24 Farmacologia Básica e Clínica - Lange - Katzung _ Trevor - 13ª Edição

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Equipe de tradução Ademar Valadares Fonseca Geraldo Serra José Eduardo Ferreira de Figueiredo Luís Fernando Marques Dorvillé Patricia Lydie Voeux Revisão técnica desta edição Almir Lourenço da Fonseca Diretor-Científico do Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF). Redator-Chefe do Jornal Brasileiro de Medicina (JBM). Ex-Diretor da Divisão Médica do Posto de Atendimento Médico (PAM) César Pernetta da Secretária Municipal da Saúde (SMS) do Rio de Janeiro. Ex-Diretor do Serviço Médico-Assistencial da Policlínica José Paranhos Fontenelle da SMS do Rio de Janeiro.

F233

Farmacologia básica e clínica [recurso eletrônico] / Organizador, Bertram G. Katzung ; Organizador Associado, Anthony J. Trevor ; [tradução: Ademar Valadares Fonseca ... et al. ; revisão técnica: Almir Lourenço da Fonseca]. – 13. ed. – Porto Alegre : AMGH, 2017. Editado como livro impresso em 2017. ISBN 978-85-8055-597-4 1. Farmacologia. I. Katzung, Bertram G. II. Trevor, Anthony J.

CDU 615 Catalogação na publicação: Poliana Sanchez de Araujo – CRB 10/2094

Um livro médico LANGE Organizador

Organizador Associado

Bertram G. Katzung, MD, PhD

Anthony J. Trevor, PhD

Professor Emeritus Department of Cellular & Molecular Pharmacology University of California, San Francisco

Professor Emeritus Department of Cellular & Molecular Pharmacology University of California, San Francisco

FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA 13a Edição

Versão impressa desta obra: 2017

2017

Obra originalmente publicada sob o título Basic and clinical pharmacology, 13th edition ISBN 0071825053 / 9780071825054 Original edition copyright ©2015, McGraw-Hill Education Global Holdings, LLC. All rights reserved. Portuguese language translation copyright ©2017 AMGH Editora Ltda., a Grupo A Educação S.A. company. All rights reserved. Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima Colaboraram nesta edição: Coordenador editorial: Alberto Schwanke Preparação de originais: Caroline Vieira Leitura final: Tiele Patricia Machado Arte sobre capa original: Kaéle Finalizando Ideias Editoração: Estúdio Castellani

Nota A farmacologia é uma ciência em constante evolução. À medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam o nosso conhecimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os autores desta obra consultaram as fontes consideradas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, geralmente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam administrar, para se certificar de que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Essa recomendação é particularmente importante em relação a medicamentos novos ou raramente usados.

Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à AMGH EDITORA LTDA., uma parceria entre GRUPO A EDUCAÇÃO S.A. e McGRAW-HILL EDUCATION Av. Jerônimo de Ornelas, 670 – Santana 90040-340 Porto Alegre RS Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070 Unidade São Paulo Rua Doutor Cesário Mota Jr., 63 – Vila Buarque 01221-020 São Paulo SP Fone: (11) 3221-9033 SAC 0800 703-3444 – www.grupoa.com.br É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na Web e outros), sem permissão expressa da Editora.

Autores Achilles J. Pappano, PhD Professor Emeritus, Department of Cell Biology and Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut Health Center, Farmington Adrienne D. Briggs, MD Clinical Director, Bone Marrow Transplant Program, Banner Good Samaritan Hospital, Phoenix Alan C. Sartorelli, PhD Alfred Gilman Professor of Pharmacology, Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven Allan I. Basbaum, PhD Professor and Chair, Department of Anatomy and W.M. Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California, San Francisco Anthony J. Trevor, PhD Professor Emeritus, Department of Cellular & Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Augustus O. Grant, MD, PhD Professor of Medicine, Cardiovascular Division, Duke University Medical Center, Durham Bertram G. Katzung, MD, PhD Professor Emeritus, Department of Cellular & Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP Professor of Clinical Pharmacy and Clinical Professor of Family and Community Medicine, Department of Clinical Pharmacy and Department of Family and Community Medicine, Schools of Pharmacy and Medicine, University of California, San Francisco Brian S. Meldrum, MB, PhD Professor Emeritus, GKT School of Medicine, Guy’s Campus, London Candy Tsourounis, PharmD Professor of Clinical Pharmacy, Medication Outcomes Center, University of California, San Francisco School of Pharmacy

Cathi E. Dennehy, PharmD Professor, Department of Clinical Pharmacy, University of California, San Francisco School of Pharmacy Charles DeBattista, MD Professor of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford Christian Lüscher, MD Departments of Basic and Clincial Neurosciences, Medical Faculty, University Hospital of Geneva, Geneva, Switzerland Daniel D. Bikle, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine, and Co-Director, Special Diagnostic and Treatment Unit, University of California, San Francisco, and Veterans Affairs Medical Center, San Francisco Daniel E. Furst, MD Carl M. Pearson Professor of Rheumatology, Director, Rheumatology Clinical Research Center, Department of Rheumatology, University of California, Los Angeles Daniel H. Deck, PharmD Associate Clinical Professor, School of Pharmacy, University of California, San Francisco; Infectious Diseases Clinical Pharmacist, San Francisco General Hospital Daniel S. Maddix, PharmD Associate Clinical Professor of Pharmacy, University of California, San Francisco Daniel T. Teitelbaum, MD Adjunct Professor of Occupational and Environmental Health, Colorado School of Public Health, Denver, Colorado; and Adjunct Professor, Civil and Environmental Engineering, Colorado School of Mines, Golden, Colorado David Robertson, MD Elton Yates Professor of Medicine, Pharmacology and Neurology, Vanderbilt University; Director, Clinical & Translational Research Center, Vanderbilt Institute for Clinical and Translational Research, Nashville

vi

AuTores

Dirk B. Robertson, MD Professor of Clinical Dermatology, Department of Dermatology, Emory University School of Medicine, Atlanta

Helge Eilers, MD Professor of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco

Don Sheppard, MD Associate Professor, Departments of Microbiology and Immunology and Medicine, McGill University; Program Director, McGill Royal College Training Program in Medical Microbiology and Infectious Diseases, Montreal

Homer A. Boushey, MD Chief, Asthma Clinical Research Center and Division of Allergy & Immunology; Professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco

Douglas F. Lake, PhD Associate Professor, The Biodesign Institute, Arizona State University, Tempe Edward Chu, MD Professor of Medicine and Pharmacology & Chemical Biology; Chief, Division of Hematology-Oncology, Deputy Director, University of Pittsburgh Cancer Institute, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh Emer M. Smyth, PhD Associate Professor, Department of Pharmacology, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia Francis S. Greenspan, MD, FACP Clinical Professor Emeritus of Medicine and Radiology and Chief, Thyroid Clinic, Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of California, San Francisco Garret A. FitzGerald, MD Chair, Department of Pharmacology; Director, Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia George P. Chrousos, MD Professor & Chair, First Department of Pediatrics, Athens University Medical School, Athens Gideon Koren MD, FRCPC, FACMT Director, The Motherisk Program Professor of Pediatrics, Pharmacology, Pharmacy and Medical Genetics The University of Toronto; Professor of Medicine, Pediatrics and Physiology/Pharmacology and the Ivey Chair in Molecular Toxicology The University of Western Ontario Hakan Cakmak, MD Department of Medicine, University of California, San Francisco Harlan E. Ives, MD, PhD Professor Emeritus of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco Harry W. Lampiris, MD Professor of Clinical Medicine, UCSF, Interim Chief, ID Section, Medical Service, San Francisco VA Medical Center

Howard I. Maibach, MD Professor of Dermatology, Department of Dermatology, University of California, San Francisco Ian A. Reid, PhD Professor Emeritus, Department of Physiology, University of California, San Francisco Italo Biaggioni, MD Professor of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville James L. Zehnder, MD Professor of Pathology and Medicine, Pathology Department, Stanford University School of Medicine, Stanford John A. Gray, MD, PhD Assistant Professor, Department of Neurology, Center for Neuroscience, University of California, Davis John P. Kane, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine; Professor of Biochemistry and Biophysics; Associate Director, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco John R. Horn, PharmD, FCCP Professor of Pharmacy, School of Pharmacy, University of Washington; Associate Director of Pharmacy Services, Department of Medicine, University of Washington Medicine, Seattle Joseph R. Hume, PhD Emeritus Chairman of Pharmacology and Professor of Pharmacology & Physiology; University of Nevada School of Medicine, Reno, NV 89557 Joshua M. Galanter, MD Department of Medicine, University of California, San Francisco Kenneth Drasner, MD Profesor of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Kenneth R. McQuaid, MD Professor of Clinical Medicine, University of California, San Francisco; Chief of Gastroenterology, San Francisco Veterans Affairs Medical Center

AuTores

Kent R. Olson, MD Clinical Professor, Departments of Medicine and Pharmacy, University of California, San Francisco; Medical Director, San Francisco Division, California Poison Control System Lisa G. Winston, MD Associate Professor, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, University of California, San Francisco; Hospital Epidemiologist, San Francisco General Hospital Lundy Campbell, MD Professor, Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, University of California San Francisco, School of Medicine, San Francisco Maria Almira Correia, PhD Professor of Pharmacology, Pharmaceutical Chemistry and Biopharmaceutical Sciences, Department of Cellular & Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Marieke Kruidering-Hall, PhD Academy Chair in Pharmacology Education; Associate Professor, Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Mark A. Schumacher, PhD, MD Professor, Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Mark von Zastrow, MD, PhD Professor, Departments of Psychiatry and Cellular & Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Martha S. Nolte Kennedy, MD Clinical Professor, Department of Medicine, University of California, San Francisco Mary J. Malloy, MD Clinical Professor of Pediatrics and Medicine, Departments of Pediatrics and Medicine, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP Professor, Department of Neurology, University of California, San Francisco Michael J. Kosnett, MD, MPH Associate Clinical Professor of Medicine, Division of Clinical Pharmacology and Toxicology, University of Colorado Health Sciences Center, Denver Nabeel H. Borazan, MD Department of Medicine, University of California, Los Angeles Neal L. Benowitz, MD Professor of Medicine and Bioengineering & Therapeutic Science, University of California, San Francisco, San Francisco

Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP Professor, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, University of Auckland Medical School, Auckland Paul W. Lofholm, PharmD Clinical Professor of Pharmacy, School of Pharmacy, University of California, San Francisco Philip J. Rosenthal, MD Professor of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco General Hospital Ramana K. Naidu, MD Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Robin L. Corelli, PharmD Clinical Professor, Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, University of California, San Francisco Roger A. Nicoll, MD Professor of Pharmacology and Physiology, Departments of Cellular & Molecular Pharmacology and Physiology, University of California, San Francisco Roger J. Porter, MD Adjunct Professor of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia; Adjunct Professor of Pharmacology, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda Samie R. Jaffrey, MD, PhD Associate Professor of Pharmacology, Department of Pharmacology, Cornell University Weill Medical College, New York City Sharon Safrin, MD Associate Clinical Professor, Department of Medicine, University of California, San Francisco; President, Safrin Clinical Research Spencer Yost, MD Professor, Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco; Medical Director, UCSF-Mt. Zion ICU, Chief of Anesthesia, UCSF-Mt. Zion Hospital Stephen M. Rosenthal, MD Professor of Pediatrics, Associate Program Director, Pediatric Endocrinology; Director, Pediatric Endocrine Outpatient Services, University of California, San Francisco Susan B. Masters, PhD Associate Dean, School of Medicine; Professor of Pharmacology Department of Cellular & Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco

vii

Prefácio A 13a edição de Farmacologia básica e clínica mantém as alterações importantes introduzidas na 11a edição, utilizando muitas ilustrações coloridas e ampliando as informações sobre transportadores, farmacogenômica e novos fármacos. Os estudos de casos e suas respectivas respostas ao final de cada capítulo tornam o processo de aprendizado ainda mais interessante. Como em edições anteriores, este livro foi projetado para ser abrangente, confiável e acessível para estudantes das ciências da saúde. São necessárias revisões frequentes para acompanhar as rápidas mudanças na farmacologia e terapêutica. Este livro também oferece tópicos especiais que fazem dele uma referência útil para estudantes, residentes e médicos na prática clínica. As informações estão organizadas de acordo com a sequência utilizada em cursos e disciplinas de farmacologia e em currículos integrados: princípios básicos; fármacos autonômicos; fármacos cardiovasculares e renais; fármacos com ações importantes sobre o músculo liso; fármacos que agem no sistema nervoso central; fármacos usados no tratamento de doenças do sangue, inflamação e gota; fármacos endócrinos; fármacos quimioterápicos; toxicologia e tópicos especiais. Essa sequência adiciona novas informações sobre o conhecimento já assimilado. A apresentação antecipada da farmacologia do sistema nervoso autônomo permite que os estudantes integrem fisiologia e neurociências aprendidas a partir de outras fontes com a farmacologia que estão aprendendo, e os prepara para entender os efeitos autonômicos de outros fármacos. Isso é especialmente importante para os grupos de fármacos cardiovasculares e do sistema nervoso central. Entretanto, os capítulos podem ser igualmente utilizados em cursos e currículos que apresentem esses tópicos em uma sequência diferente. Em cada capítulo, busca-se enfatizar os grupos e protótipos de fármacos, e não os detalhes repetitivos sobre fármacos individuais. A seleção dos assuntos e a ordem de sua apresentação baseiam-se na experiência acumulada de ensinar este conteúdo a milhares de estudantes de medicina, farmácia, odontologia, enfermagem e outras ciências da saúde. Os aspectos que tornam este livro particularmente útil em currículos integrados incluem seções que abordam especificamente a escolha e o uso clínico dos medicamentos em pacientes, e a monitoração de seus efeitos. No final de cada capítulo, são apresentadas listas de preparações disponíveis como uma referência fácil e rápida para o residente ou médico na prática clínica, ao escrever uma prescrição no prontuário ou elaborar uma receita.

Algumas revisões importantes desta edição:

• • • •

• •

Inclusão de um capítulo sobre farmacogenômica – área de importância crescente em todos os aspectos da farmacologia. O conteúdo sobre regulação e desenvolvimento de fármacos, anteriormente abordado no Capítulo 5, agora foi incorporado ao Capítulo 1. Uma tabela de preparações disponíveis é apresentada no final da maioria dos capítulos, oferecendo uma referência para consulta rápida. Novas ilustrações coloridas fornecem mais informações sobre mecanismos e efeitos de fármacos e ajudam a esclarecer conceitos importantes. São apresentadas revisões importantes dos capítulos sobre simpatomiméticos, diuréticos, antipsicóticos, antidepressivos, antidiabéticos, anti-inflamatórios e antivirais, prostaglandinas, óxido nítrico, hormônios hipotalâmicos e hipofisários, neurotransmissores do sistema nervoso central, imunofarmacologia e toxicologia. Ampla abordagem dos conceitos gerais relativos a receptores, mecanismos de receptores e transportadores de fármacos descobertos recentemente. São descritos novos fármacos importantes liberados até agosto de 2014.

Esta edição marca o 32o ano de publicação do Farmacologia básica e clínica. A adoção disseminada das primeiras doze edições indica que este livro preenche uma necessidade importante. Acreditamos que a 13a edição satisfará essa necessidade com sucesso ainda maior. Esta obra já foi traduzida do inglês para espanhol, português, italiano, francês, indonésio, japonês, coreano, turco e ucraniano. Traduções para outras línguas estão em andamento. Gostaria de agradecer a dedicação de meus autores e as contribuições importantes das equipes da Lange Medical Publications, Appleton & Lange e McGraw-Hill, bem como dos editores desta edição: Donna Frassetto e Rachel D’Annucci Henriquez. Também quero agradecer a Alice Camp e Katharine Katzung por suas contribuições na revisão dos textos. Sugestões e comentários sobre este novo Farmacologia básica e clínica são sempre bem-vindos. Bertram G. Katzung, MD, PhD

Sumário 9

S E Ç Ã O

I 1

Princípios básicos

1

Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos 133 Italo Biaggioni, MD, e David Robertson, MD

10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores 152

Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos 1

David Robertson, MD, e Italo Biaggioni, MD

Bertram G. Katzung, MD, PhD

2

S E Ç Ã O

Receptores de fármacos e farmacodinâmica 20

III

Mark von Zastrow, MD, PhD

3

Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos 41 Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP

4

Biotransformação de fármacos Farmacogenômica

11 Agentes anti-hipertensivos 169 Neal L. Benowitz, MD

12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito 191

56

Bertram G. Katzung, MD, PhD

Maria Almira Correia, PhD

5

Fármacos cardiovasculares e renais 169

74

Jennifer E. Hibma, PharmD, e Kathleen M. Giacomini, PhD

13 Fármacos usados na insuficiência cardíaca 209 Bertram G. Katzung, MD, PhD

14 Agentes usados em arritmias cardíacas 224 S E Ç Ã O

II 6

Joseph R. Hume, PhD, e Augustus O. Grant, MD, PhD

Fármacos autonômicos

Introdução à farmacologia autonômica Bertram G. Katzung, MD, PhD

7

Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase 105 Achilles J. Pappano, PhD

8

Fármacos bloqueadores de colinoceptores 121 Achilles J. Pappano, PhD

15 Agentes diuréticos 249

87

Ramin Sam, MD, David Pearce, MD, e Harlan E. Ives, MD, PhD

87 S E Ç Ã O

IV

Fármacos com ações importantes sobre o músculo liso 271

16 Histamina, serotonina e alcaloides do esporão do centeio (ergot) 271 Bertram G. Katzung, MD, PhD

xii

suMário

17 Peptídeos vasoativos 294 Ian A. Reid, PhD

18 Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e compostos relacionados 313

S E Ç Ã O

VI

Emer M. Smyth, PhD, e Garret A. FitzGerald, MD

19 Óxido nítrico 329 Samie R. Jaffrey, MD, PhD

20 Fármacos usados na asma 336 Joshua M. Galanter, MD, e Homer A. Boushey, MD

Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue, inflamação e gota 567

33 Fármacos usados nas citopenias e fatores de crescimento hematopoiéticos 567 James L. Zehnder, MD

34 Fármacos usados nos distúrbios da coagulação 584 S E Ç Ã O

V

Fármacos que agem no sistema nervoso central 355

21 Introdução à farmacologia dos fármacos que agem no sistema nervoso central 355 John A. Gray, MD, PhD, e Roger A. Nicoll, MD

22 Fármacos sedativos-hipnóticos 369 Anthony J. Trevor, PhD

James L. Zehnder, MD

35 Fármacos usados na dislipidemia 602 Mary J. Malloy, MD, e John P. Kane, MD, PhD

36 Fármacos anti-inflamatórios não esteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença, analgésicos não opioides e fármacos usados na gota 618 Nabeel H. Borazan, MD, e Daniel E. Furst, MD

23 Os alcoóis 384 Susan B. Masters, PhD, e Anthony J. Trevor, PhD

24 Fármacos anticonvulsivantes 396 Roger J. Porter, MD, e Brian S. Meldrum, MB, PhD

25 Anestésicos gerais 421 Helge Eilers, MD, e Spencer Yost, MD

26 Anestésicos locais 440 Kenneth Drasner, MD

27 Relaxantes do músculo esquelético 455 Marieke Kruidering-Hall, PhD, e Lundy Campbell, MD

28 Tratamento farmacológico do parkinsonismo e de outros distúrbios do movimento 472 Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP

29 Agentes antipsicóticos e lítio 490 Charles DeBattista, MD

30 Agentes antidepressivos 510 Charles DeBattista, MD

31 Agonistas e antagonistas opioides 531 Mark A. Schumacher, PhD, MD, Allan I. Basbaum, PhD, e Ramana K. Naidu, MD

32 Drogas de uso abusivo 552 Christian Lüscher, MD

S E Ç Ã O

VII

Fármacos endócrinos

643

37 Hormônios hipotalâmicos e hipofisários 643 Roger K. Long, MD, e Hakan Cakmak, MD

38 Tireoide e fármacos antitireoidianos 663 Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP, e Francis S. Greenspan, MD, FACP

39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 680 George P. Chrousos, MD

40 Hormônios e inibidores gonadais 696 George P. Chrousos, MD

41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 723 Martha S. Nolte Kennedy, MD, e Umesh Masharani, MBBS, MRCP (UK)

42 Fármacos que afetam a homeostasia do mineral ósseo 747 Daniel D. Bikle, MD, PhD

suMário

S E Ç Ã O

VIII

Fármacos quimioterápicos

57 Intoxicação por metais pesados e quelantes 987

767

43 Antibióticos β-lactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular 769

Michael J. Kosnett, MD, MPH

58 Tratamento do paciente envenenado 1001 Kent R. Olson, MD

Daniel H. Deck, PharmD, e Lisa G. Winston, MD

44 Tetraciclinas, macrolídeos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas e oxazolidinonas 788 Daniel H. Deck, PharmD, e Lisa G. Winston, MD

45 Aminoglicosídeos e espectinomicina 799 Daniel H. Deck, PharmD, e Lisa G Winston, MD

46 Sulfonamidas, trimetoprima e quinolonas 807 Daniel H. Deck, PharmD, e Lisa G. Winston, MD

47 Fármacos antimicobacterianos 815 Daniel H. Deck, PharmD, e Lisa G. Winston, MD

48 Agentes antifúngicos 825 49 Agentes antivirais 835 Sharon Safrin, MD

Daniel H. Deck, PharmD, e Lisa G Winston, MD

51 Uso clínico dos agentes antimicrobianos 873 Harry W. Lampiris, MD, e Daniel S. Maddix, PharmD

52 Fármacos antiprotozoários 886 Philip J. Rosenthal, MD

53 Fármacos anti-helmínticos 908 Philip J. Rosenthal, MD

54 Quimioterapia do câncer 918 Edward Chu, MD, e Alan C. Sartorelli, PhD

55 Imunofarmacologia 946 Douglas F. Lake, PhD, e Adrienne D. Briggs, MD

S E Ç Ã O

971

56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental 971 Daniel T. Teitelbaum, MD

1013

59 Farmacologia perinatal e pediátrica 1013 Gideon Koren, MD

60 Farmacologia geriátrica 1024 Bertram G. Katzung, MD, PhD

61 Farmacologia dermatológica 1033 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais 1052 Kenneth R. McQuaid, MD

50 Agentes antimicrobianos diversos; desinfetantes, antissépticos e esterilizantes 865

IX

X

Tópicos especiais

Dirk B. Robertson, MD, e Howard I. Maibach, MD

Don Sheppard, MD, e Harry W Lampiris, MD

Toxicologia

S E Ç Ã O

63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre 1084 Robin L. Corelli, PharmD

64 Suplementos dietéticos e fitoterápicos 1094 Cathi E. Dennehy, PharmD, e Candy Tsourounis, PharmD

65 Prescrição racional e preenchimento da prescrição 1108 Paul W. Lofholm, PharmD, e Bertram G. Katzung, MD, PhD

66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos 1118 John R. Horn, PharmD, FCCP

Apêndice: vacinas, imunoglobulinas e outros produtos biológicos complexos 1133 Harry W. Lampiris, MD, e Daniel S. Maddix, PharmD

Índice

1141

xiii

S

E

Ç

Ã

O

I

Princípios básicos C A P Í T U L O

Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

1

Bertram G. Katzung, MD, PhD*

esTuDo De CAso Um homem de 26 anos é levado por amigos ao serviço de emergência do hospital porque tem se comportado de modo estranho há vários dias. Usuário conhecido de metanfetamina, ele não come nem dorme há 48  horas. O paciente ameaçou atirar em um de seus amigos, pois acredita que estavam conspirando contra ele. Durante a internação, o homem apresenta-se extremamente agitado, parece estar abaixo do peso e é incapaz de relatar uma história coerente. Foi preciso contê-lo, para que

Farmacologia pode ser definida como o estudo de substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, principalmente por ligação a moléculas reguladoras e ativação ou inibição de processos corporais normais. Essas substâncias podem ser produtos químicos administrados para se obter um efeito terapêutico benéfico sobre algum processo no paciente, ou por seus efeitos tóxicos sobre processos reguladores em parasitas que infectam o paciente. Essas aplicações *O autor agradece a Barry Berkowitz, PhD, por contribuições à segunda parte deste capítulo.

ele não saísse andando do serviço de emergência para o tráfego da rua. O paciente apresenta pressão arterial de 160/100 mmHg, frequência cardíaca de 100, temperatura de 39°C e respirações de 30/min. Seus braços mostram evidências de inúmeras injeções intravenosas, mas no restante do exame físico não há nada digno de nota. Depois da avaliação, o homem recebeu sedativo, hidratação, diurético e cloreto de amônio por via parenteral. Qual é a finalidade do cloreto de amônio?

terapêuticas deliberadas consistem na função da farmacologia médica, com frequência definida como a ciência das substâncias usadas para prevenir, diagnosticar e tratar doenças. A toxicologia é o ramo da farmacologia que lida com os efeitos indesejáveis de produtos químicos sobre sistemas vivos, desde células individuais de seres humanos até ecossistemas complexos (Figura 1-1). A natureza dos fármacos – suas propriedades físicas e suas interações com sistemas biológicos – é discutida na parte I deste capítulo, já o desenvolvimento de novos fármacos e sua regulação por agências governamentais são discutidos na parte II.

2

seÇÃo i

Princípios básicos

Farmacodinâmica

Farmacocinética

Produto químico

Paciente

Ambiente

Tecidos-alvo Tecidos-alvo pretendidos não pretendidos

Outros organismos

Cadeia alimentar Efeitos terapêuticos

Efeitos tóxicos Farmacologia e toxicologia médicas

Mais organismos Toxicologia ambiental

FiGurA 1-1 Principais áreas de estudo na farmacologia. As ações de produtos químicos podem ser divididas em dois grandes domínios. O primeiro (lado esquerdo) é o da farmacologia e toxicologia médicas, que visa compreender as ações de fármacos como produtos químicos em organismos individuais, em especial seres humanos e animais domésticos. Tanto efeitos benéficos como tóxicos estão incluídos. A farmacocinética lida com a absorção, a distribuição e a eliminação de fármacos. A farmacodinâmica preocupa-se com as ações do produto químico no organismo. O segundo domínio (lado direito) é o da toxicologia ambiental, que se preocupa com os efeitos de produtos químicos sobre todos os organismos e sua sobrevivência em grupos e como espécies.

A históriA dA fArmAcologiA Os povos pré-históricos indiscutivelmente reconheciam os efeitos benéficos ou tóxicos de muitas matérias vegetais e animais. Registros escritos iniciais listam remédios de muitos tipos, inclusive uns poucos que ainda são reconhecidos como fármacos úteis até os dias de hoje. A maioria, entretanto, era inútil, ou na verdade prejudicial. Nos últimos 1.500 anos, foram feitas tentativas esporádicas para introduzir métodos racionais na medicina, mas nenhuma foi bem-sucedida devido ao domínio de sistemas de pensamento que professavam explicar toda a biologia e as doenças sem a necessidade de experimentação e observação. Essas escolas promulgavam noções bizarras, como a ideia de que a doença era causada por excessos de bile ou sangue no corpo, que feridas podiam ser cicatrizadas pela aplicação de uma pomada feita da arma que a causou, e assim por diante. Por volta do fim do século XVII, seguindo o exemplo das ciências físicas, a confiança na observação e na experimentação começou a substituir a teorização na medicina. À medida que o valor desses métodos no estudo das doenças tornou-se claro, médicos na Grã-Bretanha e no Continente* começaram a aplicá-los em suas próprias práticas clínicas. Assim, materia *N. de R.T. A Europa Continental não incluia a Grã-Bretanha, pois esta, sendo uma ilha e muito orgulhosa desta condição, não se considerava parte do continente.

medica – a ciência do preparo e do uso médico de fármacos – começou a se desenvolver como precursora da farmacologia. Entretanto, qualquer compreensão real dos mecanismos de ação dos fármacos era impedida pela ausência de métodos para purificação dos agentes ativos a partir das matérias brutas disponíveis e – ainda mais – pela falta de métodos para testar hipóteses sobre a natureza das ações dos fármacos. No fim do século XVIII e início do XIX, François Magendie e, mais tarde, seu discípulo Claude Bernard começaram a desenvolver os métodos de fisiologia e farmacologia experimentais. Avanços na química e o maior desenvolvimento da fisiologia nos séculos XVIII, XIX e início do XX lançaram as bases necessárias para a compreensão de como os fármacos funcionam nos níveis orgânico e tecidual. Paradoxalmente, os avanços reais da farmacologia básica durante esse período foram acompanhados por uma explosão de alegações não científicas, por parte de fabricantes e propagandistas de “medicamentos patenteados”, mas sem valor. Até que os conceitos terapêuticos racionais, principalmente o do estudo clínico controlado, fossem reintroduzidos na medicina – somente cerca de 60 anos atrás – não era possível avaliar com precisão as alegações terapêuticas. Por volta da mesma época, começou uma grande expansão de esforços de pesquisa em todas as áreas da biologia. À medida que novos conceitos e novas técnicas foram introduzidos, acumularam-se informações sobre a ação de fármacos e sobre o substrato biológico de sua ação, o chamado receptor do fármaco. Durante o último meio século, foram introduzidos muitos grupos de fármacos fundamentalmente novos e novos membros nos grupos antigos. As últimas três décadas têm mostrado um crescimento ainda mais rápido de informações e compreensão da base molecular para ação de fármacos. Os mecanismos moleculares da ação de muitos fármacos já foram identificados, e vários receptores têm sido isolados, estruturalmente caracterizados e clonados. De fato, o uso de métodos de identificação de receptores (descritos no Capítulo 2) tem levado à descoberta de muitos receptores órfãos – receptores para os quais nenhum ligante foi descoberto e cuja função só pode ser presumida. Estudos do ambiente molecular local de receptores mostram que receptores e efetores não funcionam isoladamente, pois são bastante influenciados por outros receptores e por proteínas reguladoras associadas. Farmacogenômica – a relação da composição genética do indivíduo com a resposta a fármacos específicos está perto de se tornar uma parte importante da terapêutica (ver Capítulo 5). A decodificação dos genomas de muitas espécies – de bactérias a seres humanos – tem levado ao reconhecimento de relações não suspeitadas entre famílias de receptores e modos de evolução das proteínas receptoras. A descoberta de que pequenos segmentos de RNA interferem na síntese proteica com extrema seletividade levou à investigação de RNA pequenos interferentes (siRNA, na sigla em inglês) e microRNA (miRNA, na sigla em inglês) como agentes terapêuticos. De modo similar, cadeias curtas de nucleotídeos denominadas oligonucleotídeos antissenso (ANO, na sigla em inglês), sintetizadas para serem complementares ao RNA ou DNA natural, interferem na leitura de genes e na transcrição de RNA. Esses alvos intracelulares podem propiciar os próximos grandes avanços em terapêutica. A extensão de princípios científicos à terapêutica do cotidiano ainda está em andamento, embora o público consumidor de medicamentos esteja exposto a uma vasta quantidade de informações imprecisas, incompletas ou não científicas com

CAPÍTuLo 1 Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

relação aos efeitos farmacológicos de produtos químicos. Isso tem resultado no uso irracional de inúmeros remédios caros, ineficazes e às vezes nocivos, e no crescimento de uma enorme indústria de “assistência alternativa à saúde”. Infelizmente, a manipulação do processo legislativo nos Estados Unidos permite que muitas substâncias desenvolvidas para a saúde, mas não promovidas especificamente como “fármacos”, evitem o preenchimento dos padrões da Food and Drug Administration (FDA) descritos na segunda parte deste capítulo. De modo inverso, a falta de compreensão de princípios científicos básicos em biologia e estatística e a ausência de pensamento crítico sobre assuntos de saúde pública têm conduzido à rejeição da ciência médica por um segmento do público, e a uma tendência comum de presumir que todos os efeitos adversos de fármacos resultam de erro médico. Dois princípios gerais que o estudante deve lembrar são: (1) todas as substâncias podem ser tóxicas em certas circunstâncias, e as substâncias químicas botânicas (ervas e extratos de plantas, “nutracêuticos”) não são diferentes das de fármacos fabricados, exceto pela proporção muito maior de impurezas nas primeiras; e (2) todos os suplementos dietéticos e todas as terapias promovidas como aumentadoras da saúde devem satisfazer os mesmos padrões de eficácia e segurança que os fármacos convencionais e os tratamentos médicos. Isto é, não deve haver uma separação artificial entre medicina científica e medicina “alternativa” ou “complementar”. Idealmente, todas as substâncias nutricionais e botânicas devem ser testadas pelos mesmos ensaios controlados randomizados (ECR) que os compostos sintéticos.

„ PrincíPios gerAis dA fArmAcologiA A nAturezA dos fármAcos No senso comum, um fármaco pode ser definido como qualquer substância que altera a função biológica por meio de suas ações químicas. Na maioria dos casos, a molécula do fármaco interage como um agonista (ativador) ou antagonista (inibidor) com uma molécula específica no sistema biológico que desempenha uma função reguladora. Essa molécula-alvo é chamada de receptor. A natureza dos receptores é tratada de forma mais completa no Capítulo 2. Em um número muito pequeno de casos, fármacos conhecidos como antagonistas químicos interagem diretamente com outros fármacos, ao passo que poucos fármacos (agentes osmóticos) interagem quase exclusivamente com moléculas de água. Fármacos podem ser sintetizados dentro do corpo (p. ex., hormônios) ou ser produtos químicos não sintetizados no corpo (p. ex., xenobióticos, do grego xenos, que significa “estrangeiro”). Venenos são fármacos com efeitos quase que exclusivamente maléficos. Entretanto, Paracelsus (1493-1541) fez a declaração famosa de que “a dose faz o veneno”, significando que qualquer substância pode ser prejudicial se tomada na dosagem errada. Toxinas costumam ser definidas como venenos de origem biológica, i.e., sintetizados por plantas ou animais, em contraste com os venenos inorgânicos, como o chumbo e o arsênico. Para interagir quimicamente com seu receptor, uma molécula de fármaco deve ter o tamanho, a carga elétrica, o formato e a composição atômica apropriados. Além disso, um fármaco, com frequência, é administrado em uma localização distante

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de seu sítio de ação pretendido (p. ex., uma pílula ingerida por via oral para aliviar uma dor de cabeça). Portanto, um medicamento útil deve ter as propriedades necessárias para ser transportado de seu sítio de administração para o sítio de ação. Finalmente, um fármaco prático deve ser inativado ou excretado do corpo em uma velocidade razoável, de modo que suas ações tenham a duração apropriada.

A natureza física dos fármacos Os fármacos podem ser sólidos em temperatura ambiente (p. ex., ácido acetilsalicílico, atropina), líquidos (p. ex., nicotina, etanol) ou gasosos (p. ex., óxido nitroso). Esses fatores geralmente determinam a melhor via de administração. As vias de administração mais comuns são descritas na Tabela 3-3. As várias classes de compostos orgânicos – carboidratos, proteínas, lipídeos e seus componentes – estão todas representadas na farmacologia. Como observado anteriormente, oligonucleotídeos, na forma de segmentos pequenos de RNA, têm entrado em estudos clínicos e estão no limiar de introdução à terapêutica. Numerosos fármacos úteis ou perigosos são elementos inorgânicos, como lítio, ferro e metais pesados. Muitos fármacos orgânicos são ácidos ou bases fracos. Esse fato tem implicações importantes para o modo como eles são manipulados pelo corpo, porque diferenças de pH nos diversos compartimentos do corpo podem alterar o grau de ionização desses fármacos (ver o texto a seguir).

Tamanho do fármaco O tamanho molecular dos fármacos varia entre muito pequeno (íon de lítio, peso molecular [PM] 7) e muito grande (p.  ex., alteplase [t-PA], uma proteína de PM 59.050). Entretanto, a maioria dos fármacos tem pesos moleculares entre 100 e 1.000. O limite inferior dessa faixa estreita é estabelecido pelas necessidades de especificidade de ação. Para ter um bom “encaixe” a um só tipo de receptor, uma molécula de fármaco deve ser suficientemente peculiar em forma, carga e outras propriedades, para impedir que ele se ligue a outros receptores. Para conseguir essa ligação seletiva, na maioria dos casos, uma molécula deve ter, no mínimo, PM de 100 unidades em tamanho. O limite superior do peso molecular é determinado sobretudo pelo seguinte requisito: os fármacos devem ser capazes de se mover dentro do corpo (p. ex., do sítio de administração ao de ação). Fármacos muito maiores que PM 1.000 não se difundem de imediato entre compartimentos do corpo (ver “Permeação”, adiante). Por isso, fármacos muito grandes (geralmente proteínas) com frequência devem ser administrados diretamente no compartimento onde têm seu efeito. No caso da alteplase, uma enzima que dissolve coágulos, o fármaco é administrado no próprio compartimento vascular por infusão intravenosa ou intra-arterial.

reatividade de fármacos e ligações fármaco-receptor Os fármacos interagem com receptores por meio de forças químicas ou ligações. Os três tipos principais são: covalentes, eletrostáticas e hidrofóbicas. As ligações covalentes são muito fortes e, em vários casos, irreversíveis em condições biológicas. Assim, a ligação covalente formada entre o grupo acetila do ácido acetilsalicílico e a cicloxigenase, seu alvo enzimático nas plaquetas, não é facilmente desfeita. O efeito bloqueador

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seÇÃo i

Princípios básicos

de plaquetas do ácido acetilsalicílico dura por muito tempo, bem depois de o ácido acetilsalicílico livre ter desaparecido da corrente sanguínea (cerca de 15 minutos) e só é revertido pela síntese de nova enzima em novas plaquetas, processo que leva vários dias. Outros exemplos de fármacos altamente reativos, formadores de ligações covalentes, são os agentes alquilantes do DNA usados na quimioterapia do câncer para interromper a divisão celular no tumor. A ligação eletrostática é muito mais comum do que a covalente nas interações entre fármacos e receptores. As ligações eletrostáticas variam desde laços considerados fortes entre moléculas iônicas com carga permanente a ligações de hidrogênio mais fracas e interações de dipolo induzido muito fracas, como forças de van der Waals e fenômenos semelhantes. As ligações eletrostáticas são mais fracas do que as ligações covalentes. As ligações hidrofóbicas em geral são muito fracas e, provavelmente, importantes nas interações entre fármacos com alta lipossolubilidade e lipídeos das membranas celulares, bem como, talvez, na interação de fármacos com as paredes internas de “bolsas” de receptores. A natureza específica de uma ligação particular do receptor de fármaco tem menor importância prática do que o fato de fármacos que se prendem por meio de ligações fracas a seus receptores em geral serem mais seletivos do que os fármacos que se prendem por meio de ligações muito fortes. Isso ocorre, porque ligações fracas requerem um encaixe muito preciso do fármaco a seu receptor para que aconteça uma interação. Apenas poucos tipos de receptores têm probabilidade de prover um encaixe tão preciso para uma estrutura de fármaco em particular. Assim, caso se desejasse desenhar um fármaco de ação curta altamente seletivo para um receptor específico, seriam evitadas as moléculas muito reativas que constituíssem ligações covalentes e, em vez disso, escolhidas as que formassem ligações mais fracas. Poucas substâncias são quase completamente inertes no sentido químico, não obstante têm efeitos farmacológicos significativos. Por exemplo, o xenônio, um gás “inerte”, tem efeitos anestésicos em pressões elevadas.

Formato do fármaco O formato da molécula de um fármaco deve permitir a aglutinação a seu sítio receptor por meio das ligações que acabaram de ser descritas. Em uma condição ideal, o formato do fármaco é complementar ao do sítio receptor, do mesmo modo que uma chave é complementar a uma fechadura. Além disso, o fenômeno da quiralidade (estereoisomerismo) é tão comum na biologia, que mais da metade dos fármacos úteis são moléculas quirais, ou seja, podem existir como pares enantioméricos. Fármacos com dois centros assimétricos têm quatro diastereômeros (p. ex., efedrina, um fármaco simpatomimético). Na maioria dos casos, um desses enantiômeros é muito mais potente do que seu enantiômero de imagem no espelho, refletindo um melhor encaixe à molécula do receptor. Se imaginarmos que o sítio receptor é como uma luva na qual a molécula do fármaco deve caber para provocar seu efeito, ficará claro porque um fármaco “orientado para a esquerda” é mais efetivo em se ligar a um receptor orientado para a esquerda do que a seu enantiômero orientado para a direita. O enantiômero mais ativo em um tipo de sítio receptor pode não ser o mais ativo em outro, que pode, por exemplo, ser responsável por algum outro efeito. Por exemplo, o carvedilol, um fármaco que interage com adrenoceptores, tem um

TABeLA 1-1 Constantes de dissociação (Kd) dos enantiômeros e racemato de carvedilol Forma de carvedilol

receptores α (Kd, nmol/L1)

receptores β (Kd, nmol/L)

Enantiômero R(+)

14

45

Enantiômero S(−)

16

0,4

Enantiômeros R,S(±)

11

0,9

1 Kd é a concentração de saturação de 50% dos receptores e é inversamente proporcional à afinidade do fármaco pelos receptores.

Dados de Ruffolo RR et al: The pharmacology of carvedilol. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38:S82.

centro quiral isolado e, assim, dois enantiômeros (Tabela 1-1). Um desses enantiômeros, o isômero (S)(−), é um potente bloqueador de β-receptor. O isômero (R)(+) é 100 vezes mais fraco no receptor β. Entretanto, os isômeros são aproximadamente equipotentes como bloqueadores de receptor α. A cetamina é um anestésico intravenoso. O enantiômero (+) é um anestésico mais potente e menos tóxico do que o enantiômero (−). Infelizmente, o fármaco ainda é usado como mistura racêmica. Por fim, como as enzimas em geral são estereosseletivas, um enantiômero de um fármaco com frequência é mais suscetível do que o outro a enzimas metabolizadoras de fármacos. Em consequência, a duração da ação de um enantiômero pode ser bastante diferente da do outro. De modo semelhante, os transportadores de fármacos podem ser estereosseletivos. Infelizmente, a maioria dos estudos de eficácia clínica e eliminação de medicamentos em seres humanos tem sido realizada com misturas racêmicas dos fármacos em vez de com os enantiômeros separados. No presente, apenas uma pequena porcentagem dos fármacos quirais de uso clínico é comercializada como o isômero ativo, o restante só está disponível como misturas racêmicas. O resultado disso é que muitos pacientes recebem doses de medicamentos nas quais 50% são menos ativas, inativas ou ativamente tóxicas. Alguns fármacos estão disponíveis tanto na forma racêmica como na forma isomérica ativa, pura. Contudo, a esperança de que a administração do enantiômero ativo, puro, diminuísse os efeitos adversos relativos aos produzidos pelas formulações racêmicas ainda não foi bem estabelecida.

Desenho racional de fármacos O desenho racional de fármacos implica na capacidade de inferir a estrutura molecular de um fármaco com base em informações sobre seu receptor biológico. Até pouco tempo atrás, nenhum receptor era conhecido em detalhes suficientes para permitir o desenho do fármaco. Em vez disso, os fármacos eram desenvolvidos por meio de testes randômicos de produtos químicos, ou modificações de fármacos já conhecidos por seus efeitos. Entretanto, a caracterização de muitos receptores durante as últimas três décadas tem mudado esse quadro. Uns poucos fármacos em uso atual foram desenvolvidos por meio de desenho molecular baseado no conhecimento da estrutura tridimensional do sítio receptor. Programas de computador que otimizam estruturas de fármacos para encaixar receptores conhecidos de forma interativa estão agora disponíveis. Quanto mais se sabe sobre a estrutura de receptores, mais comum se torna o desenho racional de fármacos.

CAPÍTuLo 1 Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

Nomenclatura de receptores O sucesso espetacular de maneiras mais novas e mais eficientes de identificar e caracterizar receptores (ver Capítulo 2) tem resultado em uma variedade de sistemas de nomenclatura diferenciados e, às vezes confusos. Por sua vez, isso tem levado a inúmeras sugestões com relação a métodos mais racionais de nomear os receptores. O leitor interessado encontra detalhes nos esforços do Comitê sobre Nomenclatura de Receptores e Classificação de Fármacos da International Union of Pharmacology (IUPHAR) (relatados em vários números do Pharmacological Reviews) e em Alexander SPH, Mathie A, Perers JA: Guide to receptors and channels (GRAC), 5th ed. Br J Pharmacol 2011;164(Suppl 1): S1–S324. Essas são as principais fontes usadas para nomenclatura de receptores neste livro.

interAções fármAco-corPo As interações entre um fármaco e o corpo são divididas convenientemente em duas classes. As ações do fármaco no corpo são denominadas processos farmacodinâmicos (Figura 1-1), e seus princípios são apresentados em maiores detalhes no Capítulo 2. Essas propriedades determinam o grupo em que o fármaco é classificado e desempenham uma função importante na escolha de determinado grupo, como a terapia apropriada para um sintoma ou doença em particular. As ações do corpo sobre o fármaco são denominadas processos farmacocinéticos e constam nos Capítulos 3 e 4. Os processos farmacocinéticos governam a absorção, a distribuição e a eliminação de fármacos, e são de grande importância prática na escolha e administração de determinados medicamentos para um paciente em particular, por exemplo alguém com função renal dificultada. Nos parágrafos seguintes, há uma breve introdução à farmacodinâmica e à farmacocinética.

Princípios farmacodinâmicos A maioria dos fármacos precisa se ligar a um receptor para provocar um efeito. Entretanto, ao nível celular, a ligação do fármaco é apenas o primeiro em uma sequência de passos:

• • • •

Fármaco (F) + receptor-efetor (R) → complexo fármaco-receptor-efetor → efeito F + R → complexo fármaco-receptor → molécula efetora → efeito F + R → complexo F – R → ativação de molécula de acoplamento → molécula efetora → efeito Inibição do metabolismo de ativador endógeno → ação aumentada do ativador sobre uma molécula efetora → efeito aumentado

Note-se que a mudança de função final é alcançada por um mecanismo efetor. O efetor pode ser parte da molécula do receptor, ou pode ser uma molécula separada. Um número muito grande de receptores comunica-se com seus efetores por meio de moléculas de acoplamento, como descrito no Capítulo 2.

A. Tipos de interações fármaco-receptor Fármacos agonistas ligam-se ao receptor e o ativam de maneira a provocar o efeito direta ou indiretamente (Figura 1-2A). A ativação do receptor envolve uma mudança de conformação, nos casos que têm sido estudados no nível da estrutura molecular. Alguns receptores incorporam maquinaria do efetor na mesma

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molécula, de modo que a ligação com o fármaco traz o efeito diretamente, por exemplo, abrindo um canal iônico ou causando atividade enzimática. Outros receptores são ligados por meio de uma ou mais moléculas de acoplamento intervenientes a uma molécula efetora separada. Os cinco tipos principais de sistemas de acoplamento fármaco-receptor-efetor serão discutidos no Capítulo 2. Os antagonistas farmacológicos, ao se ligarem a um receptor, competem e previnem a ligação por outras moléculas. Por exemplo, bloqueadores do receptor de acetilcolina, como a atropina, são antagonistas porque impedem o acesso da acetilcolina e fármacos agonistas similares ao sítio receptor de acetilcolina, e estabilizam o receptor em seu estado inativo (ou algum outro estado que não o estado ativado de acetilcolina). Esses agentes reduzem os efeitos da acetilcolina e moléculas semelhantes no corpo (Figura 1-2B), mas sua ação pode ser superada pelo aumento da dose do agonista. Alguns antagonistas ligam-se fortemente ao sítio receptor, de modo irreversível ou pseudoirreversível, e não podem ser deslocados pelo aumento da concentração do agonista. Diz-se que os fármacos que se ligam à mesma molécula do receptor, mas não impedem a ligação do agonista, atuam de forma alostérica e podem ampliar (Figura 1-2C) ou inibir (Figura 1-2D) a ação da molécula agonista. A inibição alostérica não é superada pelo aumento da dose do agonista.

B. Agonistas que inibem suas moléculas de ligação Alguns fármacos mimetizam fármacos agonistas inibindo as moléculas responsáveis pelo término da ação de um agonista endógeno. Inibidores da acetilcolinesterase, por exemplo, ao tornarem mais lenta a destruição da acetilcolina endógena, causam efeitos colinomiméticos, que se assemelham às ações de moléculas agonistas colinorreceptoras, embora os inibidores da colinesterase não se liguem ou só se liguem incidentalmente, aos colinorreceptores (ver Capítulo 7). Como ampliam os efeitos de ligantes agonistas liberados fisiologicamente, seus efeitos às vezes são mais seletivos e menos tóxicos do que os dos agonistas exógenos.

C. Agonistas, agonistas parciais e agonistas inversos A Figura 1-3 descreve um modelo útil de interação fármaco-receptor. Como indicado, postula-se que o receptor existe na forma inativa (Ri), não funcional, e na forma ativada (Ra). Considerações termodinâmicas indicam que, mesmo na ausência de algum agonista, parte do pool de receptor deve existir na forma Ra em algum tempo e produzir o mesmo efeito fisiológico da atividade induzida por agonista. Esse efeito, ocorrendo na ausência do agonista, é denominado atividade constitutiva. Os agonistas têm uma afinidade muito mais alta pela configuração Ra, e a estabilizam de modo a uma grande porcentagem do pool total residir na fração Ra-F e um efeito grande ser produzido. O reconhecimento da atividade constitutiva depende da densidade do receptor, da concentração de moléculas de acoplamento (se for um sistema acoplado) e do número de efetores no sistema. Muitos fármacos agonistas, quando administrados em concentrações suficientes para saturar o pool de receptores, podem ativar seus sistemas receptor-efetor ao máximo de sua capacidade; isto é, eles causam um desvio de quase todo o pool de receptores para o pool Ra-F. Esses fármacos são denominados agonistas totais. Outros fármacos, chamados de agonistas parciais, ligam-se aos mesmos receptores e os ativam do mesmo

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seÇÃo i

Princípios básicos

Fármaco

Receptor

Efeitos

A

+

– B

Resposta

Agonista

A+C

A isolado

A+B A+D

Inibidor competitivo

Dose log

C

Ativador alostérico

D

Inibidor alostérico

FiGurA 1-2 Os fármacos podem interagir com receptores de várias maneiras. Os efeitos resultantes dessas interações estão diagramados nas curvas de resposta de dose à direita. Os fármacos que alteram a resposta agonista podem (A) ativar o sítio de ligação agonista ou competir com o agonista (inibidores competitivos, B), aumentar (C) ou diminuir (D) a resposta do agonista. Ativadores alostéricos (C) podem aumentar a eficácia do agonista ou sua afinidade de ligação. A curva mostrada reflete um aumento em eficácia; o aumento em afinidade resultaria em um desvio da curva para a esquerda. modo, mas não evocam uma resposta tão grande, não importa quão alta seja a concentração. No modelo na Figura 1-3, agonistas parciais não estabilizam a configuração Ra tão plenamente quanto os agonistas totais, de modo que existe uma fração significante de receptores no pool Ri. Diz-se que esses fármacos têm baixa eficácia intrínseca. Assim, o pindolol, um agonista parcial β-adrenoceptor, pode atuar como agonista (se nenhum agonista total estiver presente) ou como antagonista (se um agonista total como a epinefrina estiver presente) (ver Capítulo 2). A eficácia intrínseca não depende de afinidade (como mensurada em geral) pelo receptor. No mesmo modelo, explica-se a ação antagonista convencional como fixadora das frações de Ri e Ra ligadas ao fármaco nas mesmas quantidades relativas que na ausência de qualquer fármaco. Nessa situação, nenhuma mudança de atividade é observada, de modo que o fármaco parece não ter efeito. Entretanto, a presença do antagonista no sítio receptor bloqueia o acesso de agonistas ao receptor e previne o efeito agonista habitual. Essa ação bloqueadora é chamada de antagonismo neutro. O que acontecerá se um fármaco tiver uma afinidade muito mais forte pelo estado Ri do que pelo Ra e estabilizar uma grande fração do pool Ri – F? Nesse cenário, o fármaco reduz qualquer atividade constitutiva, resultando assim em efeitos opostos aos produzidos por agonistas convencionais àquele

receptor. Esses fármacos são chamados de agonistas inversos (Figura 1-3). Um dos melhores exemplos documentados desse sistema é o receptor-efetor do ácido γ-aminobutírico (GABA) (um canal de cloreto) no sistema nervoso. Esse receptor é ativado pelo GABA transmissor endógeno e causa inibição de células pós-sinápticas. Agonistas convencionais exógenos, como os benzodiazepínicos, também facilitam o sistema receptor-efetor e causam inibição semelhante ao GABA, com sedação como resultado terapêutico. Essa sedação pode ser revertida por antagonistas neutros convencionais como o flumazenil. Agonistas inversos desse sistema receptor causam ansiedade e agitação, o inverso de sedação (ver Capítulo 22). Agonistas inversos similares têm sido encontrados para β-adrenoceptores, receptores de histamina H1 e H2 e vários outros sistemas receptores.

D. Duração da ação do fármaco O término da ação de um fármaco resulta de um de vários processos. Em alguns casos, o efeito dura somente o tempo pelo qual o fármaco ocupa o receptor, e a dissociação de ambos elimina o efeito automaticamente. Em muitos casos, entretanto, a ação persiste depois de o fármaco haver se dissociado, porque, por exemplo, alguma molécula de acoplamento ainda está presente na forma ativada. No caso de fármacos que se ligam ao sítio receptor de forma covalente, o efeito pode persistir até que

CAPÍTuLo 1 Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

Efeito

Ra

Ri F

Ri – F

F

Ra – F Efeito

7

molécula não reguladora, como a albumina plasmática, não resulta em alguma mudança detectável na função do sistema biológico, razão pela qual essa molécula endógena é chamada de sítio de ligação inerte. Entretanto, essa ligação não é completamente sem significado, porque ela afeta a distribuição do fármaco dentro do corpo e determina a quantidade de fármaco livre na circulação. Ambos esses fatores têm importância farmacocinética (ver também Capítulo 3).

Princípios farmacocinéticos Ra + Fa

Resposta

Agonista total

Ra + Fpa Agonista parcial

Ra + Ri Atividade constitutiva

Ra + Fant + Ri + Fant Antagonista Ri + Fi

Agonista inverso

Dose log

FiGurA 1-3 Um modelo de interação fármaco-receptor. O receptor é capaz de assumir duas conformações. Na conformação Ri, é inativo e não produz efeito algum, mesmo quando combinado a uma molécula de fármaco. Na conformação Ra, o receptor ativa mecanismos a jusante que produzem um pequeno efeito observável, mesmo na ausência do fármaco (atividade constitutiva). Na ausência de fármacos, as duas isoformas estão em equilíbrio, e a forma Ri é favorecida. Os fármacos agonistas totais convencionais têm uma afinidade muito mais alta pela conformação Ra, e, assim, a ação de massa favorece a formação do complexo Ra – F, com um efeito observado muito maior. Os fármacos agonistas parciais têm uma afinidade intermediária tanto com a forma Ri como com a Ra. Os antagonistas convencionais, de acordo com essa hipótese, têm afinidade igual com ambas as formas de receptores e mantêm o mesmo nível de atividade constitutiva. Os agonistas inversos, por outro lado, têm uma afinidade muito mais alta com a forma Ri, reduzem a atividade constitutiva e podem produzir um resultado fisiológico contrastante. o complexo fármaco-receptor seja destruído e novos receptores ou enzimas sejam sintetizados, como descrito anteriormente no caso do ácido acetilsalicílico. Além disso, vários sistemas receptor-efetor incorporam mecanismos de dessensibilização para prevenir ativação excessiva quando moléculas agonistas continuam presentes por períodos longos. (Ver Capítulo 2 para detalhes adicionais.)

e. receptores e sítios de ligação inertes Para funcionar como um receptor, uma molécula endógena deve, em primeiro lugar, ser seletiva na escolha dos ligantes (moléculas de fármacos) aos quais pretende se associar; em segundo lugar, deve mudar sua função ao se ligar, de maneira que a função do sistema biológico (célula, tecido, etc.) seja alterada. A característica de seletividade é necessária para evitar a ativação constante do receptor por ligação indiscriminada a muitos ligantes diferentes. A capacidade de mudar de função é necessária para que o ligante cause um efeito farmacológico, entretanto, o corpo contém um vasto arsenal de moléculas capazes de se ligarem a fármacos, e nem todas essas moléculas endógenas são reguladoras. A ligação de um fármaco a uma

Na terapêutica prática, um fármaco deve ser capaz de alcançar seu sítio pretendido de ação após administração por alguma via conveniente. Em vários casos, a molécula do fármaco ativo é suficientemente lipossolúvel e estável para ser dada como tal. Em outros, contudo, um precursor químico inativo de imediata absorção e distribuição deve ser administrado e, então, convertido ao fármaco ativo por processos biológicos – dentro do corpo. Esse precursor químico é chamado de profármaco. Apenas em poucas situações é possível aplicar um medicamento diretamente em seu tecido-alvo (p. ex., aplicação tópica de um agente anti-inflamatório à pele ou membrana mucosa inflamada). O mais comum é a administração do fármaco em um compartimento corporal, como o intestino, do qual se move para seu sítio de ação, em outro compartimento, como o cérebro, no caso de medicação anticonvulsivante. Isso requer que o fármaco seja absorvido no sangue a partir de seu sítio de administração e distribuído para seu sítio de ação, permeando várias barreiras que separam esses compartimentos. Para que um medicamento administrado por via oral produza um efeito no sistema nervoso central, deve permear os tecidos que compõem a parede do intestino, as paredes dos capilares que fazem a perfusão do órgão, e a barreira hematencefálica, as paredes dos capilares que irrigam o cérebro. Finalmente, depois de provocar seu efeito, o fármaco deve ser eliminado a uma velocidade razoável por inativação metabólica, por excreção do corpo ou por uma combinação desses processos.

A. Permeação A permeação do fármaco ocorre por vários mecanismos. A difusão passiva em um meio aquoso ou lipídico é comum, mas há processos ativos no movimento de muitos fármacos, em especial daqueles cujas moléculas são grandes demais para se difundirem de imediato (Figura 1-4). Veículos de fármacos podem ser muito importantes em facilitar o transporte e a permeação, por encapsular o agente ativo em lipossomos e regular a liberação, como em preparados de liberação lenta. Métodos mais novos de facilitar o transporte de fármacos por seu acoplamento a nanopartículas estão sendo pesquisados. 1. Difusão aquosa – A difusão aquosa ocorre dentro dos maiores compartimentos aquosos do corpo (espaço intersticial, citosol, etc.) e por meio de junções apertadas da membrana epitelial e do revestimento endotelial de vasos sanguíneos, por poros aquosos que – em alguns tecidos – permitem a passagem de moléculas tão grandes quanto PM 20.000-30.000.* Ver Figura 1-4A. *Os capilares do cérebro, os testículos e alguns outros tecidos caracterizam-se pela ausência de poros que permitem a difusão aquosa. Também podem conter altas concentrações de bombas de exportação do fármaco (bombas MDR; ver texto). Por isso, esses tecidos são sítios protegidos ou “santuários” contra muitos fármacos circulantes.

8

seÇÃo i

Princípios básicos

Lúmen

Interstício A

B

C

D

FiGurA 1-4 Mecanismos de permeação de fármacos. Os fármacos podem se difundir passivamente através de canais aquosos nas junções intercelulares (p. ex., junções apertadas) (A) ou através de membranas celulares lipídicas (B). Fármacos com as características apropriadas são transportados por portadores para dentro ou para fora das células (C). Fármacos muito impermeáveis também se ligam a receptores da superfície da célula (sítios de ligação escuros), são engolfados pela membrana celular (endocitose) e liberados dentro da célula, ou expelidos através das vesículas limitadas à membrana para fora da célula, para o espaço extracelular (exocitose) (D). A difusão aquosa de moléculas de fármacos, em geral é dirigida pelo gradiente de concentração do fármaco em permeância, ou seja, um movimento de queda descrito pela lei de Fick (ver adiante). Moléculas de fármaco que estão ligadas a grandes proteínas do plasma (p.  ex., albumina) não permeiam a maioria dos poros aquosos vasculares. Se o fármaco possui carga, seu fluxo também é influenciado por campos elétricos (p. ex., o potencial de membrana e – em partes do néfron – o potencial transtubular). 2. Difusão lipídica – A difusão lipídica é o fator limitante mais importante para permeação do fármaco por causa do grande número de barreiras lipídicas que separam os compartimentos do corpo. Como essas barreiras lipídicas separam compartimentos aquosos, o coeficiente de partição lipídica:aquosa de um fármaco determina quão rapidamente a molécula se move entre os meios aquoso e lipídico. No caso de ácidos fracos e bases fracas (que ganham ou perdem prótons ao portarem carga elétrica, de acordo com o pH), a capacidade de se mover do aquoso para o lipídico, ou vice-versa, varia com o pH do meio, porque moléculas carregadas atraem moléculas de água. A razão da forma lipossolúvel para a forma hidrossolúvel de um ácido fraco ou base fraca é expressa pela equação de Henderson-Hasselbalch (descrita a seguir). Ver Figura 1-4B. 3. Portadoras especiais – Existem moléculas portadoras especiais de muitas substâncias importantes para a função celular e grandes demais, ou demasiado insolúveis em lipídeos, para que se difundam de forma fácil através de membranas, por exemplo, peptídeos, aminoácidos e glicose. Essas moléculas portadoras provocam movimento por transporte ativo ou difusão facilitada e, ao contrário da difusão passiva, são seletivas, saturáveis e passíveis de inibição. Visto que são ou se parecem com peptídeos, aminoácidos ou açúcares de ocorrência natural, vários fármacos podem usar essas portadoras para atravessar membranas. Ver Figura 1-4C. Muitas células também contêm portadoras de membrana menos seletivas, especializadas na expulsão de moléculas estranhas. Uma família grande dessas portadoras liga-se ao trifosfato de adenosina (ATP) e é chamada de família ABC, (do inglês ATP-binding cassette, cassete de ligação ao ATP). Essa família inclui a glicoproteína-P, ou transportadora de resistência a múltiplos fármacos tipo 1 (MDR1, na sigla em inglês), encontrada no cérebro, nos testículos, em outros tecidos e em algumas células neoplásicas resistentes a

medicamentos (Tabela 1-2). Moléculas de transporte semelhantes à família ABC, as transportadoras de proteína associada à resistência a múltiplos fármacos (MRP, na sigla em inglês), desempenham funções importantes na excreção de alguns fármacos ou de seus metabólitos para a urina e bile, e na resistência de alguns tumores a agentes quimioterápicos. Várias outras famílias transportadoras, que não se ligam ao ATP, mas usam gradientes de íons para dirigir o transporte têm sido identificadas. Algumas delas (a família portadora de solutos [SLC]) são de particular relevância na captação de neurotransmissores através das membranas de terminações nervosas. Essas últimas portadoras são discutidas em mais detalhe no Capítulo 6. 4. Endocitose e exocitose – Algumas substâncias são tão grandes ou impermeáveis que só podem entrar nas células por meio de endocitose, processo pelo qual a substância liga-se a um receptor da superfície celular, é engolfada pela membrana da célula e carreada para dentro dela por compressão da vesícula recém-formada dentro da membrana. A substância pode então ser liberada dentro do citosol por ruptura da membrana da vesícula (Figura  1-4D). Esse processo é responsável pelo transporte da vitamina B12 em complexo com uma proteína de ligação (fator intrínseco) por meio da parede do intestino para o sangue. De modo similar, o ferro é transportado por precursores de eritrócitos sintetizadores de hemoglobina em associação com a proteína transferrina. Receptores específicos das proteínas transportadoras devem estar presentes para que o processo funcione. O processo inverso (exocitose) é responsável pela secreção de várias substâncias pelas células. Por exemplo, muitas substâncias neurotransmissoras são armazenadas em vesículas presas a membranas nas terminações nervosas, a fim de serem protegidas da destruição metabólica no citoplasma. A ativação apropriada da terminação nervosa causa a fusão da vesícula de armazenamento com a membrana celular e a expulsão de seu conteúdo para o espaço extracelular (ver Capítulo 6).

B. Lei da difusão de Fick O fluxo passivo de moléculas para baixo em um gradiente de concentração ocorre por meio da lei de Fick: Fluxo (moléculas por unidade de tempo) = Área × Coeficiente de permeabilidade (C1– C2) × Espessura

CAPÍTuLo 1 Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

9

TABeLA 1-2 Algumas moléculas de transporte importantes na farmacologia Transportadora

Função fisiológica

importância farmacológica

NET

Recaptação de norepinefrina da sinapse

Alvo da cocaína e de alguns antidepressivos tricíclicos

SERT

Recaptação de serotonina da sinapse

Alvo de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e de alguns antidepressivos tricíclicos

VMAT

Transporte de dopamina e norepinefrina para dentro de vesículas adrenérgicas em terminações nervosas

Alvo da reserpina e da tetrabenazina

MDR1

Transporte de muitos xenobióticos para fora das células

Expressão aumentada confere resistência a certos medicamentos anticâncer; a inibição aumenta níveis sanguíneos de digoxina

MRP1

Secreção de leucotrienos

Confere resistência a certos fármacos anticâncer e antifúngicos

MDR1, proteína 1 de resistência a múltiplos fármacos; MRP1, proteína 1 associada à resistência a múltiplos fármacos; NET, transportadora de norepinefrina; SERT, transportadora de recaptação de serotonina; VMAT, transportadora vesicular de monoaminas.

em que C1 é a concentração mais alta; C2 é a concentração mais baixa; área é a área a de corte transversal da via de difusão; coeficiente de permeabilidade é uma medida da mobilidade das moléculas do fármaco no meio da via de difusão; e espessura é o comprimento da via de difusão. No caso da difusão lipídica, o coeficiente de partição lipídica:aquosa é um determinante importante da mobilidade do fármaco, porque determina a rapidez com que ele penetra a membrana lipídica a partir do meio aquoso.

C. ionização de ácidos fracos e bases fracas; a equação de Henderson-Hasselbalch A carga eletrostática de uma molécula ionizada atrai dipolos de água e resulta em um complexo polar, relativamente hidrossolúvel e insolúvel em lipídeos. Como a difusão lipídica depende de solubilidade lipídica relativamente alta, a ionização de fármacos pode reduzir bastante sua capacidade de permear membranas. Uma porcentagem muito grande dos fármacos em uso é de ácidos fracos ou bases fracas; a Tabela 1-3 lista alguns exemplos. No caso de fármacos, um ácido fraco é mais bem definido como uma molécula neutra que se dissocia reversivelmente em um ânion (molécula com carga negativa) e um próton (íon de hidrogênio). O ácido acetilsalicílico dissocia-se conforme mostrado a seguir: C8H7O2COOH

C8H7O2COO− + H+

Ácido acetilsalicílico neutro

Ânion Próton ácido acetilsalicílico

Uma base fraca pode ser definida como uma molécula neutra que pode formar um cátion (uma molécula com carga positiva) por combinação com um próton. A pirimetamina, por exemplo, que é um fármaco antimalárico, sofre o seguinte processo de associação-dissociação: C12H11ClN3NH3+

C12H11ClN3NH2 + H+

Cátion de pirimetamina

Pirimetamina neutra

Próton

Observe que a forma protonada de um ácido fraco é a forma neutra, mais lipossolúvel, ao passo que a não protonada de uma base fraca é a forma neutra. A lei da ação das massas exige que essas reações se movam para a esquerda em um ambiente ácido (pH baixo, excesso de prótons disponíveis) e para a direita em um ambiente alcalino. A equação de Henderson-Hasselbalch correlaciona a razão ácido fraco ou base fraca nas formas

protonada ou não protonada, ao pKa da molécula e ao pH do meio, como a seguir: log

(Protonado) = pKa– pH (Não protonado)

Essa equação se aplica tanto a fármacos ácidos como alcalinos. A inspeção confirma que, quanto mais baixo o pH em relação ao pKa, maior será a fração do fármaco na forma protonada. Como a forma sem carga é a mais lipossolúvel, a maior parte de um ácido fraco estará na forma lipossolúvel em pH ácido, ao passo que a maior parte de uma base estará na forma lipossolúvel em pH alcalino. A aplicação desse princípio é feita na manipulação da excreção do fármaco pelo rim. Quase todos os medicamentos são filtrados pelo glomérulo. Se um fármaco estiver em uma forma lipossolúvel durante sua passagem pelo túbulo renal abaixo, uma fração significativa será reabsorvida por difusão passiva simples. Se a meta for acelerar a excreção do fármaco (p. ex., em um caso de superdosagem por fármaco), é importante prevenir sua reabsorção a partir do túbulo. Isso com frequência é obtido pelo ajuste de pH da urina para se assegurar de que a maior parte do fármaco encontre-se no estado ionizado, como mostra a Figura 1-5. Em consequência desse efeito de partição, o fármaco é “aprisionado” na urina. Assim, os ácidos fracos em geral são excretados mais rapidamente na urina alcalina; as bases fracas, na urina ácida. Outros líquidos corpóreos, nos quais diferenças de pH em relação ao pH do sangue podem causar aprisionamento ou reabsorção, são os conteúdos do estômago e intestino delgado, leite da mama, humor aquoso e secreções vaginais e prostáticas. Conforme sugerido pela Tabela 1-3, um grande número de fármacos são bases fracas. A maioria dessas bases é de moléculas que contêm aminas. O nitrogênio de uma amina neutra tem três átomos associados mais um par de elétrons não compartilhados (ver a exposição que se segue). Os três átomos consistem em um carbono (designado “R”) e dois hidrogênios (uma amina primária), dois carbonos e um hidrogênio (uma amina secundária) ou três átomos de carbono (uma amina terciária). Cada uma dessas três formas pode se ligar de forma reversível a um próton com os elétrons não compartilhados. Alguns fármacos têm uma quarta ligação carbono-nitrogênio, que são as aminas quaternárias. Contudo, a amina quaternária é permanentemente carregada e não tem elétrons não compartilhados com os quais se ligar a um próton de modo reversível. Portanto, as aminas primárias, secundárias e terciárias podem sofrer

10

seÇÃo i Princípios básicos

TABeLA 1-3 Constantes de ionização de alguns fármacos comuns pKa1

Fármaco

Fármaco

ácidos fracos

pKa1

Fármaco

Bases fracas

pKa1

Bases fracas (cont.) 2

Acetazolamida

7,2

Alopurinol

9,4; 12,3

Flufenazina

8,0; 3,92

Ácido acetilsalicílico

3,5

Alprenolol

9,6

Hidralazina

7,1

Ácido etacrínico

2,5

Amilorida

8,7

Imipramina

9,5

Ácido salicílico

3,0

Amiodarona

6,6

Isoproterenol

8,6

Ampicilina

2,5

Anfetamina

9,8

Lidocaína

7,9

Ciprofloxacino

6,1; 8,72

Atropina

9,7

Metadona

8,4

Clorotiazida

6,8; 9,42

Bupivacaína

8,1

Metanfetamina

10

Clorpropamida

5,0

Ciclizina

8,2

Metaraminol

8,6

Fenitoína

8,3

Clonidina

8,3

Metildopa

10,6

Fenobarbital

7,4

Clordiazepóxido

4,6

Metoprolol

9,8

Furosemida

3,9

Clorfeniramina

9,2

Morfina

7,9

Ibuprofeno

4,4; 5,22

Cloroquina

10,8; 8,4

Nicotina

7,9; 3,12

Levodopa

2,3

Clorpromazina

9,3

Norepinefrina

8,6

2

Metildopa

2,2; 9,2

Cocaína

8,5

Pentazocina

7,9

Metotrexato

4,8

Codeína

8,2

Pilocarpina

6,9; 1,42

Nedocromil

2,0

Desipramina

10,2

Pindolol

8,6

Paracetamol

9,5

Diazepam

3,0

Pirimetamina

7–7,33

Penicilamina

1,8

Difenidramina

8,8

Procaína

9

Pentobarbital

8,1

Difenoxilato

7,1

Procainamida

9,2

Propiltiouracila

8,3

Efedrina

9,6

Prometazina

9,1

Sulfadiazina

6,5

Epinefrina

8,7

Propranolol

9,4

Sulfapiridina

8,4

Ergotamina

6,3

Pseudoefedrina

9,8

Teofilina

8,8

Escopolamina

8,1

Quinidina

8,5; 4,42

Tolbutamida

5,3

Estricnina

8; 2,32

Salbutamol (albuterol)

9,3

Varfarina

5,0

Fenilefrina

9,8

Terbutalina

10,1

Fisostigmina

7,9; 1,82

Tioridazina

9,5

1

pKa é o pH em que as concentrações das formas ionizadas e não ionizadas são iguais.

2

Mais de um grupo ionizável.

3

Ponto isoelétrico

protonação reversível e variar sua solubilidade lipídica com o pH, mas as aminas quaternárias sempre estão na forma carregada pouco lipossolúvel. Primárias

Secundárias

Terciárias

Quaternárias

H .. R: N . .: H

R .. R:N ..: H

R.. R:N . .: R

R . .+ R :N . .: R R

identificados como típicos das características mais relevantes do grupo. Isso permite a classificação de outros fármacos importantes no grupo como variantes do protótipo, de modo que somente o protótipo precisa ser aprendido em detalhe; quanto aos fármacos remanescentes, basta conhecer as diferenças em relação ao protótipo.

gruPos de fármAcos

„ desenVolVimento e regulAçÃo de fármAcos

Aprender os fatos pertinentes sobre cada um das muitas centenas de fármacos mencionados neste livro seria uma meta impraticável e, felizmente, desnecessária. Quase todos os milhares de fármacos disponíveis podem ser organizados em cerca de 70  grupos. Muitos dos fármacos dentro de cada grupo assemelham-se bastante quanto às ações farmacodinâmicas, bem como quanto às suas propriedades farmacocinéticas. Na maioria dos grupos, um ou mais protótipos de fármacos são

Um fármaco realmente novo (que não imita simplesmente a estrutura e ação de fármacos já disponíveis) requer a descoberta de um novo alvo medicamentoso, isto é, o processo fisiopatológico ou substrato de uma doença. Essas descobertas geralmente são feitas em instituições do setor público (universidades e institutos de pesquisa), e as moléculas que têm efeitos benéficos sobre esses alvos, com frequência, são identificadas nos mesmos laboratórios. Entretanto, o desenvolvimento de novos

CAPÍTuLo 1 Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

Células do néfron

Interstício pH 7,4

Difusão de lipídeos

H 0,001 mg

R

N

H

Urina pH 6,0 H R

N

H

H+

0,001 mg H+

H

H 0,398 mg

11

R

N

+

H

H 0,399 mg total

R

N

+

H

10 mg

H 10 mg total

FiGurA 1-5 Aprisionamento de uma base fraca (metanfetamina) na urina quando ela é mais ácida do que o sangue. No caso hipotético ilustrado, a forma difusível não carregada do fármaco equilibrou-se através da membrana, mas a concentração total (carregada somada à não carregada) na urina (mais de 10 mg) é 25 vezes mais alta do que no sangue (0,4 mg). fármacos geralmente tem lugar em laboratórios industriais, porque a otimização de uma classe de novos medicamentos requer pesquisas químicas, farmacológicas e toxicológicas detalhadas e dispendiosas. De fato, muitos dos progressos recentes na aplicação de fármacos a problemas mórbidos são atribuídos à indústria farmacêutica, inclusive a “big pharma”, as corporações multibilionárias que se especializam na descoberta e no desenvolvimento de medicamentos. Essas companhias têm habilidades peculiares para transformar achados básicos em avanços terapêuticos comercialmente bem-sucedidos. Contudo, esses avanços têm um preço, e o valor ascendente dos medicamentos contribuiu de modo significativo para o aumento inflacionário do custo da assistência à saúde. O desenvolvimento de novos fármacos é enormemente dispendioso, mas controvérsias consideráveis envolvem os preços de fármacos. Os críticos alegam que os custos de desenvolvimento e comercialização são muito inflados por atividades de marketing, propaganda e outros esforços promocionais, que podem consumir 25% ou mais do orçamento de uma companhia. Além disso, as margens de lucro para as grandes companhias farmacêuticas são relativamente altas. Por fim, os esquemas de preços de muitos fármacos variam muito de um país para outro, pois as grandes organizações podem negociar preços favoráveis e as pequenas, não. Alguns países já abordaram essas desigualdades, e parece provável que todos os países terão que fazê-lo durante as próximas décadas.

desenVolVimento de noVos fármAcos As primeiras e mais comuns etapas no desenvolvimento de um fármaco novo são a descoberta ou a síntese de um novo composto farmacológico em potencial, ou a elucidação de um novo alvo para o fármaco. Quando uma nova molécula farmacológica

é sintetizada ou descoberta, as etapas subsequentes buscam uma compreensão das interações do fármaco com seus alvos biológicos. A aplicação repetida dessa abordagem leva a compostos com eficácia, potência e seletividade aumentadas (Figura 1-6). Nos Estados Unidos, a segurança e eficácia de fármacos devem ser definidas antes que a comercialização possa ser efetuada legalmente. Além de estudos in vitro, efeitos biológicos relevantes, metabolismo farmacológico, perfis farmacocinéticos e segurança relativa do fármaco devem ser caracterizados in vivo em animais, antes que ensaios farmacológicos humanos possam ser iniciados. Com a aprovação reguladora, os testes em seres humanos podem então avançar (em geral em três fases), antes que o fármaco seja aprovado para uso geral. Uma quarta fase de coleta de dados e monitoramento da segurança está se tornando cada vez mais importante e se segue após a aprovação para comercialização. Uma vez aprovados, a maioria dos fármacos torna-se disponível para uso por qualquer profissional de saúde licenciado. Fármacos muito tóxicos, não obstante considerados valiosos em doenças letais, podem ser aprovados para uso restrito por profissionais que tenham passado por treinamento especial e que mantenham registros detalhados.

descobertA de fármAcos A maioria dos novos fármacos ou produtos farmacêuticos é descoberta ou desenvolvida por meio das seguintes abordagens: (1) identificação ou elucidação de um novo alvo para fármaco; (2) projeto racional de uma nova molécula com base na compreensão de mecanismos biológicos e da estrutura do receptor do fármaco; (3) triagem da atividade biológica de grande número de produtos naturais, bancos de entidades químicas previamente descobertas ou coleções de arquivos de peptídeos, ácidos nucleicos e outras moléculas orgânicas; e (4) modificação química de uma molécula ativa conhecida resultando em

12

seÇÃo i Princípios básicos

Estudos in vitro

Testes clínicos

Testes em animais Fase 1

Produtos biológicos

20-100 sujeitos

(É seguro, farmacocinética?)

Fase 2 Composto líder

Síntese química, otimização

0

100-200 pacientes

Eficácia, seletividade, mecanismo

2 Anos (em média)

Comercialização Genéricos tornam-se disponíveis

(Funciona em pacientes?)

Fase 3 Fase 4

(Funciona, duplo-cego?) 1.000-6.000 pacientes

(Vigilância pós-comercialização)

Metabolismo do fármaco, avaliação de segurança

4 IND

8-9 NDA

20 (A patente expira 20 anos depois do protocolo do pedido)

FiGurA  1-6 O processo de desenvolvimento e testes necessário para levar um fármaco ao mercado nos EUA. Algumas das exigências são diferentes para fármacos usados em doenças potencialmente fatais (ver texto). IND, novo fármaco em investigação; NDA, pedido de novo fármaco. um análogo do tipo “eu também”. As etapas (1) e (2) com frequência são conduzidas em laboratórios de pesquisa acadêmicos, mas os custos das etapas (3) e (4) geralmente exigem que a indústria os realize. Identificado um novo alvo de fármaco ou molécula promissora, começa o processo de mudança do laboratório de ciências básicas para a clínica. Essa pesquisa translacional envolve as etapas pré-clínicas e clínicas descritas a seguir.

Triagem de fármacos A triagem de fármacos envolve uma variedade de experimentos ao nível molecular, celular, de sistema orgânico e do animal como um todo para definir o perfil farmacológico, por exemplo, a atividade e seletividade do fármaco. O tipo e o número de testes de triagem iniciais dependem da meta farmacológica e terapêutica. Por exemplo, fármacos anti-infecciosos são testados contra uma variedade de organismos infecciosos, alguns dos quais são resistentes a agentes padrão; fármacos hipoglicemiantes são testados para sua capacidade de baixar o açúcar no sangue, etc. A molécula também será estudada quanto a um leque amplo de outras ações, a fim de se determinar o mecanismo de ação e a seletividade do fármaco. Isso pode revelar efeitos tóxicos, esperados ou inesperados. Ocasionalmente, uma ação terapêutica inesperada é descoberta por um observador cuidadoso. A seleção de compostos para desenvolvimento é conduzida de maneira mais eficiente em modelos animais de doença humana. Onde existem bons modelos preditivos pré-clínicos (p. ex., antibacterianos, hipertensão ou doença trombótica), em geral existem fármacos bons ou excelentes. Faltam bons fármacos ou melhorias revolucionárias para doenças sobre as quais modelos pré-clínicos são escassos ou ainda indisponíveis, (p. ex., autismo e doença de Alzheimer). No nível molecular, o composto deve ser planejado para atividade sobre o alvo, por exemplo, afinidade de ligação a receptores das membranas celulares que contêm os receptores animais homólogos (ou, se possível, sobre os receptores humanos

clonados). Estudos iniciais são feitos para predizer efeitos que mais tarde podem causar metabolismo indesejado do fármaco ou complicações toxicológicas. Por exemplo, estudos das enzimas hepáticas do citocromo P450 são realizados para determinar se a molécula de interesse tem probabilidade de constituir um substrato ou um inibidor dessas enzimas, ou de interferir no metabolismo de outros fármacos. Os efeitos sobre a função celular determinam se um fármaco é agonista, agonista parcial, agonista inverso ou antagonista dos receptores relevantes. Tecidos isolados são usados para caracterizar a atividade farmacológica e a seletividade do novo composto em comparação com compostos de referência. A comparação com novos fármacos também pode ser empreendida em uma variedade de estudos in vivo. A cada etapa desse processo, o composto deve satisfazer critérios específicos de desempenho e seletividade para que seja levado adiante. Estudos em animais como um todo geralmente são necessários para determinar o efeito do fármaco sobre sistemas orgânicos e modelos de doença. Estudos das funções cardiovascular e renal de novos fármacos costumam ser realizados primeiro em animais normais. Estudos sobre modelos de doença, se disponíveis, são então efetuados. No caso de um fármaco candidato a anti-hipertensivo, animais com hipertensão são tratados para verificar se a pressão sanguínea diminuiria de maneira relacionada com a dose e para caracterizar outros efeitos do composto. São coletadas evidências sobre duração de ação e eficácia após administração oral e parenteral. Se o agente possuir atividade útil, é mais estudado para possíveis efeitos colaterais sobre outros órgãos importantes, inclusive os sistemas respiratório, gastrintestinal, endócrino e nervoso central. Esses estudos podem sugerir a necessidade de modificação química adicional (otimização do composto) a fim de se conseguir propriedades farmacocinéticas ou farmacodinâmicas mais desejáveis. Por exemplo, estudos de administração oral podem mostrar que o fármaco foi mal absorvido ou rapidamente metabolizado no fígado; é indicada, então, modificação para melhorar sua biodisponibilidade. Se o fármaco for usado

CAPÍTuLo 1 Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

para administração de longa duração, é realizada uma avaliação do desenvolvimento de tolerância. Para fármacos correlatos ou com mecanismos de ação semelhantes àqueles sabidamente causadores de dependência física ou psicológica, o potencial para abuso também deve ser estudado. Interações medicamentosas são examinadas. O resultado desejado desse procedimento de triagem (que pode ter de ser repetido várias vezes com análogos ou congêneres da molécula original) é um composto líder, isto é, um candidato principal a um novo fármaco de sucesso. Assim, é protocolado um pedido de patente para um composto novo (acordo de patente de substância) que é eficaz, ou para um uso terapêutico novo e não óbvio (uma patente de uso) para uma entidade química previamente conhecida.

testes de segurAnçA e toxicidAde Pré-clínicos Todos os fármacos são tóxicos em alguns indivíduos em alguma dose. Os candidatos a fármacos que sobrevivem aos procedimentos iniciais de triagem devem ser avaliados cuidadosamente quanto a riscos potenciais, antes e durante os testes clínicos. De acordo com o uso proposto para o medicamento, os testes pré-clínicos de toxicidade incluem a maioria ou todos os procedimentos mostrados na Tabela 1-4. Embora nenhum produto químico possa ser certificado como completamente “seguro” (livre de risco), o objetivo é estimar o risco associado à exposição do candidato ao fármaco e considerar isso no contexto das necessidades terapêuticas e da provável duração do uso do medicamento. As metas dos estudos pré-clínicos de toxicidade incluem a identificação de efeitos tóxicos potenciais em seres humanos, o planejamento de testes para melhor definição dos mecanismos tóxicos e a previsão das toxicidades mais relevantes a serem monitoradas em estudos clínicos. Em adição aos estudos mostrados na Tabela 1-4, várias estimativas quantitativas são desejáveis. Elas compreendem a dose sem efeito – a dose máxima na qual um efeito tóxico especificado não é visto; a dose letal mínima –, a menor dose observada que mata algum animal experimental e, se necessário, a dose letal mediana (LD50) – que mata aproximadamente 50% dos animais. Atualmente, a LD50 é estimada a partir do menor número possível de animais. Essas

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doses são usadas para cálculo da dose inicial a ser testada em seres humanos, geralmente tomada como um centésimo a um décimo da dose sem efeito em animais. É importante reconhecer as limitações dos testes pré-clínicos, que incluem: 1. Os testes de toxicidade consomem tempo e são caros. Dois a seis anos são necessários para coleta e análise de dados sobre a toxicidade antes que o fármaco possa ser considerado pronto para testes em seres humanos. 2. É necessário um grande número de animais para que se obtenham dados pré-clínicos válidos. Os cientistas estão apropriadamente preocupados com essa situação e tem sido feito progresso na direção de reduzir o número de animais necessários, mantendo-se dados válidos. Métodos de cultura de células e tecidos in vitro e de modelagem em computador estão sendo usados de modo crescente, mas seu valor preditivo ainda é limitado. Não obstante, alguns segmentos do público tentam deter todos os testes em animais, na crença infundada de que se tornaram desnecessários. 3. Extrapolações do índice terapêutico e de dados de toxicidade a partir de animais são razoavelmente preditivas para muitos, mas não todos os efeitos tóxicos. 4. Por motivos estatísticos, é improvável que efeitos colaterais raros sejam detectados em testes pré-clínicos.

AVAliAçÃo em seres humAnos Uma fração muito pequena de compostos-líder atinge experimentos clínicos, e menos de um terço dos fármacos aos quais se concede o título de novo fármaco em investigação (IND) sobrevivem aos ensaios clínicos e alcançam o mercado. A legislação federal dos EUA e as considerações éticas exigem que os estudos de novos medicamentos em seres humanos sejam conduzidos em conformidade com diretrizes estritas. Resultados válidos do ponto de vista científico não são garantidos simplesmente pela observância de regulamentações governamentais, e o desenho e a execução de um bom estudo clínico requerem equipe de trabalho interdisciplinar, incluindo pesquisadores de ciências básicas, farmacologistas clínicos, especialistas clínicos, estatísticos e outros. A necessidade de desenho e execução cuidadosos baseia-se em três fatores importantes de confusão, inerentes ao estudo de qualquer fármaco em seres humanos.

TABeLA 1-4 Testes de segurança Tipo de teste

Abordagem e metas

Toxicidade aguda

Geralmente duas espécies, duas vias. Determinar a dose sem efeito e a dose máxima tolerada. Em alguns casos, determinar a dose aguda que é letal em aproximadamente 50% dos animais

Toxicidade subaguda ou subcrônica

Três doses, duas espécies. Duas semanas a 3 meses de testes podem ser necessários antes dos ensaios clínicos. Quanto maior a duração do uso clínico esperado, mais longo o teste subagudo. Determinar efeitos bioquímicos e fisiológicos

Toxicidade crônica

Espécie de roedor e pelo menos um não roedor por ≥ 6 meses. Necessário quando se pretende usar o fármaco por períodos longos. Geralmente feito concomitantemente aos ensaios clínicos. Determinar os mesmos pontos de desfecho que os testes de toxicidade subaguda

Efeito sobre o desempenho reprodutivo

Duas espécies, geralmente roedores e coelhos. Efeitos dos testes sobre o comportamento de acasalamento do animal, reprodução, parturição, prole, defeitos congênitos, desenvolvimento pós-natal

Potencial carcinogênico

Dois anos, duas espécies. Necessário quando se pretende usar o fármaco por períodos longos. Determinar anatomia patológica macroscópica e histológica

Potencial mutagênico

Testar os efeitos sobre estabilidade genética e mutações em bactérias (teste de Ames) ou células de mamíferos em cultura; teste letal dominante e clastogenicidade em camundongos

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seÇÃo i Princípios básicos

Fatores de confusão em estudos clínicos A. A história natural variável da maioria das doenças Muitas doenças tendem a aumentar e a diminuir em gravidade; algumas desaparecem espontaneamente, até mesmo o câncer. Um bom desenho experimental leva em conta a história natural da doença, pela avaliação de uma população bastante grande durante um período de tempo suficiente. Proteção adicional contra erros de interpretação causados pelas flutuações da doença é fornecida, às vezes, pelo uso de um desenho cruzado, que consiste em alternar períodos de administração do fármaco em teste, preparação do placebo (o controle) e tratamento-padrão (controle positivo), se houver, em cada sujeito. Essas sequências variam sistematicamente, de modo que subgrupos diferentes de pacientes recebem cada uma das sequências de tratamento possíveis.

B. A presença de outras doenças e fatores de risco Doenças e fatores de risco, conhecidos e desconhecidos (inclusive estilos de vida dos indivíduos), podem influenciar os resultados de um estudo clínico. Por exemplo, algumas doenças alteram a farmacocinética de fármacos (ver Capítulos 3 a 5). Outros fármacos e alguns alimentos modificam a farmacocinética de muitos medicamentos. Concentrações no sangue ou em tecidos de componentes monitorados como uma medida do efeito do novo agente podem ser influenciadas por outras doenças ou fármacos. Tentativas para evitar esse perigo geralmente envolvem a técnica de estudo cruzado (quando factível) e a seleção e alocação apropriadas dos pacientes a cada um dos grupos de estudo. Isso requer a obtenção de testes diagnósticos acurados, histórias médicas e farmacológicas (inclusive uso de drogas recreativas) e o uso de métodos de randomização estatisticamente válidos na alocação de sujeitos a grupos de estudo em particular. Há interesse crescente em analisar variações genéticas como uma parte do experimento que pode influenciar a resposta de um indivíduo a um fármaco em particular. Tem se mostrado que idade, gênero e gravidez influenciam a farmacocinética de alguns medicamentos, mas esses fatores não foram estudados de forma adequada por causa de restrições legais e relutância em expor essas populações a riscos desconhecidos.

