começam a liberar substâncias álgicas, essas por sua vez, interagem com os receptores e geram dor. Essas substâncias facilitam a transmissão do impulso elétrico uma vez que muitas delas são vasodilatadoras (Ex.: cininas). As cininas aumentam a permeabilidade da membrana e hiperalgesia, isso porque o local onde houve a lesão sofre modificações que diminuem o limiar de excitabilidade. A dor então é produzida na periferia por uma lesão, essa lesão gera uma alteração na membrana, essa alteração gera um potencial de ação, esse potencial sai do local onde ele foi gerado e chega ao corno dorsal da medula. Quando ele chega, o cérebro manda uma mensagem para que o organismo se proteja. Se um processo inflamatório gerado por uma lesão for muito intenso, será preciso dar uma droga que atue no SNC e impeça o estímulo de chegar até ele e de ser codificado, podendo usar, por exemplo, um hipinoanalgésico, como os opioides. ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES) Os AINES, algumas vezes chamados fármacos semelhantes à aspirina, estão entre os mais usados de todos os fármacos. Esses agentes proporcionam alívio sintomático de dor e edema em artropatia crônica, como ocorre na osteoartrite e na artrite reumatoide, e em afecções inflamatórias mais agudas, como os traumas esportivos, fraturas, entorses e outras lesões de partes moles. Também proporcionam alívio de dor pós-operatória, dental e menstrual e de cefaleias e enxaqueca. Como vários AINES estão a disposição para venda livre, esses são tomados sem prescrição para outros tipos de dores menores. Há muitas e diferentes formulações disponíveis, incluindo comprimidos, injeções e géis. Geralmente, todos os AINES, particularmente os clássicos, podem causar efeitos indesejáveis significativos, especialmente em idosos. Agentes mais modernos têm menos ações adversas. Ações farmacológicas: Os três principais efeitos terapêuticos são:    

Efeito anti-inflamatório: Modificação da reação inflamatória. Efeito analgésico: Redução de certos tipos de dor (especialmente a inflamatória). Efeito antipirético (antitérmico): Redução da temperatura corporal patologicamente elevada — febre. AAS é usado como anticoagulante.

Ademais, todos os AINES compartilham, em maior ou menor grau, os mesmos tipos de efeitos adversos baseados em seus mecanismos de ação. Tais efeitos incluem:  

Irritação gástrica, que pode variar desde um simples desconforto até à formação de úlcera. Efeito sobre o fluxo sanguíneo renal no rim comprometido.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

31

RESUMO FARMACOLOGIA I



Tendência para prolongar o sangramento por inibição da função plaquetária.

Ainda que haja diferenças entre os fármacos individuais, admite-se que todos estes efeitos, em geral, estejam relacionados à ação primária dos fármacos — inibição da enzima COX de ácidos graxos, e deste modo, inibição da produção de prostaglandinas e tromboxanos. Há três isoformas conhecidas: COX 1, COX 2 e COX 3. 

COX 1: presente em todos os tecidos do nosso organismo  constitutiva. Desempenha funções de manutenção no organismo, estando envolvida na homeostase dos tecidos, e é responsável pela produção de prostaglandinas envolvidas, por exemplo, na citoproteção gástrica, na agregação plaquetária, no fluxo sanguíneo renal e no início do parto.  COX 2: presente em alguns tecidos como rim, cérebro e vasos sanguíneos. É induzida pelo processo inflamatório, neste contexto, são importantes as citocinas inflamatórias primárias – interleucina (IL) 1 e fator de necrose tumoral (TNF) α. Deste modo, a isoforma COX 2 é responsável pela produção dos mediadores prostanoides da inflamação, embora haja algumas exceções significativas.  COX 3: presente no SNC. Está envolvida principalmente no controle da temperatura corporal - centro-termorregulador do hipotálamo.

A maioria dos AINES tradicionais é de inibidores de ambas as isoenzimas, embora variem no grau em que inibem cada isoforma. Acredita-se que a ação anti-inflamatória (e provavelmente a maioria das ações analgésicas) dos AINES, esteja relacionada a sua inibição de COX 2, enquanto os efeitos indesejáveis - particularmente os que afetam o trato gastrointestinal - resultam predominantemente de sua inibição de COX 1. Compostos com ação inibitória seletiva sobre COX 2 estão atualmente em uso clínico. Há poucas diferenças significativas nas ações farmacológicas entre os AINES atualmente usados. O que há são diferenças acentuadas de toxicidade e de grau de tolerância do paciente. A aspirina, contudo, tem outras ações farmacológicas qualitativamente diferentes, e o paracetamol é uma interessante exceção ao estereótipo geral dos AINES. Pois, embora seja em excelente analgésico e antipirético, a atividade anti-inflamatória do paracetamol é muito baixa e parece restringir-se a alguns casos especiais. Efeito antipirético: A temperatura corporal normal é regulada por um centro no hipotálamo que controla o equilíbrio entre a perda e a produção de calor. Ocorre febre quando há um desequilíbrio deste termostato hipotalâmico, o que leva a elevação do ponto de ajuste da temperatura. Os AINES reajustam esse termostato, por meio dos mecanismos reguladores da temperatura (dilatação dos vasos superficiais, sudorese, etc). Os pirógenos (substâncias que aumentam a temperatura corpórea) podem ser endógenos — provenientes de restos de tecidos ou produzidos por leucócitos e outras células, ou exógenos, provenientes de microrganismos invasores. Tais pirógenos, em excesso na ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

32

RESUMO FARMACOLOGIA I

circulação, podem alterar de maneira significativa os centros termorreguladores hipotalâmicos, de maneira local ou sistêmica Os AINES exercem sua ação antipirética fundamentalmente através da inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo. Durante uma reação inflamatória, endotoxinas bacterianas (pirógenos) provocam a liberação de um pirógeno - a IL-1 por parte dos macrófagos, o que estimula a geração no hipotálamo de prostaglandinas do tipo E, que elevam o ponto de ajuste da temperatura. Os antitérmicos inibem a produção de PG, principalmente a prostaglandina E, de maneira que a sua quantidade seja pequena, não chegando assim, a ativar o centro termorregulador. A COX 2 pode ter participação no processo porque é induzida pela IL-1 no endotélio vascular do hipotálamo. OBS1: Opioides são analgésicos, mas não são antitérmicos. Mas todo analgésico antiinflamatório é também antitérmico. A COX 3 é a principal produtora de PG pirogênicas. Então, analgésicos como dipirona e paracetamol são melhores que outros, já que são mais específicos em sua ação. OBS2: Algumas drogas agem em processos inflamatórios alérgicos inibindo a liberação de histamina que são antiinflamatórios, mas não agem na COX. Em casos agudos, fazse associação de anti-inflamatórios e antialérgicos. OBS3: Na região do endométrio, há grande quantidade de PGF2α, bem como na circulação de mulheres que possuem muita cólica menstrual. Os AINES reduzem os níveis de PG uterinos e proporcionam alívio em 60 a 70% das mulheres e alívio parcial nas restantes. Os AINES também aliviam os sintomas associados a cefaleia, dor muscular e náuseas. OBS4: Inibição da agregação plaquetária - AAS se liga a COX 1 plaquetária reduzindo a produção de TXA2. Sua administração em pequenas doses pode exercer efeito antitrombótico por vários dias — ligação irreversível. Os AINES suprimem a dor, o edema e o aumento do fluxo sanguíneo associado à inflamação, mas tem pouca ou nenhuma ação sobre o progresso real da própria doença crônica subjacente. Como classe, em geral, não tem efeito sobre outros aspectos da inflamação, tais como, migração de leucócitos, liberação de enzimas lisossômicas e produção de radicais livres de oxigênio tóxicos, que contribuem para a lesão tecidual em afecções inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide, vasculite e nefrite. Os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) tem como mecanismo de ação o bloqueio da síntese de PGs. As PG são obtidas através do metabolismo do ácido araquidônico, que se encontra esterificado nos fosfolipídios das membranas celulares. Uma vez liberado pela ação das fosfolipases (principalmente a fosfolipase A2), o ácido araquidônico é metabolizado através de duas vias enzimáticas distintas: a via das ciclo-oxigenases, que desencadeia a biossíntese das prostaglandinas,

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

33

RESUMO FARMACOLOGIA I

prostaciclinas e tromboxanos e a via das lipo-oxigenases, responsável pela síntese de leucotrienos, lipoxinas e outros compostos.

Ácido Araquidônico

Lipoxigenases: leucotrienos, lipoxinas e etc. Cicloxigenases: PG, prostaciclinas e tromboxanos

Mecanismo da ação inibitória da ciclo-oxigenase: As principais ações dos AINEs são efetuadas através da inibição da oxidação do ácido araquidônico pelas COXs de ácidos graxos. Um processo inflamatório atua sobre o fosfolipideo de membrana, quebrando-o. Essa lesão vai levar a um estímulo da fosfolipase A2 que sintetiza mais ácido araquidônico. Assim, a COX 1 que existe em todos os tecidos atua liberando, grande quantidade de PG. A COX 2, mesmo não sendo constitutiva de muitos tecidos, é também estimulada pelo processo inflamatório, produzindo ainda mais PG, e aumentando simultaneamente a ação da COX 1. OBS: Em algumas doenças autoimunes, como artrite reumatoide, a inflamação é mantida constantemente pelo sistema imune ativando cronicamente a COX 2. Outras ações além da inibição da COX podem contribuir para os efeitos antiinflamatórios de alguns AINEs. Os radicais reativos de oxigênio produzidos por neutrófilos e macrófagos estão implicados na lesão tecidual em algumas afecções e, alguns AINEs têm efeito removedor de radicais de oxigênio, bem como atividade inibitória da COX, e assim, podem diminuir a lesão tecidual. As aspirinas também inibem a expressão de um fator de transcrição denominado fator nuclear kB que tem um papel chave na transcrição de genes de mediadores inflamatórios. Ações de algumas PG: Acredita-se que as PG produzidas pela COX1 participem de funções fisiológicas como secreção de muco para proteção da mucosa gástrica, homeostasia e manutenção da função renal, enquanto a COX 2 contribui para a formação do processo inflamatório e de outras alterações patológicas. As prostaglandinas estão envolvidas em diversos processos fisiológicos e patológicos. Na maioria dos leitos vasculares, as prostaglandinas da família E (PGEs) são potentes vasodilatadores. A atividade vasodilatadora envolve principalmente arteríolas, esfíncteres pré-capilares e vênulas pós-capilares. A PGD2 causa geralmente vasodilatação mesentérica, coronariana e renal e vasoconstrição na circulação pulmonar. A PGI2 é um eficiente vasodilatador, podendo causar importante hipotensão, enquanto o TXA2 apresenta potente atividade vasoconstritora. No sangue, ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

34

RESUMO FARMACOLOGIA I

as prostaglandinas modulam também a função plaquetária. A PGE1, PGD2 e PGI2 são inibidoras da agregação de plaquetas, ao passo que o tromboxano A2 é forte indutor de sua agregação. A PGI2 é sintetizada pelo endotélio vascular, controlando a adesão de células ao endotélio e a agregação plaquetária, contribuindo como mecanismo antitrombogênico da parede vascular inata. As plaquetas são especialmente susceptíveis a inativação irreversível e prolongada da ciclo-oxigenase pelo ácido acetilsalicílico. Uma única dose de aspirina é capaz de inibir a ciclo-oxigenase plaquetária durante toda a vida da plaqueta, que corresponde a um período de 8 a 11 dias. Uma dose diária de 40-60 mg de ácido acetilsalicílico, administrada cronicamente é suficiente para inibir essa produção no homem, constituindo importante alternativa para o tratamento profilático de doenças de elevado risco tromboembólico, como no infarto do miocárdio. As PGEs e as PGI2 inibem a secreção ácida gástrica. As PG são vasodilatadoras na mucosa gástrica e parecem estar envolvidas na regulação do fluxo sanguíneo local. A secreção de muco no estômago e intestino delgado é aumentada pelas PGEs. Esses efeitos ajudam a manter a integridade da mucosa gástrica e conferem proteção as células epiteliais; sendo por esse motivo, referidos como propriedades citoprotetoras das prostaglandinas sintetizadas pela COX1. De fato, os efeitos gastrointestinais dos AINEs estão associados à supressão da expressão constitutiva da COX-1, resultando em lesão gástrica, hemorragia e ulceração. As prostaglandinas também influenciam a distribuição do fluxo sanguíneo renal, a reabsorção de sódio e água e a liberação de renina. A PGI2, PGE2 e PGD2 determinam secreção de renina no córtex renal, provavelmente por um efeito direto nas células justaglomerulares. As prostaglandinas e os leucotrienos, quando liberados, exercem também papel fundamental na gênese dos sinais e sintomas do processo inflamatório. Foi demonstrado que a PGE e a PGI2 hipersensibilizam os nociceptores polimodais das fibras C a estímulos mecânicos e químicos. A atividade analgésica dos AINEs decorre da inibição da síntese de prostaglandinas com consequente redução da hiperalgesia e da sensibilização dos nociceptores. Foi demonstrado que as prostaglandinas são produzidas em neurônios e vasos do SNC com importante participação em diversas funções centrais, incluindo o controle do ciclo do sono e do despertar, a termogênese febril e a transmissão nociceptiva. As prostaglandinas e citocinas (IL-6) encontram-se também implicadas na fisiopatologia de algumas doenças degenerativas cerebrais, como a esclerose múltipla, a demência associada a AIDS e a doença de Alzheimer. Sabe-se que lipopolissacarideos (LPS) e citocinas podem promover a indução da COX 2 em várias regiões cerebrais e que a COX 1 é constitutivamente expressa em diversos neurônios.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

35

RESUMO FARMACOLOGIA I

Durante a reação inflamatória, as endotoxinas causam a liberação de interleucina-1β pelos macrófagos que passam a atuar como estímulo pirogênico, promovendo a síntese central de PGE2 e esta, por sua vez, através da elevação do AMPc, ativa o centro termorregulador situado no hipotálamo anterior, desencadeando a febre. A ação antipirética dos AINEs deve-se em parte, ao bloqueio da síntese de prostaglandinas, especialmente da PGE2. OBS: Diclofenaco inibe COX 1 e COX 2. Ele é não seletivo, de maneira que inibe a liberação de PGE1 e PGI2, aumentando a liberação de ácido clorídrico e retirando a citoproteção do estômago, potencialmente causará queimação gástrica. Tipo de ligação droga-COX: Forte: Única droga que faz ligação covalente com a COX é o ácido acetilsalicílico, por isso ele é o único AINES que tem ação anticoagulante. Isso porque, ele é único que de modo significativo reduz o níveis de tromboxano, porque se a ligação for reversível a inibição só ocorre enquanto os níveis da droga estiverem circulantes, se a ligação for irreversível, droga e receptor são eliminados juntos, assim reduz os níveis de COX. Se um paciente faz uso de ácido acetilsalicílico constantemente e ele fará uma cirurgia programada, deve-se suspender a mediação 15 dias antes da mesma, uma vez que esse é o tempo necessário para que novas COXs sejam produzidas e o sistema se reestabeleça. Fraca: demais fármacos. Classificação dos AINES quanto a inibição da COX: 1. Inibidores não seletivos: COX 1 e COX 2 2. Inibidores preferenciais da COX 2 3. Inibidores altamente seletivos para COX 2: a indústria pensou nesses medicamentos para serem usados durante os processos inflamatórios, no entanto essa COX 2 é constitutiva em alguns órgãos. A ação constitutiva nos rins controla a excreção de eletrólitos, se ela for inibida o paciente apresentará problemas de excreção e tendência à aumento da volemia e por consequência aumento da PA e assim sobrecarga cardíaca. Esses fármacos apenas são vendidos com retenção de receita. Pacientes cardiopatas não usam AINES, porque todos além de serem ulcerogênicos são hipertensores. Idoso também tende a não tomar AINES, porque AINES normalmente tem uma grande ligação a proteínas plasmáticas (diclofenaco – Voltaren®, Nimesulida® – possuem ligação à proteína plasmática de 97 a 99%) e esses pacientes normalmente fazem uso de mais de um medicamento, o que faz com que, ao dar um AINES, aumente a biodisponibilidade dos demais medicamentos. Os AINES mais potentes como analgésicos e anti-inflamatórios são aqueles inibidores altamente seletivos da COX 2. Quando então se compara o paracetamol nessa análise, ele praticamente não tem ação anti-inflamatória porque ele quase não inibe COX 2, ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

36

RESUMO FARMACOLOGIA I

assim muitos autores não o consideram como anti-inflamatórios. Sua ação analgésica e antitérmica se relacionam à COX 3 e é um efeito central. Contudo é uma droga altamente tóxica. A dipirona gera como sintoma uma analgesia do SNC e ao contrário do que dizem, não é um efeito hipotensor. Por isso ela é muito utilizada em pós-operatórios. Ela apresenta 3 metabólitos ativos, por isso é usada de 8 em 8 horas, inibe COX 1 e COX 2. Devido à sua baixa afinidade com a COX 1, o idoso usa para tratamentos crônicos, sendo assim, ela não tem efeito hipertensor, além disso tanto a dipirona quanto o paracetamol apresentam baixa ligação à proteínas plasmáticas, cerca de 40 a 50%, gerando pouca interação medicamentosa. OBS: Em caso de pacientes com dengue recomenda-se o uso de paracetamol e não de dipirona, visto que a dipirona tem um efeito analgésico muito maior do que o paracetamol, o que poderia mascarar a sintomatologia e dificultar o diagnóstico, que se não for precoce pode levar a complicações. Os inibidores não seletivos de COX 1 e COX 2 são todos reversíveis. O que se tem é o efeito ulcerogênico predominando (redução da produção de muco e grande liberação de HCl) Pode-se diminuir a dor de estômago utilizando um inibidor da bomba de prótons, como o omeprazol, que diminui a síntese de ácido clorídrico, mas não aumenta a produção de muco. Efeitos indesejáveis comuns: Como as PG estão envolvidas na citoproteção gástrica, na agregação plaquetária, na auto regulação vascular renal e na indução do trabalho de parto e entre outros efeitos, pode-se esperar que todos os AINES compartilhem, até certo ponto, um perfil semelhante de efeitos colaterais dependentes de seus mecanismos de ação. Distúrbios gastrointestinais: Eventos gastrointestinais adversos são os efeitos indesejáveis mais comuns dos AINES, e admite-se que resultem principalmente da inibição da COX 1 gástrica, que é responsável pela síntese das PG que normalmente inibem a secreção do ácido e protegem a mucosa. Os efeitos colaterais gastrointestinais comuns incluem desconforto gástrico, dispepsia (mas algumas vezes constipação), náuseas e vômitos e, em alguns casos, hemorragias e úlceras gástricas. O mecanismo é dependente da inibição da COX na mucosa gástrica. Reações cutâneas: Os rashes cutâneos são efeitos indesejáveis idiossincráticos comuns dos AINES. Variam desde reações eritematosas leves, urticária e fotossensibilidade até doenças mais graves e potencialmente fatais, incluindo a síndrome de Stevens- Johnson.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