C. Viés de sujeito e observador e outros fatores A maioria dos pacientes tende a responder de maneira positiva a qualquer intervenção terapêutica por pessoal médico

interessado, cuidadoso e entusiástico. A manifestação desse fenômeno no sujeito é a resposta-placebo (originado do latim, “I shall please” [vou agradar]*) e pode envolver alterações fisiológicas e bioquímicas objetivas, bem como mudanças nas queixas subjetivas associadas à doença. A resposta-placebo geralmente é quantificada pela administração de um material inerte com exatamente a mesma aparência física, odor, consistência, etc., da forma de dosagem ativa. A magnitude da resposta varia consideravelmente de paciente para paciente e também pode ser influenciada pela duração do estudo. Em algumas condições, uma resposta positiva é notada em 30 a 40% dos sujeitos que recebem placebo. Efeitos colaterais e “toxicidade” do placebo também ocorrem, mas em geral envolvem efeitos subjetivos: mal-estar gástrico, insônia, sedação e assim por diante. Os efeitos do viés de sujeito são quantificados – e minimizados em relação à resposta mensurada durante a terapia ativa – pelo desenho simples-cego. Isso envolve o uso de um placebo como descrito antes, administrado aos mesmos sujeitos em um desenho cruzado, se possível, ou a um grupo controle de sujeitos bem pareados. É possível evitar o viés de observador disfarçando a identidade do medicamento usado – placebo ou forma ativa – tanto dos sujeitos de pesquisa quanto do pessoal que avalia as respostas desses sujeitos (desenho duplo-cego). Nesse método, um terceiro fica com o código que identifica cada embalagem do medicamento, e o código não é quebrado até o término da coleta de todos os dados clínicos. Os efeitos de fármacos vistos em ensaios clínicos são obviamente afetados pelo paciente que os toma na dose e frequência prescritas. Em um estudo recente de fase 2, verificou-se por análise do sangue que um terço dos pacientes que relataram tomar o fármaco não o haviam tomado. Confirmação da aquiescência com protocolos (também conhecida como adesão) é um elemento necessário a se considerar. Os vários tipos de estudos e as conclusões que podem ser extraídas deles estão descritos no texto subsequente. (Ver texto: Estudos de fármacos – os tipos de evidências). *N. de R.T. Do texto latino da Bíblia, versão Vulgata, por Jerônimo “Placebo Domino in regione vivorum. [I shall please the Lord in the land of the living]. No Dicionário Médico Medsi (Manuila), encontramos placebo – palavra latina que significa “eu gosto”.

estudos de fármacos – os tipos de evidências* Conforme descrito neste capítulo, os fármacos são estudados de diversas maneiras, desde teste de 30  minutos em tubo de ensaio com enzimas e receptores isolados até observações de populações de pacientes com décadas de duração. As conclusões obtidas desses tipos diferentes de estudos podem ser resumidas como detalhado a seguir. A pesquisa básica é planejada para responder a questões específicas, em geral isoladas, sob condições de laboratório rigidamente controladas – por exemplo, o fármaco X inibe a enzima Y? A questão básica pode, então, ser estendida – por exemplo, se o fármaco X inibe a enzima Y, qual é a relação concentração-resposta? Esses estudos geralmente são reprodutíveis e, com frequência, levam a percepções confiáveis do mecanismo de ação do fármaco.

Os estudos primeiro-em-humanos incluem ensaios de fase 1 a 3. Depois de um fármaco receber aprovação da FDA para uso em seres humanos, relatos de casos e séries de casos consistem em observações por clínicos dos efeitos dos tratamentos medicamentosos (ou outros) em um ou mais pacientes. Esses resultados, muitas vezes, revelam benefícios e toxicidades imprevisíveis, mas geralmente não testam uma hipótese pré-especificada e não podem comprovar causa e efeito. Os estudos epidemiológicos analíticos consistem em observações planejadas para testar uma hipótese especificada, por exemplo, se os fármacos antidiabéticos tiazolidinedionas estão associados a eventos cardiovasculares adversos. Estudos epidemiológicos de coortes utilizam populações de pacientes que foram (grupo exposto) e não foram (grupo con-

CAPÍTuLo 1 Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

trole) expostas aos agentes em estudo e perguntam se os grupos expostos mostram uma incidência mais alta ou mais baixa do efeito. Estudos epidemiológicos de caso-controle utilizam populações de pacientes que apresentaram o ponto de desfecho em estudo e perguntam se foram expostas ou não aos fármacos em questão. Esses estudos epidemiológicos acrescentam peso a conjecturas, mas não podem controlar todas as variáveis obscuras e, portanto, não podem provar conclusivamente causa e efeito. As metanálises utilizam avaliação rigorosa e agrupamento de estudos semelhantes para aumentar o número de sujeitos estudados e, consequentemente, a força estatística de resultados obtidos em múltiplos estudos publicados. Ainda que os números sejam muito aumentados por metanálises, os estudos individuais ainda padecem por seus métodos e pontos de desfecho variados, e uma metanálise não pode comprovar causa e efeito. Grandes ensaios controlados randomizados (eCr) são desenhados para responder questões específicas sobre os efeitos

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de medicações em pontos de resultados clínicos, ou pontos de desfecho substitutos importantes, usando amostras suficientemente grandes de pacientes e as alocando a tratamentos de controle e experimentais, usando métodos rigorosos de randomização. A randomização é o melhor método para distribuir todos os fatores de confusão previstos e desconhecidos, entre os grupos experimentais e controle. Quando adequadamente efetuados, esses estudos são invalidados e, poucas vezes, considerados o padrão ouro na avaliação de fármacos. Um fator crítico na avaliação dos dados referentes a um fármaco novo é o acesso a todos os dados. Infelizmente, muitos estudos grandes nunca são publicados porque os resultados são negativos, por exemplo, o fármaco novo não é melhor que a terapia padrão. Esse fenômeno de dados faltantes exagera falsamente os benefícios de fármacos novos, pois resultados negativos são escondidos.

*Agradeço a Ralph Gonzales, MD, pelos comentários úteis.

Food and Drug Administration (FDA – Administração de Alimentos e Fármacos) A FDA é o órgão administrativo que supervisiona o processo de avaliação de fármacos nos Estados Unidos e concede aprovação para a comercialização de novos produtos medicamentosos. Para receber aprovação da FDA para comercialização, a instituição ou companhia de origem (quase sempre a última) precisa submeter evidência de segurança e efetividade. Fora dos Estados Unidos, o processo regulador e de aprovação de fármacos geralmente é similar ao americano. Como seu nome sugere, a FDA também é responsável por certos aspectos de segurança de alimentos, função que compartilha com o US Department of Agriculture (USDA) (Ministério da Agricultura dos Estados Unidos). A responsabilidade compartilhada resulta em complicações quando surgem questões relativas ao uso de fármacos, como, por exemplo, antibióticos, em animais destinados à alimentação. Um tipo de problema diferente aparece quando se verifica que os assim chamados suplementos alimentares contêm fármacos ativos, como análogos da sildenafila em suplementos alimentares “energéticos”. A autoridade da FDA para regulamentar fármacos emana de legislação específica (Tabela 1-5). Se não foi demonstrado, por meio de testes adequadamente controlados, que um medicamento é “seguro e efetivo” para um uso específico, ele não pode ser vendido para esse uso no comércio interestadual.* Infelizmente, “seguro” pode significar coisas diferentes para paciente, médico e sociedade. É impossível demonstrar a ausência completa de risco, mas esse fato pode não ser compreendido pelo público, o qual com frequência presume que qualquer medicamento vendido com a aprovação da FDA deve estar livre de “efeitos colaterais” sérios. Essa confusão é um fator importante em litígios e insatisfação com aspectos dos fármacos na assistência médica. A história da regulação de fármacos nos Estado Unidos (Tabela 1-5) reflete vários eventos de saúde que precipitaram *Embora a FDA não controle diretamente o comércio de medicamentos dentro dos Estados Unidos, uma variedade de leis estaduais e federais controlam a produção e comercialização interestadual de fármacos.

mudanças importantes na opinião pública. Por exemplo, o Federal Food, Drug and Cosmetic Act (Decreto Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos) de 1938 foi, em grande parte, uma reação a mortes associadas ao uso de um preparado de sulfanilamida comercializado antes que ele e seu veículo fossem adequadamente testados. De modo semelhante, as Emendas Kefauver-Harris de 1962 foram, em parte, o resultado de um desastre com um fármaco teratogênico envolvendo a talidomida. Esse agente foi introduzido na Europa em 1957-1958 e foi comercializado como um hipnótico “não tóxico” e promovido como especialmente útil durante a gravidez. Em 1961, foram publicados relatos sugerindo que a talidomida era responsável por um aumento drástico da incidência de um raro defeito de nascença chamado de focomelia, uma condição de encurtamento ou ausência completa de braços e pernas. Estudos epidemiológicos forneceram evidências fortes da associação desse defeito com o uso de talidomida por mulheres durante o primeiro trimestre da gravidez, e o fármaco foi retirado do mercado em todo o mundo. Estima-se que 10 mil crianças nasceram com defeitos congênitos por causa da exposição materna a esse único agente. A tragédia levou à exigência de testes mais abrangentes de novos medicamentos para efeitos teratogênicos e estimulou a aprovação das emendas Kefauver-Harris de 1962, embora o fármaco não estivesse então aprovado para uso nos Estados Unidos. Apesar de sua toxicidade fetal e dos efeitos desastrosos na gravidez, a talidomida é um fármaco relativamente seguro para seres humanos, que não o feto. Mesmo os riscos mais sérios de toxicidade são evitados ou controlados se compreendidos, e, apesar de sua toxicidade, a talidomida atualmente é aprovada pela FDA para uso limitado como um agente imunorregulador potente e para tratamento de certas formas de hanseníase.

ensaios clínicos: iND e NDA Depois que um fármaco novo é considerado pronto para estudo em seres humanos, uma Notice of Claimed Investigational Exemption for a New Drug (IND) (notificação de isenção para investigação requisitada para um fármaco novo) deve ser protocolada na FDA (Figura 1-6). A IND inclui (1) informações sobre a composição e a fonte do fármaco, (2) informações

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seÇÃo i Princípios básicos

TABeLA 1-5 Parte importante da legislação pertinente a fármacos nos estados unidos Lei

Propósito e efeito

Pure Food and Drug Act of 1906 (Decreto de Alimentos e Medicamentos Puros de 1906)

Proibiu informações erradas no rótulo e adulteração de fármacos

Opium Exclusion Act of 1909 (Decreto de Exclusão do Ópio de 1909)

Proibiu a importação de ópio

Amendment (1912) to the Pure Food and Drug Act [Emenda (1912) ao Decreto de Alimentos e Medicamentos Puros]

Proibiu alegações de propaganda falsas ou fraudulentas

Harrison Narcotic Act of 1914 (Decreto de Narcóticos de Harrison de 1914)

Estabeleceu regulamentos para o uso de ópio, opiáceos e cocaína (maconha acrescentada em 1937)

Food, Drug, and Cosmetic Act of 1938 (Decreto de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos de 1938)

Exigiu que novos fármacos fossem seguros bem como puros (mas não exigiu comprovação de eficácia). Fiscalização pela FDA.

Durham-Humphrey Act of 1952 (Decreto DurhamHumphrey de 1952)

Investiu a FDA do poder de determinar que produtos podiam ser vendidos sem prescrição

Kefauver-Harris Amendments (1962) to the Food, Drug, and Cosmetic Act [Emendas Kefauver-Harris (1962) ao Decreto de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos]

Exigiu prova de eficácia e de segurança para fármacos novos e fármacos liberados desde 1938; estabeleceu diretrizes para notificação de informações sobre reações adversas, testes clínicos e propaganda de fármacos novos

Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act (1970) [Decreto Abrangente da Prevenção e Controle do Abuso de Drogas (1970)]

Delineou controles estritos na fabricação, distribuição e prescrição de drogas formadoras de hábito; estabeleceu esquemas de drogas e programas para prevenir e tratar adição a drogas

Orphan Drug Amendment of 1983 (Emenda de Fármacos Órfãos de 1983)

Forneceu incentivos para o desenvolvimento de fármacos para tratar doenças com menos de 200 mil pacientes nos EUA

Drug Price Competition and Patent Restoration Act of 1984 (Decreto da Competição de Preços e Restabelecimento de Patentes de Medicamentos de 1984)

Abreviou os pedidos de novas aplicações para fármacos genéricos. Exigiu dados de bioequivalência. Estendeu a vida das patentes pela quantidade de tempo de atraso do fármaco pelo processo de revisão da FDA. Não pode ultrapassar 5 anos extra nem estender-se por mais de 14 anos após aprovação da NDA

Prescription Drug User Fee Act (Decreto de Taxa de Usuário de Fármacos de Prescrição Obrigatória) (1992, reautorizado 2007, 2012)

Fabricantes pagam taxas de usuário por certas aplicações de fármacos novos. Produtos de “avanços” podem receber aprovação em categoria especial após ensaios de fase 1 expandidos (2012).

Dietary Supplement Health and Education Act (1994) [Decreto de Educação e Saúde dos Suplementos Dietéticos (1994)]

Estabeleceu padrões com respeito a suplementos dietéticos, mas proibiu revisão completa da FDA de suplementos e produtos fitoterápicos como fármacos. Exigiu o estabelecimento de rótulos com informações sobre ingredientes específicos e nutrição que definem suplementos dietéticos e os classificam como parte do suprimento de alimentos, mas permite propaganda não regulamentada.

Bioterrorism Act of 2002 (Decreto do Bioterrorismo de 2002)

Aumentou os controles sobre agentes biológicos perigosos e toxinas. Busca proteger a segurança de alimentos, água e suprimento de fármacos

Food and Drug Administration Amendments Act of 2007 (Decreto de Emendas da Food and Drug Administration de 2007)

Concedeu à FDA maior autoridade sobre marketing de fármacos, rotulagem e propaganda direta ao consumidor; exigiu estudos pós-aprovação, estabeleceu sistemas de vigilância ativa, tornou as operações e os resultados de ensaios clínicos mais visíveis para o público

Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (Decreto de Competição de Preços e Inovação de Produtos Biológicos de 2007)

Autorizou a FDA a estabelecer um programa com vias abreviadas para aprovação de produtos biológicos “biossimilares” (versões genéricas de anticorpos monoclonais, etc.)

FDA Safety and Innovation Act of 2012 (Decreto de Segurança e Inovação da FDA de 2012)

Renovou a autorização à FDA para aprovação acelerada de fármacos urgentemente necessários; estabeleceu novo processo acelerado, “terapia de avanço”, em adição a “revisão de prioridade”, “aprovação acelerada” e procedimentos de “registro rápido”.

químicas e de fabricação, (3) todos os dados de estudos em animais, (4) planos propostos para ensaios clínicos, (5) nomes e credenciais dos médicos que conduzirão os estudos clínicos, e (6) uma compilação dos dados-chave relevantes ao estudo do fármaco em seres humanos que tenha sido disponibilizada aos pesquisadores e suas comissões de revisão institucional. Com frequência, são necessários 4 a 6 anos de testes clínicos para acúmulo e análise de todos os dados necessários. Os testes em seres humanos só são iniciados depois que estudos suficientes de toxicidade aguda e subaguda em animais foram completados. Testes de segurança crônica em animais, inclusive estudos de carcinogênese, em geral, são feitos concomitantemente aos ensaios clínicos. Em cada fase dos ensaios clínicos, voluntários ou pacientes devem ser informados sobre o estado do

fármaco em investigação, bem como possíveis riscos e devem ser autorizados a desistir ou consentir em participar e receber o fármaco. Além da aprovação da organização patrocinadora e da FDA, uma comissão de revisão institucional (IRB) interdisciplinar, na unidade onde o ensaio clínico do fármaco será conduzido, deve rever e aprovar os planos científicos e éticos para testes em seres humanos. Na fase 1, os efeitos do fármaco como uma função da dosagem são estabelecidos em um número pequeno (20 a 100) de voluntários sadios. Caso se espere que o fármaco tenha toxicidade significativa, como pode ser o caso na terapia do câncer e da Aids, pacientes voluntários com a doença são usados na fase 1, em vez de voluntários normais. Os ensaios de fase 1 são feitos para determinar os prováveis limites da variação de dosagem

CAPÍTuLo 1 Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

clínica segura. Esses ensaios podem ser “não cegos” ou “abertos”; isto é, tanto os pesquisadores como os sujeitos sabem o que está sendo administrado. Alternativamente, eles podem ser “cegos” e controlados por placebo. Muitas toxicidades previsíveis são detectadas nessa fase. Mensurações farmacocinéticas de absorção, meia-vida e metabolismo frequentemente são feitas. Os estudos de fase 1 em geral são realizados em centros de pesquisa, por farmacologistas clínicos treinados. Na fase 2, o fármaco é estudado em pacientes com a doença-alvo para determinação de sua eficácia (“prova de conceito”) e das doses a serem usadas em algum ensaio de seguimento. Um número modesto de pacientes (100 a 200) é estudado em detalhe. Um estudo simples-cego pode ser usado, com um placebo inerte e um fármaco ativo estabelecido (controle positivo) em adição ao agente em investigação. Os ensaios de fase 2 geralmente são feitos em centros clínicos especiais (p. ex., hospitais universitários). Uma faixa mais ampla de efeitos tóxicos pode ser detectada nessa fase. Os ensaios de fase 2 têm a taxa mais alta de falhas de fármacos, e somente 25% dos fármacos inovadores passam para a fase 3. Na fase 3, o fármaco é avaliado em números muito maiores de pacientes com a doença-alvo – geralmente milhares – para melhor estabelecimento e confirmação de sua segurança e eficácia. Usando informações coletadas nas fases 1 e 2, os ensaios de fase 3 são projetados para minimizar erros causados por efeitos placebo, curso variável da doença, etc. Por isso, técnicas duplo-cegas e cruzadas são usadas com frequência. Os ensaios de fase 3 geralmente são realizados em cenários similares àqueles previstos para o uso final do fármaco. Os estudos de fase 3 podem ser difíceis de planejar e executar, e costumam ser dispendiosos por causa do grande número de pacientes envolvidos e do volume de dados que devem ser coletados e analisados. O fármaco é formulado como pretendido para o mercado. Os pesquisadores geralmente são especialistas na doença a ser tratada. Certos efeitos tóxicos, em especial aqueles causados por processos imunológicos, podem se tornar aparentes pela primeira vez na fase 3. Se os resultados da fase 3 satisfizerem as expectativas, faz-se o pedido para permissão de comercialização do novo agente. A aprovação para comercialização requer a submissão de um NDA, ou, para produtos biológicos, uma BLA, do inglês biological licence application (pedido de licença para produto biológico) à FDA. O pedido contém, com frequência, centenas de volumes, relatórios completos de todos os dados pré-clínicos e clínicos pertinentes ao fármaco sob revisão. O número de sujeitos estudados em suporte ao pedido de fármaco novo tem sido crescente e, atualmente, é em média de mais de 5 mil pacientes para fármacos novos com estrutura nova (novas entidades moleculares). A duração da revisão da FDA que leva à aprovação (ou negação) do pedido de fármaco novo pode variar de meses a anos. Se surgem problemas, por exemplo, efeitos tóxicos esperados, mas potencialmente sérios, estudos adicionais são exigidos, e o processo de aprovação pode se estender por vários anos. Em casos de necessidade urgente (p. ex., quimioterapia de câncer) o processo de testes pré-clínicos e clínicos e revisão da FDA pode ser acelerado. Para doenças graves, a FDA pode permitir comercialização extensa, mas controlada, de um fármaco novo antes que os estudos de fase 3  estejam completos; para doenças potencialmente fatais, pode permitir a comercialização controlada mesmo antes que os estudos de fase 2 tenham sido completados. “Registro rápido”, “aprovação prioritária” e “aprovação acelerada” são programas da FDA que têm sido usados para agilizar o ingresso de fármacos novos no mercado. Em

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2012, uma categoria especial adicional de produtos de “avanços” (p. ex., para fibrose cística) foi aprovada para comercialização restrita após ensaios de fase 1 expandidos (Tabela 1-5). Grosso modo, 50% dos fármacos em ensaios de fase 3 envolvem comercialização precoce controlada. Essa “aprovação acelerada” geralmente é concedida com a exigência de que seja feito um monitoramento cuidadoso da efetividade e da toxicidade do fármaco, com relatório para a FDA. Infelizmente, nem sempre a fiscalização dessa exigência pela FDA tem sido adequada. Uma vez obtida a aprovação para comercialização do fármaco, começa a fase 4, que compreende o monitoramento da segurança do novo fármaco sob condições reais de uso em grande número de pacientes. A importância da notificação cuidadosa e completa de toxicidade por médicos depois que a comercialização começa é apreciada pela observação de que muitos efeitos importantes induzidos por fármacos têm uma incidência de 1 em 10 mil, ou menos, e de que alguns efeitos colaterais podem só se tornar aparentes depois da administração crônica. O tamanho de amostra necessária para revelar eventos ou efeitos tóxicos induzidos por fármacos é muito grande para situações tão raras. Por exemplo, várias centenas de milhares de pacientes podem ter que ser expostos antes que se observe o primeiro caso de um efeito tóxico que ocorre em uma incidência média de 1 em 10 mil. Portanto, os efeitos de fármacos com baixa incidência geralmente não são detectados antes da fase 4, não importa quão cuidadosamente os estudos sejam executados. A fase 4 não tem duração fixa. Assim como o monitoramento de fármaco com concessão de aprovação acelerada, o monitoramento da fase 4 com frequência tem sido ineficiente. O tempo desde o protocolo de um pedido de patente até a aprovação para comercialização de um fármaco novo pode ser de cinco anos, ou consideravelmente mais longo. Como o tempo de vida de uma patente é de 20 anos nos Estados Unidos, o proprietário (geralmente uma companhia farmacêutica) tem direitos exclusivos de comercialização do produto somente por um período de tempo limitado depois da aprovação do pedido de fármaco novo. Como o processo de revisão da FDA pode ser longo (300-500 dias para avaliação de NDA), o tempo consumido pela revisão às vezes é adicionado à vida da patente. Entretanto, a extensão (até cinco  anos) não pode aumentar a vida total da patente em mais de 14 anos, depois da aprovação do pedido de fármaco novo. O Decreto de Proteção do Paciente e Assistência Acessível de 2010 concede 12 anos de proteção de patente para fármacos novos. Após a expiração da patente, qualquer companhia pode produzir o fármaco, protocolar um pedido abreviado de fármaco novo (ANDA), demonstrar a equivalência exigida e, com a aprovação da FDA, comercializar o fármaco como um produto genérico, sem pagar honorários de licença ao proprietário original da patente. Atualmente, mais de metade das prescrições nos Estados Unidos são para fármacos genéricos. Mesmo fármacos com base em biotecnologia, como anticorpos e outras proteínas, estão agora se qualificando para designação genérica, e isso tem servido de combustível para preocupações reguladoras. Mais informações sobre patentes de fármacos estão disponíveis no site: http://www.fda.gov/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/ucm079031.htm, da FDA. Uma marca registrada é o nome comercial do proprietário do fármaco, esse nome registrado é protegido legalmente enquanto for usado. Um produto genérico equivalente, a menos que tenha uma licença especial, não pode ser vendido com o nome de marca e com frequência é designado pelo nome genérico oficial. A prescrição de genéricos será descrita no Capítulo 65.

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seÇÃo i Princípios básicos

Conflitos de interesse Vários fatores no desenvolvimento e na comercialização de fármacos resultam em conflitos de interesse. O uso de custeio da indústria farmacêutica para dar suporte a processos de aprovação da FDA levanta a possibilidade de conflitos de interesse dentro dessa organização. Os que apoiam essa política assinalam que o subfinanciamento crônico da FDA pelo governo permite poucas alternativas. Outra fonte importante de conflitos de interesse é a dependência da FDA de painéis externos de especialistas, recrutados da comunidade científica e clínica para assessorar a agência governamental sobre questões relativas à aprovação ou suspensão de fármacos. Esses peritos com frequência recebem subvenções das companhias produtoras dos fármacos em questão. A necessidade de dados favoráveis ao pedido de fármaco novo leva a ensaios de fases 2 e 3, em que o novo agente é comparado apenas com placebo, e não com fármacos mais antigos, efetivos. Em consequência, os dados relativos à eficácia e toxicidade do fármaco novo em relação a um agente efetivo conhecido podem não estar disponíveis no início da comercialização do novo fármaco. Os fabricantes que promovem um agente novo podem pagar a médicos para usá-lo preferencialmente, em lugar dos fármacos mais antigos com os quais estão familiarizados. Os fabricantes patrocinam estudos clínicos pequenos e, frequentemente, mal projetados depois da aprovação da comercialização, e ajudam na publicação de resultados favoráveis, mas podem retardar a publicação de resultados desfavoráveis. A necessidade dos médicos de satisfazer exigências de educação médica continuada (CME), a fim de manter suas licenças, encoraja os fabricantes a patrocinar conferências e cursos, muitas vezes em pontos de férias altamente atrativos, e os fármacos novos são apresentados nesses cursos. Finalmente, a prática comum de distribuir amostras grátis de medicamentos novos a médicos praticantes tem efeitos tanto positivos como negativos. As amostras possibilitam que os médicos experimentem fármacos novos sem incorrer em algum custo para o paciente. Por outro lado, os medicamentos novos geralmente são mais caros do que os antigos e, quando as amostras gratuitas acabam, o paciente (ou o plano de saúde) pode ser forçado a pagar muito mais pelo tratamento do que se os fármacos antigos, mais baratos e, possivelmente, com a mesma eficácia, fossem usados. Por fim, quando a patente de um medicamento está prestes a expirar, o fabricante que a detém pode tentar estender seu privilégio de exclusividade na comercialização pagando a fabricantes de genéricos para que não introduzam uma versão genérica (“pagar para retardar”).

reações adversas a medicamentos Um evento adverso a fármaco ou reação adversa a fármaco (RAF) é uma resposta prejudicial ou não intencional. Alega-se que reações adversas a um fármaco representam a quarta causa principal de morte, mais alta do que doença pulmonar, Aids, acidentes e mortes por automóveis. A FDA tem estimado adicionalmente que 300 mil eventos adversos preveníveis ocorrem em hospitais, muitos consequentes a informações médicas confusas ou a falta de informação (p. ex., relativos a incompatibilidades de fármacos). Algumas reações adversas, como superdosagem, efeitos excessivos e interações medicamentosas podem ocorrer com qualquer um. As reações adversas que ocorrem apenas em pacientes suscetíveis compreendem intolerância, idiossincrasia (com frequência de origem genética) e alergia

(em geral mediada imunologicamente). Durante estudos de IND e ensaios clínicos antes da aprovação da FDA, todos os eventos adversos (sérios, potencialmente fatais, incapacitantes, razoavelmente relacionados com o fármaco ou inesperados) devem ser relatados. Após a aprovação da FDA para comercialização de um fármaco, a vigilância, a avaliação e a notificação devem continuar no caso de quaisquer eventos adversos relacionados ao uso do fármaco, inclusive superdosagem, acidente, falta da ação esperada, eventos ocorridos depois da suspensão do fármaco e inesperados não listados na bula. Os eventos graves e os inesperados devem ser notificados à FDA em 15 dias. A capacidade de prever e evitar reações adversas a fármacos e de otimizar o índice terapêutico de um fármaco é um foco crescente da medicina farmacogenética e personalizada. Espera-se que o uso maior de registros eletrônicos de saúde reduza alguns desses riscos (ver Capítulo 65).

Fármacos-órfãos e tratamento de doenças raras Fármacos para tratamento de doenças raras – assim chamados fármacos-órfãos – podem ser difíceis de pesquisar, desenvolver e comercializar. A prova da eficácia e segurança do fármaco deve ser estabelecida em populações pequenas, mas fazê-lo é um processo complexo. Além disso, como a pesquisa básica da fisiopatologia e os mecanismos de doenças raras recebe pouca atenção ou recursos, em cenários tanto acadêmicos como industriais, os alvos racionais reconhecidos para ação de fármacos são poucos. Adicionalmente, o custo de desenvolvimento de um fármaco pode influenciar muito as prioridades quando a população alvo é relativamente pequena. O custeio do desenvolvimento de fármacos para tratamento de doenças raras ou ignoradas, sem atenção prioritária da indústria tradicional, tem recebido suporte crescente por meio de fundos filantrópicos ou similares, provenientes de fundações não lucrativas, como a Cystic Fibrosis Foundation, a Huntington’s Disease Society of America e a Gates Foundation. As Orphan Drug Amendments, de 1983, propiciam incentivos ao desenvolvimento de fármacos para o tratamento de uma doença rara, ou condição definida como “qualquer doença ou condição que (a) afete menos de 200 mil  pessoas nos Estados Unidos, ou (b) afete mais de 200 mil pessoas nos Estados Unidos, mas para a qual não exista expectativa razoável de que o custo de desenvolver e tornar disponível no país um fármaco para essa doença ou condição seja recuperado nas suas vendas.” Desde 1983, A FDA aprovou para comercialização mais de 300 fármacos-órfãos, para tratamento de mais de 82 doenças raras.

„ fontes de informAçÃo Estudantes que desejem rever o campo da farmacologia em preparação para um exame são referidos para Pharmacology Examination and Board Review, por Trevor, Katsung, Kruidering-Hall e Masters (McGraw-Hill, 2013. Esse livro fornece aproximadamente 1.000 questões e explicações em formato USMLE*. Um guia de estudo sucinto é USMLE Road Map Pharmacology de Katzung e Trevor (McGraw-Hill, 2006). Road Map contém inúmeras tabelas, figuras, métodos mnemônicos e vinhetas clínicas do tipo USMLE. *N. de T. USMLE = United States Medical Licensig Examination (Exame para Licenciamento Médico nos Estados Unidos).

CAPÍTuLo 1 Introdução: natureza, desenvolvimento e regulação de fármacos

As referências no fim de cada capítulo deste livro foram selecionadas para fornecer revisões de publicações clássicas sobre temas específicos àqueles capítulos. Questões mais detalhadas relativas a pesquisas básicas ou clínicas são mais bem respondidas consultando-se as revistas que tratam de farmacologia geral e especialidades clínicas. Para estudantes e médicos, recomendam-se três periódicos como fontes especialmente úteis de informações atualizadas sobre medicamentos: The New England Journal of Medicine, que publica muitas pesquisas clínicas originais relacionadas com fármacos, bem como revisões frequentes de tópicos em farmacologia; The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, que publica revisões críticas curtas de terapias novas e antigas; e Prescriber’s Letter, uma comparação mensal de tratamentos medicamentosos recentes e antigos com muitos conselhos úteis. Na internet, duas fontes podem ser particularmente recomendadas: a Cochrane Collaboration e o site da FDA (ver lista de referências adiante). Outras fontes de informação pertinentes aos Estados Unidos também devem ser mencionadas. A “bula” consiste em um resumo de informações que o fabricante é obrigado a colocar na embalagem do medicamento prescrito; o Physician’s Desk Reference (PDR) é um compêndio de bulas publicado anualmente, com suplementos duas vezes por ano, que é vendido em livrarias e distribuído gratuitamente a médicos licenciados. A bula consiste em uma breve descrição da farmacologia do produto, e contém muitas informações práticas, sendo usada também como um meio de desviar a responsabilidade por reações medicamentosas indesejáveis do fabricante para o médico. Portanto, geralmente o fabricante lista todos os efeitos tóxicos já relatados, não importando sua raridade. Micromedex é um site por assinatura extenso e mantido pela Truven Corporation (www. micromedexsolutions.com). Fornece downloads para aparelhos digitais pessoais de assistência, informações online sobre dosagem e interações de fármacos, e informações toxicológicas. Um manual trimestral útil e objetivo que apresenta informações sobre toxicidade de fármacos e interações medicamentosas é o Drug Interactions: Analysis and Management. Finalmente, a FDA mantém um site na internet que traz notícias referentes a aprovações recentes de fármacos, retiradas, avisos, etc. Ele pode ser acessado em http://www.fda.gov. O programa de segurança de fármacos MedWatch é um serviço gratuito da FDA de notificações por e-mail sobre avisos e retiradas de fármacos. As assinaturas podem ser obtidas em https://service.govdelivery.com/service/user.html?code=USFDA.

reFerÊNCiAs Avorn J: Debate about funding comparative effectiveness research. N Engl J Med 2009;360:1927.

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o No caso em estudo, o paciente ingeriu metanfetamina, uma base fraca, por via intravenosa. Esse fármaco é filtrado livremente no glomérulo, mas pode ser reabsorvido com rapidez no túbulo renal. A administração de cloreto de amônio acidifica a urina, convertendo uma fração

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maior do fármaco à forma protonada e carregada, que é mal absorvida e, assim, eliminada mais rapidamente. Nem todos os especialistas recomendam diurese forçada e manipulação do pH urinário depois de superdosagem por metanfetamina, por causa do risco de lesão renal (ver Figura 1-5).

C A P Í T U L O

2

Receptores de fármacos e farmacodinâmica Mark von Zastrow, MD, PhD *

esTuDo De CAso Um homem de 51 anos procura atendimento médico por causa de uma dificuldade em respirar. O paciente está afebril e normotenso, porém taquipneico. A ausculta do tórax revela sibilos difusos. O médico faz o diagnóstico provisório de asma brônquica e administra epinefrina por injeção intramuscular, melhorando a respiração do paciente após alguns minutos. Foi feita uma radiografia de tórax que não apre-

sentou anormalidades, e na história médica relata-se apenas hipertensão leve, recentemente tratada com propranolol. O médico instrui o paciente a suspender o uso do propranolol e substituir a medicação anti-hipertensiva por verapamil. Por que o médico está correto em suspender o propranolol? Por que o verapamil é uma escolha melhor para o controle da hipertensão neste paciente?

Os efeitos terapêuticos e tóxicos dos fármacos resultam de suas interações com moléculas do paciente. A maioria dos fármacos atua por associação a macromoléculas específicas, de modo a alterar suas atividades bioquímicas e biofísicas. Essa ideia, que tem mais de um século de idade, está incorporada no termo receptor: o componente de uma célula ou organismo que interage com um fármaco e inicia a cadeia de eventos que leva aos efeitos observados desse fármaco. Os receptores têm se tornado o foco central da investigação de efeitos de fármacos e seus mecanismos de ação (farmacodinâmica). O conceito de receptor, estendido a endocrinologia, imunologia e biologia molecular, tem se provado essencial para explicar muitos aspectos de regulação biológica. Vários receptores de fármacos têm sido isolados e caracterizados em detalhe, possibilitando assim o entendimento preciso da base molecular da ação do fármaco. O conceito de receptor tem consequências práticas importantes para o desenvolvimento de fármacos e para a tomada de decisões terapêuticas na prática clínica. Essas consequências formam a base para a compreensão das ações e dos usos clínicos de fármacos descritos em quase todos os capítulos deste livro. Elas podem ser resumidas da seguinte forma:

número significativo de complexos fármaco-receptor, e o número total de receptores pode limitar o efeito máximo que um fármaco produz. 2. Os receptores são responsáveis pela seletividade da ação do fármaco. O tamanho, o formato e a carga elétrica molecular de um fármaco determinam se – e com que afinidade – ele se prenderá a um receptor em particular dentro da vasta coleção de sítios de ligação quimicamente diferentes disponíveis em uma célula, tecido ou paciente. Em conformidade, mudanças na estrutura química de um fármaco podem aumentar ou diminuir drasticamente as afinidades de um novo fármaco por classes diferentes de receptores, com alterações resultantes em efeitos terapêuticos e tóxicos. 3. Os receptores medeiam as ações de agonistas e antagonistas farmacológicos. Alguns fármacos e muitos ligantes naturais, como hormônios e neurotransmissores, regulam a função de macromoléculas receptoras como agonistas; isso significa que eles ativam o receptor para sinalizar como um resultado direto de sua ligação. Alguns agonistas ativam um só tipo de receptor para produzir todas as suas funções biológicas, enquanto outros seletivamente promovem uma função de receptor mais do que outra.

1. Os receptores determinam as relações quantitativas entre dose ou concentração de fármacos e efeitos farmacológicos. A afinidade do receptor para se ligar a um fármaco determina a sua concentração necessária para formar um

Outros fármacos atuam como antagonistas; isto é, se ligam a receptores, mas não ativam a geração de um sinal; consequentemente, interferem na capacidade de um agonista ativar o receptor. O efeito de um, assim chamado, antagonista “puro” sobre uma célula ou sobre um paciente depende inteiramente de que ele impeça a ligação de moléculas agonistas e bloqueie suas ações biológicas. Outros antagonistas, além de prevenir a ligação do agonista, suprimem a

*O autor agradece a Henry R. Bourne, MD, por contribuições importantes a este capítulo.

CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica

atividade “constitutiva” (sinalização basal) de receptores. Alguns dos medicamentos mais úteis na medicina clínica são antagonistas farmacológicos.

nAturezA mAcromoleculAr dos recePtores de fármAcos A maioria dos receptores para fármacos clinicamente relevantes e todos os receptores que discutimos neste capítulo são proteínas. Tradicionalmente, a ligação de fármacos foi usada para identificar ou purificar receptores em extratos de tecidos; por conseguinte, os receptores foram descobertos por meio dos fármacos que se ligam a eles. Avanços em biologia molecular e sequenciamento de genoma tornaram possível identificar receptores por homologia estrutural prevista a outros receptores (previamente conhecidos). Esse esforço revelou que muitos fármacos conhecidos se ligam a uma diversidade maior de receptores do que previsto anteriormente, motivando mais esforços para o desenvolvimento de fármacos crescentemente seletivos. Isso também identificou numerosos receptores “órfãos”, chamados assim porque seus ligantes são atualmente desconhecidos, eles podem se comprovar alvos úteis para o desenvolvimento futuro de fármacos. Os receptores de fármacos mais bem caracterizados são proteínas reguladoras, que medeiam as ações de sinais químicos endógenos, como neurotransmissores, autacoides e hormônios. Essa classe de receptores medeia os efeitos de muitos dos agentes terapêuticos mais úteis. As estruturas moleculares e os mecanismos bioquímicos desses receptores reguladores são descritos em uma seção posterior intitulada “Mecanismos de sinalização e ação de fármacos”. Outras classes de proteínas que têm sido identificadas como receptores de fármacos incluem enzimas, que podem ser inibidas (ou, menos comumente, ativadas) por ligação com um fármaco (p. ex., di-hidrofolato redutase, o receptor para o fármaco antineoplásico metotrexato); proteínas de transporte (p.  ex., Na+/K+-ATPase, o receptor de membrana para glicosídeos digitálicos cardioativos); e proteínas estruturais (p. ex., tubulina, o receptor para a colchicina, um agente anti-inflamatório). Este capítulo apresenta três aspectos da função de receptores de fármacos, em ordem crescente de complexidade: (1) receptores como determinantes da relação quantitativa entre a concentração de um fármaco e a resposta farmacológica; (2) receptores como proteínas reguladoras e componentes de mecanismos de sinalização química que fornecem alvos para fármacos importantes; e (3) receptores como determinantes-chave dos efeitos terapêuticos e tóxicos de fármacos em pacientes.

relAçÃo entre concentrAçÃo do fármAco e resPostA A relação entre a dose de um fármaco e a resposta observada clinicamente pode ser complexa. Entretanto, em sistemas in vitro cuidadosamente controlados, a relação entre concentração de um fármaco e seu efeito com frequência é simples e pode ser descrita com precisão matemática. Essa relação idealizada está por trás das relações mais complexas entre dose e efeito, que ocorrem quando fármacos são dados a pacientes.

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Curvas de concentração-efeito e ligação de agonistas a receptores Mesmo em pacientes ou animais intactos, as respostas a doses baixas de um fármaco em geral aumentam em proporção direta à dose. À medida que as doses são aumentadas, entretanto, o incremento da resposta diminui; finalmente, podem ser atingidas doses nas quais nenhum aumento adicional de resposta é obtido. Essa relação entre concentração do fármaco e efeito é descrita tradicionalmente por uma curva hiperbólica (Figura 2-1A) conforme a seguinte equação: E=

Emáx × C C + EC50

em que E é o efeito observado na concentração C, Emáx é a resposta máxima produzida pelo fármaco e EC50 é a concentração do fármaco que produz 50% do efeito máximo. Essa relação hiperbólica assemelha-se à lei de ação das massas que descreve a associação entre duas moléculas de uma determinada afinidade. Essa semelhança sugere que fármacos agonistas agem por ligação (“ocupação”) a uma classe distinta de moléculas biológicas com uma afinidade característica pelo receptor do fármaco. Ligantes radiativos do receptor têm sido usados para confirmar o pressuposto de ocupação em muitos sistemas fármaco-receptor. Nesses sistemas, o fármaco ligado a receptores (B) relaciona-se com a concentração de fármaco livre (não ligado) (C), como ilustrado na Figura 2-1B e descrito por uma equação análoga: B ×C B = m
x C Kd

em que Bmáx indica a concentração total de sítios receptores (p. ex., sítios ligados ao fármaco em concentrações extremamente altas de fármaco livre) e Kd (a constante de equilíbrio de dissociação) representa a concentração de fármaco livre em que se observa metade da ligação máxima. Essa constante caracteriza a afinidade do receptor para ligação ao fármaco de modo recíproco: se a Kd é baixa, a afinidade de ligação é alta, e vice-versa. A EC50 e a Kd podem, mas não precisam, ser idênticas, conforme discutido adiante. Dados de dose-resposta frequentemente são apresentados como um gráfico do efeito do fármaco (ordenada) contra o logaritmo da dose ou concentração (abscissa), transformando a curva hiperbólica da Figura 2-1 em uma curva sigmoide com uma porção média linear (p. ex., Figura 2-2). Essa transformação é conveniente porque expande a escala do eixo de concentração em concentrações baixas (nas quais o efeito está mudando com rapidez) e a comprime em concentrações altas (nas quais o efeito está mudando lentamente), mas, afora isso, não tem significado biológico ou farmacológico.

Acoplamento receptor-efetor e receptores de reserva Quando um agonista ocupa um receptor, ocorrem alterações de conformação na proteína do receptor que representa a base fundamental de ativação do receptor e o primeiro de muitos passos necessários para produzir uma resposta farmacológica. O processo geral de transdução, que liga a ocupação de receptores pelo fármaco e a resposta farmacológica, é chamado de

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seÇÃo i Princípios básicos

1,0 Emáx

0,5

EC50

Concentração do fármaco (C)

A

Fármaco ligado a receptor (B)

Efeito do fármaco (E)

1,0

B

Bmáx

0,5

Kd Concentração do fármaco (C)

FiGurA 2-1 Relações entre concentração e efeito do fármaco (A) ou fármaco ligado a receptor (B). As concentrações do fármaco em que o efeito ou a ocupação do receptor está na metade do máximo são indicadas por EC50 e Kd, respectivamente.

Efeito do agonista

acoplamento. A eficiência relativa do acoplamento ocupação-resposta é determinada, em parte, no próprio receptor; agonistas totais tendem a desviar o equilíbrio de conformação de receptores mais fortemente que os agonistas parciais (descritos no texto subsequente). O acoplamento também é determinado por eventos bioquímicos “a jusante” que transformam a ocupação de receptor em resposta celular. Para alguns receptores,

A

B

C

D 0,5

E

EC50 (A)

EC50 (B)

EC50 (C) EC50 (D,E)

Kd

Concentração do agonista (C) (log escala)

FiGurA 2-2 Transformação logarítmica do eixo da dose e demonstração experimental de receptores de reserva, usando concentrações diferentes de um antagonista irreversível. A curva A mostra a resposta do agonista na ausência de antagonista. Depois do tratamento com uma concentração baixa de antagonista (curva B), a curva é desviada para a direita. Contudo, a capacidade de resposta máxima é preservada, porque os receptores disponíveis remanescentes ainda excedem o número necessário. Na curva C, produzida depois do tratamento com uma concentração maior do antagonista, os receptores disponíveis não estão mais “de reserva”; são suficientes apenas para mediar uma resposta máxima não diminuída. Concentrações ainda mais altas do antagonista (curvas D e e) reduzem o número de receptores disponíveis ao ponto em que a resposta máxima é diminuída. A EC50  aparente do agonista nas curvas D e e pode se aproximar da Kd, que caracteriza a afinidade de ligação do agonista pelo receptor.

como os canais iônicos com portão de ligante, a relação entre ocupação pelo fármaco e a resposta pode ser simples, porque a corrente iônica produzida por um fármaco com frequência é diretamente proporcional ao número de receptores (canais iônicos) ligados. Para outros receptores, como aqueles ligados a cascatas enzimáticas de transdução de sinal, a relação ocupação-resposta quase sempre é mais complexa, pois a resposta biológica atinge um máximo antes que a ocupação total do receptor seja conseguida. Muitos fatores podem contribuir para o acoplamento ocupação-resposta não linear e, com frequência, são compreendidos apenas em parte. Um conceito útil para se pensar sobre isso é o de receptor de reserva ou receptor sobressalente. Diz-se que receptores são “reserva” para uma determinada resposta farmacológica se for possível provocar uma resposta biológica máxima em uma concentração de agonista que não resulte na ocupação do complemento completo de receptores disponíveis. De forma experimental, demonstram-se receptores de reserva pelo uso de antagonistas irreversíveis, para impedir a ligação de agonista a uma proporção de receptores disponíveis e mostrar que altas concentrações do agonista ainda podem produzir uma resposta máxima não diminuída (Figura  2-2). Por exemplo, a mesma resposta inotrópica máxima de músculo cardíaco a catecolaminas pode ser provocada ainda quando 90% dos β-adrenoceptores estiverem ocupados por um antagonista quase irreversível. Em conformidade, considera-se que as células miocárdicas contêm uma grande proporção de β-adrenoceptores de reserva. O que é responsável pelo fenômeno de receptores de reserva? Em alguns casos, os receptores podem simplesmente sobrar em número em relação ao número total de mediadores de sinalização a jusante presentes na célula, de modo que uma resposta máxima ocorra sem ocupação de todos os receptores. Em outros casos, a “sobra” de receptores parece ser temporária. Por exemplo, a ativação de um receptor β-adrenoceptor por um agonista promove a ligação de trifosfato de guanosina (GTP) a uma proteína G trimérica, um intermediário de sinalização ativado cujo tempo de vida possa ultrapassar em muito a interação agonista-receptor (ver também a seção subsequente “Proteínas G e segundos mensageiros”). Aqui, a resposta máxima é provocada por ativação de poucos receptores, porque a resposta iniciada por um evento individual ligante-receptor-ligação persiste mais tempo que o próprio evento de ligação.

CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica

Independentemente da base bioquímica da reserva de receptor, a sensibilidade de uma célula ou tecido a uma concentração particular de agonista depende não somente da afinidade do receptor por ligação ao agonista (caracterizada pela Kd), mas também do grau de sobra – o número total de receptores presentes comparado com o número realmente necessário para provocar uma resposta biológica máxima. O conceito de receptores de reserva é muito útil clinicamente, porque permite que se pense com precisão sobre os efeitos da dosagem do fármaco sem necessidade de considerar detalhes bioquímicos da resposta de sinalização. A Kd da interação agonista-receptor determina que fração (B/Bmáx) do total de receptores será ocupada em uma determinada concentração (C) livre do agonista, de forma independente da concentração do receptor: C B = Bmáx C + Kd

Imagine uma célula responsiva com quatro receptores e quatro efetores. Aqui, o número de efetores não limita a resposta máxima, e os receptores não são sobressalentes em número. Consequentemente, um agonista presente em uma concentração igual à Kd ocupa 50% dos receptores, e metade dos efetores é ativada, produzindo metade da resposta máxima (p. ex., dois receptores estimulam dois efetores). Agora, imagine que o número de receptores aumenta em 10  vezes para 40 receptores, mas que o número total de efetores permanece constante. A maioria dos receptores está agora em número de reserva. Como resultado, uma concentração muito mais baixa do agonista é suficiente para ocupar 2 dos 40 receptores (5% dos receptores), e essa mesma concentração baixa do agonista é capaz de provocar metade da resposta máxima (dois de quatro efetores ativados). Assim, é possível mudar a sensibilidade A

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dos tecidos com receptores de reserva trocando o número de receptores.

Antagonistas competitivos e irreversíveis Antagonistas de receptor ligam-se a receptores, mas não os ativam; a ação primária dos antagonistas é reduzir os efeitos de agonistas (outros fármacos ou moléculas reguladoras endógenas) que em geral ativam receptores. Mesmo que se pense tradicionalmente que os antagonistas não têm efeito funcional na ausência de um agonista, alguns antagonistas exibem atividade “agonista inversa” (ver Capítulo 1) porque também reduzem a atividade do receptor abaixo dos níveis basais observados na ausência de agonista algum. Os fármacos antagonistas são divididos ainda em duas classes, que dependem se atuam ou não de forma competitiva ou não competitiva em relação a um agonista presente ao mesmo tempo. Na presença de uma concentração fixa do agonista, concentrações crescentes de um antagonista competitivo inibem de forma progressiva a resposta ao agonista; altas concentrações do antagonista impedem por completo a resposta. Inversamente, concentrações do agonista elevadas o suficiente podem superar o efeito de uma dada concentração do antagonista; isto é, o Emáx do agonista permanece o mesmo em qualquer concentração fixa do antagonista (Figura  2-3A). Como o antagonismo é competitivo, a presença do antagonista aumenta a concentração necessária do agonista para um determinado grau de resposta, e, assim, a curva de concentração-efeito do agonista é desviada para a direita. A concentração (Cʹ) de um agonista necessária à produção de um determinado efeito na presença de uma concentração fixa ([I]) de antagonista competitivo é maior do que a concentração do agonista (C) necessária à produção do mesmo efeito na ausência do antagonista. A razão dessas duas concentrações

Agonista isolado

Agonista + antagonista competitivo

Agonista isolado

Efeito do agonista (E)

Efeito do agonista (E)

B

Agonista + antagonista não competitivo

C

C' = C (1 + [ l ] / K)

Concentração do agonista

EC50 Concentração do agonista

FiGurA 2-3 Mudanças em curvas de efeito da concentração de agonista produzidas por um antagonista competitivo (A) ou por um antagonista irreversível (B). Na presença de um antagonista competitivo, concentrações mais altas são necessárias para produzir um determinado efeito; assim, a concentração (C’) do agonista necessária para um dado efeito na presença de concentração [I] de um antagonista é desviada para a direita, como mostrado. Altas concentrações do agonista podem suplantar a inibição por um antagonista competitivo. Esse não é o caso de um antagonista irreversível (ou não competitivo), que reduz o efeito máximo obtido pelo agonista, embora não modifique sua EC50.

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seÇÃo i Princípios básicos

de agonista (razão de dose) está relacionada com a constante de dissociação (Ki) do antagonista pela equação de Schild: C' [l] =1+ Ki C

Os farmacologistas com frequência usam essa relação para determinar a Ki de um antagonista competitivo. Mesmo sem conhecimento da relação entre ocupação do receptor pelo agonista e resposta, a Ki pode ser determinada de maneira simples e acurada. Como demonstrado na Figura 2-3, as curvas concentração-resposta são obtidas na presença e na ausência de uma concentração fixa do antagonista competitivo; a comparação das concentrações do agonista necessárias à produção de graus idênticos de efeito farmacológico nas duas situações revela a Ki do antagonista. Se Cʹ é duas vezes C, por exemplo, então [I] = Ki. Para o clínico, essa relação matemática tem duas implicações terapêuticas importantes: 1. O grau de inibição produzido por um antagonista competitivo depende da concentração do antagonista. O propranolol, antagonista competitivo de β-adrenoceptor, representa um exemplo útil. Os pacientes que recebem uma dose fixa desse fármaco exibem uma variação ampla de concentrações plasmáticas, devido a diferenças individuais na depuração do propranolol. Em consequência, os efeitos inibidores sobre respostas fisiológicas à norepinefrina e epinefrina (agonistas endógenos de receptores adrenérgicos) variam bastante, e a dose do propranolol deve ser ajustada de acordo com essa variação. 2. A resposta clínica a um antagonista competitivo depende da concentração do agonista que compete pela ligação a receptores. Novamente, o propranolol provê um exemplo útil: quando é administrado em doses moderadas suficientes para bloquear o efeito de níveis basais do neurotransmissor norepinefrina, a frequência cardíaca em repouso diminui. Contudo, o aumento na liberação de norepinefrina e epinefrina que ocorre com o exercício, alterações posturais ou estresse emocional pode ser suficiente para suplantar esse antagonismo competitivo. Em conformidade, a mesma dose de propranolol pode ter pouco efeito nessas condições, assim alterando a resposta terapêutica. As ações de um antagonista não competitivo são diferentes porque, uma vez que um receptor seja ligado por um fármaco, agonistas não podem suplantar o efeito inibidor independentemente de sua concentração. Em muitos casos, antagonistas não competitivos ligam-se ao receptor em uma maneira irreversível, ou quase irreversível, algumas vezes formando uma ligação covalente com o receptor. Depois de ocupada alguma proporção de receptores por um antagonista, o número remanescente de receptores desocupados pode ser baixo demais para que o agonista (mesmo em altas concentrações) provoque uma resposta comparável à resposta máxima anterior (Figura 2-3B). Entretanto, se receptores de reserva estiverem presentes, uma dose mais baixa de um antagonista irreversível pode deixar receptores desocupados o bastante para permitir a consecução da resposta máxima ao agonista, embora uma concentração mais alta do agonista seja necessária (Figura 2-2B e C; ver “Acoplamento receptor-efetor e receptores de reserva” anteriormente). Do ponto de vista terapêutico, esses antagonistas irreversíveis apresentam vantagens e desvantagens distintas. Quando houver ocupado o receptor, o antagonista irreversível não precisará estar presente na forma não ligada para inibir respostas

ao agonista. Em consequência, a duração da ação do antagonista irreversível será relativamente independente de sua própria velocidade de eliminação e mais dependente da velocidade de renovação das moléculas receptoras. A fenoxibenzamina, um antagonista α-adrenoceptor irreversível, é usada para controlar a hipertensão causada por catecolaminas liberadas do feocromocitoma, um tumor da medula suprarrenal. Se a administração de fenoxibenzamina diminuir a pressão sanguínea, o bloqueio será mantido mesmo quando o tumor liberar, em raras ocasiões, quantidades muito grandes de catecolaminas. Nesse caso, a capacidade de impedir respostas a concentrações variáveis e altas do agonista é uma vantagem terapêutica. Se ocorrer superdosagem, entretanto, um problema real surge. Se o bloqueio α-adrenoceptor não puder ser superado, os efeitos excessivos do fármaco devem ser antagonizados “fisiologicamente”, isto é, pelo uso de um agente vasopressor que não atue via receptores α. Antagonistas podem funcionar de modo não competitivo em uma maneira diferente; isto é, por ligação a um sítio na proteína do receptor separado do sítio de ligação do agonista; dessa maneira, o fármaco pode modificar a atividade do receptor sem bloquear a ligação do agonista (Figura 1-2C e D). Embora esses fármacos atuem de modo não competitivo, suas ações frequentemente são reversíveis. Esses fármacos são denominados moduladores alostéricos negativos, porque agem por ligação a um sítio diferente (p. ex., “alostérico”) no receptor em relação ao sítio clássico (“ortostérico”) ligado pelo agonista. Nem todos os moduladores alostéricos atuam como antagonistas, alguns se ligam a um sítio alostérico, mas em vez de inibir a ativação do receptor, a potencializam. Por exemplo, os benzodiazepínicos são considerados moduladores alostéricos positivos, porque se ligam competitivamente a canais iônicos ativados pelo neurotransmissor ácido γ-aminobutírico (GABA), aumentando assim o efeito líquido ativador do GABA sobre a condutância de canais. Esse mecanismo alostérico é a razão pela qual os benzodiazepínicos são relativamente seguros em dose excessiva; eles têm pouco efeito por si próprios sobre a condutância iônica, e, mesmo em doses altas, sua capacidade de aumentar a condutância iônica é limitada pela liberação de neurotransmissor endógeno.

Agonistas parciais Com base na resposta farmacológica máxima que ocorre quando todos os receptores estão ocupados, os agonistas podem ser divididos em duas classes: os agonistas parciais que produzem uma resposta mais baixa na ocupação plena dos receptores do que os agonistas totais. Os agonistas parciais produzem curvas de concentração-efeito que se parecem com aquelas observadas em agonistas totais na presença de um antagonista que bloqueia irreversivelmente alguns dos sítios de receptores [comparar as Figuras 2-2 (curva D) e 2-4B]. É importante enfatizar que a falta de produção de resposta máxima por agonistas parciais não se deve à diminuição da afinidade por ligação a receptores. De fato, a incapacidade de um agonista parcial causar uma resposta farmacológica máxima, mesmo quando presente em altas concentrações que saturam a ligação a todos os receptores, é indicada pelo fato de que os agonistas parciais inibem de forma competitiva as respostas produzidas pelos agonistas totais (Figura  2-4C). Essa propriedade mista “agonista-antagonista” dos agonistas parciais pode ter efeitos tanto benéficos como deletérios na prática clínica. Por exemplo, a buprenorfina, um

B

100

60

Agonista parcial Agonista total

40

25

1,0 0,8

80 Resposta

A

Porcentagem de ligação máxima

CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica

Agonista parcial Agonista total

0,6 0,4 0,2

20

0,0

0 –10

–10

–8 –6 log (Agonista parcial)

C

Componente do agonista parcial Componente do agonista total Resposta total

1,0 0,8 Resposta

–8 –6 log (Agonista total ou agonista parcial)

0,6 0,4 0,2 0,0 –10

–8

–6

log (Agonista parcial)

FiGurA 2-4 A. A porcentagem de ocupação de receptor resultante da ligação de agonista total (presente em uma concentração única) a receptores na presença de concentrações crescentes de um agonista parcial. Como o agonista total (quadrados cheios) e o agonista parcial (quadrados vazios) competem para se ligar aos mesmos sítios receptores, quando a ocupação pelo agonista parcial aumenta, a ligação com o agonista total diminui. B. Quando cada um dos dois fármacos é usado isoladamente e a resposta é mensurada, a ocupação de todos os receptores pelo agonista parcial produz uma resposta máxima mais baixa do que o faz uma ocupação semelhante pelo agonista total. C. O tratamento simultâneo com uma concentração única do agonista total e concentrações crescentes do agonista parcial produz os padrões de resposta mostrados no painel inferior. A resposta fracionada causada por uma única concentração elevada do agonista total (quadrados cheios) diminui quando concentrações crescentes do agonista parcial competem para se ligarem ao receptor com aumento do sucesso; ao mesmo tempo, a porção da resposta causada pelo agonista parcial (quadrados vazios) aumenta, enquanto a resposta total – isto é, a soma das respostas aos dois fármacos (triângulos cheios) – diminui gradualmente, por fim alcançando o valor produzido pelo agonista parcial em separado (comparar com B). agonista parcial de receptores µ-opioides, é um fármaco analgésico em geral mais seguro que a morfina, pois produz menos depressão respiratória no excesso de dose. Entretanto, a buprenorfina é efetivamente antianalgésica quando administrada em combinação com fármacos opioides mais eficazes, e pode precipitar uma síndrome de abstinência em pacientes dependentes de opioides.

outros mecanismos de antagonismo de fármacos Nem todos os mecanismos de antagonismo envolvem interações de fármacos ou ligantes endógenos a um só tipo de receptor, e alguns tipos de antagonismo não envolvem receptor algum. Por exemplo, a protamina, uma proteína que tem carga positiva em um pH fisiológico, pode ser usada clinicamente para contra-atacar os efeitos da heparina, um anticoagulante que tem carga negativa. Nesse caso, um fármaco age como antagonista químico do outro apenas pela ligação iônica que torna o outro fármaco indisponível para interações com proteínas envolvidas na coagulação do sangue.

Outro tipo é o antagonismo fisiológico entre vias reguladoras endógenas mediadas por receptores diferentes. Por exemplo, várias ações catabólicas dos hormônios glicocorticoides levam ao aumento da glicemia, efeito ao qual a insulina é um opositor fisiológico. Embora glicocorticoides e insulina atuem em sistemas receptor-efetor bastante diferentes, o médico às vezes precisa administrar insulina para se opor aos efeitos hiperglicemiantes de um hormônio glicocorticoide, se o último estiver elevado por síntese endógena (p. ex., tumor do córtex suprarrenal), ou como resultado de terapia glicocorticoide. Em geral, o uso de um fármaco como antagonista fisiológico produz efeitos menos específicos e menos fáceis de se controlar do que os efeitos de um antagonista específico para receptor. Assim, por exemplo, para o tratamento da bradicardia causada por liberação aumentada de acetilcolina por terminações do nervo vago, o médico poderia usar isoproterenol, um agonista β-adrenoceptor que aumenta a frequência cardíaca por mimetizar a estimulação simpática do coração. Entretanto, o uso desse antagonista fisiológico seria menos racional

26

seÇÃo i Princípios básicos

– e potencialmente mais perigoso – do que a utilização de um antagonista receptor específico como a atropina (antagonista competitivo nos receptores em que a acetilcolina torna mais lenta a frequência cardíaca).

mecAnismos de sinAlizAçÃo e AçÃo de fármAcos Até aqui foram consideradas interações de receptores e efeitos de fármacos em termos de equações e curvas de concentração-efeito. Também é necessário compreender os mecanismos moleculares pelos quais um fármaco atua. Da mesma forma, é preciso considerar famílias estruturais diferentes de proteínas de receptores, e isso induz o surgimento de perguntas básicas com implicações clínicas importantes:

• • • • •

Por que alguns fármacos produzem efeitos que persistem por minutos, horas, ou mesmo dias, depois que o fármaco não está mais presente? Por que respostas a outros fármacos diminuem rapidamente com a administração prolongada ou repetida? Como mecanismos celulares para ampliação de sinais químicos externos explicam o fenômeno dos receptores de reserva? Por que fármacos quimicamente semelhantes com frequência exibem seletividade extraordinária em suas ações? Esses mecanismos fornecem alvos para o desenvolvimento de novos fármacos?

A maior parte da sinalização transmembrana é conseguida por um número pequeno de mecanismos moleculares diferentes. Cada tipo de mecanismo tem sido adaptado, por meio da evolução de famílias distintas de proteínas, para fazer a transdução de muitos sinais diferentes. Essas famílias de proteínas incluem receptores na superfície celular e dentro da célula, bem como enzimas e outros componentes que geram, ampliam, coordenam e terminam a sinalização pós-receptor por segundos

1

2

3

R

R

mensageiros químicos no citoplasma. Esta seção discute os mecanismos para o transporte de informações químicas através da membrana plasmática e depois delineia aspectos-chave dos segundos mensageiros citoplasmáticos. Cinco mecanismos básicos de sinalização transmembrana são bem compreendidos (Figura 2-5). Cada um representa uma família diferente de proteína de receptor e usa uma estratégia diferente para contornar a barreira representada pela bicamada lipídica da membrana plasmática. Essas estratégias usam: (1) um ligante lipossolúvel que cruza a membrana e age sobre um receptor intracelular; (2) uma proteína receptora transmembrana cuja atividade enzimática intracelular é regulada de maneira alostérica por um ligante que se prende a um sítio no domínio extracelular da proteína; (3) um receptor transmembrana que se liga e estimula uma proteína tirosina-cinase; (4) um canal iônico transmembrana com portão de ligante que pode ser induzido a se abrir ou fechar pela ligação a um ligante; e (5) uma proteína do receptor transmembrana que estimula uma proteína transdutora de sinal ligadora de GTP (proteína G), a qual por sua vez modula a produção de um mensageiro secundário intracelular. Embora os cinco mecanismos estabelecidos não deem conta de todos os sinais químicos transmitidos através das membranas celulares, eles realmente fazem a transdução dos sinais mais importantes explorados em farmacoterapia.

receptores intracelulares para agentes lipossolúveis Vários ligantes biológicos são suficientemente lipossolúveis para atravessar a membrana plasmática e agir sobre receptores intracelulares. Uma classe desses ligantes inclui esteroides (corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuais, vitamina D) e hormônio tireoidiano, cujos receptores estimulam a transcrição de genes por ligação a sequências específicas de DNA (chamadas de elementos de resposta) próximas ao gene cuja expressão deve ser regulada.

4

5

Fármaco Exterior da célula

R

Membrana

R

E G

Interior da célula A

B

Y

Y~P

C

D

R

FiGurA 2-5 Mecanismos conhecidos de sinalização transmembrana. 1. Um sinal químico lipossolúvel atravessa a membrana plasmática e age sobre um receptor intracelular (que pode ser uma enzima ou um regulador de transcrição de genes). 2. O sinal liga-se ao domínio extracelular de uma proteína transmembrana, dessa maneira acionando uma atividade enzimática de seu domínio citoplasmático. 3. O sinal liga-se ao domínio extracelular de um receptor transmembrana ligado a uma proteína tirosina-cinase separada, a qual ele ativa. 4. O sinal liga-se a um canal iônico e regula diretamente sua abertura. 5. O sinal liga-se a um receptor da superfície celular ligado a uma enzima efetora por uma proteína G. (A, C, substratos; B, D, produtos; R, receptor; G, proteína G; E, efetor [enzima ou canal iônico]; Y, tirosina; P, fosfato.)

CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica

Hsp90

Domínio de ligação do ligante

Esteroide

27

Isso significa que não se pode esperar que os hormônios gene-ativos alterem um estado patológico dentro de minutos (p. ex., glicocorticoides não aliviarão de imediato os sintomas da asma brônquica). 2. Os efeitos desses agentes podem persistir por horas ou dias depois que a concentração do agonista tiver sido reduzida a zero. A persistência do efeito deve-se sobretudo à rotatividade relativamente lenta da maioria das enzimas e proteínas, que podem permanecer ativas nas células por horas ou dias depois de sintetizadas. Em consequência, os efeitos benéficos (ou tóxicos) de um hormônio gene-ativo em geral diminuem vagarosamente quando se interrompe sua administração.

enzimas transmembrana reguladas por ligante, inclusive tirosinas-cinase de receptor

Hsp90

Domínio ativador da transcrição Domínio de ligação do DNA Transcrição alterada de genes específicos

FiGurA 2-6 Mecanismo de ação dos glicocorticoides. O polipeptídeo receptor de glicocorticoide é ilustrado esquematicamente como uma proteína com três domínios distintos. Uma proteína de choque térmico, hsp90, liga-se ao receptor na ausência de hormônio e impede o dobramento para a conformação ativa do receptor. A ligação de um ligante do hormônio (esteroide) causa dissociação do estabilizador hsp90 e permite a conversão para a configuração ativa. Esses receptores “gene-ativos” pertencem a uma família de proteínas que evoluíram a partir de um precursor comum. A dissecção dos receptores por técnicas de DNA recombinante tem fornecido percepções sobre seu mecanismo molecular. Por exemplo, a ligação de um hormônio glicocorticoide à sua proteína receptora normal alivia uma restrição inibidora sobre a atividade estimuladora de transcrição da proteína. A Figura 2-6 ilustra de forma esquemática o mecanismo molecular de ação dos glicocorticoides: na ausência de hormônio, o receptor liga-se a hsp90, uma proteína que parece impedir o dobramento normal de vários domínios estruturais do receptor. A ligação do hormônio ao domínio de ligação do ligante desencadeia a liberação de hsp90. Isso possibilita que os domínios de ligação de DNA e de ativação de transcrição do receptor se dobrem em suas conformações funcionalmente ativas, de modo que o receptor ativado inicie a transcrição de genes-alvo. O mecanismo usado por hormônios que atuam pela regulação da expressão de genes tem duas consequências terapêuticas importantes: 1. Todos esses hormônios produzem efeitos depois de um período de defasagem característico de 30 minutos a várias horas – o tempo necessário para a síntese de novas proteínas.

Essa classe de moléculas receptoras medeia as primeiras etapas na sinalização por insulina, fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), peptídeo natriurético atrial (ANP), fator de crescimento transformador β (TGF-β) e muitos outros hormônios tróficos. Esses receptores são polipeptídeos, consistindo em um domínio extracelular de ligação de hormônio e um domínio citoplasmático enzimático, que pode ser uma proteína tirosina-cinase, uma serina-cinase ou uma guanililciclase (Figura 2-7). Em todos esses receptores, os dois domínios são conectados por um segmento hidrofóbico do polipeptídeo que atravessa a bicamada lipídica da membrana plasmática. A via de sinalização do receptor tirosina-cinase começa com a ligação de um ligante, em geral um hormônio polipeptídeo ou fator de crescimento, ao domínio extracelular do receptor. A alteração de conformação do receptor resultante causa a ligação de duas moléculas receptoras uma à outra (dimeriza), o que, por sua vez, junta os domínios da tirosina-cinase, que se tornam enzimaticamente ativos e fosforilam um ao outro, bem como proteínas de sinalização adicionais a jusante. Os receptores ativados catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina em diferentes proteínas-alvo de sinalização, permitindo que um só tipo de receptor ativado module vários processos bioquímicos. (Alguns receptores de tirosina-cinase formam complexos oligômeros maiores que dímeros à ativação por ligante, mas o significado farmacológico desses complexos de ordem mais alta é obscuro no presente.) A insulina, por exemplo, usa uma classe única de receptores para desencadear o aumento da captação de glicose e aminoácidos e para regular o metabolismo do glicogênio e triglicerídeos na célula. A ativação do receptor em células-alvo específicas dirige um programa complexo de eventos celulares, variando desde transporte em membrana alterado de íons e metabólitos a mudanças na expressão de muitos genes. O uso de inibidores de receptores das tirosinas-cinase tem aumentado em distúrbios neoplásicos, nos quais a sinalização excessiva de fator do crescimento com frequência está envolvida. Alguns desses inibidores são anticorpos monoclonais (p. ex., trastuzumabe, cetuximabe), que se ligam ao domínio extracelular de um receptor particular e interferem na ligação do fator de crescimento. Outros inibidores são produtos químicos de pequenas moléculas capazes de permear membranas (p. ex., gefitinibe, erlotinibe), que inibem a atividade da cinase do receptor no citoplasma. A intensidade e a duração de ação de EGF, PDGF e outros agentes que atuam por meio de receptor de tirosina-cinase são

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seÇÃo i Princípios básicos

Moléculas de EGF

+EGF –EGF

Exterior

Interior

Y

Y

P

P Y

Y

S~P

S ATP

ADP

FiGurA  2-7 Mecanismo de ativação do receptor do EGF, um receptor de tirosina-cinase representativo. O polipeptídeo receptor tem domínios extracelulares e citoplasmáticos, ilustrados acima e abaixo da membrana plasmática. Com a ligação de EGF (círculo), o receptor se converte de seu estado monomérico inativo (esquerda) para um estado dimérico ativo (direita), no qual dois polipeptídeos receptores se ligam de modo não covalente. Os domínios citoplasmáticos se tornam fosforilados (P) sobre resíduos específicos de tirosina (Y), e suas ações enzimáticas são ativadas, catalisando a fosforilação de proteínas do substrato (S). limitadas por um processo de regulação para baixo do receptor. A ligação do ligante costuma induzir à endocitose acelerada de receptores da superfície celular, seguida pela degradação daqueles receptores (e de seus ligantes ligados). Quando esse processo ocorre em uma velocidade mais rápida do que a síntese de novos receptores, o número total de receptores da superfície celular é reduzido (regulado para baixo), e a capacidade de resposta da célula ao ligante, diminuída de modo correspondente. Um exemplo bem compreendido é o do receptor EGF de tirosina-cinase, que sofre endocitose rápida seguida de proteólise em lisossomos depois da ligação com EGF; mutações genéticas que interferem nesse processo causam proliferação celular excessiva induzida pelo fator de crescimento e estão associadas a uma suscetibilidade aumentada a certos tipos de câncer. A endocitose de outros receptores tirosina-cinase, mais notavelmente receptores para fator de crescimento nervoso, serve a uma função muito diferente. Receptores internalizados do fator de crescimento nervoso não se degradam rápido e são translocados em vesículas endocíticas a partir do axônio distal, onde receptores são ativados por fator de crescimento nervoso liberado do tecido inervado para o corpo da célula. No corpo da célula, o sinal do fator de crescimento sofre transdução para fatores de transcrição que regulam a expressão de genes controlando a sobrevida da célula. Esse processo transporta de forma efetiva um sinal crítico de sobrevida do seu sítio de liberação para o de efeito de sinalização, e o faz ao longo de uma distância notavelmente longa (até 1 m em alguns neurônios sensoriais). Numerosos reguladores de crescimento e diferenciação, inclusive TGF-β, agem sobre outra classe de enzimas receptoras transmembrana que fosforilam resíduos de serina e treonina. O ANP, um regulador importante da volemia e tônus vascular, age como um receptor transmembrana cujo domínio intracelular, uma guanililciclase, gera monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) (ver adiante). Receptores em ambos os grupos, como as tirosinas-cinase receptoras, são ativos em suas formas de dímeros.

receptores de citocinas Os receptores de citocinas respondem a um grupo heterogêneo de ligantes peptídeos, que incluem hormônio do crescimento, eritropoietina, vários tipos de interferona e outros reguladores de crescimento e diferenciação. Esses receptores usam um mecanismo (Figura 2-8) que se assemelha ao dos receptores de tirosinas-cinase, exceto quanto à atividade de proteína tirosina-cinase, que não é intrínseca à molécula do receptor. Em vez disso, uma proteína tirosina-cinase separada, da família Janus-cinase (JAK), liga-se de forma não covalente ao receptor. Como no caso do receptor EGF, os receptores de citocinas formam dímeros depois que se ligam ao ligante ativador, permitindo que as JAK ligadas se tornem ativadas para fosforilar resíduos de tirosina no receptor. Os resíduos fosforilados de tirosina na superfície citoplasmática do receptor então põem em movimento uma dança complexa de sinalização por ligação a outro grupo de proteínas, denominadas STAT (signal transducers and activators of transcription = transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição). As STAT ligadas são fosforiladas pelas JAK, duas moléculas STAT se tornam dímeros (prendendo-se aos fosfatos de tirosina uma da outra), e, finalmente, o dímero STAT/STAT dissocia-se do receptor e dirige-se para o núcleo, onde regula a transcrição de genes específicos.

Canais com portões de ligantes e de voltagem Muitos dos fármacos mais úteis em medicina clínica agem mimetizando ou bloqueando as ações de ligantes endógenos que regulam o fluxo de íons por meio de canais da membrana plasmática. Os ligantes naturais desses canais incluem acetilcolina, serotonina, GABA e glutamato. Todos esses agentes são transmissores sinápticos. Cada um desses receptores transmite seu sinal através da membrana plasmática aumentando a condutância transmembrana do íon relevante e, assim, alterando o potencial elétrico

CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica

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Moléculas de citocina

+ Citocina

R

R

JAK

JAK

P~Y

R

R

Y~P

JAK JAK P~Y

STAT

Y~P P~Y

STAT

Y~P

STAT

STAT

FiGurA 2-8 Os receptores de citocinas, como os de tirosinas-cinase, têm domínios extracelulares e intracelulares e formam dímeros. Entretanto, após ativação por um ligante apropriado, moléculas separadas móveis de proteína tirosina-cinase (JAK) são acionadas, resultando na fosforilação de transdutores de sinais e na ativação de moléculas de transcrição (STAT). Os dímeros de STAT viajam para o núcleo, onde regulam a transcrição. por meio da membrana. Por exemplo, a acetilcolina causa a abertura do canal iônico no receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), o que permite que o Na+ flua pelo seu gradiente de concentração para dentro das células, produzindo um potencial excitatório pós-sináptico localizado – uma despolarização. O nAChR é um dos mais bem caracterizados de todos os receptores da superfície celular de hormônios ou neurotransmissores (Figura  2-9). Uma das formas desse receptor é um pentâmero composto de quatro subunidades diferentes de polipeptídeos (p. ex., duas cadeias α mais uma β, uma γ e uma δ, todas com peso molecular que varia de 43 mil a 50 mil). Esses polipeptídeos, cada um dos quais cruza a bicamada lipídica quatro vezes, formam uma estrutura cilíndrica que tem cerca de 10 nm de diâmetro, mas é impermeável a íons. Quando a acetilcolina liga-se a sítios nas subunidades α, ocorre uma mudança de conformação que resulta na abertura transitória de um canal aquoso central, com aproximadamente 0,5 nm de diâmetro, através do qual íons de sódio penetram do líquido extracelular para a célula. O tempo decorrido entre a ligação do agonista a um canal com portão controlado por ligante e a resposta celular frequentemente pode ser mensurado em milissegundos. A rapidez desse mecanismo de sinalização é muito importante para a transferência de informações momento a momento por meio das sinapses. Os canais iônicos com canais controlados por ligantes podem ser regulados por múltiplos mecanismos, inclusive fosforilação e endocitose. No sistema nervoso central, esses mecanismos contribuem para a plasticidade sináptica envolvida em aprendizado e memória. Os canais iônicos com portão controlado por voltagem não ligam neurotransmissores diretamente, mas são controlados por potencial de membrana; esses canais também são alvos importantes de fármacos. Por exemplo, o verapamil inibe os canais

de cálcio com portão controlado por voltagem que estão presentes no coração e no músculo liso vascular, produzindo efeitos antiarrítmicos e reduzindo a pressão arterial sem mimetizar ou antagonizar qualquer transmissor endógeno conhecido. Na+

ACh

ACh δ

α

γ

α

Exterior β

Interior

Na+

FiGurA  2-9 O receptor nicotínico de acetilcolina (ACh), um canal iônico com portão de ligante. A molécula do receptor é ilustrada como embutida em um pedaço retangular de membrana plasmática, com líquido extracelular acima e citoplasma abaixo. Composto de cinco subunidades (duas α, uma β, uma γ e uma δ), o receptor abre um canal iônico central transmembrana quando ACh se liga a sítios no domínio extracelular de suas subunidades α.

30

seÇÃo i Princípios básicos

Proteínas G e segundos mensageiros Muitos ligantes extracelulares agem aumentando as concentrações intracelulares de segundos mensageiros como 3ʹ,5ʹ monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), íon cálcio, ou os fosfoinositídeos (descritos adiante). Na maioria dos casos, usam um sistema de sinalização transmembrana com três componentes separados. Em primeiro lugar, o ligante extracelular é detectado seletivamente por um receptor da superfície celular. O receptor por sua vez desencadeia a ativação de uma proteína que liga GTP (proteína G) localizada na face citoplasmática da membrana plasmática. A proteína G ativada, então, muda a atividade de um elemento efetor, em geral uma enzima ou canal iônico. Esse elemento modifica a concentração do mensageiro secundário intracelular. Para a AMPc, a enzima efetora é a adenililciclase, uma proteína de membrana que converte trifosfato de adenosina (ATP) intracelular em AMPc. A proteína G correspondente, Gs, estimula a adenililciclase depois de ser ativada por hormônios e neurotransmissores que atuam por meio de receptores específicos acoplados a Gs. Há muitos exemplos desses receptores, inclusive β-adrenoceptores, receptores de glucagon, receptores de tireotrofina e certos subtipos de receptores de dopamina e serotonina. A proteína Gs e outras proteínas G ativam seus efetores a jusante quando ligadas por GTP, e também têm a capacidade de hidrolisar GTP (Figura 2-10); essa reação de hidrólise inativa a proteína G, mas pode ocorrer em uma velocidade relativamente lenta, ampliando de forma efetiva o sinal transduzido, por possibilitar que a proteína G ativada (ligada a GTP) tenha uma meia-vida mais longa na célula do que o próprio receptor ativado. Por exemplo, um neurotransmissor como a norepinefrina pode encontrar seu receptor de membrana por apenas poucos milissegundos. Quando o encontro gera uma molécula Gs ligada a GTP, entretanto, a duração da ativação de adenililciclase depende da longevidade da ligação de GTP a Gs, e não da afinidade do receptor por norepinefrina. De fato, como outras proteínas G, a Gs ligada a GTP pode permanecer ativa por dezenas de segundos, Agonista

R

R*

GTP E GDP

G–GDP

G–GTP

E* Pi

FiGurA 2-10 O ciclo de ativação-inativação de proteínas G dependentes de nucleotídeo de guanina. O agonista ativa o receptor (R→R*), o qual promove liberação de GDP da proteína G (G), possibilitando a entrada de GTP no sítio de ligação do nucleotídeo. Em seu estado de ligação a GTP (GGTP), a proteína G regula a atividade de uma enzima ou canal iônico efetor (E→E*). O sinal é terminado por hidrólise de GTP, seguida pelo retorno do sistema ao estado basal não estimulado. As setas abertas denotam efeitos reguladores. (Pi, fosfato inorgânico.)

amplificando muito o sinal original. Esse mecanismo também ajuda a explicar como a sinalização por proteínas G produz o fenômeno dos receptores de reserva. A família das proteínas G contém várias subfamílias funcionalmente diversas (Tabela 2-1), cada uma das quais medeia efeitos de um conjunto particular de receptores para um grupo distinto de efetores. Note que um ligante endógeno (p. ex., norepinefrina, acetilcolina, serotonina e muitos outros não listados na Tabela 2-1) pode se ligar e estimular receptores que se acoplam a diferentes subgrupos de proteínas G. A promiscuidade aparente de um ligante permite que ele provoque respostas dependentes de proteína G diferentes em diversas células. Por exemplo, o corpo responde ao perigo usando catecolaminas (norepinefrina e epinefrina), tanto para aumentar a frequência cardíaca como para induzir a constrição de vasos sanguíneos na pele, atuando sobre β-adrenoceptores acoplados a Gs e α-adrenoceptores acoplados a Gq, respectivamente. A promiscuidade de ligantes também oferece oportunidades no desenvolvimento de fármacos (ver “Classes de receptores e desenvolvimento de fármacos” a seguir). Os receptores que sinalizam por meio de proteínas G frequentemente são chamados de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Os GPCR compõem a maior família de receptores e também são chamados de receptores “sete-transmembrana” ou receptores “tipo serpentina”, porque a cadeia de polipeptídeos do receptor “serpenteia” através da membrana plasmática sete vezes (Figura 2-11). Os receptores para aminas adrenérgicas, serotonina, acetilcolina (muscarínicos, mas não nicotínicos), muitos hormônios peptídeos, odorantes e até mesmo receptores visuais (nas células dos bastonetes e cones da retina) pertencem à família GPCR. Todos derivaram de um precursor evolutivo comum. Uns poucos GPCR (p. ex., receptores de glutamato GABAB e metabotrópicos) precisam de um agrupamento estável em homodímeros (complexos de dois polipeptídeos receptores idênticos) ou heterodímeros (complexos de isoformas diferentes) para atividade funcional. Contudo, em contraste com os receptores de tirosina-cinase e de citocinas, pensa-se que a maioria dos GPCR é capaz de funcionar como monômeros. GPCR podem se prender a agonistas de várias maneiras, mas todas elas parecem transduzir sinais através da membrana plasmática de modo semelhante. A ligação de agonistas (p. ex., uma catecolamina ou acetilcolina, esquematizada na Figura 2-11) estabiliza um estado de conformação do receptor em que as extremidades citoplasmáticas das hélices transmembrana se afastam cerca de 1 nm em relação à conformação inativa, abrindo uma cavidade na superfície citoplasmática do receptor que prende uma superfície reguladora crítica da proteína G. Isso reduz a afinidade do nucleotídeo pela proteína G, possibilitando que GDP se dissocie e GTP o substitua (isso acontece porque GTP normalmente está presente no citoplasma em concentração muito mais alta que GDP). A forma ligada a GTP da proteína G, então, se dissocia do receptor e pode engajar mediadores a jusante. Assim, o acoplamento GPCR-proteína G envolve mudança de conformação coordenada em ambas as proteínas, permitindo que a ligação de agonista ao receptor “dirija” efetivamente uma reação de permuta de nucleotídeos que “troca” a proteína G de sua forma inativa (ligada a GDP) para ativa (ligada a GTP) (Figura 2-11).

regulação de receptores As respostas mediadas por proteínas G a fármacos e agonistas hormonais frequentemente se atenuam com o tempo (Figura

CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica

31

TABeLA 2-1 Proteínas G e seus receptores e efetores Proteína G

receptores

efetor/via de sinalização

Gs

Aminas β−adrenérgicas, histamina, serotonina, glucagon, e muitos outros hormônios

↑Adenililciclase →↑AMPc

Gi1, Gi2, Gi3

Aminas α2-adrenérgicas, acetilcolina (muscarínico), opioides, serotonina e muitos outros

Vários, inclusive: ↓Adenililciclase →↑AMPc Canais de K+ cardíacos abertos →↓ frequência cardíaca

Golf

Odorantes (epitélio olfatório)

↑Adenililciclase →↑AMPc

Go

Neurotransmissores no cérebro (ainda não identificados especificamente)

Ainda obscuro

Gq

Acetilcolina (muscarínico), bombesina, serotonina (5-HT2), e muitos outros

↑ Fosfolipase C →↑, IP3, diacilglicerol, Ca2+ citoplasmático

Gt1, Gt2

Fótons (rodopsina e opsinas de cores nas células dos bastonetes e cones da retina)

↑ GMPc fosfodiesterase →↓GMPc (fototransdução)

AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; GMPc, monofosfato de guanosina cíclico; IP3, trifosfato 1,4,5 de inositol.

2-11A). Após alcançar um alto nível inicial, a resposta (p. ex., acúmulo celular de AMPc, influxo de Na+, contratilidade, etc.) diminui ao longo de segundos ou minutos, mesmo na presença continuada do agonista. Essa “dessensibilização” costuma ser rapidamente reversível; uma segunda exposição ao agonista, se feita poucos minutos depois do término da primeira exposição, resulta em uma resposta semelhante à inicial. Agonista

Exterior N II I

III

Ag

VII

V

VI

Interior

IV

C

HO

OH OH

OH

Proteína G

FiGurA 2-11 Topologia transmembrana de um GPCR “tipo serpentina” típico. O terminal amina (N) do receptor é extracelular (acima do plano da membrana), e seu terminal carboxila (C) intracelular, com a cadeia de polipeptídeos “serpenteando” através da membrana sete vezes. Os segmentos hidrofóbicos transmembrana (cor clara) são designados por algarismos romanos (I-VII). O agonista (Ag) aproxima-se do receptor a partir do líquido extracelular e se liga a um sítio circundado pelas regiões transmembrana da proteína receptora. A proteína G interage com regiões citoplasmáticas do receptor, especialmente em volta da terceira alça citoplasmática conectando as regiões transmembrana V e VI. O movimento lateral dessas hélices durante a ativação expõe uma superfície citoplasmática do receptor afora isso enterrada que promove a troca de nucleotídeo de guanina na proteína G e dessa forma a ativa, como discutido no texto. A cauda terminal citoplasmática do receptor contém inúmeros resíduos de serina e treonina, cujos grupos hidroxila (-OH) podem ser fosforilados. Essa fosforilação está associada à diminuição do acoplamento receptorproteína G, e pode promover endocitose do receptor.

Muitos GPCR são regulados por fosforilação, como ilustrado pela dessensibilização rápida do β-adrenoceptor. A alteração de conformação do receptor induzida pelo agonista faz ele se ligar, ativar e servir como substrato para uma família de cinases receptoras específicas, chamadas de cinases receptoras acopladas à proteína G (GRK). A GRK ativada, então, realiza a fosforilação de resíduos de serina na cauda terminal carboxila do receptor (Figura 2-12, painel B). A presença de fosfosserinas aumenta a afinidade do receptor para se ligar a uma terceira proteína, a β-arrestina. A ligação da β-arrestina a alças citoplasmáticas do receptor diminui a capacidade dele de interagir com Gs, reduzindo assim a resposta ao agonista (p. ex., estimulação de adenililciclase). Com a remoção do agonista, termina a ativação de GRK, e o processo de dessensibilização pode ser revertido por fosfatases celulares. Para β-adrenoceptores, e muitos outros GPCR, a ligação com β-arrestina também acelera a endocitose de receptores a partir da membrana plasmática. A endocitose de receptores promove sua desfosforilação por uma fosfatase receptora que está presente em alta concentração nas membranas de endossomos, e os receptores retornam à membrana plasmática. Isso ajuda a explicar a capacidade das células de recuperar o poder de resposta à sinalização mediada por receptores de maneira muito eficiente, depois da dessensibilização induzida por agonista. Vários GPCR – inclusive β-adrenoceptores se ativados persistentemente – em vez disso trafegam para lisossomos e são degradados. Esse processo atenua de forma efetiva (em vez de restabelecer) a capacidade de resposta celular, de modo similar ao processo de regulação para baixo descrito anteriormente para o receptor do EGF. Assim, a depender do receptor em particular e da duração da ativação, a endocitose pode regular com flexibilidade os efeitos de fármacos ou agonistas endógenos (Figura 2-12B).

segundos mensageiros bem estabelecidos A. Monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) Agindo como um segundo mensageiro intracelular, o AMPc medeia respostas hormonais, como a mobilização de energia armazenada (a quebra de carboidratos no fígado, ou de triglicerídeos em adipócitos, estimulada por catecolaminas β-adrenomiméticas), a conservação de água pelo rim (mediada pela vasopressina), a homeostase do Ca2+ (regulada pelo paratormônio) e

32

seÇÃo i Princípios básicos

A

Agonista

Resposta (AMPc)

1

2

3

4

5

1

2

Tempo

B

Agonista no espaço extracelular

1

2 –OH

–OH

GRK –OH ATP

–OH –OH

–OH

5

P

GS

P

Depressão revestida

P

β−Arr

3

4 6

P’ase

P

–OH –OH –OH

Lisossomo

Endossomos

P P

FiGurA 2-12 Rápida dessensibilização, ressensibilização e regulação para baixo de β-adrenoceptores. A. Resposta a um agonista β-adrenoceptor (ordenada) versus tempo (abscissa). (Os números se referem às fases da função do receptor em B.) A exposição de células ao agonista (indicada pela barra de cor clara) produz uma resposta de AMPc. Uma resposta de AMPc reduzida é observada na presença continuada do agonista; essa “dessensibilização” normalmente ocorre em poucos minutos. Se o agonista é removido depois de pouco tempo (em geral, alguns a dezenas de minutos, indicado pela linha interrompida na abscissa), as células recuperam a capacidade total de resposta a uma adição subsequente de agonista (segunda barra de cor clara). Essa “ressensibilização” deixa de ocorrer, ou ocorre de forma incompleta, se as células são expostas ao agonista repetidamente ou por um período de tempo mais longo. B. A ligação do agonista a receptores inicia a sinalização pela promoção da interação do receptor com proteínas G (Gs) localizadas no citoplasma (etapa 1 do diagrama). Os receptores ativados pelo agonista são fosforilados por uma cinase receptora acoplada à proteína G (GRK), impedindo a interação do receptor com Gs e promovendo a ligação de uma proteína diferente, β-arrestina (β-Arr), ao receptor (etapa 2). O complexo receptor-arrestina liga-se a covas revestidas, promovendo a internalização do receptor (etapa 3). A dissociação do agonista de receptores internalizados reduz a afinidade da ligação β-Arr, possibilitando a desfosforilação de receptores por uma fosfatase (P’ase, etapa 4) e o retorno de receptores à membrana plasmática (etapa 5); juntos, esses eventos resultam em ressensibilização eficiente da capacidade de resposta celular. A exposição repetida ou prolongada de células ao agonista favorece o transporte de receptores internalizados para lisossomos (etapa 6), promovendo a regulação para baixo do receptor em vez da ressensibilização.

CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica

Agonista

Agonista

Gs

Rec

33

ATP

Membrana

AC

AMPc

R

G

PIP2

PLC

IP3

5'-AMP

DAG

PK-C * ATP

Ca2+

PDE R2 AMPc 4

R2C2

2C * ATP

S~P

CaM-E *

S~P

S

S

CaM

ADP

Pi

E ADP

Membrana

Resposta

Pi

P'ase

Resposta

FiGurA 2-13 A via do AMPc segundo mensageiro. Proteínaschave incluem receptores hormonais (Rec), uma proteína G estimuladora (Gs), adenililciclase (AC) catalítica, fosfodiesterases (PDE) que hidrolisam AMPc, cinases dependentes de AMPc, subunidades reguladoras (R) e catalíticas (C), substratos de proteína (S) das cinases e fosfatases (P’ase), que removem fosfatos das proteínas do substrato. As setas abertas denotam efeitos reguladores. o aumento da frequência e força contrátil do músculo cardíaco (catecolaminas β-adrenomiméticas). O AMPc também regula a produção de esteroides suprarrenais e sexuais (em resposta à corticotrofina ou ao hormônio folículo-estimulante), o relaxamento de músculos lisos e muitos outros processos endócrinos e neurais. O AMPc exerce a maioria de seus efeitos por estimulação de proteínas-cinase dependentes de AMPc (Figura  2-13). Essas cinases são compostas de um dímero regulador R, que liga AMPc e duas cadeias catalíticas (C). Quando o AMPc se liga ao dímero R, cadeias C ativas são liberadas para se difundir no citoplasma e no núcleo, onde transferem fosfato do ATP para proteínas de substrato apropriadas, frequentemente enzimas. A especificidade dos efeitos reguladores do AMPc reside nos substratos proteicos distintos das cinases, expressos em células diferentes. Por exemplo, o fígado é rico em fosforilase cinase e glicogênio sintetase, enzimas cuja regulação recíproca por fosforilação dependente de AMPc governam o armazenamento e a liberação de carboidratos. Quando o estímulo hormonal cessa, as ações intracelulares do AMPc são terminadas por uma série elaborada de enzimas. A fosforilação estimulada por AMPc de substratos de enzimas é revertida rapidamente por um grupo distinto de fosfatases específicas e inespecíficas. O próprio AMPc é degradado a 5ʹ-AMP por várias fosfodiesterases de nucleotídeo cíclicas (PDE; Figura  2-13). A milrinona, inibidor seletivo de fosfodiesterases tipo 3  que são expressas em células musculares

FiGurA 2-14 A via de sinalização Ca2+-fosfoinositídeo. Proteínaschave incluem receptores hormonais (R), uma proteína G (G), uma fosfolipase C fosfoinositídeo-específica (PLC), substratos da cinase de proteína-cinase C (S), calmodulina (CaM) e enzimas que ligam calmodulina (E), inclusive cinases, fosfodiesterases, etc. (PIP2, bifosfato de fosfatidilinositol-4,5; DAG, diacilglicerol; IP3, trifosfato de inositol. (O asterisco denota estado ativado. As setas abertas denotam efeitos reguladores.) cardíacas, tem sido usada como agente adjuvante no tratamento da insuficiência cardíaca aguda. A inibição competitiva da degeneração do AMPc é uma maneira de a cafeína, a teofilina e outras metilxantinas produzirem efeitos (ver Capítulo 20).

B. Fosfoinositídeos e cálcio Outro sistema bem estudado de mensageiros secundários envolve a estimulação hormonal da hidrólise de fosfoinositídeos (Figura  2-14). Alguns dos hormônios, neurotransmissores e fatores de crescimento que desencadeiam essa via se ligam a receptores presos a proteínas G, ao passo que outros se ligam a tirosinas-cinase receptoras. Em todos os casos, a etapa crucial é a estimulação de uma enzima da membrana, a fosfolipase C (PLC), que parte um componente fosfolipídico menor da membrana plasmática, bifosfato de fosfatidilinositol-4,5 (PIP2), em dois segundos mensageiros, diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol 1,4,5 (IP3 ou InsP3). O diacilglicerol é confinado à membrana, onde ele ativa uma proteína-cinase sensível a fosfolipídeos e cálcio, denominada proteína-cinase C. IP3 é hidrossolúvel e se difunde pelo citoplasma para desencadear a liberação de Ca2+ por ligação a canais de cálcio com portões de ligante, nas membranas limitantes das vesículas de armazenamento internas. A concentração citoplasmática elevada de Ca2+ resultante da abertura desses canais promovida por IP3, favorece a ligação de Ca2+ à proteína ligadora de cálcio calmodulina, que regula a atividade de outras enzimas, inclusive proteínas-cinase dependentes de cálcio. Com seus múltiplos segundos mensageiros e proteínas-cinase, a via de sinalização de fosfoinositídeos é muito mais complexa que a via AMPc. Por exemplo, tipos diferentes de células podem conter uma ou mais cinases especializadas dependentes de cálcio e de calmodulina com especificidade de substrato

34

seÇÃo i Princípios básicos

limitada (p. ex., cinase miosina de cadeia leve) em adição a uma cinase geral dependente de cálcio e de calmodulina capaz de fosforilar uma ampla variedade de substratos proteicos. Além disso, pelo menos nove tipos estruturalmente distintos de proteína-cinase C já foram identificadas. Como no sistema AMPc, múltiplos mecanismos abafam ou interrompem a sinalização por essa via. O IP3 é inativado por desfosforilação; o diacilglicerol é fosforilado para gerar ácido fosfatídico e então convertido de volta a fosfolipídeos, ou perde a diacila para gerar ácido araquidônico; o Ca2+ é removido ativamente do citoplasma por bombas de Ca2+. Esses e outros elementos não receptores da via de sinalização cálcio-fosfoinositídeo são de importância considerável em farmacoterapia. Por exemplo, o íon de lítio, usado no tratamento do transtorno bipolar (maníaco-depressivo), afeta o metabolismo celular de fosfoinositídeos (ver Capítulo 29).

C. Monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) Ao contrário do AMPc, portador ubíquo e versátil de diversas mensagens, o GMPc estabeleceu funções de sinalização em somente poucos tipos de células. Na mucosa intestinal e no músculo liso vascular, o mecanismo de transdução de sinais baseado em GMPc é um análogo próximo do mecanismo de sinalização mediado por AMPc. Ligantes detectados por receptores da superfície celular estimulam a guanililciclase ligada à membrana a produzir GMPc, e o GMPc atua estimulando proteínas-cinase dependentes de GMPc. As ações do GMPc nessas células são terminadas por degradação enzimática do nucleotídeo cíclico e por desfosforilação dos substratos de cinase. A concentração aumentada de GMPc causa relaxamento do músculo liso vascular por um mecanismo mediado por cinases, que resulta em desfosforilação das cadeias leves de miosina (ver Figura 12-2). Nessas células musculares lisas, a síntese de GMPc pode ser elevada por dois mecanismos de sinalização transmembrana, utilizando duas guanililciclases diferentes. O peptídeo natriurético atrial (ANP), hormônio peptídeo veiculado pelo sangue, estimula um receptor transmembrana por ligação a seu domínio extracelular, ativando dessa forma a ação da guanililciclase que reside no domínio intracelular do receptor. O outro mecanismo medeia respostas ao óxido nítrico (NO; ver Capítulo 19), gerado em células endoteliais vasculares em resposta a agentes vasodilatadores naturais, como acetilcolina e histamina. Depois de entrar na célula-alvo, o óxido nítrico se liga e ativa uma guanililciclase citoplasmática (ver Figura 19-2). Vários fármacos vasodilatadores úteis, como nitroglicerina e nitroprusseto de sódio, usados no tratamento de isquemia cardíaca e hipertensão aguda, agem pela geração ou pelo mimetismo de óxido nítrico. Outros fármacos produzem vasodilatação pela inibição de fosfodiesterases específicas, assim interferindo na quebra metabólica de GMPc. Um desses fármacos é a sildenafila, usada no tratamento de disfunção erétil e hipertensão pulmonar (ver Capítulo 12).

interação entre mecanismos de sinalização As vias de sinalização de cálcio-fosfoinositídeo e AMPc se opõem uma à outra em algumas células e são complementares em outras. Por exemplo, agentes vasopressores que contraem músculos lisos agem por mobilização de Ca2+ mediada por IP3, ao passo que agentes relaxantes de músculos lisos com frequência atuam por elevação de AMPc. Em contraste, segundos mensageiros de AMPc e fosfoinositídeo atuam juntos para estimular a liberação de glicose do fígado.

Fosforilação: um tema comum Quase toda a sinalização por segundos mensageiros envolve fosforilação reversível, que desempenha duas funções principais na sinalização: ampliação e regulação flexível. Na ampliação, assim como GTP ligado a uma proteína G, a ligação de um grupo fosforila a um resíduo de serina, treonina ou tirosina amplifica poderosamente o sinal regulador inicial pelo registro de uma memória molecular de que a via foi ativada. A desfosforilação apaga a memória, levando um tempo mais longo para fazê-lo do que o necessário à dissociação de um ligante alostérico. Na regulação flexível, especificidades diferentes de substratos das múltiplas proteínas-cinase reguladas por segundos mensageiros fornecem pontos de ramificação em vias de sinalização, que podem ser regulados independentemente. Dessa forma, AMPc, Ca2+ ou outros segundos mensageiros podem usar a presença ou a ausência de cinases ou substratos de cinases particulares para produzir efeitos bastante diferentes em tipos distintos de células. Os inibidores de proteínas-cinase têm grande potencial como agentes terapêuticos, em particular para doenças neoplásicas. O trastuzumabe, anticorpo que antagoniza a sinalização por receptor de fator de crescimento (discutida anteriormente), é um agente terapêutico útil para o câncer de mama. Outro exemplo dessa abordagem geral é o imatinibe, inibidor de molécula pequena da tirosina-cinase citoplasmática Abl, ativado por vias de sinalização de fator de crescimento. O imatinibe é efetivo no tratamento de leucemia mielógena crônica, causada por um evento de translocação cromossômica que produz fusão proteica ativa Bcr/Abl em células hematopoiéticas.

clAsses de recePtores e desenVolVimento de fármAcos Costuma-se inferir a existência de um receptor de fármaco específico a partir do estudo da relação estrutura-atividade de um grupo de congêneres estruturalmente semelhantes do fármaco que mimetiza ou antagoniza seus efeitos. Assim, se uma série de agonistas correlatos exibe potências relativas idênticas na produção de dois efeitos distintos, é provável que os dois efeitos sejam mediados por moléculas de receptor similares ou idênticas. Além disso, se receptores idênticos medeiam ambos os efeitos, um antagonista competitivo inibirá ambas as respostas com a mesma Ki; um segundo antagonista competitivo inibirá ambas as respostas com sua própria Ki característica. Dessa forma, estudos da relação entre estrutura e atividade de uma série de agonistas e antagonistas identificam uma espécie de receptor que medeia um conjunto de respostas farmacológicas. Exatamente o mesmo procedimento experimental pode mostrar que os efeitos observados de um fármaco são mediados por receptores diferentes. Nesse caso, os efeitos mediados por receptores diferentes exibem diferentes ordens de potência entre agonistas e valores de Ki distintos para cada antagonista competitivo. Em todas as observações científicas, é possível ver que a evolução tem criado muitos receptores diferentes, que funcionam para mediar respostas a qualquer sinal químico individual. Em alguns casos, o mesmo produto químico age sobre classes estruturais de receptores completamente diferentes. Por exemplo, a acetilcolina usa canais iônicos com portões de ligantes (AChR nicotínicos) para iniciar um potencial excitatório pós-sináptico (PEPS) rápido (em milissegundos) em

CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica

relAçÃo entre dose do fármAco e resPostA clínicA Neste capítulo, estão sendo vistos receptores como moléculas e mostrado como eles podem explicar quantitativamente a relação entre dose ou concentração de um fármaco e respostas farmacológicas, pelo menos em um sistema idealizado. Quando defrontado com um paciente que precisa de tratamento, aquele que prescreve precisa escolher entre uma variedade de fármacos possíveis e delinear um esquema de dosagem que tenha probabilidade de benefício máximo e toxicidade mínima. Para tomar decisões terapêuticas racionais, quem prescreve deve compreender como ocorrem as interações fármaco-receptor e as relações entre dose e resposta nos pacientes, a natureza e as causas de variação da resposta farmacológica, e as implicações clínicas da seletividade de ação dos fármacos.

A C D Resposta

neurônios pós-ganglionares. A acetilcolina também ativa uma classe separada de receptores acoplados à proteína G (AChR muscarínicos), que medeiam efeitos moduladores mais lentos (segundos a minutos) sobre os mesmos neurônios. Além disso, cada classe estrutural em geral inclui múltiplos subtipos de receptores, muitas vezes com propriedades de sinalização ou reguladoras significativamente diferentes. Por exemplo, várias aminas biogênicas (p.  ex., norepinefrina, acetilcolina e serotonina) ativam mais de um receptor, cada um dos quais pode ativar uma proteína G diferente, conforme descrito anteriormente (ver também Tabela 2-1). A existência de muitas classes e subtipos de receptores para o mesmo ligante endógeno tem criado oportunidades importantes para o desenvolvimento de fármacos. Por exemplo, o propranolol, um antagonista seletivo de β-adrenoceptores, é capaz de reduzir uma frequência cardíaca acelerada sem impedir o sistema nervoso simpático de causar vasoconstrição, um efeito mediado por receptores α1. Pode-se aplicar o princípio da seletividade de fármacos até mesmo a receptores estruturalmente idênticos em células diferentes, como receptores de esteroides, por exemplo estrogênio (Figura 2-6). Tipos de células diferentes expressam proteínas acessórias diferentes, que interagem com receptores de esteroides e mudam os efeitos funcionais da interação fármaco-receptor. Por exemplo, o tamoxifeno atua como antagonista sobre receptores de estrogênio expressos no tecido mamário, mas como agonista sobre receptores de estrogênio nos ossos. Consequentemente, o tamoxifeno é útil não só no tratamento e na profilaxia do câncer de mama, mas também na prevenção da osteoporose, por aumentar a densidade óssea (ver Capítulos 40 e 42). Entretanto, o tamoxifeno também cria complicações em mulheres pós-menopausa, por exercer uma ação agonista no útero, estimulando a proliferação de células do endométrio. O desenvolvimento de novos fármacos não está confinado a agentes que atuam sobre receptores de sinais químicos extracelulares. De modo crescente, os químicos farmacêuticos estão determinando se elementos de vias de sinalização distais aos receptores também servem como alvos de fármacos seletivos e úteis. Já foram abordados fármacos que agem sobre fosfodiesterase e algumas cinases intracelulares. Atualmente, há vários inibidores de cinase adicionais em ensaios clínicos, bem como esforços pré-clínicos direcionados ao desenvolvimento de inibidores de proteínas G.

35

B

Log dose do fármaco

FiGurA  2-15 Curvas graduadas de dose-resposta para quatro fármacos, ilustrando potências farmacológicas e eficácias máximas diferentes. (Ver texto.)

Dose e resposta em pacientes A. relações graduadas dose-resposta Para escolher entre fármacos e determinar as doses apropriadas daquele escolhido, quem prescreve deve saber a potência farmacológica relativa e a eficácia máxima dos fármacos em relação ao efeito terapêutico desejado. Esses dois termos importantes, com frequência confusos para estudantes e médicos, são explicados na Figura  2-15, a qual ilustra curvas graduadas de dose-resposta que relacionam a dose de quatro fármacos diferentes à magnitude de um dado efeito terapêutico. 1. Potência – Diz-se que os fármacos A e B são mais potentes que os fármacos C e D por causa das posições relativas de suas curvas de dose-resposta ao longo do eixo de dose da Figura 2-15. Potência refere-se à concentração (EC50) ou dose (ED50) de um fármaco necessária para produzir 50% do seu efeito máximo. Assim, a potência farmacológica do fármaco A na Figura 2-15 é menor do que a do fármaco B, um agonista parcial, porque a EC50 de A é maior do que a EC50 de B. A potência de um fármaco depende, em parte, da afinidade (Kd) de receptores para se ligarem a ele, e em parte da eficiência com que a interação fármaco-receptor está acoplada à resposta. Algumas doses do fármaco A produzem efeitos maiores do que qualquer dose do fármaco B, apesar de o segundo ser descrito como farmacologicamente mais potente. Isso ocorre porque o fármaco A tem uma eficácia máxima maior (como descrito adiante). Para propósitos terapêuticos, a potência de um fármaco deve ser declarada em unidades de dosagem, geralmente em termos de um ponto final terapêutico em particular (p.  ex., 50 mg, para sedação leve; 1 mcg/kg/min, para um aumento da frequência cardíaca de 25 bpm). A potência relativa, a razão de doses igualmente efetivas (0,2, 10, etc.) pode ser usada na comparação de um fármaco com outro. 2. Eficácia máxima – Esse parâmetro reflete o limite da relação dose-resposta no eixo de resposta. Os fármacos A, C e D na Figura 2-15 têm eficácia máxima igual, e todos têm eficácia máxima maior que o fármaco B. A eficácia máxima (às

seÇÃo i Princípios básicos

vezes designada simplesmente como eficácia) de um fármaco obviamente é determinante para a tomada de decisões clínicas, quando necessária uma grande resposta. É definida pelo modo de interagir do fármaco com receptores (como com agonistas parciais*) ou por características do sistema receptor-efetor envolvido. Assim, diuréticos que atuam em uma porção do néfron podem produzir excreção de líquido e eletrólitos muito maior do que diuréticos que agem em outra parte. Além disso, a eficácia prática de um fármaco para se conseguir um ponto final terapêutico (p.  ex., aumento da contratilidade cardíaca) pode ser limitada pela sua propensão a causar um efeito tóxico (p. ex., arritmia cardíaca fatal), mesmo que o fármaco pudesse, afora isso, produzir um efeito terapêutico maior.

Percentual de indivíduos respondendo

36

100

Percentual cumulativo que exibe efeito terapêutico

Percentual cumulativo morto em cada dose

50 Percentual de dose necessário ao efeito letal

Percentual de dose necessário à obtenção do efeito desejado

B. Forma das curvas dose-resposta Embora as respostas ilustradas nas curvas A, B e C da Figura 2-15 se aproximem do formato de uma relação simples de Michaelis-Menten (transformada em um gráfico logarítmico), algumas respostas clínicas não o fazem. Curvas de dose-resposta muito íngremes (p. ex., curva D) podem ter consequências clínicas importantes se a porção superior da curva representar uma extensão indesejável da resposta (p. ex., coma causado por um sedativo-hipnótico). Curvas dose-resposta íngremes em pacientes podem resultar de interações cooperativas de várias ações diferentes de um fármaco (p. ex., efeitos sobre cérebro, coração e vasos periféricos, todos contribuindo para baixar a pressão sanguínea).

C. Curvas quantais de dose-efeito Curvas de dose-resposta graduadas do tipo descrito anteriormente têm certas limitações em sua aplicação à tomada de decisão clínica. Por exemplo, essas curvas podem ser impossíveis de construir se a resposta farmacológica for um evento de um ou de outro tipo (quantal), como prevenção de convulsões, arritmia ou morte. Além disso, a relevância clínica da relação dose-resposta quantitativa em um só paciente, não importa quão precisamente definida, pode ser limitada em aplicação a outros pacientes, devido ao grande potencial de variabilidade entre indivíduos quanto à gravidade de doenças e resposta a fármacos. Algumas dessas dificuldades são evitadas pela determinação da dose do fármaco necessária à produção de uma magnitude de efeito especificada em um número grande de pacientes individuais, ou em animais usados em experiências, e pelo lançamento em gráfico da distribuição de frequência cumulativa dos que respondem versus a log dose (Figura  2-16). O efeito quantal especificado pode ser escolhido com base na relevância clínica (p. ex., alívio de cefaleia) ou na preservação da segurança em sujeitos de experimentos (p. ex., uso de doses baixas de um estimulante cardíaco e especificação de um aumento de 20 bpm na frequência cardíaca como efeito quantal), ou pode ser um *Note-se que “eficácia máxima”, usada em um contexto terapêutico, não tem exatamente o mesmo significado que o termo denota no contexto mais especializado de interações fármaco-receptor descritas neste capítulo. Em um sistema in vitro idealizado, eficácia denota a eficácia máxima relativa de agonistas e agonistas parciais por meio do mesmo receptor. Em terapêutica, eficácia denota a extensão ou o grau de um efeito que pode ser obtido no paciente intacto. Assim, a eficácia terapêutica pode ser afetada pelas características de uma interação fármaco-receptor em particular, mas também por uma variedade de outros fatores, como abordado no texto.

1,25 2,5

5

ED50

10 20 40 80 160 320 640 Dose (mg) LD50

FiGurA 2-16 Gráficos quantais de dose-efeito. As caixas sombreadas (e as curvas em forma de sino acompanhantes) indicam as distribuições de frequência de doses de fármaco necessárias à produção de um efeito especificado; isto é, a porcentagem de animais que precisaram de uma dose particular para exibir o efeito. As caixas vazias (e as curvas coloridas correspondentes) indicam a distribuição de frequência cumulativa das respostas, que são distribuídas de forma log-normal. evento inerentemente quantal (p. ex., morte de um animal experimental). No caso da maioria dos fármacos, as doses necessárias à produção de um efeito quantal especificado em indivíduos têm uma distribuição log-normal; isto é, uma distribuição da frequência dessas respostas lançada em gráfico contra o log da dose produz uma curva normal gaussiana de variação (áreas coloridas, Figura 2-16). Quando essas respostas são somadas, a distribuição de frequência cumulativa resultante constitui uma curva de dose-efeito quantal (ou curva dose-percentual) da proporção ou porcentagem de indivíduos que exibem o efeito plotado como uma função da log dose. A curva de dose-efeito quantal com frequência se caracteriza pela declaração da dose efetiva mediana (ED50), que é a dose na qual 50% dos indivíduos exibem o efeito quantal especificado. (A abreviatura ED50  tem um significado neste contexto diferente do seu significado em relação a curvas de dose-efeito graduadas, descritas anteriormente.) De modo semelhante, a dose necessária à produção de um efeito tóxico particular em 50% de animais é chamada de dose tóxica mediana (TD50). Se o efeito tóxico for a morte do animal, uma dose letal mediana (LD50) pode ser definida experimentalmente. Esses valores fornecem uma maneira conveniente de comparar as potências de fármacos em situações experimentais e clínicas. Assim, se as ED50 de dois fármacos para se produzir um efeito quantal especificado forem de 5 e 500 mg, respectivamente, então afirma-se que o primeiro fármaco é 100 vezes mais potente do que o segundo quanto àquele efeito em particular. De modo similar, pode-se obter um indicador valioso da seletividade de ação de um fármaco pela comparação de suas ED50 quanto a dois efeitos quantais diferentes em uma população (p. ex., supressão da tosse versus sedação por fármacos opioides). Curvas de dose-efeito quantais também são usadas para gerar informações relativas à margem de segurança a se esperar de um fármaco em particular utilizado para produzir um efeito

CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica

especificado. Uma medida que correlaciona a dose de um fármaco necessária à produção de um efeito desejado com aquela que produz um efeito indesejado é o índice terapêutico. Em estudos com animais, o índice terapêutico em geral é definido como a razão da TD50  para a ED50  quanto a algum efeito terapeuticamente relevante. A precisão possível em estudos com animais pode tornar útil o uso de um índice terapêutico como esse, para estimar o benefício potencial de um fármaco em seres humanos. É claro que quase nunca se conhece com precisão real o índice terapêutico em seres humanos; em vez disso, ensaios farmacológicos e experiência clínica acumulada revelam uma variação das doses em geral efetivas e outra diferente (mas algumas vezes com superposição) das possivelmente tóxicas. A variação entre a dose tóxica mínima e a dose terapêutica mínima é chamada de janela terapêutica e tem valor prático maior na escolha da dose para um paciente. O risco de toxicidade aceitável depende da gravidade da doença tratada. Por exemplo, a variação de doses que fornece alívio para uma dor de cabeça comum na maioria dos pacientes deve ser muito mais baixa do que a variação de doses que produz toxicidade séria, mesmo que os efeitos tóxicos ocorram em uma pequena minoria de pacientes. Entretanto, para o tratamento de uma doença letal como o linfoma de Hodgkin, a diferença aceitável entre doses terapêuticas e tóxicas pode ser menor. Por fim, a curva de dose-efeito quantal e a de dose-resposta graduada resumem conjuntos de informações um tanto diferentes, embora ambas pareçam ter forma sigmoide em um gráfico semilogarítmico (comparar as Figuras 2-15 e 2-16). Informações necessárias para a tomada de decisões terapêuticas racionais são obtidas de cada tipo de curva. Ambas as curvas fornecem informações relativas à potência e seletividade dos fármacos; a curva de dose-resposta graduada indica a eficácia máxima de um fármaco, e a de dose-efeito quantal, a variabilidade potencial da capacidade de resposta entre indivíduos.

Variação na capacidade de resposta a fármacos Os indivíduos variam bastante em sua resposta a um fármaco; de fato, um só indivíduo pode responder de modo diferente ao mesmo fármaco em ocasiões distintas durante o curso do tratamento. Às vezes, indivíduos exibem uma resposta ao fármaco incomum ou idiossincrásica, observada com pouca frequência na maioria dos pacientes. As respostas idiossincrásicas, em geral, são causadas por diferenças genéticas no metabolismo do fármaco, ou por mecanismos imunológicos, inclusive reações alérgicas. Variações quantitativas na resposta a fármacos são, de modo geral, mais comuns e mais importantes clinicamente. Um paciente individual é hiporreativo ou hiperreativo a um fármaco quando a intensidade do efeito de uma determinada dose é diminuída ou aumentada em comparação com o efeito visto na maioria dos indivíduos. (Nota: o termo hipersensibilidade geralmente refere-se a alergia ou outras respostas imunológicas a fármacos). Com alguns fármacos, a intensidade da resposta a uma dada dose pode mudar durante o curso da terapia; nesses casos, a capacidade de resposta em geral diminui como consequência da administração continuada do fármaco, produzindo um estado de tolerância relativa aos efeitos do fármaco. Quando a capacidade de resposta diminui rápido, logo após a administração de um fármaco, diz-se que está sujeita a taquifilaxia. Mesmo antes de se administrar a primeira dose de um fármaco, quem prescreve deve considerar fatores que ajudem a

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predizer a direção e a extensão de possíveis variações na capacidade de resposta. Elas incluem a propensão de um fármaco em particular à produção de tolerância ou taquifilaxia, assim como os efeitos de idade, sexo, tamanho corporal, estado mórbido, fatores genéticos e administração simultânea de outros fármacos. Quatro mecanismos gerais contribuem para a variação na capacidade de resposta a fármacos entre pacientes, ou em um paciente individual em ocasiões diferentes.

A. Alteração na concentração do fármaco que alcança o receptor Como descrito no Capítulo 3, os pacientes podem diferir na velocidade de absorção de um fármaco, na sua distribuição pelos compartimentos do corpo, ou na depuração do fármaco do sangue. Ao se alterar a concentração do fármaco que atinge receptores relevantes as diferenças farmacocinéticas modificam a resposta clínica. Algumas diferenças são previstas com base em idade, peso, sexo, estado mórbido, funções hepática e renal e pelo teste específico para diferenças genéticas que possam resultar da herança de um complemento funcionalmente distinto das enzimas que metabolizam fármacos (ver Capítulos 4 e 5). Outro mecanismo importante, que influencia a disponibilidade do fármaco, é o transporte ativo do fármaco a partir do citoplasma, mediado por uma família de transportadores de membrana codificados pelos chamados genes de resistência a múltiplos fármacos (MDR). Por exemplo, a regulação para cima da expressão de transportadores codificados para genes MDR é um mecanismo importante pelo qual células tumorais desenvolvem resistência a fármacos anticâncer.

B. Variação na concentração de um ligante receptor endógeno Esse mecanismo contribui muito para a variabilidade de respostas a antagonistas farmacológicos. Assim, o propranolol, um antagonista β-adrenoceptor, reduz bastante a frequência cardíaca de um paciente cujas catecolaminas endógenas estão elevadas (como no feocromocitoma), mas não afeta a frequência cardíaca em repouso de um corredor de maratona bem treinado. Um agonista parcial pode exibir respostas ainda mais diferentes: a saralasina, um agonista parcial fraco em receptores de angiotensina II, abaixa a pressão sanguínea em pacientes com hipertensão causada por produção aumentada de angiotensina II e a eleva em pacientes que produzem quantidades normais de angiotensina.

C. Alterações de número ou função de receptores Estudos experimentais têm documentado mudanças na resposta a fármacos causadas por aumentos ou diminuições do número de sítios receptores ou por alterações na eficiência do acoplamento de receptores a mecanismos efetores distais. Em alguns casos, a mudança do número de receptores é causada por outros hormônios; por exemplo, os hormônios tireoidianos aumentam tanto o número de receptores β no músculo cardíaco de ratos como a sensibilidade cardíaca às catecolaminas. Alterações similares provavelmente contribuem para a taquicardia da tireotoxicose em pacientes e explicam a utilidade do propranolol, um antagonista β-adrenoceptor, para reduzir os sintomas dessa doença. Em outros casos, o próprio ligante agonista induz a diminuição do número (p. ex., regulação para baixo) ou da eficiência de acoplamento (p.  ex., dessensibilização) de seus receptores.

38

seÇÃo i Princípios básicos

Esses mecanismos (discutidos anteriormente em “Mecanismos de sinalização e ação de fármacos”) podem contribuir para dois fenômenos clinicamente importantes: em primeiro lugar, a taquifilaxia ou tolerância aos efeitos de alguns fármacos (p. ex., aminas biogênicas e seus congêneres); em segundo, os fenômenos de “rebote” que se seguem à retirada de certos fármacos. Esses fenômenos ocorrem com agonistas ou com antagonistas. Um antagonista pode aumentar o número de receptores em uma célula ou tecido crítico ao impedir a regulação para baixo causada por um agonista endógeno. Quando o antagonista é retirado, o número elevado de receptores pode produzir uma resposta exagerada a concentrações fisiológicas do agonista. Sintomas de retirada potencialmente desastrosos resultam pela razão oposta, quando suspensa a administração de um fármaco agonista. Nessa situação, o número de receptores, diminuído pela regulação para baixo induzida pelo fármaco, é baixo demais para que o agonista endógeno produza estimulação efetiva. Por exemplo, a suspensão da clonidina (um fármaco cuja atividade de agonista α2-adrenoceptor reduz a pressão sanguínea) pode causar crise hipertensiva, provavelmente porque o fármaco regula para baixo α2- adrenoceptores (ver Capítulo 11). Fatores genéticos também desempenham uma função importante na alteração do número ou da função de receptores específicos. Por exemplo, uma variante genética específica do adrenoceptor α2C – quando herdada juntamente a uma variante do adrenoceptor α1 – confere risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência cardíaca, que pode ser reduzido pela intervenção precoce utilizando fármacos antagonistas. Como discutido no Capítulo 5, a identificação desses fatores genéticos, parte do campo em desenvolvimento rápido da farmacogenômica, é promissora para o diagnóstico clínico e, no futuro, pode ajudar os médicos a traçar a terapia farmacológica mais apropriada para pacientes individuais. Outro exemplo interessante da determinação genética de efeitos sobre a resposta a fármacos é visto no tratamento de cânceres que envolvem sinalização do fator de crescimento excessivo. Mutações somáticas que afetam o domínio de tirosina-cinase do receptor do EGF conferem sensibilidade aumentada a inibidores de cinases, como gefitinibe, em certos cânceres de pulmão. Esse efeito amplia o efeito antineoplásico do fármaco e, como a mutação somática é específica para o tumor e não está presente no hospedeiro, o índice terapêutico desses fármacos pode estar aumentado significativamente em pacientes cujos tumores abrigam essas mutações.

D. Mudanças em componentes da resposta distais ao receptor Embora um fármaco inicie suas ações por ligação aos receptores, a resposta observada em um paciente depende da integridade funcional dos processos bioquímicos na célula respondente e de regulação fisiológica por sistemas orgânicos interativos. Clinicamente, mudanças nos processos pós-receptores representam a maior e mais importante classe de mecanismos que causam variação na capacidade de resposta à terapia farmacológica. Antes de começar o tratamento com um fármaco, quem prescreve deve estar consciente das características do paciente capazes de limitar a resposta clínica. Essas características incluem a idade e saúde geral do paciente e – o mais importante – a gravidade e o mecanismo fisiopatológico da doença. A causa potencial mais importante de falha em se obter uma resposta

satisfatória é o diagnóstico equivocado ou fisiologicamente incompleto. A terapia farmacológica sempre é mais bem-sucedida quando direcionada com acurácia ao mecanismo fisiopatológico responsável pela doença. Quando o diagnóstico está correto e o fármaco é apropriado, uma resposta terapêutica insatisfatória pode ser rastreada por mecanismos compensadores no paciente, que respondem e se opõem aos efeitos benéficos do fármaco. Por exemplo, aumentos compensadores do tônus nervoso simpático e da retenção de líquido pelos rins contribuem para tolerância aos efeitos anti-hipertensivos de um fármaco vasodilatador. Nesses casos, fármacos adicionais são necessários para se conseguir um efeito terapêutico útil.

seletividade clínica: efeitos benéficos versus tóxicos de fármacos Embora os fármacos sejam classificados de acordo com suas ações principais, está claro que nenhum fármaco causa um único efeito específico. Por quê? É extremamente improvável que algum tipo de molécula de fármaco se ligue apenas a um tipo único de molécula receptora, até porque o número de receptores potenciais em cada paciente é muito grande. Mesmo que a estrutura química de um fármaco lhe permitisse ligar-se apenas a um tipo de receptor, os processos bioquímicos controlados por esses receptores teriam lugar em muitos tipos de células e seriam acoplados a várias outras funções bioquímicas; em consequência, o paciente e o autor da prescrição provavelmente perceberiam mais de um efeito farmacológico. Em conformidade, os fármacos são apenas seletivos – em vez de específicos – em suas ações, porque se ligam a um ou a poucos tipos de receptor mais do que a outros, e porque esses receptores controlam processos discretos que resultam em efeitos distintos. Somente por causa de sua seletividade os fármacos são úteis em medicina clínica. A seletividade pode ser mensurada pela comparação das afinidades de ligação de um fármaco a diferentes receptores, ou se comparando a ED50s para efeitos distintos de um fármaco in vivo. No desenvolvimento de fármacos e na medicina clínica, a seletividade é considerada quase sempre pela separação dos efeitos em duas categorias: benéficos ou terapêuticos versus tóxicos ou adversos. As propagandas farmacêuticas e os que prescrevem as vezes usam o termo efeito colateral, que implica em o efeito em questão ser insignificante ou ocorrer por meio de uma via lateral ao efeito principal do fármaco; essas implicações com frequência são errôneas.

A. efeitos benéficos e tóxicos mediados pelo mesmo mecanismo receptor-efetor Boa parte da toxicidade grave de fármacos na prática clínica representa uma extensão farmacológica direta das suas ações terapêuticas. Em alguns desses casos (p. ex., sangramento causado por terapia anticoagulante; coma hipoglicêmico devido à insulina), a toxicidade pode ser evitada pelo manejo criterioso da dose do fármaco administrado, guiada pelo monitoramento cuidadoso do efeito (dosagens da coagulação do sangue ou da glicemia) e ajudada por medidas auxiliares (evitar o trauma tecidual que pode levar a hemorragia; regulação da ingestão de carboidratos). Em outros casos, a toxicidade pode ser evitada não se administrando o fármaco de forma alguma, se a indicação terapêutica for fraca ou se outro tratamento estiver disponível.

CAPÍTuLo 2 Receptores de fármacos e farmacodinâmica

Em certas situações, um fármaco é necessário e benéfico, mas provoca toxicidade inaceitável quando administrado em doses que produzem benefício ótimo. Nessas situações, há necessidade de se adicionar outro fármaco ao esquema de tratamento. Ao tratar a hipertensão, por exemplo, a administração de um segundo fármaco permite que o médico reduza a dose e a toxicidade do primeiro (ver Capítulo 11).

B. efeitos benéficos e tóxicos mediados por receptores idênticos, mas em tecidos diferentes ou por vias efetoras distintas Muitos fármacos produzem tanto efeitos desejados como efeitos adversos, atuando em um só tipo de receptor em tecidos diferentes. Exemplos discutidos neste livro incluem os glicosídeos digitálicos, que agem por inibição de Na+/K+-ATPase em membranas celulares; o metotrexato, que inibe a enzima di-hidrofolato redutase e os hormônios glicocorticoides. Três estratégias terapêuticas são usadas para evitar ou mitigar esse tipo de toxicidade. Em primeiro lugar, o fármaco sempre deve ser usado na dose mais baixa que produza benefício aceitável. Em segundo, fármacos adjuvantes que agem por meio de mecanismos receptores diferentes e produzem toxicidades distintas permitem a redução da dose do primeiro fármaco, assim limitando sua toxicidade (p. ex., uso de outros agentes imunossupressores adicionados aos glicocorticoides no tratamento de distúrbios inflamatórios). Em terceiro, a seletividade das ações do fármaco pode ser aumentada pela manipulação das concentrações do fármaco disponíveis para receptores em partes diferentes do corpo, por exemplo, pela administração de um glicocorticoide em aerossol nos brônquios em casos de asma.

C. efeitos benéficos e tóxicos mediados por tipos diferentes de receptores As vantagens terapêuticas resultantes de novas entidades químicas com melhor seletividade de receptores já foram mencionadas neste capítulo e são descritas em detalhe em capítulos posteriores. Esses fármacos incluem agonistas e antagonistas de adrenoceptores α e β-seletivos, anti-histamínicos H1 e H2, agentes bloqueadores nicotínicos e muscarínicos bem como hormônios esteroides seletivos para receptores. Todos esses receptores são agrupados em famílias funcionais, cada uma responsiva a uma classe pequena de agonistas endógenos. Os receptores e seus usos terapêuticos associados foram descobertos pela análise dos efeitos dos sinais químicos fisiológicos – catecolaminas, histamina, acetilcolina e corticosteroides. Vários outros fármacos foram descobertos pela exploração de efeitos terapêuticos ou tóxicos de agentes quimicamente semelhantes observados em um contexto clínico. Os exemplos incluem a quinidina, as sulfonilureias, os diuréticos tiazídicos, os antidepressivos tricíclicos, os fármacos opioides e os

39

antipsicóticos fenotiazínicos. Com frequência, os novos agentes interagem com receptores de substâncias endógenas (p. ex., opioides e fenotiazínicos para receptores de opioides endógenos e dopamina, respectivamente). É provável que outros fármacos novos sejam descobertos, os quais talvez façam isso no futuro ou levem à descoberta de novas classes de receptores e ligantes endógenos para o desenvolvimento de outros fármacos. Assim, a propensão de fármacos a se ligarem a classes diferentes de sítios receptores não é apenas um problema potencialmente incômodo no tratamento de pacientes, mas também apresenta um desafio contínuo à farmacologia e uma oportunidade para o desenvolvimento de fármacos novos e mais úteis.

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40

seÇÃo i Princípios básicos

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o O propranolol, um bloqueador β-adrenoceptor não seletivo, é um agente anti-hipertensivo útil porque reduz o débito cardíaco e, provavelmente, a resistência vascular. Entretanto, também impede a broncodilatação induzida por receptor β2 e pode precipitar constrição brônquica em indivíduos suscetíveis. Bloqueadores de canais de cálcio, como

o verapamil, também reduzem a pressão sanguínea, mas não causam constrição brônquica nem impedem a broncodilatação. A seleção do fármaco ou grupo de fármacos mais apropriado a uma condição requer conhecimento das outras condições que o paciente apresenta e da seletividade dos receptores dos grupos de fármacos disponíveis.

C A P Í T U L O

Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos

3

Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP

esTuDo De CAso Mulher de 85 anos, com 60 kg e creatinina sérica de 1,8 mg/ dL tem fibrilação atrial. Optou-se pelo uso de digoxina para controlar a frequência cardíaca rápida. A concentração-alvo de digoxina no tratamento da fibrilação atrial é de

A meta da terapêutica é conseguir o efeito benéfico desejado com efeitos adversos mínimos. Quando selecionado um medicamento, o médico deve determinar a dose que mais se aproxima dessa meta. Uma abordagem racional desse objetivo combina os princípios da farmacocinética com a farmacodinâmica, para esclarecer a relação dose-efeito (Figura 3-1). A farmacodinâmica rege a parte concentração-efeito da interação, e a farmacocinética, dose-concentração (Holford e Sheiner, 1981). Os processos farmacocinéticos de absorção, distribuição e eliminação determinam com que rapidez e por quanto tempo o fármaco aparecerá no órgão-alvo. Os conceitos farmacodinâmicos de resposta máxima e sensibilidade determinam a magnitude do efeito em uma concentração particular (ver Emáx e C50, Capítulo 2); C50 também é conhecida como EC50. A Figura 3-1 ilustra uma hipótese fundamental da farmacologia, a saber, a existência de uma relação entre o efeito benéfico ou tóxico de um fármaco e a sua concentração. Essa hipótese tem sido documentada em relação a muitos fármacos, como demonstrado nas colunas “Concentração-alvo” e “Concentração tóxica”, na Tabela 3-1. A aparente falta dessa relação, no caso de

2 ng/mL. Estão disponíveis comprimidos de digoxina que contêm 62,5 microgramas (mcg) e 250 mcg. Que dose de manutenção você recomendaria?

alguns fármacos, não enfraquece a hipótese básica, mas indica a necessidade de se considerar o curso de tempo da concentração no sítio real do efeito farmacológico (ver adiante). O conhecimento da relação entre dose, concentração e efeito permite que o médico leve em conta os vários aspectos patológicos e fisiológicos de um paciente em particular, que o tornam diferente de um indivíduo médio na resposta a um determinado fármaco. Assim, a importância da farmacocinética e da farmacodinâmica na assistência a pacientes baseia-se na melhoria do efeito benéfico e na redução da toxicidade obtidas pela aplicação desses princípios.

fArmAcocinéticA A dose “padrão” de um fármaco baseia-se em experimentos realizados com voluntários sadios e pacientes com capacidade média de absorver, distribuir e eliminar o fármaco (ver “Ensaios clínicos: IND e NDA”, no Capítulo 1). Essa dose não será adequada para todos os pacientes. Vários processos fisiológicos (p. ex., tamanho do corpo, maturação da função de órgãos em

42

seÇÃo i Princípios básicos

Dose de fármaco administrada Entrada Concentração do fármaco na circulação sistêmica

Distribuição

Fármaco em tecidos de distribuição

Farmacocinética

Eliminação Fármaco metabolizado ou excretado

Concentração do fármaco no sítio de ação

Efeito farmacológico Farmacodinâmica Resposta clínica Toxicidade

Efetividade

FiGurA 3-1 A relação entre dose e efeito pode ser separada em componentes farmacocinéticos (dose-concentração) e farmacodinâmicos (concentração-efeito). A concentração fornece a ligação entre farmacocinética e farmacodinâmica, e é o foco da abordagem da concentraçãoalvo à dosagem racional. Os três processos primários da farmacocinética são entrada, distribuição e eliminação.

lactentes) e patológicos (p. ex., insuficiência cardíaca, insuficiência renal) ditam o ajuste de doses em pacientes individuais. Esses processos modificam parâmetros farmacocinéticos específicos. Os dois parâmetros básicos são depuração, a medida da capacidade do corpo para eliminar o fármaco; e volume de distribuição, a medida do espaço aparente no corpo disponível para conter o fármaco. Esses parâmetros estão ilustrados esquematicamente na Figura 3-2, na qual o volume dos recipientes em que os fármacos se difundem representa o volume de distribuição e o tamanho do fluxo de “drenagem” nas Figuras 3-2B e 3-2D representam a depuração.

para conter a quantidade de fármaco homogênea na concentração encontrada no sangue, no plasma ou na água. Os fármacos com V muito altos têm concentrações bem mais elevadas no tecido extravascular do que no compartimento vascular, isto é, não são distribuídos de forma homogênea. Os fármacos que são retidos dentro do compartimento vascular têm um volume mínimo de distribuição possível igual ao componente de sangue no qual estão distribuídos – por exemplo, 0,04 L/kg de peso corporal, ou 2,8 L/70 kg (Tabela 3-2) no caso de um fármaco restrito ao compartimento plasmático.

Depuração Volume de distribuição O volume de distribuição (V) correlaciona a quantidade de fármaco no corpo à concentração do fármaco (C) no sangue ou no plasma: V=

Quantidade de fármaco no corpo C

(1)

O V pode ser definido em relação ao sangue, ao plasma, ou à água (fármaco não ligado), conforme a concentração usada na equação (1) (C = Cb, Cp, ou Cu). O V calculado a partir da equação (1) é um volume aparente, o que pode ser apreciado pela comparação dos volumes de distribuição de fármacos como digoxina ou cloroquina (Tabela 3-1), com alguns dos volumes físicos do corpo (Tabela 3-2). O volume de distribuição pode exceder em muito qualquer volume físico no corpo, pois é o volume aparentemente necessário

Os princípios de depuração (clearance) de fármacos assemelham-se aos conceitos de depuração da fisiologia renal. A depuração (CL) de um fármaco é o fator que prediz a velocidade de eliminação em relação à concentração do fármaco (C):

  Ve  e e e

  

(

A depuração, como o volume de distribuição, pode ser definida em relação ao sangue (CLb), ao plasma (CLp), ou não ligação em água (CLu), a depender de onde e como a concentração é mensurada. É importante observar o caráter aditivo da depuração. A eliminação do fármaco do corpo pode envolver processos que ocorrem no rim, pulmão, fígado e outros órgãos. Dividir a velocidade de eliminação em cada órgão pela concentração de fármaco apresentada gera a depuração respectiva naquele órgão.

43

CAPÍTuLo 3 Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos

TABeLA 3-1 Parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos para fármacos selecionados em adultos (Ver Holford et al., 2013, para parâmetros em neonatos e crianças) Fármaco

Disponibilidade oral (F) (%)

excreção urinária (%)1

Ligação ao plasma (%)

Depuração (L/h/70 kg)2

Volume de distribuição (L/70 kg)

Meia-vida (h)

Concentração-alvo

Concentração tóxica

Aciclovir

23

75

15

19,8

48

2,4

...

...

Ácido acetilsalicílico

68

1

49

39

11

0,25

...

...

Ácido salicílico

100

15

85

0,84

12

13

200 mg/L

> 200 mg/L

Ácido valproico

100

2

93

0,462

9,1

14

75 mg/L

> 150 mg/L

3

Amicacina

...

98

4

5,46

19

2,3

10 mg/L …

...

Amoxicilina

93

86

18

10,8

15

1,7

...

...

Ampicilina

62

82

18

16,2

20

1,3

...

...

Anfotericina

...

4

90

1,92

53

18

...

...

Atenolol

56

94

5

10,2

67

6,1

1 mg/L

...

Atropina

50

57

18

24,6

120

4,3

...

...

Captopril

65

38

30

50,4

57

2,2

50 ng/mL

...

Carbamazepina

70

1

74

5,34

98

15

6 mg/L

> 9 mg/L

Cefalexina

90

91

14

18

18

0,9

...

...

Cefalotina

...

52

71

28,2

18

0,57

...

...

Ciclosporina

30

1

98

23,9

244

15

200 ng/mL

> 400 ng/mL

Cimetidina

62

62

19

32,4

70

1,9

0,8 mg/L

...

Ciprofloxacino

60

65

40

25,2

130

4,1

...

...

Clonidina

95

62

20

12,6

150

12

1 ng/mL

...

Cloranfenicol

80

25

53

10,2

66

2,7

...

...

Clordiazepóxido

100

1

97

2,28

21

10

1 mg/L

...

Cloroquina

89

61

61

45

13.000

214

20 ng/mL

250 ng/mL

Clorpropamida

90

20

96

0,126

6,8

33

...

...

Diazepam

100

1

99

1,62

77

43

300 ng/mL

...

Digoxina

70

67

25

9

500

39

1 ng/mL

> 2 ng/mL

Diltiazem

44

4

78

50,4

220

3,7

...

...

Disopiramida

83

55

2

5,04

41

6

3 mg/mL

> 8 mg/mL

Enalapril

95

90

55

9

40

3

> 0,5 ng/mL

...

Eritromicina

35

12

84

38,4

55

1,6

...

...

Etambutol

77

79

5

36

110

3,1

...

> 10 mg/L

Fenitoína

90

2

89

Dependente de conc.5

45

Dependente 10 mg/L de conc.6

> 20 mg/L

Fenobarbital

100

24

51

0,258

38

98

15 mg/L

> 30 mg/L

Fluoxetina

60

3

94

40,2

2.500

53

...

...

Furosemida

61

66

99

8,4

7,7

1,5

...

> 25 mg/L

Gentamicina

...

76

10

4,7

20

3

3 mg/L3

...

Hidralazina

40

10

87

234

105

1

100 ng/mL

...

Imipramina

40

2

90

63

1.600

18

200 ng/mL

> 1 mg/L

Indometacina

98

15

90

8,4

18

2,4

1 mg/L

> 5 mg/L

Labetalol

18

5

50

105

660

4,9

0,1 mg/L

... (continua)

44

seÇÃo i Princípios básicos

TABeLA 3-1 Parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos para fármacos selecionados em adultos (Continuação)

Fármaco

Disponibilidade oral (F) (%)

excreção urinária (%)1

Ligação ao plasma (%)

Depuração (L/h/70 kg)2

Volume de distribuição (L/70 kg)

Meia-vida (h)

Concentração-alvo

Concentração tóxica

Lidocaína

35

2

70

38,4

77

1,8

3 mg/L

> 6 mg/L

Lítio

100

95

0

1,5

55

22

0,7 mEq/L

> 2 mEq/L

Metoprolol

38

10

11

63

290

3,2

25 ng/mL

...

Metotrexato

70

48

34

9

39

7,2

750 µM-h4,5

> 950 µM-h

Metronidazol

99

10

10

5,4

52

8,5

4 mg/L

...

Midazolam

44

56

95

27,6

77

1,9

...

...

Morfina

24

8

35

60

230

1,9

15 ng/mL

...

Nifedipino

50

0

96

29,4

55

1,8

50 ng/mL

...

Nortriptilina

51

2

92

30

1.300

31

100 ng/mL

>  500 ng/mL

Paracetamol

88

3

0

21

67

2

15 mg/L

> 300 mg/L

Petidina

52

12

58

72

310

3,2

0,5 mg/L

...

Piridostigmina

14

85

...

36

77

1,9

75 ng/mL

...

Prazosina

68

1

95

12,6

42

2,9

...

...

Procainamida

83

67

16

36

130

3

5 mg/L

> 14 mg/L

Propranolol

26

1

87

50,4

270

3,9

20 ng/mL

...

Quinidina

80

18

87

19,8

190

6,2

3 mg/L

> 8 mg/L

Ranitidina

52

69

15

43,8

91

2,1

100 ng/mL

...

Rifampicina

?

7

89

14,4

68

3,5

...

...

Sulfametoxazol

100

14

62

1,32

15

10

...

...

28

10 mcg/L

...

Tacrolimo

20

...

98

Teofilina

96

18

Terbutalina

14

Tetraciclina

7

8

8

3

133

56

2,8

35

8,1

10 mg/L

> 20 mg/L

56

20

14,4

125

14

2 ng/mL

...

77

58

65

7,2

105

11

...

...

Tobramicina

...

90

10

4,62

18

2,2

...

...

Tocainida

89

38

10

10,8

210

14

10 mg/L

...

Tolbutamida

93

0

96

1,02

7

5,9

100 mg/L

...

Trimetoprima

100

69

44

9

130

11

...

...

Tubocurarina

...

63

50

8,1

27

2

0,6 mg/L

...

3

Vancomicina

...

79

30

5,88

27

5,6

20 mg/L

...

Varfarina

93

3

99

0,192

9,8

37

...

...

Verapamil

22

3

90

63

350

4

...

...

Zidovudina

63

18

25

61,8

98

1,1

...

...

1

Pressupondo-se depuração de creatinina de 100 mL/min/70 kg.

2

Converte-se para mL/min multiplicando-se o número determinado por 16,6.

3

Concentração média no estado de equilíbrio.

4

Área-alvo sob a curva de concentração-tempo depois de uma dose única.

5

Pode-se estimar a partir da medida de C usando CL = Vmáx /(Km + C); Vmáx = 415 mg/d, Km = 5 mg/L. Ver o texto.

6

Varia por causa da depuração dependente de concentração.

7

Ligado ao sangue total (%).

8

Baseado em sangue total padronizado para hematócrito 45%.

45

CAPÍTuLo 3 Farmacocinética e farmacodinâmica: dosagem racional e o curso do tempo de ação dos fármacos

TABeLA 3-2 Volumes físicos (em L/kg de peso corporal) de alguns compartimentos corporais dentro dos quais fármacos podem ser distribuídos A

Compartimento e volume

Quantidade no sangue

Sangue

exemplos de fármacos

água 0

Tempo

B Quantidade no sangue

Água corporal total (0,6 L/kg1)

Moléculas hidrossolúveis pequenas: p. ex., etanol

Água extracelular (0,2 L/kg)

Moléculas hidrossolúveis grandes: p. ex., gentamicina

Plasma (0,04 L/kg)

Moléculas proteicas grandes: p. ex., anticorpos

Gordura (0,2-0,35 L/kg)

Moléculas altamente lipossolúveis: p. ex., diazepam

ossos (0,07 L/kg)

Certos íons: p. ex., chumbo, flúor

1

Uma cifra média. A água corporal total em uma pessoa magra poderia ser 0,7 L/kg; em uma pessoa obesa, 0,5 L/kg.

0

Sangue

Tempo

Somadas, essas depurações são iguais à depuração sistêmica total: CLrim =

C Quantidade no sangue

CLfígado = Volume extravascular

Sangue

0

Tempo

CLoutros =

Velocidade de eliminaçãorim C Velocidade de eliminaçãofígado C

Quantidade no sangue

Volume extravascular

Sangue

0

Tempo

FiGurA 3-2 Modelos de distribuição e eliminação de fármacos. O efeito de se adicionar fármaco ao sangue por injeção intravenosa rápida é representado pela expulsão de uma quantidade conhecida do agente para dentro de uma proveta. O curso do tempo da quantidade de fármaco na proveta é mostrado nos gráficos à direita. No primeiro exemplo (A), não há movimento de fármaco para fora da proveta, de modo que o gráfico mostra apenas uma elevação íngreme até o máximo, seguida por um platô. No segundo exemplo (B), uma via de eliminação está presente, e o gráfico mostra um declínio lento depois de uma elevação abrupta até o máximo. Como o nível de material na proveta cai, a “pressão” dirigindo o processo de eliminação também cai, e a inclinação da curva diminui. Essa é uma curva de declínio exponencial. No terceiro modelo (C), o fármaco colocado no primeiro compartimento (sangue) se equilibra rapidamente com o segundo compartimento (volume extravascular), e a quantidade de fármaco no sangue declina exponencialmente para um novo estado de equilíbrio. O quarto modelo (D) ilustra uma combinação mais realista do mecanismo de eliminação e equilíbrio extravascular. O gráfico resultante mostra uma fase de distribuição precoce seguida pela fase de eliminação mais lenta.

(3b)

Velocidade de eliminaçãooutros C

CLsistêmica = CLrim + CLfígado + CLoutros D

(3a)

(3c) (3d)

Os “outros” tecidos de eliminação incluem os pulmões e os sítios adicionais de metabolismo, como sangue ou músculos. Os dois sítios principais de eliminação de fármacos são os rins e o fígado. A depuração de fármaco não modificado na urina representa a depuração renal. Dentro do fígado, a eliminação de fármacos ocorre por meio de biotransformação do fármaco precursor em um ou mais metabólitos, excreção do fármaco não modificado na bile, ou ambas. As vias de biotransformação são discutidas no Capítulo  4. Para a maioria dos fármacos, a depuração é constante ao longo da variação de concentração encontrada em situações clínicas, isto é, a eliminação não é saturável, e a velocidade de eliminação do fármaco é diretamente proporcional à concentração (recompondo a equação [2]): Velocidade de eliminação = CL × C

(4)

A velocidade de eliminação é, em geral, designada como eliminação de primeira ordem. Quando de primeira ordem, a depuração pode ser estimada pelo cálculo da área sob a curva (AUC, area under the curve) do perfil de tempo-concentração depois de uma dose. A depuração é calculada a partir da dose dividida pela AUC. Observe que essa é uma forma de cálculo conveniente – não a definição de depuração.

A. eliminação de capacidade limitada Para fármacos que exibem eliminação de capacidade limitada (p. ex., fenitoína, etanol), a depuração varia de acordo com a

seÇÃo i Princípios básicos

concentração do fármaco obtida (Tabela 3-1). A eliminação de capacidade limitada também é conhecida como de ordem mista, saturável, dependente de dose ou concentração, não linear e eliminação de Michaelis-Menten. A maioria das vias de eliminação de fármacos ficará saturada se a dose, e, portanto, a concentração, forem suficientemente altas. Quando o fluxo de sangue em um órgão não limita a eliminação (ver adiante), a relação entre velocidade de eliminação e concentração (C) é expressa matematicamente na equação (5): Velocidade de eliminação =

Vmáx × C Km + C

(5)

Vmáx é a capacidade máxima de eliminação, e Km, a concentração do fármaco na qual a velocidade de eliminação é 50% de Vmáx. Em concentrações altas em relação à Km, a velocidade de eliminação quase não depende da concentração – um estado de eliminação de “ordem pseudozero”. Se a velocidade de dosagem excede a capacidade de eliminação, o estado de equilíbrio não pode ser alcançado: a concentração continuará subindo enquanto a administração da dose prosseguir. Esse padrão de eliminação de capacidade limitada é importante para três fármacos de uso comum: etanol, fenitoína e ácido acetilsalicílico. Depuração não tem significado real para fármacos com eliminação de capacidade limitada, e AUC não deve ser usada para calcular a depuração desses fármacos.

B. eliminação dependente de fluxo Em contraste com a eliminação daqueles de capacidade limitada, alguns fármacos são depurados de imediato pelo órgão responsável por sua eliminação, de modo que, em qualquer concentração clinicamente realista, a maior parte do fármaco no sangue que faz a perfusão do órgão será eliminada na primeira passagem do fármaco através dele. Assim, a eliminação desses fármacos dependerá primeiro da sua velocidade de aporte ao órgão responsável pela eliminação. Esses fármacos (ver Tabela 4-7) são considerados como de “extração alta”, pois são quase completamente extraídos do sangue pelo órgão. O fluxo de sangue para o órgão é o principal determinante do aporte do fármaco, mas a ligação a proteínas do plasma e a partição de células do sangue também são importantes para fármacos bastante ligados que têm extração alta.

Meia-vida Meia-vida (t1/2) é o tempo necessário para que a quantidade do fármaco se reduza à metade durante a eliminação (ou durante uma infusão constante). No caso mais simples – e o mais útil no desenho de esquemas de fármacos –, o corpo pode ser considerado como um compartimento único (conforme ilustrado na Figura  3-2B) de tamanho igual ao volume de distribuição (V). O tempo do curso do fármaco no corpo depende tanto do volume de distribuição como da depuração: t12 

0  V CL

(6)

Como a eliminação de fármacos pode ser descrita por um processo exponencial, demonstra-se que o tempo gasto pela diminuição em duas vezes é proporcional ao logaritmo natural de 2. A constante 0,7  na equação (6) é uma aproximação do logaritmo natural de 2.

Concentração plasmática (% do estado de equilíbrio)

46

100 75

Acúmulo

50 Eliminação

25 0

0

1

2

3 5 6 4 Tempo (meias-vidas)

7

8

FiGurA 3-3 O curso no tempo de acúmulo e eliminação de fármaco. Linha sólida: concentração plasmática que reflete o acúmulo de um fármaco durante uma velocidade constante de infusão do mesmo. Cinquenta por cento da concentração em estado de equilíbrio são alcançados depois de uma meia-vida; 75%, depois de duas meiasvidas, e mais de 90% depois de quatro meias-vidas. Linha tracejada: concentrações plasmáticas refletindo eliminação de fármaco depois da infusão em velocidade constante de um fármaco que alcançou o estado de equilíbrio. Cinquenta por cento do fármaco se perde depois de uma meia-vida; 75%, depois de duas meias-vidas, etc. A regra prática de que quatro meias-vidas devem decorrer depois do início de um esquema de administração de um fármaco antes que sejam vistos efeitos completos, baseia-se na abordagem da curva de acumulação a mais de 90% da concentração final no estado de equilíbrio. A meia-vida é útil porque indica o tempo necessário para se atingir 50% do estado de equilíbrio – ou para diminuir 50% das condições de equilíbrio – depois de uma mudança na velocidade de administração do fármaco. A Figura 3-3 mostra o curso de tempo de acúmulo do fármaco durante uma infusão de velocidade constante e o curso de tempo de eliminação do fármaco depois da interrupção de uma infusão que já alcançou um estado de equilíbrio. Estados mórbidos podem afetar ambos os parâmetros farmacocinéticos primários relacionados de forma fisiológica: o volume de distribuição e a depuração. Uma mudança na meia-vida não reflete necessariamente uma alteração na eliminação do fármaco. Por exemplo, pacientes com insuficiência renal crônica têm uma diminuição tanto da depuração renal como do volume de distribuição da digoxina; o aumento de meia-vida da digoxina não é tão grande como poderia ser esperado com base na alteração da função renal. A diminuição do volume de distribuição deve-se à redução renal e da massa musculoesquelética e à consequente diminuição da ligação tecidual da digoxina à bomba de Na+/K+-ATPase. Muitos fármacos exibem farmacocinética de múltiplos compartimentos (conforme ilustrado nas Figuras 3-2C e 3-2D). Nessas condições, a meia-vida refletindo o acúmulo de fármaco, conforme determinado na Tabela 3-1, será maior que a calculada a partir da equação (6).

Acúmulo de fármaco Sempre que há doses repetidas, o fármaco se acumula no corpo até que pare sua administração. Isso ocorre porque leva um tempo infinito (teoricamente) para se eliminar o total de uma dose. Em termos práticos, significa que, se o intervalo de dosagem for mais curto do que quatro meias-vidas, o acúmulo será detectável. O acúmulo é inversamente proporcional à fração da dose perdida em cada intervalo de dosagem. A fração perdida é 1  menos a fração remanescente logo antes da próxima dose.

47

A fração remanescente pode ser predita a partir do intervalo de dosagem e da meia-vida. Um índice de acúmulo conveniente é o fator de acumulação: 1

Fator de acumulação =

Fração perdida em um intervalo de dosagem =

1 1 − Fração restante

(7)

Para um fármaco administrado uma vez em cada meia-vida, o fator de acumulação é 1/0,5 ou 2. O fator de acumulação indica a razão da concentração do estado de equilíbrio para aquela vista no mesmo tempo logo depois da primeira dose. Assim, as concentrações de pico após doses intermitentes no estado de equilíbrio são iguais à concentração de pico depois da primeira dose multiplicada pelo fator de acumulação.

Biodisponibilidade A biodisponibilidade é definida como a fração do fármaco inalterado que alcança a circulação sistêmica logo depois da administração por qualquer via (Tabela 3-3). A AUC da concentração-tempo no sangue é proporcional à dose e à extensão de biodisponibilidade de um fármaco, se sua eliminação é de primeira ordem (Figura 3-4). Para uma dose intravenosa, presume-se que a biodisponibilidade seja igual à unidade. No caso de um fármaco administrado por via oral, a biodisponibilidade pode ser menor que 100% por duas razões principais – extensão incompleta da absorção através da parede intestinal e eliminação na primeira passagem pelo fígado (ver adiante).

A. extensão da absorção Depois da administração oral, um fármaco pode ser absorvido de forma incompleta, por exemplo, somente 70% de uma dose de digoxina alcança a circulação sistêmica. Isso se deve sobretudo à falta de absorção do intestino. Outros fármacos são demasiados

TABeLA 3-3 Vias de administração, biodisponibilidade e características gerais Via

Biodisponibilidade (%)

Intravenosa (IV)

100 (por definição)

A de início mais rápido

Intramuscular (IM)

75 a ≤ 100

Grandes volumes frequentemente factíveis; pode ser dolorosa

Subcutânea (SC)

75 a ≤ 100

Volumes menores que IM; pode ser dolorosa

Oral (VO)

5 a 300 mcg/mL, respectivamente (Capítulo 3). Dado que 48 horas após a ingestão (p. ex., 24 meias-vidas mais tarde) o nível sanguíneo de paracetamol da paciente é de 75 mcg/ mL, é óbvio que seus níveis iniciais estavam perigosamente acima da faixa tóxica, e assim, ao ingressar no departamento de emergência, suas provas de função hepática eram compatíveis com insuficiência hepática em andamento. Ela deveria receber N-acetilcisteína, o antídoto específico do paracetamol (ver Capítulo 58) e infusão IV contínua de glicose para fornecer o precursor (glicose) a fim de gerar o cofator UDPGA necessário para glicuronidação de paracetamol, bem como o líquido para induzir débito urinário e acelerar a sua eliminação do metabólito.

73

C A P Í T U L O

5

Farmacogenômica Jennifer E. Hibma, PharmD, e Kathleen M. Giacomini, PhD

esTuDo De CAso Um homem de 72 anos, com câncer colorretal metastático, recebeu prescrição de um fármaco anticâncer, irinotecano, 180 mg/m2, como uma infusão intravenosa, que foi repetida a cada duas semanas, juntamente a vários outros agentes quimioterápicos. A função hepática e a função renal estavam normais. Amostras de sangue foram coletadas. Depois do primeiro ciclo de tratamento, o paciente apresentou neutropenia muito grave e diarreia. Níveis plasmáticos de SN-38, o metabólito ativo do irinotecano, foram quatro ve-

introduçÃo Farmacogenômica, o estudo de fatores genéticos que estão por trás da variação na resposta a fármacos, é um termo moderno para farmacogenética. Farmacogenômica implica um reconhecimento de que mais de uma variante genética pode contribuir para variação na resposta a fármacos. Historicamente, o campo começou com observações de reações adversas graves a fármacos em certos indivíduos, que se constatou abrigarem variantes genéticas em enzimas metabolizadoras de fármacos. Como um campo científico, a farmacogenômica avançou com rapidez a partir o sequenciamento do genoma humano. Na última década, estudos de associação forte na amplitude do genoma (GWA), nos quais centenas de milhares de variantes genéticas por meio do genoma são testadas para associação com resposta a fármacos, levaram à descoberta de muitos outros polimorfismos importantes, que estão por trás da variação de resposta a fármacos, tanto terapêutica como adversa. Além dos polimorfismos em genes que codificam enzimas metabolizadoras de fármacos, sabe-se agora que polimorfismos em genes que codificam transportadores, lócus do antígeno leucocitário humano (HLA), citocinas e várias outras proteínas também são preditivos de variação em respostas a fármacos, tanto

zes mais altos que os encontrados na maioria dos pacientes. A dose de irinotecano foi reduzida em 50% (para 90 mg/m2) e os níveis plasmáticos de SN-38 ficaram mais baixos, mas ainda mais de duas vezes o normal. Entretanto, depois do segundo ciclo, não houve neutropenia e diarreia somente de grau 1. Imagens de tomografia computadorizada e ressonância magnética mostraram uma resposta parcial à quimioterapia. Um polimorfismo de UGT1A1*28 poderia ter levado aos efeitos adversos?

terapêuticas como adversas. Além das novas descobertas que têm sido feitas, a última década introduziu a “medicina do genoma”, também conhecida como “medicina personalizada”, na qual informações genéticas são usadas para guiar a seleção e dosagem de fármacos para pacientes individuais na prática médica. O Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) publicou uma série de diretrizes para o uso de informações genéticas na seleção e na dosagem de medicamentos. Essas diretrizes informativas estão sendo usadas por médicos na prescrição de fármacos a fim de tratar pacientes de maneira mais efetiva. Neste capítulo, nós começamos com um estudo de caso e depois descrevemos variantes genéticas que são determinantes da resposta a fármacos; as recomendações do CPIC também são incluídas para prover informações sobre como utilizar dados de variantes genéticas apropriadamente na terapêutica clínica. A descrição neste capítulo de variações da sequência de DNA na linha germinativa do DNA envolve numerosos termos que descrevem a natureza das variações e suas localizações dentro do genoma. Um glossário de termos de uso comum na área é apresentado na Tabela Glossário. Algumas das variações mais comuns e importantes estão descritas no texto subsequente.

CAPÍTuLo 5 Farmacogenômica

75

GLOSSÁRIO Termo

Definição

Alelo

Uma de duas ou mais formas alternativas de um gene que surgem por mutação e são encontradas no mesmo lócus. Exemplo: CYP2D6*3 é um alelo variante importante para uma enzima metabolizadora de fármaco, CYP2D6

Frequência de alelo

A fração ou porcentagem de vezes em que um alelo específico é observado em proporção ao total de todos os alelos possíveis que poderiam ocorrer em uma localização específica de um cromossomo

Codificação de polimorfismos de nucleotídeo único (csNPs)

Substituições de pares de bases que ocorrem na região de codificação

Variações de número de cópias (CNVs)

Um segmento de DNA em que um número variável daquele segmento tem sido encontrado

Haplótipo

Uma série de alelos encontrados em um lócus ligado em um cromossomo

equilíbrio de Hardy-Weinberg

O princípio de que frequências de alelos permanecerão constantes de geração a geração na ausência de influências evolucionárias

inserções/deleção (indel)

Inserção ou deleção de pares de bases, que podem ocorrer em regiões codificantes e não codificantes

Desequilíbrio de ligação

A associação não randômica de alelos em dois ou mais lócus que descendem de um só cromossomo ancestral

Polimorfismo de região não codificante

Polimorfismos que ocorrem nas regiões não traduzidas 3ʹ e 5ʹ, regiões intrônicas, ou regiões intergênicas

sNP não sinônimas (nssNPs)

Substituições de pares de bases na região codificante que resultam em uma troca de aminoácidos

Polimorfismo ou variante

Qualquer variação genética na sequência de DNA; os termos podem ser usados de forma intercambiável

PM, iM, eM, ou uM

Fenótipo metabolizador fraco, intermediário, extenso, ou ultrarrápido

sNPs

Polimorfismos de nucleotídeo único: substituições de pares de bases que ocorrem no genoma

sNPs sinônimos

Substituições de pares de bases na região codificante que não resultam em uma troca de aminoácidos

„ VAriAções genéticAs em enzimAs enzimAs de fAse i Conforme descrito no Capítulo 4, reações de biotransformação mediadas por enzimas P450 de fase I em geral modificam grupos funcionais (–OH, –SH, –NH2, –OCH3) de compostos endógenos e xenobióticos, resultando em uma alteração da atividade biológica do composto. Enzimas de fase I estão envolvidas na biotransformação de mais de 75% dos fármacos prescritos; portanto, polimorfismos nessas enzimas podem afetar significativamente níveis sanguíneos, o que, por sua vez, pode alterar a resposta a muitos fármacos. Polimorfismos em enzimas metabolizadoras de fármacos dominaram o campo da farmacogenômica por muitos anos e, por alguns anos, fenótipos metabólicos como metabolizador extenso (EM) também, refletindo a taxa metabólica de um indivíduo para um fármaco particular, que é um substrato conhecido de uma enzima específica, e foram usados para descrever efeitos genéticos sobre o metabolismo de fármacos. Depois que informações genotípicas se tornaram disponíveis, uma nova nomenclatura foi usada para caracterizar a taxa metabólica de um indivíduo. Em particular, diplótipos, consistindo em um alelo materno e um paterno, usando nomenclatura de alelo estrela (*), têm sido usados. Cada alelo estrela (*) é definido por variações de sequência específicas dentro do lócus do gene, por exemplo, polimorfismos de nucleotídeo único (SNP), e podem ter atribuído um escore de atividade funcional quando a caracterização funcional é conhecida, como 0 para não funcional, 0,5 para função reduzida e 1 para totalmente funcional. Alguns genes, como CYP2D6, estão sujeitos a deleções completas do gene, por exemplo CYP2D6*5, e duplicação ou multiplicações

completas do gene, como *1xN e *2xN, em que N é o número de cópias. Se mais de uma cópia do gene é detectada, o escore de atividade é então multiplicado pelo número de cópias observado. A atividade enzimática geralmente é um traço codominante ou aditivo. Por exemplo, se um indivíduo é portador de um alelo de função normal e um alelo não funcional, ele terá uma atividade metabólica intermediária, ou será considerado um metabolizador intermediário (IM). Em geral, a soma dos escores de atividade de alelos varia entre 0 e ≥ 3, e é usada frequentemente para definir fenótipos como a seguir: 0 = PM (metabolizador fraco) 0,5 = IM, 1-2 = EM, e ≥ 2 = UM (metabolizador ultrarrápido).

CYP2D6 Conforme descrito no Capítulo 4, o citocromo P450 2D6 está envolvido no metabolismo de até um quarto de todos os fármacos usados clinicamente, inclusive os compostos básicos e predominantes como β-bloqueadores, antidepressivos, antipsicóticos e analgésicos opioides. Entre as enzimas CYP, CYP2D6 exibe a maior variabilidade em capacidade metabólica, tanto entre populações como dentro delas. De modo semelhante a outras enzimas polimórficas, quatro fenótipos metabólicos definidos de forma clínica, por exemplo, PM, IM, EM e UM, são usados para predizer respostas terapêuticas e adversas subsequentes à administração de substratos de CYP2D6. O gene codificando CYP2D6 é altamente polimórfico, com mais de 100 alelos definidos (www.cypalleles.ki.se/cyp2d6. htm); contudo, mais de 95% dos fenótipos podem ser contabilizados com apenas nove alelos, como os alelos CYP2D6 *3, *4, *5 e *6 que não são funcionais; os alelos *10, *17 e *41 que têm função reduzida; e os alelos *1 e *2 que são totalmente funcionais. Como em muitos polimorfismos, as frequências de alelos variam entre as populações (Tabela 5-1). Algumas variantes

76

seÇÃo i Princípios básicos

TABeLA 5-1 Principais alelos e frequências em populações africanas, asiáticas e europeias Gene

Fração em populações asiáticas

Fração em populações europeias

Alelo(s)

Número dbsNP1

Aminoácido

Função

Atividade

Fração em populações africanas

*1

Referência

—

Normal

1

0,39

0,34

0,52

*1xN

Duplicação ou multiplicação de gene

Expressão aumentada

Aumentada

1× N

0,014

0,0031

0,0077

*2

rs16947, rs1135840

R296C, S486T

Normal

1

0,20

0,12

0,27

*2xN

Duplicação ou multiplicação

Expressão aumentada

Aumentada

1× N

0,015

0,0042

0,013

*3

rs35742686

Desvio de arcabouço

Nenhuma

0

0,00030

0

0,013

*4

rs1065852, rs3892097

P34S, defeito de splicing

Nenhuma

0

0,033

0,0045

0,18

*5

—

Nenhuma enzima

Nenhuma

0

0,060

0,058

0,028

*6

rs5030655

Desvio de arcabouço

Nenhuma

0

0

0,0002

0,0091

*10

rs1065852, rs1135840

P34S, S486T

Reduzida

0,5

0,067

0,42

0,028

*17

rs28371706, rs16947, rs1135840

T107I, R296C, S486T

Reduzida

0,5

0,19

0,0002

0,0027

*41

rs16947, rs1135840, rs28371725

R296C, S486T, defeito de splicing

Reduzida

0,5

0,10

0,022

0,092

*1

Referência

—

Normal

—

0,68

0,60

0,63

*2

rs4244285

Defeito de splicing

Nenhuma

—

0,15

0,29

0,15

*3

rs4986893

W212X

Nenhuma

—

0,0052

0,089

0,0042

*17

rs12248560

Expressão aumentada

Aumentada

—

0,16

0,027

0,21

*1

Referência

—

Normal

—

*2A

rs3918290

Defeito de splicing

Nenhuma

—

0

0,0015

0,0086

*13

rs55886062

I560S

Nenhuma

—

n/d

0,00

0,0010

—

rs67376798

D949V

Nenhuma

—

n/d

n/d

0,011

*1

Referência

—

Normal

—

*28

rs8175347

Expressão reduzida

Reduzida

—

0,43

0,16

0,39

*1

Referência

—

Normal

—

0,94

0,98

0,95

*2

rs1800462

A80P

Nenhuma

—

0,00087

0

0,0019

*3A

rs1800460, rs1142345

A154T, Y240C

Nenhuma

—

0,002

0,00012

0,035

*3B

rs1800460

A154T

Nenhuma

—

0

0

0,00046

*3C

rs1142345

Y240C

Nenhuma

—

0,048

0,016

0,0042

*4-*26

Vários

Vários

Reduzida

—

Vários

Vários

Vários

CYP2D6

CYP2C19

DPYD

UGT1A1

TPMT

(continua)

CAPÍTuLo 5 Farmacogenômica

77

TABeLA 5-1 Principais alelos e frequências em populações africanas, asiáticas e europeias (Continuação) Gene

Fração em populações asiáticas

Fração em populações europeias

Alelo(s)

Número dbsNP1

Aminoácido

Função

Atividade

Fração em populações africanas

B

Referência

—

Normal

IV

—

—

—

A

rs1050829

N126D

Normal

IV

—

—

—

A- (rs1050829, rs1050828) A- (rs1050829, rs137852328) A- (rs1050829, rs76723693)

(N126D, V68M) (N126D, R227L) (N126D, L323P)

Reduzida (5-10%)

III

0 -0,30

n/d

n/d

Mediterrâneo (rs5030868)

S188P

Reduzida (< 1%)

II

Cantão (rs72554665), Kaiping

R459L /R463H

Reduzida

II n/d

0,00-0,31

n/d

Mahidol

G163S

Reduzida (5-32%)

III

Chinês-5, Gaohe

L342F H32R

Reduzida

III

G6PD

SLCO1B1 *1A

Referência

—

Normal

—

0,17

0,27

0,50

*1B

rs2306283

N130D

Normal

—

0,78

0,60

0,22

*5

rs4149056

V174A

Reduzida

—

0

0

0,01

*15, *16, *17

rs4149056, outros

V174A outros

Reduzida

—

0,03

0,13

0,14

*57:01

—

—

“Positiva”

—

0,010

0,016

0,068

—

Referência

—

Desfavorável

—

—

—

—

—

rs12979860

—

Favorável

—

0,39

0,87

0,63

*1

Referência

—

Normal

—

*2

rs1799853

R144C

Reduzida

—

0,03

0

0,13

*3

rs1057910

I359L

Reduzida

—

0,02

0,04

0,07

–1639G

Referência

—

Normal

—

–1639A

rs9923231

Expressão reduzida

Reduzida

—

0,11

0,91

0,39

HLA-B IFNL3

CYP2C9

VKORC1

1 The Single Nucleotide Polymorphism Database (dbSNP) é um registro público online de variação genômica estabelecido pelo National Center for Biotechnology Information (NCBI), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/. n/d, não disponível.

genéticas são compartilhadas entre populações com frequências similares de alelos, ao passo que outras variam consideravelmente. Por exemplo, o alelo não funcional mais comum, CYP2D6*4, é observado em uma frequência de cerca de 20% em europeus, e é quase ausente (< 1%) em asiáticos (Tabela 5-1). Com base nos princípios de Hardy-Weinberg (ver Glossário), a porcentagem de europeus que são homozigotos para o alelo CYP2D6*4, isto é, que são portadores do alelo *4 tanto em cromossomos maternos como paternos, seria 4%, ao passo que em heterozigotos seria 32%. Isso acompanha o número mais baixo de PM (definidos como tendo dois alelos não funcionais, p.ex., PM são homozigotos para *3, *4, *5, *6 ou qualquer combinação de alelos não funcionais, como *4/*5), observado em

populações asiáticas (cerca de 1%) em comparação com populações europeias (cerca de 5-10%) (Tabela 5-2). Em contraste, a deleção do gene *5 é encontrada em frequências semelhantes (cerca de 3-5%) entre populações europeias, africanas e asiáticas, sugerindo que essa mutação ocorreu antes da separação das três etnias principais, há mais de 100 mil anos. Uma vez que algumas plataformas de genotipagem são específicas para uma só etnia, é importante se assegurar de que alelos aplicáveis à população de pacientes sendo tratada sejam testados. É digno de nota que variantes raras, ou previamente não descobertas, não estejam incluídas em testes comerciais, pois assim polimorfismos novos ou raros, que podem exibir função alterada, serão perdidos.

78

seÇÃo i Princípios básicos

TABeLA 5-2 recomendações de dosagens baseadas em genes para fármacos selecionados Gene

Fármaco

Diplótipo1

Fenótipo provável (escore de atividade)

Codeína

*1/*1xN, *1/*2xN

UM (> 2)

• Analgésico alternativo, p. ex., morfina ou não opioide; a formação aumentada de morfina após administração de codeína leva a risco mais alto de toxicidade

*1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*41, *2/*5

EM (1-2)

• Dose inicial padrão

*4/*10, *5/*41

IM (0,5)

• Dose inicial padrão; monitorar de perto para falta de resposta analgésica devido à formação reduzida de morfina. Considerar analgésico alternativo, p. ex., morfina ou não opioide

*3/*4, *4/*4, *4/*5, *5/*5, *4/*6

PM (0)

• Agente alternativo, p. ex., morfina ou analgésico não opioide; formação de morfina muito reduzida após administração de codeína, levando a alívio insuficiente da dor. Evitar doses mais altas, pois os efeitos colaterais centrais não diferem nos PM

recomendação de dosagem

Fonte da recomendação

CYP2D6 CPIC2

CYP2C19 Clopidogrel

*1/*17, *17/*17 (UM), e *1/*1 (EM)

UM, EM

• Dose padrão

*1/*2, *1/*3, *2/*17

IM

• Agente antiplaquetário alternativo, p. ex., prasugrel ou ticagrelor

*2/*2, *2/*3, *3/*3

PM

• Agente antiplaquetário alternativo, p. ex., prasugrel ou ticagrelor

Normal

• Dose padrão

*1/*2A, *1/*13, *1/rs67676798

Atividade reduzida

• Reduzir a dose inicial em 50% e titular com base na toxicidade ou em resultados de testes farmacocinéticos (se disponíveis)

*2A/*2A, *2A/*13, *13/*13, rs67376798/rs67376798

Deficiência completa

• Agente anticâncer diferente que não fluoropirimidina

*1/*1, *1/*28

Normal

• Dose inicial padrão

*28/*28

Reduzida

• Reduzir dose inicial em pelo menos um nível de dosel ou

Bula do fármaco

• Dose > 250 mg/m2: reduzir dose inicial em 30% e aumentar em resposta à contagem de neutrófilos. Dose = 250 mg/m2: sem ajuste de dose

DPWG3

CPIC

CPIC

DPYD Fluoropirimidinas *1/*1

CPIC

UGT1A1 Irinotecano

TPMT Tiopurinas

*1/*1

Atividade normal e alta

• Dose inicial padrão

*1/*2, *1/*3A, *1/*3B, *1/*3C, *1/*4

Atividade intermediária

• Começar com 30-70% da dose e titular a cada 2-4 semanas com monitoramento clínico próximo de tolerabilidade, p. ex., leucogramas e provas de função hepática

3A/*3A, *2/*3A, *3C/*3A, *3C/*4, *3C/*2, *3A/*4

Atividade baixa

• Doença maligna: redução drástica das doses de tiopurina, p. ex., em dez vezes dadas três vezes por semana em vez de diariamente • Condições não malignas: agente imunossupressor que não tiopurina (continua)

CAPÍTuLo 5 Farmacogenômica

79

TABeLA 5-2 recomendações de dosagens baseadas em genes para fármacos selecionados (Continuação) Gene

Fármaco

G6PD Traço ligado ao X

Diplótipo1

Fenótipo provável (escore de atividade)

recomendação de dosagem

Fonte da recomendação

Previsões genótipo a fenótipo limitadas ao sexo masculino e mulheres homozigóticas

Rasburicase

B, A

Normal

• Dose padrão

A-

Deficiência moderada

• Agente alternativo: rasburicase é contraindicada em pacientes com deficiência de G6PD

Mediterrâneo, Cantão

Deficiência grave

• Agente alternativo: rasburicase é contraindicada em pacientes com deficiência de G6PD

*1/*1

Atividade normal

• Dose padrão

*1/*5, *1/[*15,*16 ou *17]

Atividade intermediária

• Considerar uma dose mais baixa e monitoramento rotineiro de CK (creatina-cinase) ou estatina alternativa

*5/*5, *5/[*15, *16 ou *17], [*15,*16 ou *17]/[*15*16 ou *17]

Atividade baixa

• Prescrever uma dose mais baixa e monitoramento rotineiro de CK ou estatina alternativa

*Outro/*Outro

Negativa

• Dose padrão

*Outro/*57:01, *57:01/*57:01

Positiva

• Recomenda-se agente diferente

rs12979860/rs12979860

Favorável

• Considerar taxas de cura antes de iniciar o esquema ~70% de chance de RVS4 após 48 semanas de terapia

Referência/rs12979860

Desfavorável

• Considerar taxas de cura antes de iniciar o esquema ~30% de chance de RVS após 48 semanas de terapia

rs12979860/rs12979860

Favorável

• Esquema recomendado: ~90% de chance de RVS depois de 24-48 semanas de terapia, com 80-90% de chance de duração encurtada da terapia

Referência/referência ou referência/rs12979860

Desfavorável

• Considerar taxas de cura antes de iniciar o esquema ~60% de chance de RVS após 24-48 semanas de terapia, com 50% de chance de duração encurtada da terapia

*1/*1, *1/*2, *2/*2, *2/*3, *1/*3, *3/*3, -1639GG, -1639GA, -1639AA

Vários

• Aplicar algoritmo validado de dosagem, p. ex., www.warfarindosing. org (ou IWPC5) para alvo da International Normalized Ratio 2-3) ou tabela de dosagem aprovada pela FDA pela bula do fabricante

Bula do fármaco

SLCO1B1 Sinvastatina 40 mg

CPIC

HLA Abacavir

CPIC

IFNL3 PEG-IFN-α/RBV (interferona α peguilada com ribavirina)

PEG-IFN-α/RBV + inibidor de protease

CPIC

CYP2C9, VKORC1 Varfarina

CPIC

1 Diplótipos são mostrados como os dois membros de um par de cromossomos, p. ex., *1/*1 indica que ambos os cromossomos contêm o alelo *1 para aquele gene, ao passo que *1/*17 denota um heterozigoto com um alelo *1 e um alelo *17. 2

CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium: recomendações completas específicas por fármaco estão disponíveis online em http://www.pharmgkb.org/ page/cpic. 3

DPWG: Dutch Pharmacogenetics Working Group: recomendações completas específicas por fármaco estão disponíveis online em https://www.pharmgkb.org/page/dpwg.

4

RVS: resposta viral sustentada.

5

IWPG: International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Agentes alternativos devem ser selecionados cuidadosamente com base nas características clínicas do paciente.

80

seÇÃo i Princípios básicos

Exemplo: A codeína é um profármaco analgésico opioide derivado do fenantreno indicado para o manejo de dor leve a moderadamente intensa (Capítulo 31). A codeína, como seu metabólito ativo morfina, liga-se a receptores µ-opioides no sistema nervoso central (SNC). A morfina é 200 vezes mais potente como um agonista que a codeína, e a conversão de codeína em morfina é essencial para a atividade analgésica da primeira. A enzima responsável pela conversão por O-desmetilação da codeína em morfina é CYP2D6. Pacientes com atividade normal de CYP2D6 (p. ex., EM) convertem codeína em morfina (cerca de 5-10 % da dose administrada) suficiente para produzir o efeito analgésico desejado. PM e IM têm maior probabilidade de experimentar alívio da dor insuficiente, ao passo que UM estão em risco aumentado de efeitos colaterais, por exemplo, tontura e depressão respiratória devido a concentrações sistêmicas mais altas de morfina. Curiosamente, efeitos gastrintestinais adversos, como constipação, estão diminuídos em PM, ao passo que os efeitos colaterais centrais, como sedação e tontura, não diferem entre PM e EM. As propriedades antitussígenas associadas com a codeína não são afetadas pela atividade de CYP2D6. De acordo com as diretrizes do CPIC, doses iniciais padrão são recomendadas em EM e IM com monitoração próxima, especialmente em IM; e o CPIC recomenda o uso de um agente alternativo em PM e UM (ver Tabela 5-2).

CYP2C19 Sabe-se que o citocromo P450 CYP2C19 metaboliza preferencialmente fármacos ácidos, inclusive inibidores da bomba de prótons, antidepressivos, antiepilépticos e fármacos antiplaquetários (Capítulo 4). Quatro fenótipos clínicos relacionados com a atividade de CYP2C19 (PM, IM, EM e UM) estão intimamente associados com biomarcadores genéticos que podem ajudar na orientação de estratégias individualizadas de dosagem terapêutica. O gene que codifica CYP2C19 é altamente polimórfico, com mais de 30 alelos definidos (www.cypalleles. ki.se/cyp2C19.htm), contudo apenas quatro alelos podem ser responsáveis pela maior parte da variabilidade fenotípica: os alelos de CYP2C19 *2 e *3 são não funcionais, o alelo CYP2C19 *1 é totalmente funcional, e o alelo CYP2C19 *17 tem função aumentada. Os fenótipos variam desde PM que têm dois alelos deficientes, como *2/*3, *2/*2, ou *3/*3, a UM que têm níveis de expressão hepática aumentados da proteína CYP2C19, devido a alelos *1/*17 ou *17/*17 (ver Tabela 5-2). É digno de nota que o alelo de função aumentada *17 é incapaz de compensar totalmente pelos alelos não funcionais e, portanto, a presença de um alelo *17 em combinação com um alelo não funcional seria considerada um fenótipo IM (ver Tabela 5-2). O fenótipo PM é mais comum em asiáticos (cerca de 16%) que em europeus e africanos (cerca de 2-5%), o que pode ser esperado com base nos padrões de herança de alelos variantes por meio das populações, por exemplo, o alelo não funcional mais comum, como CYP2C19*2, é observado com frequência aproximada duas vezes maior em asiáticos (cerca de 30%) em comparação com africanos e europeus (cerca de 15%), ao passo que o alelo com ganho de função aparente, *17, é observado raramente em asiáticos (< 3%), porém com mais frequência em europeus e africanos (16-21%) (ver Tabela 5-1). Exemplo: Clopidogrel é um profármaco antiplaquetário tienopiridina indicado para a prevenção de eventos aterotrombóticos. Metabólitos ativos inibem seletiva e irreversivelmente a agregação plaquetária induzida por difosfato de adenosina

(Capítulo 34). O clopidogrel é metabolizado no corpo por meio de um de dois mecanismos principais: aproximadamente 85% de uma dose administrada é hidrolisada rapidamente por esterases hepáticas em seu derivado inativo de ácido carboxílico, ao passo que os 15% restantes são convertidos por duas reações sequenciais de oxidação mediadas por CYP (predominantemente CYP2C19) no metabólito ativo tiólico responsável pela atividade antiplaquetária. Polimorfismos genéticos no gene CYP2C19 que diminuem a formação de metabólito ativo e, consequentemente, reduzem a atividade antiplaquetária do fármaco, estão associados com a variabilidade na resposta ao clopidogrel. Portadores dos alelos CYP2C19 *2 de função reduzida tomando clopidogrel estão em risco aumentado de eventos cardiovasculares adversos, em particular a síndrome coronariana aguda, tratada com intervenção coronariana percutânea (ICP); as taxas de perigo (HR, hazard ratios) são de 1,76 para o genótipo *2/*2 e 1,55 para heterozigotos *2, em comparação com não portadores. O risco associado com trombose de stent é ainda maior (HR 3,97 para o genótipo *2/*2 e 1,55 para heterozigotos *2, em comparação com não portadores). Entretanto, para outras indicações, como fibrilação atrial e acidente vascular encefálico, os efeitos do alelo CYP2C19*2 são menos drásticos. Assim, as recomendações clínicas atuais do CPIC são específicas para síndrome coronariana aguda com ICP: doses iniciais padrão são recomendadas em EM e UM, e o CPIC recomenda o uso de um agente antiplaquetário alternativo, por exemplo prasugrel ou ticagrelor, em PM e IM (Tabela 5-2).