37

RESUMO FARMACOLOGIA I

Efeitos adversos renais: Doses terapêuticas de AINES em indivíduos saudáveis trazem pouca ameaça a função renal, mas em pacientes susceptíveis causam insuficiência renal aguda, que é reversível quando se suspende o fármaco. Isto ocorre através da inibição da biossíntese daqueles prostanoides (PGE2 e PGI2) envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação compensatória mediada por PGE2, que ocorre em resposta a ação da norepinefrina ou da angiotensina II. Outros efeitos adversos: Outros efeitos adversos muito menos comuns dos AINES incluem efeitos no SNC, distúrbios na medula óssea e alterações hepáticas, sendo estas últimas mais prováveis se já houver um comprometimento renal. A super dosagem de paracetamol causa insuficiência hepática. Aproximadamente 5% dos pacientes expostos a AINES podem apresentar asma sensível a aspirina. Efeitos biológicos: Antes de descobrir as COXs, os AINES eram classificados em função da sua estrutura química:        

Salicinatos: Ácido salicílico, Salicilato de sódio, Salicilato de metila, Diflunisal, Acetilsalicílico. Pirazolônicos: Butazonas, Dipirona Paraminofenol: Fenacetina, Paracetamol – Acetoaminofen Ácido Indolacético: Indometacina, Sulindaco Ácido Heteroaril-acético: Tolmetin, Cetorolaco, Diclofenaco Ácido Arilpropiônico: Ibuprofen + Naproxeno Fenoprofeno + Cetoprofeno Ácido Antranílico: Ácido Mefenâmico Ácido Enólico: Piroxican + Meloxican Tenoxican

Alguns AINES importantes: ASPIRINA: A aspirina (ácido acetilsalicilico) foi um dos primeiros fármacos sintetizados e ainda é um dos mais comumente consumidos em todo o mundo. Indicações mais importantes dos salicilatos são principalmente como analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. As dores que podem ceder após o uso dessas drogas compreendem dores de pequena a moderada intensidade. A aspirina é rapidamente hidrolisada (provavelmente em 30 minutos) por esterases no plasma e nos tecidos — particularmente no fígado — produzindo salicilato. A meiavida plasmática da aspirina depende da dose, mas a duração de ação não está diretamente relacionada à meia-vida plasmática, em razão da natureza irreversível da reação da acetilação pela qual o fármaco inibe a atividade da COX. ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

38

RESUMO FARMACOLOGIA I

Como anti-inflamatórios, os salicilatos são úteis no tratamento da artrite reumatoide ou em alterações musculoesqueléticas em que a inflamação faz parte, como por exemplo, na artrite, bursite, tendinites e artralgias do lúpus. Embora a maioria dos pacientes com artrite reumatoide seja tratada com altos níveis de salicilatos ou outros AINEs, em alguns deles, com doença progressiva ou refratária ao tratamento com essas drogas necessitam de outros agentes terapêuticos, denominados agentes antirreumáticos modificadores da doença. Devido à ação antiagregante plaquetária dos salicilatos, tem-se atualmente testado a eficácia dessas drogas, notadamente da aspirina, no tratamento ou na profilaxia do infarto do miocárdio, doença coronariana e doenças tromboembólicas. As drogas antitrombóticas suprimem a função plaquetária e são utilizadas principalmente na doença trombótica ARTERIAL, ao passo que as drogas anticoagulantes, como a heparina e a varfarina, suprimem a síntese ou a função dos fatores de coagulação e são utilizadas no controle dos processos tromboembólicos VENOSOS. A aspirina inibe a liberação do ADP das plaquetas e sua agregação através da acetilação das enzimas plaquetárias que sintetizam as prostaglandinas e o tromboxano A2. A inibição da ciclo-oxigenase das plaquetas é irreversível. Deste modo, torna-se necessário que novas plaquetas apareçam na circulação para que se restabeleça a atividade da homeostasia. O acido salicílico é usado topicamente como substância ceratolítica, podendo ser empregado para a remoção de calos ou verrugas. Observações recentes demonstraram que na pré-eclampsia e na hipertensão gestacional ocorre predominância de TXA2 em comparação com os níveis de prostaciclina (PGI2). A administração de acido acetilsalicílico em mulheres grávidas com risco de desenvolverem hipertensão parece reduzir a incidência de hipertensão nessas mulheres, como também prevenir a pré-eclampsia em grupo de pacientes com pressão arterial elevada. Toxicidade: Os efeitos gastrointestinais são os mais frequentemente observados. A aspirina pode causar ulcera gástrica após longo tempo de uso. Intoxicação grave por salicilatos pode ocorrer principalmente em crianças com febre e desidratação e é responsável por grande número de óbitos. Os sinais mais comuns de superdosagem crônica de aspirina dão representados por zumbidos, uma sensação de plenitude nos olhos e redução da acuidade auditiva. Na intoxicação aguda pode ocorrer hiperventilação, cefaleia, irritabilidade, tontura, zumbidos, psicose, confusão mental severa e vômito. Em intoxicação mais grave pode haver comprometimento do SNC e alterações do equilíbrio ácido-base. O desacoplamento da fosforilação oxidativa resulta em hiperpirexia e hipoglicemia, principalmente em crianças. OBS: A alcalinização do estômago reduz a absorção destes salicilatos e pode ser utilizada como recurso para tratar overdose.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

39

RESUMO FARMACOLOGIA I

Contraindicações: Não devem ser usados por pacientes em tratamento com anticoagulantes orais e em pacientes com alterações de coagulação, como por exemplo, hemofilia. Além disso, a aspirina deve ter sua dose reduzida gradativamente, 1 semana antes, em pacientes cirúrgicos para prevenir ou minimizar hemorragias no pós-operatório. A aspirina não deve ser utilizada ainda em pacientes com história recente de gastrite, úlcera péptica ou sangramento gastrointestinal. Obs: Se administrada concomitantemente com Varfarina, a aspirina pode causar um aumento potencialmente perigoso do risco de sangramento. PARACETAMOL: É um dos analgésicos-antipiréticos não narcóticos mais comumente usados. Sob certos pontos de vista, trata-se de uma anomalia: ainda que tenha uma excelente atividade analgésica e antipirética, que pode ser atribuída a inibição da síntese de PG no SNC, tem fraca atividade anti-inflamatória (exceto em alguns casos específicos) e não compartilha os efeitos adversos gástricos ou plaquetários dos outros AINES. Por esta razão, o paracetamol não é classificado, absolutamente como AINE. O paracetamol é administrado por via oral e é bem absorvido, sendo alcançadas as concentrações plasmáticas máximas em 30 a 60 minutos. Doses tóxicas causam hepatotoxicidade potencialmente fatal. Isto ocorre quando as enzimas hepáticas (P450) que catalisam as reações normais de conjugação ficam saturadas, fazendo com que o fármaco seja metabolizado por oxidases de função mista. O metabolito tóxico resultante é inativado por conjugação com glutationa, mas quando há depleção de glutationa, o intermediário tóxico se acumula e reage com os constituintes nucleofílicos na célula. Isto causa necrose do fígado e também nos túbulos renais. Tal lesão pode ser tão grande que pode culminar em insuficiência hepática e renal, sendo tal droga amplamente utilizada em altas dosagens para suicídio. O paciente etilista tem amplificação da ação das enzimas hepáticas (CYP) gerando mais metabólitos tóxicos (amplificação da via), visto que o álcool é um indutor inespecífico das enzimas P450. Os sintomas iniciais de intoxicação aguda pelo paracetamol são náuseas e vômitos, sendo a hepatotoxicidade uma manifestação tardia, que ocorre 24-48 horas mais tarde. Se o paciente for avaliado suficientemente próximo do momento da ingestão, a lesão hepática poderá ser prevenida por administração de agentes que aumentem a formação de glutationa no fígado. DICLOFENACO: Efeito anti-inflamatório, analgésico e antipirético (quase não é utilizado para fim de antipirético). Presente no Cataflan e no Voltaren. Inicialmente pensou-se em fazer esta diferenciação com o fim de evitar as alterações pressóricas que o diclofenaco de sódio poderia causar em pacientes hipertensos, mas depois viu-se que tais alterações eram ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

40

RESUMO FARMACOLOGIA I

pouco significativas. A grande relevância está, contudo, no uso do diclofenaco de potássio em pacientes com problemas cardiovasculares, visto que estas variações de potássio, por mínimas que sejam, podem sim gerar arritmias cardíacas. DIPIRONA: Possui excelente ação analgésica, antiartrítica e também antipirética. É um AINE que faz inibição da COX reduzindo assim a produção de PG. Possui ação periférica (sobre a inibição da COX) e central. Ação antitérmica sobre as cininas pirogênicas e sob a inibição da COX 3. Na febre: Efeito hipotermiante começa em 30 minutos a 1 hora no máximo. O pico máximo de resposta ocorre por volta de 4 a 6 horas e o nível máximo de concentração plasmática, após 1 ou 2 horas. Essa discrepância, se deve ao metabólito ativo que a dipirona possui, o 4 MAA — que possui atividade analgésica e antitérmica ainda maior que a da dipirona. Por esse motivo, que a administração da dipirona não se faz de 4 em 4 horas, pois esta possui, metabólito ativo, tendo assim efeito mais prolongado. A administração mais comum da dipirona é de 8 em 8 horas, sendo a enxaqueca uma exceção, em que o paciente toma a dipirona em doses maiores e em intervalos menores. O fato do 4MAA ser mais ativo que a dipirona faz com que muitos autores a considerem uma pró-droga, o que não é verdade, visto que a dipirona também possui algum tipo de ação. O 4MAA é metabolizado no fígado em 4AA, um segundo metabólito, também ativo. Os metabólitos ativos têm tempo de meia vida também longo, o que faz com que em crianças e idosos a droga possa ser administrada de 12 em 12 horas. Trata-se de um analgésico anti-inflamatório com baixa ligação a proteínas plasmáticas, sendo por esse motivo, uma droga mais recomendada que a nimesulida para idosos. O paracetamol possui ainda menor taxa de ligação a proteínas plasmáticas que a dipirona e seus metabólitos, mas não possui, contudo, ação anti-inflamatória. Toxicidade: A dipirona pode produzir púrpura, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, rash, edema, tremores, náuseas, vômitos, hemorragia gastrointestinal, anúria e reações alérgicas como asma e angioedema. Tais sintomas ocorrem frequentemente quando são administradas altas doses ou quando o paciente é sensível. Metabolização: intensa na parede do estômago gerando o 4MAA e posteriormente o 4MAA é metabolizado no fígado em 4AA. O 4MAA pode ser também convertido em 4FAA, um metabólito inativo. Agentes seletivos para a COX 2 A recente descoberta das distintas isoformas das ciclo-oxigenase e a observação de que a COX 2 é uma isoforma induzida e expressa predominantemente durante o ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

41

RESUMO FARMACOLOGIA I

processo inflamatório abriram uma nova perspectiva para o desenvolvimento de drogas anti-inflamatórias mais seletivas e com menores efeitos adversos, originando uma segunda geração de anti-inflamatórios inibidores da COX-2, denominados coxibs. A nimesulida, o etodolaco e o meloxicam pertencem a primeira geração propriamente dita dos inibidores seletivos da COX-2. A nimesulida além de exibir seletividade de ação sobre COX-2 apresenta ainda outros efeitos que intensificam sua atividade antiinflamatória, destacando-se sua inibição da ativação de neutrófilos e propriedades antioxidantes. A modificação posterior desses produtos, fornecendo produtos com ausência de um grupo carboxílico e com a presença de grupos sulfonamida ou de sulfona, permitiu o desenvolvimento de compostos mais seletivos, considerados inibidores seletivos de segunda geração: celocoxib, rofecoxib etc. Os inibidores seletivos da COX 2 apresentam efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios similiares aos dos AINEs não seletivos, mas com reduzido efeito adverso sobre o aparelho gastrointestinal. Entretanto, os inibidores seletivos da COX 2 tem demonstrado pouco impacto sobre a agregação plaquetária, que é mediada pela COX 1 e em resultado, os inibidores da COX 2 não oferecem o efeito cardioprotetor tradicionalmente observado com os salicilatos e demais inibidores não seletivos. As recomendações atuais restringem o uso dos coxibs a pacientes para os quais o tratamento com AINEs convencionais traria uma possibilidade alta de efeitos adversos gastrointestinais sérios, e os coxibs são prescritos somente depois de uma avaliação do risco cardiovascular. Ainda há a possibilidade de que ocorram distúrbios gastrointestinais com estes agentes, talvez porque a COX2 esteja implicada no fechamento de úlceras preexistentes, de modo que a inibição retardaria a recuperação de lesões mais antigas. ANALGESIA CENTRAL = HIPNOANALGÉSICOS = OPIOIDES = DERIVADOS DO ÓPIO Analgesia central é o início da psicofarmacologia. O ópio vem da papoula. Ao ter contato com a luz e com o ar ele tende a se oxidar e mudar de cor, ficando amarronzado e sua composição líquida passa para a composição de resina. Essa resina é o que era pulverizado e fumado nos cachimbos. Terminologia: Para o estudo desses fármacos é importante diferenciar os seguintes termos:  



Opioides: São considerados opioides todas as drogas, naturais e sintéticas, com propriedades semelhantes à morfina , incluindo peptídeos endógenos. Opiaceos: São as substâncias (alcalóides) derivados do ópio, como a morfina e as semissintéticas, como a codeína.

Narcótico: Termo inespecífico, sendo utilizado para descrever a morfina e analgésicos semelhantes. O uso no contexto legal, contudo, se refere a qualquer

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

42

RESUMO FARMACOLOGIA I

droga, não opioide, incluindo a cocaína, que produz dependência. Desse modo, o termo narcótico não deve ser utilizado na pratica clínica ou farmacológica. Tolerância: é um estado em que doses cada vez maiores de opioides são necessárias para a obtenção de um efeito. Dependência física: Caracterizada pela necessidade continua de tomar a droga para evitar a síndrome de abstinência. Dependência: é a necessidade compulsiva de obter a droga para satisfazer um desejo individual de bem estar (euforia, indiferença ao estímulo externo e sedação). Síndrome de Abstinência pode ser precipitada até quando se anestesia o paciente e o mesmo retorna rapidamente. Paciente ex-usuário de droga ao fazer uso de medicamentos dessa classe tendem a viciar novamente com apenas um uso. Efeitos indesejados ou tóxicos: comportamento agitado, euforia, depressão, náusea e vômito, aumento da PIC, constipação, retenção urinária e urticária. Alucinação: não é agradável; não é o que torna o paciente dependente de opioide. Percepção visual e auditiva de algumas coisas, sem objeto. É exclusivo de quem ouve/vê. Delírio: capacidade ou a ideação de que o indivíduo é a mais/muito além do que a pessoa realmente é. Os hipnoanalgésicos geram dependência física e química e tratam a dor de forma central. Diferença entre analgesia e anestesia: A analgesia bloqueia ou reduz a dor enquanto a anestesia cessa a dor. Classificação dos opioides: 

Agonistas totais ou puros: são aquele que se ligam ao receptor (μ, κ, σ, δ) e consegue ativar ele ao máximo. Ex.: Morfina - tende a agir como agonista total em TODOS os receptores, tem uma afinidade maior por μ e por isso um efeito analgésico maior; possui alta eficácia para analgesia  usado como droga de abuso. Sua analgesia diferentemente dos AINES é causada por alteração da percepção da dor, de modo que o paciente não só não sentirá dor, ele também perceberá a dor diferente. É uma das poucas drogas capazes de mudar a reação do paciente à dor, permitindo que pacientes terminais sejam capazes de encarar o tratamento. Por esse efeito ela ainda não teve seu uso extinto, pois ao contrário do que se pensa ela não é o melhor analgésico existente. Esse fármaco permite a sensação de euforia, e essa é uma sensação agradável de flutuar e estar

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

43

RESUMO FARMACOLOGIA I







livre do desconforto e ansiedade; assim esse é o principal fator que faz com que muitos dependentes de ópio os procurem. Agonistas parciais: podem ser totais em alguns receptores e parciais em outros receptores. Ex.: Codeína - tem ação em todos os receptores, mas não consegue ser tão potente quanto a morfina em todos, tendo então uma redução de efeito na interação com alguns receptores. Além disso, ela gera sedação que é a sonolência e turvação da consciência. Depressão respiratória e dificuldade na expansão torácica. Agonistas mistos: atuam como agonista em algum receptor e em outro ela atua como antagonista. Ex.: Pentazocina age como agonista em κ e antagonista em μ. Essa foi a chave da indústria para tentar bloquear, os receptores relacionados à alucinação e dependência e gerar exclusivamente os efeitos benéficos. Antagonistas: Usar um antagonista competitivo permite retornar à vida pacientes em overdose por derivados da morfina. Agem de forma intensa, impedindo a resposta dos receptores μ, κ, δ, σ. Ex.: Naloxona se liga aos receptores e não deixa com que eles sejam ativados.

No Brasil, não se tem muito problema com os opioides, pois são drogas caras, o acesso e vício é restrito à área de saúde. A legislação é bastante rigorosa. Farmacocinética Os opioides podem ser absorvidos por via subcutânea, transdérmicas, intramuscular, mucosa do nariz, boca e trato gastrointestinal. A biodisponibilidade dos fármacos utilizados por via oral, contudo, sofre uma redução devido ao metabolismo de primeira passagem no fígado; a dose utilizada por essa via deve ser maior que a por via parenteral para que seja atingida uma concentração terapêutica eficaz. Ao convertermos a dose total empregada por via parenteral para uso oral, é importante lembrar que o número de enzimas hepáticas varia entre indivíduos, interferindo então, na quantidade de droga proposta por tabelas de conversão, para mais ou menos. Existem duas formas de apresentação para comprimidos opioides: os de liberação imediata e os de liberação lenta. Os comprimidos de liberação imediata permitem a absorção mais rápida da droga para a circulação sanguínea, com picos plasmáticos mais elevados e riscos de ultrapassar a concentração limite para toxicidade; consequentemente, essa apresentação está associada a maior incidência de efeitos colaterais. Essa via, contudo, atinge as concentrações de equilíbrio entre sangue e tecido alvo nas primeiras 24 horas. Os comprimidos de liberação lenta utilizam matriz de controle dual com dois tipos diferentes de polímero de retardo (um hidrofóbico, outro hidrofílico), cuja proporção assegura a liberação controlada da substância ativa. Os fluidos gastrointestinais dissolvem a superfície do comprimido, expondo a matriz hidrofóbica. A substância ativa da droga começa a difundir-se atravessando o comprimido e tornando-se ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