Di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) A di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) codificada pelo gene DPYD é o passo primeiro e limitador de velocidade no catabolismo das pirimidinas, bem como uma via de eliminação importante para agentes quimioterápicos fluoropirimidínicos (Capítulo 54). Existem variações consideráveis intergrupos e intragrupos na atividade enzimática DPD. Muitos dos alelos identificados no gene DPYD são raros demais para caracterização suficiente ou têm mostrado associações conflitantes com atividade de DPD. Três alelos não funcionais já foram identificados, por exemplo, DPYD *2A, *13, e rs67376798. Todas essas variantes são raras, entretanto, *2A é o alelo observado mais comumente, e com frequência é a única variante testada em plataformas comerciais de genotipagem (ver National Institutes of Health Genetic Testing Registry, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ gtr/conditions/C2720286/ ou http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ gtr/conditions/CN077983/). Frequências do alelo *2A variam de menos de 0,005, na maioria das populações europeias, africanas e asiáticas, a 3,5%, na população sueca (ver Tabela 5-1). Exemplo: Três fármacos fluoropirimidínicos são usados clinicamente, a saber, 5-fluoruracila (5-FU), capecitabina e tegafur (aprovado apenas na Europa). 5-FU é o composto ativo de cada fármaco e todos são aprovados para tratar tumores sólidos, inclusive câncer colorretal e de mama (Capítulo 54). O 5-FU deve ser administrado por via intravenosa, ao passo que tanto capecitabina como tegafur são profármacos orais, convertidos rapidamente a 5-FU no corpo. Apenas 1 a 3% de uma dose administrada do fármaco é convertida aos metabólitos citotóxicos ativos, por exemplo, 5-fluoruridina 5ʹ-monofosfato (5-FUMP) e 5-fluoro-2ʹ-desoxiuridina-5ʹ-monofosfato (5-FdUMP), que alvejam efetivamente células cancerosas em divisão rápida e inibem a síntese de DNA. A maior parte de

CAPÍTuLo 5 Farmacogenômica

uma dose administrada (cerca de 80%) está sujeita ao catabolismo de pirimidina via DPD e é excretada na urina. A deficiência de DPD completa ou parcial pode levar a depurações muito reduzidas de 5-FU, meia-vida aumentada dos metabólitos tóxicos F-UMP e F-dUMP, e, consequentemente, um risco aumentado de toxicidades graves de fluoropirimidina dependentes de dose, como mielossupressão, mucosite, neurotoxicidade, síndrome mão-e-pé e diarreia. As recomendações do CPIP para esquemas terapêuticos são mostradas na Tabela 5-2.

enzimAs de fAse ii Como descrito no Capítulo 4, as reações de biotransformação de enzimas de fase II, em geral, conjugam moléculas endógenas, como ácido sulfúrico, ácido glicurônico e ácido acético, em uma variedade ampla de substratos, a fim de aumentar sua eliminação do corpo. Consequentemente, as enzimas polimórficas de fase II podem diminuir a eliminação de fármacos e aumentar riscos de toxicidades. Nesta seção, serão descritos exemplos-chave de enzimas polimórficas de fase II, e a consequência farmacológica para fármacos de prescrição selecionados.

uridino 5ʹ-difosfoglicuronosil transferase 1 (uGT1A1) A enzima uridino 5ʹ-difosfo-(UDP) glicuronil transferase 1A1 (UGT1A1), codificada pelo gene UGT1A1, conjuga o ácido glicurônico em pequenas moléculas lipofílicas, como bilirrubina e uma ampla variedade de substratos de fármacos terapêuticos, de modo que possam ser excretados mais prontamente na bile (Capítulo 4). O lócus do gene UGT1A1 tem mais de 30 alelos definidos, alguns dos quais tornam a função de UGT1A1 reduzida ou completamente abolida. A maior parte dos polimorfismos de função reduzida dentro do lócus do gene UGT1A1 é bastante rara; entretanto, o alelo *28 é comum em três grupos étnicos importantes (Tabela 5-1). Cerca de 10% das populações europeias são portadores homozigóticos do alelo *28, i.e., genótipo UGT1A1 *28/*28, e são reconhecidos clinicamente como tendo síndrome de Gilbert. O alelo *28 é caracterizado por TA extra repetida na região promotora proximal, e está associado a expressão reduzida da enzima UGT1A1. A síndrome de Gilbert em geral é benigna; entretanto, os indivíduos afetados podem ter níveis 60 a 70% aumentados de bilirrubina não conjugada circulante, devido a uma redução de cerca de 30% da atividade de UGT1A1. Os indivíduos com o genótipo UGT1A1*28/*28 estão, portanto, em risco aumentado para reações adversas a fármacos com substratos de fármaco UGT1A1, devido à eliminação biliar reduzida. Exemplo: O irinotecano é um profármaco inibidor de topoisomerase 1, e é indicado como quimioterapia de primeira linha em combinação com 5-FU e leucovorina para tratamento de carcinoma metastático do cólon ou reto (Capítulo 54). O irinotecano é hidrolisado por enzimas carboxilesterase hepáticas em seu metabólito citotóxico SN-38, que inibe a topoisomerase 1 e, finalmente, leva ao término da replicação de DNA e à morte celular. O metabólito SN-38 ativo é responsável pela maior parte da ação terapêutica, bem como das toxicidades limitantes de dose na medula óssea e gastrintestinais. A inativação de SN-38 ocorre por meio da enzima polimórfica UGT1A1, e os portadores da variante UGT1A1*28, consequentemente, estão em risco aumentado de toxicidades graves potencialmente

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fatais, como neutropenia e diarreia, devido à depuração diminuída de metabólitos de SN-38 (ver o Estudo de Caso no começo deste capítulo).

Tiopurina S-metiltransferase (TPMT) A tiopurina S-metiltransferase (TPMT) liga-se de forma covalente a um grupo metila em compostos de sulfidrila aromáticos e heterocíclicos, e é responsável pela desativação farmacológica de fármacos tiopurínicos (Capítulo 4). Enquanto a maioria (86-97%) da população herda dois alelos TPMT funcionais e tem alta atividade de TPMT, em torno de 10% dos europeus e africanos herdam somente um alelo funcional e são considerados de atividade intermediária. Além disso, cerca de 0,3% dos europeus herdam dois alelos defeituosos e têm atividade de TPMT muito baixa ou inexistente (Tabela 5-1). Polimorfismos genéticos no gene codificando TPMT podem levar a três fenótipos clínicos de atividade de TPMT, como atividade alta, intermediária e baixa, que estão associados a taxas diferentes de inativação de fármacos tiopurínicos e riscos alterados de toxicidades. Mais de 90% da variabilidade fenotípica de TPMT entre as populações pode ser dada por apenas três mutações pontuais que são definidas por quatro alelos não funcionais: TPMT*2, *3A, *3B, e *3C (Tabela 5-2). A maioria das plataformas comerciais de genotipagem testa para esses quatro biomarcadores genéticos comuns e é, portanto, capaz de identificar indivíduos com atividade reduzida de TPMT. Exemplo: Três fármacos tiopurínicos são usados: azatioprina, 6-mercaptopurina (6-MP) e 6-tioguanina (6-TG). Todos compartilham vias metabólicas e farmacologia similares. A azatioprina (um profármaco de 6-MP) e 6-MP são usados para tratar distúrbios imunológicos, ao passo que 6-MP e 6-TG são agentes anticâncer importantes (Capítulo 54). 6-MP e 6-TG podem ser ativadas pela enzima da via de resgate hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferase (HGPRTase) para formar nucleotídeos de 6-tioguanina (TGN), que são responsáveis pela maior parte da eficácia terapêutica, bem como da toxicidade na medula óssea. De forma alternativa, 6-MP e 6-TG podem ser inativadas por enzimas como TPMT polimórfica e xantina oxidase, deixando menos substrato disponível para ser ativado por HGPRTase. TPMT é um determinante importante do metabolismo das tiopurinas e da exposição a metabólitos citotóxicos 6-TGN e toxicidades relacionadas com tiopurinas. Ver a Tabela 5-2 para estratégias de dosagem recomendadas.

outrAs enzimAs G6PD A glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) é o primeiro passo e o passo limitante de velocidade na via de pentose fosfato e supre uma quantidade significativa de fosfato de dinucleotídeo de adeninanicotinamida (NADPH) reduzido no corpo. Nos eritrócitos, onde mitocôndrias estão ausentes, é a fonte exclusiva de NADPH e glutationa reduzida, que desempenham uma importante função na prevenção de dano por oxidação. Em condições normais, a G6PD nos eritrócitos é capaz de destoxificar espécies instáveis de oxigênio, ao mesmo tempo em que trabalha com apenas 2% de sua capacidade teórica. Após exposição a geradores de estresse oxidantes exógenos, como infecção, feijões de fava e certos fármacos terapêuticos, a atividade de G6PD nos eritrócitos aumenta proporcionalmente

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seÇÃo i Princípios básicos

para satisfazer demandas de NADPH e, por fim, para proteger a hemoglobina de oxidação. Indivíduos com deficiência de G6PD, definidos como menos de 60% de atividade da enzima, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Tabela 5-3), estão em risco aumentado de destruição anormal de eritrócitos, i.e., hemólise, devido à capacidade antioxidante reduzida sob pressões de oxidação. O gene que codifica a enzima G6PD está localizado no cromossomo X e é altamente polimórfico, com mais de 180 variantes genéticas identificadas que resultam em deficiência da enzima. Mais de 90% das variantes são substituições de base única na região de codificação que produz mudanças de aminoácidos, as quais resultam em proteínas instáveis com atividade enzimática reduzida. Como na maioria dos traços ligados ao X, os indivíduos masculinos com um cromossomo X de referência e os femininos com dois cromossomos X de referência terão atividade de G6PD equivalente ao “normal”. De modo semelhante, masculinos hemizigotos-deficientes (com uma cópia deficiente do gene G6PD em seu único cromossomo X) e femininos homozigotos deficientes (com duas cópias deficientes) expressam fenótipos de atividade reduzida (Tabela 5-1). Entretanto, para femininos heterozigotos (com um alelo deficiente e um alelo normal), previsões genótipo-a-fenótipo são menos confiáveis devido ao mosaicismo do cromossomo X, i.e., um cromossomo X em cada célula feminina é inativado de modo randômico, levando a atividade de G6PD que pode variar de completamente funcional a muito deficiente. Portanto, estimativas de atividade da enzima G6PD em fenótipos para mulheres heterozigotas podem ser melhoradas com testes complementares de atividade de G6PD. A deficiência da enzima G6PD afeta mais de 400 milhões de pessoas em todo mundo, e a OMS categorizou a atividade de G6PD em cinco classes (Tabela 5-3). A maioria dos genótipos polimórficos deficientes em G6PD estão associados com a classe II para deficiência grave (atividade enzimática < 10%) e classe III para deficiência moderada (10-60% de atividade da enzima). A maioria dos indivíduos com alelos de função reduzida de G6PD tem ancestrais em áreas geográficas do mundo correspondentes a regiões com prevalência elevada de malária. Alelos polimórficos aumentaram de frequência ao longo do tempo por oferecerem algum benefício contra morte por malária. A frequência estimada de deficiência de G6PD é de aproximadamente 8% em países endêmicos para malária, com o alelo mais brando G6PD-A(−) prevalente na África, e o alelo mais grave G6PD-mediterrâneo disseminado pela Ásia Ocidental (Arábia Saudita e Turquia até a Índia). Há uma distribuição

muito mais heterogênea de alelos variantes no Leste Asiático e Ásia do Pacífico, o que complica previsões de risco de G6PD; contudo, as formas identificadas mais frequentemente na Ásia incluem os alelos de classe II mais graves, como mediterrâneo, Kaiping e Cantão, assim como algum alelos de classe III, como Mahidol, Chinês-5 e Gaohe (Tabela 5-1). Exemplo: A rasburicase, uma enzima recombinante urato-oxidase, é utilizada para o tratamento inicial de níveis de ácido úrico em pacientes de câncer recebendo quimioterapia. A rasburicase alivia a carga de ácido úrico que acompanha, com frequência, tratamentos de lise tumoral por converter o ácido úrico em alantoína, uma molécula mais solúvel e facilmente excretada. Durante a conversão enzimática de ácido úrico em alantoína, o peróxido de hidrogênio, um oxidante altamente reativo, é formado. O peróxido de hidrogênio precisa ser reduzido por glutationa para prevenir a formação de radicais livres e o dano por oxidação. Indivíduos com deficiência de G6PD recebendo terapia com rasburicase estão em risco muito aumentado de anemia hemolítica grave e metemoglobinemia. O fabricante recomenda que pacientes em alto risco (indivíduos com ancestralidade africana ou mediterrânea) sejam triados antes do início da terapia, e que a rasburicase não seja usada em pacientes com deficiência de G6PD (Tabela 5-2).

TABeLA 5-3 Classificação de deficiência de G6PD

trAnsPortAdor de Ânions orgÂnicos (oAtP1b1)

(oMs, 1989) Classe da oMs

Nível da deficiência

Atividade da enzima

I

Grave

A ocorre mais frequentemente em populações asiáticas (cerca de 90%) e, com frequência menor, em africanas (cerca de 10%), o que explica, em parte, a diferença em necessidades de dose entre os principais grupos étnicos (Tabela 5-1). Exemplo: A varfarina, um antagonista da vitamina K, é o anticoagulante oral mais antigo e mais prescrito mundialmente. Dentro de uma faixa terapêutica estreita, a varfarina é bastante efetiva para a prevenção e tratamento de distúrbios tromboembólicos (Capítulo 34). Não obstante, diferenças interpacientes em necessidades de dosagem (de até 20 vezes) levam, frequentemente, a complicações por anticoagulação subterapêutica e formação de coágulos, ou anticoagulação supraterapêutica e sangramento, que estão entre as causas mais comuns de visitas a serviços de emergência nos Estados Unidos. A compreensão dos fatores que contribuem para a variabilidade nas doses de manutenção individuais de varfarina pode melhorar os resultados terapêuticos. Algoritmos de dosagem de varfarina, que incluem influências clínicas e genéticas conhecidas sobre sua dose, como polimorfismos em CYP2C9 e VKORC1, são claramente superiores a abordagens de dosagem empíricas baseadas em médias da população, bem como a dosagem baseada apenas em fatores clínicos (Tabela 5-2). A ação farmacológica da varfarina é mediada pela inativação de VKORC1, e desde a descoberta do gene VKORC1, em 2004, numerosos estudos têm indicado que indivíduos com expressão diminuída de VKORC1, por exemplo, portadores do polimorfismo –1639G>A, estão em risco aumentado para anticoagulação excessiva após doses padrão de varfarina. Além disso, a varfarina é administrada como uma mistura racêmica de varfarina R e S, e pacientes com função reduzida de genótipos CYP2C9 estão em risco aumentado de sangramento devido à depuração metabólica diminuída do enantiômero

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seÇÃo i Princípios básicos

mais potente S-varfarina. É previsto que a dosagem baseada em genes possa ajudar a otimizar o manejo da terapia com varfarina e minimizar os riscos de reações adversas ao fármaco.

„ direções futurAs Descobertas em farmacogenômica estão aumentando à medida que novas tecnologias para genotipagem estão sendo desenvolvidas e o acesso a amostras de DNA de pacientes, juntamente a informações sobre resposta a fármacos, têm acelerado. De modo crescente, descobertas em farmacogenômica se moverão além de SNPs únicos para SNPs múltiplos, que sirvam de informação tanto para respostas adversas como terapêuticas. Espera-se que modelos preditivos amistosos para quem prescreve, incorporando SNPs e outros biomarcadores assim como informações sobre dados demográficos, comorbidades e medicações concomitantes, serão desenvolvidos para ajudar na seleção de fármacos e doses. Diretrizes do CPIC e mudanças de bulas estimuladas pela Food and Drug Administration contribuirão para a tradução acelerada de descobertas para a prática clínica.

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o O irinotecano é metabolizado para a molécula citotóxica ativa SN-38, que também é responsável pela citotoxicidade. A inativação de SN-38 ocorre por meio da enzima polimórfica UGT1A1, e portadores da variante UGT1A1*28 têm atividade reduzida da enzima. A genotipagem mos-

trou que o paciente era heterozigoto para o polimorfismo do alelo UGT1A1*28. Isso provavelmente levou aos níveis altos de SN-38 e às reações adversas ao fármaco subsequentes de diarreia e neutropenia.

S

E

Ç

Ã

O

II

Fármacos autonômicos C A P Í T U L O

Introdução à farmacologia autonômica

6

Bertram G. Katzung, MD, PhD

esTuDo De CAso Um homem de 49 anos com uma história de cardiopatia congênita fez um transplante cardíaco bem-sucedido seis meses atrás. Agora, foi internado no hospital com agitação intensa, pressão arterial de 170/110 mmHg, frequência cardíaca de 130, respirações de 35, sudorese e vasoconstrição cutânea. Ele admite ter autoinjetado

O sistema nervoso é dividido convencionalmente em sistema nervoso central (SNC; cérebro e medula espinal) e sistema nervoso periférico (SNP; tecidos neuronais fora do SNC). A porção motora (eferente) do sistema nervoso pode ser subdividida em duas partes principais: autônoma e somática. O sistema nervoso autônomo (SNA) é muito independente (autônomo), e suas atividades não estão sob controle consciente direto. Ele está ligado primariamente a funções viscerais, como débito cardíaco, distribuição do fluxo sanguíneo e digestão, que são necessárias para a vida. Evidências crescentes indicam que o SNA, sobretudo o nervo vago, também influencia a função imune e algumas funções do SNC, como a descarga convulsiva. Notavelmente, evidências recentes também indicam que nervos autônomos também influenciam o desenvolvimento e a progressão do câncer de próstata. A subdivisão somática está ligada a funções conscientemente controladas, como movimentos, respiração e postura. Ambos

metanfetamina 4 horas antes. Como a metanfetamina aumenta a pressão arterial? Normalmente, a frequência cardíaca seria muito reduzida com esse grau de hipertensão induzida por fármaco. Por que a frequência cardíaca desse paciente está elevada?

os sistemas têm influxos aferentes (sensoriais) importantes, que fornecem informações relativas aos ambientes interno e externo e modificam o efluxo motor por meio de arcos reflexos de tamanho e complexidade variáveis. O sistema nervoso tem várias propriedades em comum com o sistema endócrino. Essas propriedades incluem integração de alto nível no cérebro, capacidade de influenciar processos em regiões distantes do corpo e uso extenso de retroalimentação negativa. Ambos os sistemas usam substâncias químicas para a transmissão de informações. No sistema nervoso, a transmissão química ocorre entre células nervosas, e entre elas e suas células efetoras. A transmissão química tem lugar por meio da liberação de pequenas quantidades de substâncias transmissoras, dos terminais nervosos para dentro da fenda sináptica. O transmissor atravessa a fenda por difusão, e ativa ou inibe a célula pós-sináptica por ligação a uma molécula receptora especializada. Em poucos casos, pode ocorrer transmissão retrógrada da

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seÇÃo ii Fármacos autonômicos

(Figura 6-1). Os neurônios em ambas as porções se originam em núcleos dentro do SNC e dão origem a fibras eferentes pré-ganglionares, que saem do tronco cerebral ou da medula espinal e terminam em gânglios motores. As fibras simpáticas pré-ganglionares deixam o SNC por meio dos nervos espinais torácicos e lombares. As fibras pré-ganglionares parassimpáticas deixam o SNC pelos nervos cranianos (especialmente o terceiro, sétimo, nono e décimo) e pelas raízes nervosas espinais sacrais, terceira e quarta. A maioria das fibras pré-ganglionares simpáticas é curta e termina em gânglios localizados nas cadeias paravertebrais que ficam em cada lado da coluna vertebral. As fibras pré-ganglionares simpáticas restantes são um pouco mais longas e terminam em gânglios pré-vertebrais que ficam na frente das vértebras, geralmente na superfície ventral da aorta. A partir dos gânglios, fibras simpáticas pós-ganglionares correm para os tecidos inervados. Algumas fibras parassimpáticas pré-ganglionares terminam em gânglios parassimpáticos localizados fora dos órgãos inervados: gânglio ciliar, pterigopalatino,

célula pós-sináptica para a porção terminal do neurônio pré-sináptico e modificação de sua atividade subsequente. Pelo uso de fármacos que mimetizam ou bloqueiam as ações dos transmissores químicos, podemos modificar seletivamente muitas funções autônomas. Essas funções envolvem uma variedade de tecidos efetores, incluindo músculo cardíaco, músculos lisos, endotélio vascular, glândulas exócrinas e terminais nervosos pré-sinápticos. Fármacos autonômicos são úteis em muitas condições clínicas. Infelizmente, um número muito grande de fármacos usados para outros propósitos tem efeitos indesejáveis sobre a função autonômica (ver “Estudo de caso”).

AnAtomiA do sistemA nerVoso Autônomo Anatomicamente, o SNA se divide em duas porções principais: a simpática (toracolombar) e a parassimpática (craniossacral)

ACh

N

Parassimpático Músculos cardíaco e liso, células de glândulas, terminais nervosos

ACh M

Bulbo

N

ACh

Medula espinal

ACh M

N

ACh

NE α, β

Simpático Glândulas sudoríparas

Simpático Músculos cardíaco e liso, células de glândulas, terminais nervosos

N

ACh

NE, D

Simpático Musculatura lisa vascular renal

α, D1

ACh N

Medula suprarrenal

Epi, NE ACh N Somático Músculo esquelético

Nervo motor voluntário

FiGurA 6-1 Diagrama esquemático comparativo de alguns aspectos anatômicos e de neurotransmissores de nervos autônomos e motores somáticos. Somente as substâncias transmissoras primárias são mostradas. Gânglios parassimpáticos não são mostrados porque a maioria está na parede do órgão inervado ou perto dela. Os nervos colinérgicos são mostrados em azul, os noradrenérgicos em vermelho. Note que algumas fibras pós-ganglionares simpáticas liberam acetilcolina em vez de norepinefrina. Os nervos simpáticos para a vasculatura renal e rim podem liberar dopamina bem como norepinefrina durante o estresse. A medula suprarrenal, um gânglio simpático modificado, recebe fibras pré-ganglionares simpáticas e libera epinefrina e norepinefrina no sangue. ACh, acetilcolina; D, dopamina; Epi, epinefrina; M, receptores muscarínicos; N, receptores nicotínicos; NE, norepinefrina.

CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica

submandibular, ótico e vários gânglios pélvicos. Contudo, a maioria das fibras pré-ganglionares parassimpáticas termina em células ganglionares distribuídas difusamente, ou em redes nas paredes dos órgãos inervados. Os termos “simpático” e “parassimpático” são designações anatômicas e não dependem do tipo de transmissor químico liberado das terminações nervosas, nem do tipo de efeito – excitatório ou inibitório – evocado pela atividade nervosa. Além dessas porções motoras periféricas do SNA claramente definidas, um grande número de fibras aferentes corre da periferia para os centros integradores, inclusive os plexos entéricos do intestino, os gânglios autonômicos e o SNC. Muitas das vias sensoriais para o SNC terminam no hipotálamo e bulbo, e evocam atividade motora reflexa que é transportada às células efetoras pelas fibras eferentes descritas previamente. Há evidências crescentes de que algumas dessas fibras sensoriais também têm funções motoras periféricas. O sistema nervoso entérico (SNE) é um conjunto grande e altamente organizado de neurônios localizado nas paredes do

sistema gastrintestinal (GI) (Figura 6-2). Às vezes, é considerado uma terceira divisão do SNA. O SNE é encontrado na parede do trato GI, desde o esôfago até o cólon distal, e está envolvido em atividades do intestino, tanto motoras como secretoras. Possui especial relevância na atividade motora do cólon. O SNE compreende o plexo mioentérico (plexo de Auerbach) e o plexo submucoso (plexo de Meissner). Essas redes neuronais recebem fibras pré-ganglionares do sistema parassimpático e axônios simpáticos pós-ganglionares. Também recebem influxo sensorial de dentro da parede do intestino. Fibras dos corpos celulares neuronais desses plexos viajam para frente, para trás e em direção circular para os músculos lisos do intestino, a fim de controlar a motilidade e as células secretoras na mucosa. As fibras sensoriais transmitem informações químicas e mecânicas da mucosa e de receptores de distensão para neurônios motores nos plexos, e para neurônios pós-ganglionares nos gânglios simpáticos. As fibras parassimpáticas e simpáticas, que fazem sinapse com neurônios do plexo entérico, parecem desempenhar uma função moduladora, como indicado pela observação

Fibras pós-ganglionares simpáticas

EPAN

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Fibras pré-ganglionares parassimpáticas

Serosa

5HT

LM

ACh

ACh, CGRP IPAN MP

EN

NP

IN

NF ACh

CM

IPAN

NE EN

5HT SC

EC

AC

IPAN

IN

ACh

ACh, CGRP

SMP

5HT

EN

NP

IN

NP

5HT EC

EC

ACh NP

5HT

ACh SC

AC

SC

EC

EC

Lúmen

FiGurA 6-2 Diagrama bastante simplificado da parede intestinal e de alguns dos circuitos do sistema nervoso entérico (SNE). O SNE recebe influxo dos sistemas simpático e parassimpático, e envia impulsos aferentes aos gânglios simpáticos e ao sistema nervoso central (SNC). Muitas substâncias transmissoras ou neuromoduladoras têm sido identificadas no SNE (ver Tabela  6-1). ACh, acetilcolina; AC, célula absortiva; CGRP, peptídeo relacionado com o gene da calcitonina; CM, camada muscular circular; EC, célula enterocromafim; EN, neurônio excitatório; EPAN, neurônio aferente extrínseco primário; 5HT, serotonina; IN, neurônio inibitório; IPAN, neurônio aferente intrínseco primário; LM, camada muscular longitudinal; MP, plexo mioentérico; NE, norepinefrina; NP, neuropeptídeos; SC, célula secretora; SMP, plexo submucoso.

90

seÇÃo ii Fármacos autonômicos

de que a privação de influxo de ambas as divisões do SNA não encerra a atividade GI. De fato, a desnervação seletiva pode resultar em atividade motora muito aumentada. O SNE funciona de modo semiautônomo, utilizando influxo do efluxo motor do SNA para modulação da atividade GI e enviando informações sensoriais de volta para o SNC. O SNE também fornece a sincronização necessária de impulsos que, por exemplo, garante a propulsão de conteúdos do intestino para adiante, não para trás, e relaxamento de esfincteres quando a parede intestinal se contrai. A anatomia das sinapses e junções autonômicas determina a localização de efeitos transmissores em volta das terminações nervosas. Sinapses clássicas, como a junção neuromuscular dos mamíferos e a maioria das sinapses neurônio-neurônio, são relativamente “apertadas”, e o nervo termina em pequenos botões muito próximos do tecido inervado, de modo que a via de difusão do terminal nervoso a receptores pós-sinápticos é muito curta. Assim, os efeitos são rápidos e localizados. Em contraste, as junções entre terminais de neurônios autônomos e células efetoras (músculos lisos, músculo cardíaco, glândulas) diferem das sinapses clássicas, nas quais, com frequência, o transmissor é liberado de uma cadeia de varicosidades na fibra nervosa pós-ganglionar na região das células musculares lisas, em vez de a partir de botões; e as fendas juncionais autonômicas são mais largas do que as fendas sinápticas somáticas. Assim, os efeitos são mais lentos no início, e a descarga de uma só fibra motora com frequência ativa ou inibe muitas células efetoras.

químicA de neurotrAnsmissores do sistemA nerVoso Autônomo Uma classificação tradicional importante dos nervos autônomos baseia-se nas moléculas transmissoras primárias – acetilcolina ou norepinefrina – liberadas de seus botões e varicosidades terminais. Um grande número de fibras do SNA periférico sintetiza e libera acetilcolina; são fibras colinérgicas, que funcionam pela liberação de acetilcolina. Como mostrado na Figura 6-1, elas incluem todas as fibras autonômicas eferentes pré-ganglionares e as fibras motoras somáticas (não autonômicas) dos músculos esqueléticos. Assim, quase todas as fibras eferentes que saem do SNC são colinérgicas, e a maioria das fibras pós-ganglionares parassimpáticas e umas poucas fibras pós-ganglionares simpáticas são colinérgicas. Um número significativo de neurônios pós-ganglionares parassimpáticos utiliza óxido nítrico ou peptídeos como transmissores primários ou cotransmissores. A maioria das fibras simpáticas pós-ganglionares (Figura 6-1) libera norepinefrina; elas são fibras noradrenérgicas (com frequência chamadas simplesmente de “adrenérgicas”); isto é, elas funcionam liberando norepinefrina (noradrenalina). Como notado, algumas fibras simpáticas liberam acetilcolina. A dopamina é um transmissor muito importante no SNC, e pode ser liberada por algumas fibras simpáticas periféricas em certas circunstâncias. As células da medula suprarrenal, análogas embriológicas aos neurônios simpáticos pós-ganglionares, liberam uma mistura de epinefrina e norepinefrina. Finalmente, a maioria dos nervos autonômicos também libera várias substâncias cotransmissoras (descritas no texto a seguir), em adição aos transmissores primários que acabamos de descrever.

Cinco aspectos-chave da função dos neurotransmissores propiciam alvos potenciais para terapia farmacológica: síntese, armazenamento, liberação, término de ação do transmissor e efeitos receptores. Esses processos serão discutidos em seguida.

Transmissão colinérgica Os terminais e varicosidades dos neurônios colinérgicos contêm grande número de pequenas vesículas ligadas à membrana, concentradas perto da porção sináptica da membrana celular (Figura  6-3), bem como um número menor de vesículas grandes com núcleo denso, localizadas mais longe da membrana sináptica. As vesículas grandes contêm uma alta concentração de peptídeos cotransmissores (Tabela  6-1), ao passo que as vesículas claras menores contêm a maior parte da acetilcolina. As vesículas são sintetizadas inicialmente no corpo celular do neurônio e carregadas ao terminal por transporte axônico. Também podem ser recicladas várias vezes dentro do terminal. As vesículas são providas com proteínas de membrana associadas a vesículas (VAMP), que servem para alinhá-las a sítios de liberação na membrana interna da célula neuronal e participam no desencadeamento da liberação do transmissor. O sítio de liberação na superfície interna da membrana do terminal nervoso contém proteínas sinaptossômicas associadas a nervos (SNAP), que interagem com as VAMP. VAMP e SNAP são chamadas coletivamente de proteínas de fusão. A acetilcolina é sintetizada no citoplasma a partir da acetil-CoA e colina por meio da ação catalítica da enzima colina acetiltransferase (ChAT). A acetil-CoA é sintetizada em mitocôndrias, presentes em grande número na terminação nervosa. A colina é transportada do líquido extracelular para o terminal do neurônio por um transportador de colina (CHT; Figura 6-3) da membrana dependente de sódio. Esse simportador pode ser bloqueado por um grupo de fármacos de pesquisa denominados hemicolínios. Uma vez sintetizada, a acetilcolina é transportada do citoplasma para as vesículas por um transportador associado à vesícula (VAT) que é dirigido por efluxo de prótons (Figura 6-3). Esse antiportador pode ser bloqueado pelo fármaco de pesquisa vesamicol. A síntese de acetilcolina é um processo rápido capaz de suportar uma velocidade muito alta de liberação de transmissor. O armazenamento de acetilcolina é completado pelo empacotamento de “quanta” de moléculas de acetilcolina (geralmente 1.000  a 50.000  moléculas em cada vesícula). A maior parte da acetilcolina (ACh) vesicular é ligada ao proteoglicano vesicular (VPG) com carga negativa. As vesículas estão concentradas na superfície interna do terminal nervoso voltado para a sinapse, por meio da interação das assim chamadas proteínas SNARE na vesícula (um subgrupo de VAMP chamadas de v-SNARE, especialmente a sinaptobrevina) e na parte de dentro da membrana celular terminal (SNAP chamadas de t-SNARE, sobretudo sintaxina e SNAP-25). A liberação fisiológica de transmissor das vesículas depende do cálcio extracelular e ocorre quando um potencial de ação atinge o terminal e desencadeia um influxo suficiente de íons de cálcio por meio de canais de cálcio do tipo N. O cálcio interage com a VAMP sinaptotagmina na membrana da vesícula e desencadeia a sua fusão com a membrana terminal e a abertura de um poro para dentro da sinapse.

CAPÍTuLo 6

Axônio

Na+ CHT

Introdução à farmacologia autonômica

91

Hemicolínios

Colina

AcCoA + Colina ChAT Terminal nervoso

H+

ACh

Vesamicol

VAT Heterorreceptor Canal de cálcio

ACh ATP, P

Ca2+

Receptores pré-sinápticos

Autorreceptor de acetilcolina

VAMP

ACh ATP, P

Toxina botulínica

SNAP

ACh Colina

Acetilcolinesterase

Acetato

Célula pós-sináptica Colinoceptores

Outros receptores

FiGurA 6-3 Ilustração esquemática de uma junção colinérgica generalizada (não está em escala). A colina é transportada para o terminal nervoso pré-sináptico por um transportador de colina (CHT) dependente de sódio. Esse transportador pode ser inibido por fármacos hemicolínicos. No citoplasma, a acetilcolina é sintetizada a partir da colina e acetil-CoA (AcCoA) pela enzima colina acetiltransferase (ChAT). A acetilcolina (ACh) é então transportada para dentro da vesícula de armazenamento por um transportador associado à vesícula (VAT) que pode ser inibido por vesamicol. Peptídeos (P), trifosfato de adenosina (ATP) e proteoglicano também são armazenados na vesícula. A liberação de transmissor ocorre quando canais de cálcio sensíveis à voltagem na membrana terminal são abertos, permitindo um influxo de cálcio. O aumento resultante do cálcio intracelular causa fusão de vesículas com a membrana superficial e expulsão exocítica de acetilcolina e cotransmissores para dentro da fenda juncional (ver texto). Essa etapa pode ser bloqueada pela toxina botulínica. A ação da acetilcolina é finalizada pelo metabolismo por meio da enzima acetilcolinesterase. Receptores na terminação nervosa pré-sináptica modulam a liberação do transmissor. SNAP, proteínas sinaptossômicas associadas a nervos; VAMP, proteínas de membrana associadas a vesículas. A abertura do poro e a entrada rápida de cátions resultam em liberação da acetilcolina do proteoglicano e na expulsão exocítica para dentro da fenda sináptica. Uma despolarização de um nervo motor somático pode liberar várias centenas de quanta para dentro da fenda sináptica. Uma despolarização de

uma varicosidade ou terminal nervoso pós-ganglionar autônomo provavelmente libera menos e em uma área maior. Em adição à acetilcolina, vários cotransmissores são liberados ao mesmo tempo (Tabela 6-1). O processo de liberação de acetilcolina da vesícula é bloqueado pela toxina botulínica, por

92

seÇÃo ii Fármacos autonômicos

TABeLA 6-1 Algumas das substâncias transmissoras encontradas no sistema nervoso autônomo, no sistema nervoso entérico, e em neurônios não adrenérgicos e não colinérgicos1 substância

Funções

Acetilcolina (ACh)

Atua como transmissor primário nos gânglios do SNA, na junção neuromuscular somática e nas terminações nervosas pós-ganglionares parassimpáticas. Atua como transmissor excitatório primário de músculos lisos e células secretoras no SNE. É também, provavelmente, o principal transmissor neurônio a neurônio (“ganglionar”) no SNE

Trifosfato de adenosina (ATP)

Atua como transmissor ou cotransmissor em muitas sinapses efetoras do SNA

Peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP)

É encontrado com a substância P em muitas fibras nervosas sensoriais cardiovasculares. Está presente em alguns neurônios secretomotores e interneurônios no SNE. É um estimulante cardíaco

Colecistocinina (CCK)

Pode atuar como cotransmissor em alguns neurônios excitatórios neuromusculares no SNE

Dopamina

Atua como transmissor modulador em alguns gânglios e no SNE. Possivelmente um transmissor simpático pós-ganglionar em vasos sanguíneos renais

Encefalina e peptídeos opioides correlatos

Está presente em alguns secretomotores e interneurônios no SNE. Parece inibir a liberação de ACh e assim inibir o peristaltismo. Pode estimular secreção

Galanina

Está presente em neurônios secretomotores; pode desempenhar função em mecanismos de saciedade do apetite

GABA (ácido γ-aminobutírico)

Pode ter efeitos pré-sinápticos sobre terminais nervosos excitatórios do SNE. Tem algum efeito relaxante no intestino. Provavelmente não é um transmissor principal no SNE

Peptídeo liberador de gastrina (GRP)

Atua como transmissor excitatório extremamente potente de células de gastrina. Também é conhecido como bombesina de mamíferos

Neuropeptídeo Y (NPY)

É encontrado em muitos neurônios noradrenérgicos. Está presente em alguns neurônios secretomotores no SNC e pode inibir a secreção de água e eletrólitos pelo intestino. Causa vasoconstrição de longa duração. É também um cotransmissor em alguns neurônios pós-ganglionares parassimpáticos

Óxido nítrico (NO)

É um cotransmissor em junções inibidoras do SNE e outras junções neuromusculares; pode ser especialmente importante em esfincteres. Nervos colinérgicos que inervam vasos sanguíneos parecem ativar a síntese de NO pelo endotélio vascular. NO não é armazenado, é sintetizado à demanda pela óxido nítrico sintetase, NOS; ver Capítulo 19

Norepinefrina (NE)

É o transmissor primário na maioria das terminações nervosas pós-ganglionares simpáticas

Serotonina (5-HT)

Atua como transmissor ou cotransmissor importante em junções excitatórias neurônio a neurônio no SNE

Substância P, taquicininas relacionadas

A substância P é um transmissor de neurônio sensorial importante no SNE e em outros locais. As taquicininas parecem ser cotransmissores excitatórios com ACh em junções neuromusculares do SNE. É encontrada com CGRP em neurônios sensoriais cardiovasculares. A substância P é um vasodilatador (provavelmente pela liberação de óxido nítrico)

Peptídeo intestinal vasoativo (VIP)

Atua como transmissor secretomotor excitatório no SNE; pode ser também um cotransmissor neuromuscular inibidor no SNE. É um provável cotransmissor em muitos neurônios colinérgicos. É vasodilatador (encontrado em muitos neurônios perivasculares) e estimulante cardíaco

1

Ver Capítulo 21 para transmissores encontrados no sistema nervoso central.

meio da remoção enzimática de dois aminoácidos de uma ou mais das proteínas de fusão. Depois da liberação, a partir do terminal pré-sináptico, as moléculas de acetilcolina podem ligar-se a um receptor de acetilcolina (colinoceptor) e ativá-lo. Por fim (e geralmente de forma muito rápida), toda a acetilcolina liberada se difunde dentro do alcance de uma molécula de acetilcolinesterase (AChE). A AChE parte a acetilcolina de maneira eficiente em colina e acetato, nenhum deles tem efeito transmissor significativo, e assim termina a ação do transmissor (Figura  6-3). A maioria das sinapses é bastante suprida de acetilcolinesterase; por isso, a meia-vida das moléculas de acetilcolina na sinapse é muito curta (uma fração de segundo). A acetilcolinesterase também é encontrada em outros tecidos, como nas hemácias. (Outras colinesterases com uma especificidade mais baixa para acetilcolina, inclusive a butirilcolinesterase [pseudocolinesterase], são encontradas no plasma sanguíneo, no fígado, na glia e em muitos outros tecidos.)

Transmissão adrenérgica Os neurônios adrenérgicos (Figura 6-4) transportam um aminoácido precursor (tirosina) para dentro da terminação nervosa, sintetizam então o transmissor de catecolaminas (Figura 6-5) e, por fim, o armazenam nas vesículas ligadas à membrana. Na maioria dos neurônios pós-ganglionares simpáticos, a norepinefrina é o produto final. Na medula da suprarrenal e em certas áreas do cérebro, parte da norepinefrina é convertida adiante em epinefrina. Em neurônios dopaminérgicos, a síntese termina em dopamina. Vários processos nesses terminais nervosos são sítios potenciais de ação de fármacos. Um desses, a conversão de tirosina em dopa por tirosina hidroxilase, é o passo limitador de velocidade na síntese de transmissor de catecolamina. Isso pode ser inibido pelo análogo da tirosina, metirosina. Um antiportador de alta afinidade por catecolaminas, localizado na parede da vesícula de armazenamento (transportador monoamina vesicular, VMAT), pode ser inibido pelos alcaloides da

CAPÍTuLo 6

Axônio

Introdução à farmacologia autonômica

93

Na+ A

Tirosina

Tyr

Dopa Terminal nervoso

Tirosina hidroxilase Dopamina

Metirosina

H+

Reserpina

VMAT Heterorreceptor

Receptores pré-sinápticos

NE ATP, P

Canal de cálcio

Autorreceptor de norepinefrina

Ca2+

VAMP

NE, ATP, P

Bretílio, guanetidina

SNAP

Cocaína, antidepressivos tricíclicos

NET

NE Difusão

Célula pós-sináptica Adrenoceptores

Outros receptores

FiGurA  6-4 Ilustração esquemática de uma junção noradrenérgica generalizada (não está em escala). A tirosina é transportada para dentro da terminação ou varicosidade noradrenérgicas por um transportador dependente de sódio (A). A tirosina é convertida em dopamina (ver Figura 6-5 para detalhes) e transportada para dentro da vesícula pelo transportador de monoaminas vesicular (VMAT), que pode ser bloqueado pela reserpina. O mesmo carreador transporta norepinefrina (NE) e várias aminas correlatas para dentro dessas vesículas. A dopamina é convertida em NE na vesícula pela dopamina-β-hidroxilase. A liberação fisiológica do transmissor ocorre quando um potencial de ação abre canais de cálcio sensíveis a voltagem e aumenta o cálcio intracelular. A fusão de vesículas com a membrana superficial resulta em expulsão da norepinefrina, cotransmissores e dopamina-β-hidroxilase. A liberação pode ser bloqueada por fármacos como guanetidina e bretílio. Depois da liberação, a norepinefrina se difunde para fora da fenda ou é transportada para dentro do citoplasma do terminal pelo transportador de norepinefrina (NET), que pode ser bloqueado por cocaína e antidepressivos tricíclicos, ou para dentro de células pós-juncionais ou perijuncionais. Receptores reguladores estão presentes no terminal pré-sináptico. SNAP, proteínas associadas a sinaptossomos; VAMP, proteínas de membrana associadas à vesícula. reserpina. A reserpina causa depleção dos estoques de transmissor. Outro transportador (transportador de norepinefrina, NET) carrega norepinefrina e moléculas semelhantes de volta para o citoplasma celular a partir da fenda sináptica (Figura 6-4; NET). Também se chama o NET de captação 1 ou recaptação 1,

o qual é parcialmente responsável pela terminação da atividade sináptica. NET pode ser inibido por cocaína e certos fármacos antidepressivos, resultando em um aumento da atividade de neurotransmissores na fenda sináptica (ver Quadro “Transportadores de captação de neurotransmissores”).

94

seÇÃo ii Fármacos autonômicos

OH

HO

Tirosina Metirosina

–

H

C

O

C

C

NH2

H

H

L-aminoácido descarboxilase

Tirosina hidroxilase OH

HO HO

Dopa

H

C

O

C

C

NH2

H

H

HO

Tiramina

H

H

C

C

H

H

NH2

Dopa descarboxilase

– COOH

Dopaminaβ-hidroxilase

HO HO

Dopamina

H

H

C

C

H

H

NH2 HO

Dopamina-β-hidroxilase HO HO

H O

H

C

C

H

H

Norepinefrina

Octopamina

H O

H

C

C

H

H

NH2

Hidroxilase (do fígado) NH2

Feniletanolamina-N-metiltransferase HO HO

Epinefrina

H O

H

CH3

C

C

NH

H

H

FiGurA 6-5 Biossíntese de catecolaminas. A etapa limitante de velocidade, a conversão de tirosina em dopa, pode ser inibida pela metirosina (α-metiltirosina). Não se verificou que a via alternativa mostrada pelas setas tracejadas tenha significado fisiológico em seres humanos. Contudo, a tiramina e a octopamina podem acumular-se em pacientes tratados com inibidores da monoaminoxidase. (Reproduzida, com permissão, de Gardner DG, Shoback D [editors]: Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 8th ed. McGraw-Hill, 2011. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

A liberação do armazenamento do transmissor vesicular a partir de terminações nervosas noradrenérgicas assemelha-se ao processo dependente de cálcio descrito previamente no caso de terminais colinérgicos. Além do transmissor primário (norepinefrina), trifosfato de adenosina (ATP), dopamina-β-hidroxilase e peptídeos cotransmissores também são liberados dentro da fenda sináptica. Simpatomiméticos de ação indireta e mistos, como tiramina, anfetaminas e efedrina, são capazes de liberar transmissor armazenado das terminações nervosas noradrenérgicas por um processo independente de cálcio. Esses fármacos são agonistas pobres (alguns inativos) nos adrenoceptores, mas excelentes substratos para transportadores de monoaminas. Em consequência, são captados avidamente para dentro das

terminações nervosas noradrenérgicas por NET. Na terminação nervosa, são transportados por VMAT para dentro das vesículas, deslocando a norepinefrina, que é expelida em seguida para dentro do espaço sináptico pela via de transporte inversa, NET. As anfetaminas também inibem a monoaminoxidase e têm outros efeitos que resultam em atividade aumentada de norepinefrina na sinapse. Sua ação não requer exocitose da vesícula. A norepinefrina e a epinefrina podem ser metabolizadas por várias enzimas, como mostrado na Figura  6-6. Devido à alta atividade de monoaminoxidase nas mitocôndrias do terminal nervoso, há uma rotatividade significativa de norepinefrina, mesmo no terminal em repouso. Como os produtos metabólicos são excretados pela urina, uma estimativa da rotatividade

CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica

95

Transportadores de captação de neurotransmissores Conforme observado no Capítulo  1, várias grandes famílias de proteínas de transporte têm sido identificadas. As mais importantes dessas são as famílias de transportadores ABC (ATP-binding cassette [fita ligadora de ATP]) e SLC (solute carrier [transportador de soluto]). Como indicado pelo nome, os transportadores ABC utilizam o ATP para transporte. As proteínas SLC são cotransportadores e, na maioria dos casos, usam o movimento do sódio para baixo de seu gradiente de concentração como fonte de energia. Em algumas circunstâncias, também transportam transmissores na direção inversa, de modo independente do sódio. NeT, SLC6A2, o transportador de norepinefrina, é um membro da família SLC, como o são transportadores semelhantes responsáveis pela recaptação de dopamina (DAT, SLC6A3) e

5-HT (serotonina, serT, SLC6A4) para dentro dos neurônios que liberam esses transmissores. Essas proteínas de transporte são encontradas em tecidos periféricos e no SNC, onde quer que estejam localizados os neurônios que utilizam esses transmissores. O NET é importante nas ações periféricas da cocaína e das anfetaminas. No SNC, NET e SERT são alvos importantes de várias classes de fármacos antidepressivos (ver Capítulo  30). O transmissor inibidor mais importante no SNC, o ácido γ-aminobutírico (GABA), é o substrato de pelo menos três transportadores SLC importantes: GAT1, GAT2 e GAT3. GAT1 é o alvo de um fármaco anticonvulsivante (ver Capítulo 24). Outras proteínas SLC transportam glutamato, o principal transmissor excitatório do SNC.

OH

OH HO

CH

HO

CH

HO

CH2

HO

CH2

HO

CH2

HO

CH2 NH2

NH2

NHCH3 Norepinefrina

Epinefrina

Dopamina

HO

CH2

CH3O

CH2

HO

C

HO

CH2

O

AO

C

M

T

M

AO

M

AO

M

OH COMT

HO

CH

HO

C

C OMT O

OH

O

NH2

OH Ácido di-hidroxifenilacético

Ácido di-hidroximandélico

3-metoxitiramina

O

C

AO

OH

OH CH

CH3O

CH3O

COMT

CH2

HO

HO

CH CH2 NH2

NHCH3

Normetanefrina

Metanefrina

T

M

M

CH3O HO

CH2 C

O

OH Ácido homovanílico

AO

M

AO

M

OH CH3O HO

CH C

O

OH Ácido 3-metoxi-4hidroximandélico (VMA)

FiGurA 6-6 Metabolismo de catecolaminas por catecol-O-metiltransferase (COMT) e monoaminoxidase (MAO). (Reproduzida, com permissão, de Gardner DG, Shoback D [editores]: Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 8th ed. McGraw-Hill, 2011. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

96

seÇÃo ii Fármacos autonômicos

de catecolaminas pode ser obtida a partir da análise laboratorial de metabólitos totais (às vezes referida como “VMA e metanefrinas”), em uma amostra de urina de 24 horas. Entretanto, o metabolismo não é o mecanismo primário de término da ação da norepinefrina liberada fisiologicamente dos nervos noradrenérgicos. O término da transmissão noradrenérgica resulta de dois processos: difusão simples para fora do sítio receptor (com metabolismo eventual no plasma ou fígado) e recaptação para dentro do terminal nervoso por NET (Figura 6-4), ou para dentro da glia perissináptica ou outras células.

Cotransmissores em nervos colinérgicos e adrenérgicos Como observado anteriormente, as vesículas de ambos os nervos colinérgicos e adrenérgicos contêm outras substâncias além do transmissor primário, algumas vezes nas mesmas vesículas e em outras em uma população de vesículas separadas. Algumas das substâncias identificadas até o presente estão listadas na Tabela 6-1. Muitas dessas substâncias também são transmissores primários nos nervos não adrenérgicos e não colinérgicos, descritos a seguir. Parecem desempenhar vários papéis na função de nervos que liberam acetilcolina ou norepinefrina. Em alguns casos, elas propiciam uma ação mais rápida ou mais lenta à suplementação ou modulação dos efeitos do transmissor primário. Também participam na inibição de retroalimentação dos mesmos terminais nervosos e de terminais próximos. O crescimento de neurônios e a expressão de transmissores em neurônios específicos é um processo dinâmico. Por exemplo, fatores neurotróficos liberados de tecidos-alvo influenciam o crescimento e a formação de sinapses de neurônios. Além disso, os transmissores liberados de uma população específica de neurônios podem mudar em resposta a fatores ambientais como o ciclo claridade-escuridão.

recePtores Autonômicos Historicamente, análises de estrutura-atividade, com comparações cuidadosas da potência de séries de análogos autonômicos agonistas e antagonistas, levaram à definição de diferentes subtipos de receptores autonômicos, inclusive colinoceptores muscarínicos e nicotínicos, α e β-adrenoceptores e dopamina (Tabela  6-2). Em seguida, a união de ligantes rotulados com isótopo permitiu a purificação e caracterização de várias das moléculas receptoras. Atualmente, a biologia molecular provê técnicas para a descoberta e expressão de genes que codificam receptores correlatos dentro desses grupos (ver Capítulo 2). Os subtipos primários de receptor de acetilcolina foram nominados por causa dos alcaloides originalmente usados em sua identificação: muscarina e nicotina, assim temos receptores muscarínicos e nicotínicos. No caso de receptores associados a nervos noradrenérgicos, o uso dos nomes dos agonistas (norepinefrina, fenilefrina, isoproterenol e outros) não foi praticável. Portanto, o termo adrenoceptor é muito usado para descrever receptores que respondem a catecolaminas, como a norepinefrina. Por analogia, o termo colinoceptor denota receptores (tanto muscarínicos como nicotínicos) que respondem à acetilcolina. Na América do Norte, os receptores foram nominados coloquialmente a partir dos nervos que em geral os inervam: adrenérgicos (ou noradrenérgicos) e colinérgicos. A classe geral de adrenoceptores pode ser ainda subdividida

nos tipos de α-adrenoceptor, β-adrenoceptor e receptor de dopamina com base na seletividade tanto de agonista como de antagonista, e com fundamento genômico. O desenvolvimento de fármacos bloqueadores mais seletivos tem levado à nominação de subclasses dentro desses tipos principais; por exemplo, dentro da classe dos α-adrenoceptores, os receptores α1  e α2  diferem em seletividade tanto agonista como antagonista. Exemplos desses fármacos seletivos são fornecidos nos capítulos que se seguem.

neurônios nÃo Adrenérgicos e nÃo colinérgicos (nAnc) Sabe-se há muitos anos que tecidos efetores autônomos (p. ex., intestino, vias respiratórias, bexiga) contêm fibras nervosas que não mostram as características histoquímicas das fibras colinérgicas ou adrenérgicas. Fibras NANC motoras e sensoriais estão presentes. Embora peptídeos sejam as substâncias transmissoras mais comuns encontradas nessas terminações nervosas, outras substâncias, como a óxido nítrico sintase e as purinas, também estão presentes em vários terminais nervosos (Tabela 6-1). A capsaicina, uma neurotoxina derivada de pimentas dedo-de-moça, pode causar a liberação de transmissores (especialmente a substância P) desses neurônios e, em doses altas, a destruição do neurônio. O sistema entérico na parede intestinal (Figura 6-2) é o mais estudado entre os que contêm neurônios NANC, além de fibras colinérgicas e adrenérgicas. No intestino delgado, por exemplo, esses neurônios contêm uma ou mais das seguintes substâncias: óxido nítrico sintase (que produz óxido nítrico, NO), peptídeo relacionado com o gene da calcitonina, colescitocinina, dinorfina, encefalinas, peptídeo liberador de gastrina, 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina), neuropeptídeo Y, somatostatina, substância P e peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Alguns neurônios contêm cinco transmissores diferentes. As fibras sensoriais nos sistemas não adrenérgicos e não colinérgicos provavelmente são mais bem designadas como fibras “sensoriais eferentes” ou “sensoriais efetoras locais” porque, quando ativadas por um influxo sensorial, são capazes de liberar peptídeos transmissores da própria terminação sensorial, de ramos de axônios locais e de colaterais que terminam nos gânglios autonômicos. Esses peptídeos são agonistas potentes em muitos tecidos efetores autônomos.

orgAnizAçÃo funcionAl dA AtiVidAde AutonômicA A função autonômica é integrada e regulada em muitos níveis, desde o SNC até as células efetoras. A maior parte da regulação usa retroalimentação negativa, mas vários outros mecanismos têm sido identificados. A retroalimentação negativa é de particular importância nas respostas do SNA a fármacos autonômicos.

integração central Em seu nível mais alto – mesencéfalo e bulbo – as duas divisões do SNA e o sistema endócrino estão integrados uns aos outros, com influxo sensorial, e com informações dos centros mais elevados do SNC, inclusive o córtex cerebral. Essas interações são de tal forma que os pesquisadores iniciais chamaram o sistema

CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica

97

TABeLA 6-2 Principais tipos de receptores autonômicos Nome do receptor

Localizações típicas

resultado da conexão a ligante

Muscarínico M1

Neurônios do SNC, neurônios pós-ganglionares simpáticos, alguns sítios pré-sinápticos

Formação de IP3 e DAG, cálcio intracelular aumentado

Muscarínico M2

Miocárdio, músculos lisos, alguns sítios pré-sinápticos; neurônios do SNC

Abertura de canais de potássio, inibição da adenililciclase

Muscarínico M3

Glândulas exócrinas, vasos (músculos lisos e endotélio); neurônios do SNC

Semelhante à conexão a ligante de receptor M1

Muscarínico M4

Neurônios do SNC; possivelmente, terminações nervosas vagais

Semelhante à conexão a ligante de receptor M2

Muscarínico M5

Endotélio vascular, especialmente vasos cerebrais; neurônios do SNC

Semelhante à conexão a ligante de receptor M1

Nicotiníco NN

Neurônios pós-ganglionares, alguns terminais colinérgicos pré-sinápticos; geralmente, receptores pentaméricos contêm apenas subunidades tipo α e β (ver Capítulo 7)

Abertura de canais de Na+ e K+, despolarização

Nicotínico NM

Placas terminais neuromusculares de músculos esqueléticos; geralmente, os receptores contêm duas subunidades α1 e β1, além de subunidades γ e δ

Abertura de canais de Na+ e K+, despolarização

α1

Células efetoras pós-sinápticas, especialmente de músculos lisos

Formação de IP3 e DAG, cálcio intracelular aumentado

α2

Terminais nervosos adrenérgicos pré-sinápticos, plaquetas, adipócitos, músculos lisos

Inibição de adenililciclase, AMPc diminuído

β1

Células efetoras pós-sinápticas, especialmente do coração, adipócitos, cérebro; terminais nervosos pré-sinápticos adrenérgicos e colinérgicos, aparelho justaglomerular dos túbulos renais, epitélio do corpo ciliar

Estimulação de adenililciclase, AMPc aumentado

β2

Células efetoras pós-sinápticas, especialmente de músculo liso e músculo cardíaco

Estimulação de adenililciclase e AMPc aumentado. Ativa Gi cardíaca em algumas condições

β3

Células efetoras pós-sinápticas, especialmente adipócitos; coração

Estimulação de adenililciclase e AMPc aumentado1

D1 (DA1), D5

Cérebro; tecidos efetores, especialmente músculos lisos do leito vascular renal

Estimulação de adenililciclase e AMPc aumentado

D2 (DA2)

Cérebro; tecidos efetores, especialmente músculos lisos; terminais nervosos pré-sinápticos

Inibição de adenililciclase; condutância de potássio aumentada

D3

Cérebro

Inibição de adenililciclase

D4

Cérebro, sistema cardiovascular

Inibição de adenililciclase

Colinoceptores

Adrenoceptores

receptores de dopamina

1

A função do receptor β3 cardíaco é mal compreendida, mas a ativação não parece resultar em estimulação da frequência ou força.

parassimpático de trofotrópico (p. ex., levando ao crescimento), usado para “descansar e digerir”, e o sistema simpático de ergotrópico (p. ex., levando ao gasto de energia), que é ativado para “lutar ou fugir”. Embora ofereçam pouca percepção dos mecanismos envolvidos, esses termos fornecem descrições simples aplicáveis a muitas das ações dos sistemas (Tabela 6-3). Por exemplo, lentificação do coração e estimulação da atividade digestiva são ações geralmente conservadoras e armazenadoras de energia do sistema parassimpático. Em contraste, a estimulação cardíaca, o aumento da glicemia e a vasoconstrição cutânea são respostas produzidas por descarga simpática adequadas ao combate ou à sobrevivência a um ataque. Em um nível mais sutil de ações, no tronco cerebral, no bulbo e na medula espinal, há interações cooperativas importantes entre os sistemas parassimpático e simpático. No caso de alguns órgãos, fibras sensoriais associadas ao sistema parassimpático exercem controle reflexo sobre o efluxo motor no sistema

simpático. Assim, as fibras sensoriais barorreceptoras do nervo glossofaríngeo no seio carotídeo têm uma influência importante sobre o efluxo simpático do centro vasomotor. Esse exemplo é descrito em maior detalhe no texto seguinte. De modo semelhante, as fibras sensoriais parassimpáticas na parede da bexiga urinária influenciam de forma significativa o efluxo simpático inibidor daquele órgão. Dentro do SNE, as fibras sensoriais da parede do intestino fazem sinapse com células motoras, tanto pré-ganglionares como pós-ganglionares, que controlam a musculatura lisa e as células secretoras intestinais (Figura 6-2).

integração da função cardiovascular Os reflexos autônomos são de particular importância na compreensão de respostas cardiovasculares a fármacos autonômicos. Como indicado na Figura  6-7, a principal variável controlada na função cardiovascular é a pressão arterial média. Alterações em qualquer variável que contribua para a pressão

98

seÇÃo ii Fármacos autonômicos

TABeLA 6-3 efeitos diretos da atividade nervosa autônoma em alguns sistemas orgânicos. os efeitos de fármacos autonômicos são similares, mas não idênticos (ver texto) efeito de atividade simpática

atividade parassimpática

Ação1

Receptor2

Ação

Receptor2

Músculo radial da íris

Contrai

α1

–

–

Músculo circular da íris

–

–

Contrai

M3

Músculo ciliar

[Relaxa]

β

Contrai

M3

Acelera

β1, β2

Desacelera

M2

Marca-passos ectópicos

Acelera

β1, β2

–

–

Contratilidade

Aumenta

β1, β2

Diminui (átrios)

M2

Contrai

α

–

– –

Órgão olhos

Coração Nodo sinoatrial

Vasos sanguíneos Pele, vasos esplâncnicos

Relaxa

β2

–

[Contrai]

α

–

–

Relaxa3

M3

–

–

–

–

Sintetiza e libera EDRF4

M3, M55

Relaxa

β2

Contrai

M3

Paredes

Relaxa

α2,6 β2

Contrai

M3

Esfincteres

Contrai

α1

Relaxa

M3

–

–

Aumenta

M3

Parede da bexiga

Relaxa

β2

Contrai

M3

Esfincter

Contrai

α1

Relaxa

M3

Vasos dos músculos esqueléticos

Endotélio de vasos no coração, cérebro, vísceras Músculo liso bronquiolar Trato gastrintestinal Musculatura lisa

Secreção Músculo liso geniturinário

Útero grávido

Relaxa

β2

–

...

Contrai

α

Contrai

M3

Ejaculação

α

Ereção

M

Contrai

α

–

–

–

–

Écrinas

Aumenta

M

–

–

Apócrinas (estresse)

Aumenta

α

–

–

Gliconeogênese

β2, α

–

–

Pênis, vesículas seminais Pele Músculo liso pilomotor Glândulas sudoríparas

Funções metabólicas Fígado Fígado

Glicogenólise

β2, α

–

–

Adipócitos

Lipólise

β3

–

–

Rins

Liberação de renina

β1

–

–

1

As ações menos importantes são mostradas entre colchetes.

2

Tipo de receptor específico: α, alfa; β, beta; M, muscarínico.

3

Os músculos lisos vasculares em músculos esqueléticos têm fibras dilatadoras colinérgicas simpáticas.

4 O endotélio da maioria dos vasos sanguíneos libera EDRF (fator relaxante derivado do endotélio), que causa vasodilatação acentuada, em resposta a estímulos muscarínicos. As fibras parassimpáticas inervam receptores muscarínicos nos vasos das vísceras e cérebro, e as fibras colinérgicas simpáticas inervam vasos sanguíneos nos músculos esqueléticos. Os receptores muscarínicos nos outros vasos da circulação periférica não são inervados e respondem somente a agonistas muscarínicos circulantes. 5

Vasos sanguíneos cerebrais dilatam-se em resposta à ativação do receptor M5.

6

Provavelmente por meio de inibição pré-sináptica da atividade parassimpática.

CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica

Alça de retroalimentação hormonal

Alça de retroalimentação autônoma

CENTRO VASOMOTOR

Sistema nervoso autônomo simpático

Sistema nervoso autônomo parassimpático Barorreceptores +

Resistência vascular periférica

Pressão arterial média

–

+

+

Frequência cardíaca

Débito cardíaco

99

Força contrátil

Volume sistólico

+

Tônus venoso

Retorno venoso

Volemia

Aldosterona

Pressão/fluxo sanguíneos renais

Renina

Angiotensina

FiGurA 6-7 Controle autonômico e hormonal da função cardiovascular. Duas alças de retroalimentação estão presentes: a do sistema nervoso autônomo e a hormonal. O sistema nervoso simpático influencia diretamente quatro variáveis importantes: a resistência vascular periférica, a frequência cardíaca, a força e o tônus venoso. Ele também modula diretamente a produção de renina (não mostrado). O sistema nervoso parassimpático influencia diretamente a frequência cardíaca. Além de sua função em estimular a secreção de aldosterona, a angiotensina II aumenta diretamente a resistência vascular periférica e facilita os efeitos simpáticos (não mostrado). O efeito líquido de retroalimentação de cada alça compensa alterações na pressão sanguínea arterial. Assim, a diminuição da pressão sanguínea por perda de sangue evocaria um aumento do efluxo simpático e liberação de renina. Inversamente, a elevação da pressão pela administração de um fármaco vasoconstritor causaria efluxo simpático reduzido, liberação de renina reduzida e efluxo parassimpático (vagal) aumentado. arterial média (p. ex., um aumento induzido por fármaco da resistência vascular periférica) evocam respostas homeostáticas secundárias potentes que tendem a compensar a mudança provocada diretamente. A resposta homeostática pode ser suficiente para reduzir a mudança na pressão arterial média e reverter os efeitos do fármaco sobre a frequência cardíaca. Uma infusão lenta de epinefrina propicia um exemplo útil. Esse agente produz efeitos diretos sobre a musculatura tanto vascular como cardíaca. Trata-se de um vasoconstritor poderoso que, ao aumentar a resistência vascular periférica, eleva a pressão arterial média. Na ausência de controle reflexo – em um paciente com transplante cardíaco, por exemplo – o efeito do fármaco sobre o coração também é estimulador; isto é, aumenta a frequência cardíaca e a força contrátil. Entretanto, em um indivíduo com reflexos intactos, a resposta de retroalimentação negativa à pressão arterial média aumentada causa diminuição do efluxo simpático para o coração e um aumento potente da descarga parassimpática (nervo vago) no marca-passo cardíaco. Essa resposta é mediada pelo aumento de descargas pelos nervos barorreceptores do seio carotídeo e arco aórtico. A atividade aumentada dos barorreceptores causa as mudanças mencionadas no efluxo simpático central e vagal. Em consequência, o efeito líquido de doses pressoras ordinárias de norepinefrina em

um indivíduo normal é produzir o aumento da pressão arterial média e a diminuição consistente da frequência cardíaca. Bradicardia, a resposta compensadora reflexa provocada por esse agente, é o exato oposto da ação direta do fármaco; entretanto, é completamente previsível se a integração da função cardiovascular pelo SNA for compreendida.

regulação pré-sináptica O princípio do controle de retroalimentação negativa também é encontrado ao nível pré-sináptico da função autonômica. Tem-se mostrado que existem mecanismos pré-sinápticos importantes de controle inibidor da retroalimentação na maioria das terminações nervosas. Um mecanismo bem documentado envolve o receptor α2 localizado nos terminais nervosos noradrenérgicos. Esse receptor é ativado pela norepinefrina e moléculas similares; a ativação diminui a liberação adicional de norepinefrina dessas terminações nervosas (Tabela 6-4). O mecanismo desse efeito mediado por proteína G envolve a inibição da corrente de cálcio para dentro, que causa fusão vesicular e liberação de transmissor. Inversamente, um receptor β pré-sináptico parece facilitar a liberação de norepinefrina de alguns neurônios adrenérgicos. Receptores pré-sinápticos que respondem à substância transmissora primária liberada pela terminação

100

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

TABeLA 6-4 efeitos autorreceptores, heterorreceptores e moduladores sobre terminais nervosos em sinapses periféricas1 Transmissor/modulador

Tipo de receptor

Terminais de neurônios onde foram encontrados

Acetilcolina

M2, M1

Adrenérgicos, sistema nervoso entérico

Norepinefrina

α2

Adrenérgicos

Dopamina

D2; evidência menor para D1

Adrenérgicos

Serotonina (5-HT)

5-HT1, 5-HT2, 5-HT3

Colinérgicos pré-ganglionares

efeitos inibitórios

ATP, ADP

P2Y

Neurônios autônomos adrenérgicos e colinérgicos do SNE

Adenosina

A1

Neurônios autônomos adrenérgicos e colinérgicos do SNE

Histamina

H3, possivelmente H2

Tipo H3 identificado em neurônios adrenérgicos e serotonérgicos do SNC

Encefalina

Delta (também mu, kapa)

Adrenérgicos, colinérgicos do SNE

Neuropeptídeo Y

Y1, Y2 (NPY)

Adrenérgicos, alguns colinérgicos

Prostaglandina E1, E2

EP3

Adrenérgicos

β2

Adrenérgicos, colinérgicos motores somáticos

Acetilcolina

NM

Colinérgicos motores somáticos

Angiotensina II

AT1

Adrenérgicos

efeitos excitatórios Epinefrina

1

Trata-se de uma lista provisória. O número de transmissores e localizações sem dúvida aumentará com pesquisas adicionais.

nervosa são chamados de autorreceptores. Os autorreceptores geralmente são inibidores, mas além dos β-receptores excitatórios nas fibras noradrenérgicas, muitas fibras colinérgicas, especialmente fibras motoras somáticas, têm autorreceptores nicotínicos excitatórios. O controle da liberação de transmissor não está limitado à modulação pelo próprio transmissor. Os terminais nervosos também carreiam receptores reguladores que respondem a várias outras substâncias. Esses heterorreceptores podem ser ativados por substâncias liberadas de outros terminais nervosos que fazem sinapse com a terminação do nervo. Por exemplo, algumas fibras vagais no miocárdio fazem sinapse com terminais nervosos noradrenérgicos simpáticos e inibem a liberação de norepinefrina. Alternativamente, os ligantes desses receptores podem se difundir para os receptores do sangue ou de tecidos próximos. Alguns dos transmissores e receptores identificados até o presente estão listados na Tabela  6-4. A regulação pré-sináptica por uma variedade de produtos químicos endógenos provavelmente ocorre em todas as fibras nervosas.

regulação pós-sináptica A regulação pós-sináptica pode ser considerada a partir de duas perspectivas: modulação por atividade prévia no receptor primário (que pode regular para cima ou para baixo o número de receptores ou dessensibilizar receptores; ver Capítulo 2) e modulação por outros eventos simultâneos. O primeiro mecanismo tem sido bem documentado em vários sistemas receptor-efetor. Sabe-se que regulação para cima e para baixo ocorrem em resposta à ativação diminuída ou aumentada, respectivamente, dos receptores. Uma forma extrema de regulação para cima ocorre após a desnervação de alguns tecidos, resultando em supersensibilidade por desnervação do tecido a ativadores daquele tipo de receptor. No músculo esquelético, por exemplo, os receptores nicotínicos normalmente estão restritos às regiões de placa terminal subjacentes a terminais

de nervos motores somáticos. A desnervação cirúrgica ou traumática resulta em proliferação acentuada de colinoceptores nicotínicos por todas as partes da fibra, inclusive áreas antes não associadas a quaisquer junções nervosas motoras. Hipersensibilidade farmacológica relacionada com hipersensibilidade de desnervação ocorre em tecidos efetores autonômicos depois da administração de fármacos que exaurem os estoques de transmissores e impedem a ativação dos receptores pós-sinápticos por um período de tempo suficiente. Por exemplo, a administração prolongada de grandes doses de reserpina, um exaustor de norepinefrina, pode causar sensibilidade aumentada das células efetoras dos músculos lisos e cardíacos servidos pelas fibras simpáticas exauridas. O segundo mecanismo envolve a modulação do evento primário transmissor-receptor por eventos evocados pelo mesmo ou por outros transmissores atuando sobre receptores pós-sinápticos diferentes. A transmissão ganglionar é um bom exemplo desse fenômeno (Figura 6-8). As células pós-ganglionares são ativadas (despolarizadas) como resultado da junção de um ligante apropriado a um receptor neuronal nicotínico (NN) de acetilcolina. O potencial excitatório pós-sináptico (PEPS) rápido resultante evoca um potencial de ação propagado se o limiar for alcançado. Esse evento é seguido, com frequência, por um pós-potencial hiperpolarizante pequeno e de desenvolvimento lento, mas de duração mais longa – um potencial inibitório pós-sináptico (PIPS) lento. Essa hiperpolarização envolve a abertura de canais de potássio por colinoceptores M2. O PIPS é seguido por um potencial excitatório pós-sináptico lento e pequeno, causado por fechamento de canais de potássio ligados a colinoceptores M1. Finalmente, um PEPS tardio, muito lento, pode ser evocado por peptídeos liberados de outras fibras. Esses potenciais lentos servem para modular a capacidade de resposta da célula pós-sináptica à atividade nervosa pré-sináptica excitatória primária subsequente. (Ver Capítulo 21 para exemplos adicionais.)

CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica

Axônio pré-ganglionar

Potencial de membrana Ponta

0

Eletrodo

PIPS

PEPS

mV

Neurônio pós-ganglionar

101

N

N

–100 Milissegundos

PEPS lento

M1 M2 Segundos

PEPS tardio e lento

Peptídeos

(Tipos de receptor) Minutos

Tempo

FiGurA 6-8 Potenciais excitatórios e inibitórios pós-sinápticos (PEPS e PIPS) em uma célula ganglionar autônoma. O neurônio pós-ganglionar mostrado à esquerda com um eletrodo de registro poderia sofrer as mudanças de potencial de membrana mostradas esquematicamente no registro. A mudança começa com duas respostas de PEPS à ativação de receptor nicotínico (N), a primeira não alcançando o limiar. A segunda, de PEPS supralimiar, evoca um potencial de ação, seguido por um PIPS, provavelmente evocado por ativação de receptor M2 (com a possível participação da ativação de receptor de dopamina). O PIPS, por sua vez, é seguido por um PEPS mais lento dependente de M1, seguido, às vezes, por um potencial excitatório pós-sináptico ainda mais lento, induzido por peptídeo.

modificAçÃo fArmAcológicA dA funçÃo AutonômicA Como a transmissão envolve mecanismos diferentes em segmentos distintos do SNA, alguns fármacos produzem efeitos altamente específicos, ao passo que outros são bem menos seletivos em suas ações. Um resumo das etapas na transmissão de impulsos, do SNC para as células efetoras autonômicas, é apresentado na Tabela 6-5. Por um lado, os fármacos que bloqueiam a propagação de potencial de ação (anestésicos locais e algumas toxinas naturais) são muito não seletivos em sua ação, pois agem sobre um processo comum a todos os neurônios. Por outro, os fármacos que atuam sobre os processos bioquímicos envolvidos na síntese e na armazenagem de transmissores são

mais seletivos, visto que a bioquímica de cada transmissor difere, como a síntese de norepinefrina difere bastante da síntese de acetilcolina. A ativação ou o bloqueio de receptores de células efetoras oferece flexibilidade máxima e seletividade do efeito possível com os fármacos disponíveis: os adrenoceptores são facilmente distinguidos dos colinoceptores. Além disso, subgrupos de receptores individuais com frequência são ativados ou bloqueados de modo seletivo, dentro de cada tipo principal. Alguns exemplos são dados no Quadro “Farmacologia do olho”. Seletividade ainda maior pode ser alcançada no futuro usando-se fármacos com alvo em processos pós-receptor, como receptores para segundos mensageiros. Os próximos quatro capítulos fornecem mais exemplos dessa diversidade útil de processos de controle autonômico.

Farmacologia do olho O olho é um bom exemplo de um órgão com múltiplas funções autonômicas, controladas por vários receptores autonômicos. Como mostrado na Figura  6-9, a câmara anterior é o sítio de vários tecidos efetores autônomos. Esses tecidos incluem três músculos (músculos dilatador e constritor da pupila, na íris, e músculo ciliar) e o epitélio secretor do corpo ciliar. A atividade nervosa parassimpática e colinomimética muscarínica medeia a contração do músculo constritor pupilar circular e do músculo ciliar. A contração do músculo constritor pupilar causa miose, uma redução do tamanho da pupila. A miose geralmente está presente em pacientes expostos a doses sistêmicas grandes, ou tópicas pequenas, de colinomiméticos, em especial organofosforados inibidores da colinesterase. A contração do músculo ciliar causa acomodação do foco para visão de perto. A contração acentuada do músculo ciliar, comum na intoxicação por inibidor da colinesterase, é chamada

de ciclospasmo. A contração do músculo ciliar também coloca tensão sobre a rede trabecular, abrindo seus poros e facilitando a drenagem do humor aquoso para o canal de Schlemm. O aumento da drenagem reduz a pressão intraocular, resultado muito útil em pacientes com glaucoma. Todos esses efeitos são prevenidos ou revertidos por fármacos bloqueadores muscarínicos, como a atropina. A contração das fibras orientadas radialmente do músculo dilatador da pupila na íris é mediada por α-adrenoceptores, o que resulta em midríase. Isso ocorre durante a descarga simpática e quando fármacos α-agonistas, como a fenilefrina, são colocados no saco conjuntival. A secreção de humor aquoso no epitélio ciliar é facilitada por β-adrenoceptores. O bloqueio desses receptores (com fármacos β-bloqueadores) reduz a atividade secretora e a pressão intraocular, constituindo outra terapia para o glaucoma.

102

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

TABeLA 6-5 etapas na transmissão autonômica: efeitos de fármacos Processo afetado

exemplo de fármaco

sítio

Ação

Propagação de potencial de ação

Anestésicos locais, tetrodotoxina,1 saxitoxina2

Axônios nervosos

Bloqueiam canais de sódio com portão de voltagem; bloqueiam condução

Síntese do transmissor

Hemicolínios

Terminais nervosos colinérgicos: membrana

Bloqueiam a captação de colina e tornam mais lenta a síntese

α-metiltirosina (metirosina)

Terminais nervosos adrenérgicos e medula suprarrenal: citoplasma

Inibe a tirosina hidroxilase e bloqueia a síntese de catecolaminas

Vesamicol

Terminais colinérgicos: VAT em vesículas

Impede a armazenagem, depleta

Reserpina

Terminais adrenérgicos: VMAT em vesículas

Impede a armazenagem, depleta

Muitos3

Receptores da membrana do terminal nervoso

Modulam a liberação

ω-conotoxina GVIA4

Canais de cálcio do terminal nervoso

Reduz a liberação de transmissor

Toxina botulínica

Vesículas colinérgicas

Impede a liberação

α-latrotoxina

Vesículas colinérgicas e adrenérgicas

Causa liberação explosiva do transmissor

Tiramina, anfetamina

Terminais nervosos adrenérgicos

Promovem liberação do transmissor

Recaptação do transmissor após liberação

Cocaína, antidepressivos tricíclicos, antidepressivos IRSN6

Terminais nervosos adrenérgicos, NET

Inibem a captação; aumentam efeito do transmissor sobre receptores pós-sinápticos

Ativação ou bloqueio do receptor

Norepinefrina

Receptores em junções adrenérgicas

Liga α-receptores; causa contração

Fentolamina

Receptores em junções adrenérgicas

Liga α-receptores, impede ativação

Isoproterenol

Receptores em junções adrenérgicas

Liga β-receptores; ativa adenililciclase

Propranolol

Receptores em junções adrenérgicas

Liga β-receptores; impede ativação

Nicotina

Receptores em junções colinérgicas nicotínicas (gânglios autônomos, placas terminais neuromusculares)

Liga receptores nicotínicos: abre canal iônico na membrana pós-sináptica

Tubocurarina

Placas terminais neuromusculares

Impede ativação

Betanecol

Receptores, células efetoras parassimpáticas (músculo liso, glândulas)

Liga e ativa receptores muscarínicos

Atropina

Receptores, células efetoras parassimpáticas

Liga receptores muscarínicos; impede ativação

Neostigmina

Sinapses colinérgicas (acetilcolinesterase)

Inibe a enzima; prolonga e intensifica a ação do transmissor

Tranilcipromina

Terminais nervosos adrenérgicos (monoaminoxidase)

Inibe a enzima; aumenta o pool de transmissores armazenados

Armazenamento do transmissor

Liberação do transmissor

5

Inativação enzimática do transmissor

1

Toxina de peixes capazes de inflar o corpo (baiacu, etc.) e do tritão da Califórnia.

2

Toxina de Gonyaulax (organismo da maré vermelha).

3

Norepinefrina, dopamina, acetilcolina, angiotensina II, várias prostaglandinas, etc.

4

Toxina de caramujos marinhos do gênero Conus.

5

Veneno da aranha viúva negra.

6

Inibidores da recaptação de serotonina/norepinefrina.

VAT, transportador associado a vesícula; VMAT, transportador de monoamina vesicular; NET, transportador de norepinefrina.

CAPÍTuLo 6 Introdução à farmacologia autonômica

103

Córnea Canal de Schlemm Câmara anterior Rede trabecular Dilatador (α)

Esfincter (M)

Esclerótica Íris

Cristalino

Epitélio ciliar (β) Músculo ciliar (M)

FiGurA 6-9 Estruturas da câmara anterior do olho. Os tecidos com funções autonômicas significativas e os receptores do SNA associados são mostrados neste diagrama esquemático. O humor aquoso é secretado pelo epitélio do corpo ciliar, flui para o espaço na frente da íris, flui pela rede trabecular e sai pelo canal de Schlemm (seta). O bloqueio dos β-adrenoceptores associados ao epitélio ciliar causa diminuição da secreção do humor aquoso. Vasos sanguíneos (não mostrados) da esclerótica também estão sob controle autonômico e influenciam a drenagem do humor aquoso.

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104

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o A metanfetamina é transportada para dentro de terminais nervosos adrenérgicos e causa liberação de estoques de norepinefrina. Assim, ela causa vasoconstrição dependente de dose além dos efeitos no sistema nervoso pelos quais ela é usada como droga de abuso. Ela também pode causar taquicardia, a depender da quantidade de norepinefrina liberada no coração, ou o alcançando na circulação. A hipertensão induzida por vasoconstrição normalmente causa bradicardia, mediada pelo nervo vago (ver Figura 6-7). Em um paciente com um transplante

cardíaco, a inervação do coração pode ser completamente seccionada, de modo que os impulsos vagais não alcançam o marca-passo. Nesses pacientes, a frequência cardíaca permanece na frequência intrínseca do nodo sinoatrial, geralmente em torno de 100-110 bpm, na maioria das condições. Se o vasoconstritor também tem atividade β-agonista (como é o caso da norepinefrina), a frequência cardíaca pode aumentar ainda mais. A reinervação de corações transplantados leva meses a anos, e pode nunca ser completa.

C A P Í T U L O

Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase

7

Achilles J. Pappano, PhD

esTuDo De CAso No meio da tarde, um companheiro de trabalho leva JM, de 43 anos, ao departamento de emergência, porque ele encontra-se incapaz de continuar suas atividades na colheita de hortaliças. JM está trôpego e caminha apoiado pelo colega, tem dificuldade de falar e de deglutir, sua visão está turva e seus olhos estão cheios de lágrimas. Seu companheiro de trabalho informa que JM estava traba-

Os estimulantes de receptores da acetilcolina e inibidores da colinesterase compõem um grupo grande de fármacos que mimetizam a acetilcolina (agentes colinomiméticos) (Figura 7-1). Os estimulantes colinoceptores são classificados farmacologicamente por seu espectro de ação, conforme o tipo de receptor ativado – muscarínico ou nicotínico. Os colinomiméticos também são classificados por seu mecanismo de ação, porque alguns se ligam diretamente a (e ativam) colinoceptores, ao passo que outros agem de forma indireta por inibição da hidrólise de acetilcolina endógena.

esPectro de AçÃo dos fármAcos colinomiméticos Estudos iniciais do sistema nervoso parassimpático mostraram que o alcaloide muscarina simulava os efeitos da descarga nervosa parassimpática; isto é, os efeitos eram parassimpatomiméticos. A aplicação de muscarina a gânglios e a tecidos efetores autônomos (músculo liso, coração, glândulas exócrinas) mostrou que a ação parassimpatomimética do alcaloide ocorria por meio de uma atuação sobre receptores nas células efetoras, não naquelas dos gânglios. Os efeitos da própria acetilcolina e de outros fármacos colinomiméticos sobre as junções neuroefetoras autônomas são chamados de efeitos parassimpatomiméticos, e são mediados por receptores muscarínicos. Em contrapartida, baixas concentrações do alcaloide nicotina estimulavam gânglios autônomos e

lhando em um campo que foi aspergido no início da manhã com um material com cheiro de enxofre. Cerca de 3 horas depois de começar seu trabalho, JM queixou-se de aperto no peito, que tornou difícil sua respiração, e pediu ajuda antes de ficar desorientado. Qual seria o procedimento adequado para avaliar e tratar JM? O que deveria ser feito quanto a seu colega?

junções neuromusculares de músculos esqueléticos, mas não células efetoras autônomas. Os receptores ganglionares e de músculos esqueléticos foram, por isso, chamados de nicotínicos. Quando a acetilcolina foi identificada mais tarde como o transmissor fisiológico de receptores muscarínicos e de receptores nicotínicos, ambos foram reconhecidos como subtipos de colinoceptores. Os colinoceptores são membros ou da família ligada à proteína G (muscarínicos), ou da de canal iônico (nicotínicos), com base em seus mecanismos de sinalização transmembrana. Os receptores muscarínicos contêm sete domínios transmembrana cuja terceira alça citoplasmática é acoplada a proteínas G que funcionam como transdutores (ver Figura 2-11). Esses receptores regulam a produção de segundos mensageiros intracelulares e modulam certos canais iônicos por meio de suas proteínas G. A seletividade de agonista é determinada pelos subtipos de receptores muscarínicos e proteínas G que estão presentes em uma determinada célula (Tabela 7-1). Quando expressos em células, receptores muscarínicos formam dímeros ou oligômeros que se pensa funcionarem no movimento do receptor entre o retículo endoplasmático e a membrana plasmática, e em sinalização. É concebível que ligantes de agonistas ou de antagonistas pudessem sinalizar pela troca da proporção de receptores monoméricos para oligoméricos. Receptores muscarínicos estão localizados nas membranas plasmáticas de células no sistema nervoso central e em gânglios autônomos (ver Figura 6-8), em órgãos inervados por nervos parassimpáticos, bem como em alguns tecidos que não são

106

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

Estimulantes colinoceptores

Nervo

Coração e músculos lisos

Alcaloides

Glândulas e endotélio Reversíveis

Muscarínicos

Fármacos de ação direta Ésteres de colina

Receptores Nicotínicos

Placa terminal neuromuscular, músculo esquelético

ACh

Fármacos de ação indireta Irreversíveis

Células ganglionares autônomas

FiGurA 7-1 Grupos principais de fármacos ativadores de colinoceptores, receptores e tecidos-alvo. ACh, acetilcolina. inervados por esses nervos, por exemplo, células endoteliais (Tabela 7-1), e naqueles tecidos inervados por nervos colinérgicos simpáticos pós-ganglionares. Os receptores nicotínicos são parte de um polipeptídeo transmembrana cujas subunidades formam canais iônicos seletivos de cátions (ver Figura 2-9). Esses receptores estão localizados nas membranas plasmáticas de células pós-ganglionares em todos os gânglios autônomos, de músculos inervados por fibras motoras somáticas e de alguns neurônios do sistema nervoso central (ver Figura 6-1). Em dose suficiente, estimulantes de colinoceptores não seletivos podem produzir alterações muito difusas e acentuadas na função de sistemas orgânicos, porque a acetilcolina

tem múltiplos sítios de ação, onde inicia efeitos excitatórios e inibidores. Felizmente, estão disponíveis fármacos com algum grau de seletividade, de modo que com frequência efeitos desejados podem ser obtidos, enquanto se evita ou minimiza efeitos colaterais. A seletividade de ação baseia-se em vários fatores. Alguns fármacos estimulam receptores muscarínicos ou nicotínicos seletivamente. Alguns agentes estimulam preferencialmente receptores nicotínicos em junções neuromusculares e têm efeito menor sobre receptores nicotínicos nos gânglios. A seletividade orgânica também pode ser obtida pelo uso de vias de administração apropriadas (“seletividade farmacocinética”). Por exemplo, estimulantes muscarínicos podem ser administrados

TABeLA 7-1 subtipos e características de colinoceptores Tipo de receptor

outros nomes

Localização

Aspectos estruturais

Mecanismo pós-receptor

Nervos

Sete segmentos transmembrana, ligados à proteína Gq/11

IP3, cascata DAG

Coração, nervos, músculo liso

Sete segmentos transmembrana, ligados à proteína Gi/o

Inibição da produção de AMPc, ativação de canais de K+

M3

Glândulas, músculo liso, endotélio

Sete segmentos transmembrana, ligados à proteína, Gq/11

IP3, cascata DAG

M4

SNC

Sete segmentos transmembrana, ligados à proteína Gi/o

Inibição da produção de AMPc

M5

SNC

Sete segmentos transmembrana, ligados à proteína Gq/11

IP3, cascata DAG

M1 M2

M2 cardíaco

NM

Tipo muscular, receptor de placa terminal

Junção neuromuscular do músculo esquelético

Pentâmero1 [(α1)2β1δγ)]

Canal de despolarização de íons Na+, K+

NN

Tipo neuronal, receptor ganglionar

SNC, corpo da célula pós-ganglionar, dendritos

Pentâmero1 somente com subunidades α e β, p. ex., (α4)2(β2)3 (SNC) ou α3α5(β2)3 (gânglios)

Canal de despolarização de íons Na+, K+

1 Estrutura pentamérica do órgão elétrico da raia-elétrica Torpedo nobiliana e musculatura fetal de mamíferos tem duas subunidades α1 e uma de cada de subunidades β1, δ, and γ. A estequiometria é indicada por subscritos, p. ex., [(α1)2 β1 δ γ]. No músculo de adulto, a subunidade γ é substituída por uma subunidade ε. Há 12 receptores nicotínicos neuronais com 9 subunidades α (α2-α10) e 3 subunidades β (β2-β4). A composição de subunidades varia entre os diferentes tecidos dos mamíferos.

AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; DAG, diacilglicerol; IP3, trifosfato de inositol. Dados de Millar NS: Assembly and subunit diversity of nicotinic acetylcholine receptors. Biochem Soc Trans 2003;31:869.

CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase

topicamente sobre a superfície do olho para modificarem a função ocular, enquanto minimizam os efeitos sistêmicos.

modo de AçÃo dos fármAcos colinomiméticos Os agentes colinomiméticos de ação direta ligam-se a receptores muscarínicos ou nicotínicos e os ativam (Figura 7-1). Os agentes de ação indireta produzem seus efeitos primários por inibição da acetilcolinesterase, que faz a hidrólise da acetilcolina em colina e ácido acético (ver Figura 6-3). Ao inibir a acetilcolinesterase, os fármacos de ação indireta aumentam a concentração de acetilcolina endógena em fendas sinápticas e junções neuroefetoras. O excesso de acetilcolina, por sua vez, estimula os colinoceptores a evocar respostas aumentadas. Esses fármacos agem primariamente onde a acetilcolina é liberada fisiologicamente e, assim, são amplificadores da acetilcolina endógena. Alguns inibidores da colinesterase também inibem a butirilcolinesterase (pseudocolinesterase). Entretanto, a inibição da butirilcolinesterase tem uma função pouco relevante na ação de fármacos colinomiméticos de ação indireta, porque essa enzima não é importante na terminação fisiológica da ação da acetilcolina sináptica. Alguns inibidores quaternários da colinesterase também têm uma ação direta modesta, como a neostigmina, que ativa colinoceptores nicotínicos neuromusculares diretamente, além de bloquear a colinesterase.

pela colinesterase. A acetilcolina é hidrolisada com bastante rapidez (ver Capítulo 6); grandes quantidades devem ser infundidas por via intravenosa para se obter concentrações suficientes à produção de efeitos detectáveis. Uma grande injeção intravenosa em bolo tem um efeito curto, geralmente 5 a 20 segundos, ao passo que injeções intramusculares e subcutâneas produzem apenas efeitos locais. A metacolina é mais resistente à hidrólise, e os ésteres de ácido carbâmico, carbacol e betanecol, são ainda mais resistentes à hidrólise pela colinesterase e têm durações de ação correspondentemente mais longas. O grupo β-metila (metacolina, betanecol) reduz a potência desses fármacos em receptores nicotínicos (Tabela 7-2). Os alcaloides colinomiméticos naturais terciários (pilocarpina, nicotina, lobelina; Figura 7-3) são bem absorvidos na maioria dos sítios de administração. A nicotina, um líquido, é lipossolúvel o suficiente para sua absorção pela pele. A muscarina, uma amina quaternária, é menos absorvida no trato gastrintestinal do que as aminas terciárias, porém, não obstante, é tóxica quando ingerida – por exemplo, em certos cogumelos – e penetra até mesmo no cérebro. A lobelina é um derivado vegetal semelhante à nicotina. Essas aminas são excretadas sobretudo pelos rins. A acidificação da urina acelera a depuração das aminas terciárias (ver Capítulo 1).

O H3C

„ fArmAcologiA básicA dos estimulAntes de AçÃo diretA de colinocePtores Os fármacos colinomiméticos de ação direta são divididos com base na estrutura química em ésteres de colina (inclusive acetilcolina) e alcaloides (como muscarina e nicotina). Muitos desses fármacos têm efeitos sobre ambos os receptores; a acetilcolina é típica. Alguns deles são altamente seletivos tanto para o receptor muscarínico quanto para o nicotínico. Entretanto, nenhum desses fármacos clinicamente úteis é seletivo quanto a subtipos de receptor em qualquer das duas classes.

Química e farmacocinética

C

O

CH2

CH2

N+

CH3 CH3 CH3

N+

CH3 CH3 CH3

Acetilcolina O H3C

C

O

CH

CH2

CH3 Metacolina (acetil-β-metilcolina)

O H2N

C

O

CH2

CH2

N+

CH3 CH3 CH3

N+

CH3 CH3 CH3

Carbacol (carbamilcolina)

A. estrutura Quatro ésteres de colina importantes têm sido muito estudados, como mostrado na Figura 7-2. Seu grupo amônio quaternário com carga permanente os torna relativamente insolúveis em lipídeos. Têm sido identificados muitos fármacos colinomiméticos, naturais e sintéticos, que não são ésteres da colina; uns poucos deles são mostrados na Figura 7-3. O receptor muscarínico é fortemente estéreo seletivo: o (S)-betanecol é quase 1.000 vezes mais potente que o (R)-betanecol.

107

O H2N

C

O

CH

CH2

CH3 Betanecol (carbamil-β-metilcolina)

B. Absorção, distribuição e metabolismo Os ésteres de colina são pouco absorvidos e mal distribuídos no sistema nervoso central, porque são hidrofílicos. Embora todos sejam hidrolisados no trato gastrintestinal (e menos ativos pela via oral), diferem bastante em sua suscetibilidade à hidrólise

FiGurA 7-2 Estruturas moleculares de quatro ésteres de colina. Acetilcolina e metacolina são ésteres de ácido acético da colina e β-metilcolina, respectivamente. Carbacol e betanecol são ésteres do ácido carbâmico dos mesmos alcoóis.

108

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

Ação principalmente muscarínica

Ação principalmente nicotínica

HO

H3C

O

CH2

+ N

CH3 CH3 CH3

N

Muscarina

H3C

CH2

Nicotina

N

CH2

CH3

O

N

Pilocarpina

OH

O C

O

N

CH3

C

CH2

CH2 6H5

N CH3

CH C6H5

Lobelina

FiGurA 7-3 Estruturas de alguns alcaloides colinomiméticos.

Farmacodinâmica A. Mecanismo de ação A ativação do sistema nervoso parassimpático modifica a função orgânica por dois mecanismos principais. No primeiro, a acetilcolina liberada dos nervos parassimpáticos ativa receptores muscarínicos em células efetoras para alterar a função orgânica diretamente. No segundo, a acetilcolina liberada de nervos parassimpáticos interage com receptores muscarínicos em terminais nervosos a fim de inibir a liberação de seu neurotransmissor. Por esse mecanismo, a liberação de acetilcolina e agonistas muscarínicos circulantes altera de forma indireta a função orgânica, modulando os efeitos dos sistemas nervosos parassimpático e simpático e, talvez, dos sistemas não adrenérgicos e não colinérgicos (NANC). Como indicado no Capítulo  6, subtipos de receptor muscarínico têm sido caracterizados por estudos de ligação e clonados. Vários eventos celulares ocorrem quando receptores muscarínicos são ativados, um ou mais dos quais podem servir como segundos mensageiros para ativação muscarínica. Todos os receptores muscarínicos parecem do tipo acoplado à proteína G (ver Capítulo 2 e Tabela 7-1). A ligação de agonista muscarínico a receptores M1, M3 e M5 ativa a cascata de trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). Algumas evidências implicam DAG na abertura de canais de cálcio de músculo liso; o IP3  libera cálcio dos retículos endoplasmático e sarcoplasmático. Os agonistas muscarínicos também aumentam as concentrações celulares de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).

TABeLA 7-2 Propriedades de ésteres de colina Éster de colina

suscetibilidade Ação à colinesterase muscarínica

Ação nicotínica

Cloreto de acetilcolina

++++

+++

+++

Cloreto de metacolina

+

++++

Nenhuma

Cloreto de carbacol

Irrisória

++

+++

Cloreto de betanecol

Irrisória

++

Nenhuma

A ativação de receptores muscarínicos também aumenta o fluxo de potássio através das membranas celulares cardíacas (Figura 7-4A) e o diminui nas células ganglionares e de músculos lisos. Esse efeito é mediado pela ligação de uma subunidade βγ de proteína G ativada diretamente ao canal. Por fim, a ativação de receptores muscarínicos M2 e M4 inibe a atividade de adenililciclase em tecidos (p. ex., coração, intestino). Além disso, agonistas muscarínicos atenuam a ativação de adenililciclase e modulam o aumento de níveis de AMPc induzido por hormônios, como as catecolaminas. Esses efeitos muscarínicos sobre a geração de AMPc reduzem a resposta fisiológica do órgão a hormônios estimuladores. O mecanismo da ativação de receptor nicotínico tem sido estudado em detalhes, obtendo vantagem de três fatores: (1) o receptor está presente em concentração muito alta nas membranas dos órgãos elétricos do peixe elétrico; (2) a α-bungarotoxina, um componente de certos venenos de cobras, liga-se com firmeza aos receptores e é rotulada de imediato como um marcador de procedimentos de isolamento; e (3) a ativação do receptor resulta em alterações elétricas e iônicas facilmente mensuráveis nas células envolvidas. O receptor nicotínico em tecidos musculares é um pentâmero de quatro tipos de subunidades de glicoproteína (um monômero ocorre duas vezes), com peso molecular total de cerca de 250.000 (Figura 7-4B). O receptor nicotínico neuronal consiste apenas em subunidades α e β (Tabela 7-1). Cada subunidade tem quatro segmentos transmembrana. O receptor nicotínico tem dois sítios de ligação de agonistas nas interfaces formadas pelas duas subunidades α e duas subunidades adjacentes (β, γ ou ε). A ligação de agonista aos sítios receptores causa uma alteração de conformação na proteína (abertura de canal) que permite que íons de sódio e potássio se difundam com rapidez para baixo de seus gradientes de concentração (íons de cálcio também podem transportar carga através do canal iônico do receptor nicotínico). A ligação de uma molécula de agonista a um dos dois sítios receptores aumenta apenas modestamente a probabilidade de abertura de canal; a ligação simultânea de agonista a ambos os sítios receptores aumenta bastante a probabilidade de abertura. A ativação de receptor nicotínico causa despolarização da célula nervosa ou da membrana da placa terminal neuromuscular.

CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase

109

A Varicosidade do nervo vago

ACh ACh

–

ACh

If

M2R

IK, ACh

ICa

Can

al

AC

α

+

γ β

β

γ

–

Gi/o Célula do nodo sinoatrial

α

ATP

AMPc

ATP

PKA∗

B

Nervo motor somático

Músculo esquelético

ACh ACh

Placas terminais

ACh

Colina Acetato

Potencial de ação

Na

+

AChE

Placa terminal

PEPS Excitação

Canal fechado

Contração

Canal aberto

FiGurA 7-4 Sinalização muscarínica e nicotínica. A. Transmissão muscarínica ao nodo sinoatrial no coração. A acetilcolina (ACh) liberada de uma varicosidade de um axônio colinérgico pós-ganglionar interage com um receptor muscarínico (M2R) de célula do nodo sinoatrial ligado via Gi/o à abertura de canal de K+, que causa hiperpolarização, e à inibição da síntese de AMPc. O AMPc reduzido desvia a abertura dependente de voltagem de canais marca-passo (If) para potenciais mais negativos, e reduz a fosforilação e disponibilidade de canais de Ca2+ (ICa) tipo L. A ACh liberada também age sobre o receptor muscarínico axônico (autorreceptor; ver Figura 6-3) para causar inibição da liberação de ACh (autoinibição). B. Transmissão nicotínica na junção neuromuscular esquelética. A ACh liberada do terminal nervoso motor interage com subunidades do receptor nicotínico pentâmero para abri-lo, possibilitando que o influxo de Na+ produza um potencial excitatório póssináptico (PEPS). O PEPS despolariza a membrana muscular, gerando um potencial de ação e desencadeando a contração. A acetilcolinesterase (AChE) na matriz extracelular hidrolisa ACh. PKA, proteína-cinase A; ATP, trifosfato de adenosina.

110

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

No músculo esquelético, a despolarização inicia um potencial de ação que se propaga através da membrana muscular e causa contração (Figura 7-4B). A ocupação prolongada do receptor nicotínico por agonista encerra a resposta efetora; isto é, o neurônio pós-ganglionar deixa de disparar (efeito ganglionar), e a célula muscular esquelética relaxa (efeito de placa terminal neuromuscular). Além disso, a presença contínua do agonista nicotínico impede a recuperação elétrica da membrana pós-juncional. Assim, um estado de “bloqueio despolarizante” ocorre de início durante a ocupação persistente do receptor pelo agonista. A ocupação contínua pelo agonista está associada ao retorno da voltagem da membrana ao nível de repouso. O receptor se torna dessensibilizado ao agonista, e esse estado é refratário à reversão por outros agonistas. Como descrito no Capítulo 27, esse efeito pode ser explorado para produzir paralisia muscular.

TABeLA 7-3 efeitos de estimulantes colinoceptores de ação direta* Órgão olhos Esfincter muscular da íris

Contração (miose)

Músculo ciliar

Contração para visão para perto

Coração Nodo sinoatrial

Diminuição da frequência (cronotropismo negativo)

Átrios

Diminuição da força contrátil (inotropismo negativo). Diminuição do período refratário

Nodo atrioventricular

Diminuição da velocidade de condução (dromotropismo negativo). Aumento do período refratário

Ventrículos

Pequena diminuição da força contrátil

B. efeitos em sistemas orgânicos A maioria dos efeitos diretos sobre sistemas orgânicos dos estimulantes colinoceptores muscarínicos é facilmente prevista a partir do conhecimento dos efeitos da estimulação de nervos parassimpáticos (ver Tabela 6-3). Os efeitos de um agente típico, como a acetilcolina, estão listados na Tabela 7-3. Os efeitos de agonistas nicotínicos assemelham-se de modo previsível pelo conhecimento da fisiologia dos gânglios autônomos e da placa terminal motora do músculo esquelético. 1. Olho – Agonistas muscarínicos instilados no saco conjuntival causam contração do esfincter muscular liso da íris (resultando em miose) e do músculo ciliar (resultando em acomodação). Em consequência, a íris é puxada para fora do ângulo da câmara anterior, e a rede trabecular na base do músculo ciliar é aberta. Ambos os efeitos facilitam o efluxo de humor aquoso para o canal de Schlemm, que drena a câmara anterior. 2. Sistema cardiovascular – Os efeitos cardiovasculares primários dos agonistas muscarínicos são a redução da resistência vascular periférica e alterações na frequência cardíaca. Os efeitos diretos listados na Tabela 7-3 são modificados por reflexos homeostáticos importantes, conforme descrito no Capítulo 6 e ilustrado na Figura 6-7. Infusões intravenosas de doses minimamente efetivas de acetilcolina em seres humanos (p.  ex., 20-50  mcg/min) causam vasodilatação, resultando em redução da pressão sanguínea, muitas vezes acompanhada por aumento reflexo da frequência cardíaca. Doses maiores de acetilcolina produzem bradicardia e diminuem a velocidade de condução do nodo atrioventricular, além de hipotensão. As ações cardíacas diretas de estimulantes muscarínicos incluem as seguintes: (1) aumento de uma corrente de potássio (IK(ACh)) nas células dos nodos sinoatrial e atrioventricular, nas células de Purkinje e nas células musculares atriais e ventriculares; (2) diminuição da corrente lenta de cálcio (ICa) para dentro nas células do coração; e (3) redução da corrente ativada por hiperpolarização (If) que é subjacente à despolarização diastólica (Figura  7-4A). Todas essas ações são mediadas por receptores M2 e contribuem para a lentificação da frequência do marca-passo. Os efeitos (1) e (2) causam hiperpolarização, reduzem a duração do potencial de ação e diminuem a contratilidade de células atriais e ventriculares. Previsivelmente, o nocaute de receptores M2 elimina os efeitos bradicárdicos da estimulação vagal e cronotrópico negativo do carbacol sobre a frequência sinoatrial.

resposta

Vasos sanguíneos Artérias, veias

Dilatação (via EDRF). Constrição (efeito direto de dose alta)

Pulmão Músculos brônquicos

Contração (broncoconstrição)

Glândulas brônquicas

Estimulação

Trato gastrintestinal Motilidade

Aumento

Esfincteres

Relaxamento

Secreção

Estimulação

Bexiga urinária Detrusor

Contração

Trígono e esfincter

Relaxamento

Glândulas Sudoríparas, salivares, lacrimais, nasofaríngeas

Secreção

EDRF, fator relaxante derivado do endotélio. *Somente os efeitos diretos estão indicados; as respostas homeostáticas a essas ações diretas podem ser importantes (ver texto).

A lentificação direta da frequência sinoatrial e da condução atrioventricular produzida por agonistas muscarínicos em geral é oposta por descarga simpática reflexa, provocada pela diminuição da pressão sanguínea (ver Figura  6-7). A interação simpático-parassimpático resultante é complexa, porque a modulação muscarínica de influências do simpático ocorre por inibição da liberação de norepinefrina e por efeitos celulares pós-juncionais. Receptores muscarínicos presentes em terminais nervosos parassimpáticos pós-ganglionares permitem que a acetilcolina liberada pelos neurônios iniba sua própria secreção. Os receptores muscarínicos neuronais não precisam ser do mesmo subtipo encontrado nas células efetoras. Portanto, o efeito líquido sobre a frequência cardíaca depende das concentrações locais do agonista no coração e nos vasos, e do nível da capacidade de responsividade reflexa.

CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase

A inervação parassimpática dos ventrículos é bem menos extensa do que a dos átrios; a ativação de receptores muscarínicos ventriculares causa muito menos efeito fisiológico do que o visto nos átrios. Entretanto, os efeitos de agonistas muscarínicos sobre a função ventricular são evidentes durante a estimulação nervosa simpática, por causa da modulação muscarínica de efeitos simpáticos (“antagonismo acentuado”). No organismo intacto, a injeção intravascular de agonistas muscarínicos produz vasodilatação acentuada. Contudo, estudos iniciais de vasos sanguíneos isolados mostravam, com frequência, uma resposta contrátil a esses agentes. Sabe-se que a vasodilatação induzida por acetilcolina surge a partir da ativação de receptores M3  e requer a presença de endotélio intacto (Figura 7-5). Os agonistas muscarínicos liberam fator relaxante derivado do endotélio (EDRF), identificado como óxido nítrico (NO), a partir de células endoteliais. O NO se difunde aos músculos lisos vasculares adjacentes, onde ativa a guanililciclase e aumenta o GMPc, resultando em relaxamento (ver Figura 12-2). Vasos isolados preparados com o endotélio preservado reproduzem consistentemente a vasodilatação vista no organismo intacto. O efeito relaxante da acetilcolina foi máximo em 3 × 10-7 M (Figura  7-5). Esse efeito foi eliminado na ausência de endotélio, e a acetilcolina, em concentrações maiores do que 10-7  M, causou então contração. Isso resulta de um efeito direto da acetilcolina sobre a musculatura lisa vascular, no qual a ativação de receptores M3  estimula a produção de IP3 e libera cálcio intracelular. Os nervos parassimpáticos podem regular o tônus arteriolar em leitos vasculares de órgãos viscerais torácicos e abdominais. A acetilcolina liberada de nervos parassimpáticos pós-ganglionares relaxa a musculatura lisa arteriolar coronariana por meio da via NO/GMPc em seres humanos, como já descrito. A lesão endotelial, como ocorre na aterosclerose, elimina essa ação, e a acetilcolina é então capaz de contrair os músculos lisos arteriais e produzir vasoconstrição. A estimulação de nervos parassimpáticos também causa vasodilatação de vasos sanguíneos cerebrais; entretanto, o efeito tende a aparecer como resultado de liberação de NO ou de neurônios NANC (nitrérgicos), ou como um cotransmissor de nervos colinérgicos. As contribuições relativas

Tensão

Não friccionado

111

de neurônios colinérgicos e NANC aos efeitos vasculares da estimulação de nervos parassimpáticos não são conhecidas na maioria das vísceras. O músculo esquelético recebe nervos vasodilatadores colinérgicos simpáticos, mas o ponto de vista de que a acetilcolina causa vasodilatação nesse leito vascular não tem sido verificado experimentalmente. O NO, em vez da acetilcolina, pode ser liberado por esses neurônios. Contudo, esse leito vascular responde a ésteres de colina exógenos, por causa da presença de receptores M3 em células endoteliais e de músculos lisos. Os efeitos cardiovasculares de todos os ésteres de colina são similares aos da acetilcolina – a diferença principal é sua potência e duração de ação. Por causa da resistência de metacolina, carbacol e betanecol à acetilcolinesterase, doses mais baixas administradas por via intravenosa são suficientes para a produção de efeitos semelhantes aos da acetilcolina, e a duração de ação desses ésteres sintéticos de colina é mais longa. Os efeitos cardiovasculares da maioria dos alcaloides naturais colinomiméticos e dos análogos sintéticos são também, de modo geral, similares aos da acetilcolina. A pilocarpina é uma exceção interessante a essa declaração. Se administrada por via intravenosa (um exercício experimental), pode produzir hipertensão depois de uma breve resposta hipotensiva inicial. O efeito hipertensivo de duração mais longa pode ser rastreado à descarga simpática ganglionar causada pela ativação de receptores M1  de membrana celular pós-ganglionar, que fecha canais de K+ e provoca potenciais excitatórios pós-sinápticos (despolarizantes) lentos. Esse efeito, como o efeito hipotensivo, pode ser bloqueado pela atropina, um fármaco antimuscarínico. 3. Sistema respiratório – Estimulantes muscarínicos contraem os músculos lisos da árvore brônquica. Além disso, as glândulas da mucosa traqueobrônquica são estimuladas para secretar. Essa combinação de efeitos pode causar sintomas ocasionais, sobretudo em indivíduos com asma. A broncoconstrição causada por agonistas muscarínicos é eliminada em animais nos quais o receptor M3 tenha sofrido mutação. 4. Trato gastrintestinal – A administração de agonistas muscarínicos, como na estimulação do sistema nervoso parassimpático, aumenta a atividade secretora e a motora do intestino. As glândulas salivares e gástricas são bastante

Friccionado ACh –8 –7,5 –7 –6,5

ACh –8 –7,5

–6

W

–7 –6,5 NE –8

–6

W

NE –8

Tempo

FiGurA 7-5 A ativação de receptores muscarínicos da célula endotelial pela acetilcolina (ACh) libera fator relaxante derivado do endotélio (óxido nítrico), que causa relaxamento de músculos lisos pré-contraídos por norepinefrina, 10-8 M. A remoção do endotélio por fricção elimina o efeito relaxante e revela a contração causada por ação direta da ACh sobre os músculos lisos vasculares. (NE, norepinefrina [noradrenalina]; W, wash [lavado]. Os números indicam a concentração molar log aplicada no tempo indicado.) (Adaptada, com permissão, de Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288:373. Copyright 1980 Macmillan Publishers Ltd.)

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seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

estimuladas; o pâncreas e as glândulas do intestino delgado são menos estimulados. A atividade peristáltica é aumentada por todo o intestino, e a maioria dos esfincteres é relaxada. O estímulo de contração nesse sistema orgânico envolve a despolarização da membrana celular dos músculos lisos e o aumento do influxo de cálcio. Os agonistas muscarínicos não causam contração do íleo em camundongos mutantes com falta de receptores M2 e M3. O receptor M3 é necessário para a ativação direta da contração de músculos lisos, ao passo que o receptor M2 reduz a formação de AMPc e o relaxamento causado por fármacos simpatomiméticos. 5. Trato geniturinário – Os agonistas muscarínicos estimulam o músculo detrusor e relaxam o trígono e os músculos esfincterianos da bexiga, assim promovendo a micção. A função dos receptores M2  e M3  na bexiga parece ser a mesma da musculatura lisa intestinal. O útero humano não é muito sensível a agonistas muscarínicos. 6. Miscelânea de glândulas secretoras – Os agonistas muscarínicos estimulam a secreção de glândulas termorreguladoras sudoríparas, lacrimais e nasofaríngeas. 7. Sistema nervoso central – O sistema nervoso central contém receptores muscarínicos nicotínicos, sendo o cérebro relativamente mais rico em sítios muscarínicos, e a medula espinal, em sítios nicotínicos. As funções fisiológicas desses receptores são abordadas no Capítulo 21. Todos os cinco subtipos de receptores muscarínicos foram detectados no sistema nervoso central. As funções de M1 a M3 têm sido analisadas por meio de experimentos em camundongos nocaute. O subtipo M1 é ricamente expresso em áreas do cérebro envolvidas na cognição. O nocaute de receptores M1 foi associado a prejuízo da plasticidade neuronal no prosencéfalo, e a pilocarpina não induziu convulsões em camundongos mutantes M1. Não havia efeitos no sistema nervoso central do agonista muscarínico sintético oxotremorina (tremores, hipotermia e antinocicepção) em camundongos com mutações homozigóticas de receptores M2. Animais sem receptores M3, principalmente aqueles do hipotálamo, têm apetite reduzido e massa de gordura corporal diminuída. Apesar da proporção menor de receptores nicotínicos em relação aos muscarínicos, a nicotina e a lobelina (Figura 7-3) têm efeitos importantes sobre o tronco cerebral e córtex. A ativação de receptores nicotínicos ocorre em relação aos pré-sinápticos e pós-sinápticos. Os receptores nicotínicos pré-sinápticos permitem que acetilcolina e nicotina regulem a liberação de vários neurotransmissores (glutamato, serotonina, ácido γ-aminobutírico [GABA], dopamina e norepinefrina). A acetilcolina regula a liberação de norepinefrina, por meio de receptores nicotínicos α3β4 no hipocampo e inibe a liberação de acetilcolina por neurônios no hipocampo e no córtex. O oligômero α4β2  é o receptor nicotínico mais abundante no cérebro. A exposição crônica à nicotina tem um duplo efeito nos receptores nicotínicos: ativação (despolarização) seguida por dessensibilização. O primeiro efeito está associado à maior liberação de dopamina no sistema mesolímbico. Acredita-se que esse efeito contribui para a leve ação de alerta e propriedade aditiva da nicotina absorvida do tabaco. Quando as subunidades β2 são suprimidas em experimentos de reconstituição, a ligação de nicotina é reduzida, bem como a liberação de dopamina. A dessensibilização posterior do receptor nicotínico é acompanhada por aumento da ligação com agonista de alta afinidade e de

uma regulação para cima dos sítios nicotínicos de ligação, em especial daqueles do oligômero α4β2. A dessensibilização mantida pode contribuir para os benefícios da terapia de reposição de nicotina, em esquemas para cessação do fumo. Em altas concentrações, a nicotina induz tremores, vômitos e estimulação do centro respiratório. Em níveis ainda mais altos, causa convulsões, que podem terminar em coma fatal. Os efeitos letais sobre o sistema nervoso central e o fato de que a nicotina é absorvida de maneira imediata formam a base para o uso da nicotina e derivados (neonicotinoides) como inseticidas. O subtipo α7 de receptores nicotínicos (α7 nAChR) é detectado nos sistemas nervosos central e periférico, onde pode funcionar na cognição e percepção da dor. Esse subtipo de receptor nicotínico é um pentâmero homomérico (α7)5 tendo 5 sítios de ligação de agonista nas interfaces das subunidades. Moduladores alostéricos positivos (ver Capítulo 1) do receptor α7 estão sendo desenvolvidos com vistas a melhorar a função cognitiva no tratamento da esquizofrenia. A presença de α7 nAChR em células não neuronais do sistema imune tem sido sugerida como uma base de ações anti-inflamatórias. Acetilcolina, nicotina, ou estimulação vagal reduzem a liberação de citocinas inflamatórias, por meio de α7 nAChR em macrófagos e outras células produtoras de citocinas. Em voluntários humanos, a nicotina transdérmica reduziu marcadores de inflamação causada por lipossacarídeo. A via anti-inflamatória colinérgica tem ganho suporte a partir desses dados. 8. Sistema nervoso periférico – Os gânglios autônomos são sítios importantes de ação sináptica nicotínica. Os agentes nicotínicos mostrados na Figura 7-3 causam ativação acentuada desses receptores nicotínicos e iniciam potenciais de ação em neurônios pós-ganglionares (ver Figura  6-8). A nicotina em si tem uma afinidade maior com receptores nicotínicos neuronais do que com receptores nicotínicos de músculos esqueléticos. O subtipo α3 é encontrado em gânglios autônomos e é responsável por transmissão excitatória rápida. As subunidades β2 e β4 geralmente estão presentes com a subunidade α3 em gânglios parassimpáticos e simpáticos. A deleção da subunidade α3 ou das subunidades β2 e β4 causa disfunção autonômica disseminada e bloqueia a ação da nicotina em animais experimentais. Seres humanos com deficiência de subunidades α3 são afligidos por desenvolvimento inadequado da bexiga urinária, microcólon, síndrome de hipoperistaltismo intestinal; incontinência urinária, distensão vesical e midríase também ocorrem. A ação da nicotina é a mesma, tanto em gânglios parassimpáticos como simpáticos. Portanto, a resposta inicial com frequência se assemelha a uma descarga simultânea de ambos os sistemas nervosos, parassimpático e simpático. No caso do sistema cardiovascular, os efeitos da nicotina são principalmente simpatomiméticos. Hipertensão acentuada é produzida pela injeção parenteral de nicotina; taquicardia simpática pode se alternar com uma bradicardia mediada por descarga vagal. Nos tratos gastrintestinal e urinário, os efeitos são bastante parassimpatomiméticos: náuseas, vômitos, diarreia e eliminação de urina são comuns. A exposição prolongada pode resultar em bloqueio despolarizante dos gânglios. Receptores nicotínicos neuronais estão presentes em terminações nervosas sensoriais – principalmente nervos aferentes em artérias coronárias e nos corpos carotídeo e

CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase

aórtico, assim como nas células glômicas dos últimos. A ativação desses receptores por estimulantes nicotínicos e de receptores muscarínicos em células glômicas por estimulantes muscarínicos provoca respostas medulares complexas, inclusive alterações respiratórias e descarga vagal. 9. Junção neuromuscular – Os receptores nicotínicos no aparelho da placa terminal neuromuscular são semelhantes, mas não idênticos, aos receptores nos gânglios autônomos (Tabela 7-1). Ambos os tipos respondem a acetilcolina e a nicotina. (Contudo, como observado no Capítulo 8, os receptores para fármacos bloqueadores nicotínicos diferem em suas exigências estruturais.) Quando um agonista nicotínico é aplicado diretamente (por iontoforese ou injeção intra-arterial), resulta uma despolarização imediata da placa terminal, causada pelo aumento da permeabilidade a íons de sódio e de potássio (Figura  7-4). A resposta contrátil varia desde fasciculações desorganizadas de unidades motoras independentes a uma contração forte de todo o músculo, conforme a sincronia da despolarização das placas terminais pelo músculo. Os agentes nicotínicos despolarizantes não hidrolisados com rapidez (como a própria nicotina) causam desenvolvimento rápido de bloqueio por despolarização; o bloqueio de transmissão persiste mesmo quando a membrana se repolariza (discutido nos Capítulos 8 e 27). Essa última fase de bloqueio manifesta-se como paralisia flácida, no caso de músculos esqueléticos.

„ fArmAcologiA básicA dos colinomiméticos de AçÃo indiretA As ações da acetilcolina liberada de nervos motores autônomos e somáticos são terminadas pela hidrólise enzimática da

molécula. A hidrólise é realizada pela ação da acetilcolinesterase, que está presente em altas concentrações nas sinapses colinérgicas. Os colinomiméticos de ação indireta têm seu efeito primário no sítio ativo dessa enzima, embora alguns também apresentem ações diretas em receptores nicotínicos. As diferenças principais entre membros do grupo são químicas e farmacocinéticas – suas propriedades farmacodinâmicas são quase idênticas.

Química e farmacocinética A. estrutura Há três grupos químicos de inibidores da colinesterase: (1) alcoóis simples que contêm um grupo de amônio quaternário (p.  ex., edrofônio); (2) ésteres de ácido carbâmico de álcoois que contêm grupos de amônio quaternário ou terciário (carbamatos, p. ex., neostigmina); e (3) derivados orgânicos do ácido fosfórico (organofosforados, p.  ex., ecotiofato). Exemplos dos primeiros dois grupos são mostrados na Figura 7-6. Edrofônio, neostigmina e piridostigmina são agentes sintéticos de amônio quaternário usados em medicina. A fisostigmina (eserina) é uma amina terciária de ocorrência natural com maior solubilidade lipídica, também usada em terapêutica. A carbarila é típica de um grande grupo de inseticidas carbamatos por sua alta solubilidade lipídica, de modo que a absorção no inseto e a distribuição ao sistema nervoso central são muito rápidas. Alguns poucos dos estimados 50 mil organofosforados são mostrados na Figura 7-7. Muitos dos organofosforados (o ecotiofato é uma exceção) são líquidos altamente solúveis em lipídeos. O ecotiofato, um derivado da tiocolina, tem valor clínico porque retém a duração muito longa de outros organofosforados, mas é mais estável em solução aquosa. O sarin é um “gás nervoso” extremamente potente. A parationa e a malationa são profármacos de tiofosfatos (fosfatos contendo enxofre) inativas; são convertidas aos derivados fosfatos em animais e plantas e usadas como inseticidas.

[2]

[1]

O

O H3C N

C

CH3 CH3 CH3

+N

O

H3C

H3C

NH

O

O

CH3

H3C C

C

Carbarila

Neostigmina

N

113

O

HO

+N

H

Fisostigmina

N

N

CH3

CH3

CH3 C2H5 CH3

Edrofônio

FiGurA 7-6 Inibidores da colinesterase. A neostigmina exemplifica o éster típico composto de ácido carbâmico [1] e um fenol portando um grupo de amônio quaternário [2]. A fisostigmina, um carbamato de ocorrência natural, é uma amina terciária. O edrofônio não é um éster, mas se liga ao sítio ativo da enzima. A carbarila é usada como inseticida.

114

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

O O H5C2

O

H5C2

O

P

CH2

S

CH2

CH3 CH3 CH3

+ N

H 3C

CH

H3C

H5C2

O

O

P

O

O

NO2

O

Paration

O

H3C

O

P

O S

P

O

Paraoxon

S H 3C

F

Sarin

S O

P CH3

Ecotiofato

H5C2

O

CH

C

O O

C2H5

P

S

O CH2

C

Malationa

O

C2H5 Malaoxon

FiGurA 7-7 Estruturas de alguns organofosforados inibidores da colinesterase. As linhas tracejadas indicam o elo hidrolisado na ligação à enzima. As ligações de éster sombreadas na malationa representam os pontos de destoxificação da molécula em mamíferos e aves.

B. Absorção, distribuição e metabolismo A absorção dos carbamatos quaternários pela conjuntiva, pela pele, pelo intestino e pelos pulmões é, como previsto, pouca, pois sua carga permanente os torna relativamente insolúveis em lipídeos. Assim, doses muito maiores são necessárias para administração oral do que para injeção parenteral. A distribuição no sistema nervoso central é irrisória. A fisostigmina, em contraste, é bem absorvida em todos os sítios e pode ser usada topicamente no olho (Tabela 7-4). É distribuída no sistema nervoso central e mais tóxica do que os carbamatos quaternários mais polares. Os carbamatos são considerados estáveis em solução aquosa, mas podem ser metabolizados por esterases inespecíficas no corpo, bem como pela colinesterase. Entretanto, a duração de seu efeito é determinada pela estabilidade do

TABeLA 7-4 usos terapêuticos e durações da ação de inibidores da colinesterase Grupo, fármaco

usos

Duração da ação aproximada

álcoois Edrofônio

Miastenia gravis, íleo, arritmias

5-15 minutos

Neostigmina

Miastenia gravis, íleo

0,5-4 horas

Piridostigmina

Miastenia gravis

4-6 horas

Fisostigmina

Glaucoma

0,5-2 horas

Glaucoma

100 horas

Carbamatos e agentes correlatos

organofosforados Ecotiofato

complexo inibidor-enzima (ver “Mecanismo de ação” na página seguinte), não por metabolismo e excreção. Os inibidores da colinesterase organofosforados (exceto ecotiofato) são bem absorvidos pela pele, pelo pulmão, pelo intestino e pela conjuntiva – o que os torna perigosos para seres humanos e muito eficazes como inseticidas. São relativamente menos estáveis do que os carbamatos quando dissolvidos em água e assim têm uma meia-vida limitada no ambiente (em comparação com outra classe importante de inseticidas, os hidrocarbonetos halogenados, p. ex., DDT). O ecotiofato é bastante polar e mais estável do que a maioria dos outros organofosforados. Quando preparado em solução aquosa para uso oftálmico, retém sua atividade por semanas. Os inseticidas tiofosfatos (parationa, malationa e compostos correlatos) são bastante lipossolúveis e absorvidos com rapidez por todas as vias. Precisam ser ativados no corpo por conversão aos análogos oxigenados (Figura 7-7), processo que ocorre de forma rápida em insetos e vertebrados. A malationa e alguns outros inseticidas organofosforados também são metabolizados rapidamente por outras vias a produtos inativos em aves e mamíferos, mas não em insetos; portanto, esses agentes são considerados bastante seguros para venda ao público geral. Infelizmente, os peixes não podem destoxificar a malationa, e números significativos de peixes têm morrido pelo uso abundante desse agente perto de cursos de água. A parationa não é destoxificada de forma efetiva em vertebrados; assim, é consideravelmente mais perigosa para seres humanos e animais domésticos, e não está disponível para uso pelo público em geral nos Estados Unidos. Todos os organofosforados, exceto o ecotiofato, são distribuídos para todas as partes do corpo, inclusive sistema nervoso central. Por isso, toxicidade para o sistema nervoso central é um componente importante do envenenamento com esses agentes.

CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase

Farmacodinâmica A. Mecanismo de ação A acetilcolinesterase é o alvo primário desses fármacos, mas a butirilcolinesterase também é inibida. A acetilcolinesterase é uma enzima extremamente ativa. Na etapa catalítica inicial, a acetilcolina liga-se ao sítio ativo da enzima e é hidrolisada, gerando colina livre e enzima acetilada. Na segunda etapa, a ligação covalente acetil-enzima é rompida, com a adição de água (hidratação). O processo todo ocorre em cerca de 150 microssegundos. Todos os inibidores da colinesterase aumentam a concentração de acetilcolina endógena nos colinoceptores por inibição da acetilcolinesterase. Entretanto, os detalhes moleculares de sua interação com a enzima variam de acordo com os três subgrupos químicos mencionados anteriormente. O primeiro grupo, do qual o edrofônio é o exemplo, consiste em álcoois quaternários. Esses agentes ligam-se reversivelmente de forma eletrostática e por ligações de hidrogênio ao sítio ativo, assim impedindo o acesso da acetilcolina. O complexo inibidor-enzima não envolve uma ligação covalente e tem uma vida correspondentemente curta (na ordem de 2 a 10 minutos). O segundo grupo consiste em ésteres carbamatos (p. ex., neostigmina e fisostigmina). Esses agentes sofrem uma sequência de hidrólise em duas etapas análoga à descrita no caso da acetilcolina. Contudo, a ligação covalente da enzima carbamilatada é mais resistente ao segundo processo (hidratação), e essa etapa é igualmente longa (na ordem de 30 minutos a 6 horas). O terceiro grupo é composto de organofosforados. Esses agentes também sofrem ligação inicial e hidrólise pela enzima, resultando em um sítio ativo fosforilado. A ligação covalente fósforo-enzima é muito estável e hidrolisa na água em uma velocidade bastante lenta (centenas de horas). Depois da etapa inicial de ligação-hidrólise, o complexo enzimático fosforilado pode sofrer um processo chamado de envelhecimento. Esse processo, aparentemente, envolve a quebra de uma das ligações oxigênio-fósforo do inibidor e fortalece ainda mais a ligação fósforo-enzima. A velocidade de envelhecimento varia com o composto organofosforado em particular. Por exemplo, o envelhecimento ocorre em 10 minutos com o agente de guerra química soman, mas 48  horas mais tarde com o agente VX. Se administrados antes do envelhecimento, nucleófilos fortes, como a pralidoxima, são capazes de quebrar a ligação fósforo-enzima e podem ser usados como fármacos “regeneradores de colinesterase” para o envenenamento por inseticidas organofosforados (ver Capítulo 8). Uma vez ocorrido o envelhecimento, o complexo inibidor-enzima é ainda mais estável e mais difícil de romper, mesmo com compostos regeneradores de oximas. Os inibidores de organofosfatos são referidos às vezes como inibidores “irreversíveis” da colinesterase, e o edrofônio e os carbamatos são considerados inibidores “reversíveis”, por causa das diferenças acentuadas quanto à duração de ação. Contudo, os mecanismos moleculares de ação dos três grupos não dão suporte a essa descrição simplista.

B. efeitos nos sistemas orgânicos Os efeitos farmacológicos mais proeminentes dos inibidores da colinesterase ocorrem nos sistemas cardiovascular e gastrintestinal, no olho e na junção neuromuscular de músculos esqueléticos (como descrito no “Estudo de caso”). Como a ação primária consiste em ampliar as ações da acetilcolina endógena, os efeitos são semelhantes (mas nem sempre idênticos) aos dos colinomiméticos de ação direta.

115

1. Sistema nervoso central – Em baixas concentrações, os inibidores da colinesterase lipossolúveis causam ativação difusa ao eletrencefalograma e uma resposta de alerta subjetiva. Em concentrações mais altas, causam convulsões generalizadas, que podem ser seguidas por coma e parada respiratória. 2. Olho, trato respiratório, trato gastrintestinal, trato urinário – Os efeitos dos inibidores da colinesterase nesses sistemas orgânicos, todos bem inervados pelo sistema nervoso parassimpático, são qualitativamente muito similares aos efeitos dos colinomiméticos de ação direta (Tabela 7-3). 3. Sistema cardiovascular – Os inibidores da colinesterase podem aumentar a atividade em gânglios simpáticos e parassimpáticos suprindo o coração, e nos receptores de acetilcolina nas células neuroefetoras (músculos cardíacos e lisos vasculares) que recebem inervação colinérgica. No coração, predominam os efeitos do parassimpático. Assim, inibidores da colinesterase, como edrofônio, fisostigmina ou neostigmina, mimetizam os efeitos da ativação do nervo vago no coração. São produzidos efeitos cronotrópicos, dromotrópicos e inotrópicos negativos, e o débito cardíaco cai. A queda no débito cardíaco é atribuível a bradicardia, contratilidade atrial diminuída e alguma redução da contratilidade ventricular. O último efeito resulta de inibição pré-juncional da liberação de norepinefrina, bem como de efeitos simpáticos celulares pós-juncionais. Os inibidores da colinesterase têm efeitos mínimos por ação direta sobre músculos lisos vasculares, porque a maioria dos leitos vasculares carece de inervação colinérgica (a vasculatura coronariana é uma exceção). Em doses moderadas, os inibidores da colinesterase causam o aumento da resistência vascular sistêmica e da pressão sanguínea, que se inicia nos gânglios simpáticos, no caso de compostos nitrogenados quaternários, e também nos centros simpáticos centrais, no caso de agentes lipossolúveis. A atropina, atuando nos sistemas nervosos central e periférico, pode prevenir o aumento da pressão sanguínea e da norepinefrina plasmática. Portanto, os efeitos cardiovasculares líquidos de doses moderadas de inibidores da colinesterase consistem em bradicardia modesta, queda no débito cardíaco e resistência vascular aumentada, que resulta em elevação da pressão sanguínea. (Assim, em pacientes com doença de Alzheimer hipertensos, o tratamento com inibidores da colinesterase requer que a pressão sanguínea seja monitorada para ajuste da terapia anti-hipertensiva.) Em doses altas (tóxicas) de inibidores da colinesterase, ocorre bradicardia acentuada, o débito cardíaco diminui de forma significativa e sobrevém hipotensão. 4. Junção neuromuscular – Os inibidores da colinesterase têm efeitos importantes terapêuticos e tóxicos na junção neuromuscular do músculo esquelético. As concentrações baixas (terapêuticas) prolongam moderadamente e intensificam as ações da acetilcolina liberada de maneira fisiológica. Isso aumenta a força da contração, sobretudo em músculos enfraquecidos por agentes bloqueadores neuromusculares semelhantes ao curare, ou por miastenia gravis. Em concentrações mais altas, o acúmulo de acetilcolina pode resultar em fibrilação de fibras musculares. O disparo antidrômico do neurônio motor também pode ocorrer, resultando em fasciculações que envolvem toda a unidade motora. Com inibição acentuada da acetilcolinesterase, ocorre bloqueio

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seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

neuromuscular despolarizante, que pode ser seguido por uma fase de bloqueio não despolarizante, como visto com o suxametônio (ver Tabela 27-2 e Figura 27-7). Alguns carbamatos quaternários inibidores da colinesterase (p. ex., neostigmina) têm um efeito agonista nicotínico direto adicional na junção neuromuscular. Isso pode contribuir para a efetividade desses agentes como terapia para miastenia.

„ fArmAcologiA clínicA dos colinomiméticos Os colinomiméticos são usados principalmente no tratamento de doenças do olho (glaucoma, esotropia de acomodação), dos tratos gastrintestinal e urinário (atonia pós-operatória, bexiga neurogênica) e da junção neuromuscular (miastenia gravis, paralisia neuromuscular induzida por curare), bem como para tratar pacientes com doença de Alzheimer. Os inibidores da colinesterase são usados às vezes no tratamento da dosagem excessiva de atropina e, muito raramente, na terapia de certas arritmias atriais.

usos clínicos A. olho O glaucoma é uma doença caracterizada por pressão intraocular elevada. Os estimulantes muscarínicos e inibidores da colinesterase reduzem a pressão intraocular, causando contração do corpo ciliar, de modo a facilitar a drenagem do humor aquoso e, talvez, também diminuindo a velocidade de sua secreção (ver Figura 6-9). No passado, o glaucoma era tratado com agonistas diretos (pilocarpina, metacolina, carbacol) ou com inibidores da colinesterase (fisostigmina, demecário, ecotiofato, isoflurofato). Para o glaucoma crônico, esses fármacos têm sido substituídos por derivados da prostaglandina e β-bloqueadores tópicos. O glaucoma de ângulo fechado agudo é uma emergência médica que, com frequência, é tratada de início com fármacos, mas que requer cirurgia para correção permanente. O tratamento inicial, geralmente, consiste em uma combinação de um agonista muscarínico direto (p. ex., pilocarpina) com outros fármacos. Uma vez controlada a pressão intraocular e diminuído o perigo de perda da visão, o paciente pode ser preparado para cirurgia corretiva (iridectomia a laser). O glaucoma de ângulo aberto e alguns casos de glaucoma secundário são doenças crônicas que não são tratadas com correção cirúrgica tradicional, embora técnicas recentes com laser pareçam úteis. Outros tratamentos para glaucoma são descritos no Quadro “Tratamento do glaucoma”, no Capítulo 10. A esotropia de acomodação (estrabismo causado por erro de acomodação hipermetrópico) em crianças pequenas algumas vezes é diagnosticada e tratada com agonistas colinomiméticos. A dose é semelhante ou mais alta do que a usada no glaucoma.

B. Tratos gastrintestinal e urinário Em distúrbios clínicos que envolvem depressão da atividade de músculos lisos sem obstrução, fármacos colinomiméticos com efeitos muscarínicos diretos ou indiretos podem ser úteis. Esses distúrbios incluem íleo pós-operatório (atonia ou paralisia do estômago ou intestino subsequente à manipulação cirúrgica) e

megacólon congênito. Retenção urinária pode ocorrer no pós-operatório ou pós-parto, ou ser secundária a lesão ou doença da medula espinal (bexiga neurogênica). Colinomiméticos também foram usados algumas vezes para aumentar o tônus do esfincter esofágico inferior em pacientes com esofagite de refluxo, mas inibidores da bomba de prótons geralmente são indicados (ver Capítulo 62). Dos ésteres da colina, o betanecol é o mais usado nesses distúrbios. No caso de problemas gastrintestinais, geralmente é administrado por via oral, em uma dose de 10 a 25 mg três ou quatro vezes por dia. Em pacientes com retenção urinária, o betanecol pode ser administrado por via subcutânea em uma dose de 5 mg e repetido em 30 minutos, se necessário. Dos inibidores da colinesterase, a neostigmina é o mais utilizado com essa finalidade. Em caso de íleo paralítico ou atonia da bexiga urinária, a neostigmina pode ser administrada por via subcutânea em uma dose de 0,5 a 1 mg. Se o paciente for capaz de ingerir o fármaco por via oral, a neostigmina pode ser administrada em uma dose de 15 mg. Em todas essas situações, o médico deve estar seguro de que não há obstrução mecânica ao efluxo antes de usar o colinomimético. Caso contrário, o fármaco pode exacerbar o problema e até mesmo causar perfuração, em consequência da pressão aumentada. A pilocarpina é usada há muito tempo para aumentar a secreção salivar. A cevimelina, um derivado quinuclidínico da acetilcolina, é um novo agonista muscarínico de ação direta, utilizado para o tratamento da boca seca associada à síndrome de Sjögren e daquela causada por lesão das glândulas salivares por irradiação.

C. Junção neuromuscular A miastenia gravis é uma doença autoimune que afeta junções neuromusculares em músculos esqueléticos. Nessa doença, são produzidos anticorpos contra a principal região imunogênica encontrada em subunidades α1 do complexo nicotínico receptor-canal. Os anticorpos são detectados em 85% dos pacientes miastênicos. Os anticorpos reduzem a função do receptor nicotínico por: (1) ligação cruzada com receptores, processo que estimula sua internalização e degradação; (2) lise da membrana pós-sináptica; e (3) ligação ao receptor nicotínico e inibição da função. Achados frequentes são ptose, diplopia, dificuldade de falar e deglutir, e fraqueza das extremidades. A doença grave pode afetar todos os músculos, inclusive aqueles necessários para a respiração. A doença se assemelha à paralisia neuromuscular produzida por d-tubocurarina e fármacos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes similares (ver Capítulo  27). Os pacientes com miastenia são estranhamente sensíveis à ação de fármacos curariformes e de outros que interferem na transmissão neuromuscular, como antibióticos aminoglicosídeos. Os inibidores da colinesterase – mas não os agonistas de receptores de acetilcolina de ação direta – são extremamente valiosos na terapia da miastenia. Os pacientes com miastenia ocular podem ser tratados com apenas inibidores da colinesterase (Figura 7-4B). Os pacientes com fraqueza muscular mais disseminada também são tratados com fármacos imunossupressores (esteroides, ciclosporina e azatioprina). Em alguns pacientes, a glândula timo é removida; pacientes muito afetados podem se beneficiar da administração de imunoglobulinas e de plasmaférese. O edrofônio, às vezes, é usado como teste diagnóstico para miastenia. Uma dose de 2  mg é injetada por via intravenosa, depois de mensurada a força muscular de linha de base. Se nenhuma reação ocorrer após 45 segundos, 8 mg adicionais podem ser injetados. Se o paciente tiver miastenia gravis, geralmente

CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase

observa-se uma melhoria da força muscular, que dura cerca de 5 minutos. Situações clínicas em que miastenia gravis (crise miastênica) precisa ser distinguida de terapia farmacológica excessiva (crise colinérgica) geralmente ocorrem em pacientes miastênicos muito enfermos, e devem ser tratadas em hospital com sistemas de suporte de emergências (p.  ex., ventiladores mecânicos) adequados. O edrofônio pode ser usado para avaliar se o tratamento com inibidores da colinesterase de ação mais longa, geralmente prescritos a pacientes com miastenia gravis, está adequado. Se quantidades excessivas de inibidores da colinesterase tiverem sido usadas, os pacientes podem ficar fracos por causa do bloqueio despolarizante nicotínico da placa terminal motora. Esses pacientes também podem exibir sintomas de estimulação excessiva de receptores muscarínicos (cólicas abdominais, diarreia, salivação aumentada, excesso de secreções brônquicas, miose, bradicardia). Pequenas doses de edrofônio (1 a 2 mg por via intravenosa) não produzirão alívio algum, ou mesmo piorarão a fraqueza se o paciente estiver recebendo terapia excessiva com inibidor de colinesterase. Por outro lado, se o paciente melhorar com o edrofônio, pode ser indicado um aumento da dosagem do inibidor de colinesterase. A terapia de longo prazo para miastenia gravis geralmente é realizada com piridostigmina; neostigmina é uma alternativa. As doses são tituladas a níveis ideais com base em modificações da força muscular. Esses fármacos têm ação relativamente curta, e por isso requerem doses frequentes (a cada 6 horas, para piridostigmina, e a cada 4 horas, para neostigmina; Tabela 7-4). Preparados de liberação retardada estão disponíveis, mas só devem ser usados à noite e se necessário. Inibidores da colinesterase de ação mais longa, como os agentes organofosforados, não são usados, porque a necessidade de doses nessa doença muda rápido demais para permitir controle fácil dos sintomas com fármacos de ação longa. Se forem proeminentes, os efeitos muscarínicos dessa terapia podem ser controlados pela administração de fármacos antimuscarínicos, como a atropina. É comum o desenvolvimento de tolerância aos efeitos muscarínicos dos inibidores da colinesterase, de modo a não haver necessidade de tratamento com atropina. O bloqueio neuromuscular muitas vezes é produzido como um complemento à anestesia cirúrgica, usando-se relaxantes neuromusculares não despolarizantes, como o pancurônio e agentes mais novos (ver Capítulo 27). Após cirurgia, geralmente é desejável reverter essa paralisia farmacológica prontamente. Isso pode ser alcançado com facilidade pelo uso de inibidores da colinesterase; neostigmina e edrofônio são os fármacos de escolha. São aplicados por via intravenosa ou intramuscular para efeito rápido. Alguns venenos de serpentes têm efeitos semelhantes ao curare, e o uso de neostigmina em aerossol nasal está em estudo para prevenção de parada respiratória.

D. Coração O inibidor de colinesterase de curta duração edrofônio foi usado para tratar taquiarritmias supraventriculares, particularmente a taquicardia paroxística supraventricular. Nessa indicação, o edrofônio tem sido substituído por fármacos mais recentes com mecanismos diferentes (adenosina e os bloqueadores do canal de cálcio verapamil e diltiazem ver Capítulo 14).

e. intoxicação por fármacos antimuscarínicos A intoxicação por atropina é potencialmente letal em crianças (ver Capítulo  8) e pode causar graves transtornos comportamentais

117

prolongados e arritmias em adultos. Os antidepressivos tricíclicos, quando tomados em dose excessiva (muitas vezes com intenção suicida), também causam bloqueio muscarínico grave (ver Capítulo 30). O bloqueio de receptores muscarínicos produzido por todos esses agentes é de natureza competitiva e pode ser superado pelo aumento da quantidade de acetilcolina endógena nas junções neuroefetoras. Teoricamente, um inibidor da colinesterase poderia ser usado para reverter esses efeitos. A fisostigmina tem sido usada com essa indicação, porque entra no sistema nervoso central e reverte os sinais centrais, bem como os periféricos, de bloqueio muscarínico. Contudo, como descrito adiante, a própria fisostigmina pode produzir efeitos perigosos no sistema nervoso central e, por isso, essa terapia só é utilizada em pacientes com elevação perigosa da temperatura corporal ou taquicardia supraventricular muito rápida (ver também Capítulo 58).

F. sistema nervoso central A tacrina foi o primeiro fármaco com ações anticolinesterase e outras ações colinomiméticas usado para o tratamento de doença de Alzheimer leve a moderada. A eficácia da tacrina é modesta, e sua toxicidade hepática, significativa. Donepezila, galantamina e rivastigmina são inibidores da acetilcolinesterase mais novos, mais seletivos, que parecem ter o mesmo benefício clínico modesto que a tacrina, mas com menos toxicidade, no tratamento de disfunção cognitiva em pacientes de Alzheimer. A donepezila pode ser administrada uma vez por dia por causa de sua meia-vida longa e não tem o efeito hepatotóxico da tacrina. Contudo, nenhum experimento comparando esses fármacos mais recentes com a tacrina foi relatado. Esses fármacos são discutidos no Capítulo 60.

Toxicidade O potencial tóxico dos estimulantes colinoceptores varia muito conforme sua absorção, acesso ao sistema nervoso central e metabolismo.

A. estimulantes muscarínicos de ação direta Fármacos como a pilocarpina e os ésteres de colina causam sinais previsíveis de excesso muscarínico, quando em dose excessiva. Esses efeitos incluem náuseas, vômitos, diarreia, urgência urinária, salivação, sudorese, vasodilatação cutânea e constrição brônquica. Todos os efeitos são bloqueados competitivamente por atropina e seus congêneres. Certos cogumelos, em especial os do gênero Inocybe, contêm alcaloides muscarínicos. A ingestão desses cogumelos causa sinais típicos de excesso muscarínico em 15  a 30  minutos. Esses efeitos podem ser muito desconfortáveis, mas raramente são fatais. O tratamento é com atropina, 1 a 2 mg por via parenteral. (O Amanita muscaria, a primeira fonte de muscarina, contém concentrações muito baixas do alcaloide.)

B. estimulantes nicotínicos de ação direta A própria nicotina é a única causa comum desse tipo de envenenamento. (A toxicidade da vareniclina é discutida em outra parte deste capítulo.) A toxicidade aguda do alcaloide é bem definida, mas muito menos importante do que os efeitos crônicos associados ao fumo. Além dos produtos do tabaco, a nicotina também é utilizada em inseticidas. Neonicotinoides são compostos sintéticos que se assemelham de forma parcial à nicotina em estrutura. Como agonistas em receptores nicotínicos,

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seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

os neonicotinoides são mais tóxicos para insetos do que para vertebrados. Essa vantagem levou a seu uso agrícola disseminado para proteger colheitas. Contudo, os neonicotinoides estão entre as causas suspeitas da desordem de colapso de colônia em abelhas. Por causa disso, a European Comission impôs um banimento de dois anos a certos neonicotinoides (clotianidina, imidacloprida, tiametoxam), em 2013. 1. Toxicidade aguda – A dose letal de nicotina é de aproximadamente 40  mg, ou uma gota do líquido puro. Essa é a quantidade de nicotina em dois cigarros comuns. Felizmente, a maior parte da nicotina em cigarros é destruída pela queima ou escapa pela fumaça da corrente lateral. A ingestão de inseticidas nicotínicos ou de tabaco por lactentes e crianças geralmente é seguida por vômitos, limitando a quantidade absorvida do alcaloide. Os efeitos tóxicos de uma dose grande de nicotina são simples extensões dos efeitos descritos anteriormente. Os mais perigosos são: (1) ações estimulantes centrais, que causam convulsões e podem progredir para coma e parada respiratória; (2) despolarização da placa terminal de músculos esqueléticos, que pode levar a bloqueio por despolarização e paralisia respiratória; e (3) hipertensão e arritmias cardíacas. O tratamento do envenenamento nicotínico agudo é direcionado aos sintomas. O excesso muscarínico resultante da estimulação de gânglios parassimpáticos pode ser controlado com atropina. A estimulação central geralmente é tratada com anticonvulsivantes parenterais, como o diazepam. O bloqueio neuromuscular não responde ao tratamento farmacológico e pode requerer ventilação mecânica. Felizmente, a nicotina é metabolizada e excretada com certa rapidez. Os pacientes que sobrevivem às primeiras 4 horas em geral se recuperam por completo, se não houver ocorrido hipoxia e lesão cerebral. 2. Toxicidade crônica – Os custos de saúde do tabagismo para o fumante e seus custos socioeconômicos para o público em geral ainda não são compreendidos por completo. Entretanto, o Surgeon General’s Report on Health Promotion and Disease Prevention de 1979 declarou que “fumar cigarros é, claramente, a maior causa isolada prevenível de doença e morte prematura nos Estados Unidos”. Essa declaração tem sido apoiada por vários estudos subsequentes. Porém, o fato de que as doenças mais importantes associadas ao tabaco são de início tardio reduz o incentivo a deixar de fumar. Claramente, o poder de causar dependência dos cigarros está diretamente relacionado ao seu conteúdo de nicotina. Não se sabe em que extensão a nicotina por si só contribui para os outros efeitos colaterais bem documentados do uso crônico de tabaco. Parece bastante provável que a nicotina contribua para o risco aumentado de doença vascular e morte súbita coronariana associada ao fumo. Além disso, a nicotina provavelmente contribui para a alta incidência de recorrências de úlcera em fumantes com úlcera péptica. Há várias abordagens para tratamento do tabagismo. Uma delas é a terapia de reposição com nicotina sob a forma de goma de mascar, adesivo transdérmico, aerossol nasal ou inalador. Todas essas formas têm baixo potencial de abuso e são efetivas em pacientes motivados a deixar de fumar. Sua ação decorre da absorção lenta de nicotina que ocupa receptores α4β2 no sistema nervoso central e reduz o desejo de fumar e as sensações prazerosas do fumo.

Outro agente bastante efetivo para a cessação do fumo é a vareniclina, um fármaco sintético com ação agonista parcial nos receptores nicotínicos α4β2. A vareniclina também tem propriedades de antagonista que persistem por causa de sua meia-vida longa e alta afinidade pelo receptor; isso impede o efeito estimulante da nicotina em receptores pré-sinápticos α4β2 que causa liberação de dopamina. Entretanto, seu uso é limitado pelas náuseas e insônia, e também pela exacerbação de doenças psiquiátricas, incluindo ansiedade e depressão. A incidência de eventos adversos neuropsiquiátricos e cardiovasculares é baixa segundo relatos, mas a vigilância pós-marketing continua. A eficácia da vareniclina é superior à da bupropiona, um antidepressivo (ver Capítulo 30). Parte da eficácia da bupropiona na terapia de tratamento do tabagismo deriva de seu antagonismo não competitivo (ver Capítulo 2) de receptores nicotínicos, em que ela exibe alguma seletividade entre subtipos neuronais.

C. inibidores da colinesterase Os efeitos tóxicos agudos dos inibidores da colinesterase, como aqueles dos agentes de ação direta, são extensões diretas de suas ações farmacológicas. A fonte principal dessas intoxicações é o uso de pesticidas na agricultura e no lar. Aproximadamente 100 organofosforados e 20 carbamatos inibidores da colinesterase estão disponíveis em pesticidas e vermífugos veterinários nos Estados Unidos. Os inibidores da colinesterase usados em agricultura podem causar sintomas de desenvolvimento lento ou rápido, como descrito no “Estudo de caso”, que persistem por vários dias. Os inibidores da colinesterase usados como agentes de guerra química (soman, sarin, VX) induzem efeitos rapidamente, por causa das altas concentrações presentes. A intoxicação aguda deve ser reconhecida e tratada de imediato em pacientes com alta exposição. Os sinais iniciais dominantes são aqueles do excesso muscarínico: miose, salivação, sudorese, constrição brônquica, vômitos e diarreia. De modo geral, há rápido envolvimento do sistema nervoso central (comprometimento cognitivo, convulsões e coma), acompanhado por efeitos nicotínicos periféricos, especialmente bloqueio neuromuscular despolarizante. O tratamento sempre inclui: (1) manutenção dos sinais vitais – a respiração em particular pode estar dificultada; (2) descontaminação para prevenir absorção adicional – isso pode requerer remoção de toda a roupa e lavagem da pele, em casos de exposição a pós e aerossóis; e (3) atropina por via parenteral em altas doses, dada com a frequência necessária ao controle dos sinais de excesso muscarínico. É comum a terapia também incluir pralidoxima, como descrito no Capítulo 8, e administração de benzodiazepínicos para as convulsões. Uma terapia preventiva para inibidores da colinesterase usados como agentes de guerra química tem sido desenvolvida com vistas à proteção de soldados e civis. Militares recebem seringas para autoinjeção, contendo um carbamato, piridostigmina e atropina. A proteção é dada pela piridostigmina, que, por ligação prévia à enzima, impede a ligação de agentes organofosforados e, dessa forma, previne a inibição prolongada da colinesterase. A proteção é limitada ao sistema nervoso periférico, porque a piridostigmina não penetra facilmente no sistema nervoso central. A inibição da enzima pela piridostigmina se dissipa em horas (Tabela 7-4), uma duração de tempo que possibilita a depuração do agente organofosforado pelo corpo.

CAPÍTuLo 7 Fármacos ativadores de colinoceptores e inibidores da colinesterase

A exposição crônica a certos compostos organofosforados, inclusive alguns inibidores da colinesterase, causa neuropatia tardia associada à desmielinização de axônios. O fosfato de triortocresila, um aditivo de óleos lubrificantes, é o agente protótipo dessa classe. Os efeitos não são causados por inibição da colinesterase, mas sim por inibição da esterase-alvo neuropática (NTE), cujos sintomas (fraqueza de

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extremidades superiores e inferiores, marcha trôpega) aparecem 1 a 2 semanas depois da exposição. Outra toxicidade nervosa chamada de síndrome intermediária ocorre 1 a 4 dias depois da exposição a inseticidas organofosforados. Essa síndrome também se caracteriza por fraqueza muscular; sua origem não é conhecida, mas parece estar relacionada com a inibição da colinesterase.

resuMo Fármacos usados para efeitos colinomiméticos subclasse, fármaco

Mecanismo de ação

ÉsTeres DA CoLiNA De AÇÃo DireTA   •  Betanecol Agonista muscarínico •  efeito irrisório em receptores nicotínicos

efeitos

Ativa receptores M1, M2 e M3 em todos os tecidos periféricos • causa  aumento de secreção, contração de músculos lisos (exceto relaxamento de músculos lisos vasculares), e alterações na frequência cardíaca

Aplicações clínicas

Farmacocinética, toxicidades, interações

Íleo pós-operatório e neurogênico e retenção urinária

Duração oral e parenteral, ~30 min • não  penetra o sistema nervoso central (SNC) •  Toxicidade: efeitos parassimpatomiméticos excessivos, especialmente broncospasmo em asmáticos • Interações: aditivo com outros parassimpatomiméticos

  •  Carbacol: agonista não seletivo muscarínico e nicotínico; de outra forma, semelhante ao betanecol; uso tópico quase exclusivamente para glaucoma ALCALoiDes MusCArÍNiCos De AÇÃo DireTA ou AGeNTes siNTÉTiCos   •  Pilocarpina Como o betanecol, Como o betanecol agonista parcial

Glaucoma; síndrome de Sjögren

Pastilha oral (lozenge*) e tópica •  Toxicidade e interações: como o betanecol

Uso médico na cessação do fumo • uso não médico  no fumo e em inseticidas

Goma de mascar oral, adesivo para cessação do fumo • Toxicidade: atividade gastrintestinal (GI) aumentada agudamente, náuseas, vômitos, diarreia • pressão arterial aumentada  • em doses altas causa convulsões • fator de  risco GI e cardiovascular em longo prazo •  Interações: aditivo com estimulantes do SNC

  •  Cevimelina: M3-seletivo sintético; similar à pilocarpina AGoNisTAs NiCoTÍNiCos De AÇÃo DireTA   •  Nicotina Agonista tanto em receptores NN quanto NM

Ativa neurônios pós-ganglionares autônomos (tanto simpáticos quanto parassimpáticos) e placas terminais neuromusculares de músculos esqueléticos • entra no  SNC e ativa receptores NN

  •  Vareniclina: agonista parcial seletivo em receptores nicotínicos α4β2 ; usada exclusivamente para cessação do fumo iNiBiDor DA CoLiNesTerAse De AÇÃo CurTA (áLCooL)   •  Edrofônio Álcool, liga-se Amplia todas as ações da ACh •  brevemente a sítio ativo aumenta a atividade parassimpática de acetilcolinesterase e a transmissão neuromuscular (AChE) e impede acesso somática da acetilcolina (ACh) iNiBiDores DA CoLiNesTerAse De AÇÃo iNTerMeDiáriA (CArBAMATos)   •  Neostigmina Forma ligação covalente Como edrofônio, mas com AChE, mas de ação mais longa hidrolisada e liberada

Diagnóstico e tratamento agudo da miastenia gravis

Parenteral • amina quaternária • não  penetra no SNC • Toxicidade: excesso parassimpatomimético • Interações: aditivo com parassimpatomiméticos

Miastenia gravis •  íleo pós-operatório e neurogênico e retenção urinária

Oral e parenteral; amina quaternária, não penetra no SNC. Duração 2-4 h • Toxicidade e interações: como o edrofônio

  •  Piridostigmina: como a neostigmina, mas duração mais longa (4-6 h); usada na miastenia   •  Fisostigmina: como a neostigmina, mas amina terciária alcaloide natural; entra no SNC iNiBiDores DA CoLiNesTerAse De AÇÃo LoNGA (orGANoFosForADos)   •  Ecotiofato Como neostigmina, mas Como neostigmina, mas liberado mais lentamente de ação mais longa

Obsoleto • foi usado  no glaucoma

Somente tópico • Toxicidade: dor frontal, uveíte, visão turva

• Malationa: inseticida relativamente seguro para mamíferos e aves porque é metabolizado por outras enzimas em produtos inativos; algum uso médico como ectoparasiticida • Parationa, outros: inseticida, perigoso para todos os animais; toxicidade importante por causa do uso em agricultura e exposição de trabalhadores de fazendas (ver texto) • Sarin, outros: “gás nervoso”, usado exclusivamente em guerra química e terrorismo *N de R.T. Lozenge: pequena pastilha com sabor, feita de açúcar ou xarope e quase sempre com medicamentos.

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seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo CoLiNoMiMÉTiCos De AÇÃo DireTA Acetilcolina Betanecol Carbacol Oftálmico (tópico) Oftálmico (intraocular) Cevimelina Nicotina Transdérmica Inalatória Goma de mascar Pilocarpina Oftálmica (gotas)1, 2, 4, 6 Inserção oftálmica de liberação retardada Oral Vareniclina iNiBiDores DA CoLiNesTerAse Donepezila Ecotiofato Edrofônio Fisostigmina Galantamina Neostigmina Piridostigmina Rivastigmina

reFerÊNCiAs Aaron CK: Organophosphates and carbamates. In: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors): Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th ed. Philadelphia: Saunders, 2007:1171.

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o A condição do paciente é característica de envenenamento por inibidores da colinesterase organofosforados. Deve-se perguntar ao colega se ele pode identificar o agente usado. Procede-se à descontaminação do paciente por remoção das vestes e lavagem das áreas afetadas. Deve-se garantir uma via aérea patente e fazer ventilação com oxigênio. Administra-se atropina (0,5 a 5 mg) por via intravenosa até que regridam

os sinais de excesso muscarínico (dispneia, lacrimejamento, confusão). Para tratar o excesso nicotínico, infunde-se 2-PAM (inicialmente, solução a 1 a 2% em 15 a 30 minutos) seguido por infusão de solução a 1% (200 a 500 mg/h) até que cessem as fasciculações musculares. Se necessário, procede-se à descontaminação do companheiro de trabalho e ao isolamento de todas as roupas contaminadas.

C A P Í T U L O

Fármacos bloqueadores de colinoceptores

8

Achilles J. Pappano, PhD

esTuDo De CAso JH, um arquiteto de 63 anos, queixa-se de problemas urinários a seu médico de família. Ele é hipertenso e durante os últimos oito anos tem sido tratado adequadamente com um diurético tiazídico e um inibidor da enzima conversora de angiotensina. Durante o mesmo período, JH desenvolveu sinais de hipertrofia prostática benigna, que requereram

Os antagonistas dos colinoceptores, da mesma forma que os agonistas, são divididos em subgrupos muscarínicos e nicotínicos com base em sua afinidade por receptores específicos. Bloqueadores ganglionares e bloqueadores da junção neuromuscular compõem os fármacos antinicotínicos. Os fármacos bloqueadores de gânglios têm pouca utilidade clínica e são abordados no final deste capítulo. Os bloqueadores neuromusculares são discutidos no Capítulo 27. Este capítulo enfatiza fármacos que bloqueiam colinoceptores muscarínicos. Cinco subtipos de receptores muscarínicos já foram identificados, primariamente com base em dados de experimentos de acoplamento de ligantes e clonagem de cDNA (ver Capítulos 6 e 7). Há uma terminologia padronizada (M1 a M5) e de uso rotineiro para esses subtipos, e as evidências – baseadas sobretudo em agonistas e antagonistas seletivos – indicam que existem diferenças funcionais entre vários deles. As estruturas cristalográficas aos raios X dos subtipos M2 e M3 de receptores muscarínicos têm sido relatadas com agonista inverso ou antagonista ligado ao receptor. Há diferenças sutis, mas importantes, nas estruturas dos dois subtipos, em particular na região do bolso de ligação ao ligante. Dados estruturais mais detalhados facilitariam o desenvolvimento de fármacos ortostéricos e alostéricos seletivos para um subtipo. O subtipo de receptor M1 está localizado em neurônios do sistema nervoso central (SNC), corpos de células pós-ganglionares autônomas e muitos sítios pré-sinápticos. Os receptores M2 estão situados no miocárdio, órgãos com músculos lisos e alguns sítios neuronais. Os receptores M3  são mais comuns nas membranas de células efetoras, em especial células glandulares e de músculos lisos. Os receptores

prostatectomia para alívio dos sintomas. Ele agora se queixa de um aumento da frequência e de urgência para urinar, o que tem perturbado o seu padrão de vida diário. Quais seriam as causas do problema de JH? Que informações seriam necessárias para a confirmação do diagnóstico? Quais seriam as etapas iniciais do tratamento?

M4 e M5 são menos proeminentes e parecem desempenhar uma função mais significativa no SNC do que na periferia.

„ fArmAcologiA básicA dos fármAcos bloqueAdores de recePtores muscArínicos Os antagonistas muscarínicos são chamados às vezes de parassimpatolíticos, porque bloqueiam os efeitos da descarga autonômica parassimpática. Entretanto, o termo “antimuscarínico” é preferível. Compostos de ocorrência natural com efeitos antimuscarínicos têm sido usados por milênios como remédios, venenos e cosméticos. A atropina é o protótipo desses fármacos. Muitos alcaloides vegetais similares são conhecidos, e centenas de compostos antimuscarínicos sintéticos têm sido preparados.

Química e farmacocinética A. Fonte e química A atropina e seus congêneres de ocorrência natural são ésteres alcaloides de aminas terciárias do ácido trópico (Figura  8-1). A atropina (hiosciamina) é encontrada na planta Atropa beladonna, conhecida como beladona, erva-moura, ou dama da noite (no original, em inglês: deadly nightshade), e na Datura stramonium, também conhecida como estramônio, figueira-do-inferno, figueira brava, trombeta, zabumba ou jimson-weed

122

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

N

[2] HOCH2 C C

O

O O

[1]

H Ácido trópico

CH3

Base

FiGurA 8-1 Estrutura da atropina (o oxigênio [vermelho] em [1] está faltando) ou escopolamina (oxigênio presente). Na homatropina, a hidroximetila em [2] é substituída por um grupo hidroxila, e o oxigênio em [1] está ausente. (Jamestown weed, sacred Datura, thorn apple). A escopolamina (hioscina) ocorre na Hyosciamus niger, ou meimendro negro, como o estereoisômero l(−). A atropina de ocorrência natural é a l(−)-hiosciamina, mas seu composto sofre racemização rapidamente, de modo que o preparado comercial é a d,l-hiosciamina racêmica. Os isômeros l(−) de ambos os alcaloides são pelo menos 100 vezes mais potentes do que os isômeros d(+). Uma variedade de moléculas semissintéticas e totalmente sintéticas tem efeitos antimuscarínicos. Os membros terciários dessas classes (Figura 8-2) com frequência são usados por seus efeitos sobre o olho ou sobre o SNC. Muitos fármacos anti-histamínicos (ver Capítulo 16), antipsicóticos (ver Capítulo 29) e antidepressivos (ver Capítulo 30) têm estruturas semelhantes e, previsivelmente, efeitos antimuscarínicos significantes. Foram desenvolvidos agentes antimuscarínicos de aminas quaternárias (Figura 8-2) com vistas à produção de mais efeitos periféricos e à redução dos efeitos no SNC.

B. Absorção Os alcaloides naturais e a maioria dos fármacos antimuscarínicos terciários são bem absorvidos no intestino e nas membranas conjuntivas. Quando aplicados em um veículo adequado, alguns (p.  ex., escopolamina) são absorvidos até mesmo pela pele (via transdérmica). Em contrapartida, apenas 10 a 30% de uma dose de fármaco antimuscarínico quaternário é absorvida depois da administração oral, refletindo a solubilidade lipídica diminuída da molécula carregada.

C. Distribuição A atropina e os outros agentes terciários são bem distribuídos no corpo. Níveis significativos são alcançados no SNC em 30 minutos a 1 hora, o que pode limitar a dose tolerada quando o fármaco é tomado por seus efeitos periféricos. A escopolamina é distribuída de forma rápida e completa para o SNC, onde tem efeitos mais amplos do que a maioria dos outros fármacos antimuscarínicos. Em contraste, os derivados quaternários são mal captados pelo cérebro e, portanto, relativamente livres – em doses baixas – de efeitos no SNC.

D. Metabolismo e excreção Depois da administração, a eliminação de atropina do sangue ocorre em duas fases: a t1/2 (meia-vida) da fase rápida é de 2 horas, e a da fase lenta é de aproximadamente 13 horas. Cerca de 50% da dose é excretada inalterada na urina. A maior parte do

restante aparece na urina como produto de hidrólise e conjugação. O efeito do fármaco sobre a função parassimpática declina com rapidez em todos os órgãos, exceto no olho. Os efeitos sobre a íris e sobre o músculo ciliar persistem por ≥ 72 horas.

Farmacodinâmica A. Mecanismo de ação A atropina causa bloqueio reversível (superável) (ver Capítulo 2) das ações colinomiméticas em receptores muscarínicos; isto é, o bloqueio por uma dose pequena de atropina pode ser suplantado por uma concentração maior de acetilcolina, ou de um agonista muscarínico equivalente. Experimentos com mutações sugerem que o aspartato no terceiro segmento transmembrana do receptor hepta-helicoidal forma uma ligação iônica com o átomo de nitrogênio da acetilcolina; esse aminoácido também é necessário para a ligação de fármacos antimuscarínicos. Quando a atropina se liga ao receptor muscarínico, ela impede ações como a liberação de trifosfato de inositol (IP3) e a inibição de adenililciclase, que são causadas por agonistas muscarínicos (ver Capítulo 7). Os antagonistas muscarínicos eram vistos tradicionalmente como compostos neutros que ocupavam o receptor e impediam a ligação de agonistas. Evidências recentes indicam que os receptores muscarínicos são ativos constitutivamente, e a maioria dos fármacos que bloqueiam as ações da acetilcolina é de agonistas inversos (ver Capítulo 1) que desviam o equilíbrio para a fase inativa do receptor. Entre os fármacos bloqueadores muscarínicos que são agonistas inversos estão incluídos atropina, pirenzepina, triexifenidila, AF-DX 116, 4-DAMP, ipratrópio, glicopirrolato e um derivado metílico da escopolamina (Tabela 8-1). A efetividade dos fármacos antimuscarínicos varia com o tecido e com a fonte do agonista. Os tecidos mais sensíveis à atropina são as glândulas salivares, brônquicas e sudoríparas. A secreção de ácido pelas células parietais gástricas é a menos sensível. Na maioria dos tecidos, os agentes antimuscarínicos bloqueiam agonistas colinoceptores administrados de forma exógena, mais efetivamente do que a acetilcolina liberada de modo endógeno. A atropina é altamente seletiva para receptores muscarínicos. Sua potência em receptores nicotínicos é muito mais baixa, e as ações em receptores não muscarínicos em geral não são detectáveis clinicamente. A atropina não distingue entre os subgrupos M1, M2 e M3 de receptores muscarínicos. Em contrapartida, outros fármacos antimuscarínicos são moderadamente seletivos quanto a um ou outro desses subgrupos (Tabela 8-1). A maioria dos fármacos antimuscarínicos sintéticos é consideravelmente menos seletiva do que a atropina em interações com receptores não muscarínicos. Por exemplo, alguns agentes antimuscarínicos aminas quaternárias têm ações bloqueadoras ganglionares significativas, e outros são bloqueadores potentes de receptores de histamina. Os efeitos antimuscarínicos de outros agentes, como fármacos antipsicóticos e antidepressivos, já foram mencionados. Sua seletividade relativa por subtipos de receptor muscarínico ainda não foi definida.

B. efeitos sobre sistemas orgânicos 1. Sistema nervoso central – Nas doses geralmente usadas, a atropina tem efeitos estimulantes mínimos sobre o SNC, em especial sobre os centros bulbares parassimpáticos, e um efeito sedativo mais lento, de duração mais longa, sobre o cérebro. A escopolamina tem efeitos centrais mais acentuados, produzindo sonolência quando administrada nas doses

CAPÍTuLo 8 Fármacos bloqueadores de colinoceptores

123

Aminas quaternárias para aplicações gastrintestinais (doença péptica, hipermotilidade): O C H C

O

CH2

O

CH2

O

C3H7

+

CH3

N

C

O

N +

C3 H7

H3 C

OH

Propantelina

CH3

Glicopirrolato

Aminas terciárias para aplicações periféricas:

O O

O N

N

C

CH2

N

N

C2H5

COCH2CH2N

CH3

C2H5

N Pirenzepina (doença péptica)

CH2OH

CH2

CH

N

C

Diciclomina (doença péptica, hipermotilidade)

CH3 CH2

N

O Tropicamida (midriático, cicloplégico)

Amina quaternária para uso na asma:

CH3

S

C OH

C

+

N

CH3

N

O

S

Amina terciária para doença de Parkinson:

CH

CH3

O

O H

O

Tiotrópio

Benzatropina

FiGurA 8-2 Estruturas de alguns fármacos antimuscarínicos semissintéticos e sintéticos. recomendadas e amnésia em indivíduos sensíveis. Em doses tóxicas, a escopolamina e, em menor grau, a atropina, podem causar excitação, agitação, alucinações e coma. Os tremores da doença de Parkinson são reduzidos pelos fármacos antimuscarínicos de ação central, e a atropina – sob a forma de extrato de beladona – foi um dos primeiros fármacos usados na terapia dessa doença. Como discutido

no Capítulo 28, o tremor e a rigidez parkinsonianos parecem resultar de um excesso relativo de atividade colinérgica, por causa de uma deficiência de atividade dopaminérgica no sistema estriado dos gânglios basais. A combinação de um agente antimuscarínico com um fármaco precursor da dopamina (levodopa) pode, às vezes, propiciar terapia mais efetiva do que um dos dois fármacos de forma isolada.

124

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

TABeLA 8-1 subgrupos de receptores muscarínicos importantes nos tecidos periféricos e seus antagonistas subgrupo Propriedade

M1

M2

M3

Localizações primárias

Nervos

Coração, nervos, músculo liso

Glândulas, músculo liso, endotélio

Sistema efetor dominante

↑ IP3, ↑ DAG

↓ AMPc, ↑ corrente de canal de K+

↑ IP3, ↑ DAG

Pirenzepina, telenzepina, diciclomina2, triexifenidil3

Galamina , metoctramina, AF-DX 1164

4-DAMP4, darifenacina, solifenacina, oxibutinina, tolterodina

Atropina

1

1

1

Pirenzepina

25

300

500

AF-DX 116

2.000

65

4.000

Darifenacina

70

55

8

Antagonistas

1

Constante de dissociação aproximada5

1

Em uso clínico como um agente bloqueador neuromuscular (obsoleto).

2

Em uso clínico como um agente antiespasmódico intestinal.

3

Em uso clínico no tratamento da doença de Parkinson.

4

Composto usado apenas em pesquisas.

5

Relativa à atropina. Números menores indicam afinidade mais alta.

AF-DX 116, 11-([2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil}acetil)-5,11-di-hidro-6H-pirido-[2,3-b](1,4)benzodiazepina-6-um; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; DAG, diacilglicerol; IP3, trifosfato de inositol; 4-DAMP, 4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina.

O segundo efeito ocular importante dos fármacos antimuscarínicos é o enfraquecimento da contração do músculo ciliar, ou cicloplegia. A cicloplegia resulta na perda da capacidade de acomodação; o olho totalmente atropinizado não pode focalizar a visão para perto (Figura 8-3). Tanto midríase como cicloplegia são úteis em oftalmologia. São, também, potencialmente perigosas, pois o glaucoma agudo pode ser induzido em pacientes com um ângulo da câmara anterior estreitado. Um terceiro efeito ocular dos fármacos antimuscarínicos é a redução da secreção lacrimal. Alguns pacientes se queixam ocasionalmente de olhos secos ou “com areia” quando tomam doses grandes de fármacos antimuscarínicos.

Distúrbios vestibulares, sobretudo cinetose, parecem envolver transmissão colinérgica muscarínica. A escopolamina com frequência é efetiva na prevenção ou reversão desses distúrbios. 2. Olho – O músculo constritor pupilar (ver Figura 6-9) depende da ativação de colinoceptor muscarínico. Essa ativação é bloqueada por atropina tópica e outros fármacos antimuscarínicos terciários, resultando em atividade dilatadora simpática sem oposição e midríase (Figura  8-3). As pupilas dilatadas eram consideradas cosmeticamente desejáveis durante a Renascença e são responsáveis pelo nome beladona (em italiano, “mulher bonita”) aplicado à planta e a seu extrato ativo por causa do uso do extrato como colírio durante aquele período. 10 Pupila Acomodação (dioptros) Diâmetro pupilar (mm)

8

6

4

2

0

Acomodação

90 0 15 30 45 60 Tempo (minutos)

1

2

4

6

8

10

(dias)

FiGurA 8-3 Efeitos de gotas de escopolamina tópica sobre o diâmetro da pupila (mm) e acomodação (dioptros) no olho humano normal. Uma gota de solução a 0,5% do fármaco foi aplicada no tempo zero, e uma segunda gota foi administrada aos 30 minutos (setas). Fez-se a média de resposta em 42 olhos. Note-se a recuperação extremamente lenta. (Reproduzida, com permissão, de Marron J: Cycloplegia and mydriasis by use of atropine, scopolamine, and homatropine-paredrine. Arch Ophthalmol 1940;23:340. Copyright © 1940 American Medical Association. Todos os direitos reservados.)

125

CAPÍTuLo 8 Fármacos bloqueadores de colinoceptores

3. Sistema cardiovascular – O nodo sinoatrial é muito sensível ao bloqueio de receptor muscarínico. Doses terapêuticas moderadas ou altas de atropina causam taquicardia no coração inervado e que bate espontaneamente, por bloqueio da lentificação vagal. Contudo, doses mais baixas com frequência resultam em bradicardia inicial, antes que os efeitos do bloqueio vagal periférico se tornem manifestos (Figura  8-4). Essa lentificação pode se dever ao bloqueio de receptores pré-juncionais M1 (autorreceptores, ver Figuras 6-3 e 7-4A) sobre fibras pós-ganglionares vagais que normalmente limitam a liberação de acetilcolina no nodo sinusal e outros tecidos. Os mesmos mecanismos operam no nodo atrioventricular; na presença do tônus vagal elevado, a atropina pode reduzir de forma significativa o intervalo PR do eletrocardiograma por bloqueio de receptores muscarínicos no nodo atrioventricular. Os efeitos muscarínicos na musculatura atrial são bloqueados de modo semelhante, mas esses efeitos não têm significado clínico, exceto no flutter e na fibrilação atrial. Os ventrículos são menos afetados por fármacos antimuscarínicos em níveis terapêuticos, por causa de um grau menor de controle vagal. Em concentrações tóxicas, os fármacos podem causar bloqueio de condução intraventricular, que tem sido atribuído a uma ação anestésica local. A maioria dos vasos sanguíneos, exceto os das vísceras torácicas e abdominais, não recebe inervação direta do sistema parassimpático. Entretanto, a estimulação nervosa parassimpática dilata as artérias coronárias, e os nervos colinérgicos simpáticos causam vasodilatação do leito vascular dos músculos esqueléticos (ver Capítulo 6). A atropina pode bloquear essa vasodilatação. Além disso, quase todos os vasos contêm receptores muscarínicos endoteliais que medeiam a vasodilatação (ver Capítulo  7). Esses receptores são bloqueados de imediato por fármacos antimuscarínicos. Em doses tóxicas, e em alguns indivíduos em doses normais, os agentes antimuscarínicos causam vasodilatação cutânea, em especial na parte superior do corpo. O mecanismo é desconhecido. 1

0,5

90

*

80

Efeito

70

*

60 50

*

Efeito 0

1,2

*

Ocupação do receptor 0,8

*

*

0,5

0

0,4

* 0

0,1 1 10 Dose de atropina (mcg/kg)

100

0

0

0,1

1

10

100

1

* - M2 -ChR ocupação (fração)

*

1,6

-

Ocupação do receptor

100

*

Fluxo salivar (g/min)

*

-

Frequência cardíaca (bpm)

110

B

* - M2 -ChR ocupação (fração)

A 120

Os efeitos líquidos cardiovasculares da atropina em pacientes com hemodinâmica normal não são drásticos. Taquicardia pode ocorrer, mas há pouco efeito sobre a pressão sanguínea. Entretanto, os efeitos cardiovasculares de agonistas muscarínicos de ação direta administrados são facilmente prevenidos. 4. Sistema respiratório – Tanto os músculos lisos quanto as glândulas secretoras das vias respiratórias recebem inervação vagal e contêm receptores muscarínicos. Mesmo em indivíduos normais, a administração de atropina pode causar alguma broncodilatação e reduzir secreção. O efeito é mais significativo em pacientes com doença das vias respiratórias, embora os fármacos antimuscarínicos não sejam tão úteis como os estimulantes de β-adrenoceptores no tratamento da asma (ver Capítulo 20). A eficácia dos fármacos antimuscarínicos não seletivos no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é limitada, porque o bloqueio de receptores M2 autoinibidores nos nervos parassimpáticos pós-ganglionares pode se opor à broncodilatação causada por bloqueio de receptores M3 nos músculos lisos das vias respiratórias. Não obstante, agentes antimuscarínicos seletivos para receptores M3 são valiosos em alguns pacientes com asma e em muitos com DPOC. Fármacos antimuscarínicos são usados com frequência antes da administração de anestésicos inalantes para reduzir o acúmulo de secreções na traqueia e a possibilidade de laringospasmo. 5. Trato gastrintestinal – O bloqueio de receptores muscarínicos tem efeitos consideráveis sobre a motilidade e parte das funções secretoras do intestino. Contudo, mesmo o bloqueio muscarínico completo não pode abolir a atividade nesse sistema orgânico, pois hormônios locais e neurônios não colinérgicos no sistema nervoso entérico (ver Capítulos 6  e 62) também modulam a função gastrintestinal. Como em outros tecidos, estimulantes muscarínicos administrados por via exógena são bloqueados com mais eficácia do que o são os efeitos da atividade nervosa parassimpática (vagal). A remoção da autoinibição, um mecanismo de

Dose de atropina (mcg/kg)

FiGurA 8-4 Efeitos de doses crescentes de atropina sobre a frequência cardíaca (A) e fluxo salivar (B) em comparação com a ocupação de receptor muscarínico em seres humanos. O efeito parassimpatomimético da dose baixa de atropina é atribuído ao bloqueio de receptores muscarínicos pré-juncionais que suprimem a liberação de acetilcolina. (Adaptada, com permissão, de Wellstein A, Pitschner HF: Complex dose response curves of atropine in man explained by different functions of M1 and M2 cholinoceptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1988;338:19. Copyright © 1988 Springer-Verlag.)