44

RESUMO FARMACOLOGIA I

disponível para absorção. Esses comprimidos possuem a vantagem de oferecer concentrações analgésicas por tempo prolongado e sem picos plasmáticos acima da dose tóxica. A desvantagem, todavia, é que são necessárias 48 a 72 horas para que o indivíduo atinja a concentração de equilíbrio no sangue, retardando o tempo para alívio adequado da dor. A captação de opioides por vários órgãos e tecidos está relacionada a fatores químicos ou fisiológicos. Essas drogas se ligam a proteínas plasmáticas (albumina e α-1 glicoproteina ácida) ou aos eritrócitos e se distribuem inicialmente para tecidos altamente vascularizados (pulmões, fígado, baço e rim) e depois para os de vascularização moderada e baixa. Nesses tecidos, especialmente em músculo e gordura, os opioides podem acumular-se e provocar um novo pico plasmático horas após a administração da última dose ou a suspensão da infusão do medicamento. Farmacodinâmica: Opioides endógenos: Foram identificadas três famílias de peptídeos com precursores específicos no sistema nervoso central, as encefalinas, as endorfinas e as dinorfinas. Tais opiopeptídeos são substâncias endógenas semelhantes ao ópio que trazem um bem estar muito grande, sendo que uma das formas de aumentar as concentrações circulantes dessas substâncias é por meio da prática de exercícios físicos. Receptores Opioides e Respectivos Efeitos: 

μ (mi): analgesia supra-espinhal, depressão respiratória, euforia, dependência



física. κ (kapa): analgesia espinhal, miose, sedação e disforia.



δ (delta): alterações no comportamento afetivo  σ (sigma): euforia, alucinações, estimulação vasomotora. σ é o receptor NMDA, que é o receptor do glutamato, o que mostra que a dor possui uma modulação por neuropeptídios que é extremamente significativa. Uma elevada concentração de receptores está localizada no corno dorsal da medula espinhal, núcleo trigêmeo medular, tálamo, hipotálamo, substância periaquedutal cinzenta, núcleos da rafe, na região ventral superior do bulbo e da ponte e lócus cerúleo. Ao nível molecular, os receptores opioides estão acoplados a proteína G e uma vez acionados, provocam uma alteração dos canais iônicos, da disposição do cálcio intracelular e da fosforilação de proteínas. Os opioides podem inibir a passagem do estímulo nervoso, hiperpolarizando as membranas celulares pré ou pós-sinápticas. Isso está relacionado ao aumento da saída de potássio do compartimento intracelular, ou a redução da entrada de cálcio nas terminações pré-sinápticas e à uma menor liberação de neurotransmissores excitatórios (acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina e substancia P) na fenda sináptica. ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

45

RESUMO FARMACOLOGIA I

A ligação dos opioides ao receptor ativa segundos mensageiros (AMPc) que é sintetizado pela adenilato ciclase e é responsável por modificar a ação de outras enzimas envolvidas na fosforilação de proteínas. Os receptores opioides estão associados a adenilil ciclase através de uma proteína G inibitória, provocando assim, uma diminuição nos níveis de AMP cíclico. Aspectos químicos: Compostos opiaceos semissintéticos são produzidos por modificação química da morfina - melhoria das atividades e das propriedades farmacocinéticas da droga. Os principais grupos de fármacos discutidos neste tópico são os seguintes: 



Análogos de morfina. São compostos com estrutura estreitamente relacionada a da morfina e que costumam ser sintetizados a partir dela. Podem ser agonistas (morfina, heroína e codeína), agonistas parciais (a nalorfina e levalorfano) ou antagonistas (naloxona). Derivados sintéticos com estruturas relacionadas a da morfina:    

Série da fenilpiperidina meperidina e fentanila Série da metadona metadona e dextropropoxifeno Série do benzomorfano Pentazocina e ciclazocina Derivados semissintéticos da tebaina  etorfina e buprenorfina.

Também deve ser feita menção a Loperamida, um opiaceo que não entra no cérebro, e, portanto, não possui atividade analgésica. Como outros opiaceos, inibe o peristaltismo e é usado para controlar a diarreia (se trata do princípio ativo do Imosec). A meperidina, o primeiro fármaco semelhante a morfina inteiramente sintético, foi descoberto acidentalmente quando estavam sendo procurados novos fármacos semelhantes a atropina. É quimicamente diferente da morfina, embora suas ações farmacológicas sejam muito semelhantes. A fentanila e a sufentanila são derivados mais potentes e com ação mais curta, usados por via intravenosa, ou para dor crônica através de adesivos aplicados a pele para tratar dor intensa ou como complemento da anestesia. Efeitos em órgãos e sistemas: 

Analgesia: Os opioides diminuem a percepção da dor e as respostas fisiopatológicas decorrentes do estímulo agressivo. A analgesia envolve interações complexas com receptores opioides em diversas áreas do sistema nervoso central e periférico. Microinjeções de morfina ao nível de substância periaquedutal cinzenta, núcleos magno da rafe, lócus cerúleos e medula espinhal modulam a transmissão da dor. Dessa forma, o opioide não age na causa da dor, sua ação consiste em estimular as vias inibitórias descendentes da dor. Drogas que estimulam as vias serotoninérgicas nessa região também inibem a dor da mesma forma que os opioides.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

46

RESUMO FARMACOLOGIA I

Outros efeitos:   

Euforia: Sensação agradável de flutuar e estar livre da ansiedade e do desconforto. Sedação: Sonolência e turvação de consciência. A sedação é benéfica em alguns pacientes que necessitam de relaxamento, repouso ou ventilação mecânica. Depressão respiratória: Os opioides podem provocar depressão respiratória por ação no tronco cerebral. Todas as fases da respiração estão alteradas (frequência respiratória, volume minuto e volume corrente).

OBS: Em overdoses por opioides a morte ocorre por depressão do sistema respiratório, sendo que a morte se dá de forma extremamente angustiante visto que o paciente não consegue nem mesmo expandir a sua caixa torácica, possivelmente devido à rigidez do tronco (mecanismo não muito bem explicado) e ao aumento do tônus muscular, que pode ser decorrente da depressão de neurônios inibitórios. 

 

 

Supressão da tosse: O efeito antitussígeno é decorrente da ação direta dos opioides no centro da tosse no tronco cerebral ou em receptores μ e κ localizados na via respiratória. Essas drogas podem tratar tosse persistente no curso de alguma patologia ou reduzir a resposta da irritação mecânica causada pelo tubo endotraqueal em pacientes ventilando artificialmente. Em pacientes respirando espontaneamente, entretanto, a supressão da tosse dificulta a higiene pulmonar habitual. Miose: em intoxicação o paciente pode apresentar pupila puntiforme Rigidez no tronco: Tal rigidez pode ser revertida com a redução do tônus simpático causado por agonistas α-2 adrenérgicos. Na prática clínica, o uso de midaxolam e diazepam atenua esse efeito. A rigidez muscular interfere com a complacência e a ventilação pulmonar, resultando em hipoventilação, retenção de gás carbônico, acidose respiratória e aumento da pressão venosa central. Esse efeito é frequentemente descrito para doses elevadas de fentanil, sufentanil e alfentanil. Náusea e vômito: Efeito colateral comum e pouco tolerado pelos pacientes. Os opioides ativam a zona de gatilho quimiorreceptora para náusea e vômito no tronco cerebral. Sistema imune: Investigações recentes sugerem que os opioides exacerbam infecções.

Efeitos periféricos:  

Cardiovasculares: Pode ocorrer vasodilatação arterial e venosa com hipotensão arterial. A ação dos opioides em receptores μ provoca estimulação do nervo vago com bradicardia. Trato gastrointestinal: Os opioides afetam a motilidade gastrointestinal, a secreção gástrica e pancreática através da estimulação de receptores opioides no cérebro, na medula espinhal e na musculatura lisa entérica. Há diminuição da secreção ácida no estômago, aumento do tônus gástrico, do intestino delgado e grosso, com espasmos periódicos, retardo das ondas de peristaltismo

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

47

RESUMO FARMACOLOGIA I

 





com redução da absorção de água e, consequentemente constipação. A morfina diminui o tônus do esfíncter esofagiano inferior e produz sintomas de refluxo gastrointestinal. Isso pode aumentar o risco de regurgitação e aspiração do conteúdo gástrico, em indivíduos anestesiados e sedados. Os efeitos no TGI podem ser minimizados com o uso de laxantes para constipação e drogas que estimulem o trânsito gastrointestinal, como atropina. Trato biliar: Há constipação do esfíncter de Oddi com refluxo das secreções biliares e pancreáticas e elevação de lípases e amilases. Trato geniturinário: Diminuição do fluxo plasmático renal e aumento da secreção do hormônio antidiurético, reduzindo o debito urinário. Há elevação do tônus muscular ureteral, do esfíncter uretral e da bexiga, ocasionando retenção urinária. A resposta interindividual a esse efeito é variada e predispõe ao desenvolvimento de infecção urinária. Quanto ao útero pode haver redução do tônus muscular com prolongamento da gravidez. Também há aumento da secreção de prolactina e inibição de LH, fatores que favorecem a amamentação pós-parto. Liberação de Histamina: Os opioides estimulam a liberação de histamina dos basófilos circulantes e dos mastócitos localizados na pele e nos pulmões. Essa ação, provavelmente não se dá via receptor opioide visto que o tratamento com naloxona não inibe a liberação de histamina. Os fármacos que mais induzem a liberação de histamina são a morfina e a meperidina e estão relacionadas a maior incidência de instabilidade hemodinâmica, aumento da resistência vascular pulmonar e edema pulmonar. Reações de pele: Os pacientes que utilizaram opioides podem apresentar dilatação dos vasos sanguíneos da pele (liberação de histamina) e manifestar rubor em face, pescoço, porção superior do tronco, sudorese e urticária.

Tolerância e dependência: A tolerância desenvolve-se rapidamente, acompanhada pela síndrome de abstinência física. O mecanismo de tolerância pode envolver supra-regulação adaptativa da adenilil ciclase. A dependência é satisfeita por agonistas dos receptores μ e a síndrome de abstinência é precipitada por antagonistas do receptor μ. A dependência compreende dois componentes: 1) dependência física, associada a síndrome de abstinência e dura alguns dias e 2) dependência psicológica, associada ao desejo compulsivo, que dura meses ou anos. Raramente ocorre dependência psicológica em pacientes que estejam recebendo opioides como analgésicos. MORFINA Atravessa bem a barreira hematoencefálica, tendo por esse motivo uma ação central muito boa. Alguns derivados opioides não atravessam bem a BHE, agindo somente em receptores periféricos, como os receptores intestinais, causando constipação. O Imosec (Loperamida) é um derivado da morfina que não precisa de prescrição médica com retenção de receita pela farmácia para ser adquirido pelo paciente visto que não causa dependência física e química, pelo fato de não ter ação central. Pode-se supor que possui ação analgésica quando se pensa em reduzir motilidade do TGI, diminuindo ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

48

RESUMO FARMACOLOGIA I

assim as cólicas - ação indireta sobre a dor. A morfina se liga a todos os receptores opioides, com maior afinidade pelos receptores μ. CODEÍNA Derivado da morfina com menor potência analgésica que a morfina (apenas 20% da potência analgésica da morfina in vivo e 0,1 % in vitro). Possui ainda assim, analgesia mais potente se comparada aos AINES. A diferença entre a atividade analgésica da codeína in vitro e in vivo se deve ao fato dela ser metabolizada no fígado a morfina. Sendo assim, como in vitro, não há metabolismo de 1ª passagem, não há conversão da codeína em morfina—analgesia bem mais potente. Isso mostra que realmente, a atividade intrínseca analgésica da codeína sobre o receptor opioide é baixa. Ela é usada, portanto, principalmente como analgésico oral para tipos leves de dor (cefaleia, lombalgia). Diferentemente da morfina, causa pouca ou nenhuma euforia e raramente é causadora de hábito, de modo que sua venda é livre. Costuma ser combinada ao paracetamol em preparações analgésicas patenteadas (TYLEX), havendo dessa forma, um sinergismo de adição e de potencialização, visto que o paracetamol aumenta a atividade analgésica da codeína, enquanto esta última, aumenta a atividade anti-inflamatória do paracetamol, que isoladamente é praticamente nula. A codeína tem acentuada atividade antitussígena (bem superior à da morfina) e costuma ser utilizada em misturas para tosse. Diferença da morfina para a codeína é a presença de um grupamento metila na codeína que a morfina não tem. Inclusive quando a Codeína passa pelo fígado e ele quebra esse grupamento a transforma em morfina. Por isso diz-se que a Codeína ao passar pelo fígado é ativada, então ela não sofre efeito de 1ª passagem, ela é uma droga que é alterada em morfina. Então tem-se o efeito analgésico dela e da morfina, uma vez que parte dela foi transformada em morfina. Codeína é transformada em morfina na proporção de 0,1%. Usada principalmente para dor moderada e como antitussígeno. É o melhor antitussígeno, pois ela acaba com a tosse independente da origem, porque ela inibe o centro da tosse no SNC. HEROÍNA No corpo, é rapidamente desacetilada a morfina (é uma pró-droga), e seus efeitos são indistinguíveis após a administração oral. No entanto, em razão de sua maior lipossolubilidade, atravessa a barreira hematoencefálica mais rapidamente do que a morfina e da maior afluência quando injetada por via intravenosa. Sua única vantagem sobre a morfina é a maior solubilidade, que permite que menores volumes sejam dados por via oral, por via subcutânea ou por via intratecal. FENTANILA A fentanila tem ação semelhante à da morfina, porém, com início de ação mais rápido e duração de ação mais curta. Seu uso principal é em anestesia e podem ser dadas por via intratecal. Também são usadas em sistemas de infusão controlados pelo pacientes, nos quais a duração de ação mais curta é vantajosa, e na dor crônica, quando são ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

49

RESUMO FARMACOLOGIA I

administradas através de adesivos aplicados a pele. É 100x mais potente que a morfina, podendo ser usada em forma de adesivo, uma vez que sua potência é muito grande, sua dose é muito baixa e assim sua chance de causar dependência também é mínima. MEPERIDINA Muito semelhante à morfina em seus efeitos farmacológicos, exceto que tende a causar agitação e não sedação e tem ação muscarínica adicional que pode causar boca seca e embaçamento visual como efeitos colaterais. A sua vida de degradação é diferente da morfina, sendo a meperidina parcialmente N-desmetilada no fígado, tornando-se norpetidina, que tem efeitos alucinógenos e convulsivante. Isso se torna significativo com grandes doses orais de meperidina, produzindo uma síndrome de superdosagem um tanto diferente daquela da morfina. A meperidina é preferida a morfina para analgesia durante trabalho de partos difíceis porque não reduz a força de contração uterina. A meperidina é eliminada apenas lentamente no recém-nascido e pode ser necessária naloxona para reverter a depressão respiratória. TRAMADOL Amplamente utilizado como analgésico para dor pós-operatória. É um agonista fraco nos receptores de opioides μ, além de inibir a recaptura de serotonina e noradrenalina no núcleo magno da rafe e no lócus cerúleo, estimulando dessa forma, as vias inibitórias descendentes da dor. Origina muito pouca ou nenhuma dependência e depressão respiratória. A sua associação com o paracetamol, diminui os efeitos colaterais e potencializa os efeitos do paracetamol, o que permite doses diminutas de paracetamol, em contrapartida a doses maiores de tramadol administrado de forma isolada. Elixir paregórico Tintura de ópio muito usado para cólica de recém-nascido. A posteriori a criança tinha muitos efeitos por não desenvolver as onda do TGI normalmente. Assim, foi interrompido seu uso e hoje tem-se outras medicações para tratar a cólica do neonato. São drogas que se ligam às proteínas plasmáticas de forma mediana, se distribuem principalmente nos tecidos mais vascularizados, como pulmão, fígado, baço, rim. O fato de estar no pulmão e interferir no centro respiratório fazem com que esse efeito seja extremamente intenso no paciente. A concentração no SNC é relativamente baixa em comparação a outros órgãos e isto se deve ao fato dele não atravessar a barreira hematoencefálica. Antagonistas dos opioides:  

Competição pelos sítios receptores opioides Evitam ou eliminam a depressão respiratória

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

50

RESUMO FARMACOLOGIA I

NALORFINA Em baixas doses é um antagonista competitivo que bloqueia a maioria das ações da morfina em animais como um todo e em tecidos isolados. Doses mais altas são analgésicas e simulam os efeitos da morfina. Estes efeitos provavelmente refletem uma ação antagonista sobre os receptores μ, acoplada a uma ação agonista parcial sobre os receptores δ e κ, a última causando disforia, o que a torna inadequada para uso como analgésico. NALOXONA A naloxona bloqueia as ações dos peptídeos opioides endógenos, bem como a dos fármacos semelhantes á morfina. Isoladamente, a naloxona produz muito pouco efeito em indivíduos normais, mas produz reversão rápida dos efeitos da morfina e de outros opiaceos, incluindo os agonistas parciais como a nalorfina. Tem pouco efeito sob o limiar doloroso em condições normais, mas causa hiperalgesia sob condições de estresse ou inflamação, quando são produzidos os opioides endógenos. Os principais usos clínicos da naloxona são para tratar a depressão respiratória causada por supersodagem de opiaceos e, ocasionalmente para reverter o efeito dos analgésicos opiaceos usados durante o trabalho de parto sobre o recém-nascido. Geralmente é dada por via parenteral visto que não é absorvida pela mucosa do TGI. É rapidamente metabolizada pelo fígado e seu efeito dura apenas de 2 a 4 horas, portanto, pode ser ou não dada repetidamente. A naloxona não tem efeitos adversos importantes por si mesma, mas precipita os sintomas de abstinência nos dependentes, podendo por esse motivo, ser usada para detectar dependência a opiaceos. NALTREXONA Muito semelhante a naloxona mas tem a vantagem de apresentar duração de ação mais longa (meia vida de cerca de 10 horas). Pode ter valor em pacientes que tenham sido desentoxicados, porque anula o efeito de uma dose de opiaceo, bloqueando os receptores caso o paciente não consiga se afastar dos fármacos (recaída). A Naloxona, Naltrexolona são os antagonistas claros que são usados no caso da superdosagem. Mantém o paciente sobre o uso de antagonistas até a droga que ele usou seja totalmente excretada. Tipos de dor segundo a sua sensibilidade aos opiaceos:    

Dor insensível aos opioides: Dor central, dor por espasmo muscular estriado, por distensão gástrica, tenesmo retal. Dor parcialmente sensível aos opioides: Dor neuropática, por metástases ósseas, por compressão nervosa. Dor sensível aos opioides: Dor somática e visceral Dor sensível aos opioides que no entanto são inapropriadas: cólicas intestinais

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

51

RESUMO FARMACOLOGIA I

Interação das drogas opioides: 