126

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

Percentual de mudança

100 80 Salivação 60 Frequência cardíaca

40 Velocidade de micção 20 0

Acomodação 0,5

1

2 mg

Dose de atropina (escala log)

FiGurA  8-5 Efeitos da injeção subcutânea de atropina sobre a salivação, velocidade de micção (eliminação de urina), frequência cardíaca e acomodação em adultos normais. A salivação é a mais sensível dessas variáveis, e a acomodação, a menos delas. (Dados de Herxheimer A: Br J Pharmacol 1958;13:184.)

retroalimentação negativa pelo qual a acetilcolina neural suprime sua própria liberação, pode explicar a eficácia mais baixa de fármacos antimuscarínicos contra os efeitos da acetilcolina endógena. Os fármacos antimuscarínicos têm efeitos acentuados sobre a secreção salivar. É comum que pacientes usuários de fármacos antimuscarínicos para tratamento da doença de Parkinson ou de problemas urinários apresentem boca seca (Figura  8-5). A secreção gástrica é bloqueada menos efetivamente: o volume e a quantidade de ácido, pepsina e mucina são reduzidos, mas grandes doses de atropina podem ser necessárias. A secreção basal é bloqueada com mais efetividade do que a estimulada por alimento, nicotina ou álcool. A pirenzepina, e um análogo mais potente, a telenzepina, reduzem a secreção ácida gástrica com menos efeitos colaterais do que a atropina e outros agentes menos efetivos. Acreditava-se que isso resultava de um bloqueio seletivo de receptores muscarínicos M1  excitatórios sobre células ganglionares vagais inervando o estômago, como sugerido por sua proporção alta de afinidade M1 para M3 (Tabela 8-1). Entretanto, verificou-se que o carbacol estimula a secreção ácida do estômago em animais com receptores M1 suprimidos; receptores M3 foram implicados, e a pirenzepina se opôs a esse efeito do carbacol, indicação de que a pirenzepina é seletiva, mas não específica para receptores M1. O mecanismo de regulação vagal da secreção de ácido gástrico provavelmente envolve múltiplas vias dependentes de receptores muscarínicos. A pirenzepina e a telenzepina estão em pesquisa nos Estado Unidos. A secreção pancreática e a intestinal são pouco afetadas pela atropina; esses processos estão primariamente sob controle hormonal em vez de vagal. A motilidade da musculatura lisa gastrintestinal é afetada do estômago ao cólon. Em geral, os fármacos antimuscarínicos diminuem o tônus e os movimentos propulsivos; as paredes das vísceras estão relaxadas. Portanto, o tempo de esvaziamento gástrico é prolongado, e o de trânsito intestinal, estendido. A diarreia causada por excesso de dosagem de agentes parassimpatomiméticos é interrompida de imediato,

e mesmo a diarreia por agentes não autonômicos em geral pode ser controlada temporariamente. Contudo, a “paralisia” intestinal induzida por fármacos antimuscarínicos é temporária; mecanismos locais dentro do sistema nervoso entérico, em geral, restabelecem pelo menos algum peristaltismo, depois de 1 a 3 dias de terapia com fármaco antimuscarínico. 6. Trato geniturinário – A ação antimuscarínica da atropina e seus análogos relaxa os músculos lisos dos ureteres e parede da bexiga, e torna mais lenta a micção (Figura 8-5). Essa ação é útil no tratamento do espasmo induzido por inflamação leve, cirurgia e certas condições neurológicas, mas pode precipitar retenção urinária em homens com hiperplasia prostática (ver a seção seguinte, “Farmacologia clínica dos fármacos bloqueadores de receptores muscarínicos”). Os fármacos antimuscarínicos não têm efeito significativo sobre o útero. 7. Glândulas sudoríparas – A atropina suprime a sudorese termorreguladora. Fibras colinérgicas simpáticas inervam as glândulas sudoríparas écrinas, e seus receptores muscarínicos são acessíveis de imediato aos fármacos antimuscarínicos. Em adultos, a temperatura corporal só é elevada por esse efeito se forem administradas grandes doses, mas em lactentes e crianças maiores mesmo doses habituais podem causar “febre da atropina”.

„ fArmAcologiA clínicA dos fármAcos bloqueAdores de recePtores muscArínicos Aplicações terapêuticas Os fármacos antimuscarínicos têm aplicações em vários dos principais sistemas orgânicos e no tratamento de envenenamento por agonistas muscarínicos.

A. Distúrbios do sistema nervoso central 1. Doença de Parkinson — O tratamento da doença de Parkinson frequentemente é um exercício em polifarmácia, pois nenhum agente isolado é totalmente efetivo ao longo do curso da doença. A maioria dos fármacos antimuscarínicos criados para essa indicação (ver Tabela 28-1) foi desenvolvida antes que a levodopa se tornasse disponível. Seu uso é acompanhado por todos os efeitos colaterais descritos adiante, mas os fármacos permanecem úteis como terapia adjuvante em alguns pacientes. 2. Cinetose – Certos distúrbios vestibulares respondem a fármacos antimuscarínicos (e a agentes anti-histamínicos com efeitos antimuscarínicos). A escopolamina é um dos remédios mais antigos para enjoo do mar e tão efetiva quanto qualquer um dos agentes introduzidos mais recentemente. Ela pode ser administrada por injeção, por via oral ou como um adesivo transdérmico. A formulação em adesivo produz níveis sanguíneos significativos durante 48 a 72 horas. Doses úteis por qualquer via geralmente causam sedação significativa e boca seca.

B. Distúrbios oftalmológicos A medida acurada de erro de refração em pacientes que não cooperam, por exemplo, crianças pequenas, requer paralisia ciliar. Também, a midríase facilita muito o exame oftalmoscópico da retina. Portanto, os agentes antimuscarínicos, administrados

CAPÍTuLo 8 Fármacos bloqueadores de colinoceptores

TABeLA 8-2 Fármacos antimuscarínicos usados em oftalmologia

127

uma só administração diária. O tiotrópio reduz a incidência de exacerbações da DPOC e é um adjunto útil em reabilitação pulmonar para aumentar a tolerância a exercícios. O reflexo broncoconstritor neural hiperativo presente na maioria dos indivíduos com asma é mediado pelo vago, atuando sobre receptores muscarínicos nas células musculares lisas dos brônquios. O ipratrópio e o tiotrópio também são usados como fármacos inalatórios na asma.

Fármaco

Duração do efeito

Concentração padrão (%)

Atropina

5-6 dias

0,5-1

Escopolamina

3-7 dias

0,25

Homatropina

12-24 horas

2-5

Ciclopentolato

3-6 horas

0,5-2

D. Distúrbios cardiovasculares

Tropicamida

15-60 min

0,5-1

Uma descarga vagal reflexa marcante às vezes acompanha a dor do infarto do miocárdio (p. ex., crise vasovagal) e pode deprimir a função do nodo sinoatrial ou atrioventricular suficientemente para prejudicar o débito cardíaco. A atropina parenteral, ou um fármaco antimuscarínico similar, é a terapia apropriada nessa situação. Raros indivíduos sem outra doença cardíaca detectável têm reflexos do seio carotídeo hiperativos e podem experimentar desfalecimento ou mesmo síncope, como resultado de descarga vagal em resposta à compressão do pescoço, por exemplo, pelo colarinho apertado. Esses indivíduos podem se beneficiar do uso criterioso de atropina ou de um agente antimuscarínico correlato. A fisiopatologia influencia a atividade muscarínica também por outros meios. Autoanticorpos circulantes contra a segunda alça extracelular de receptores muscarínicos M2  cardíacos têm sido detectados em alguns pacientes com miocardiopatia dilatada idiopática e naqueles afligidos pela doença de Chagas causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Pacientes com doença de Graves (hipertireoidismo) também podem ter esses autoanticorpos, que facilitam o desenvolvimento de fibrilação atrial. Esses autoanticorpos exercem ações parassimpatomiméticas no coração que são preveníveis pela atropina. Em animais imunizados com um peptídeo da segunda alça extracelular do receptor M2, o anticorpo é um modulador alostérico do receptor. Embora sua função na patologia das doenças cardíacas seja desconhecida, esses anticorpos devem fornecer pistas da base molecular de ativação de receptores, porque seu sítio de ação difere do local ortostérico em que a acetilcolina se liga (ver Capítulo 2).

por via tópica como colírio ou unguento oftálmico, são muito úteis para a realização de um exame completo. Para adultos e crianças maiores, são preferíveis os fármacos de ação mais curta (Tabela 8-2). Para crianças menores, a eficácia maior da atropina às vezes é necessária, mas a possibilidade de intoxicação muscarínica aumenta correspondentemente. O fármaco perdido no saco conjuntival por meio do canal nasolacrimal para a nasofaringe pode ser diminuído pelo uso da fórmula em unguento em vez de colírio. No passado, fármacos antimuscarínicos oftálmicos eram selecionados no subgrupo das aminas terciárias, para garantir boa penetração após aplicação conjuntival. Entretanto, o glicopirrolato, um agente quaternário, tem início de ação tão rápido e duração tão longa quanto a atropina. Os fármacos antimuscarínicos nunca devem ser utilizados para midríase, a menos que seja necessária cicloplegia ou ação prolongada. Fármacos estimulantes α-adrenoceptores, como a fenilefrina, produzem uma midríase de duração mais curta, em geral suficiente para o exame do fundo de olho (ver Capítulo 9). Um segundo uso oftalmológico dos fármacos antimuscarínicos é para prevenir a formação de sinéquia (aderência) na uveíte e irite. Os preparados de ação mais longa, especialmente a homatropina, são valiosos para essa indicação.

C. Distúrbios respiratórios O uso da atropina tornou-se parte da medicação pré-operatória de rotina quando eram usados anestésicos como o éter, porque esses anestésicos irritantes aumentavam bastante as secreções nas vias respiratórias e eram associados a episódios frequentes de laringospasmo. A injeção pré-anestésica de atropina ou escopolamina podia prevenir esses efeitos perigosos. A escopolamina também produz amnésia significativa de eventos associados a procedimentos cirúrgicos ou obstétricos, um efeito colateral que era considerado desejável. Por outro lado, retenção urinária e hipomotilidade intestinal após cirurgia com frequência eram exacerbadas por fármacos antimuscarínicos. Os anestésicos inalatórios mais novos são bem menos irritantes para as vias respiratórias. Os pacientes com DPOC, uma condição mais frequente em pacientes mais velhos, sobretudo fumantes crônicos, se beneficiam de broncodilatadores, em especial agentes antimuscarínicos. Ipratrópio, tiotrópio e aclidínio (ver Figura 8-2), análogos sintéticos da atropina, são usados como fármacos inalatórios na DPOC. A via de administração em aerossol tem a vantagem da concentração máxima no tecido-alvo brônquico com efeitos sistêmicos reduzidos. Essa aplicação é discutida com detalhes no Capítulo 20. Tiotrópio e aclidínio têm uma ação broncodilatadora mais longa e podem ser administrados uma vez por dia, porque se dissociam lentamente dos receptores M3. Eles têm uma meia-vida de eliminação terminal de 5 a 6 dias; níveis constantes no plasma são conseguidos em cerca de 25 dias com

e. Distúrbios gastrintestinais Hoje em dia, os agentes antimuscarínicos são usados raramente para a doença ulcerosa péptica nos Estados Unidos (ver Capítulo 62). Agentes antimuscarínicos propiciam algum alívio no tratamento da diarreia comum do viajante e outras condições de hipermotilidade leve ou autolimitada. Eles, com frequência, são combinados com um fármaco antidiarreico opioide, uma terapia muito efetiva. Nessa combinação, entretanto, a dosagem demasiada baixa do fármaco antimuscarínico funciona primariamente para desencorajar o abuso do agente opioide. A combinação clássica de atropina com difenoxilato, um congênere não analgésico da petidina, está disponível sob muitos nomes, em comprimidos ou forma líquida (ver Capítulo 62).

F. Distúrbios urinários A atropina e outros fármacos antimuscarínicos têm sido usados para alívio sintomático no tratamento da urgência urinária causada por distúrbios inflamatórios leves da bexiga (Tabela 8-3). Entretanto, uma terapia antimicrobiana específica é essencial na cistite bacteriana. Na bexiga urinária humana, receptores M2  e M3  são expressos predominantemente com o subtipo M3  mediando a ativação direta da contração. Como no músculo liso intestinal, o subtipo M2 parece agir indiretamente por inibição do relaxamento por norepinefrina e epinefrina.

128

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

TABeLA 8-3 Fármacos antimuscarínicos usados em condições gastrintestinais e geniturinárias Fármaco

Dosagem habitual

Aminas quaternárias Anisotropina Clidínio Glicopirrolato Isopropamida Mepenzolato Metescopolamina Oxifenônio Propantelina Tróspio

50 mg, 3 vezes/dia 2,5 mg, 3-4 vezes/dia 1 mg, 2-3 vezes/dia 5 mg, 2 vezes/dia 25-50 mg, 4 vezes/dia 2,5 mg, 4 vezes/dia 5-10 mg, 4 vezes/dia 15 mg, 4 vezes/dia 20 mg, 2 vezes/dia

Aminas terciárias Atropina Darifenacina Diciclomina Oxibutinina Escopolamina Solifenacina Tolterodina

0,4 mg, 3-4 vezes/dia 7,5 mg/dia 10-20 mg, 4 vezes/dia 5 mg, 3 vezes/dia 0,4 mg, 3 vezes/dia 5 mg/dia 2 mg, 2 vezes/dia

Receptores de acetilcolina no urotélio (o revestimento epitelial do trato urinário) e nos nervos aferentes, bem como no músculo detrusor, fornecem uma base ampla para a ação de fármacos antimuscarínicos no tratamento da bexiga hiperativa. A oxibutinina, que é um tanto seletiva quanto a receptores M3, é usada para aliviar espasmo da bexiga após cirurgia urológica, como prostatectomia. Ela também é valiosa na redução da micção involuntária em pacientes com doença neurológica, como, por exemplo, crianças com meningomielocele. A oxibutinina oral, ou instilação do fármaco na bexiga por cateter, nesses pacientes, parece melhorar a capacidade da bexiga e a continência, além de reduzir a infecção e a lesão renal. A oxibutinina aplicada por via transdérmica, ou sua fórmula oral de liberação prolongada, reduz a necessidade de múltiplas doses diárias. O tróspio, um antagonista não seletivo, foi aprovado, e é comparável em eficácia e efeitos colaterais à oxibutinina. Darifenacina e solifenacina são antagonistas aprovados recentemente que têm seletividade maior quanto a receptores M3 do que a oxibutinina ou o tróspio. Elas têm a vantagem da dose única diária por causa de suas meias-vidas longas. A tolterodina e a fesoterodina, antimuscarínicos M3-seletivos, estão disponíveis para uso em adultos com incontinência urinária. Eles têm muitas das qualidades da darifenacina e solifenacina e estão disponíveis em comprimidos de liberação prolongada. A conveniência dos fármacos mais novos e de ação mais longa não tem sido acompanhada por melhorias na eficácia geral ou por diminuição dos efeitos colaterais, como boca seca. Propiverina, um agente antimuscarínico mais recente, foi aprovado para esse propósito na Europa, mas não nos Estados Unidos. Um tratamento alternativo para a incontinência urinária refratária a fármacos antimuscarínicos é a injeção intravesical da toxina botulínica tipo A. Está relatado que a toxina botulínica tipo A reduz a incontinência urinária por vários meses depois de um único tratamento, por interferência com a liberação conjunta de ATP com acetilcolina neuronal (ver Figura 6-3). O bloqueio da ativação de nervos sensoriais no urotélio por ATP pode ser responsável por uma grande parte desse efeito. A toxina botulínica foi aprovada para uso em pacientes que não toleram ou são refratários a fármacos antimuscarínicos.

A imipramina, um fármaco antidepressivo tricíclico com fortes ações antimuscarínicas, tem sido usada há muito tempo para reduzir a incontinência em pacientes idosos institucionalizados. Tem eficácia moderada, mas causa toxicidade significativa no SNC. Agentes antimuscarínicos também têm sido usados na urolitíase, para aliviar o espasmo doloroso da musculatura lisa ureteral causado pela passagem do cálculo. Contudo, sua utilidade nessa condição é questionável.

G. envenenamento colinérgico O excesso colinérgico grave é uma emergência médica, sobretudo em comunidades rurais onde inseticidas inibidores da colinesterase são bastante usados e em culturas nas quais cogumelos selvagens são ingeridos com frequência. O uso potencial de inibidores da colinesterase como “gases nervosos” na guerra química também requer um conhecimento dos métodos de tratamento do envenenamento agudo (ver Capítulo 58). 1. Terapia antimuscarínica – Tanto os efeitos nicotínicos como muscarínicos dos inibidores da colinesterase podem ser ameaçadores à vida. Infelizmente, não há método efetivo para bloquear de forma direta os efeitos nicotínicos da inibição de colinesterase, porque os agonistas e os antagonistas nicotínicos causam bloqueio da transmissão (ver Capítulo 27). Para reverter os efeitos muscarínicos, um fármaco amina terciária (não quaternária) deve ser usado (preferivelmente atropina) no tratamento dos efeitos sobre o SNC, bem como dos efeitos periféricos dos inibidores organofosforados. Grandes doses de atropina podem ser necessárias para que se oponham aos efeitos muscarínicos de agentes extremamente potentes, como a parationa e os gases nervosos de guerra química: 1 a 2 mg de sulfato de atropina são administrados por via intravenosa a cada 5 a 15 minutos, até que os sinais do efeito (boca seca, reversão de miose) apareçam. O fármaco pode precisar ser administrado muitas vezes, pois os efeitos agudos do inibidor de colinesterase duram de 24 a 48 horas ou mais. Nessa situação potencialmente fatal, até 1 g de atropina por dia pode ser necessário por até 1 mês para controle completo do excesso muscarínico. 2. Compostos regeneradores da colinesterase – Uma segunda classe de compostos, constituída por oximas substituídas capazes de regenerar a enzima ativa a partir do complexo organofosforado-colinesterase, também está disponível para o tratamento do envenenamento organofosforado. Esses agentes de oxima incluem pralidoxima (PAM), diacetilmonoxima (DAM), obidoxima, e outros. O +N

C

NOH

CH3 Pralidoxima

H3C

C H3 C

C

NOH

Diacetilmonoxima

Os organofosforados causam fosforilação do grupo OH da serina no sítio ativo da colinesterase. O grupo oxima (=NOH) tem uma afinidade muito alta pelo átomo do fósforo, em relação ao qual ele compete com o OH da serina. Essas oximas podem hidrolisar a enzima fosforilada e regenerar a enzima ativa a partir do complexo organofosforado-colinesterase, se o complexo não tiver “envelhecido” (ver Capítulo 7). A pralidoxima é o mais estudado – em seres humanos – dos agentes mostrados e o único disponível para uso clínico nos Estados Unidos. É mais efetiva na regeneração da colinesterase associada a junções neuromusculares

CAPÍTuLo 8 Fármacos bloqueadores de colinoceptores

esqueléticas. A pralidoxima e a obidoxima são ineficazes na reversão dos efeitos centrais do envenenamento por organofosforados, pois ambas têm grupos de amônio quaternário com carga positiva que impedem a entrada no SNC. A diacetilmonoxima, por outro lado, atravessa a barreira hematencefálica e, em animais da laboratório, pode regenerar parte da colinesterase no SNC. A pralidoxima é administrada por infusão intravenosa, 1 a 2 g durante 15 a 30 minutos. Apesar da probabilidade de envelhecimento do complexo fosfato-enzima, relatos recentes sugerem que a administração de doses múltiplas de pralidoxima ao longo de vários dias é útil na intoxicação grave. Em doses excessivas, a pralidoxima pode induzir fraqueza neuromuscular e outros efeitos colaterais. A pralidoxima não é recomendada para a reversão da inibição de acetilcolinesterase por inibidores carbamatos. Detalhes adicionais do tratamento da toxicidade da anticolinesterase são dados no Capítulo 58. Uma terceira abordagem à proteção contra inibição excessiva da acetilcolinesterase é o pré-tratamento com inibidores da enzima de ação intermediária para impedir a ligação do inibidor de organofosfato de ação muito mais longa. Essa profilaxia é obtida com a piridostigmina, mas reservada a situações em que se prevê envenenamento potencialmente letal, como em caso de guerra química (ver Capítulo 7). O uso simultâneo de atropina é necessário para o controle do excesso muscarínico. O envenenamento por cogumelos tem sido dividido tradicionalmente nos tipos de início rápido e de início tardio. O tipo de início rápido em geral é aparente em 30 minutos a 2 horas após a ingestão dos cogumelos e pode ser causado por uma variedade de toxinas. Algumas dessas produzem um simples embaraço gástrico; outras podem ter efeitos semelhantes ao dissulfiram; algumas causam alucinações; e uns poucos cogumelos (p. ex., espécies de Inocybe) podem produzir sinais de excesso muscarínico: náuseas, vômitos, diarreia, urgência urinária, sudorese, salivação e, algumas vezes, broncoconstrição. A atropina parenteral, 1  a 2  mg, é o tratamento efetivo para essas intoxicações. Apesar de seu nome, o Amanita muscaria contém não apenas muscarina (o alcaloide foi nominado por causa do cogumelo), mas também vários outros alcaloides, inclusive agentes antimuscarínicos, e a ingestão frequente de A. muscaria causa sinais de envenenamento por atropina, e não por excesso de muscarina. O envenenamento por cogumelos de início tardio, geralmente causado por Amanita phalloides, A. virosa, Galerina autumnalis, ou G. marginata, manifesta seus primeiros sintomas 6 a 12  horas depois da ingestão. Embora os sintomas iniciais geralmente incluam náuseas e vômitos, a toxicidade principal envolve lesão celular hepática e renal por amatoxinas que inibem a RNA-polimerase. A atropina não tem valor algum nessa forma de envenenamento por cogumelos (ver Capítulo 58).

H. outras aplicações A hiperidrose (sudorese excessiva) algumas vezes é reduzida por agentes antimuscarínicos. Contudo, na melhor das hipóteses, o alívio é incompleto porque em geral estão envolvidas glândulas apócrinas e não écrinas.

efeitos adversos O tratamento com atropina ou seus congêneres direcionado para um sistema orgânico quase sempre induz efeitos indesejáveis em outros sistemas. Assim, midríase e cicloplegia são efeitos colaterais quando um agente antimuscarínico é usado para reduzir secreção ou motilidade gastrintestinal, embora sejam efeitos terapêuticos quando o fármaco é utilizado em oftalmologia.

129

Em concentrações mais altas, a atropina causa bloqueio de todas as funções parassimpáticas. Entretanto, é um fármaco notavelmente seguro em adultos. O envenenamento por atropina tem ocorrido como resultado de tentativa de suicídio, mas a maioria dos casos deve-se a tentativas de induzir alucinações. Os indivíduos intoxicados manifestam boca seca, midríase, taquicardia, pele quente e ruborizada, agitação e delírio por cerca de 1 semana. A temperatura corporal tende a se elevar. Esses efeitos são memorizados no adágio “dry as a bone, blind as a bat, red as a beet, mad as a hatter” (“seco como um osso, cego como um morcego, vermelho como uma beterraba e louco como um chapeleiro”).* Infelizmente, as crianças, em especial lactentes, são muito sensíveis aos efeitos hipertérmicos da atropina. Embora haja recuperação, mesmo após a administração acidental de mais de 400 mg, doses tão pequenas como 2 mg têm causado mortes. Portanto, a atropina deve ser considerada um fármaco altamente perigoso quando a dose excessiva ocorre em lactentes ou crianças pequenas. As doses excessivas de atropina ou seus congêneres geralmente são tratadas de modo sintomático (ver Capítulo  58). Especialistas em controle de envenenamentos desencorajam o uso de fisostigmina ou de outro inibidor de colinesterase para reverter os efeitos da dose excessiva de atropina, porque o tratamento sintomático é mais efetivo e menos perigoso. Quando se julga que a fisostigmina é necessária, doses pequenas são administradas lentamente por via intravenosa (1 a 4 mg em adultos, 0,5 a 1 mg em crianças). O tratamento sintomático pode requerer o controle da temperatura com cobertores para o resfriamento e das convulsões com diazepam. A intoxicação causada por altas doses de fármacos antimuscarínicos quaternários está associada a todos os sinais de bloqueio parassimpático periférico, mas poucos ou nenhum dos efeitos da atropina no SNC. Entretanto, esses fármacos mais polares podem causar bloqueio ganglionar significativo, com hipotensão ortostática acentuada (ver adiante). O tratamento dos efeitos antimuscarínicos, se necessário, é feito com um inibidor de colinesterase quaternário, como a neostigmina. O controle da hipotensão pode necessitar da administração de um fármaco simpatomimético, como a fenilefrina. Evidências recentes indicam que alguns fármacos de ação central (antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, agentes ansiolíticos) com ações antimuscarínicas prejudicam a memória e a cognição em pacientes idosos.

Contraindicações As contraindicações ao uso de fármacos antimuscarínicos são relativas, não absolutas. O excesso muscarínico óbvio, em especial o causado por inibidores da colinesterase, sempre pode ser tratado com atropina. Os fármacos antimuscarínicos são contraindicados em pacientes com glaucoma, sobretudo no glaucoma de ângulo fechado. Mesmo o uso sistêmico de doses moderadas pode precipitar o fechamento do ângulo (e o glaucoma agudo) em pacientes com câmaras anteriores rasas. Em homens idosos, os fármacos antimuscarínicos devem ser usados sempre com cautela e evitados naqueles com história de hiperplasia prostática. *N. de R.T. Este último elemento, “o chapeleiro”, é uma referência ao livro Alice no País das Maravilhas, de Lewis Carroll. Ver nota da página 1008.

130

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

Como tornam mais lento o esvaziamento gástrico, os fármacos antimuscarínicos podem aumentar os sintomas em pacientes com úlcera gástrica. Agentes antimuscarínicos não seletivos nunca devem ser usados no tratamento de doença ácido-péptica (ver Capítulo 62).

„ fArmAcologiA básicA e clínicA dos fármAcos bloqueAdores gAnglionAres Os agentes bloqueadores ganglionares bloqueiam competitivamente a ação da acetilcolina e de agonistas similares em receptores nicotínicos de gânglios autônomos, tanto parassimpáticos como simpáticos. Alguns membros do grupo também bloqueiam o canal iônico que tem como portão o colinoceptor nicotínico. Os fármacos bloqueadores ganglionares são importantes e utilizados na pesquisa farmacológica e fisiológica, porque bloqueiam todo o efluxo autonômico. Entretanto, sua falta de seletividade lhes confere um espectro tão amplo de efeitos indesejáveis que têm uso clínico limitado.

Química e farmacocinética Todos os fármacos bloqueadores ganglionares de interesse são aminas sintéticas. O tetraetilamônio (TEA), o primeiro a ser reconhecido como tendo essa ação, tem uma duração de ação muito curta. O hexametônio (“C6”) foi desenvolvido e introduzido clinicamente como o primeiro fármaco efetivo para tratamento de hipertensão. Conforme mostrado na Figura 8-6, há uma relação óbvia entre as estruturas do agonista de acetilcolina e dos antagonistas nicotínicos tetraetilamônio e hexametônio. O decametônio, o análogo “C10” do hexametônio, é um agente bloqueador neuromuscular despolarizante. A mecamilamina, uma amina secundária, foi desenvolvida para melhorar o grau e a extensão de absorção do trato gastrintestinal, porque os compostos bloqueadores ganglionares aminas quaternárias eram absorvidos de forma errada após administração. O trimetafano, um bloqueador ganglionar polar, de ação curta, não está mais disponível para uso clínico.

CH3 CH3

N+ CH2

CH3 CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

+N

CH3

CH3

CH3

Hexametônio CH2

CH3 CH3 CH3 NH CH3

CH3

CH2

CH2

CH3 CH2

CH3

CH3

Tetraetilamônio

Mecamilamina CH3 CH3

N+

N+

O CH2

CH2

O

C

CH3

CH3

Acetilcolina

FiGurA 8-6 Alguns fármacos bloqueadores ganglionares. A acetilcolina é mostrada para referência.

Farmacodinâmica A. Mecanismo de ação Os receptores nicotínicos ganglionares, como aqueles da junção neuromuscular do músculo esquelético, estão sujeitos a bloqueio, tanto despolarizante quanto não despolarizante (ver Capítulos 7 e 27). A própria nicotina, a carbamilcolina e, até mesmo, a acetilcolina (se amplificada por um inibidor de colinesterase) podem produzir bloqueio ganglionar despolarizante. Os fármacos usados atualmente como bloqueadores ganglionares são classificados como antagonistas competitivos não despolarizantes. O bloqueio pode ser superado pelo aumento da concentração de um agonista, por exemplo, acetilcolina. Entretanto, o hexametônio na verdade produz a maior parte de seu bloqueio por ocupação de sítios dentro do canal iônico nicotínico ou sobre ele, e não ocupando o colinoceptor em si.

B. efeitos sobre sistemas orgânicos 1. Sistema nervoso central – A mecamilamina, ao contrário dos agentes aminas quaternárias e do trimetafano, cruza a barreira hematencefálica e penetra de imediato no SNC. Sedação, tremores, movimentos coreiformes e aberrações mentais têm sido relatados como efeitos da mecamilamina. 2. Olho – Os fármacos bloqueadores ganglionares causam uma cicloplegia previsível com perda de acomodação, porque o músculo ciliar recebe inervação primariamente do sistema nervoso parassimpático. O efeito sobre a pupila não é previsto com facilidade, visto que a íris recebe inervação simpática (mediando a dilatação pupilar) e parassimpática (mediando a constrição pupilar). O bloqueio ganglionar causa dilatação moderada da pupila, com frequência porque o tônus parassimpático geralmente domina esse tecido. 3. Sistema cardiovascular – Os vasos sanguíneos recebem, sobretudo, fibras vasoconstritoras do sistema nervoso simpático; portanto, o bloqueio ganglionar causa uma diminuição acentuada do tônus arteriolar e venomotor. A pressão sanguínea pode cair precipitadamente, porque tanto a resistência vascular periférica como o retorno venoso estão menores (ver Figura 6-7). A hipotensão é bastante acentuada na posição de pé (hipotensão ortostática ou postural), pois os reflexos posturais que em geral impedem o acúmulo venoso de sangue estão bloqueados. Os efeitos cardíacos incluem contratilidade diminuída e, como o nodo sinoatrial geralmente é dominado pelo sistema nervoso parassimpático, uma taquicardia moderada. 4. Trato gastrintestinal – A secreção é reduzida, embora não o bastante para tratar a doença efetivamente. A motilidade é inibida profundamente, e a obstipação, acentuada. 5. Outros sistemas – A musculatura lisa geniturinária depende em parte da inervação autonômica para a função normal. Portanto, o bloqueio ganglionar causa hesitação na micção e pode precipitar retenção urinária em homens com hiperplasia prostática. A função sexual é dificultada, pois a ereção e a ejaculação podem ser impedidas por doses moderadas. A sudorese termorreguladora é reduzida pelos fármacos bloqueadores ganglionares. Entretanto, a hipertermia não consiste em um problema, exceto em ambientes muito quentes, porque a vasodilatação cutânea geralmente é suficiente para manter uma temperatura corporal normal.

CAPÍTuLo 8 Fármacos bloqueadores de colinoceptores

6. Resposta a fármacos autonômicos – Os pacientes que utilizam fármacos bloqueadores ganglionares são totalmente responsivos a fármacos autonômicos que atuam sobre receptores muscarínicos α e β-adrenérgicos porque esses receptores de células efetoras não são bloqueados. Na verdade, as respostas podem ser exageradas, ou mesmo revertidas (p.  ex., a norepinefrina administrada por via intravenosa talvez cause taquicardia em vez de bradicardia), porque os reflexos homeostáticos, que normalmente moderam as respostas autonômicas, estão ausentes.

131

Aplicações clínicas e toxicidade Bloqueadores ganglionares são usados raramente, porque agentes bloqueadores autonômicos mais seletivos estão disponíveis. A mecamilamina bloqueia receptores nicotínicos centrais e tem sido defendida como um possível adjuvante do adesivo de nicotina transdérmico para reduzir a ânsia por nicotina em pacientes que tentam deixar de fumar. A toxicidade dos fármacos bloqueadores ganglionares limita-se aos efeitos autonômicos já descritos. Para a maioria dos pacientes, esses efeitos são intoleráveis, exceto para uso agudo.

resuMo Fármacos com ações anticolinérgicas subclasse, fármaco

Mecanismo de ação

FárMACos PArA CiNeTose   •  Escopolamina Mecanismo desconhecido no SNC

DisTÚrBios GAsTriNTesTiNAis   •  Diciclomina Antagonismo competitivo em receptores M3

Farmacocinética, toxicidades, interações

efeitos

Aplicações clínicas

Reduz vertigem, náuseas pós-operatórias

Prevenção da cinetose e de náuseas e vômitos pós-operatórios

Adesivo transdérmico usado para cinetose • Injeção IM para uso pós-operatório • Toxicidade: taquicardia, visão turva, xerostomia, delírio • Interações: com outros antimuscarínicos

Reduz atividade de músculos lisos e secretora do intestino

Síndrome do intestino irritável, diarreia leve

Disponível em formulações orais e parenterais • t½ curta, mas ação dura até 6 h • Toxicidade: taquicardia, confusão, retenção urinária, pressão intraocular aumentada • Interações: com outros antimuscarínicos

Causa midríase e cicloplegia

Exame da retina; prevenção de sinequias após cirurgia

Usada como colírio • ação longa (5-6 dias)  • Toxicidade: pressão intraocular aumentada no glaucoma de ângulo fechado • Interações: com outros antimuscarínicos

  •  Hiosciamina: duração de ação mais longa   •  Glicopirrolato: semelhante à diciclomina oFTALMoLoGiA   •  Atropina

Antagonismo competitivo em todos os receptores M

  •  Homatropina: duração de ação mais curta (12-24 h) que a atropina   •  Ciclopentolato: duração de ação mais curta (3-6 h)   •  Tropicamida: duração de ação mais curta (15-60 min) resPirATÓrio (AsMA, DPoC)   •  Ipratrópio Antagonista competitivo, Reduz ou previne Prevenção e alívio de não seletivo, em broncoespasmo episódios agudos de receptores M broncospasmo   •  Tiotrópio, aclidínio: duração de ação mais longa; usados uma vez por dia uriNário   •  Oxibutinina

Aerossol (tubo), até 4 ×/dia • Toxicidade: xerostomia, tosse • Interações: com outros antimuscarínicos

Formulações oral, IV, em adesivo • Toxicidade: taquicardia, obstipação, aumento da pressão intraocular xerostomia • Adesivo: prurido •  Interações: com outros antimuscarínicos   •  Darifenacina, solifenacina e tolterodina: aminas terciárias com seletividade um tanto maior para receptores M3   •  Tróspio: amina quaternária com menos efeito no SNC Antagonista muscarínico levemente M3-seletivo

iNToXiCAÇÃo CoLiNÉrGiCA   •  Atropina Antagonista competitivo não seletivo de todos os receptores muscarínicos no SNC e periférico   •  Pralidoxima Afinidade muito alta pelo átomo do fósforo mas não penetra no SNC

Reduz o tônus do músculo liso detrusor, espasmos

Incontinência com urgência; espasmos pós-operatórios

Bloqueia o excesso muscarínico em glândulas exócrinas, coração, músculo liso Regenera a AChE ativa; pode aliviar o bloqueio na placa terminal do músculo esquelético

Antídoto obrigatório para intoxicação grave por inibidor de colinesterase Antídoto padrão para fase inicial (48 h) de intoxicação por inibidor de colinesterase

AChE, acetilcolinesterase; SNC, sistema nervoso central; DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica.

Infusão intravenosa até que apareçam sinais antimuscarínicos • continuar o quanto for  necessário • Toxicidade: insignificante enquanto continue a inibição de AChE Intravenosa a cada 4-6 h • Toxicidade: pode causar fraqueza muscular em dose excessiva

132

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS ANTIMUSCARÍNICOS* Alcaloides da beladona, extrato ou tintura Atropina Ciclopentolato Clidínio Darifenacina Diciclomina Escopolamina Oral Oftálmica Transdérmica Fesoterodina Flavoxato Glicopirrolato Homatropina Ipratrópio l-Hiosciamina Mepenzolato Metescopolamina Oxibutinina Propantelina Solifenacina Tiotrópio Tolterodina Toxina botulínica A Tropicamida Tróspio BLOQUEADORES GANGLIONARES Mecamilamina REGENERADOR DE COLINESTERASE Pralidoxima *Os fármacos antimuscarínicos usados no parkinsonismo estão listados no Capítulo 28.

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o Os sintomas de JH com frequência são exibidos por pacientes após prostatectomia para alívio de obstrução significativa do fluxo vesical. Incontinência com urgência pode ocorrer em pacientes cuja hipertrofia prostática causou instabilidade do músculo detrusor. Ele deve ser alertado de que a incontinência urinária e a frequência urinária po-

dem diminuir com o tempo após a prostatectomia, quando regredir a instabilidade do músculo detrusor. JH pode ser ajudado pela administração diária de um só comprimido de tolterodina de liberação prolongada (4 mg/d) ou oxibutinina (5-10 mg/d). Um adesivo transdérmico contendo oxibutinina (3,9 mg/d) também está disponível.

C A P Í T U L O

Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

9

Italo Biaggioni, MD, e David Robertson, MD*

esTuDo De CAso Um homem de 68  anos queixa-se de leveza na cabeça ao se levantar, que piora após refeições e em ambientes quentes. Os sintomas começaram há cerca de 4 anos e progrediram lentamente até o ponto de incapacitá-lo. Ele desmaia várias vezes, mas sempre recobra a consciência quase imediatamente após a queda. A revisão dos sintomas revela piora discreta de constipação, retenção urinária desproporcional ao tamanho da próstata e diminuição da sudorese. De outra forma, esse homem é sadio, sem história de hipertensão, diabetes, nem doença de Parkinson. Por causa da retenção urinária, ele foi medicado com o α1-antagonista tansulosina, mas não pôde tolerá-lo em razão da piora da hipotensão ortostática. O exame físico revelou uma pressão arterial de 167/84  mmHg em decúbito dorsal e 106/55  mmHg

O sistema nervoso simpático é um regulador importante de quase todos os sistemas orgânicos. Isso fica bastante evidente na regulação da pressão sanguínea. Como ilustrado no estudo de caso, o sistema nervoso autônomo é crucial para a manutenção da pressão sanguínea, mesmo em situações de estresse relativamente pequeno (p. ex., o estresse gravitacional da posição ortostática). Os efeitos finais da estimulação simpática são mediados por liberação da norepinefrina de terminais nervosos, que então ativa adrenoceptores em sítios pós-sinápticos (ver Capítulo 6). Além disso, em resposta a uma variedade de estímulos, como o estresse, a medula suprarrenal libera epinefrina, que é transportada no sangue aos tecidos-alvo. Em outras palavras, a epinefrina age como um hormônio, ao passo que a norepinefrina atua como um neurotransmissor. *Os autores agradecem aos Drs. Vsevolod Gurevich e Randy Blakely pela ajuda com os comentários

em posição ortostática. Houve um aumento compensador inadequado da frequência cardíaca (de 84  para 88 bpm), considerando-se o grau de hipotensão ortostática. O exame físico não é digno de nota, sem evidências de neuropatia periférica nem aspectos parkinsonianos. Os exames laboratoriais são negativos, exceto pela norepinefrina plasmática, que está baixa, em 98  pg/mL (o normal é 250 a 400  pg/mL, para sua idade). Foi feito um diagnóstico de insuficiência autonômica pura, com base no quadro clínico e na ausência de fármacos que induzam à hipotensão ortostática e de doenças comumente associadas à neuropatia autonômica (p. ex., diabetes, doença de Parkinson). Que precauções esse paciente deve observar ao usar fármacos simpatomiméticos? Esses fármacos podem ser usados em seu tratamento?

Os fármacos que mimetizam as ações da epinefrina ou norepinefrina têm sido denominados fármacos simpatomiméticos. Os simpatomiméticos são agrupados pelo modo de ação e pelo espectro de receptores que ativam. Alguns desses fármacos (p. ex., norepinefrina e epinefrina) são agonistas diretos, isto é, interagem diretamente com adrenoceptores e os ativam. Outros são agonistas indiretos, porque suas ações dependem de sua capacidade de aumentar as ações de catecolaminas endógenas. Esses agentes indiretos podem ter um entre dois mecanismos diferentes: (1) podem deslocar catecolaminas armazenadas da terminação nervosa adrenérgica (p. ex., o mecanismo de ação da tiramina), ou podem diminuir a depuração de norepinefrina liberada; quer por (2.1) inibir a recaptação de catecolaminas já liberadas (p. ex., o mecanismo de ação da cocaína e antidepressivos tricíclicos), ou por (2.2) impedir o metabolismo enzimático da norepinefrina (inibidores da monoaminoxidase e da catecol-O-metiltransferase). Alguns fármacos têm ações tanto diretas como indiretas.

134

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

Ambos os tipos de simpatomiméticos, diretos e indiretos, causam finalmente ativação de adrenoceptores, levando a alguns ou todos os efeitos característicos das catecolaminas endógenas. Os efeitos farmacológicos dos agonistas diretos dependem da via de administração, de sua afinidade relativa por subtipos de adrenoceptores, e da expressão relativa desses subtipos de receptores em tecidos-alvo. Os efeitos farmacológicos dos simpatomiméticos indiretos são maiores em condições de atividade simpática aumentada e armazenamento e liberação de norepinefrina.

„ fArmAcologiA moleculAr subjAcente Às Ações de fármAcos simPAtomiméticos Os efeitos das catecolaminas são mediados por receptores de superfície celular. Os adrenoceptores são típicos receptores acoplados à proteína G (GPCR; ver Capítulo 2). A proteína receptora tem um N-terminal extracelular, atravessa a membrana sete vezes (domínios transmembrana), formando três alças extracelulares e três intracelulares, e tem um C-terminal intracelular (Figura 9-1). Elas são acopladas a proteínas G que regulam várias proteínas efetoras. Cada proteína G é um heterotrímero composto de subunidades α, β e γ. As proteínas G são classificadas

com base em suas subunidades α distintivas. Entre as proteínas G de importância particular para a função adrenoceptora estão incluídas Gs, estimuladora da adenililciclase; Gi e Go, inibidoras da adenililciclase; e Gq e G11, que acoplam receptores α à fosfolipase C. A ativação de receptores acoplados à proteína G por catecolaminas promove a dissociação do difosfato de guanosina (GDP) da subunidade α da proteína G apropriada. O trifosfato de guanosina (GTP), então, liga-se a essa proteína G, e a subunidade α dissocia-se da unidade β-γ. A subunidade α ligada ao GTP ativado regula, então, a atividade de seu efetor. Os efetores de subunidades α ativadas por adrenoceptor incluem adenililciclase, GMPc fosfodiesterase, fosfolipase C e canais iônicos. A subunidade α é inativada por hidrólise do GTP ligado a GDP e fosfato, e pela reassociação subsequente da subunidade α com a subunidade β-γ. As subunidades β-γ têm efeitos independentes adicionais, atuando sobre uma variedade de efetores, como canais iônicos e enzimas. Os adrenoceptores, de início, foram caracterizados farmacologicamente, com os receptores α tendo as potências comparativas epinefrina ≥ norepinefrina >>  isoproterenol, e os receptores β tendo as potências comparativas isoproterenol > epinefrina ≥ norepinefrina. O desenvolvimento de antagonistas seletivos revelou a presença de subtipos desses receptores, sendo então caracterizados por clonagem molecular. Sabe-se agora que genes particulares codificam os subtipos de receptores listados na Tabela 9-1.

Agonista

Fosfolipase C

Gq

Ptdlns 4,5P2

{ DAG β

γ αq

Receptor α1

+

αq* PKC

GDP

GTP

Proteína-cinase Ca2+ dependente +

PKC ativada

IP3 +

Cálcio livre

Cálcio armazenado

Proteína-cinase ativada

FiGurA 9-1 Ativação de respostas α1. A estimulação de receptores α1 por catecolaminas leva à ativação de uma proteína de acoplamento Gq. A subunidade α ativada (αq*) dessa proteína ativa o efetor, fosfolipase C, que leva à liberação de IP3 (1, 4, 5-trifosfato de inositol) e DAG (diacilglicerol) do difosfato de fosfatidilinositol (PtdIns 4,5P2). O IP3 estimula a liberação de estoques sequestrados de cálcio, levando a uma concentração aumentada de Ca2+ citoplasmático. O Ca2+ pode então ativar proteínas-cinase dependentes de Ca2+, que por sua vez fosforilam seus substratos. O DAG ativa a proteína-cinase C (PKC). GTP, trifosfato de guanosina; DPG, difosfato de guanosina. Ver o texto para efeitos adicionais da ativação de receptor α1.

CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

135

TABeLA 9-1 Tipos e subtipos de adrenoceptores receptor

Agonista

Antagonista

Proteína G

efeitos

Tipo α1

Fenilefrina

Prazosina

Gq

↑ IP3, DAG comum a todos

α1A

Tansulosina

Gene no cromossomo

C8

α1B

C5

α1D

C20

Tipo α2 α2A

Clonidina

Ioimbina

Gi

↓ AMPc comum a todos

Oximetazolina

C10

α2B

Prazosina

C2

α2C

Prazosina

C4 ↑ AMPc comum a todos

Tipo β

Isoproterenol

Propanolol

β1

Dobutamina

Betaxolol

C10

β2

Salbutamol

Butoxamina

C5

β3

Mirabegron

Tipo dopamina

Gs

C8

Dopamina

D1

Fenoldopam

D2

Bromocriptina

D3 D4

Clozapina

D5

Da mesma forma, a catecolamina endógena dopamina produz uma variedade de efeitos biológicos mediados por interações com receptores específicos da dopamina (Tabela 9-1). Esses receptores são distintos dos receptores α e β, e particularmente importantes no cérebro (ver Capítulos 21  e 29) e nas vasculaturas esplâncnica e renal. A clonagem molecular já identificou vários genes distintos, codificando cinco subtipos de receptores, dois receptores semelhantes a D1 (D1 e D5) e três semelhantes a D2 (D2, D3 e D4). Ocorre complexidade adicional em razão da presença de íntrons dentro da região de codificação dos genes receptores semelhantes a D2, o que possibilita a combinação alternativa dos éxons nesse subtipo importante. Há variação polimórfica extensa no gene receptor humano D4. Esses subtipos podem ter importância para a compreensão da eficácia e efeitos adversos dos novos fármacos antipsicóticos (ver Capítulo 29).

Tipos de receptor A. receptores α Os receptores α1  são acoplados por meio de proteínas G na família Gq à fosfolipase C. Essa enzima faz a hidrólise de polifosfoinositídeos, levando à formação de 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG) Tabela 9-1, Figura 9-1). O IP3 promove a liberação de Ca2+ sequestrado dos armazéns intracelulares, o que aumenta as concentrações citoplasmáticas de Ca2+ livre que ativam várias proteínas-cinase dependentes de cálcio. A ativação desses receptores também pode aumentar o influxo de cálcio através da membrana plasmática da célula. O IP3 é desfosforilado sequencialmente, o que leva, por fim, à formação de inositol livre. O DAG coopera com o Ca2+ na ativação da proteína-cinase C, que modula a atividade de muitas vias de sinalização. Além disso, receptores α1 ativam

Gs

↑ AMPc

C5

Gi

↓ AMPc

C11

Gi

↓ AMPc

C3

Gi

↓ AMPc

C11

Gs

↑ AMPc

C4

vias de transdução de sinais que estimulam tirosinas-cinase. Por exemplo, foi verificado que receptores α1 ativam cinases ativadas por mitógenos (MAP-cinases) e polifosfoinositol-3-cinase (PI-3-cinase). Essas vias podem ter importância para a estimulação de crescimento e proliferação celular mediados por receptores α1, por meio de regulação da expressão do gene. Os receptores α2 são acoplados à proteína reguladora inibidora Gi (Figura 9-2) que inibe a atividade de adenililciclase e causa diminuição dos níveis intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). É provável que não somente α1, mas também as subunidades β-γ de Gi contribuam para a inibição da adenililciclase. Os receptores α2 usam outras vias de sinalização, inclusive regulação de atividades de canal iônico e de enzimas importantes envolvidas na transdução de sinais. Realmente, alguns dos efeitos de adrenoceptores α2 não dependem de sua capacidade de inibir a adenililciclase; por exemplo, os agonistas de receptores α2 causam agregação plaquetária e uma diminuição dos níveis de AMPc das plaquetas, mas não está claro se a agregação resulta da diminuição de AMPc ou de outros mecanismos que envolvem efetores regulados por Gi.

B. receptores β A ativação de todos os três subtipos de receptor (β1, β2, e β3) resulta em estimulação de adenililciclase e AMPc aumentado (Tabela 9-1, Figura 9-2). A ativação da enzima ciclase é mediada pela proteína de acoplamento estimuladora Gs. O AMP cíclico é o maior segundo mensageiro da ativação de receptores β. Por exemplo, no fígado de muitas espécies, a síntese de AMPc ativada por receptores β leva a uma cascata de eventos que culmina na ativação de glicogênio fosforilase. No coração, a síntese de AMPc ativada por receptores β aumenta o influxo de cálcio através da membrana celular e seu sequestro dentro

136

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

Agonista

Agonista

GS

Gi

Adenililciclase

{

{ GS

βγ

β αS*

αS Receptor β

+

–

GTP

GDP

γ αi

α *i

GDP

GTP

Receptor α2

GDP GTP

GTP GDP ATP AMPc Enzima

+

ATP +

2C

Proteína-cinase R2C2

ADP Enzima-PO4

2R

Efeito biológico

FiGurA 9-2 Ativação e inibição da adenililciclase por agonistas que se ligam a receptores de catecolamina. A ligação a adrenoceptores β estimula a adenililciclase por ativação da proteína G estimuladora, Gs, que leva à dissociação de sua subunidade α carregada com GTP. Essa subunidade ativada αs ativa diretamente a adenililciclase, resultando em um aumento de velocidade da síntese de AMPc. Ligantes de adrenoceptor α2 inibem a adenililciclase por causar dissociação da proteína G inibidora, Gi, em suas subunidades; por exemplo, uma subunidade ativada α1 carregada com GTP e uma unidade β-γ. O mecanismo pelo qual essas subunidades inibem a adenililciclase é incerto. O AMPc ligase à subunidade reguladora (R) da proteína-cinase AMPc dependente, levando à liberação de subunidades catalíticas ativas (C) que fosforilam substratos de proteína específicos e modificam sua atividade. Essas unidades catalíticas também fosforilam a proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc (CREB), que modifica a expressão do gene. Ver o texto para outras ações de adrenoceptores β e α2.

da célula. A ativação de receptores β também promove o relaxamento de músculos lisos. Embora seja incerto, o mecanismo do efeito sobre o músculo liso pode envolver a fosforilação da miosina-cinase de cadeia leve para uma forma inativa (ver Figura 12-1). β-adrenoceptores podem ativar canais de cálcio sensíveis à voltagem no coração por meio do acoplamento a Gs, mas independentes de AMPc. Em certas circunstâncias, receptores β2 podem se acoplar a proteínas Gq. Foi demonstrado que esses receptores ativam cinases adicionais, como MAP-cinases, formando complexos de subunidades múltiplas contendo múltiplas moléculas de sinalização. O adrenoceptor β3 é um receptor de afinidade mais baixa em comparação com os receptores β1 e β2, porém mais resistente à dessensibilização. É encontrado em vários tecidos, mas sua função fisiológica ou patológica em seres humanos não está clara. Agonistas seletivos estão sendo desenvolvidos para

o tratamento de obesidade, diabetes, insuficiência cardíaca e outras condições. O mirabegron, um agonista β3 seletivo, foi aprovado recentemente para o tratamento de sintomas de bexiga hiperativa (urgência e frequência urinária). Um pequeno aumento da pressão arterial foi observado em ensaios clínicos; o significado desse achado em longo prazo ainda não está claro.

C. receptores de dopamina O receptor D1 está associado normalmente à estimulação da adenililciclase (Tabela 9-1); por exemplo, o relaxamento de músculo liso induzido por receptor D1  deve-se, presumivelmente, ao acúmulo de AMPc na musculatura lisa daqueles leitos vasculares nos quais a dopamina é um vasodilatador. Foi verificado que os receptores D2 inibem a atividade da adenililciclase, abrem canais de potássio e diminuem o influxo de cálcio.

CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

seletividade de receptores Exemplos de agonistas simpatomiméticos úteis do ponto de vista clínico e relativamente seletivos quanto a subgrupos de adrenoceptores α1, α2  e β são comparados com alguns agentes não seletivos na Tabela  9-2. Seletividade significa que um fármaco pode se ligar preferencialmente a um subgrupo de receptores em concentrações muito baixas para interagir bastante com outro subgrupo. Contudo, a seletividade em geral não é absoluta (a seletividade quase absoluta tem sido denominada “especificidade”), e, em concentrações mais altas, um fármaco também pode interagir com classes correlatas de receptores. Os efeitos de um determinado fármaco podem depender não apenas de sua seletividade a tipos de adrenoceptor, mas também à expressão relativa de subtipos de receptor em um dado tecido.

regulação de receptores As respostas mediadas por adrenoceptores não são fixas e estáticas. O número e a função dos adrenoceptores na superfície da célula e suas respostas são regulados pelas próprias catecolaminas, por outros hormônios e fármacos, pela idade e por vários estados mórbidos (ver Capítulo 2). Essas alterações podem modificar a magnitude da resposta fisiológica de um tecido às catecolaminas e ser clinicamente importantes durante o curso do tratamento. Um dos exemplos mais bem estudados de regulação de receptor é a dessensibilização de adrenoceptores após exposição a catecolaminas e outros fármacos simpatomiméticos. Depois que uma célula ou um tecido foi exposto por determinado período de tempo a um agonista, aquele tecido, com frequência, torna-se menos responsivo à estimulação adicional por aquele agente (ver Figura 2-12). Outros termos, como tolerância, refratariedade e taquifilaxia, também têm sido usados para denotar dessensibilização. Esse processo apresenta significado clínico potencial, porque pode limitar a resposta terapêutica a agentes simpatomiméticos. Foram encontrados muitos mecanismos que contribuem para a dessensibilização. Alguns funcionam de forma relativamente

TABeLA 9-2 Afinidades relativas por receptores Afinidades relativas α-agonistas Fenilefrina, metoxamina

α1 > α2 >>>>> β

Clonidina, metilnorepinefrina

α2 > α1 >>>>> β

Agonistas mistos α e β Norepinefrina

α1 = α2; β1 >> β2

Epinefrina

α1 = α2; β1 = β2

β-agonistas Dobutamina1

β1 > β2 >>>> α

Isoproterenol

β1 = β2 >>>> α

Salbutamol, terbutalina, metaproterenol, ritodrina

β2 >> β1 >>>> α

Agonistas da dopamina

1

Dopamina

D1 = D2 >> β >> α

Fenoldopam

D1 >> D2

Ver texto

137

lenta, durante o curso de horas ou dias, e envolvem, geralmente, mudanças de transcrição ou translação ao nível da proteína receptora, ou sua migração para a superfície celular. Outros mecanismos de dessensibilização ocorrem com rapidez, em minutos. A modulação rápida da função do receptor em células dessensibilizadas pode envolver uma modificação covalente fundamental do receptor, em especial por fosforilação de resíduos de aminoácidos específicos, associação desses receptores com outras proteínas, ou mudanças em sua localização subcelular. Há duas categorias principais de dessensibilização de respostas mediadas por receptores acoplados à proteína G. Dessensibilização homóloga refere-se à perda da capacidade de resposta exclusivamente dos receptores que tenham sido expostos à ativação repetida ou mantida por um agonista. Já a dessensibilização heteróloga refere-se ao processo pelo qual a dessensibilização de um receptor por seus agonistas também resulta em dessensibilização de outro receptor que não tenha sido ativado diretamente pelo agonista em questão. Um mecanismo importante de dessensibilização, que ocorre com rapidez, envolve a fosforilação de receptores por membros da família da cinase receptora acoplada à proteína G (GRK), da qual há sete membros. Adrenoceptores específicos tornam-se substratos dessas cinases apenas quando ligados a um agonista. Esse mecanismo é um exemplo de dessensibilização homóloga, porque envolve especificamente só receptores ocupados por agonistas. A fosforilação desses receptores aumenta sua afinidade para arrestinas, uma família de quatro proteínas, na qual os dois subtipos de arrestina não visuais são amplamente expressos. Ao se ligar à arrestina, a capacidade do receptor de ativar proteínas G é embotada, presumivelmente como resultado de obstáculo estérico (ver Figura  2-12). A arrestina, então, interage com a clatrina e com o adaptador de clatrina AP2, levando à endocitose do receptor. Além de dessensibilizar respostas de agonista mediadas por proteínas G, as arrestinas podem desencadear vias de sinalização independentes da proteína G. O reconhecimento de que receptores acoplados à proteína G podem sinalizar tanto por vias acopladas à proteína G como independentes dela deu origem ao conceito de desenvolver agonistas tendenciosos que ativam de forma seletiva essas vias de sinalização acopladas a arrestinas (ver Quadro “Potencial terapêutico de agonistas tendenciosos em receptores β”). A dessensibilização de receptores também pode ser mediada por retroalimentação de segundo mensageiro. Por exemplo, adrenoceptores β estimulam o acúmulo de AMPc, que leva à ativação da proteína-cinase A; a proteína-cinase A pode fosforilar resíduos em receptores β, resultando em inibição da função do receptor. Para o receptor β2, a fosforilação da proteína-cinase A ocorre em resíduos de serina na terceira alça citoplasmática do receptor. De modo semelhante, a ativação da proteína-cinase C por receptores acoplados a Gq pode levar à fosforilação dessa classe de receptores acoplados à proteína G. A fosforilação da proteína-cinase A do receptor β2 também troca sua preferência de proteína G de Gs para Gi, reduzindo ainda mais a resposta de AMPc. Esse mecanismo de retroalimentação por segundo mensageiro tem sido denominado dessensibilização heteróloga, porque a proteína-cinase A ou a proteína-cinase C ativadas podem fosforilar qualquer receptor estruturalmente similar com os sítios de consenso apropriados para fosforilação por essas enzimas.

138

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

Potencial terapêutico de agonistas tendenciosos em receptores β β-agonistas tradicionais, como a epinefrina, ativam receptores β1 cardíacos, aumentando a frequência cardíaca e a carga de trabalho do coração pelo acoplamento com proteínas G. Isso pode ser deletério em situações como infarto do miocárdio. Receptores β1 também são acoplados por meio de vias de sinalização independentes de proteína G envolvendo β-arrestina, as quais se pensa que sejam cardioprotetoras. Um agonista “tendencioso” poderia ativar potencialmente apenas a sinalização cardioprotetora, mediada por β-arrestina (e não os sinais mediados acoplados a G, que levam a maior sobrecarga cardíaca). Um agonista tendencioso seria de grande potencial terapêutico em situações como infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca. Agonistas tendenciosos suficientemente potentes para atingir essa meta terapêutica ainda não foram desenvolvidos.

Polimorfismos de adrenoceptores Desde a elucidação das sequências de genes que codificam os subtipos de adrenoceptores α1, α2 e β, tornou-se clara a existência de polimorfismos genéticos relativamente comuns a muitos desses subtipos de receptores em seres humanos. Alguns podem levar a alterações em sequências de aminoácidos críticos que têm importância farmacológica. Frequentemente, polimorfismos distintos ocorrem em combinações específicas denominadas haplótipos. Foi demonstrado que alguns polimorfismos alteram a suscetibilidade a doenças como insuficiência cardíaca; outros modificam a propensão de um receptor à dessensibilização, e ainda outros alteram respostas terapêuticas a fármacos em doenças como a asma. Trata-se de uma área de pesquisa ativa, porque os estudos têm relatado resultados inconsistentes quanto à importância fisiopatológica de alguns polimorfismos.

Transportador de norepinefrina Quando é liberada para dentro da fenda sináptica, a norepinefrina liga-se a adrenoceptores pós-sinápticos a fim de provocar o efeito fisiológico esperado. Entretanto, assim como a liberação de neurotransmissores é um processo estreitamente regulado, os mecanismos para remoção de neurotransmissores também devem ser altamente efetivos. O transportador de norepinefrina (NET) é a via principal pela qual isso ocorre. Possui particular eficiência nas sinapses do coração, em que até 90% da norepinefrina liberada é removida pelo NET. A norepinefrina sináptica remanescente pode escapar para o espaço extrassináptico e entrar na corrente sanguínea, ou ser captada para dentro de células extraneuronais e metabolizada por catecol-O-metiltransferase. Em outros sítios, como a vasculatura, em que estruturas sinápticas são menos bem desenvolvidas, a remoção ainda pode ser 60% ou mais pelo NET. O NET, frequentemente situado na membrana neuronal pré-sináptica, bombeia a norepinefrina sináptica de volta para o citoplasma do neurônio. Na célula, essa norepinefrina pode reentrar nas vesículas, ou sofrer metabolização por meio da monoaminoxidase (MAO)

em di-hidroxifenilglicol (DHPG). Em outros lugares no corpo, transportadores semelhantes removem dopamina (transportador de dopamina, DAT), serotonina (transportador de serotonina, SERT) e outros neurotransmissores. O NET, surpreendentemente, apresenta afinidade equivalente com dopamina e norepinefrina, e, às vezes, pode depurar a dopamina em áreas do cérebro onde o DAT é baixo, como o córtex. O bloqueio do NET, por exemplo, pelo psicoestimulante cocaína, ou pelos agentes NET seletivos atomoxetina e reboxetina, dificulta esse sítio primário de remoção de norepinefrina; assim, os níveis de epinefrina sináptica se elevam, levando a maior estimulação de adrenoceptores α e β. Na periferia, esse efeito pode produzir um quadro clínico de ativação simpática, mas, com frequência, é contrabalanceado pela estimulação concomitante de α2-adrenoceptores no tronco cerebral que reduz a ativação simpática. Contudo, a função dos transportadores de norepinefrina e dopamina é complexa, e fármacos podem interagir com o NET a fim de realmente reverterem a direção do transporte e induzirem a liberação de neurotransmissor intraneuronal. Isso é ilustrado na Figura  9-3. Em circunstâncias normais (painel A), o NET pré-sináptico (vermelho) inativa e recicla a norepinefrina (NE, vermelho) liberada por fusão vesicular. No painel B, a anfetamina (preto) atua tanto em forma de substrato de NET como em forma de bloqueador de recaptação, provocando transporte invertido e bloqueando a captação normal, aumentando dessa forma os níveis de NE dentro e além da fenda sináptica. No painel C, agentes como metilfenidato e cocaína (hexágonos) bloqueiam a recaptação de NE mediada por NET e aumentam a sinalização de NE.

„ químicA medicinAl dos fármAcos simPAtomiméticos A feniletilamina pode ser considerada o composto-mãe a partir do qual os fármacos simpatomiméticos são derivados (Figura 9-4). Esse composto consiste em um anel benzeno com uma cadeia lateral de etilamina. As substituições podem ser feitas (1) no anel benzeno, (2) no grupo amina terminal e (3) nos carbonos α ou β da cadeia etilamina. A substituição por grupos OH nas posições 3 e 4 gera fármacos simpatomiméticos conhecidos como catecolaminas. Os efeitos da modificação de feniletilamina são mudança da afinidade dos fármacos por receptores α e β, ampliando o limite de atividade quase puramente α (metoxamina) para quase puramente β (isoproterenol), assim como influência à capacidade intrínseca de ativação dos receptores. Além de determinar a afinidade relativa com o subtipo de receptor, a estrutura química também determina as propriedades farmacocinéticas e a biodisponibilidade dessas moléculas.

A. substituição no anel benzeno A atividade máxima α e β é encontrada com as catecolaminas, isto é, fármacos que têm grupos OH nas posições 3 e 4 do anel benzeno. A ausência de um ou outro desses grupos, em particular a hidroxila em C-3, sem outras substituições no anel, pode reduzir consideravelmente a potência do fármaco. Por exemplo,

CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

A

Terminação nervosa simpática pós-ganglionar

NET

139

B

NET

NE

VMAT

Anfetamina

VMAT

NE

NET

NET NE

Transporte invertido NE

Célula efetora

Célula efetora

C

NET

VMAT

Cocaína NE

NET

Transporte bloqueado NE

Célula efetora

FiGurA 9-3 Alvos farmacológicos de transportadores de monoaminas. Fármacos comumente usados, como antidepressivos, anfetaminas e cocaína, têm como alvo transportadores de monoaminas (de norepinefrina, dopamina e serotonina) com potências diferentes. A mostra o mecanismo de recaptação da norepinefrina (NE) de volta para o neurônio noradrenérgico por meio do transportador de norepinefrina (NET), em que uma proporção é sequestrada em vesículas pré-sinápticas por meio do transportador de monoaminas vesicular (VMAT). B e C mostram os efeitos de anfetamina e cocaína nessas vias. Ver o texto para detalhes.

a fenilefrina (Figura 9-5) é muito menos potente do que a epinefrina; realmente, a afinidade de receptor α é diminuída cerca de 100 vezes, e a atividade de β é quase irrisória, salvo em concentrações muito altas. Por outro lado, as catecolaminas estão sujeitas à inativação por catecol-O-metiltransferase (COMT); como essa enzima é encontrada no intestino e no fígado, as catecolaminas não são ativas por via oral (ver Capítulo  6). A ausência de um ou ambos os grupos OH do anel fenila aumenta a biodisponibilidade após administração oral e prolonga a duração da ação. Além disso, a ausência de grupos OH do anel tende a aumentar a distribuição da molécula ao sistema nervoso central (SNC). Por exemplo, efedrina e anfetamina (Figura 9-5) são ativas por via oral, têm uma duração de ação prolongada e

produzem efeitos no SNC que não costumam ser observados nas catecolaminas.

B. substituição no grupo amina O aumento do tamanho dos substitutos alquila no grupo amina tende a elevar a atividade de receptor β. Por exemplo, a substituição por metila na norepinefrina, gerando epinefrina, aumenta a atividade nos receptores β2. A atividade β é aumentada ainda pela substituição por isopropila no grupo amina (isoproterenol). Os agonistas β2-seletivos geralmente precisam de um grupo substituto amina grande. Quanto maior é o substituto no grupo amina, mais baixa é a atividade em receptores α – por exemplo, o isoproterenol é muito fraco em receptores α.

140

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

HO 3 2 4

HO

1 5 6

β CH2

α CH2

NH2

Feniletilamina

Catecol

HO

HO OH

OH CH

HO

CH2

NH2

CH

HO

Norepinefrina

CH2

NH

CH3

Epinefrina

HO

HO OH

CH3

CH

HO

CH2

NH

CH

HO

CH2

CH2

NH2

CH3 Dopamina

Isoproterenol

FiGurA 9-4 Feniletilamina e algumas catecolaminas importantes. O catecol é mostrado para referência.

C. substituição no carbono α As substituições no carbono α bloqueiam a oxidação pela MAO e prolongam a ação desses fármacos, particularmente os que não são catecolaminas. A efedrina e a anfetamina são exemplos de compostos com substituição por α (Figura 9-5). Os compostos α-metílicos também são chamados de fenilisopropilaminas. Além de sua resistência à oxidação por MAO, algumas fenilisopropilaminas têm uma capacidade aumentada de deslocar catecolaminas de sítios de armazenamento em nervos noradrenérgicos (ver Capítulo 6). Portanto, uma parte de sua atividade

CH3O CH CH2

NH

CH3

OH Fenilefrina

CH

CH

OH

CH3

Efedrina

OH OCH3

CH

NH2

CH3

Metoxamina

NH

CH3

D. substituição no carbono β Em geral, os agonistas de ação direta têm um grupo β-hidroxila, embora a dopamina não o tenha. Além de facilitar a ativação de adrenoceptores, esse grupo hidroxila pode ser importante para armazenamento de aminas simpatomiméticas em vesículas neurais.

efeitos em sistemAs orgÂnicos dos fármAcos simPAtomiméticos

HO

CH

depende da presença de estoques normais de norepinefrina no corpo; são simpatomiméticos de ação indireta.

CH2

CH

NH2

CH3 Anfetamina

FiGurA 9-5 Alguns exemplos de fármacos simpatomiméticos que são catecolaminas. O grupo isopropila está destacado.

sistema cardiovascular Os esboços gerais das ações celulares dos simpatomiméticos são apresentados nas Tabelas 6-3 e 9-3. Os simpatomiméticos apresentam efeitos cardiovasculares proeminentes por causa da distribuição disseminada de adrenoceptores α e β no coração, vasos sanguíneos e sistemas neurais e hormonais envolvidos na regulação da pressão arterial. Os efeitos de fármacos simpatomiméticos sobre a pressão arterial podem ser explicados com base em seus efeitos sobre a frequência cardíaca, função miocárdica, resistência vascular periférica e retorno venoso (ver Figura 6-7 e Tabela 9-4). As catecolaminas endógenas, norepinefrina e epinefrina, têm efeitos cardiovasculares complexos porque ativam receptores tanto α como β. Compreende-se com mais facilidade essas ações ao se descrever primeiramente o efeito cardiovascular de simpatomiméticos seletivos quanto a um determinado adrenoceptor.

CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

TABeLA 9-3 Distribuição de subtipos de adrenoceptores Tipo

Tecido

Ações

α1

Maioria dos músculos lisos vasculares (inervados)

Contração

Músculo dilatador pupilar

Contração (dilata pupila)

α2

Músculo liso pilomotor

Eriça o pelo

Próstata

Contração

Coração

Aumento da força de contração

Neurônios pós-sinápticos do SNC

Provavelmente múltiplas

Plaquetas

Agregação

Terminais nervosos adrenérgicos e colinérgicos

Inibição da liberação do transmissor

Alguns músculos lisos vasculares

Contração

Adipócitos

Inibe lipólise

β1

Coração, células justaglomerulares

Aumento da força e frequência de contração; aumento da liberação de renina

β2

Músculos lisos respiratórios, uterinos e vasculares

Promoção do relaxamento de músculos lisos

Músculo esquelético

Promoção de captação de potássio

Fígado humano

Ativação da glicogenólise

Bexiga

Relaxamento do músculo detrusor

Adipócitos

Ativação da lipólise

D1

Musculatura lisa

Dilatação de vasos sanguíneos renais

D2

Terminações nervosas

Modulação da liberação do transmissor

β3

A. efeitos da ativação do receptor α1 Os receptores α1 estão bastante expressos em leitos vasculares, e sua ativação leva à vasoconstrição arterial e venosa. Seu efeito direto sobre a função cardíaca é de importância menor. Um α-agonista relativamente puro, como a fenilefrina, aumenta a resistência arterial periférica e diminui a capacitância venosa. A resistência arterial aumentada tende a provocar a elevação da pressão sanguínea dependente da dose (Figura 9-6). Na presença de reflexos cardiovasculares normais, o aumento da pressão arterial provoca o aumento do tônus mediado por barorreceptores, com lentificação da frequência cardíaca que pode ser bastante acentuada (Figura 9-7). Contudo, o débito cardíaco pode não diminuir proporcionalmente a essa redução da frequência, pois o retorno venoso aumentado pode aumentar o volume sistólico. Além disso, a estimulação direta do coração por adrenoceptor α pode ter uma ação inotrópica positiva modesta. É importante notar que qualquer efeito que esses agentes tenham sobre a pressão arterial é contrabalanceado por mecanismos barorreflexos autonômicos compensadores que visam restabelecer a homeostase. A magnitude do efeito restritivo é

141

bastante drástica. Se a função barorreflexa é removida por pré-tratamento com o bloqueador ganglionar trimetafano, o efeito pressor da fenilefrina é aumentado em cerca de 10 vezes, e não mais se observa bradicardia (Figura 9-7), confirmando que a diminuição da frequência cardíaca associada ao aumento da pressão arterial induzido pela fenilefrina era de natureza reflexa, em vez de um efeito direto da ativação do receptor α1. Os pacientes com deficiência de função autonômica (devido à insuficiência autonômica pura, como no estudo de caso, ou a condições mais comuns, como a neuropatia autonômica diabética) exibem essa hipersensibilidade extrema à maioria dos estímulos pressores e depressores, inclusive medicamentos. Isso se deve em grande parte à falência do tamponamento barorreflexo. Esses pacientes podem ter aumentos exagerados da frequência cardíaca ou da pressão arterial, quando tomam simpatomiméticos com atividade adrenérgica β e α, respectivamente. Entretanto, isso pode ser usado como uma vantagem em seu tratamento. O α-agonista, midodrina, é de uso comum para melhorar a hipotensão ortostática nesses pacientes. Há diferenças importantes nos tipos de receptores predominantemente expressos nos diversos leitos vasculares (Tabela 9-4). Os vasos da pele têm, predominantemente, receptores α, e se constringem em resposta à epinefrina e norepinefrina, como o fazem os vasos esplâncnicos. Os vasos em músculos esqueléticos podem se constringir ou dilatar, de acordo com a ativação dos receptores α ou β. Os vasos sanguíneos da mucosa nasal expressam receptores α, e a vasoconstrição local induzida por simpatomiméticos explica sua ação descongestionante (ver “Usos terapêuticos de fármacos simpatomiméticos”).

B. efeitos da ativação do receptor α2 Os adrenoceptores α2 estão presentes na vasculatura, e sua ativação leva à vasoconstrição. Esse efeito, entretanto, só é observado quando α2-agonistas são aplicados localmente, por injeção intravenosa rápida, ou em doses orais muito altas. Quando administrados por via sistêmica, esses efeitos vasculares são obscurecidos pelos efeitos centrais de receptores α2, que levam a inibição do tônus simpático e pressão arterial reduzida. Por isso, agonistas α2 podem ser usados como simpatolíticos no tratamento da hipertensão (ver Capítulo 11). Em pacientes com insuficiência autonômica pura, caracterizada por degeneração neural de fibras noradrenérgicas pós-ganglionares, a clonidina pode aumentar a pressão sanguínea porque seus efeitos simpatolíticos centrais se tornam irrelevantes, ao passo que a vasoconstrição periférica permanece intacta.

C. efeitos da ativação dos receptores β A resposta da pressão arterial a um agonista adrenoceptor β depende de seus efeitos contrastantes sobre o coração e sobre a vasculatura. A estimulação de receptores β no coração aumenta o débito cardíaco pelo crescimento da contratilidade e por ativação direta do nodo sinusal para aumento da frequência cardíaca. Os β-agonistas também diminuem a resistência periférica por ativação de receptores β2, levando à vasodilatação em certos leitos vasculares (Tabela 9-4). O isoproterenol é um β-agonista não seletivo; ele ativa receptores β1 e β2. O efeito líquido é manter ou elevar levemente a pressão sistólica e abaixar a diastólica, de modo a reduzir a pressão arterial média (Figura 9-6). Os efeitos diretos sobre o coração são determinados por receptores β1, embora receptores β2  e, em menor extensão, α também estejam envolvidos, principalmente na insuficiência

142

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

TABeLA 9-4 respostas cardiovasculares a aminas simpatomiméticas Fenilefrina

epinefrina

isoproterenol

resistência vascular (tônus) Pele, membranas mucosas (α)

↑↑

↑↑

0

Músculo esquelético (β2, α)

↑

↓ ou ↑

↓↓

Renal (α, D1)

↑

↑

↓

Esplâncnica (α, β)

↑↑

↓ ou ↑1

↓

Resistência periférica total

↑↑↑

↓ ou ↑1

↓↓

Tônus venoso (α, β)

↑

↑

↓

Cardíaca Contratilidade (β1)

0 ou ↑

↑↑↑

↑↑↑

Frequência (predominantemente β1)

↓↓ (reflexo vagal)

↑ ou ↓

↑↑↑

Volume sistólico

0, ↓, ↑

↑

↑

Débito cardíaco

↓

↑

↑↑

Média

↑↑

↑

Pressão arterial ↓

Diastólica

↑↑

↓ ou ↑

↓↓

Sistólica

↑↑

↑↑

0 ou ↓

Pressão do pulso

0

↑↑

↑↑

1

1

Doses pequenas diminuem, doses grandes aumentam.

↑ = aumento; ↓ = diminuição; 0 = sem alteração.

cardíaca. A ativação do receptor β resulta em aumento do influxo de cálcio nas células cardíacas. Isso tem consequências elétricas e mecânicas. A atividade de marca-passo – tanto normal (nodo sinoatrial) como anormal (p. ex., fibras de Purkinje) – está aumentada (efeito cronotrópico positivo). A velocidade de condução no nodo atrioventricular está aumentada (efeito dromotrópico positivo), e o período refratário, diminuído. A contratilidade intrínseca está aumentada (efeito inotrópico positivo), e o relaxamento é acelerado. Em consequência, a resposta de contração do músculo cardíaco isolado está aumentada em tensão, mas abreviada em duração. No coração intacto, a pressão intraventricular se eleva e cai com mais rapidez, e o tempo de ejeção está diminuído. Esses efeitos diretos são demonstrados facilmente na ausência de reflexos evocados por alterações na pressão sanguínea, como, por exemplo, em preparações de miocárdio isolado e em pacientes com bloqueio ganglionar. Na presença de atividade reflexa normal, os efeitos diretos sobre a frequência cardíaca podem ser dominados por uma resposta reflexa a alterações da pressão sanguínea. A estimulação fisiológica do coração por catecolaminas tende a aumentar o fluxo de sangue nas coronárias. A expressão de adrenoceptores β3 já foi detectada no coração humano e pode ser regulada para cima em estados mórbidos, e sua relevância está sob investigação.

D. efeitos da ativação de receptor de dopamina A administração intravenosa de dopamina promove a dilatação de vasos renais, esplâncnicos, coronarianos, cerebrais e, talvez, outros vasos de resistência, por meio da ativação de receptores D1. A ativação dos receptores D1 na vasculatura renal pode induzir a natriurese. Os efeitos renais da dopamina têm sido usados clinicamente para melhorar a perfusão do rim em situações de oligúria (débito urinário demasiado baixo). A ativação

de receptores D2  pré-sinápticos suprime a liberação de norepinefrina, mas não está claro se isso contribui para os efeitos cardiovasculares da dopamina. Além disso, a dopamina ativa receptores β1 no coração. Em doses baixas, a resistência periférica pode diminuir. Em velocidades de infusão mais altas, a dopamina ativa receptores α vasculares, levando à vasoconstrição, inclusive no leito vascular renal. Em consequência, velocidades altas de infusão de dopamina podem mimetizar as ações da epinefrina.

efeitos não cardíacos de simpatomiméticos Os adrenoceptores são distribuídos em quase todos os sistemas orgânicos. Essa seção enfoca a ativação de adrenoceptores que são responsáveis pelos efeitos terapêuticos de simpatomiméticos, ou que explicam seus efeitos colaterais. Uma descrição mais detalhada do uso terapêutico de simpatomiméticos é dada mais adiante. A ativação de receptores β2 nos músculos lisos brônquicos leva à broncodilatação, e os β2-agonistas são importantes no tratamento da asma (ver Capítulo 20 e Tabela 9-3). No olho, o músculo dilatador radial da pupila na íris contém receptores α; a ativação por fármacos como a fenilefrina causa midríase (ver Figura 6-9). α2-agonistas aumentam o efluxo de humor aquoso do olho e podem ser usados clinicamente para reduzir a pressão intraocular. Em contraste, os β-agonistas têm pouco efeito, mas os β-antagonistas diminuem a produção de humor aquoso e são usados no tratamento de glaucoma (ver Capítulo 10). Nos órgãos geniturinários, a base da bexiga, o esfincter uretral e a próstata contêm receptores α1Α, que medeiam a contração e, portanto, promovem a continência urinária. Esse efeito explica porque a retenção urinária é um efeito adverso

CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

143

190/145 PA

145/100 160

FC

170 Fenilefrina 190/124

PA

135/90

FC

180

160/82

175/110

210 Epinefrina

PA

145/95

130/50 95/28

FC

150

Isoproterenol

240

FiGurA 9-6 Efeitos de um simpatomimético α-seletivo (fenilefrina), β-seletivo (isoproterenol) e não seletivo (epinefrina), dados como injeção intravenosa em bolo a um cão. Os reflexos estão diminuídos, mas não eliminados, neste animal anestesiado. PA, pressão arterial; FC, frequência cardíaca. potencial da administração do agonista α1 midodrina, e porque antagonistas α1A são usados no tratamento de sintomas de obstrução do fluxo urinário. A ativação de receptor α no canal deferente, nas vesículas seminais e na próstata participa da ejaculação normal. O desintumescer do tecido erétil que se segue à ejaculação em geral também é provocado pela norepinefrina (e possivelmente pelo neuropeptídeo Y) liberada de nervos simpáticos. A ativação α parece ter um efeito semelhante no desintumescimento no tecido erétil das fêmeas de animais. As glândulas salivares contêm adrenoceptores que regulam a secreção de amilase e água. Entretanto, certos fármacos simpatomiméticos, como a clonidina, produzem sintomas de boca seca. O mecanismo desse efeito é incerto; é provável que efeitos no SNC sejam responsáveis, embora efeitos periféricos possam contribuir. As glândulas sudoríparas apócrinas, localizadas nas palmas das mãos e em poucas outras áreas, são glândulas termorreguladoras que respondem ao estresse psicológico e a estimulação de adrenoceptor com aumento da produção de suor. (As glândulas sudoríparas écrinas termorreguladoras, distribuídas difusamente, são reguladas por nervos pós-ganglionares colinérgicos simpáticos que ativam colinoceptores muscarínicos; ver Capítulo 6.) Os fármacos simpatomiméticos têm efeitos importantes sobre o metabolismo intermediário. A ativação de adrenoceptores β em adipócitos provoca lipólise aumentada, com ampliação da liberação de ácidos graxos livres e glicerol no sangue.

Adrenoceptores β3 desempenham um papel na mediação dessa resposta em animais, mas seu papel em seres humanos não está claro. Os adipócitos humanos também contêm receptores α2  que inibem a lipólise por diminuição do AMPc intracelular. Os fármacos simpatomiméticos aumentam a glicogenólise no fígado, o que leva à liberação aumentada de glicose na circulação. No fígado humano, os efeitos das catecolaminas provavelmente são mediados por receptores β, embora receptores α1  também participem. As catecolaminas em alta concentração também causam acidose metabólica. A ativação de adrenoceptores β2 pela epinefrina endógena, ou por fármacos simpatomiméticos, promove a captação de potássio para dentro das células, levando a uma queda do potássio extracelular. Isso pode resultar na diminuição da concentração plasmática de potássio, durante o estresse, ou proteção contra a elevação do potássio plasmático, durante o exercício. O bloqueio desses receptores pode acentuar a elevação do potássio no plasma durante o exercício. Por outro lado, a epinefrina tem sido usada no tratamento da hiperpotassemia em certas condições, mas há alternativas mais usadas. Os receptores β e α2 expressos nas ilhotas pancreáticas tendem a aumentar e diminuir a secreção de insulina, respectivamente, embora o principal regulador da liberação de insulina seja a concentração plasmática de glicose. As catecolaminas são reguladores endógenos importantes da secreção de hormônios por várias glândulas. Conforme mencionado, a secreção de insulina é estimulada por receptores β e inibida por receptores α2. De modo semelhante, a secreção de renina é estimulada por receptores β1 e inibida por receptores

144

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

80

100

0

0

PA 100 mmHg

100

FC bpm

Phe 75 µg

Phe 7,5 µg 0

0 Intacto

Bloqueio ganglionar

FiGurA 9-7 Efeitos do bloqueio ganglionar em resposta à fenilefrina (Phe) em um sujeito humano. À esquerda: o efeito cardiovascular do agonista α-seletivo fenilefrina quando dado como um bolo intravenoso a um sujeito com função barorreflexa autonômica normal. Observe que o aumento da pressão arterial (PA) está associado a uma diminuição compensadora da frequência cardíaca (FC) mediada por barorreflexo. À direita: a resposta no mesmo sujeito depois que os reflexos autonômicos foram abolidos pelo bloqueador ganglionar trimetafano. Observe que a pressão arterial em repouso está diminuída e a frequência cardíaca aumentada pelo trimetafano, por causa da retirada do simpático e parassimpático (a escala da FC é diferente). Na ausência de tamponamento barorreflexo, é necessária uma dose de fenilefrina aproximadamente 10 vezes mais baixa para produzir um aumento semelhante na pressão arterial. Observe também a falta de diminuição compensadora da frequência cardíaca. α2; realmente, fármacos antagonistas de receptores β  podem abaixar a pressão arterial em pacientes com hipertensão, pelo menos em parte, pela redução da renina plasmática. Os adrenoceptores também modulam a secreção de paratormônio, calcitonina, tiroxina e gastrina; entretanto, o significado fisiológico desses mecanismos de controle provavelmente é limitado. Em altas concentrações, a epinefrina e agentes correlatos causam leucocitose, em parte por promoverem a desmarginação de leucócitos sequestrados de volta à circulação geral. A ação de simpatomiméticos no SNC varia drasticamente, a depender de sua capacidade de atravessar a barreira hematencefálica. As catecolaminas são quase completamente excluídas por essa barreira, e os efeitos subjetivos no SNC só são notados nas velocidades de infusão mais altas. Esses efeitos têm sido descritos como “nervosismo”, “uma descarga de adrenalina” ou “uma sensação de desastre iminente”. Além disso, os efeitos periféricos de agonistas de adrenoceptores β, como taquicardia e tremores, assemelham-se às manifestações somáticas da ansiedade. Em contraste, substâncias que são catecolaminas com ações indiretas, como as anfetaminas, que penetram prontamente o SNC a partir da circulação, produzem efeitos muito diferentes qualitativamente no sistema nervoso. Essas ações variam de discreto estado de alerta, com melhoria da atenção em tarefas enfadonhas, à elevação do humor, insônia, euforia

e anorexia, até a deflagração de comportamento totalmente psicótico. Esses efeitos não são facilmente atribuídos a ações mediadas por α ou β, e podem representar aumento de processos mediados por dopamina ou outros efeitos desses fármacos no SNC.

fármAcos simPAtomiméticos esPecíficos Catecolaminas endógenas A epinefrina é um agonista de receptores α e β e, por isso, é um vasoconstritor e estimulante cardíaco muito potente. A elevação na pressão sanguínea sistólica que ocorre após liberação ou administração de epinefrina é causada por suas ações inotrópicas e cronotrópicas positivas no coração (predominantemente receptores β1) e pela vasoconstrição induzida em muitos leitos vasculares (receptores α). A epinefrina também ativa receptores β2 em alguns vasos (p. ex., vasos sanguíneos dos músculos esqueléticos), levando à sua dilatação. Em consequência, a resistência periférica total pode na verdade diminuir, explicando a queda na pressão diastólica às vezes observada com a injeção de epinefrina (Figura 9-6; Tabela 9-4). A ativação de receptores

CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

β2  no músculo esquelético contribui para o fluxo sanguíneo aumentado durante o exercício. Em condições fisiológicas, a epinefrina funciona principalmente como um hormônio; ela é liberada da medula suprarrenal e carreada no sangue a sítios de ações distantes. A norepinefrina (levarterenol) é um agonista de receptores α1 e α2. A norepinefrina também ativa receptores β1 com potência semelhante à epinefrina, mas tem relativamente pouco efeito sobre receptores β2. Em consequência, a norepinefrina aumenta a resistência periférica e a pressão arterial tanto diastólica como sistólica. A ativação barorreflexa compensadora tende a suplantar os efeitos cronotrópicos positivos diretos da norepinefrina; entretanto, os efeitos inotrópicos positivos no coração são mantidos. A dopamina é o precursor imediato na síntese da norepinefrina (ver Figura 6-5). Seus efeitos cardiovasculares já foram descritos. A dopamina endógena pode ter efeitos mais importantes na regulação da excreção de sódio e na função renal. Ela é um neurotransmissor importante no SNC, e está envolvida no estímulo gratificante relevante à adição. Sua deficiência nos gânglios basais leva à doença de Parkinson, tratada com seu precursor, levodopa. Os receptores de dopamina também são alvo para fármacos antipsicóticos.

simpatomiméticos de ação direta A fenilefrina já foi discutida, quando se descreveram as ações de um α1-agonista relativamente puro (Tabela 9-2). Como não se trata de um derivado do catecol (Figura  9-5), a fenilefrina não é inativada por COMT e tem uma duração de ação mais longa do que as catecolaminas. Ela é um midriático e descongestionante efetivo, e pode ser usada para elevar a pressão sanguínea (Figura 9-6). A midodrina é um profármaco hidrolisado por via enzimática a desglimidodrina, um agonista receptor α1-seletivo. O pico de concentração de desglimidodrina é alcançado cerca de 1 hora depois da administração oral de midodrina. A indicação primária da midodrina é no tratamento da hipotensão ortostática, em geral devido a prejuízo da função do sistema nervoso autônomo. Embora tenha eficácia em diminuir a queda da pressão arterial quando o paciente está de pé, o fármaco pode causar hipertensão quando o sujeito está em decúbito dorsal. Agonistas α2 seletivos diminuem a pressão arterial por meio de ações no SNC que reduzem o tônus simpático (“simpatolíticos”), muito embora a aplicação direta a um vaso sanguíneo possa causar vasoconstrição. Esses fármacos (p.  ex., clonidina, metildopa, guanfacina, guanabenzo) são úteis no tratamento de hipertensão (e algumas outras condições) e discutidos no Capítulo 11. Sedação é um efeito colateral reconhecido desses fármacos, e agonistas α2 mais novos (com atividade também em receptores de imidazolina) com menos efeitos colaterais no SNC estão disponíveis fora dos Estados Unidos para o tratamento de hipertensão (moxonidina, rilmenidina). Por outro lado, a indicação primária da dexmedetomidina é para sedação em uma situação de cuidados intensivos, ou antes de anestesia. Ela também reduz a necessidade de opioides no controle da dor. Finalmente, a tizanidina é usada como um relaxante muscular de ação central. A oximetazolina é um α-agonista de ação direta usado como um descongestionante tópico por causa de sua capacidade de promover constrição da mucosa nasal. Quando tomada em doses grandes, a oximetazolina pode causar hipotensão,

145

provavelmente por causa de um efeito central semelhante à clonidina (ver Capítulo 11). A oximetazolina tem afinidade significativa por receptores α2Α. O isoproterenol (isoprenalina) é um agonista de receptor β muito potente e tem efeito pequeno sobre receptores α. O fármaco possui ações cronotrópicas e inotrópicas positivas; como ativa quase exclusivamente receptores β, o isoproterenol é um vasodilatador potente. Essas ações levam a um aumento marcante do débito cardíaco, associado a uma queda na pressão arterial diastólica e média, e a um grau menor ou leve aumento da pressão sistólica (Tabela 9-4; Figura 9-6). Os agonistas β-seletivos são muito importantes, porque a separação de efeitos β1 e β2 (Tabela 9-2), embora incompleta, é suficiente para reduzir efeitos colaterais em várias aplicações clínicas. Os agentes β1-seletivos (Figura 9-8) aumentam o débito cardíaco com menos taquicardia reflexa que os β-agonistas não seletivos como o isoproterenol, porque eles são menos efetivos na ativação de receptores β2 vasodilatadores. A dobutamina foi considerada inicialmente um β1-agonista relativamente seletivo, mas suas ações são mais complexas. Sua estrutura química se assemelha à da dopamina, mas suas ações são mediadas sobretudo por ativação de receptores α e β. Os preparados químicos de dobutamina são uma mistura racêmica de isômeros (−) e (+), cada qual com atividades contrastantes em receptores α1 e α2. O isômero (+) é um β1-agonista potente e um antagonista de receptor α1. O isômero (−) é um α1-agonista potente, capaz de causar vasoconstrição significativa quando administrado de forma isolada. Os efeitos cardiovasculares resultantes da dobutamina refletem essa farmacologia complexa. A dobutamina tem uma ação inotrópica positiva causada pelo isômero com atividade predominante em receptor β. Ela tem um efeito inotrópico relativamente maior do que o cronotrópico em comparação com o isoproterenol. A ativação de receptores α1 provavelmente explica porque a resistência periférica não diminui de forma significativa.