Inibidores da MAO: Contraindicação pela elevada incidência de coma hiperpirético e hipertensão

Efeitos indesejados: Tolerância (Necessidade de doses cada vez maiores para produzir analgesia) e dependência (síndrome de abstinência que pode ser precipitada pelo uso de um antagonista opioide). Mecanismos de tolerância dos opioides: A ação da morfina no receptor μ na medula espinhal produz inibição da atividade da adenilil ciclase, e consequentemente reduz a formação de AMPc. Por outro lado, a diminuição do AMPc, ativa a proteína quinase C (PKC) , que por sua vez pode modular os canais de potássio, facilitando a passagem do estímulo nervoso. Além disso, a PKC aumenta a ação da fosfolipase C nos lipídeos de membrana, com produção de IP3, que mobiliza as reservas de cálcio intracelular, e de diacilglicerol (DAG) que aumenta a entrada de cálcio do meio extracelular para o meio intracelular. Esse aumento de cálcio intracelular facilita a produção de substâncias agressivas ao neurônio, como metabólitos do ácido araquidônico, oxido nítrico e proto-oncogenes. Além disso, a PKC reduz o bloqueio dos canais de NMDA pelo magnésio e aumenta a ação de neurotransmissores excitatórios como o glutamato. Interações medicamentosas: Barbitúrico se usado com opioide aumentam os riscos de parada respiratória. O inibidor da MAO com opioide é contraindicado porque o paciente tenderá a desenvolver um coma hiperpirético e um aumento muito grande da estimulação central. Com antipsicótico: sedação ainda maior associada às vezes à depressão respiratória. Coadjuantes no tratamento da dor: - Antidepressivos: Amitriptilina é muito usada em enxaquecas e dores mialgicas crônicas, assim como Venlafaxina. - Anticonvulsivantes como Carbamazepina, Fenitoína e Gabapentina porque vão interferir na atividade elétrica condutora da dor - Corticoide  não é classificado como analgésico. CORTICÓIDES Anti-inflamatório hormonal ou Anti-inflamatório esteroide (AIEs) São chamados de esteroides porque possuem a estrutura química do esteroide hormonal.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

52

RESUMO FARMACOLOGIA I

O cortisol que o organismo humano produz é o corticoide endógeno. Esse hormônio é produzido pelo córtex da glândula adrenal. Ela produz: glicocorticoide, o cortisol e a corticosterona, mineralocorticoides (aldosterona) e hormônios sexuais. Além disso a região medular produz catecolaminas (adrenalina, noroadrenalina, dopamina). O cortisol é produzido, liberado na corrente sanguínea e distribuído através dela, ligado à proteína plasmática transportina. Ao chegar no SNC, o hipotálamo percebe a concentração maior ou menor de cortisol. Desta forma, se essa concentração estiver baixa ele libera mais CRF (fator liberador de corticotropina), esse fator chega à adenohipófise e lá estimula a liberação de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), esse por sua vez estimula a liberação de cortisol pela adrenal. A liberação de cortisol segue um ciclo circadiano. Pela manhã os níveis de cortisol são maiores. Esse nível alto no hipotálamo faz com que ele diminua os níveis de CRF, isso faz com que a adenohipófise libere menos ACTH e por consequência faz com que a adrenal libere menos cortisol. Assim, a maior incidência de infarto pela manhã é devido à maior estimulação da adrenal, porque a adrenal está estimulada nesse período produzindo não só mais cortisol como também mais catecolaminas, o que gera grande impacto na função cardiorrespiratória. Quando o corticoide é usado, o aumento da glicemia deve ser pensado como um efeito indesejado, pois o paciente poderá apresentar diabetes medicamentosa – hiperglicemia. O cortisol promove um aumento da lipólise, mas com o aumento da glicose, ele estimula a liberação de insulina, assim tem-se uma maior estimulação à deposição de gordura no abdômen. Esse tipo de gordura (tecido adiposo marrom) induz a resistência à insulina ou síndrome metabólica. O aumento de glicose no sangue é possibilitado pelo aumento do catabolismo de proteínas e pela redução da síntese proteica. Tanto é que pacientes que fazem uso de corticoterapia por uso prolongado tem tendência à hipotrofia muscular. Mecanismos gerais dos efeitos dos corticoesteróides: Os corticoesteróides interagem com proteínas receptoras específicas nos tecidos-alvos para regular a expressão dos genes responsivos aos corticoesteróides, modificando, assim, os níveis e o conjunto de proteínas sintetizadas pelos vários tecidos-alvos. Em consequência do tempo necessário à modulação da expressão gênica e à síntese de proteínas, os efeitos dos corticosteroides não são, em sua maioria, imediatos, tornando-se aparentes após várias horas. Esse fato possui importância clínica devido à demora geralmente observada para a manifestação dos efeitos benéficos da terapia. Apesar dos corticosteroides atuarem predominantemente para aumentar a expressão dos genes-alvos, existem exemplos nos glicocorticoides que diminuem a transcrição dos genes-alvos. Além desses efeitos genômicos, algumas ações imediatas podem ser mediadas por receptores de membrana das células-alvos.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

53

RESUMO FARMACOLOGIA I

Receptores de glicocorticoides: O GR localiza-se predominantemente no citoplasma, numa forma inativa, até que ocorra a ligação dos glicocorticoides. A ligação do esteroide resulta em ativação do receptor e sua translocação para o núcleo. O corticoide além de interferir com o receptor de corticoide consegue interagir com o receptor de mineralocorticoide, ou seja pode gerar um efeito antidiurético. Regulação da expressão gênica pelos glicocorticoides: Após a ligação, o GR dissocia-se de suas proteínas associadas e dirige-se até o núcleo, onde interage com sequencias específicas de DNA dentro das regiões reguladoras dos genes afetados. As sequências curtas de DNA responsíveis aos glicocorticoides são conhecidas como elementos responsivos aos glicocorticoides (GRE) e proporcionam especificidade para a indução da transcrição gênica pelos glicocorticoides. Os mecanismos pelos quais o GR ativa a transcrição não são completamente conhecidos, todavia envolvem a interação do GR com co-ativadores da transcrição e com proteínas que constituem o aparelho de transcrição basal. Foram também identificados genes regulados negativamente pelos glicocorticoides, nesse caso o GR parece inibir a transcrição através da interação direta com o GRE no promotor POMC. Outros genes regulados negativamente pelos glicocorticoides incluem os genes da COX-2, da NOS2 e das citocinas inflamatórias. Esses efeitos negativos sobre a expressão gênica parecem contribuir significativamente para os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores dos glicocorticoides. Induz: lipocortina, vasocortina, endonucleases, ribonucleases, endopeptidases Inibe: COX-2, fosfolipase A2, TNF-α, fibroblasto, NOS2 e citocinas inflamatórias (IL) Ações nos diversos sistemas: 1. Metabolismo de carboidratos e de proteínas: Os corticoesteróides afetam profundamente o metabolismo dos carboidratos e das proteínas, esses efeitos podem ser interpretados como forma de proteção dos tecidos que dependem da glicose contra a inanição. No fígado eles estimulam a produção de glicose a partir de aminoácidos e glicerol, bem como o armazenamento de glicose na forma de glicogênio hepático. Na periferia, os glicocorticoides diminuem a utilização de glicose, aumentam a degradação das proteínas e a síntese de glutamina, além de ativarem a lipólise, fornecendo, assim, aminoácidos e glicerol para a gliconeogênese. O resultado final consiste em aumento dos níveis de glicemia. Devido a esses efeitos sobre o metabolismo da glicose, os glicocorticoides podem agravar o controle glicêmico em pacientes com diabetes e precipitar o desenvolvimento de hiperglicemia em pacientes pré-dispostos. ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

54

RESUMO FARMACOLOGIA I

Acredita-se que a inibição da captação de glicose pelos tecidos periféricos seja causado pela translocação dos transportadores de glicose da membrana plasmática para uma localização intracelular. Tais efeitos periféricos estão associados a diversas ações catabólicas, incluindo atrofia do tecido linfoide, diminuição da massa muscular, balanço nitrogenado negativo e adelgaçamento da pele. Os aminoácidos mobilizados a partir de vários tecidos, em resposta aos glicocorticoides, atingem o fígado e fornecem o substrato necessário à produção de glicose e de glicogênio. 2. Metabolismo de lipídios: Dois efeitos dos corticosteroides sobre o metabolismo dos lipídios estão firmemente estabelecidos. O primeiro consiste na notável redistribuição da gordura corporal que ocorre na presença de hipercorticismo endógeno ou farmacologicamente induzido, como a síndrome de Cushing. O outro consiste na facilitação permissiva do efeito lipolítico de outros agentes, como o hormônio do crescimento e os agonistas dos receptores β-adrenérgicos, resultando em aumento dos ácidos graxos livres após a administração de glicocorticoides. Quanto a distribuição da gordura, observa-se um aumento do tecido adiposo na região dorsal do pescoço, na face e na área supraclavicular, juntamente com a perda de gordura nos membros. Uma hipótese para essa redistribuição é a de que os adipócitos periféricos e do tronco diferem nas suas sensibilidades relativas à insulina e aos efeitos lipolíticos facilitados pelos glicocorticoides. 3. Sistema cardiovascular: Os efeitos mais notáveis dos corticosteroides sobre o SCV resultam na alteração induzidas pelos mineralocorticoides na excreção renal de Na+. Existem também efeitos diretos da aldosterona sobre o coração e o revestimento vascular. A aldosterona induz à hipertensão e fibrose cardíaca. Outra ação importante dos corticosteroides sobre o SCV consiste em intensificar a reatividade vascular a outras substâncias vasoativas, observa-se a ocorrência de hipertensão em pacientes com secreção excessiva de glicocorticoides, na maioria dos pacientes com síndrome de Cushing e num subgrupo de pacientes tratados com glicocorticoides. 4. Musculatura esquelética: São necessárias concentrações permissivas de corticosteroides para o funcionamento normal do músculo esquelético, a redução da capacidade de trabalho constitui um sinal proeminente da insuficiência adrenocortical. Os glicocorticoides e os mineralocorticoides em quantidades excessivas também comprometem a função muscular. O excesso de glicocorticoides, seja ele secundário a terapia, ou devido a ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

55

RESUMO FARMACOLOGIA I

hipercorticismo endógeno, provoca a debilitação do músculo esquelético. Esse efeito, denominado miopatia por esteroides, é responsável, em parte, pela fraqueza e fadiga observados em pacientes com excesso de glicocorticoides. 5. Sistema Osteoarticular Da mesma forma que os corticoides endógenos, apenas os fármacos livres é que conseguem interagir com os receptores citosólicos, formar o complexo droga-receptor, dimerizar e migrar para o núcleo e assim inibir ou estimular a produção de genes. Desta forma, os genes relacionados ao processo inflamatórios são todos inibidos/reprimidos. Outros genes são estimulados concomitantemente, por exemplo, o gene que produz osteoclastos e inibe o gene do osteoblasto, o resultado disso é o aumento da degradação da matriz óssea  osteoporose. 6. Sistema Nervoso Central: Os corticosteroides exercem diversos efeitos indiretos no SNC através de manutenção da PA, da concentração plasmática de glicose e das concentrações de eletrólitos. Cada vez mais estão sendo reconhecidos efeitos diretos dos corticosteroides no SNC, incluindo efeitos sobre o humor, o comportamento e a excitabilidade cerebral. 7. Elementos figurados do sangue: Os glicocorticóides exercem efeitos discretos sobre a hemoglobina e o número de eritrócitos no sangue. São observados efeitos mais profundos na presença de anemia hemolítica auto-imune, em que os efeitos imunossupressores dos glicocorticóides podem diminuir a autodestruição dos eritrócitos. Os corticosteroides também afetam os leucócitos circulantes. A administração de glicocorticóides provoca redução no número de linfócitos, eosinófilos, monócitos e basófilos circulantes. Entretanto os glicocorticóides aumentam o número de leucócitos polimorfonucleares, em consequência da liberação aumentada pela medula óssea, diminuição da taxa de remoção da circulação e aumento da desmarginação a partir das paredes vasculares. 8. Ações anti-inflamatórias e imunossupressoras: Além dos seus efeitos sobre o número de linfócitos, os corticosteroides alteram profundamente as respostas imunes dos linfócitos. Os glicocorticóides podem impedir ou suprimir a inflamação em resposta a múltiplos eventos desencadeantes. Os glicocorticóides inibem a produção de fatores vasoativos e quimioatraentes, reduzem a secreção de enzimas lipolíticas e proteolíticas, diminuem o extravasamento de leucócitos para a área de lesão e, por fim, diminuem a fibrose. Os glicocorticóides reduzem a expressão de citocinas pró-inflamatórias, como a COX-2 e NOS2. O efeito final dessas ações sobre vários tipos de células e mediadores consiste em diminuir, acentuadamente, a resposta inflamatória.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

56

RESUMO FARMACOLOGIA I

Os glicocorticóides são importantes moduladores fisiológicos do sistema imune, no qual eles parecem proteger o organismo contra as consequências potencialmente fatais de uma resposta inflamatória totalmente desenvolvida. A IL-1 estimula a liberação de CRH pelos neurônios hipotalâmicos, interage diretamente com a hipófise para aumentar a liberação de ACTH e pode estimular diretamente a glândula supra-renal a produzir glicocorticóides. A corticoterapia também inibe a produção de anticorpos – diminui a produção de IgG, diminui o nº de eosinófilos, linfócitos e monócitos circulantes, diminui a produção e inibe a atuação de interleucinas e interferon, inibe a ligação de leucócitos e fagocitose. O efeito anti-inflamatório do corticoide não é nada mais que o aumento da ação fisiológica. Mas deve-se lembrar que com isso aumenta-se intrinsicamente os efeitos colaterais. Assim ao prescrever não deve-se deixar que seja provocado um impacto grande sobre o eixo hipotálamo-hipófise, porque se houver esse bloqueio haverá a interrupção da produção do cortisol endógeno. Qual o melhor horário para utilizar o corticoide? Porque? De manhã, porque a alteração da diferença será ‘menos percebida’. Por exemplo se pela manhã você produz 15mg e ingerir mais 10mg exógeno, o eixo perceberá 25mg ao invés de 15mg, um aumento de 1,4x, assim ele perceberá a necessidade de redução do cortisol em uma proporção menor que se administrado à noite quando são produzidos 4mg e ao ingerir 10mg, passa-se à 14mg, desse modo o eixo perceberá um aumento de mais de 3x, o que leva à um impacto muito maior. Assim, os principais usos do corticoide na clínica médica são: anti-inflamatório e imunodepressor (podendo chegar a bloquear o sistema imune). Transporte metabolismo e excreção: Após sua absorção, 90% ou mais do cortisol no plasma ligam-se de modo reversível às proteínas em circunstâncias normais. Apenas a fração não-ligada do corticosteroide pode penetrar na célula para mediar seus efeitos. Duas proteínas plasmáticas são responsáveis por quase toda a capacidade de ligação dos esteroides: a globulina de ligação dos corticosteroides (CBG ou transportina) e a albumina. Durante a gravidez, observa-se um estado especial de hipercorticismo fisiológico. Os níveis circulantes elevados de estrógeno induzem à produção de CBG, e verifica-se um aumento de várias vezes no cortisol plasmático total. Interrupção da terapia: O problema mais frequente relacionado com a suspensão da terapia consiste na exacerbação da doença subadjacente, uma vez que o eixo HHSR (hipotálamo-hipófisesupra-renal) está suprimido. Muitos pacientes demoram semanas ou meses, podendo chegar até 1 ano (ou mais) para recuperar-se da suspensão do eixo HHSR. ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

57

RESUMO FARMACOLOGIA I

Uso contínuo de doses suprafisiológicas de glicocorticóides: Além das consequências que resultam da supressão do eixo HHSR, existem várias outras complicações pelo uso prolongado de glicocorticóides, por exemplo: anormalidades hidroeletolíticas, hipertensão, hiperglicemia, aumento da susceptibilidade à infecção, osteoporose, miopatia, distúrbios do comportamento, catarata, parada no crescimento e redistribuição de gordura. Se utilizar por período prolongado a medicação o paciente pode apresentar a síndrome de Cushing: que é a produção exagerada, desregulada do cortisol, em concentrações bem altas. Muitas vezes, sem grandes variações, o indivíduo produz concentrações elevadas o tempo todo, o paciente não tem o ciclo circadiano funcionante. Esses paciente apresentarão retenção de gordura em determinados locais, o que leve a uma distribuição irregular dessa. Os depósitos ocorrem preferencialmente na região interescapular, aparecimento de estrias abdominais, pele mais fina, paciente tende a ter equimoses, processo cicatricial fica dificultado, opacificação da córnea, face de lua (depósito de gordura e edema associado) que é muito clássica, se instala rapidamente; face fica avermelhada. Doses: Dose baixa: 5 a 15mg/dia Dose média: 15 a 40mg/dia   

Uso a curto prazo é interessante em processos inflamatórios e infecciosos agudo e leve. Uso intermediário, coadjuvante no tratamento da exacerbação de processos inflamatórios e alérgicos. Uso prolongado, controle e manutenção de processos crônicos, dolorosos e inflamatórios do paciente. Ex.: transplantes, enxertos.

Dose alta: 40 a 100mg/dia    

Uso em processos alérgicos graves. Dose de ataque para paciente transplantado ou em quimioterapia de câncer. Recidiva de processo inflamatórios graves ou degenerativos. Uso prolongada dessas doses não é utilizado, por bloqueio do eixo hipotálamohipófise extremamente rápido.

O esquema terapêutico de uso alternado visa reduzir o bloqueio do eixo hipotálamohipófise, uma vez que esse fármaco possui meia-vida longa. Tomando como base a predinizona que é o Meticorten, doses iguais ou superiores a 40mg/dia. Usando isso por mais de uma semana (7dias), haverá uma supressão do eixo hipotálamo-hipófise, para retirar essa dose do paciente será necessário de 2 meses há 1 ano. Doses menores que 20mg já podem ser utilizadas por quase um mês.

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU

58

RESUMO FARMACOLOGIA I

O uso de corticoterapia por cerca de 10 dias, tende a não gerar o bloqueio do eixo hipotálamo-hipófise mesmo que esse uso seja de doses elevadas, mais de 15 dias esse bloqueio acontece. Se o uso for de 20/30dias e a retirada da medicação for súbita, o eixo não funciona e o paciente para de ter cortisol apresentar resposta ao estresse. Assim, o que deve ser feito nesses casos é a redução da dose até níveis abaixo daqueles fisiológicos (desmame). Tratamento da inflamação e da dor de origem inflamatória: AINES (inibem a COX) e glicocorticoide (diminui a atividade da fosfolipase A2, diminuindo a transcrição da COX).

ISADORA ESTEVAM E GABRIELA ABREU