β1-SELETIVOS HO HO

CH2

CH2

NH

HO

CH2

CH2

CH

CH3

Dobutamina

HO

β2-SELETIVOS

CH

CH2

NH

C(CH3)3

OH HO

Terbutalina

FiGurA 9-8 Exemplos de agonistas β1- e β2-seletivos.

146

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

Agentes β2-seletivos (p. ex., Figura 9-8) obtiveram um lugar importante no tratamento da asma e são discutidos no Capítulo 20.

simpatomiméticos de ação mista A efedrina ocorre em várias plantas e tem sido usada na China por mais de 2 mil anos; ela foi introduzida na medicina ocidental em 1924 como o primeiro fármaco simpatomimético ativo por via oral. É encontrada no ma huang, um medicamento herbáceo popular (ver Capítulo 64). O ma huang contém múltiplos alcaloides semelhantes à efedrina, além da efedrina. Como é uma fenilisopropilamina sem catecol (Figura 9-5), a efedrina tem alta biodisponibilidade e uma duração de ação relativamente longa – horas em vez de minutos. Da mesma forma que com muitas outras fenilisopropilaminas, uma fração significativa do fármaco é excretada inalterada na urina. Como ela é uma base fraca, sua excreção pode ser acelerada pela acidificação da urina. A efedrina não tem sido muito estudada em seres humanos, apesar de sua longa história de uso. Sua capacidade de ativar receptores β provavelmente foi responsável por seu uso anterior na asma. Visto que tem acesso ao SNC, ela é um estimulante leve. A Food and Drug Administration (FDA) baniu a venda de suplementos dietéticos contendo efedra, por causa de preocupações com segurança. A fenilpropanolamina, um componente comum de supressores do apetite de venda livre, também foi removida do mercado, pois seu uso foi associado a acidentes vasculares encefálicos hemorrágicos em mulheres jovens. A pseudoefedrina, um dos quatro enantiômeros da efedrina, está disponível para venda sem prescrição como um componente de muitas misturas descongestionantes. Entretanto, o uso de pseudoefedrina como um precursor na fabricação ilícita de metanfetamina tem levado a restrições na sua venda.

simpatomiméticos de ação indireta Conforme observado anteriormente, os simpatomiméticos de ação indireta podem ter um de dois mecanismos diferentes (Figura 9-3). No primeiro, podem entrar na terminação nervosa simpática e deslocar o transmissor de catecolamina armazenado. Esses fármacos têm sido chamados de semelhantes à anfetamina ou “deslocadores”. No segundo, podem inibir a recaptação do transmissor liberado por interferência com a ação do transportador de norepinefrina, NET.

e potencial de uso abusivo são similares aos da anfetamina. O metilfenidato pode ser efetivo em algumas crianças com transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (ver “Usos terapêuticos de fármacos simpatomiméticos”). A modafinila é um psicoestimulante que difere da anfetamina em estrutura, perfil neuroquímico e efeitos comportamentais. Seu mecanismo de ação não é completamente conhecido. Ela inibe transportadores de norepinefrina e de dopamina, e aumenta as concentrações sinápticas não apenas de norepinefrina e dopamina, mas também de serotonina e glutamato, enquanto diminui os níveis de GABA. É usada para melhorar o estado de vigília na narcolepsia e algumas outras condições. Costuma ser associada a aumentos da pressão sanguínea e frequência cardíaca, embora esses efeitos sejam geralmente leves (ver “Usos Terapêuticos de fármacos simpatomiméticos”). A tiramina (ver Figura 6-5) é um produto colateral do metabolismo da tirosina no corpo e pode ser produzida em altas concentrações em alimentos ricos em proteína por descarboxilação da tirosina durante fermentação (Tabela 9-5). É metabolizada de imediato pela MAO no fígado e é normalmente inativa quando ingerida por via oral, por causa de um efeito de primeira passagem muito alto, ou seja, biodisponibilidade baixa. Se administrada por via parenteral, tem ação simpatomimética indireta causada pela liberação de catecolaminas armazenadas. Em consequência, o espectro de ação da tiramina assemelha-se ao da norepinefrina. Em pacientes tratados com inibidores da MAO – em particular os inibidores da isoforma MAO-A –, esse efeito da tiramina pode ser muito intensificado, levando a aumentos acentuados da pressão arterial. Isso ocorre por causa da biodisponibilidade aumentada da tiramina e estoques

TABeLA 9-5 Alimentos com reputação de ter um alto conteúdo de tiramina ou outros agentes simpatomiméticos Alimento

Conteúdo de tiramina de uma porção média

Cerveja

4-45 mg

Feijão, favas

Irrisório (mas contém dopamina)

Queijo, natural ou envelhecido

Nulo a 130 mg (cheddar, Gruyère e Stilton especialmente alto)

A. semelhantes à anfetamina

Fígado de galinha

Nulo a 9 mg

A anfetamina é uma mistura racêmica de fenilisopropilamina (Figura 9-5) que é importante principalmente por causa de seu uso e abuso como um estimulante do SNC (ver Capítulo 32). Farmacocineticamente, ela é semelhante à efedrina; entretanto, a anfetamina entra no SNC ainda mais rápido, e lá tem efeitos estimulantes acentuados sobre o humor e o estado de alerta, além de um efeito depressivo sobre o apetite. Seu isômero d é mais potente que o isômero l. As ações da anfetamina são mediadas por meio da liberação de norepinefrina e, em alguma extensão, dopamina. A metanfetamina (N-metilanfetamina) assemelha-se bastante à anfetamina, com uma proporção ainda mais alta de ações centrais do que periféricas. A fenmetrazina é uma variante de fenilisopropilamina com efeitos semelhantes à anfetamina. Tem sido promovida como um anorexígeno e é também uma popular droga de uso abusivo. O metilfenidato é uma variante da anfetamina cujos principais efeitos farmacológicos

Chocolate

Irrisório (mas contém feniletilamina)

Salsicha, fermentados (p. ex., salame, pepperoni)

Nulo a 74 mg

Peixe defumado ou em conserva (p. ex., arenque em conserva)

Nulo a 198 mg

Vinho (tinto)

Nulo a 3 mg

Levedura (p. ex., suplementos dietéticos de levedura de cerveja)

2-68 mg

Nota: Em um paciente tomando um fármaco inibidor irreversível da monoaminoxidase (MAO), 20-50 mg de tiramina em uma refeição podem aumentar a pressão arterial significativamente (ver também Capítulo 30: Agentes antidepressivos). Note que somente queijo, salsichas, peixe em conserva e suplementos de levedo contêm tiramina suficiente para que sejam perigosos. Isso não exclui a possibilidade de que alguns preparados de outros alimentos contenham quantidades de tiramina significativamente maiores do que a média. Quantidades em mg como em porção habitual do alimento.

CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

neuronais aumentados de catecolaminas. Pacientes tomando inibidores da MAO devem evitar alimentos contendo tiramina (queijo envelhecido, carnes curadas e alimentos em conserva). Há diferenças nos efeitos de vários inibidores da MAO sobre a biodisponibilidade da tiramina, e os antagonistas da enzima isoforma-específica ou reversível podem ser mais seguros (ver Capítulos 28 e 30).

B. inibidores da recaptação de catecolaminas Muitos inibidores dos transportadores de amina para norepinefrina, dopamina e serotonina são usados clinicamente. Embora a especificidade não seja absoluta, alguns são bastante seletivos quanto a um dos transportadores. Muitos antidepressivos, em particular os tricíclicos mais antigos, podem inibir a recaptação de norepinefrina e serotonina em graus diferentes. Alguns antidepressivos dessa classe, sobretudo a imipramina, induzem hipotensão ortostática, presumivelmente por seu efeito similar ao da clonidina, ou por bloqueio de receptores α1, mas o mecanismo permanece obscuro. A atomoxetina é um inibidor seletivo do transportador de recaptação da norepinefrina. Portanto, suas ações são mediadas por potenciação dos níveis de norepinefrina em sinapses noradrenérgicas. É usada no tratamento de transtornos do déficit de atenção (ver adiante). Surpreendentemente, a atomoxetina tem pouco efeito cardiovascular, porque ela tem um efeito semelhante à clonidina no SNC para diminuir o efluxo simpático, enquanto, ao mesmo tempo, potencializa os efeitos da norepinefrina na periferia. Contudo, ela aumenta a pressão sanguínea em alguns pacientes. A recaptação da norepinefrina é particularmente importante no coração, em especial durante a estimulação simpática, o que explica porque a atomoxetina e outros inibidores da recaptação de serotonina com frequência causam taquicardia ortostática. A reboxetina tem características similares às da atomoxetina. A sibutramina é um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina e foi aprovada inicialmente pela FDA como um supressor do apetite, para o tratamento de longa duração da obesidade. Foi retirada do mercado nos Estados Unidos e em vários outros países, porque foi associada a um pequeno aumento de eventos cardiovasculares, inclusive acidentes vasculares encefálicos em pacientes com história de doença cardiovascular, que superava os benefícios ganhos pela modesta redução de peso. A duloxetina é um antidepressivo bastante utilizado com efeitos inibidores balanceados de recaptação de serotonina e norepinefrina (ver Capítulo 30). Não foi relatado risco cardiovascular aumentado com esse fármaco. A duloxetina e o milnaciprano, outro bloqueador de transportador de serotonina e norepinefrina, são aprovados para o tratamento da dor na fibromialgia (ver Capítulo 30). A cocaína é um anestésico local com uma ação simpatomimética periférica que resulta de inibição de recaptação do transmissor em sinapses noradrenérgicas (Figura 9-3). Ela penetra prontamente o SNC e produz um efeito psicológico semelhante à anfetamina, mas tem duração mais curta e é mais intenso que a anfetamina. A principal ação da cocaína no SNC é inibir a recaptação de dopamina em neurônios nos “centros de prazer” do cérebro. Essas propriedades, e o fato de que um início rápido de ação pode ser obtido quando fumada, inspirada ou injetada, tem feito da cocaína uma droga de uso abusivo pesada (ver Capítulo 32). É interessante que camundongos nocaute para transportador de dopamina ainda autoadministram cocaína, sugerindo que a cocaína pode ter alvos farmacológicos adicionais.

147

Agonistas da dopamina O levodopa, que é convertido em dopamina no corpo, e os agonistas da dopamina com ações centrais, são de valor considerável no tratamento da doença de Parkinson e da prolactinemia. Esses agentes são discutidos nos Capítulos 28 e 37. O fenoldopam é um agonista de receptor D1 que leva seletivamente à vasodilatação periférica em alguns leitos vasculares. O fenoldopam é indicado no tratamento intravenoso da hipertensão grave (ver Capítulo 11).

usos terAPÊuticos de fármAcos simPAtomiméticos Aplicações cardiovasculares Em concordância com a importante função do sistema nervoso simpático no controle da pressão arterial, uma das principais áreas de aplicação de simpatomiméticos é em condições cardiovasculares.

A. Tratamento de hipotensão aguda A hipotensão aguda pode ocorrer em uma variedade de cenários, como hemorragia grave, diminuição da volemia, arritmias cardíacas, doença ou acidentes neurológicos, reações adversas ou dose excessiva de medicamentos, como fármacos anti-hipertensivos, e infecção. Se a perfusão cerebral, renal e cardíaca é mantida, a hipotensão em si geralmente não requer tratamento direto vigoroso. Em vez disso, colocar o paciente em posição de decúbito e garantir um volume adequado de fluidos enquanto o problema primário é tratado, em geral consiste no curso de ação correto. O uso de fármacos simpatomiméticos meramente para elevar a pressão arterial que não é uma ameaça imediata ao paciente pode aumentar a morbidade. Por outro lado, simpatomiméticos podem ser necessários em casos de hipotensão mantida com evidência de hipoperfusão tecidual. O choque é uma síndrome cardiovascular aguda complexa que resulta em redução crítica da perfusão de tecidos vitais e uma ampla variedade de efeitos sistêmicos. O choque geralmente está associado a hipotensão, estado mental alterado, oligúria e acidose metabólica. Se não tratado, o choque geralmente progride para um estado de deterioração refratário e morte. As três formas principais de choque são o séptico, o cardiogênico e o hipovolêmico. Reposição de volume e tratamento da doença subjacente são as linhas mestras do tratamento do choque. Embora haja consenso entre especialistas de que fármacos simpatomiméticos devem ser utilizados no tratamento de praticamente todas as formas de choque, sua eficácia na melhora dos desfechos ainda não foi testada de forma rigorosa, e, em teoria, eles podem constringir a microcirculação e piorar a perfusão dos tecidos. Parece não haver diferença na sobrevida geral a depender de qual vasopressor é usado, mas a norepinefrina parece estar associada a uma incidência mais baixa de arritmias do que a dopamina, mesmo no choque cardiogênico.

B. Hipotensão ortostática crônica Quando se fica de pé, as forças gravitacionais induzem o acúmulo de sangue nas veias, resultando em diminuição do retorno venoso. Normalmente, uma diminuição da pressão arterial é prevenida por ativação simpática reflexa, com aumento da

148

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

frequência cardíaca e vasoconstrição periférica arterial e venosa. A deficiência dos reflexos autonômicos que regulam a pressão sanguínea pode provocar hipotensão ortostática crônica. Isso se deve com maior frequência a medicamentos que interferem na função autonômica (p. ex., imipramina e outros antidepressivos tricíclicos, α-bloqueadores usados no tratamento de retenção urinária e diuréticos), diabetes e outras doenças causadoras de neuropatias autonômicas periféricas e, menos comumente, distúrbios degenerativos primários do sistema nervoso autônomo, como no estudo de caso descrito no começo do capítulo. Aumentar a resistência periférica é uma das estratégias de tratamento da hipotensão ortostática crônica, e fármacos que ativam receptores α são usados com esse propósito. A midodrina, um α1-agonista ativo por via oral, com frequência é usada para essa indicação. Outros simpatomiméticos, como efedrina oral ou fenilefrina, também são utilizados. Uma abordagem nova para tratar hipotensão ortostática é a droxidopa, uma molécula sintética (L-treo-di-hidrofenilsserina, L-DOPS) que foi recentemente aprovada pela FDA para tratar hipotensão ortostática neurogênica. Trata-se de um profármaco convertido a norepinefrina pela descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos (dopa-descarboxilase), a enzima que converte L-dopa em dopamina.

C. Aplicações cardíacas A epinefrina é usada durante a ressuscitação por parada cardíaca. Evidências atuais indicam que ela melhora a chance de retorno à circulação espontânea, mas é menos claro se ela melhora a sobrevida ou os desfechos neurológicos em longo prazo, e essa é uma área de investigação ativa. A dobutamina é usada como uma prova de esforço cardíaco farmacológica. Ela aumenta a contratilidade do miocárdio e promove vasodilatação coronariana e sistêmica. Essas ações provocam aumento da frequência cardíaca e do trabalho miocárdico, bem como revelam áreas de isquemia no miocárdio detectadas por ecocardiograma ou técnicas de medicina nuclear. Assim, a dobutamina pode ser usada em pacientes incapazes de se exercitar durante a prova de esforço.

D. indução de vasoconstrição A redução de fluxo sanguíneo local ou regional é desejável para que se obtenha hemostasia na cirurgia, para reduzir a difusão de anestésicos locais para fora do sítio de administração e para diminuir a congestão de membranas mucosas. Em cada exemplo, deseja-se a ativação de receptor α, e a escolha do agente depende da eficácia máxima necessária, da duração de ação que se quer e da via de administração. A hemostasia farmacológica efetiva, com frequência necessária na cirurgia facial, oral e nasofaríngea, requer fármacos de alta eficácia administrados em concentração elevada por aplicação local. A epinefrina geralmente é aplicada por via tópica em tampões nasais (para epistaxe) ou em um cordão gengival (para gengivectomia). A cocaína ainda é usada algumas vezes para cirurgia nasofaríngea, porque combina um efeito hemostático com anestesia local. Ocasionalmente, a cocaína é misturada com epinefrina para hemostasia máxima e anestesia local. A combinação de agonistas α com alguns anestésicos locais prolonga muito a duração do bloqueio nervoso por infiltração; a dose total de anestésico local (e a probabilidade de toxicidade)

pode, portanto, ser reduzida. Epinefrina, a 1:200.000, é o agente preferido para essa aplicação, mas norepinefrina, fenilefrina e outros α-agonistas também têm sido usados. Efeitos sistêmicos sobre o coração e sobre a vasculatura periférica podem ocorrer mesmo com a administração local do fármaco, mas em geral são mínimos. O uso de epinefrina com anestesia local de leitos vasculares de extremidades (dedos, nariz e orelhas) não tem sido aconselhado por causa do medo de necrose isquêmica. Estudos recentes sugerem que ela pode ser usada (com cautela) para essa indicação. Os descongestionantes de membranas mucosas são α-agonistas que reduzem o desconforto da febre do feno e, em grau menor, do resfriado comum, pela diminuição do volume da mucosa nasal. Esses efeitos são, provavelmente, mediados por receptores α1. Porém, a hiperemia de rebote pode seguir-se ao uso desses agentes, e o uso tópico repetido de concentrações altas do fármaco pode resultar em alterações isquêmicas nas membranas mucosas, em consequência da vasoconstrição de artérias nutrientes. A constrição desses vasos pode envolver ativação de receptores α2, e a fenilefrina, ou a oximetazolina que tem ação mais prolongada, são usadas frequentemente como descongestionantes nasais de venda livre. Uma duração de ação mais longa – ao custo de concentrações locais muito mais baixas e potencial maior para efeitos cardíacos e no SNC – pode ser alcançada pela administração oral de agentes como efedrina ou um de seus isômeros, a pseudoefedrina.

Aplicações pulmonares Um dos usos mais importantes dos fármacos simpatomiméticos é na terapia da asma brônquica. Fármacos β2-seletivos (salbutamol, metaproterenol, terbutalina) são usados com esse propósito. Preparados de ação curta são usados de modo apenas transitório no tratamento agudo de sintomas de asma. Para o tratamento de asma crônica em adultos, β2-agonistas de ação prolongada só devem ser usados em combinação com esteroides, pois seu uso em monoterapia tem sido associado com mortalidade aumentada. Há menos consenso sobre a necessidade de suspensão dos agonistas β2 de ação prolongada uma vez conseguido o controle da asma. Agonistas β2 de ação prolongada também são usados em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Indacaterol, olodaterol, e vilanterol, novos β2-agonistas de ação ultralonga, foram aprovados pela FDA para uso uma vez por dia na DPOC. Sua segurança e eficácia ainda não foram determinadas na asma. Fármacos não seletivos, agora, são usados raramente, porque têm maior probabilidade de efeitos colaterais do que os fármacos seletivos. O uso de β-agonistas para o tratamento de asma e DPOC é discutido no Capítulo 20.

Anafilaxia O choque anafilático e as reações imediatas correlatas (tipo I) mediadas por IgE afetam o sistema respiratório e o cardiovascular. A síndrome de broncoespasmo, congestão de membranas mucosas, angioedema e hipotensão grave geralmente responde de forma rápida à administração parenteral de epinefrina, 0,3 a 0,5 mg (0,3-0,5 mL de uma solução de epinefrina a 1:1.000). A injeção intramuscular pode ser a via de administração preferível, pois o fluxo sanguíneo cutâneo (e, portanto, a absorção sistêmica do fármaco por injeção subcutânea) é imprevisível em pacientes hipotensivos. Em alguns pacientes com função cardiovascular deficiente, é necessária a injeção intravenosa de

CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

epinefrina. O uso de epinefrina para anafilaxia precede a era de experimentos clínicos controlados, mas a experiência experimental e clínica extensa dá suporte a seu uso como agente de escolha. A epinefrina ativa receptores α, β1 e β2, todos os quais podem ser importantes na reversão dos processos fisiopatológicos subjacentes à anafilaxia. Recomenda-se que pacientes em risco de anafilaxia portem epinefrina em um autoinjetor (EpiPen, Auvi-Q) para autoadministração.

Aplicações oftálmicas A fenilefrina é um agente midriático efetivo com frequência usado para facilitar o exame da retina. Também é um descongestionante útil para hiperemia alérgica leve e coceira das membranas conjuntivais. Simpatomiméticos administrados como colírio também têm utilidade na localização da lesão na síndrome de Horner. (Ver Quadro “Aplicação da farmacologia básica a um problema clínico”.) O glaucoma responde a uma variedade de fármacos simpatomiméticos e simpatoplégicos. (Ver Quadro “Tratamento do glaucoma”, no Capítulo 10.) A epinefrina e seu profármaco dipivefrina são pouco usadas atualmente, mas os agentes β-bloqueadores estão entre as terapias mais importantes. Apraclonidina e brimonidina são agonistas α2-seletivos que também diminuem a pressão intraocular e são aprovados para uso no glaucoma.

Aplicações geniturinárias Como observado anteriormente, os agentes β2 seletivos relaxam o útero grávido. Ritodrina, terbutalina e fármacos similares têm sido usados para suprimir o trabalho de parto prematuro. A meta é adiar o trabalho de parto por tempo suficiente para garantir a maturação adequada do feto. Esses fármacos retardam o trabalho de parto por vários dias. Com isso, ganha-se tempo para a administração de corticosteroides, que diminuem a incidência da síndrome de angústia respiratória neonatal. Entretanto, a metanálise de ensaios mais antigos e um estudo randomizado sugerem que a terapia β-agonista pode não ter benefício significativo sobre a mortalidade infantil perinatal, e pode

149

aumentar a morbidade materna; além disso, a ritodrina pode não estar disponível. Outros fármacos (p. ex., anti-inflamatórios não esteroides [AINEs], bloqueadores de canal de cálcio) são preferidos.

Aplicações no sistema nervoso central As anfetaminas têm um efeito de elevação do humor (euforizante); esse efeito é a base para o uso abusivo disseminado desse grupo de fármacos (ver Capítulo  32). As anfetaminas também têm ação de vigília, postergadora do sono, que se manifesta por melhoria da atenção em tarefas repetitivas e por aceleração e dessincronização do eletrencefalograma. Uma aplicação terapêutica desse efeito é no tratamento da narcolepsia. A modafinila, um novo substituto da anfetamina, é aprovada para uso na narcolepsia, e alega-se que tem menos desvantagens (mudanças de humor excessivas, insônia e potencial de uso abusivo) do que a anfetamina nessa condição. O efeito supressor de apetite desses agentes é facilmente demonstrado em animais utilizados em experimentos. Em seres humanos obesos, pode ser observada uma resposta inicial encorajadora, mas não há evidências de que a melhora, em longo prazo, do controle do peso seja obtida apenas com anfetaminas, em especial quando administradas por um período relativamente curto. Uma aplicação final dos simpatomiméticos ativos no SNC é no transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), uma síndrome comportamental consistindo em duração curta da atenção, comportamento físico hipercinético e problemas de aprendizado. Alguns pacientes com essa síndrome respondem bem a doses baixas de metilfenidato e agentes correlatos. Fórmulas de liberação prolongada de metilfenidato simplificam os esquemas de dosagem e aumentam a adesão à terapia, principalmente em crianças em idade escolar. Preparados de liberação lenta ou contínua dos α2-agonistas clonidina e guanfacina também são efetivos em crianças com TDAH. O inibidor da recaptação de norepinefrina, atomoxetina, também é usado em TDAH. Ensaios clínicos sugerem que a modafinila também pode ser útil no TDAH, mas, como seu perfil de segurança em crianças ainda não foi definido, não recebeu aprovação da FDA para essa indicação.

Aplicação da farmacologia básica a um problema clínico A síndrome de Horner é uma condição – geralmente unilateral – que resulta da interrupção dos nervos simpáticos para a face. Os efeitos compreendem vasodilatação, ptose, miose e perda de sudorese no lado afetado. A síndrome pode ser causada por uma lesão, pré-ganglionar ou pós-ganglionar, como um tumor. O conhecimento da localização da lesão ajuda a determinar a terapia mais adequada. Uma lesão localizada em um nervo causa degeneração da porção distal daquela fibra e perda do conteúdo de transmissores da terminação nervosa degenerada – sem afetar neurônios inervados pela fibra. Portanto, uma lesão pré-ganglionar deixa o neurônio adrenérgico pós-ganglionar intacto, ao passo que uma lesão pós-ganglionar resulta em degeneração das terminações nervosas adrenérgicas e perda das catecolaminas armazenadas nelas. Como os simpatomiméticos de ação indireta

requerem estoques normais de catecolaminas, esses fármacos podem ser utilizados para testar a presença de terminações nervosas adrenérgicas normais. A íris, por ser facilmente visível e responsiva a simpatomiméticos tópicos, é um tecido de ensaio conveniente no paciente. Se a lesão da síndrome de Horner for pós-ganglionar, simpatomiméticos de ação indireta (p. ex., cocaína, hidroxianfetamina) não dilatarão a pupila anormalmente constrita, porque as catecolaminas já foram perdidas nas terminações nervosas na íris. Em contrapartida, a pupila se dilata em resposta à fenilefrina, que age diretamente sobre os receptores α na musculatura lisa da íris. Um paciente com lesão pré-ganglionar, por outro lado, mostra uma resposta normal a ambos os fármacos, visto que as fibras pós-ganglionares e seus estoques de catecolamina permanecem intactos nessa situação.

150

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

usos terapêuticos adicionais Embora o uso primário do α2-agonista clonidina seja no tratamento da hipertensão (ver Capítulo 11), tem se verificado que o fármaco possui eficácia no tratamento da diarreia em diabéticos com neuropatia autonômica, talvez por causa de sua capacidade de aumentar a absorção de sal e água do intestino. Além disso, a clonidina tem eficácia na diminuição da ânsia por narcóticos e álcool durante abstinência, e facilita a abstinência de cigarros. A clonidina também é usada para diminuir as ondas de calor da

menopausa e está sendo experimentada para reduzir a instabilidade hemodinâmica durante anestesia geral. A dexmedetomidina é um α2-agonista usado para sedação em circunstâncias de cuidados intensivos e durante anestesia (ver Capítulo  25). Ela embota a resposta simpática à cirurgia, o que é benéfico em algumas situações, diminui a necessidade de opioides para controle da dor e não deprime a ventilação. A clonidina também é utilizada, às vezes, como medicação pré-anestésica. A tizanidina é um α2-agonista usado como relaxante muscular (ver Capítulo 27).

resuMo Fármacos simpatomiméticos subclasse, fármaco α1-AGoNisTAs   •  Midodrina

Mecanismo de ação

efeitos

Aplicações clínicas

Ativa a fosfolipase C, resultando em aumento do cálcio intracelular e vasoconstrição

Contração dos músculos lisos vasculares aumentando a pressão arterial (PA)

Hipotensão ortostática

Farmacocinética, toxicidades, interações

Oral • profármaco convertido em  fármaco ativo com pico de efeito em 1 h • Toxicidade: hipertensão supina, piloereção (arrepios) e retenção urinária

  •   Fenilefrina: pode ser usada IV para manutenção da PA em curto prazo na hipotensão aguda e intranasal para produzir vasoconstrição local como um descongestionante α2-AGoNisTAs   •  Clonidina

Inibe a adenililciclase e interage com outras vias intracelulares

A vasoconstrição é mascarada por efeito simpatolítico central, que abaixa a PA

Hipertensão

Oral • transdérmica • pico de  efeito 1-3 h • t1/2 do fármaco oral ~12 h • produz boca seca e  sedação

  •  α-metildopa, guanfacina e guanabenzo: também usados como simpatolíticos centrais   •  Dexmedetomidina: efeitos sedativos proeminentes e usada em anestesia   •  Tizanidina: utilizada como relaxante muscular   •  Apraclonidina e brimonidina: uso tópico no glaucoma para reduzir a pressão intraocular β1-AGoNisTAs   •  Dobutamina1

β2-AGoNisTAs   •  Salbutamol

Ativa a adenililciclase, aumentando a contratilidade do miocárdio

Efeito inotrópico positivo

Choque cardiogênico, insuficiência cardíaca aguda

IV • requer titulação da dose para  efeito desejado

Ativa a adenililciclase

Dilatação dos músculos lisos brônquicos

Asma

Inalação • duração de 4 a 6 horas •  Toxicidade: tremores, taquicardia

Reduz o tônus da bexiga

Urgência urinária

Oral • duração 50 h • Toxicidade: possível hipertensão

Relaxamento dos músculos lisos vasculares

Hipertensão

Requer titulação da dose para efeito desejado

Mimetiza ações da dopamina no SNC

Doença de Parkinson, prolactinemia

Oral • Toxicidade: náuseas, cefaleia, hipotensão ortostática

  •  Ver outros β2-agonistas no Capítulo 20 β3 AGoNisTAs   •  Mirabegron

Ativa a adenililciclase

AGoNisTAs DA DoPAMiNA D1-agonistas   •  Fenoldopam Ativa a adenililciclase

D2-agonistas   •  Bromocriptina

Inibe a adenililciclase e interage com outras vias intracelulares

  •  Ver outros D2-agonistas nos Capítulos 28 e 37 1

A dobutamina tem outras ações além do efeito β1-agonista. Ver o texto para detalhes.

CAPÍTuLo 9 Agonistas adrenoceptores e fármacos simpatomiméticos

P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s * NoMe GeNÉriCo Anfetamina, mistura racêmica 1:1:1:1 misturas de sulfato de anfetamina, aspartato de anfetamina, sulfato de dextroanfetamina e sacarato de dextroanfetamina Apraclonidina Armodafinila Brimonidina Dexmedetomidina Dexmetilfenidato Dextroanfetamina Dobutamina Dopamina Droxidopa Efedrina Epinefrina Fenilefrina Fenoldopam Hidroxianfetamina Isoproterenol Metanfetamina Metaraminol Metilfenidato Midodrina Mirabegron Modafinila Nafazolina Norepinefrina Olodaterol Oximetazolina Pseudoefedrina Tetra-hidrozolina Tizanidina Xilometazolina

151

reFerÊNCiAs Callaway CW: Epinephrine for cardiac arrest. Curr Opin Cardiol 2013;28:36. Cotecchia S: The α1-adrenergic receptors: Diversity of signaling networks and regulation. J Recept Signal Transduct Res 2010;30:410. De Backer D et al: Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. New Engl J Med 2010;362:779. DeWire SM, Violin JD: Biased ligands for better cardiovascular drugs: Dissecting G-protein-coupled receptor pharmacology. Circ Res 2011;109:205. Gurevich EV et al: G-protein-coupled receptor kinases: More than just kinases and not only for GPCRs. Pharmacol Ther 2012;133:40. Hawrylyshyn KA et al: Update on human alpha1-adrenoceptor subtype signaling and genomic organization. Trends Pharmacol Sci 2004;25:449. Hollenberg SM: Vasoactive drugs in circulatory shock. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:847. Holmes A, Lachowicz JE, Sibley DR: Phenotypic analysis of dopamine receptor knockout mice: Recent insights into the functional specificity of dopamine receptor subtypes. Neuropharmacology 2004;47:1117. Insel PA: β(2)-Adrenergic receptor polymorphisms and signaling; Do variants influence the “memory” of receptor activation? Sci Signal 2011;4:pe37. Johnson JA, Liggett SB: Cardiovascular pharmacogenomics of adrenergic receptor signaling: Clinical implications and future directions. Clin Pharmacol Ther 2011;89:366. Johnson M: Molecular mechanisms of β2-adrenergic receptor function, response, and regulation. J Allergy Clin Immunol 2006;117:18. Lefkowitz RJ, Shenoy SK: Transduction of receptor signals by beta-arrestins. Science 2005;308:512. Minzenberg MJ, Carter CS: Modafinil: A review of neurochemical actions and effects on cognition. Neuropsychopharmacol 2008;33:1477. Philipp M, Hein L: Adrenergic receptor knockout mice: Distinct functions of 9 receptor subtypes. Pharmacol Ther 2004;101:65. Sandilands AJ, O’Shaughnessy KM: The functional significance of genetic variation within the beta-adrenoceptor. Br J Clin Pharmacol 2005;60:235. Simons FE: Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2008;121:S402. Whalen EJ, Rajagopal S, Lefkowitz RJ: Therapeutic potential of β-arrestin- and G protein-biased agonists. Trends Mol Med 2011;17:126.

*α2-agonistas usados em hipertensão estão listados no Capítulo 11. β2-agonistas usados na asma estão listados no Capítulo 20. Os inibidores de transportador de norepinefrina estão listados no Capítulo 30.

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o O quadro clínico é de insuficiência autonômica. O melhor indicador disso é a queda profunda da pressão sanguínea ortostática sem aumento compensador adequado da frequência cardíaca. A insuficiência autonômica pura é um distúrbio neurodegenerativo que afeta de forma seletiva fibras autonômicas periféricas. A pressão sanguínea dos pacientes depende muito de quanto tônus simpático residual eles têm, daí a piora sintomática da hipotensão ortostática que ocorreu quando

esse paciente recebeu o bloqueador α, tansulosina. De modo inverso, esses pacientes são hipersensíveis aos efeitos pressores de α-agonistas e outros simpatomiméticos. Por exemplo, o α-agonista midodrina pode aumentar a pressão arterial significativamente em doses com nenhum efeito em indivíduos normais e ser usado para tratar sua hipotensão ortostática. Deve ser observada cautela no uso de fármacos simpatomiméticos (inclusive agentes de venda livre) e simpatolíticos.

C A P Í T U L O

10

Fármacos antagonistas de adrenoceptores David Robertson, MD, e Italo Biaggioni, MD *

esTuDo De CAso Uma mulher de 46  anos consulta seu médico por causa de palpitações e cefaleia. Ela gozava de boa saúde até um ano atrás, quando começaram crises de batimentos rápidos do coração. As crises tornaram-se mais intensas e passaram a ser acompanhadas de cefaleia pulsátil e sudorese profusa. O exame físico revelou pressão arterial de 150/90 mmHg e frequência cardíaca de 88 bpm. Durante o exame físico, a palpação do abdome provocou um epi-

As catecolaminas são relevantes em muitas respostas fisiológicas e fisiopatológicas, como descrito no Capítulo 9. Portanto, os fármacos que bloqueiam seus receptores têm efeitos importantes, alguns dos quais de grande valor clínico. Esses efeitos variam bastante conforme a seletividade do fármaco a receptores α e β. A classificação dos adrenoceptores em subtipos α1, α2 e β e os efeitos da ativação desses receptores são discutidos nos Capítulos 6 e 9. O bloqueio de receptores periféricos de dopamina é de importância clínica limitada no momento. Em contrapartida, o bloqueio de receptores de dopamina no sistema nervoso central (SNC) é muito importante; os fármacos que agem sobre esses receptores são discutidos nos Capítulos 21  e 29. Este capítulo lida com antagonistas farmacológicos cujo efeito principal é ocupar receptores α1, α2 e β fora do SNC, e impedir sua ativação por catecolaminas e agonistas correlatos. Para pesquisa farmacológica, fármacos antagonistas de adrenoceptores α1 e α2 têm sido muito úteis na exploração experimental da função autonômica. Na terapêutica clínica, α-antagonistas não seletivos são usados no tratamento de feocromocitomas (tumores que secretam catecolaminas), e antagonistas α1-seletivos são empregados em hipertensão primária e hiperplasia prostática benigna (HPB). Os fármacos antagonistas de receptores β são *Os autores agradecem ao Dr. Randy Blakely, pelos comentários úteis, ao Dr. Brett English, pelas melhorias nas tabelas, e aos nossos estudantes na Vanderbilt, pelos conselhos sobre clareza de conceitos.

sódio súbito e típico, com uma elevação da pressão para 210/120 mmHg, frequência cardíaca de 122 bpm, sudorese profusa e palidez facial. Essa reação foi acompanhada de cefaleia intensa. Qual a provável causa desses episódios? O que causou a elevação tão acentuada da pressão sanguínea e frequência cardíaca durante o exame? Que tratamentos poderiam ajudar essa paciente?

úteis em uma variedade muito mais ampla de condições clínicas e estão estabelecidos firmemente no tratamento de hipertensão, cardiopatia isquêmica, arritmias, distúrbios endocrinológicos e neurológicos, glaucoma e outras condições.

„ fArmAcologiA básicA dos fármAcos AntAgonistAs de recePtores α Mecanismo de ação Os antagonistas de receptores α são reversíveis ou irreversíveis em sua interação com esses receptores. Os antagonistas reversíveis se dissociam dos receptores, e o bloqueio pode ser superado com concentrações suficientemente altas de agonistas; os fármacos irreversíveis não se dissociam e não podem ser suplantados. A fentolamina e a prazosina (Figura 10-1) são exemplos de antagonistas reversíveis. Esses fármacos e o labetalol – usados primariamente por seus efeitos anti-hipertensivos –, bem como vários derivados do ergot (ver Capítulo  16) também são antagonistas reversíveis, ou agonistas parciais, de adrenoceptores α. A fenoxibenzamina forma um intermediário reativo etileneimônio (Figura 10-1) que se liga de forma covalente a receptores α, resultando em bloqueio irreversível. A Figura 10-2 ilustra os efeitos de um fármaco reversível, em comparação com os de um agente irreversível.

CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores

153

HO CH3 N N

CH2

O

CH2

C

CH2

R1

CI

R2

CH2

Fentolamina

CH2 N

N N H

H3C

CH2

CH

Fenoxibenzamina

+

+CI–

CH2

Intermediário ativo (etileneimônio) O

N N

CH3O

N

C O

N

CH3O NH2

Prazosina

O

CH2

CH2

O

CH2

CH3

NH

CH

CH2

CH3

SO2NH2 O

CH3

Tansulosina

FiGurA 10-1 Estrutura de vários fármacos bloqueadores de α-receptores. Como discutido nos Capítulos 1 e 2, a duração de ação de um antagonista reversível depende muito da meia-vida do fármaco no corpo e da velocidade com que ele se dissocia de seu receptor. Quanto mais curta a meia-vida do fármaco no corpo, menos tempo leva para os seus efeitos se dissiparem. Em contraste, os efeitos de um antagonista irreversível podem persistir muito tempo depois de o fármaco haver sido depurado do plasma. No caso da fenoxibenzamina, a restauração da capacidade de resposta do tecido depois de um bloqueio extenso de receptor α depende da síntese de novos receptores, o que pode levar vários dias. A velocidade de retorno da capacidade de responsividade ao adrenoceptor α1 pode ser de particular importância em pacientes que sofrem um evento cardiovascular súbito ou que se tornam candidatos a cirurgia de urgência.

efeitos farmacológicos A. efeitos cardiovasculares Como o tônus arteriolar e o venoso são determinados em grande parte por receptores α em músculos lisos vasculares, os fármacos antagonistas de receptores α causam uma baixa da resistência vascular periférica e da pressão sanguínea (Figura 10-3). Esses fármacos podem impedir os efeitos pressores de doses usuais de α-agonistas; na verdade, no caso de agonistas com ambos os efeitos α e β2 (p. ex., epinefrina), o antagonismo seletivo quanto ao receptor α pode converter uma resposta pressora em depressora (Figura 10-3). Essa mudança

de resposta é chamada de reversão da epinefrina; ela ilustra como a ativação de receptores α e β na vasculatura pode provocar respostas opostas. Os antagonistas dos receptores α com frequência causam hipotensão ortostática e taquicardia reflexa; os bloqueadores não seletivos (α1  =  α2, Tabela  10-1) geralmente causam taquicardia significativa, se a pressão sanguínea for reduzida abaixo do normal. A hipotensão ortostática deve-se a antagonismo da estimulação de receptores α1 do sistema nervoso simpático nos músculos lisos vasculares; a contração de veias é um componente importante da capacidade normal de se manter a pressão sanguínea na posição de pé, pois diminui o acúmulo venoso na periferia. A constrição de arteríolas nas pernas também contribui para a resposta ortostática normal. A taquicardia pode ser mais acentuada com agentes que bloqueiam receptores α2 pré-sinápticos no coração, já que o aumento da liberação de norepinefrina estimulará adicionalmente os receptores β no coração.

B. outros efeitos O bloqueio de receptores α em outros tecidos provoca miose (pupilas pequenas) e congestão nasal. Receptores α1 estão expressos na base da bexiga e na próstata, e seu bloqueio diminui a resistência ao fluxo de urina. Os α-bloqueadores, por conseguinte, são utilizados terapeuticamente no tratamento de retenção urinária por HPB (ver adiante). Agentes individuais podem ter outros efeitos importantes além do antagonismo a receptor α (ver adiante).

154

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

Antagonista competitivo

Antagonista irreversível 100

Percentual de tensão máxima

Percentual de tensão máxima

100

Controle 50 10 µmol/L

Controle 50

0,4 µmol/L 0,8 µmol/L

20 µmol/L 0

2,4

0

160

20

Norepinefrina (µmol/L)

1,2

10

80

Norepinefrina (µmol/L)

FiGurA  10-2 Curvas de resposta à dose de norepinefrina na presença de dois fármacos bloqueadores de adrenoceptores α diferentes. A tensão produzida em tiras isoladas de baço de gato, um tecido rico em receptores α, foi mensurada em resposta a doses graduadas de norepinefrina. À esquerda: tolazolina, um bloqueador reversível, desviou a curva para a direita sem diminuir a resposta máxima quando presente em concentrações de 10 e 20 µmol/L. À direita: dibenamina, um análogo da fenoxibenzamina e irreversível em sua ação, reduziu a resposta máxima atingível em ambas as concentrações testadas. (Adaptada, com permissão, de Bickerton RK: The response of isolated strips of cat spleen to sympathomimetic drugs and their antagonists. J Pharmacol Exp Ther 1963;142:99.)

PA

135/85

FC

160

128/50

200 Fentolamina 190/124 PA

FC

160/82

175/110

135/90

210

180 Epinefrina antes da fentolamina

PA

FC

125/85

100/35

190 210 Epinefrina depois da fentolamina

FiGurA 10-3 Alto: efeitos da fentolamina, um fármaco bloqueador de receptores α, sobre a pressão arterial em um cão anestesiado. A reversão da epinefrina é demonstrada por traçados mostrando a resposta à epinefrina antes (no meio) e depois (embaixo) da fentolamina. Todos os fármacos foram administrados por via intravenosa. PA, pressão arterial; FC, frequência cardíaca.

CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores

TABeLA 10-1 seletividade relativa de antagonistas para adrenoceptores Fármacos

Afinidade do receptor

α-antagonistas Prazosina, terazosina, doxazosina

α1 >>>> α2

Fenoxibenzamina

α1 > α2

Fentolamina

α1 = α 2

Ioimbina, tolazolina

α2 >> α1

Antagonistas mistos Labetalol, carvedilol

β1 = β2 ≥ α1 > α2

β-antagonistas Metoprolol, acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, celiprolol, esmolol, nebivolol

β1 >>> β2

Propranolol, carteolol, nadolol, pembutolol, pindolol, timolol

β1 = β2

Butoxamina

β2 >>> β1

Agentes esPecíficos A fenoxibenzamina liga-se de modo covalente a receptores α, causando bloqueio irreversível de longa duração (14 a 48 horas ou mais). É um tanto seletiva quanto a receptores α1, porém menos do que a prazosina (Tabela 10-1). O fármaco também inibe a recaptação da norepinefrina liberada das terminações nervosas adrenérgicas pré-sinápticas. A fenoxibenzamina bloqueia receptores de histamina (H1), acetilcolina e serotonina, assim como receptores α (ver Capítulo 16). As ações farmacológicas da fenoxibenzamina estão relacionadas primariamente ao antagonismo de eventos mediados por receptores α. O efeito mais significativo é a atenuação da vasoconstrição induzida por catecolamina. A fenoxibenzamina causa pouca queda da pressão sanguínea em indivíduos normais em decúbito dorsal, porém reduz a pressão quando o tônus simpático está alto, por exemplo, como resultado da postura de pé ou por causa de redução da volemia. O débito cardíaco pode estar aumentado por causa de efeitos reflexos e em função de algum bloqueio de receptores α2  em nervos simpáticos cardíacos. A fenoxibenzamina é absorvida após administração oral, embora a biodisponibilidade seja baixa; suas outras propriedades farmacocinéticas não são bem conhecidas. O fármaco geralmente é administrado por via oral, começando com doses de 10 mg/ dia e aumentando a dosagem progressivamente até que se obtenha o efeito desejado. Uma dose menor do que 100 mg/dia em geral é suficiente para se obter bloqueio adequado de receptores α. A fenoxibenzamina é usada sobretudo no tratamento do feocromocitoma (ver adiante). A maioria dos efeitos colaterais da fenoxibenzamina deriva de sua ação bloqueadora de receptores α; os mais importantes são hipotensão ortostática e taquicardia. Congestão nasal e inibição da ejaculação também ocorrem. Como a fenoxibenzamina penetra o SNC, ela pode causar efeitos menos específicos, inclusive fadiga, sedação e náusea. Sendo um agente alquilante, a fenoxibenzamina pode ter outros efeitos colaterais ainda não caracterizados.

155

A fentolamina é um antagonista competitivo potente, em receptores α1 e α2 (Tabela 10-1). A fentolamina reduz a resistência periférica por meio do bloqueio de receptores α1 e, possivelmente, α2 sobre a musculatura lisa vascular. Sua estimulação cardíaca deve-se ao antagonismo a receptores α2 pré-sinápticos (levando a aumento da liberação de norepinefrina dos nervos simpáticos) e ativação simpática a partir de mecanismos barorreflexos. A fentolamina também tem efeitos inibidores menores nos receptores de serotonina, e efeitos agonistas nos receptores muscarínicos e histamínicos H1 e H2. Os principais efeitos colaterais da fentolamina estão relacionados com a estimulação cardíaca, que pode causar taquicardia intensa, arritmias e isquemia miocárdica. A fentolamina tem sido usada no tratamento do feocromocitoma. Além disso, é usada algumas vezes para reverter a anestesia local em sítios de tecidos moles; os anestésicos locais com frequência são administrados com vasoconstritores que tornam mais lenta sua remoção. A fentolamina local permite a reversão no fim do procedimento. Formulações orais e intravenosas de fentolamina infelizmente não estão mais disponíveis nos Estados Unidos. A prazosina é uma piperazinil quinazolina competitiva efetiva no tratamento da hipertensão (ver Capítulo 11). É altamente seletiva quanto a receptores α1 e, em geral, 1.000 vezes menos potente em receptores α2. Isso explica, de forma parcial, a ausência relativa de taquicardia vista com a prazosina, em comparação com a fentolamina e fenoxibenzamina. A prazosina relaxa o músculo liso vascular arterial e o venoso, bem como a musculatura lisa na próstata, devido a bloqueio de receptores α1. A prazosina é muito metabolizada em seres humanos; em função de degradação metabólica pelo fígado, apenas cerca de 50% do fármaco está disponível após a administração oral. A meia-vida normalmente é de cerca de 3 horas. A terazosina é outro antagonista reversível α1-seletivo efetivo na hipertensão (ver Capítulo 11); também é aprovada para uso em homens com sintomas urinários por hiperplasia prostática benigna (HPB). A terazosina tem biodisponibilidade alta, mas é metabolizada no fígado, e apenas uma pequena fração do fármaco inalterado é excretada na urina. A meia-vida da terazosina é de 9 a 12 horas. A doxazosina é eficaz no tratamento de hipertensão e HPB. Difere da prazosina e da terazosina por ter uma meia-vida mais longa, de cerca de 22 horas. Possui biodisponibilidade moderada e é bastante metabolizada, e pouco do fármaco-mãe é excretado na urina ou nas fezes. A doxazosina tem metabólitos ativos, embora a contribuição deles aos efeitos do fármaco provavelmente seja pequena. A tansulosina é um antagonista competitivo α1 com uma estrutura bastante diferente daquela da maioria dos outros bloqueadores de receptores α1. Ela tem biodisponibilidade alta e uma meia-vida de 9 a 15 horas. É muito metabolizada no fígado. A tansulosina tem afinidade mais alta com receptores α1A e α1D do que com o subtipo α1B. Evidências sugerem que a tansulosina apresenta uma potência relativamente maior em inibir a contração da musculatura lisa da próstata versus a musculatura lisa vascular, em comparação com outros antagonistas α1-seletivos. A eficácia do fármaco na HPB sugere que o subtipo α1A pode ser o subtipo mais importante mediando a contração da musculatura lisa da próstata. Além disso, em comparação com outros antagonistas, a tansulosina tem menos efeito sobre a pressão sanguínea de pacientes em pé. Não obstante, deve-se

156

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

ter cautela no uso de qualquer α-antagonista em pacientes com função diminuída do sistema nervoso simpático (ver http:// www.bmj.com/content/347/bmj.f6320). Estudos epidemiológicos recentes sugerem um risco aumentado de hipotensão ortostática pouco depois do início do tratamento. Um efeito adverso recentemente reconhecido e com sério potencial da tansulosina oral, em pacientes sendo submetidos a cirurgia de catarata, é que eles estão em risco aumentado da síndrome da íris frouxa intraoperatória (IFIS), caracterizada pela ondulação de uma íris flácida, propensão para prolapso da íris e constrição pupilar intraoperatória progressiva. Esses efeitos aumentam o risco da cirurgia de catarata, e complicações são mais prováveis nos 14 dias subsequentes se os pacientes estiverem tomando esses agentes.

outros AntAgonistAs de AdrenocePtores α A alfuzosina é um derivado quinazolínico α1-seletivo aprovado para uso na HPB. Possui biodisponibilidade de cerca de 60%, é bastante metabolizada e tem meia-vida de eliminação de cerca de 5 horas. Pode aumentar o risco de prolongamento do QT em indivíduos suscetíveis. A silodosina se assemelha à tansulosina no bloqueio do receptor α1A, e também é usada no tratamento da HPB. A indoramina é outro α1-antagonista seletivo que também tem eficácia como anti-hipertensivo, mas não está disponível nos Estados Unidos. O urapidil é um α1-antagonista (seu efeito primário) que também tem ações fracas de α2-agonista e agonista 5-HT1A, além de ação antagonista fraca em receptores β1. É usado na Europa como um agente anti-hipertensivo e para HPB. O labetalol e o carvedilol têm tanto efeitos α1-seletivos como β-antagonistas; eles são discutidos adiante. Fármacos neurolépticos, como clorpromazina e haloperidol, são antagonistas potentes de receptores de dopamina, mas também são antagonistas de receptores α. Seu antagonismo a receptores α provavelmente contribui para alguns de seus efeitos colaterais, sobretudo hipotensão. De modo semelhante, o antidepressivo trazodona tem a capacidade de bloquear receptores α1. Derivados do ergot, como ergotamina e di-hidroergotamina causam bloqueio reversível de receptores α, provavelmente pela ação agonista parcial (ver Capítulo 16). Ioimbina é um antagonista α2-seletivo, utilizado algumas vezes no tratamento de hipotensão ortostática, porque promove liberação de norepinefrina pelo bloqueio de receptores α2, tanto no SNC como na periferia. Isso aumenta a ativação simpática central e promove o aumento da liberação de norepinefrina na periferia. No passado, a ioimbina foi muito usada para tratar homens com disfunção erétil, mas foi suplantada por inibidores da 5-fosfodiesterase, como a sildenafila (ver Capítulo 12). A ioimbina pode elevar muito a pressão arterial, se administrada a pacientes recebendo fármacos bloqueadores do transporte de epinefrina. Ela reverte os efeitos anti-hipertensivos de agonistas de adrenoceptores α2, como a clonidina. É usada em medicina veterinária para reverter a anestesia produzida por xilazina, um α2-agonista utilizado para acalmar animais. Embora a ioimbina tenha sido retirada do mercado nos Estados Unidos, somente por motivos financeiros, ela está disponível como um suplemento “nutricional” e em farmácias de manipulação.

„ fArmAcologiA clínicA dos fármAcos bloqueAdores de recePtores α Feocromocitoma O feocromocitoma é um tumor da medula suprarrenal ou de células ganglionares simpáticas. O tumor secreta catecolaminas, em especial norepinefrina e epinefrina. A paciente do estudo de caso no começo deste capítulo tinha um feocromocitoma da suprarrenal esquerda, que foi identificado por exame de imagem. Além disso, a paciente apresentava elevação plasmática e urinária de norepinefrina, epinefrina e seus metabólitos, normetanefrina e metanefrina. O diagnóstico de feocromocitoma é confirmado com base em níveis plasmáticos ou urinários elevados de norepinefrina, epinefrina, metanefrina e normetanefrina (ver Capítulo 6). Uma vez diagnosticado bioquimicamente, são utilizadas técnicas para localizar um feocromocitoma, incluindo imagens de tomografia computadorizada e ressonância magnética e cintilografia com radiomarcadores como 131I-metaiodobenzilguanidina (MIBG), um substrato transportador de norepinefrina que é captado por células tumorais, e por isso é um agente de imagem útil para identificar o sítio do feocromocitoma. O principal uso clínico da fenoxibenzamina está no tratamento do feocromocitoma. Os pacientes têm muitos sinais e sintomas de excesso de catecolaminas, inclusive hipertensão intermitente ou mantida, cefaleias, palpitações e aumento da sudorese. A liberação de catecolaminas armazenadas dos feocromocitomas pode ocorrer em resposta à compressão física ou estimulação química, ou espontaneamente. Quando ocorre durante manipulação operatória do feocromocitoma, a hipertensão resultante pode ser controlada com bloqueio de α-receptor ou com o vasodilatador nitroprusseto. Prefere-se o nitroprusseto, porque seus efeitos podem ser mensurados com mais rapidez e têm uma duração de ação mais curta. Os antagonistas de receptores α são mais úteis no manejo pré-operatório de pacientes com feocromocitoma (Figura  10-4). A administração de fenoxibenzamina no período pré-operatório ajuda a controlar a hipertensão e tende a reverter alterações crônicas resultantes da secreção excessiva de catecolaminas, como contração do volume plasmático, se presentes. Além disso, o curso operatório do paciente pode ser simplificado. Doses orais de 10 mg/dia podem ser aumentadas a intervalos de vários dias, até que a hipertensão esteja controlada. Alguns médicos dão fenoxibenzamina a pacientes com feocromocitoma por 1 a 3 semanas antes da cirurgia. Outros cirurgiões preferem operar os pacientes na ausência de tratamento com fenoxibenzamina, contando com as técnicas anestésicas modernas para controle da pressão arterial e da frequência cardíaca durante a cirurgia. A fenoxibenzamina pode ser muito útil no tratamento crônico do feocromocitoma inoperável ou metastático. Embora haja experiência menor com fármacos alternativos, a hipertensão em pacientes com feocromocitoma também responde a antagonistas reversíveis α1-seletivos, ou a antagonistas de canal de cálcio convencionais. Os antagonistas de receptores β são necessários depois que o bloqueio de receptores a tenha sido instituído para reverter os efeitos cardíacos do excesso de catecolaminas. Os β-antagonistas não devem ser

CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores

240 Supina De pé

220 200

Pressão arterial (mmHg)

180

140 120 100 80

0

mg/dia

60

20

circulantes de α-agonistas, por exemplo, no feocromocitoma, na dose excessiva de fármacos simpatomiméticos ou na abstinência de clonidina. Entretanto, geralmente se preferem outros, pois há necessidade de uma experiência considerável para o uso seguro de fármacos antagonistas de adrenoceptores α nessas situações.

Hipertensão crônica

160

40

157

80 40 0

Fenoxibenzamina

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Semanas

FiGurA 10-4 Efeitos da fenoxibenzamina sobre a pressão arterial em um paciente com feocromocitoma. A administração do fármaco foi iniciada na quarta semana, como mostrado pela barra sombreada. Pressões supinas sistólica e diastólica são indicadas pelos círculos, e as pressões em pé por triângulos e área chanfrada. Observe que o fármaco α-bloqueador reduziu consideravelmente a pressão arterial. A redução da hipotensão ortostática, que era acentuada antes do tratamento, é provavel que se deva à normalização da volemia, uma variável que algumas vezes é bastante reduzida em pacientes com hipertensão de longa duração induzida por feocromocitoma. (Adaptada, com permissão, de Engelman E, Sjoerdsma A: Chronic medical therapy for pheochromocytoma. Ann Intern Med 1964;61:229.)

Os membros da família de antagonistas α1-seletivos da prazosina são fármacos eficazes no tratamento da hipertensão sistêmica leve a moderada (ver Capítulo 11). Em geral são bem tolerados, mas algumas vezes não são recomendados, como em monoterapia para hipertensão, porque outras classes de anti-hipertensivos são mais efetivas na prevenção da insuficiência cardíaca. Seu principal efeito colateral é a hipotensão ortostática, que pode ser grave depois das primeiras poucas doses, mas afora isso é incomum. Alfa-antagonistas não seletivos não são usados na hipertensão sistêmica primária. A prazosina e fármacos correlatos também estão associados a tontura. Alterações ortostáticas na pressão sanguínea devem ser verificadas de rotina em qualquer paciente tratado para hipertensão. É interessante considerar que o uso de antagonistas de adrenoceptores α, como a prazosina, está associado ou a nenhuma alteração dos lipídeos plasmáticos, ou a concentrações aumentadas de lipoproteínas de alta densidade (HDL), o que poderia ser uma alteração favorável. O mecanismo desse efeito não é conhecido.

Doença vascular periférica Os fármacos bloqueadores de receptores α não parecem efetivos no tratamento da doença oclusiva vascular periférica, caracterizada por mudanças morfológicas que limitam o fluxo nos vasos. Às vezes, indivíduos com fenômeno de Raynaud e outras condições que envolvem vasospasmo excessivo reversível na circulação periférica realmente se beneficiam de prazosina ou fenoxibenzamina, embora bloqueadores do canal de cálcio sejam preferíveis na maioria dos casos.

obstrução urinária usados antes do estabelecimento efetivo do bloqueio de receptores α, pois o bloqueio de receptores β sem oposição poderia, teoricamente, causar elevação da pressão sanguínea pela vasoconstrição aumentada. O feocromocitoma às vezes é tratado com metirosina (α-metiltirosina), o análogo α-metila da tirosina. Esse agente é um inibidor competitivo da tirosina hidroxilase, a etapa limitadora de velocidade na síntese de dopamina, norepinefrina e epinefrina (ver Figura 6-5). A metirosina é especialmente útil em pacientes com feocromocitoma inoperável ou metastático. Como ela tem acesso ao SNC, a metirosina pode causar efeitos extrapiramidais devido aos níveis reduzidos de dopamina.

emergências hipertensivas Os fármacos antagonistas de adrenoceptores α têm aplicação limitada no manejo de emergências hipertensivas, mas o labetalol tem sido usado nesse cenário (ver Capítulo 11). Em teoria, os antagonistas de adrenoceptores α são mais úteis quando a pressão arterial aumentada reflete o excesso das concentrações

A hiperplasia prostática benigna (HPB) é comum em homens idosos. Vários tratamentos cirúrgicos são efetivos no alívio dos sintomas urinários da HPB; entretanto, a terapia medicamentosa é eficaz em muitos pacientes. O mecanismo de ação na melhoria do fluxo urinário envolve reversão parcial da contração aumentada da musculatura lisa na próstata e na base da bexiga. Tem sido sugerido que alguns antagonistas de receptores α1  possuem efeitos adicionais sobre células da próstata que ajudam a diminuir os sintomas. A prazosina, a doxazosina e a terazosina são eficazes em pacientes com HPB. Esses fármacos são particularmente úteis em pacientes também hipertensos. Interesse considerável tem enfocado qual subtipo de receptor α1 é mais importante para contração da musculatura lisa na próstata; antagonistas de receptor α1A subtipo-seletivos, como a tansulosina, podem ter melhor eficácia e segurança no tratamento dessa doença. Como indicado antes, muito embora a tansulosina tenha menos efeito redutor da pressão arterial, ela deve ser usada com cautela em pacientes suscetíveis à hipotensão ortostática, e não deve ser utilizada em pacientes fazendo cirurgia ocular.

158

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

Disfunção erétil A sildenafila e outros inibidores da GMPc fosfodiesterase são fármacos de escolha para disfunção erétil (ver Capítulo 12). Outras abordagens efetivas, mas agora abandonadas, incluem uma combinação de fentolamina com o relaxante de músculo liso inespecífico papaverina; quando injetados diretamente no pênis, esses fármacos podem causar ereções em homens com disfunção sexual. A administração em longo prazo pode resultar em fibrose. A absorção sistêmica pode provocar hipotensão ortostática; o priapismo pode requerer tratamento direto com um agonista de adrenoceptores α, como a fenilefrina. Terapias alternativas para disfunção erétil incluem prostaglandinas (ver Capítulo 18) e apomorfina.

Aplicações de α2-antagonistas Os α2-antagonistas têm relativamente pouca utilidade clínica. Eles possuem benefício definido, mas limitado, em homens com disfunção erétil. Tem havido interesse experimental no desenvolvimento de antagonistas altamente seletivos no tratamento do diabetes tipo 2 (os receptores α2 inibem a secreção de insulina) e da depressão psiquiátrica. É provável que a melhor compreensão dos subtipos de receptores α2 levará ao desenvolvimento de antagonistas α2 subtipo-seletivos clinicamente úteis.

„ fArmAcologiA básicA dos fármAcos AntAgonistAs de recePtores β Os antagonistas de receptores β compartilham o aspecto comum de antagonizar os efeitos das catecolaminas em adrenoceptores β. Fármacos β-bloqueadores ocupam receptores β e reduzem competitivamente a ocupação dos receptores por catecolaminas e outros β-agonistas. A maioria dos fármacos β-bloqueadores em uso clínico é de antagonistas puros; isto é, a ocupação de um receptor β por um desses fármacos não causa ativação do receptor. Contudo, alguns são agonistas parciais, ou seja, causam ativação parcial do receptor, embora menos que a causada pelos agonistas totais, epinefrina e isoproterenol. Como descrito no Capítulo  2, os agonistas parciais inibem a ativação de receptores β na presença de altas concentrações de catecolamina, mas ativam de forma moderada os receptores na ausência de agonistas endógenos. Por fim, evidências sugerem que alguns β-bloqueadores (p.  ex., betaxolol, metoprolol) são agonistas inversos – fármacos que reduzem a atividade constitutiva de receptores β – em alguns tecidos. A importância clínica dessa propriedade não é conhecida. Os fármacos bloqueadores de receptores β diferem em suas afinidades relativas por receptores β1 e β2 (Tabela 10-1). Alguns têm uma afinidade mais alta com receptores β1 do que com β2, e essa seletividade pode ter implicações clínicas importantes. Como nenhum dos antagonistas de receptores β clinicamente disponíveis é de todo específico quanto a receptores β1, a seletividade está relacionada com a dose; ela tende a diminuir em concentrações mais altas do fármaco. Outras diferenças importantes entre β-antagonistas relacionam-se a suas características farmacocinéticas e a efeitos anestésicos locais estabilizadores de membrana.

Quimicamente, a maioria dos fármacos antagonistas de receptores β (Figura 10-5) assemelha-se ao isoproterenol em algum grau (ver Figura 9-4).

Propriedades farmacocinéticas dos antagonistas de receptores β A. Absorção A maioria dos fármacos nessa classe é bem absorvida após administração oral; o pico de concentração ocorre 1 a 3 horas depois da ingestão. Estão disponíveis preparados de liberação retardada de propranolol e metoprolol.

B. Biodisponibilidade O propranolol sofre metabolismo hepático extenso (de primeira passagem); sua biodisponibilidade é relativamente baixa (Tabela  10-2). A proporção do fármaco que alcança a circulação sistêmica cresce quando a dose é aumentada, sugerindo que mecanismos de extração hepática se tornam saturados. Uma consequência importante da baixa biodisponibilidade do propranolol é que a administração oral do fármaco leva a concentrações muito mais baixas do que as obtidas após injeção intravenosa da mesma dose. Como o efeito de primeira passagem varia entre indivíduos, há grande variabilidade individual nas concentrações plasmáticas atingidas após propranolol oral. Pela mesma razão, a biodisponibilidade está limitada a graus variáveis na maioria dos β-antagonistas, com exceção de betaxolol, pembutolol, pindolol e sotalol.

C. Distribuição e depuração Os β-antagonistas são distribuídos rapidamente e têm grandes volumes de distribuição. O propranolol e o pembutolol são bastante lipofílicos e atravessam de imediato a barreira hematencefálica (Tabela 10-2). A maioria dos antagonistas β tem meias-vidas na faixa de 3 a 10 horas. Uma exceção importante é o esmolol, que é hidrolisado rapidamente e tem meia-vida de cerca de 10 minutos. O propranolol e o metoprolol são metabolizados no fígado, e pouco fármaco inalterado aparece na urina. O genótipo CYP2D6 é um determinante importante de diferenças interindividuais na depuração plasmática de metoprolol (ver Capítulos 4 e 5). Os metabolizadores fracos exibem concentrações plasmáticas 3 a 10 vezes mais altas após administração de metoprolol do que os metabolizadores extensos. Atenolol, celiprolol e pindolol são metabolizados menos completamente. O nadolol é excretado inalterado na urina e tem meia-vida mais longa do que qualquer antagonista β disponível (até 24  horas). A meia-vida do nadolol é prolongada na insuficiência renal. A eliminação de fármacos como propranolol pode ser prolongada na presença de doença do fígado, diminuição do fluxo sanguíneo hepático ou inibição de enzimas hepáticas. É digno de nota que os efeitos farmacodinâmicos desses fármacos algumas vezes se prolongam bem além do tempo previsto pelos dados da meia-vida.

Farmacodinâmica dos fármacos antagonistas de receptores β A maioria dos efeitos desses fármacos deve-se à ocupação e ao bloqueio de receptores β. Contudo, algumas ações podem ser causadas por outros efeitos, inclusive atividade agonista parcial em receptores β e ação anestésica local, que difere entre os β-bloqueadores (Tabela 10-2).

CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores

O

CH2

CH

CH2

NH

CH(CH3)2

O

CH2

OH

CH2

Propranolol

CH2

CH

CH2

NH

CH(CH3)2

OH

CH2

O

CH

159

CH2

O

CH3

Metoprolol

NH

CH(CH3)2

O O

OH

CH2

N

CH

CH2

NH

C(CH3)3

OH N

N S

N

Timolol

H

Pindolol HO

CH

CH2

NH

CH

CH2

O

CH2

CH2

CH

CH2

NH

CH(CH3)2

OH

CH3 O C

O

NH2 CH2

OH

C

NH2

Labetalol

Atenolol

OH O

CH

OH CH2

NH

CH2

F

O

CH F

Nebivolol

FiGurA 10-5 Estruturas de alguns antagonistas de receptores β.

A. efeitos sobre o sistema cardiovascular Os fármacos β-bloqueadores administrados de forma crônica abaixam a pressão arterial em pacientes com hipertensão (ver Capítulo  11). Os mecanismos envolvidos não são totalmente compreendidos, mas é provavel que incluam liberação de renina e efeitos no SNC. Esses fármacos em geral não causam hipotensão em indivíduos sadios com pressão arterial normal. Os antagonistas de receptores β têm efeitos proeminentes sobre o coração (Figura 10-6) e são muito valiosos no tratamento da angina (ver Capítulo 12) e insuficiência cardíaca crônica (ver Capítulo 13), e após infarto do miocárdio (ver Capítulo 14). Os efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos refletem o papel dos adrenoceptores na regulação dessas funções. A lentificação da condução atrioventricular com um intervalo PR aumentado resulta do bloqueio adrenoceptor no nodo atrioventricular. No sistema vascular, o bloqueio de receptor β opõe-se à vasodilatação mediada por β2. Isso pode levar à elevação da resistência periférica a partir de efeitos sem oposição mediados por receptor

α, como as descargas do sistema nervoso simpático em resposta à redução da pressão arterial devido à queda do débito cardíaco. Fármacos não seletivos e β1-bloqueadores antagonizam a liberação de renina causada pelo sistema nervoso simpático. No geral, embora os efeitos agudos desses fármacos possam incluir uma elevação da resistência periférica, a administração crônica provoca a queda da resistência periférica em pacientes com hipertensão.

B. efeitos sobre o trato respiratório O bloqueio dos receptores β2  em músculos lisos brônquicos pode levar ao aumento da resistência nas vias respiratórias, em particular nos pacientes com asma. Os antagonistas de receptores β1, como metoprolol e atenolol, podem ter alguma vantagem sobre β-antagonistas não seletivos, quando se deseja bloqueio de receptores β1 no coração, e não o de β2. Entretanto, nenhum antagonista β1-seletivo disponível é suficientemente específico para evitar por completo as interações com adrenoceptores β2.

160

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

TABeLA 10-2 Propriedades de vários fármacos bloqueadores de receptores β Fármacos

seletividade

Atividade agonista parcial

Ação anestésica local

solubilidade lipídica

Meia-vida de eliminação

Biodisponibilidade aproximada

Acebutolol

β1

Sim

Sim

Baixa

3-4 h

50

Atenolol

β1

Não

Não

Baixa

6-9 h

40

Betaxolol

β1

Não

Leve

Baixa

14-22 h

90

Bisoprolol

β1

Não

Não

Baixa

9-12 h

80

Carteolol

Nenhuma

Sim

Não

Baixa

6h

85

Carvedilol1

Nenhuma

Não

Não

Moderada

7-10 h

25-35

Celiprolol

β1

Sim

Não

Baixa

4-5 h

70

Esmolol

β1

Não

Não

Baixa

10 min

0

Labetalol1

Nenhuma

Sim

Sim

Baixa

5h

30

Metoprolol

β1

Não

Sim

Moderada

3-4 h

50

Nadolol

Nenhuma

Não

Não

Baixa

14-24 h

33

Nebivolol

β1

?2

Não

Baixa

11-30 h

12-96

Pembutolol

Nenhuma

Sim

Não

Alta

5h

> 90

Pindolol

Nenhuma

Sim

Sim

Moderada

3-4 h

90

Propranolol

Nenhuma

Não

Sim

Alta

3,5-6 h

303

Sotalol

Nenhuma

Não

Não

Baixa

12 h

90

Timolol

Nenhuma

Não

Não

Moderada

4-5 h

50

1

Carvedilol e labetalol também causam bloqueio de adrenoceptor α1.

2

β3-agonista.

3

Biodisponibilidade é dose-dependente.

Em consequência, esses fármacos devem ser evitados em pacientes com asma. Por outro lado, alguns pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) podem tolerar bloqueadores β1-seletivos, e os benefícios, por exemplo, em pacientes com cardiopatia isquêmica concomitante podem superar os riscos.

C. efeitos sobre o olho Os agentes β-bloqueadores reduzem a pressão intraocular, em especial no glaucoma. O mecanismo geralmente relatado é a produção diminuída de humor aquoso. (Ver “Farmacologia clínica” e Quadro “Tratamento do glaucoma.”)

Propranolol 0,5 mg/kg Epinefrina 1 µg/kg

Epinefrina 1 µg/kg

Força contrátil cardíaca 200 Pressão arterial (mmHg)

100

2

0 Frequência cardíaca (bpm)

200

1 1 minuto

Fluxo aórtico (L/min)

0

100

FiGurA 10-6 O efeito em um cão anestesiado da injeção de epinefrina antes e depois do propranolol. Na presença de um agente bloqueador de receptores β, a epinefrina não mais aumenta a força de contração (mensurada por um medidor de tensão ligado à parede ventricular) nem aumenta a frequência cardíaca. A pressão arterial ainda é elevada pela epinefrina porque a vasoconstrição não é bloqueada. (Reproduzida, com permissão, de Shanks RG: The pharmacology of β sympathetic blockade. Am J Cardiol 1966;18:312. Copyright Elsevier.)

CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores

D. efeitos metabólicos e endócrinos Os antagonistas de receptor β, como o propranolol, inibem a estimulação da lipólise pelo sistema nervoso simpático. Os efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos são menos claros, embora a glicogenólise no fígado humano seja pelo menos parcialmente inibida após bloqueio de receptor β2. O glucagon é o hormônio primário usado no combate à hipoglicemia; não está claro quanto os β-antagonistas dificultam a recuperação de hipoglicemia, mas eles devem ser utilizados com cautela em pacientes diabéticos dependentes de insulina. Isso é de particular importância em pacientes diabéticos com reserva inadequada de glucagon e em pacientes pancreatectomizados, pois as catecolaminas podem ser os fatores principais na estimulação da liberação de glicose do fígado em resposta à hipoglicemia. Os fármacos seletivos de receptor β1 podem ser menos propensos a inibir a recuperação de hipoglicemia. Os antagonistas de receptores β são muito mais seguros naqueles pacientes com diabetes tipo 2 que não têm episódios hipoglicêmicos. O uso crônico de antagonistas de adrenoceptores β foi associado a concentrações plasmáticas aumentadas de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e concentrações diminuídas de colesterol HDL. Ambas as alterações são potencialmente desfavoráveis em termos de risco de doença cardiovascular. Embora as concentrações de lipoproteína de baixa densidade (LDL) em geral não se modifiquem, há um declínio variável na razão colesterol-HDL/colesterol-LDL, que pode aumentar o risco de doença arterial coronariana. Essas alterações tendem a ocorrer com β-bloqueadores seletivos e não seletivos, embora sejam menos prováveis com β-bloqueadores que possuem atividade simpatomimética intrínseca (agonistas parciais). Os mecanismos pelos quais os antagonistas de receptores β causam essas mudanças não são compreendidos, embora alterações na sensibilidade à ação da insulina possam contribuir.

e. efeitos não relacionados com o bloqueio β A atividade β-agonista parcial pode ter sido considerada desejável para prevenir efeitos adversos como precipitação de asma ou bradicardia excessiva. O pindolol e outros agonistas parciais estão apontados na Tabela 10-2. Entretanto, esses fármacos podem não ser tão efetivos quanto os antagonistas puros na prevenção secundária do infarto do miocárdio. Ensaios clínicos de fármacos β-agonistas parciais na hipertensão não têm confirmado benefício aumentado. A ação anestésica local, também conhecida como ação “estabilizadora de membrana”, é um efeito proeminente de vários β-bloqueadores (Tabela  10-2). Essa ação resulta de bloqueio anestésico local típico de canais de sódio (ver Capítulo  26) e pode ser demonstrada experimentalmente em neurônios isolados, músculo cardíaco e membrana de músculo esquelético. Contudo, é improvável que esse efeito seja importante após administração sistêmica desses fármacos, pois a concentração plasmática em geral obtida por essas vias é baixa demais para que os efeitos anestésicos fiquem evidentes. Os β-bloqueadores estabilizadores de membrana não são usados de forma tópica no olho, porque a anestesia local da córnea, eliminando seus reflexos protetores, seria altamente indesejável. O sotalol é um antagonista do receptor β não seletivo que carece de ação anestésica local, mas tem efeitos antiarrítmicos classe III acentuados, refletindo o bloqueio do canal de potássio (ver Capítulo 14).

161

Tratamento do glaucoma O glaucoma é uma causa importante de cegueira e de grande interesse farmacológico, porque a forma crônica com frequência responde à terapia medicamentosa. A manifestação primária é a pressão intraocular aumentada, inicialmente não associada a sintomas. Sem tratamento, a pressão intraocular aumentada resulta em lesão da retina e do nervo óptico, com restrição de campos visuais e, finalmente, cegueira. A pressão intraocular é mensurada com facilidade como parte do exame oftalmológico de rotina. Dois tipos principais de glaucoma são reconhecidos: o de ângulo aberto e o de ângulo fechado (também chamado de ângulo estreito). A forma de ângulo fechado está associada a uma câmara anterior rasa, na qual a íris dilatada pode ocluir a via de drenagem externa no ângulo entre a córnea e o corpo ciliar (ver Figura 6-9). Essa forma está associada a aumentos de pressão agudos e dolorosos, que devem ser controlados em regime de emergência com fármacos, ou prevenidos pela remoção cirúrgica de parte da íris (iridectomia). A forma de ângulo aberto do glaucoma consiste em uma condição crônica, e o tratamento é sobretudo farmacológico. Como a pressão intraocular é uma função do equilíbrio entre influxo e drenagem de líquido do globo ocular, as estratégias para o tratamento do glaucoma de ângulo aberto caem em duas classes: redução da secreção de humor aquoso e aumento de seu efluxo. Cinco grupos gerais de fármacos – colinomiméticos, α-agonistas, β-bloqueadores, análogos da prostaglandina F2α e diuréticos – são úteis na redução da pressão intraocular e podem estar relacionados a essas estratégias, como mostrado na Tabela 10-3. Dos cinco grupos de fármacos listados na Tabela 10-3, os análogos da prostaglandina e os β-bloqueadores são os mais populares. Essa popularidade resulta da conveniência (dosagem uma ou duas vezes por dia) e falta relativa de efeitos adversos (exceto, no caso de β-bloqueadores, em pacientes com asma ou marca-passo cardíaco, ou doença das vias de condução). Outras substâncias relatadas como redutores da pressão intraocular incluem a prostaglandina E2 e a maconha. O uso de fármacos no glaucoma de ângulo fechado agudo limita-se a colinomiméticos, acetazolamida e agentes osmóticos, precedendo a cirurgia. O início de ação dos outros agentes é lento demais nessa situação.

Agentes esPecíficos (Ver tAbelA 10-2) O propranolol é o protótipo do fármaco β-bloqueador. Conforme observado, ele tem biodisponibilidade baixa e dependente de dose. Uma forma de propranolol de longa duração está disponível; a absorção prolongada do fármaco pode ocorrer ao longo de um período de 24 horas. O fármaco tem efeitos irrisórios em receptores α e muscarínicos; entretanto, pode bloquear alguns receptores de serotonina no cérebro, embora o significado clínico seja obscuro. O propranolol não tem ação agonista parcial detectável em receptores β. Metoprolol, atenolol e vários outros fármacos (Tabela 10-2) são membros do grupo β1-seletivo. Esses agentes podem ser mais seguros em pacientes que experimentam constrição brônquica em resposta ao propranolol. Como sua seletividade β1  é um

162

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

TABeLA 10-3 Fármacos usados no glaucoma de ângulo aberto Fármacos

Mecanismo

Métodos de administração

Contração do músculo ciliar, abertura da trama trabecular; drenagem aumentada

Colírio ou gel tópico; inserção de película plástica de liberação lenta

Drenagem aumentada

Colírio

Colinomiméticos Pilocarpina, carbacol, fisostigmina, ecotiofato, demecário α-agonistas Não seletivos Epinefrina, dipivefrina α2-seletivos

Secreção aquosa diminuída

Apraclonidina

Tópico, somente pós-laser

Brimonidina

Tópico

β-bloqueadores Timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol, metipranolol

Secreção aquosa do epitélio ciliar diminuída

Colírio

Secreção aquosa diminuída devido à falta de HCO3−

Tópico

inibidores da anidrase carbônica Dorzolamida, brinzolamida Acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida

Oral

Prostaglandinas Latanoprosta, bimatoprosta, travoprosta, unoprostona

Drenagem aumentada

pouco modesta, devem ser usados com muito cuidado, se for o caso, em pacientes com história de asma. Entretanto, em pacientes selecionados com DPOC os benefícios podem exceder os riscos, como em casos de infarto do miocárdio. Os antagonistas β1-seletivos podem ser preferíveis em pacientes com diabetes ou doença vascular periférica quando necessária a terapia com um β-bloqueador, pois os receptores β2 provavelmente são importantes no fígado (recuperação de hipoglicemia) e nos vasos sanguíneos (vasodilatação). O nebivolol é o bloqueador de receptor adrenérgico β1 mais seletivo, embora alguns de seus metabólitos não tenham esse nível de especificidade. O nebivolol tem a qualidade adicional de provocar vasodilatação. Isso se deve a uma ação do fármaco sobre a produção endotelial de óxido nítrico. O nebivolol pode aumentar a sensibilidade à insulina e não afeta adversamente o perfil lipídico. Agentes desse tipo são designados algumas vezes como fármacos β-bloqueadores de terceira geração, porque ativam a sintase do óxido nítrico. Em pacientes com síndrome metabólica, para uma redução equivalente de pressão arterial e frequência cardíaca, o metoprolol, mas não o nebivolol, diminui a sensibilidade à insulina e aumenta o estresse oxidante. O timolol é um agente não seletivo sem atividade anestésica local. Possui efeitos hipotensivos oculares excelentes quando administrado topicamente no olho. O nadolol é digno de menção por sua duração de ação muito longa; seu espectro de ação assemelha-se ao do timolol. O levobunolol (não seletivo) e o betaxolol (β1-seletivo) também são usados para aplicação tópica no glaucoma; o último fármaco pode ter menor probabilidade de induzir constrição brônquica do que os antagonistas não seletivos. O carteolol é um antagonista de receptor β não seletivo. Pindolol, acebutolol, carteolol, bopindolol,* oxprenolol* celiprolol,* e pembutolol são de interesse, porque têm atividade β-agonista parcial. São efetivos nas principais aplicações cardiovasculares do grupo β-bloqueador (hipertensão e angina).

Tópico

Embora esses agonistas parciais tenham menor probabilidade de causar bradicardia e anormalidades dos lipídeos plasmáticos do que os antagonistas, a importância clínica geral da atividade simpatomimética intrínseca permanece incerta. O pindolol, talvez como resultado de ações sobre a sinalização de serotonina, pode potenciar a ação de medicamentos antidepressivos tradicionais. O acebutolol também é um antagonista β1-seletivo. O celiprolol é um antagonista β1-seletivo com uma capacidade modesta de ativar receptores β2. Há evidências limitadas sugestivas de que o celiprolol pode ter menos efeito colateral broncoconstritor na asma e até mesmo promover a broncodilatação. O labetalol é um antagonista adrenoceptor reversível disponível como uma mistura racêmica de dois pares de isômeros quirais (a molécula tem dois centros de assimetria). Os isômeros (S,S) e (R,S) são quase inativos, o isômero (S,R) é um α-bloqueador potente, e o isômero (R,R) é um β-bloqueador potente. A afinidade do labetalol por receptores α é menor do que a da fentolamina, mas o labetalol é α1-seletivo. Sua potência como β-bloqueador é um pouco mais baixa do que a do propranolol. A hipotensão induzida pelo labetalol é acompanhada por menos taquicardia do que ocorre com a fentolamina e α-bloqueadores similares. Carvedilol, medroxalol,* e bucindolol* são antagonistas não seletivos de β-receptores com alguma capacidade de bloquear receptores α1-adrenérgicos. O carvedilol antagoniza as ações de catecolaminas com mais potência em receptores β do que em receptores α. Este fármaco tem uma meia-vida de 6-8 horas. É metabolizado no fígado, e observa-se metabolismo estereosseletivo de seus dois isômeros. Como o metabolismo do (R)-carvedilol é influenciado por polimorfismos na atividade de CYP2D6 e por fármacos que inibem a atividade dessa enzima (como quinidina e fluoxetina, ver Capítulo 4), podem ocorrer interações medicamentosas. O carvedilol também parece *Não disponível nos Estados Unidos.

CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores

atenuar a peroxidação lipídica por radicais livres de oxigênio e inibir a mitogênese de músculo liso vascular independentemente de bloqueio de adrenoceptor. Esses efeitos podem contribuir para os benefícios clínicos do fármaco na insuficiência cardíaca crônica (ver Capítulo 13). O esmolol é um antagonista de adrenoceptor β1-seletivo de ação ultracurta. A estrutura do esmolol contém uma ligação de éster; esterases nos eritrócitos metabolizam rapidamente o esmolol a um metabólito que tem baixa afinidade com receptores β. Em consequência, o esmolol tem uma meia-vida curta (cerca de 10 minutos). Por isso, durante infusões contínuas de esmolol, as concentrações de estado de equilíbrio são alcançadas de imediato, e as ações terapêuticas do fármaco são terminadas de modo rápido quando sua infusão é interrompida. O esmolol pode ser mais seguro de usar do que antagonistas de ação mais longa, em pacientes bastante enfermos que precisam de um antagonista de adrenoceptor β. O esmolol é útil no controle de arritmias supraventriculares, arritmias associadas à tireotoxicose, hipertensão perioperatória e isquemia miocárdica, em pacientes com enfermidade aguda. A butoxamina é um fármaco em pesquisa seletivo para receptores β2. Fármacos β2-bloqueadores seletivos não têm sido pesquisados porque não existe uma aplicação clínica óbvia para eles; nenhum está disponível para uso clínico.

163

pacientes hipertensos respondam a um β-bloqueador usado isoladamente, o fármaco com frequência é utilizado com um diurético ou com um vasodilatador. Apesar da meia-vida curta de muitos β-antagonistas, esses fármacos podem ser administrados 1 ou 2 vezes por dia e ainda ter um efeito terapêutico adequado. O labetalol, um antagonista competitivo α e β, é efetivo na hipertensão, embora sua função final ainda não esteja determinada. O uso desses agentes é discutido em maior detalhe no Capítulo 11. Há algumas evidências de que os fármacos dessa classe são menos efetivos nos idosos e em indivíduos com ancestrais africanos. Entretanto, essas diferenças são relativamente pequenas e podem não se aplicar a um paciente individual. Na verdade, visto que os efeitos sobre a pressão arterial são mensurados com facilidade, o resultado terapêutico dessa indicação pode ser detectado de imediato em qualquer paciente.

Cardiopatia isquêmica Os bloqueadores de adrenoceptores reduzem a frequência dos episódios de angina e melhoram a tolerância ao exercício em muitos pacientes com angina (ver Capítulo  12). Essas ações devem-se a bloqueio de β-receptores cardíacos, resultando em diminuição do trabalho do coração e redução da demanda de oxigênio. A lentificação e a regularização da frequência cardíaca podem contribuir para os benefícios clínicos (Figura 10-7). Múltiplos estudos prospectivos em larga escala indicam que o uso em longo prazo de timolol, propanolol, ou metoprolol, em pacientes que tiveram um infarto do miocárdio, prolonga a sobrevida (Figura  10-8). No presente, os dados são menos prementes quanto ao uso de outros antagonistas de adrenoceptores β além dos três mencionados, para essa indicação. É significativo que inquéritos em muitas populações tenham indicado que os antagonistas de receptores β são subutilizados, levando a morbidade e mortalidade desnecessárias. Além disso, os antagonistas de adrenoceptores β são indicados na fase aguda de

„ fArmAcologiA clínicA dos fármAcos bloqueAdores dos recePtores β Hipertensão Os fármacos bloqueadores de adrenoceptores β têm sido comprovados efetivos e bem tolerados na hipertensão. Embora muitos

Drama

Comédia

Documentário

Frequência cardíaca

110

90

70

50 10

30

50

70

90

110

Tempo (min)

FiGurA 10-7 Frequência cardíaca em um paciente com cardiopatia isquêmica mensurada por telemetria enquanto assiste televisão. As mensurações começaram 1 hora após receber placebo (linha superior, vermelha) ou oxprenolol (linha inferior, azul), um β-antagonista não seletivo com atividade agonista parcial. A frequência cardíaca não somente foi diminuída pelo fármaco nas condições desse experimento, ela também variou muito menos em resposta a estímulos. (Adaptada, com permissão, de Taylor SH: Oxprenolol in clinical practice. Am J Cardiol 1983;52:34D. Copyright Elsevier.)

164

Taxa de mortalidade cumulativa

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

outros distúrbios cardiovasculares

0,30

Foi constatado que os antagonistas de receptores β aumentam o volume sistólico em alguns pacientes com miocardiopatia obstrutiva. Pensa-se que esse efeito benéfico resulta da lentificação da ejeção ventricular e da resistência diminuída ao débito. Os β-antagonistas são úteis no aneurisma dissecante da aorta para diminuir a frequência do desenvolvimento da pressão sistólica. Tem sido alegado que os β-antagonistas previnem desfechos cardiovasculares adversos resultantes de cirurgia não cardíaca, mas isso é controverso.

0,25 0,20 Placebo

0,15 0,10

Timolol

0,05

p = 0,0028

0,00 0

12

24

36

48

60

72

Tempo (meses)

FiGurA 10-8 Efeitos de terapia com β-bloqueador sobre as taxas de mortalidade por todas as causas no quadro de expectativa de vida, durante 6 anos, em 1.884 pacientes sobreviventes de infarto do miocárdio. Os pacientes foram alocados de modo randômico ao tratamento com placebo (linha vermelha tracejada) ou timolol (linha azul sólida). (Reproduzida, com permissão, de Pedersen TR: Six-year follow-up of the Norwegian multicenter study on timolol after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985;313:1055. Copyright © 1985 Massachusetts Medical Society.)

um infarto do miocárdio. Nessa situação, as contraindicações relativas incluem bradicardia, hipotensão, insuficiência ventricular esquerda moderada ou grave, choque, bloqueio cardíaco e doença ativa das vias respiratórias. Foi sugerido que certos polimorfismos em genes de adrenoceptor β2  influenciariam a sobrevivência entre pacientes que utilizam antagonistas após síndromes coronarianas agudas.

Arritmias cardíacas Os β-antagonistas com frequência são efetivos no tratamento de arritmias, tanto supraventriculares quanto ventriculares (ver Capítulo  14). Foi sugerido que a melhoria da sobrevida subsequente ao infarto do miocárdio em pacientes que usam β-antagonistas (Figura 10-8) deve-se à supressão das arritmias, mas isso ainda não foi comprovado. Ao aumentar o período refratário do nodo atrioventricular, os β-antagonistas tornam mais lentas as velocidades de resposta ventricular no flutter e na fibrilação atrial. Esses fármacos também reduzem batimentos ventriculares ectópicos, sobretudo se a atividade ectópica foi precipitada por catecolaminas. O esmolol é particularmente útil contra arritmias agudas perioperatórias porque tem uma duração de ação curta e pode ser administrado por via parenteral. O sotalol tem efeitos antiarrítmicos envolvendo bloqueio de canal iônico em adição a sua ação de β-bloqueador, o que se aborda no Capítulo 14.

insuficiência cardíaca Ensaios clínicos têm demonstrado que pelo menos três β-antagonistas – metoprolol, bisoprolol e carvedilol – são efetivos na redução da mortalidade em pacientes selecionados com insuficiência cardíaca crônica. Embora a administração desses agentes possa piorar a insuficiência cardíaca congestiva aguda, o uso cuidadoso de longa duração com incrementos graduais de doses em pacientes que os toleram pode prolongar a vida. Embora os mecanismos sejam incertos, parecem ter efeitos benéficos no remodelamento do miocárdio e na diminuição do risco de morte súbita (ver Capítulo 13).

Glaucoma (Ver Quadro “Tratamento do glaucoma”.) Verificou-se, por acaso, que a administração sistêmica de fármacos β-bloqueadores para outras indicações reduzia a pressão intraocular em pacientes com glaucoma. Depois, constatou-se que a administração tópica também reduz a pressão intraocular. O mecanismo parece envolver redução da produção de humor aquoso pelo corpo ciliar, que é ativado fisiologicamente por monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). O timolol e β-antagonistas correlatos são adequados para uso local no olho, porque não têm propriedades anestésicas locais. Os β-antagonistas parecem ter uma eficácia comparável à da epinefrina ou pilocarpina no glaucoma de ângulo aberto, e são mais bem tolerados pela maioria dos pacientes. Conquanto a dose máxima diária aplicada localmente (1 mg) seja pequena em comparação com as doses sistêmicas utilizadas no tratamento de hipertensão ou angina (10 a 60 mg), timolol suficiente pode ser absorvido do olho para causar efeitos adversos graves no coração e nas vias aéreas, em indivíduos suscetíveis. O timolol tópico pode interagir com o verapamil administrado por via oral e aumentar o risco de bloqueio cardíaco. Betaxolol, carteolol, levobunolol e metipranolol também são aprovados para o tratamento de glaucoma. O betaxolol tem a vantagem potencial de ser β1-seletivo; ainda não se determinou o quanto essa vantagem potencial pode diminuir efeitos adversos sistêmicos. O fármaco aparentemente tem causado a piora de sintomas pulmonares em alguns pacientes.

Hipertireoidismo A ação excessiva de catecolaminas é um aspecto importante da fisiopatologia do hipertireoidismo, principalmente em relação ao coração (ver Capítulo 38). Os β-antagonistas são benéficos nessa condição. Os efeitos presumivelmente relacionam-se com o bloqueio de adrenoceptores e, talvez em parte, com a inibição da conversão periférica de tiroxina em tri-iodotironina. A última ação pode variar de um β-antagonista para outro. O propranolol tem sido bastante usado em pacientes com tempestade tireoidiana (hipertireoidismo grave); é utilizado com cautela em pacientes com essa condição para controlar a taquicardia supraventricular que com frequência precipita insuficiência cardíaca.

Doenças neurológicas O propranolol reduz a frequência e intensidade da enxaqueca. Entre outros antagonistas de receptores β com eficácia preventiva estão incluídos o metoprolol e, provavelmente, também atenolol, timolol e nadolol. O mecanismo não é conhecido. Como a atividade simpática pode aumentar o tremor do músculo esquelético, não surpreende que se tenha verificado que

CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores

os β-antagonistas reduzem certos tremores (ver Capítulo 28). As manifestações somáticas de ansiedade podem responder drasticamente a doses baixas de propranolol, sobretudo quando tomadas de modo profilático. Por exemplo, foi encontrado benefício em músicos com ansiedade de performance (“medo de palco”). O propranolol pode contribuir para o tratamento sintomático da abstinência de álcool em alguns pacientes.

Miscelânea Tem sido verificado que os antagonistas de receptores β diminuem a pressão da veia porta em pacientes com cirrose. Há evidências de que tanto o propranolol como o nadolol diminuem a incidência do primeiro episódio de sangramento por varizes esofágicas e a taxa de mortalidade associada a hemorragia em pacientes com cirrose. O nadolol, em combinação com mononitrato de isossorbida, parece mais eficaz do que a escleroterapia na prevenção da recorrência de hemorragia em pacientes que sangraram previamente por varizes esofágicas. A ligação de veias varicosas em combinação com um β-antagonista pode ser mais eficaz. Na era atual de novos usos em fármacos estabelecidos que são bem tolerados, benefícios inesperados podem surgir. Hemangiomas infantis são os tumores vasculares mais comuns em crianças, que podem desfigurar ou prejudicar funções vitais. Verificou-se que o propanolol a 2 mg/kg/dia reduz volume, cor e elevação do hemangioma infantil em lactentes com menos de 6 meses e crianças até 5 anos, talvez substituindo fármacos mais tóxicos como glicocorticoides sistêmicos, vincristina e interferona-alfa.

escolhA de um fármAco AntAgonistA de AdrenocePtores β O propranolol é o padrão ao qual os β-antagonistas mais novos para uso sistêmico têm sido comparados. Em vários anos de uso muito amplo, verificou-se que o propranolol é um fármaco seguro e efetivo para muitas indicações. Como é possível que algumas ações de um antagonista de receptor β estejam relacionadas com algum outro efeito do fármaco, esses fármacos não devem ser considerados intercambiáveis para todas as aplicações. Por exemplo, apenas β-antagonistas sabidamente efetivos em insuficiência cardíaca estável ou em terapia profilática depois de infarto do miocárdio devem ser usados para essas indicações. É possível que os efeitos benéficos de um fármaco nessas situações não sejam compartilhados por outro agente da mesma classe. As possíveis vantagens e desvantagens de agonistas parciais de β-receptores ainda não foram definidas de forma clara em situações clínicas, embora as evidências atuais sugiram que eles são, provavelmente, menos eficazes na prevenção secundária depois de um infarto do miocárdio em comparação com agonistas puros.

toxicidAde clínicA dos fármAcos AntAgonistAs de recePtores β Muitos efeitos colaterais têm sido relatados sobre o propranolol, mas em sua maioria leves. Bradicardia é o efeito colateral cardíaco mais comum dos fármacos β-bloqueadores. Às vezes pacientes observam frieza das mãos e pés no inverno. Os efeitos

165

no SNC incluem sedação leve, sonhos vívidos e, raramente, depressão. Deve-se considerar com seriedade a suspensão do uso de β-bloqueadores em qualquer paciente que desenvolva depressão psiquiátrica, se for viável do ponto de vista clínico. Tem sido alegado que fármacos antagonistas de β-receptores com baixa solubilidade lipídica estão associados com uma incidência mais baixa de efeitos adversos no SNC do que os compostos com solubilidade lipídica maior (Tabela 10-2). Estudos adicionais, desenhados para comparar efeitos adversos no SNC de vários fármacos, são necessários antes que possam ser feitas recomendações específicas, embora pareça razoável tentar os fármacos hidrófilos nadolol ou atenolol em um paciente que sinta efeitos desagradáveis no SNC com outros β-bloqueadores. Os principais efeitos colaterais dos fármacos antagonistas de receptores β relacionam-se com as consequências previsíveis do bloqueio β. O bloqueio de receptores β2  associado ao uso de agentes não seletivos causa piora da asma preexistente e de outras formas de obstrução das vias respiratórias, sem ter essas consequências em indivíduos normais. De fato, a asma relativamente trivial pode se tornar grave depois do bloqueio β. Entretanto, por causa de seu potencial de salvar vidas na doença cardiovascular, forte consideração deve ser dada a ensaios terapêuticos individualizados em alguns grupos de pacientes, como aqueles com DPOC com indicações apropriadas para β-bloqueadores. Ainda que tenham menos efeitos nas vias respiratórias do que os β-antagonistas não seletivos, os fármacos β1-seletivos devem ser usados com muito cuidado em pacientes com doença reativa das vias respiratórias. Os antagonistas β1-seletivos em geral são bem tolerados em pacientes com doença vascular periférica leve a moderada, mas é necessário cautela em pacientes com doença vascular periférica grave ou distúrbios vasospásticos. O bloqueio de receptores β deprime a contratilidade e excitabilidade do miocárdio. Em pacientes com função miocárdica anormal, o débito cardíaco pode depender do impulso simpático. Se esse estímulo for removido por bloqueio β, pode suceder descompensação clínica. Assim, deve-se exercer cautela ao se iniciar um antagonista de receptores β em pacientes com insuficiência cardíaca compensada, embora o uso em longo prazo desses fármacos nesses pacientes possa prolongar a vida. Um efeito adverso cardíaco potencialmente fatal de um β-antagonista pode ser superado diretamente com isoproterenol ou glucagon (o glucagon estimula o coração por meio de receptores de glucagon, que não são bloqueados por β-antagonistas), mas nenhum desses métodos é isento de perigo. Uma dose muito pequena de um β-antagonista (p. ex., 10 mg de propranolol) pode provocar insuficiência cardíaca grave em um indivíduo suscetível. Beta-bloqueadores podem interagir com o antagonista de cálcio verapamil; hipotensão grave, bradicardia, insuficiência cardíaca e anormalidades da condução cardíaca têm sido, todas, descritas. Esses efeitos colaterais podem surgir até mesmo em pacientes suscetíveis que usam um β-bloqueador tópico (oftálmico) e verapamil oral. Pacientes com cardiopatia isquêmica ou hipertensão renovascular podem estar em risco aumentado se o bloqueio β for interrompido subitamente. O mecanismo desse efeito pode envolver regulação para cima do número de receptores β. Até que estejam disponíveis evidências melhores com relação à magnitude do risco, a prudência recomenda a diminuição gradual em vez da interrupção abrupta da dosagem quando esses fármacos são suspensos, especialmente em fármacos com meias-vidas curtas, como propranolol e metoprolol.

166

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

A incidência de episódios hipoglicêmicos exacerbados por agentes β-bloqueadores em diabéticos é desconhecida. Não obstante, é desaconselhável o uso de β-antagonistas em pacientes diabéticos dependentes de insulina que estão sujeitos a reações hipoglicêmicas frequentes, se terapias alternativas estiverem disponíveis. Os antagonistas β1-seletivos oferecem alguma vantagem nesses pacientes, pois a velocidade de recuperação da

hipoglicemia pode ser mais rápida em comparação com aquela em diabéticos que utilizam antagonistas não seletivos de adrenoceptores β. Há um benefício potencial considerável desses fármacos em diabéticos depois de um infarto do miocárdio, de modo que o balanço de risco versus benefício deve ser avaliado em pacientes individuais.

resuMo Antagonistas simpáticos subclasse, fármaco

Mecanismo de ação

ANTAGoNisTAs De α-ADreNoCePTores   •  Fenoxibenzamina Bloqueio irreversível de α1 e α2 • ativação barorreflexa  indireta

Farmacocinética, toxicidades, interações

efeitos

Aplicações clínicas

Abaixa a pressão arterial (PA) •  frequência cardíaca (FC) aumenta devido à ativação barorreflexa

Feocromocitoma •  estados de elevação de catecolaminas

Bloqueador irreversível • duração  > 1 dia • Toxicidade: hipotensão ortostática • taquicardia • isquemia  miocárdica

  •  Fentolamina

Bloqueio irreversível de α1 e α2

Bloqueia vasoconstrição α-mediada, abaixa PA, aumenta FC (barorreflexo)

Feocromocitoma

Meia-vida ~45 min após injeção IV

  •  Prazosina   •  Doxazosina   •  Terazosina

Bloqueio de α1, mas não α2

Abaixa PA

Hipertensão • HPB

Efeito depressor maior com primeira dose pode causar hipotensão ortostática

  •  Tansulosina

A tansulosina é levemente seletiva para α1A

Bloqueio α1A pode relaxar músculos lisos prostáticos mais que musculatura lisa vascular

HPB

Hipotensão ortostática pode ser menos comum com este subtipo

  •  Ioimbina

Bloqueia α2 • provoca  aumento da atividade simpática central • liberação  de norepinefrina aumentada

Eleva PA e FC

Disfunção erétil em homens • hipotensão

Pode causar ansiedade • excesso  de efeito pressor se transportador de norepinefrina for bloqueado

  •   Labetalol (ver seção do  carvedilol adiante)

Bloqueio β > α1

Abaixa PA com aumento limitado de FC

Hipertensão

Oral, parenteral • Toxicidade: menos taquicardia que outros agentes α1

ANTAGoNisTAs De β-ADreNoCePTores   •  Propranolol   •  Nadolol   •  Timolol

Bloqueio β1 e β2

Abaixa FC e PA • reduz renina

Hipertensão • angina de  peito • arritmias •  enxaqueca •  hipertireoidismo •  glaucoma (timolol tópico)

Oral, parenteral • Toxicidade: bradicardia • piora da asma  • fadiga • sonhos vívidos  • mãos frias

       

•  Metoprolol •  Atenolol •  Betaxolol •  Nebivolol

Bloqueio β1 e β2

Abaixa FC e PA • reduz renina •  pode ser mais seguro na asma

Angina de peito •  hipertensão • arritmias •  glaucoma (betaxolol tópico)

Toxicidade: bradicardia • fadiga  • sonhos vívidos • mãos frias

  •  Butoxamina1

Bloqueia β2 > β1

Aumenta resistência periférica

Nenhuma indicação clínica

Toxicidade: provocação de asma

             

β1, β2, com efeito simpatomimético intrínseco (agonista parcial)

Abaixa PA • abaixa FC  modestamente

Hipertensão • arritmias •  enxaqueca • pode evitar  piora de bradicardia

Oral • Toxicidade: fadiga • sonhos  vívidos • mãos frias

•  Pindolol •  Acebutolol •  Carteolol •  Bopindolol1 •  Oxprenolol1 •  Celiprolol1 •  Pembutolol

(continua)

CAPÍTuLo 10 Fármacos antagonistas de adrenoceptores

subclasse, fármaco

Mecanismo de ação

  •  Carvedilol   •  Medroxalol1   •   Bucindolol1 (ver labetalol anteriormente)

Bloqueio β > α1

  •  Esmolol

β 1 > β2

efeitos

Aplicações clínicas

Bloqueio cardíaco β muito breve

iNiBiDor DA TirosiNA HiDroXiLAse   •  Metirosina Bloqueia a tirosina hidroxilase Abaixa PA • pode provocar  • reduz a síntese de dopamina,  efeitos extrapiramidais (devido norepinefrina e epinefrina a dopamina baixa no SNC)

167

Farmacocinética, toxicidades, interações

Insuficiência cardíaca

Oral, meia-vida longa • Toxicidade: fadiga

Controle rápido de PA e arritmias, tireotoxicose e isquemia miocárdica no intraoperatório

Parenteral apenas • meia-vida  ~10 min • Toxicidade: bradicardia • hipotensão

Feocromocitoma

Toxicidade: sintomas extrapiramidais • hipotensão  ortostática • cristalúria

1

Não disponível nos Estados Unidos. HPB, hiperplasia prostática benigna.

P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo BLoQueADores ALFA Alfuzosina Doxazosina Fenoxibenzamina Fentolamina Prazosina Silodosina Tansulosina Terazosina Tolazolina BLoQueADores BeTA Acebutolol Atenolol Betaxolol Oral Oftálmico Bisoprolol Carteolol Oral Oftálmico Carvedilol Esmolol Labetalol Levobunolol Metipranolol Metoprolol Nadolol Nebivolol Pembutolol Pindolol Propranolol Sotalol Timolol Oral Oftálmico iNiBiDor DA TirosiNA HiDroXiLAse Metirosina

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168

seÇÃo ii

Fármacos autonômicos

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o A paciente tinha um feocromocitoma. O tumor secreta catecolaminas, especialmente norepinefrina e epinefrina, resultando em aumento da pressão arterial (via receptores α1) e da frequência cardíaca (via receptores β1). O feocromocitoma estava na glândula suprarrenal esquerda e foi identificado por imagem de MIBG, que marca tecidos que tenham transportadores de norepinefrina em sua superfície celular (ver texto). Além disso, a paciente apresentava elevação plasmática e urinária de norepinefrina, epinefrina e seus metabólitos, normetanefrina e metanefrina. As catecolaminas fizeram subir a pressão arterial e a frequência

cardíaca, produzindo um episódio típico durante seu exame, talvez precipitado nesse caso por compressão externa quando o médico palpou o abdome. Sua sudorese profusa foi típica e parcialmente causada por receptores α1, embora a grande magnitude dos suores abundantes no feocromocitoma nunca tenha sido completamente explicada. O tratamento consistiria em controle pré-operatório da pressão arterial e normalização da volemia caso reduzida, seguidos por ressecção cirúrgica do tumor. O controle de extremos de pressão arterial poderia ser necessário durante a cirurgia, provavelmente com nitroprusseto.

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O

III

Fármacos cardiovasculares e renais C A P Í T U L O

Agentes anti-hipertensivos

11

Neal L. Benowitz, MD

esTuDo De CAso Um homem de 35 anos apresenta pressão arterial de 150/95 mmHg. Em geral, parece uma pessoa saudável, é sedentário, toma alguns drinques por dia e não fuma. Tem história familiar de hipertensão, com morte do pai por infarto do miocárdio aos 55 anos. No exame físico, só é notável a presença de obesidade moderada. O nível

A hipertensão é a doença cardiovascular mais comum. Em um levantamento conduzido em 2009, foi constatada a presença de hipertensão em 28% dos adultos norte-americanos e em 60% dos adultos com 65 anos ou mais. A prevalência varia com a idade, raça, educação e muitos outros fatores. De acordo com alguns estudos, 60 a 80% dos homens e das mulheres irão desenvolver hipertensão em torno dos 80  anos. A hipertensão arterial, quando persistente, provoca lesão nos vasos sanguíneos, nos rins, no coração e no cérebro, levando ao aumento na incidência de insuficiência renal, coronariopatia, insuficiência cardíaca, acidente vascular encefálico (AVE) e demência. Foi constatado que a redução farmacológica efetiva da pressão arterial impede a lesão dos vasos sanguíneos e diminui substancialmente as taxas de morbidade e de mortalidade. Lamentavelmente, vários estudos indicam que apenas 33 a 50% dos norte-americanos com hipertensão têm um controle adequado da pressão arterial. Há muitos fármacos eficazes disponíveis. O conhecimento de seus mecanismos anti-hipertensivos e de seus locais de ação possibilita a previsão acurada de sua eficácia

de colesterol total é de 220 mg/dL e o de colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL), de 40 mg/dL, o nível de glicose em jejum é de 105 mg/dL. A radiografia de tórax é normal e o eletrocardiograma revela aumento do ventrículo esquerdo. Como você trataria esse paciente?

e toxicidade. O uso racional desses agentes, isoladamente ou em associação, pode reduzir a pressão arterial, com risco mínimo de toxicidade grave na maioria dos pacientes.

HiPerTeNsÃo e reGuLAÇÃo DA PressÃo ArTeriAL Diagnóstico O diagnóstico de hipertensão baseia-se em medidas repetidas e reproduzíveis de elevação da pressão arterial (Tabela  11-1). O diagnóstico serve, basicamente, para prever as consequências do distúrbio para o paciente; raramente inclui um relato sobre a causa da hipertensão. Estudos epidemiológicos indicam que os riscos de lesão renal, cardíaca e cerebral estão diretamente relacionados com o grau de elevação da pressão arterial. Até mesmo a hipertensão leve (pressão arterial de 140/90  mmHg) aumenta o risco de

170

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

TABeLA 11-1 Classificação da hipertensão com base na pressão arterial Pressão sistólica/diastólica (mmHg)

Categoria

 160/100 mmHg), essa ação é inadequada para impedir todas as sequelas da hipertensão; entretanto, os inibidores da ECA possuem importantes benefícios em longo prazo na prevenção ou redução da doença renal em indivíduos diabéticos e na redução da insuficiência cardíaca. Por fim, os efeitos tóxicos de alguns fármacos efetivos impedem o seu uso na dose efetiva máxima. Na prática, quando a hipertensão não responde de forma adequada ao esquema de um único fármaco, adiciona-se um segundo, de classe diferente, com mecanismo de ação distinto e padrão diferente de toxicidade. Se a resposta ainda for inadequada, e a adesão ao tratamento for comprovadamente satisfatória, pode-se acrescentar um terceiro fármaco. Se três fármacos (incluindo, habitualmente, um diurético) forem inadequados, devem-se considerar outras causas de hipertensão resistente, como ingestão dietética excessiva de sódio, uso de anti-inflamatório não esteroide ou agentes estimulantes, ou presença de hipertensão secundária. Em alguns casos, pode haver necessidade de um fármaco adicional.

quando o volume sanguíneo estiver dentro de 95% do normal, porém se torna demasiado elevada se o volume sanguíneo alcança 105% do normal.

uso de diuréticos Os locais de ação no rim e a farmacocinética de vários agentes diuréticos são discutidos no Capítulo 15. Os diuréticos tiazídicos mostram-se apropriados para a maioria dos pacientes com hipertensão leve ou moderada e com normalidade das funções cardíaca e renal. Embora todos os diuréticos tiazídicos reduzam a pressão arterial, o uso preferencial da clortalidona em lugar de outros é sustentado por evidências de uma redução dos eventos cardiovasculares em ensaios clínicos de grande porte. A clortalidona pode ser mais efetiva do que a hidroclorotiazida em virtude de sua meia-vida mais longa. São necessários diuréticos mais potentes (p. ex., os que atuam sobre a alça de Henle), como a furosemida, na hipertensão grave, quando são utilizados múltiplos fármacos com propriedades de retenção de sódio; na insuficiência renal, quando a taxa de filtração glomerular é inferior a 30 a 40 mL/min, e na insuficiência cardíaca ou cirrose, em que a retenção de sódio é acentuada. Os diuréticos poupadores de potássio são úteis tanto para evitar a depleção excessiva de potássio como para aumentar os efeitos natriuréticos de outros diuréticos. Os antagonistas do receptor de aldosterona, em particular, também exercem um efeito favorável sobre a função cardíaca em indivíduos com insuficiência cardíaca. Algumas características farmacocinéticas da hidroclorotiazida, bem como as doses iniciais e de manutenção habituais,

174

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

Fármacos vasodilatadores

Diminuição da resistência vascular sistêmica

1

Diminuição da excreção renal de sódio

Aumento da descarga do sistema nervoso simpático

Diminuição da pressão arterial 2

1

Aumento da liberação de renina 2

Aumento da liberação da aldosterona

Aumento da angiotensina II

Retenção de sódio, aumento do volume plasmático

2

Aumento da Aumento Aumento da Diminuição da resistência da frequência contratividade capacitância vascular cardíaca cardíaca venosa sistêmica

Elevação da pressão arterial

Aumento do débito cardíaco

FiGurA 11-4 Respostas compensatórias aos vasodilatadores; base da terapia combinada com β-bloqueadores e diuréticos. queado por diuréticos. 2 Efeito bloqueado por β-bloqueadores.

estão listadas na Tabela 11-2. Embora os diuréticos tiazídicos sejam mais natriuréticos em doses mais altas (até 100 a 200 mg de hidroclorotiazida), quando usados como fármacos isolados, a administração de doses baixas (25 a 50 mg) exerce um efeito anti-hipertensivo tão acentuado quanto doses altas. Em contraste com os tiazídicos, a resposta da pressão arterial aos diuréticos de alça continua aumentando com doses muitas vezes acima da dose terapêutica habitual.

Toxicidade dos diuréticos No tratamento da hipertensão, o efeito colateral mais comum dos diuréticos (exceto os diuréticos poupadores de potássio) consiste em depleção de potássio. Embora graus leves de hipopotassemia sejam bem tolerados por muitos pacientes, a hipopotassemia pode ser perigosa em indivíduos em uso de digitálicos, naqueles que apresentam arritmias crônicas ou naqueles que sofreram infarto agudo do miocárdio ou que têm disfunção ventricular esquerda. A perda de potássio está acoplada com a reabsorção de sódio, de modo que a restrição do aporte nutricional de sódio minimiza a perda de potássio. Os diuréticos também podem causar depleção de magnésio, comprometer a tolerância à glicose e aumentar as concentrações séricas de lipídeos. Os diuréticos aumentam as concentrações de ácido úrico e podem precipitar a gota. O uso de doses baixas minimiza esses efeitos metabólicos adversos, sem comprometer a ação

1

Efeito blo-

anti-hipertensiva. Os diuréticos poupadores de potássio podem produzir hiperpotassemia, particularmente em pacientes com insuficiência renal e naqueles em uso de inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores de angiotensina; a espironolactona (um esteroide) está associada à ginecomastia.

FárMACos Que ALTerAM A FuNÇÃo Do sisTeMA NerVoso siMPáTiCo Em muitos pacientes, a hipertensão é iniciada e mantida, pelo menos em parte, por ativação neural simpática. Em pacientes com hipertensão moderada a grave, os esquemas farmacológicos mais efetivos incluem um fármaco que inibe a função do sistema nervoso simpático. Os fármacos que pertencem a esse grupo são classificados de acordo com o local em que comprometem o arco reflexo simpático (Figura  11-2). Essa classificação neuroanatômica explica as diferenças proeminentes nos efeitos cardiovasculares dos fármacos e possibilita ao médico prever as interações desses fármacos entre si e com outros. As subclasses de fármacos simpaticoplégicos exibem diferentes padrões de toxicidade potencial. Os fármacos que

CAPÍTuLo 11 Agentes anti-hipertensivos

175

TABeLA 11-2 Características farmacocinéticas e doses de fármacos anti-hipertensivos orais selecionados Fármaco

Meia-vida (h)

Biodisponibilidade (porcentagem)

Dose inicial sugerida

Faixa posológica de manutenção habitual

redução da dose necessária na insuficiência renal moderada1

Anlodipino

35

65

2,5 mg/dia

5-10 mg/dia

Não

Atenolol

6

60

50 mg/dia

50-100 mg/dia

Sim

Benazepril

0,62

35

5-10 mg/dia

20-40 mg/dia

Sim

Captopril

2,2

65

50-75 mg/dia

75-150 mg/dia

Sim

Clortalidona

40-60

65

25 mg/dia

25-50 mg/dia

Não

Clonidina

8-12

95

0,2 mg/dia

0,2-1,2 mg/dia

Sim

Diltiazem

3,5

40

120-140 mg/dia

240-360 mg/dia

Não

Guanetidina

120

3-50

10 mg/dia

25-50 mg/dia

Possível

Hidralazina

1,5-3

25

40 mg/dia

40-200 mg/dia

Não

Hidroclorotiazída

12

70

25 mg/dia

25-50 mg/dia

Não

Lisinopril

12

25

10 mg/dia

10-80 mg/dia

Sim

Losartana

1-23

36

50 mg/dia

25-100 mg/dia

Não

Metildopa

2

25

1 g/dia

1-2 g/dia

Não

Metoprolol

3-7

40

50-100 mg/dia

200-400 mg/dia

Não

Minoxidil

4

90

5-10 mg/dia

40 mg/dia

Não

Nebivolol

12

Nd4

5 mg/dia

10-40 mg/dia

Não

Nifedipino

2

50

30 mg/dia

30-60 mg/dia

Não

Prazosina

3-4

70

3 mg/dia

10-30 mg/dia

Não

Propranolol

3-5

25

80 mg/dia

80-480 mg/dia

Não

Reserpina

24-48

50

0,25 mg/dia

0,25 mg/dia

Não

Verapamil

4-6

22

180 mg/dia

240-480 mg/dia

Não

1

Depuração da creatinina ≥ 30 mL/min. Muitos desses fármacos exigem um ajuste da dose se a depuração da creatinina cair para menos de 30 mL/min.

2

O metabólito ativo do benazepril tem uma meia-vida de 10 horas.

3

O metabólito ativo da losartana tem uma meia-vida de 3 a 4 horas.

4

Nd, não determinada.

reduzem a pressão arterial por meio de suas ações sobre o sistema nervoso central (SNC) tendem a causar sedação e depressão mental e podem produzir distúrbios do sono, inclusive pesadelos. Os fármacos que inibem a transmissão por meio dos gânglios autônomos (bloqueadores ganglionares) produzem toxicidade, devido à inibição da regulação parassimpática, além de um bloqueio simpático profundo, e não são mais utilizados. Os fármacos cuja principal atuação é diminuir a liberação de norepinefrina das terminações nervosas simpáticas produzem efeitos que se assemelham aos da simpatectomia cirúrgica, inclusive inibição da ejaculação e hipotensão, que aumenta com a postura ereta e após o exercício. Os fármacos que bloqueiam os receptores adrenérgicos pós-sinápticos produzem um espectro mais seletivo de efeitos, conforme a classe de receptores aos quais se ligam. Por fim, convém assinalar que todos os agentes que reduzem a pressão arterial ao modificar a função simpática podem produzir efeitos compensatórios por meio de mecanismos que não dependem dos nervos adrenérgicos. Por conseguinte, o efeito anti-hipertensivo de qualquer um desses agentes usado isoladamente pode ser limitado pela retenção renal de sódio e expansão do volume sanguíneo. Por esse motivo, os agentes anti-hipertensivos simpaticoplégicos são mais efetivos quando usados concomitantemente com um diurético.

fármAcos simPAticoPlégicos de AçÃo centrAl Os fármacos simpaticoplégicos de ação central já foram amplamente usados no tratamento da hipertensão. Com exceção da clonidina, esses fármacos são raramente utilizados hoje em dia

Mecanismo e locais de ação Esses agentes reduzem a descarga simpática dos centros vasomotores no tronco encefálico, porém permitem que esses centros conservem ou até mesmo aumentem a sua sensibilidade ao controle barorreceptor. Por conseguinte, as ações anti-hipertensivas e tóxicas desses fármacos geralmente dependem menos da postura do que dos efeitos de fármacos que atuam diretamente sobre neurônios simpáticos periféricos. A metildopa (l-α-metil-3,4-di-hidroxifenilalanina) é um análogo do l-dopa, convertido em α-metildopamina e α-metilnorepinefrina; essa via é diretamente paralela à síntese de norepinefrina a partir do dopa, ilustrada na Figura 6-5. A α-metilnorepinefrina é armazenada em vesículas de nervos adrenérgicos, onde substitui estequiometricamente a norepinefrina, sendo liberada por estimulação nervosa para interagir com receptores adrenérgicos pós-sinápticos. Entretanto, essa substituição da norepinefrina por um falso transmissor nos neurônios

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Fármacos cardiovasculares e renais

periféricos não é responsável pelo efeito anti-hipertensivo da metildopa, visto que a α-metilnorepinefrina liberada é um agonista efetivo dos receptores α-adrenérgicos que medeiam a constrição simpática periférica das arteríolas e das vênulas. Com efeito, a ação anti-hipertensiva da metildopa parece ser devido à estimulação dos receptores α-adrenérgicos centrais pela α-metilnorepinefrina ou α-metildopamina. A ação anti-hipertensiva da clonidina, um derivado 2-imidazolínico, foi descoberta enquanto se testava o fármaco para uso como descongestionante nasal. Após injeção intravenosa, a clonidina produz uma breve elevação da pressão arterial, seguida de hipotensão mais prolongada. A resposta pressora deve-se à estimulação direta dos receptores α-adrenérgicos nas arteríolas. O fármaco é classificado como agonista parcial nos receptores α visto que também inibe os efeitos pressores de outros α-agonistas. Evidências consideráveis indicam que o efeito hipotensor da clonidina é exercido sobre os receptores α-adrenérgicos no bulbo. Nos animais, o efeito hipotensor da clonidina é impedido pela administração central de α-antagonistas. A clonidina reduz o tônus simpático e aumenta o tônus parassimpático, resultando em diminuição da pressão arterial e bradicardia. A redução da pressão é acompanhada de um declínio nos níveis circulantes de catecolaminas. Essas observações sugerem que a clonidina sensibiliza os centros vasomotores do tronco encefálico à inibição por barorreflexos. Assim, os estudos da clonidina e da metildopa sugerem que a regulação normal da pressão arterial envolve neurônios adrenérgicos centrais que modulam os reflexos barorreceptores. Tanto a clonidina como a α-metilnorepinefrina ligam-se mais firmemente aos receptores α2-adrenérgicos do que aos α1. Conforme assinalado no Capítulo 6, os receptores α2 estão localizados em neurônios adrenérgicos pré-sinápticos, bem como em alguns locais pós-sinápticos. É possível que a clonidina e a α-metilnorepinefrina atuem no cérebro, reduzindo a liberação de norepinefrina nos sítios receptores relevantes. Como alternativa, esses fármacos podem atuar sobre os receptores α2-adrenérgicos pós-sinápticos, inibindo a atividade de neurônios apropriados. Por fim, a clonidina liga-se também a um sítio não receptor adrenérgico, o receptor de imidazolina, que também pode mediar efeitos anti-hipertensivos. A metildopa e a clonidina produzem efeitos hemodinâmicos ligeiramente diferentes: a clonidina diminui mais a frequência cardíaca e o débito cardíaco do que a metildopa. Essa diferença sugere que os dois fármacos não possuem locais de ação idênticos. Atuam principalmente sobre diferentes populações de neurônios nos centros vasomotores do tronco encefálico. O guanabenzo e a guanfacina são agentes anti-hipertensivos de ação central, que compartilham os efeitos da clonidina na estimulação dos receptores α-adrenérgicos centrais. Não parecem oferecer qualquer vantagem em relação à clonidina e raramente são usados.

metildoPA A metildopa foi amplamente usada no passado; todavia, na atualidade, é prescrita sobretudo para a hipertensão durante a gravidez. A metildopa baixa a pressão arterial, principalmente pela redução da resistência vascular periférica, com diminuição variável da frequência cardíaca e do débito cardíaco.

A maioria dos reflexos cardiovasculares permanece intacta após a administração de metildopa, e a redução da pressão arterial não depende acentuadamente da postura. Algumas vezes, ocorre hipotensão postural (ortostática), particularmente nos pacientes com depleção de volume. Uma vantagem potencial da metildopa é o fato de que ela causa redução da resistência vascular renal. OH

HO

HO

CH2

C

O

C

NH2

CH3 α-metildopa (grupo α-metila em cor)

Farmacocinética e dosagem As características farmacocinéticas da metildopa estão relacionadas na Tabela 11-2. A metildopa entra no cérebro por meio de um transportador de aminoácidos aromáticos. A dose oral habitual de metildopa produz seu efeito anti-hipertensivo máximo em 4 a 6 horas, podendo o efeito persistir por um período de até 24 horas. Como o efeito depende do acúmulo e do armazenamento de um metabólito (a α-metilnorepinefrina) nas vesículas das terminações nervosas, a ação persiste após o desaparecimento do fármaco original da circulação.

Toxicidade O efeito indesejável mais comum da metildopa consiste em sedação, particularmente no início do tratamento. Com a terapia de longo prazo, os pacientes podem queixar-se de cansaço mental persistente e diminuição da concentração mental. Podem ocorrer pesadelos, depressão mental, vertigem e sinais extrapiramidais, embora sejam relativamente raros. Tanto em homens quanto em mulheres tratados com metildopa, pode ocorrer lactação associada a um aumento da secreção de prolactina. Esse efeito tóxico é provavelmente mediado pela inibição dos mecanismos dopaminérgicos no hipotálamo. Outros efeitos colaterais importantes da metildopa consistem na obtenção de um teste de Coombs positivo (observado em 10 a 20% dos pacientes tratados durante mais de 12 meses), que algumas vezes dificulta a realização de uma prova cruzada para transfusão e que raramente está associado a anemia hemolítica, bem como a hepatite e febre medicamentosa. A interrupção do fármaco geralmente resulta em regressão imediata dessas anormalidades.

clonidinA A redução da pressão arterial pela clonidina decorre de uma diminuição do débito cardíaco, devido à frequência cardíaca diminuída e ao relaxamento dos vasos de capacitância, bem como de uma redução da resistência vascular periférica. CI N NH N CI Clonidina

CAPÍTuLo 11 Agentes anti-hipertensivos

A redução da pressão arterial pela clonidina é acompanhada de diminuição da resistência vascular renal e manutenção do fluxo sanguíneo renal. À semelhança da metildopa, a clonidina reduz a pressão arterial em decúbito dorsal e apenas raramente provoca hipotensão postural. Os efeitos pressores da clonidina não são observados após a ingestão de doses terapêuticas do fármaco, porém uma superdosagem maciça pode ser complicada por hipertensão grave.

Farmacocinética e dosagem As características farmacocinéticas típicas da clonidina estão relacionadas na Tabela 11-2. A clonidina é lipossolúvel e penetra rapidamente no cérebro a partir da circulação. Devido a sua meia-vida relativamente curta e ao fato de que o seu efeito anti-hipertensivo está diretamente relacionado com a concentração sanguínea, a clonidina oral deve ser administrada duas vezes ao dia (ou na forma de adesivo, ver adiante) para manter um controle uniforme da pressão arterial. Entretanto, ao contrário da metildopa, a curva de dose-resposta da clonidina é tal que as doses crescentes são mais efetivas (porém também mais tóxicas). Dispõe-se também de uma preparação transdérmica de clonidina que reduz a pressão arterial durante 7 dias após uma única aplicação. Essa preparação parece produzir menos sedação do que os comprimidos de clonidina; entretanto, está frequentemente associada a reações cutâneas locais.

Toxicidade É comum a ocorrência de ressecamento da boca e sedação. Ambos os efeitos são mediados centralmente, dependem da dose e coincidem cronologicamente com o efeito anti-hipertensivo do fármaco. A clonidina não deve ser administrada a pacientes que correm risco de depressão mental, e o seu uso deve ser interrompido se isso ocorrer durante a terapia. O tratamento concomitante com antidepressivos tricíclicos pode bloquear o efeito anti-hipertensivo da clonidina. Acredita-se que a interação se deve às ações dos agentes tricíclicos no bloqueio dos receptores α-adrenérgicos. A interrupção da clonidina após uso prolongado, particularmente em doses altas (mais de 1 mg/dia), pode resultar em crise hipertensiva potencialmente fatal, mediada pelo aumento da atividade nervosa simpática. Os pacientes apresentam nervosismo, taquicardia, cefaleia e sudorese após a omissão de uma ou duas doses do fármaco. Devido ao risco de grave crise hipertensiva quando a clonidina é subitamente suspensa, essa possibilidade deve ser comunicada a todos os pacientes que utilizam esse fármaco. Se houver necessidade de interromper o uso, a suspensão deve ocorrer de modo gradual, enquanto são introduzidos outros agentes anti-hipertensivos em seu lugar. O tratamento da crise hipertensiva consiste em reinstituição da terapia com clonidina ou administração de agentes bloqueadores dos receptores α ou β-adrenérgicos.

Agentes bloqueAdores gAnglionAres Historicamente, os fármacos que bloqueiam a ativação dos neurônios autônomos pós-ganglionares pela acetilcolina estavam entre os primeiros fármacos utilizados no tratamento da hipertensão. A maioria desses agentes não está mais disponível, devido aos efeitos tóxicos intoleráveis relacionados com a sua ação primária (ver adiante).

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Os bloqueadores ganglionares bloqueiam competitivamente os bloqueadores colinérgicos nicotínicos dos neurônios pós-ganglionares nos gânglios tanto simpáticos como parassimpáticos. Além disso, esses fármacos podem bloquear de forma direta o canal de acetilcolina nicotínico, da mesma maneira que os bloqueadores nicotínicos neuromusculares. Os efeitos colaterais dos bloqueadores ganglionares consistem em extensões diretas de seus efeitos farmacológicos. Esses efeitos incluem tanto simpaticoplegia (hipotensão ortostática excessiva e disfunção sexual) como parassimpaticoplegia (constipação intestinal, retenção urinária, precipitação de glaucoma, visão turva, ressecamento da boca, etc.). Esses efeitos tóxicos graves constituem o principal motivo para o abandono dos bloqueadores ganglionares na terapia da hipertensão.

Agentes bloqueAdores dos neurônios Esses fármacos reduzem a pressão arterial ao impedirem a liberação fisiológica normal da norepinefrina dos neurônios simpáticos pós-ganglionares.

Guanetidina A guanetidina, em doses suficientemente altas, pode produzir simpaticoplegia profunda. Em virtude de sua elevada eficácia máxima, a guanetidina tornou-se a base da terapia ambulatorial da hipertensão grave durante muitos anos. Pela mesma razão, a guanetidina pode produzir todos os efeitos tóxicos esperados da “simpatectomia farmacológica”, inclusive hipotensão postural pronunciada, diarreia e distúrbio da ejaculação. Em razão desses efeitos colaterais, a guanetidina é, hoje, raramente usada. A guanetidina é demasiado polar para penetrar no SNC. Em consequência, carece dos efeitos centrais observados com muitos dos outros agentes anti-hipertensivos descritos neste capítulo. O guanadrel é um fármaco semelhante à guanetidina, que está disponível nos Estados Unidos. A betanidina e a debrisoquina são fármacos anti-hipertensivos similares não disponíveis para uso clínico nos Estados Unidos.

A. Mecanismo e locais de ação A guanetidina inibe a liberação de norepinefrina das terminações nervosas simpáticas (ver Figura 6-4). Esse efeito é provavelmente responsável pela maior parte da simpaticoplegia que ocorre nos pacientes. A guanetidina é transportada através da membrana dos nervos simpáticos pelo mesmo mecanismo que transporta a própria norepinefrina (NET, captação 1), sendo a captação essencial para a ação do fármaco. Após penetrar no nervo, a guanetidina concentra-se em vesículas transmissoras, onde substitui a norepinefrina. Devido à sua capacidade de substituir a norepinefrina, o fármaco provoca depleção gradual das reservas de norepinefrina na terminação nervosa. Como a captação neuronal é necessária para a atividade hipotensora da guanetidina, os fármacos e as substâncias que bloqueiam o processo de captação das catecolaminas ou que deslocam aminas do terminal nervoso (ver Capítulo 6) bloqueiam seus efeitos. Essas substâncias incluem cocaína, anfetamina, antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas e fenoxibenzamina.

B. Farmacocinética e dosagem Devido à meia-vida longa da guanetidina (5 dias), o início da simpaticoplegia é gradual (efeito máximo em 1 a 2 semanas), e a

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Fármacos cardiovasculares e renais

simpaticoplegia persiste por um período comparável de tempo após a interrupção da terapia. Normalmente, a dose não deve ser aumentada a intervalos menores que 2 semanas.

C. Toxicidade O uso terapêutico da guanetidina está com frequência associado à hipotensão postural sintomática e hipotensão após o exercício, particularmente quando o fármaco é administrado em doses altas. Nos homens, a simpaticoplegia induzida pela guanetidina pode estar associada à ejaculação tardia ou retrógrada (na bexiga). É comum a guanetidina causar diarreia, em consequência do aumento da motilidade gastrintestinal devido ao predomínio parassimpático no controle da atividade do músculo liso intestinal. As interações com outros fármacos podem complicar a terapia com guanetidina. Os agentes simpatomiméticos, nas doses disponíveis em produtos de venda livre contra o resfriado, podem produzir hipertensão nos pacientes que utilizam guanetidina. De forma semelhante, a guanetidina pode produzir crise hipertensiva pela liberação de catecolaminas em pacientes portadores de feocromocitoma. Quando são administrados antidepressivos tricíclicos em paciente que utiliza guanetidina, o efeito anti-hipertensivo do fármaco é atenuado, podendo ocorrer hipertensão grave.

reserpina A reserpina, um alcaloide extraído das raízes de uma planta indiana, a Rauwolfia serpentina, foi um dos primeiros fármacos efetivos utilizados em larga escala no tratamento da hipertensão. Hoje, é raramente prescrita devido a seus efeitos colaterais.

A. Mecanismo e locais de ação A reserpina bloqueia a capacidade de captação e armazenamento das aminas biogênicas pelas vesículas transmissoras aminérgicas, provavelmente ao interferir no transportador associado à membrana vesicular (VMAT, vesicular membrane-associated transporter; ver Figura 6-4). Esse efeito é observado em todo o corpo, resultando em depleção de norepinefrina, dopamina e serotonina em neurônios tanto centrais como periféricos. Ocorre também depleção das catecolaminas dos grânulos cromafins da medula suprarrenal, embora em menor grau do que nas vesículas dos neurônios. Os efeitos da reserpina sobre as vesículas adrenérgicas parecem irreversíveis; quantidades muito pequenas do fármaco permanecem ligadas às membranas vesiculares durante muitos dias. A depleção das aminas periféricas provavelmente é responsável por grande parte do efeito anti-hipertensivo benéfico da reserpina, embora não se afaste a possibilidade de um componente central. A reserpina penetra facilmente no cérebro, e a depleção das reservas cerebrais de aminas provoca sedação, depressão metal e sintomas de parkinsonismo. Em doses mais baixas, usadas para o tratamento da hipertensão leve, a reserpina diminui a pressão arterial pela redução do débito cardíaco e da resistência vascular periférica.

B. Farmacocinética e dosagem Ver a Tabela 11-2.

C. Toxicidade Nas doses baixas habitualmente administradas, a reserpina produz pouca hipertensão postural. A maior parte dos efeitos indesejáveis da reserpina decorre de suas ações sobre o cérebro e sobre o trato gastrintestinal.

Em altas doses, costuma provocar sedação, cansaço, pesadelos e depressão mental grave; em certas ocasiões esses efeitos ocorrem até mesmo em pacientes em uso de doses baixas (0,25 mg/dia). Com bem menos frequência, a reserpina nas doses baixas habituais produz efeitos extrapiramidais que se assemelham à doença de Parkinson, provavelmente em consequência da depleção de dopamina no corpo estriado. Embora esses efeitos centrais sejam incomuns, convém ressaltar que podem ocorrer a qualquer momento, mesmo depois de vários meses de tratamento sem incidentes. Pacientes com história de depressão mental não devem receber reserpina, e o fármaco deve ser interrompido caso apareça depressão. Com bastante frequência, a reserpina provoca diarreia leve e cólicas gastrintestinais e aumenta a secreção de ácido gástrico. O fármaco não deve ser administrado a paciente com história de úlcera péptica.

AntAgonistAs dos AdrenocePtores A farmacologia detalhada dos bloqueadores dos receptores α e β-adrenérgicos é apresentada no Capítulo 10.

Agentes bloqueAdores dos recePtores β-Adrenérgicos Entre os inúmeros β-bloqueadores testados, a maioria demonstrou efetividade na redução da pressão arterial. As propriedades farmacológicas de vários desses agentes diferem em certos aspectos que podem conferir benefícios terapêuticos em determinadas situações clínicas.

Propranolol O propranolol foi o primeiro β-bloqueador que demonstrou ser efetivo no tratamento da hipertensão e da cardiopatia isquêmica. Na atualidade, o propranolol foi substituído em grande parte por bloqueadores β cardiosseletivos, como o metoprolol e o atenolol. Todos os agentes bloqueadores dos receptores β-adrenérgicos são úteis para reduzir a pressão arterial na hipertensão leve a moderada. Na hipertensão grave, os β-bloqueadores mostram-se particularmente úteis na prevenção da taquicardia reflexa, que com frequência ocorre em consequência do tratamento com vasodilatadores diretos. Foi constatado que os β-bloqueadores reduzem a taxa de mortalidade após infarto do miocárdio, e alguns deles também reduzem a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca; esses fármacos são particularmente vantajosos para o tratamento da hipertensão em pacientes com essas condições (ver Capítulo 13).

A. Mecanismo e locais de ação A eficácia do propranolol no tratamento da hipertensão e a maioria de seus efeitos tóxicos resultam de bloqueio β não seletivo. O propranolol diminui a pressão arterial, principalmente em decorrência de redução do débito cardíaco. Outros β-bloqueadores podem diminuir o débito cardíaco ou reduzir em vários graus a resistência vascular periférica conforme a cardiosseletividade e as atividades agonistas parciais. O propranolol inibe a estimulação da produção de renina pelas catecolaminas (mediada pelos receptores β1). É provável que o efeito do propranolol se deva, em parte, à depressão do

CAPÍTuLo 11 Agentes anti-hipertensivos

sistema renina-angiotensina-aldosterona. Apesar de ser mais efetivo para pacientes com alta atividade da renina plasmática, o propranolol também reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos com atividade da renina normal ou até mesmo baixa. É possível que os β-bloqueadores também atuem sobre os receptores β-adrenérgicos pré-sinápticos periféricos, reduzindo a atividade nervosa simpática vasoconstritora. Na hipertensão leve a moderada, o propranolol produz redução significativa da pressão arterial, sem hipotensão postural proeminente.

B. Farmacocinética e dosagem Ver a Tabela  11-2. A bradicardia em repouso e a redução da frequência cardíaca durante o exercício constituem indicadores do efeito β-bloqueador do propranolol. As alterações desses parâmetros podem ser utilizadas como diretrizes para regulação das doses. O propranolol pode ser administrado duas vezes ao dia, e dispõe de preparações de liberação prolongada para administração uma vez ao dia.

C. Toxicidade Os principais efeitos tóxicos no propranolol resultam do bloqueio dos receptores β cardíacos vasculares ou brônquicos e são descritos de modo mais detalhado no Capítulo  10. Dessas extensões previsíveis da ação β1-bloqueadora, as mais importantes são observadas em pacientes com bradicardia ou doença de condução cardíaca, ao passo que aquelas de ação β2-bloqueadora ocorrem em pacientes com asma, insuficiência vascular periférica e diabetes. Quando se suspendem os β-bloqueadores após uso regular prolongado, alguns pacientes apresentam uma síndrome de abstinência, que se manifesta por nervosismo, taquicardia, maior intensidade da angina e elevação da pressão arterial. Foi relatada a ocorrência de infarto do miocárdio em alguns pacientes. Embora a incidência dessas complicações seja provavelmente baixa, não se deve interromper abruptamente o uso dos β-bloqueadores. A síndrome de abstinência pode envolver uma suprarregulação ou supersensibilidade dos receptores β-adrenérgicos.

Metoprolol e atenolol O metoprolol e o atenolol, que são cardiosseletivos, são os β-bloqueadores mais amplamente usados no tratamento da hipertensão. A potência do metoprolol aproxima-se da do propranolol na inibição da estimulação dos receptores β1-adrenérgicos, como aqueles existentes no coração; entretanto, tem uma potência 50 a 100 vezes menor do que o propranolol no bloqueio dos receptores β2. A cardiosseletividade relativa é vantajosa no tratamento de pacientes hipertensos que também apresentam asma, diabetes ou doença vascular periférica. Embora a cardiosseletividade não seja completa, o metoprolol provoca menos constrição brônquica do que o propranolol em doses que produzem inibição igual das respostas dos receptores β1-adrenérgicos. O metoprolol é bastante metabolizado pela CYP2D6, com alto metabolismo de primeira passagem. O fármaco tem meia-vida relativamente curta, de 4 a 6 horas, porém a preparação de liberação prolongada pode ser administrada em dose única ao dia (Tabela 11-2). O metoprolol de liberação retardada é efetivo na redução da mortalidade por insuficiência cardíaca e mostra-se relativamente útil em pacientes hipertensos que apresentam essa insuficiência.

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O atenolol não sofre metabolismo extenso e é excretado principalmente pela urina, com meia-vida de 6 horas; em geral, é administrado em uma única dose ao dia. Foi relatado que o atenolol é menos efetivo do que o metoprolol na prevenção das complicações da hipertensão arterial. Uma possível razão para essa diferença é o fato de que a administração de uma única dose ao dia não mantém níveis sanguíneos adequados do fármaco. A dose habitual é de 50 a 100 mg/dia. Pacientes com redução da função renal devem receber doses mais baixas.

Nadolol, carteolol, betaxolol e bisoprolol O nadolol e o carteolol, antagonistas não seletivos dos receptores β, não são apreciavelmente metabolizados e são excretados, em grau considerável, pela urina. O betaxolol e o bisoprolol são bloqueadores β1-seletivos, metabolizados primariamente no fígado, mas que apresentam meias-vidas prolongadas. Devido à meia-vida relativamente longa, esses fármacos podem ser administrados uma vez ao dia. Em geral, o nadolol é iniciado em uma dose de 40 mg/dia; o carteolol, em uma dose de 2,5 mg/dia; o betaxolol, em uma dose de 10 mg/dia; e o bisoprolol, em uma dose de 5  mg/dia. Aumentos das doses para obtenção de um efeito terapêutico satisfatório não devem ser feitos a intervalos de menos de 4 ou 5 dias. Os pacientes com redução da função renal devem receber doses correspondentemente reduzidas de nadolol e carteolol.

Pindolol, acebutolol e pembutolol O pindolol, o acebutolol e o pembutolol são agonistas parciais, isto é, β-bloqueadores com alguma atividade simpatomimética intrínseca. Esses fármacos reduzem a pressão arterial ao diminuírem a resistência vascular e parecem deprimir menos o débito cardíaco ou a frequência cardíaca do que outros β-bloqueadores, talvez devido a efeitos agonistas significativamente maiores do que os efeitos antagonistas nos receptores β2. Isso pode ser particularmente benéfico para pacientes com bradiarritmias ou doença vascular periférica. As doses diárias de pindolol começam com 10 mg; as de acebutolol, com 400 mg, e as de pembutolol, com 20 mg.

Labetalol, carvedilol e nebivolol Esses fármacos exercem efeitos tanto β-bloqueadores como vasodilatadores. O labetalol é formulado em uma mistura racêmica de quatro isômeros (possui dois centros de assimetria). Dois desses isômeros – isômeros (S,S) e (R,S) – são relativamente inativos; um terceiro, (S,R), é um potente α-bloqueador, e o último, (R,R), é um potente β-bloqueador. A relação do antagonismo β:α do labetalol é de 3:1 após a administração de uma dose oral. A redução da pressão arterial deve-se à diminuição da resistência vascular sistêmica (por meio de bloqueio α), sem alteração significativa da frequência cardíaca ou do débito cardíaco. Em virtude de sua atividade α e β-bloqueadora combinada, o labetalol tem utilidade no tratamento da hipertensão do feocromocitoma e nas emergências hipertensivas. As doses orais diárias de labetalol variam de 200 a 2.400 mg/dia. O labetalol é administrado em injeções intravenosas diretas repetidas de 20 a 80 mg para tratamento das emergências hipertensivas. O carvedilol, à semelhança do labetalol, é administrado como mistura racêmica. O isômero S(–) é um bloqueador não seletivo dos receptores β-adrenérgicos, porém ambos os isômeros S(–) e R(+) têm uma potência α-bloqueadora aproximadamente igual. Os isômeros são metabolizados de modo estereosseletivo no

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seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

fígado, demonstrando que as suas meias-vidas de eliminação podem diferir. A meia-vida média é de 7 a 10 horas. A dose inicial habitual de carvedilol para a hipertensão comum é de 6,25 mg duas vezes ao dia. O carvedilol diminui a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca e, portanto, mostra-se particularmente útil para pacientes hipertensos com essas insuficiência. O nebivolol é um bloqueador β1 seletivo com propriedades vasodilatadoras que não são mediadas por bloqueio α. O d-nebivolol exerce efeitos β1-bloqueadores altamente seletivos, ao passo que o isômero l causa vasodilatação; o fármaco é comercializado na forma de mistura racêmica. O efeito vasodilatador pode decorrer do aumento da liberação endotelial de óxido nítrico por meio da indução da óxido nítrico sintase endotelial. Por conseguinte, os efeitos hemodinâmicos do nebivolol diferem daqueles dos β-bloqueadores puros, visto que ocorre redução aguda da resistência vascular periférica (pelo nebivolol) em contraposição com um aumento agudo (pelos fármacos mais antigos). O nebivolol é extensamente metabolizado e tem metabólitos ativos. A meia-vida é de 10 a 12 horas, porém o fármaco pode ser administrado uma vez ao dia. Em geral, inicia-se com uma dose de 5 mg/dia, com escalonamento das doses até 40 mg/dia, se necessário. A eficácia do nebivolol assemelha-se àquela de outros agentes anti-hipertensivos, e vários estudos relataram menos efeitos colaterais.

esmolol O esmolol é um bloqueador β1 seletivo, que é rapidamente metabolizado por esterases eritrocitárias por meio de sua hidrólise. Apresenta meia-vida curta (9 a 10 minutos) e é administrado na forma de infusão intravenosa constante. Em geral, o esmolol é administrado em uma dose de ataque (0,5 a 1 mg/kg), seguida de infusão constante. Geralmente, a infusão é iniciada com 50 a 150 mcg/kg/min, sendo a dose aumentada a cada 5 minutos, até 300 mcg/kg/min, de acordo com a necessidade, para alcance do efeito terapêutico desejado. O esmolol é usado no controle da hipertensão intra- e pós-operatória e, algumas vezes, para emergências hipertensivas, particularmente quando a hipertensão está associada à taquicardia, ou quando há uma preocupação acerca de sua toxicidade, como agravamento da insuficiência cardíaca grave; neste último caso, é vantajoso usar um fármaco com curta duração de ação que possa ser interrompido rapidamente.

PrAzosinA e outros α1-bloqueAdores Mecanismo e locais de ação A prazosina, a terazosina e a doxazosina produzem a maior parte de seus efeitos anti-hipertensivos por meio do bloqueio seletivo dos receptores α1 nas arteríolas e nas vênulas. Esses agentes provocam menos taquicardia reflexa quando reduzem a pressão arterial do que os antagonistas α não seletivos, como a fentolamina. A seletividade pelos receptores α1 faz a norepinefrina exercer uma retroalimentação negativa (mediada por receptores α2 pré-sinápticos) sem oposição à sua própria liberação (ver Capítulo 6). Em contrapartida, a fentolamina bloqueia os receptores α tanto pré-sinápticos como pós-sinápticos, de modo que a ativação reflexa dos neurônios simpáticos pelos efeitos da fentolamina produz maior liberação do transmissor nos receptores β e cardioaceleração correspondentemente maior. Os α-bloqueadores reduzem a pressão arterial por meio da dilatação dos vasos de resistência e de capacitância. Como esperado, a pressão arterial é reduzida mais na posição ortostática

do que em decúbito dorsal. Ocorre retenção de sal e de água quando esses fármacos são administrados sem diuréticos. Esses fármacos são mais efetivos quando utilizados em associação a outros agentes, como β-bloqueador ou diurético, do que quando administrados de forma isolada. Em virtude de seus efeitos benéficos em homens com hiperplasia prostática e sintomas de obstrução vesical, esses fármacos são usados principalmente em homens com hipertensão e hiperplasia prostática benigna concomitantes.

Farmacocinética e dosagem As características farmacocinéticas da prazosina estão relacionadas na Tabela 11-2. A terazosina também é bastante metabolizada, porém sofre muito pouco metabolismo de primeira passagem e apresenta uma meia-vida de 12 horas. A doxazosina tem uma biodisponibilidade intermediária e meia-vida de 22 horas. Com frequência, a terazosina pode ser administrada uma vez ao dia, em doses de 5 a 20 mg/dia. A doxazosina é habitualmente administrada uma vez ao dia, começando com 1 mg/dia e progredindo até 4 mg/dia ou mais, se necessário. Apesar de o tratamento em longo prazo com esses α-bloqueadores causar relativamente pouca hipotensão postural, alguns pacientes exibem uma queda abrupta da pressão arterial na posição ereta, pouco depois da absorção da primeira dose. Por esse motivo, a primeira dose deve ser pequena e administrada ao deitar. Embora não esteja bem esclarecido, o mecanismo desse fenômeno é observado mais comumente em pacientes com depleção de sal e de volume. À exceção do fenômeno de primeira dose, os efeitos tóxicos relatados dos α1-bloqueadores são pouco frequentes e leves. Incluem tontura, palpitações, cefaleia e fadiga. Alguns pacientes apresentam um teste positivo para o fator antinuclear sérico durante a terapia com prazosina; todavia, esse achado tem sido associado a sintomas reumáticos. Os α1-bloqueadores não afetam adversamente os perfis dos lipídeos plasmáticos e até mesmo podem ter efeitos benéficos sobre eles; todavia, essa ação não demonstrou qualquer benefício nos resultados clínicos.

outros Agentes bloqueAdores dos recePtores α-Adrenérgicos Os agentes não seletivos, fentolamina e fenoxibenzamina, são úteis no diagnóstico e no tratamento do feocromocitoma, bem como em outras situações clínicas associadas a uma liberação exagerada de catecolaminas (p. ex., a fentolamina pode ser combinada com um β-bloqueador no tratamento da síndrome de abstinência da clonidina, descrita anteriormente). Sua farmacologia é descrita no Capítulo 10.

VAsoDiLATADores Mecanismo e locais de ação Essa classe de fármacos compreende os vasodilatadores orais, hidralazina e minoxidil, que são utilizados na terapia ambulatorial de longo prazo da hipertensão; os vasodilatadores parenterais, nitroprusseto, diazóxido e fenoldopam, usados no tratamento de emergências hipertensivas; os bloqueadores dos canais de cálcio, que são utilizados em ambas as circunstâncias; e os nitratos, administrados principalmente na angina (Tabela 11-3). O Capítulo  12  fornece uma descrição adicional dos vasodilatadores. Todos os vasodilatadores úteis na hipertensão relaxam a musculatura lisa das arteríolas, diminuindo, assim, a resistência vascular sistêmica. O nitroprusseto de sódio e os

CAPÍTuLo 11 Agentes anti-hipertensivos

TABeLA 11-3 Mecanismos de ação dos vasodilatadores

1

Mecanismo

exemplos

Liberação de óxido nítrico a partir de fármaco ou do endotélio

Nitroprusseto, hidralazina, nitratos,1 histamina, acetilcolina

Redução do influxo de cálcio

Verapamil, diltiazem, nifedipino1

Hiperpolarização da membrana do músculo liso por meio da abertura de canais de potássio

Minoxidil, diazóxido

Ativação dos receptores de dopamina

Fenoldopam

Ver Capítulo 12.

nitratos também relaxam as veias. A diminuição da resistência arterial e da pressão arterial média desencadeia respostas compensatórias, mediadas por barorreceptores e pelo sistema nervoso simpático (Figura  11-4), bem como pela renina, angiotensina e aldosterona. Como os reflexos simpáticos estão intactos, a terapia com vasodilatadores não provoca hipotensão ortostática nem disfunção sexual. Os vasodilatadores atuam melhor em combinação com outros fármacos anti-hipertensivos que se opõem às respostas cardiovasculares compensatórias. (Ver Quadro “Hipertensão resistente e polifarmácia”).

hidrAlAzinA A hidralazina, um derivado da hidrazina, dilata as arteríolas, mas não as veias. Está disponível há muitos anos, embora, a princípio, se tenha acreditado que não era particularmente efetiva, devido ao rápido desenvolvimento de taquifilaxia a seus efeitos anti-hipertensivos. Hoje, os benefícios da terapia combinada já são reconhecidos, e a hidralazina pode ser usada de modo mais efetivo, sobretudo no tratamento de hipertensão grave. A combinação de hidralazina com nitratos mostra-se efetiva contra a insuficiência cardíaca e deve ser considerada nos casos de pacientes hipertensos que apresentam essa insuficiência, particularmente negros.

A dose habitual varia de 40 a 200 mg/dia. A dose mais alta foi escolhida como aquela em que existe uma pequena possibilidade de desenvolvimento de síndrome semelhante ao lúpus eritematoso, descrita na próxima seção. Entretanto, doses mais altas resultam em maior vasodilatação e podem ser prescritas, se necessário. A administração do fármaco duas ou três vezes ao dia proporciona um controle uniforme da pressão arterial.

Toxicidade Os efeitos colaterais mais comuns da hidralazina consistem em cefaleia, náuseas, anorexia, palpitações, sudorese e rubor. Em pacientes com cardiopatia isquêmica, taquicardia reflexa e estimulação simpática, pode haver angina ou arritmias isquêmicas. Com doses de 400  mg/dia ou mais, observa-se uma incidência de 10 a 20% – principalmente em indivíduos que acetilam lentamente o fármaco – de uma síndrome caracterizada por artralgia, mialgia, erupções cutâneas e febre, que se assemelha ao lúpus eritematoso. A síndrome não está associada a lesão renal e é revertida com a suspensão da hidralazina. A neuropatia periférica e a febre medicamentosa constituem outros efeitos colaterais graves, porém incomuns.

minoxidil O minoxidil é um vasodilatador muito eficaz e ativo por via oral. O efeito resulta da abertura dos canais de potássio nas membranas musculares lisas pelo sulfato de minoxidil, o metabólito ativo. O aumento da permeabilidade ao potássio estabiliza a membrana em seu potencial de repouso e torna menos provável a contração. À semelhança da hidralazina, o minoxidil dilata as arteríolas, mas não as veias. Em virtude de seu maior efeito anti-hipertensivo potencial, o minoxidil deve substituir a hidralazina nos casos em que ela, quando administrada em doses máximas, não é efetiva, ou nos pacientes com insuficiência renal e hipertensão grave que não respondem de modo satisfatório à hidralazina. O

N N N NH2 H Hidralazina

N

H2N

Farmacocinética e dosagem A hidralazina é bem absorvida e rapidamente metabolizada pelo fígado durante a sua primeira passagem, de modo que a biodisponibilidade é baixa (25%, em média) e variável entre indivíduos. É metabolizada, em parte, por acetilação, em taxa que parece apresentar distribuição bimodal na população (ver Capítulo 4). Em consequência, os acetiladores rápidos apresentam maior metabolismo de primeira passagem, níveis sanguíneos mais baixos e menos benefício anti-hipertensivo com determinada dose de hidralazina do que os acetiladores lentos. A meia-vida da hidralazina varia de 1,5 a 3 horas, porém os efeitos vasculares persistem por mais tempo do que as concentrações sanguíneas, possivelmente devido à intensa ligação ao tecido vascular.

181

NH2

N N

Minoxidil

Farmacocinética e dosagem Os parâmetros farmacocinéticos do minoxidil estão relacionados na Tabela 11-2. Ainda mais do que a hidralazina, o uso do minoxidil está associado à estimulação simpática reflexa e à retenção de sódio e de líquido. O minoxidil deve ser utilizado em combinação com um β-bloqueador e com um diurético de alça.

Toxicidade Observa-se a ocorrência de taquicardia, palpitações, angina e edema quando são administradas doses inadequadas de β-bloqueadores e diuréticos. A cefaleia, a sudorese e a hipertricose (esta última particularmente incômoda nas mulheres) são relativamente comuns. O minoxidil ilustra como a toxicidade

182

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

em uma pessoa pode transformar-se em terapia para outra pessoa. O minoxidil tópico é usado como estimulante do crescimento capilar para a correção da calvície.

nitroPrusseto de sódio O nitroprusseto de sódio é um poderoso vasodilatador administrado por via parenteral, utilizado no tratamento de emergências hipertensivas, bem como na insuficiência cardíaca grave. O nitroprusseto dilata os vasos tanto arteriais como venosos, com consequente redução da resistência vascular periférica e do retorno venoso. A ação ocorre em consequência da ativação da guanililciclase, por meio da liberação de óxido nítrico, ou por estimulação direta da enzima. Em consequência, ocorre aumento do GMPc intracelular, relaxando o músculo liso vascular (ver Figura 12-2). Na ausência de insuficiência cardíaca, a pressão arterial diminui, devido à redução da resistência vascular, ao passo que o débito cardíaco não é alterado ou diminui ligeiramente. Em pacientes com insuficiência cardíaca e baixo débito cardíaco, o aumento do débito com frequência resulta da redução pós-carga. +

NO

CN–

CN– Fe 2+

CN

–

CN

–

efeitos tóxicos após doses relativamente baixas de nitroprusseto sugeriu um defeito no metabolismo do cianeto. A administração de tiossulfato de sódio como doador de enxofre facilita o metabolismo de cianeto. A hidroxocobalamina combina-se com o cianeto, formando cianocobalamina atóxica. Ambos têm sido indicados para profilaxia ou para tratamento da intoxicação por cianeto durante a infusão de nitroprusseto. Pode haver acúmulo de tiocianato durante a administração prolongada, habitualmente por vários dias ou mais, sobretudo em pacientes com insuficiência renal que não excretam o tiocianato em uma taxa normal. A toxicidade do tiocianato manifesta-se na forma de fraqueza, desorientação, psicose, espasmos musculares e convulsões, sendo o diagnóstico confirmado pelo achado de concentrações séricas superiores a 10 mg/dL. Raramente, ocorre hipotireoidismo tardio, devido à inibição da captação de iodeto pela tireoide causada pelo tiocianato. Foi também relatada a ocorrência de metemoglobinemia durante a infusão de nitroprusseto.

diAzóxido O diazóxido é um dilatador arteriolar efetivo e de ação relativamente longa, administrado por via parenteral, usado, em certas ocasiões, no tratamento de emergências hipertensivas. A diminuição de seu uso sugere que pode ser suspenso. A injeção de diazóxido resulta em rápida queda da resistência vascular sistêmica e da pressão arterial média. Estudos sobre o seu mecanismo sugerem que o diazóxido impede a contração do músculo liso vascular ao abrir os canais de potássio e ao estabilizar o potencial de membrana em repouso. N

–

CN Nitroprusseto

Farmacocinética e dosagem O nitroprusseto é um complexo de ferro, grupos cianeto e componente nitroso. É rapidamente metabolizado por meio de sua captação nos eritrócitos, com liberação de óxido nítrico e cianeto. Por sua vez, o cianeto é metabolizado pela enzima mitocondrial, a rodanase, na presença de doador de enxofre, em tiocianato menos tóxico. O tiocianato distribui-se no líquido extracelular e é lentamente eliminado pelo rim. O nitroprusseto reduz rapidamente a pressão arterial, porém seus efeitos desaparecem em 1 a 10 minutos após a suspensão do fármaco. É administrado por infusão intravenosa. O nitroprusseto de sódio em solução aquosa é sensível à luz; por conseguinte, precisa ser preparado logo antes de cada administração e coberto por papel de alumínio opaco. As soluções de infusão devem ser mudadas depois de várias horas. Geralmente, a dose começa em 0,5 mcg/kg/min, podendo ser aumentada até 10 mcg/ kg/min, se necessário, para o controle da pressão arterial. Velocidades maiores de infusão, se forem mantidas por mais de uma hora, podem resultar em efeitos tóxicos. Em virtude de sua eficácia e do rápido início de seu efeito, o nitroprusseto deve ser administrado por bomba de infusão, em monitoração contínua da pressão arterial por meio de registro intra-arterial.

Toxicidade Além da redução excessiva da pressão arterial, a toxicidade mais grave do nitroprusseto está relacionada com o acúmulo de cianeto; foi constatada a ocorrência de acidose metabólica, arritmias, hipotensão excessiva e morte. Em alguns casos, a ocorrência de

CH3

CI

NH S O2 Diazóxido

Farmacocinética e dosagem O diazóxido assemelha-se quimicamente aos diuréticos tiazídicos, porém não tem nenhuma atividade diurética. Liga-se extensamente à albumina sérica e ao tecido vascular. O diazóxido é parcialmente metabolizado; suas vias metabólicas não estão bem caracterizadas. O restante é excretado de modo inalterado. Apresenta meia-vida de cerca de 24  horas, porém a relação entre a concentração sanguínea e a ação hipotensora não está bem estabelecida. O efeito de redução da pressão arterial após sua injeção rápida está estabelecido em 5 minutos e persiste por 4 a 12 horas. Quando o diazóxido foi inicialmente comercializado, recomendou-se uma dose de 300 mg por injeção rápida. Entretanto, parece possível evitar a ocorrência de hipotensão excessiva iniciando-se com doses menores (50 a 150 mg). Se necessário, doses de 150 mg podem ser repetidas a cada 5 a 15 minutos, até se obter uma redução satisfatória da pressão arterial. Quase todos os pacientes respondem a uma quantidade máxima de três ou quatro doses. Como alternativa, o diazóxido pode ser administrado por infusão intravenosa em taxas de 15 a 30 mg/min. Devido à ligação diminuída às proteínas, ocorre hipotensão após doses mais baixas em indivíduos com insuficiência renal crônica, e devem-se administrar doses menores a esses pacientes. Os efeitos hipotensores do diazóxido também são maiores quando os pacientes são previamente tratados com β-bloqueadores para evitar a taquicardia reflexa e o aumento associado do débito cardíaco.

CAPÍTuLo 11 Agentes anti-hipertensivos

Toxicidade O efeito tóxico mais significativo do diazóxido tem sido a hipotensão excessiva, em consequência da recomendação do uso de uma dose fixa de 300 mg em todo os pacientes. Essa hipotensão tem produzido AVE e infarto do miocárdio. A resposta simpática reflexa pode provocar angina, evidências eletrocardiográficas de isquemia e insuficiência cardíaca em pacientes com cardiopatia isquêmica, de modo que o diazóxido deve ser evitado nessa situação. O diazóxido inibe a liberação de insulina do pâncreas (provavelmente pela abertura dos canais de potássio na membrana das células β) e é utilizado no tratamento da hipoglicemia secundária ao insulinoma. Em certas ocasiões, o uso do fármaco é complicado por hiperglicemia, particularmente em indivíduos com insuficiência renal. Ao contrário dos diuréticos tiazídicos estruturalmente relacionados, o diazóxido provoca retenção renal de sal e de água. Entretanto, isso raramente representa um problema, visto que o fármaco é apenas utilizado por curtos períodos de tempo.

fenoldoPAm

183

o débito cardíaco na maioria dos pacientes em uso de di-hidropiridinas. O verapamil é o que apresenta maior efeito depressor sobre o coração, podendo diminuir tanto a frequência cardíaca como o débito cardíaco. O diltiazem tem ações intermediárias. A farmacologia e a toxicidade desses fármacos são discutidas de modo mais detalhado no Capítulo 12. As doses de bloqueadores dos canais de cálcio utilizadas no tratamento da hipertensão assemelham-se àquelas recomendadas para tratamento da angina. Alguns estudos epidemiológicos relataram um aumento no risco de infarto do miocárdio ou da mortalidade de pacientes em uso de nifedipino de ação curta para tratamento da hipertensão. Por conseguinte, recomenda-se que as di-hidropiridinas orais de ação curta não sejam usadas no tratamento de hipertensão. Os bloqueadores dos canais de cálcio de liberação retardada, ou aqueles com meias-vidas longas, proporcionam um controle mais uniforme da pressão arterial e são mais apropriados para o tratamento da hipertensão crônica. O nicardipino e o clevidipino por via intravenosa estão disponíveis para o tratamento da hipertensão quando a terapia oral não é possível; o verapamil e o diltiazem por via parenteral também são utilizados para a mesma indicação. Geralmente, o nicardipino é administrado em infusão, à taxa de 2 a 15 mg/hora. O clevidipino é administrado como infusão em uma dose inicial de 1 a 2 mg/hora, progredindo para 4 a 6 mg/hora. Apresenta rápido início de ação e tem sido utilizado para a hipertensão aguda que ocorre durante a cirurgia. O nifedipino oral de ação curta tem sido usado no tratamento de emergência da hipertensão grave.

O fenoldopam é um dilatador arteriolar periférico, usado em emergências hipertensivas e na hipertensão pós-operatória. Atua principalmente como agonista dos receptores D1  dopamínicos, resultando em dilatação das artérias periféricas e em natriurese. O produto comercial consiste em uma mistura racêmica, cuja atividade farmacológica é mediada pelo isômero (R). O fenoldopam é rapidamente metabolizado, principalmente por conjugação. Apresenta meia-vida de 10 minutos. O fármaco é administrado por infusão intravenosa contínua. O fenoldopam é iniciado em baixa dose (0,1 mcg/kg/min), então titulada para cima a cada 15 a 20 minutos, até alcançar uma dose máxima de 1,6 mcg/kg/min ou até a obtenção da redução desejada da pressão arterial. À semelhança de outros vasodilatadores diretos, os principais efeitos tóxicos consistem em taquicardia reflexa, cefaleia e rubor. O fenoldopam também aumenta a pressão intraocular e deve ser evitado em pacientes com glaucoma.

A renina, a angiotensina e a aldosterona desempenham uma importante função, pelo menos em alguns indivíduos com hipertensão essencial. Cerca de 20% dos pacientes com hipertensão essencial apresentam uma atividade da renina plasmática inapropriadamente baixa, ao passo que 20% exibem uma atividade inapropriadamente alta. A pressão arterial de pacientes hipertensos com renina elevada responde de modo satisfatório a fármacos que interferem no sistema, sustentando a função do excesso de renina e angiotensina nessa população.

bloqueAdores dos cAnAis de cálcio

Mecanismo e locais de ação

Além de seus efeitos antianginosos (ver Capítulo 12) e antiarrítmicos (ver Capítulo 14), os bloqueadores dos canais de cálcio também reduzem a resistência periférica e a pressão arterial. O mecanismo de ação na hipertensão (e, em parte, na angina) consiste na inibição do influxo de cálcio nas células musculares lisas arteriais. O verapamil, o diltiazem e a família da di-hidropiridina (anlodipino, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino e nisoldipino) são todos igualmente efetivos na redução da pressão arterial, e muitas formulações já estão aprovadas para uso nos Estados Unidos. O clevidipino é um membro mais recente desse grupo, formulado exclusivamente para uso intravenoso. As diferenças hemodinâmicas entre os bloqueadores dos canais de cálcio podem influenciar a escolha de determinado fármaco. O nifedipino e outros agentes di-hidropiridínicos são mais seletivos como vasodilatadores e exercem menos efeito depressor cardíaco do que o verapamil e o diltiazem. A ativação simpática reflexa com taquicardia discreta mantém ou aumenta

„ inibidores dA AngiotensinA

A liberação de renina pelo córtex renal é estimulada pela redução da pressão arterial renal, estimulação renal simpática e diminuição do aporte de sódio ou aumento da concentração de sódio no túbulo renal distal (ver Capítulo 17). A renina atua sobre o angiotensinogênio, clivando o dacapeptídeo precursor inativo, a angiotensina I. Em seguida, a angiotensina I é convertida, primariamente pela ECA endotelial, ao octapeptídeo vasoconstritor arterial angiotensina II (Figura 11-5), que, por sua vez, é convertido à angiotensina III na glândula suprarrenal. A angiotensina II possui atividade vasoconstritora e de retenção de sódio. Tanto a angiotensina II como a angiotensina III estimulam a liberação de aldosterona. A angiotensina pode contribuir para a manutenção de uma resistência vascular elevada nos estados hipertensivos associados à grande atividade da renina plasmática, como estenose da artéria renal, alguns tipos de doença renal intrínseca e hipertensão maligna, bem como na hipertensão essencial, após tratamento com restrição de sódio, diuréticos ou vasodilatadores. Todavia, até mesmo nos estados hipertensivos com baixos níveis de renina, esses fármacos podem reduzir a pressão arterial (ver adiante).

184

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

Angiotensinogênio

Renina

Cininogênio

Calicreína – Alisquireno Bradicinina

Angiotensina I

Síntese aumentada de prostaglandinas

Enzima conversora de angiotensina (cininase II) – Angiotensina II

Inibidores da ECA

Metabólitos inativos

BRAs –

–

Vasoconstrição

Vasodilatação

Secreção de aldosterona –

Aumento da resistência vascular periférica

Aumento da retenção de sódio e de água

Elevação da pressão arterial

Espironolactona, eplerenona Diminuição da resistência vascular periférica

Redução da pressão arterial

FiGurA 11-5 Locais de ação dos fármacos que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona. ECA, enzima conversora de angiotensina; BRAs, bloqueadores dos receptores de angiotensina II. Existe um sistema paralelo para a produção de angiotensina em vários outros tecidos (p. ex., coração), que pode ser responsável por alterações tróficas, como hipertrofia cardíaca. A enzima conversora envolvida na síntese tecidual de angiotensina II também é inibida pelos inibidores da ECA. Três classes de fármacos atuam de modo específico sobre o sistema de renina-angiotensina: os inibidores da ECA; os inibidores competitivos da angiotensina em seus receptores, incluindo losartana e outros antagonistas não peptídicos; e o alisquireno, um antagonista da renina ativo por via oral (ver Capítulo 17). Um quarto grupo de fármacos, os inibidores do receptor da aldosterona (p. ex., espironolactona, eplerenona), é discutido com os diuréticos. Além disso, os β-bloqueadores, conforme assinalado anteriormente, podem reduzir a secreção de renina.

inibidores dA enzimA conVersorA de AngiotensinA (ecA) O captopril e outros fármacos dessa classe inibem a enzima conversora, a peptidildipeptidase, que hidrolisa a angiotensina I em angiotensina II e (com a designação de cininase plasmática) inativa a bradicinina, um potente vasodilatador, que atua, pelo menos em parte, estimulando a liberação de óxido nítrico e de prostaciclina. A atividade vasopressora do captopril resulta de uma ação inibitória sobre o sistema renina-angiotensina e de uma ação estimulante sobre o sistema calicreína-cinina (Figura 11-5). Esse último mecanismo foi demonstrado ao se verificar que um antagonista do receptor de bradicinina, o icatibanto (ver Capítulo 17), atenua o efeito de redução da pressão arterial do captopril.

O enalapril é um profármaco oral, convertido por hidrólise em inibidor da enzima conversora, o enalaprilate, cujos efeitos assemelham-se aos do captopril. O próprio enalaprilate só está disponível para uso intravenoso, principalmente para emergências hipertensivas. O lisinopril é um derivado lisínico do enaprilate. O benazepril, o fosinopril, o moexipril, o perindopril, o quinapril, o ramipril e o trandolapril são outros membros da classe de ação longa. Todos são profármacos, como o enalapril, convertidos em agentes ativos por hidrólise, sobretudo no fígado. Os inibidores da angiotensina II reduzem a pressão arterial principalmente ao diminuir a resistência vascular periférica. Não ocorre alteração significativa do débito cardíaco e da frequência cardíaca. Ao contrário dos vasodilatadores diretos, esses agentes não resultam em ativação simpática reflexa e podem ser utilizados com segurança em indivíduos portadores de cardiopatia isquêmica. A ausência de taquicardia reflexa pode decorrer do reajuste para baixo dos barorreceptores ou do aumento da atividade parassimpática. Embora os inibidores da enzima conversora sejam mais efetivos em condições associadas à atividade elevada da renina plasmática, não existe uma boa correlação nos indivíduos entre a atividade da renina plasmática e a resposta anti-hipertensiva. Por conseguinte, a determinação da renina é desnecessária. Os inibidores da ECA desempenham uma função particularmente útil no tratamento de pacientes com doença renal crônica, visto que diminuem a proteinúria e estabilizam a função renal (mesmo na ausência de redução da pressão arterial). Esse efeito é bastante valioso no caso de portadores de diabetes e, hoje, os fármacos são recomendados a esses pacientes, mesmo

CAPÍTuLo 11 Agentes anti-hipertensivos

na ausência de hipertensão. Os benefícios provavelmente resultam da melhora da hemodinâmica intrarrenal, com diminuição da resistência das arteríolas eferentes glomerulares e consequente redução da pressão capilar intraglomerular. Os inibidores da ECA também demonstraram extrema utilidade no tratamento da insuficiência cardíaca e após infarto do miocárdio, e há evidências recentes de que os inibidores da ECA reduzem a incidência de diabetes em pacientes com alto risco cardiovascular (ver Capítulo 13).

Farmacocinética e dosagem Os parâmetros farmacocinéticos e as recomendações posológicas do captopril são apresentados na Tabela 11-2. As concentrações máximas de enalaprilate, o metabólito ativo do enalapril, são observadas em 3 a 4 horas após a administração do enalapril. A meia-vida do enalaprilate é de cerca de 11 horas. As doses típicas de enalapril são de 10 a 20 mg, uma ou duas vezes ao dia. O lisinopril tem uma meia-vida de 12  horas. Doses de 10  a 80  mg, uma vez ao dia, são efetivas na maioria dos pacientes. Todos os inibidores da ECA, à exceção do fosinopril e moexipril, são eliminados primariamente pelos rins; é necessário reduzir as doses desses fármacos em pacientes com insuficiência renal.

Toxicidade Pode ocorrer hipotensão grave após a administração inicial de doses de qualquer inibidor da ECA a pacientes com hipovolemia, em decorrência de diuréticos, restrição de sal ou perda de líquido gastrintestinal. Outros efeitos colaterais comuns a todos os inibidores da ECA incluem insuficiência renal aguda (particularmente em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou da artéria renal de um rim solitário), hiperpotassemia, tosse seca, algumas vezes acompanhada de sibilos, e angioedema. A hiperpotassemia tende a ocorrer em pacientes com insuficiência renal ou diabetes. A bradicinina e a substância P parecem ser responsáveis pela tosse e pelo angioedema observados com a inibição da ECA. Os inibidores da ECA estão contraindicados durante o segundo e o terceiro trimestres de gravidez, devido ao risco de hipotensão fetal, anúria e insuficiência renal, algumas vezes associadas a malformações ou morte do feto. Evidências recentes também implicam a exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre ao aumento do risco teratogênico. O captopril, particularmente quando administrado em altas doses a pacientes com insuficiência renal, pode causar neutropenia ou proteinúria. Os efeitos tóxicos de menor gravidade geralmente observados consistem em alteração do paladar, erupções cutâneas alérgicas e febre medicamentosa, que podem ocorrer em até 10% dos pacientes. As interações medicamentosas importantes incluem aquelas com suplementos de potássio ou diuréticos poupadores de potássio, que podem resultar em hiperpotassemia. Os anti-inflamatórios não esteroides podem comprometer os efeitos hipotensores dos inibidores da ECA ao bloquear a vasodilatação mediada pela bradicinina, que, pelo menos em parte, é mediada pelas prostaglandinas.

Agentes bloqueAdores dos recePtores de AngiotensinA A losartana e a valsartana foram os primeiros bloqueadores comercializados do receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1). Há também a candesartana, eprosartana, irbesartana, telmisar-

185

tana e olmesartana. Esses fármacos não exercem nenhum efeito sobre o metabolismo da bradicinina e, portanto, são bloqueadores mais seletivos dos efeitos da angiotensina do que os inibidores da ECA. Além disso, têm o potencial de exercer uma inibição mais completa da ação da angiotensina, em comparação com os inibidores da ECA, visto que existem outras enzimas, além da ECA, capazes de gerar angiotensina II. Os bloqueadores dos receptores de angiotensina proporcionam benefícios semelhantes àqueles dos inibidores da ECA em pacientes com insuficiência cardíaca e doença renal crônica. Os parâmetros farmacocinéticos da losartana estão relacionados na Tabela 11-2. Os efeitos colaterais assemelham-se àqueles descritos sobre os inibidores da ECA, incluindo o risco de uso durante a gravidez. Podem ocorrer tosse e angioedema, embora sejam incomuns. Os bloqueadores dos receptores de angiotensina são mais comumente usados em pacientes que tiveram reações adversas aos inibidores da ECA. As combinações de inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina ou alisquireno, que já foram consideradas úteis para uma inibição mais completa do sistema renina-angiotensina, não são recomendadas, devido a sua toxicidade demonstrada em ensaios clínicos recentes.

„ fArmAcologiA clínicA dos Agentes Anti-hiPertensiVos A hipertensão representa um problema singular na terapêutica. Em geral, trata-se de uma doença vitalícia, que provoca poucos sintomas até alcançar um estágio avançado. Para o tratamento efetivo, é necessário o consumo diário de medicamentos, por vezes de alto custo e com efeitos colaterais. Assim, o médico deve estabelecer com certeza se a hipertensão é persistente e exige tratamento, e também precisa excluir as causas secundárias de hipertensão que poderiam ser tratadas por meio de procedimentos cirúrgicos definitivos. A persistência da hipertensão, particularmente em indivíduos com leve elevação da pressão arterial, deve ser estabelecida pelo achado de pressão arterial elevada em pelo menos três consultas diferentes. A monitoração ambulatorial da pressão arterial pode constituir o melhor preditor de risco e, portanto, da necessidade de tratamento na hipertensão leve, e a sua recomendação na avaliação inicial de todos os pacientes está nas diretrizes de alguns países. A hipertensão sistólica isolada e a hipertensão em indivíduos idosos também se beneficiam da terapia. Uma vez estabelecida a presença de hipertensão, deve-se considerar a questão da necessidade ou não de tratamento, bem como da escolha dos fármacos a serem usados. O nível de pressão arterial, a idade do paciente, a gravidade da lesão orgânica (quando presente), em consequência da pressão arterial elevada e a presença de fatores de risco cardiovasculares devem ser todos considerados. A avaliação da função renal e a presença de proteinúria são úteis na seleção dos agentes anti-hipertensivos. Os limiares e as metas de tratamento são descritos na Tabela 11-1. Nesse estágio, o paciente precisa ser orientado quanto à natureza da hipertensão e à importância do tratamento, de modo que tome uma decisão a respeito da terapia. Tomada a decisão de tratar o problema, deve-se elaborar um esquema terapêutico. A seleção dos fármacos é determinada pelo nível de pressão arterial, pela presença e gravidade de lesão de órgãos terminal e de outras doenças. A pressão arterial elevada e grave com complicações que comportam risco de vida

186

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

exige um tratamento mais rápido, com fármacos mais eficazes. Entretanto, a maioria dos pacientes com hipertensão essencial apresenta pressão arterial elevada durante meses ou anos, e é mais apropriado iniciar a terapia de modo gradual. É essencial instruir o paciente sobre a história natural de hipertensão e sobre a importância da adesão ao tratamento, bem como sobre os efeitos colaterais potenciais dos fármacos. A obesidade deve ser tratada, e os fármacos que elevam a pressão arterial (descongestionantes simpatomiméticos, anti-inflamatórios não esteroides, contraceptivos orais e alguns fitoterápicos) devem ser eliminados se possível. As consultas de acompanhamento devem ser frequentes o suficiente para convencer o paciente de que o médico considera a doença grave. A cada consulta de acompanhamento, deve-se reforçar a importância do tratamento e estimular o paciente a fazer perguntas a respeito das doses ou dos efeitos colaterais dos medicamentos. Outros fatores que melhoram a adesão ao tratamento consistem em simplificação dos esquemas posológicos e monitoramento da pressão arterial pelo paciente em casa.

terAPiA AmbulAtoriAl dA hiPertensÃo A etapa inicial no tratamento da hipertensão pode não ser farmacológica. Conforme discutido, a restrição de sódio talvez não seja um tratamento efetivo para muitos pacientes com hipertensão leve. A dieta norte-americana média contém cerca de 200 mEq de sódio por dia. No tratamento da hipertensão, o consumo diário de 70 a 100 mEq de sódio é razoável, quantidade que pode ser mantida se os alimentos não forem salgados durante ou após o seu preparo e se a ingestão de alimentos processados que contêm grandes quantidades de sódio for evitada. O consumo de uma dieta rica em frutas, vegetais e produtos derivados do leite com baixo teor de gordura, com conteúdo reduzido de gordura saturada e total, e o consumo moderado de álcool (sem ultrapassar duas doses por dia) também reduzem a pressão arterial. Constatou-se que a redução de peso, mesmo sem restrição de sódio, normaliza a pressão arterial em até 75% dos pacientes acima do peso normal com hipertensão leve a moderada. Em alguns estudos, verificou-se que a prática regular de exercício físico reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos. Para o tratamento farmacológico da hipertensão leve, a pressão arterial pode ser normalizada em muitos pacientes com um único fármaco. A maioria dos pacientes com hipertensão necessita de dois ou mais medicamentos hipertensivos (ver o Quadro “Hipertensão resistente e polifarmácia”). Foi constatado que os diuréticos tiazídicos, os β-bloqueadores, os inibidores da ECA, os bloqueadores dos receptores de angiotensina e os bloqueadores dos canais de cálcio reduzem as complicações da hipertensão e podem ser usados como terapia farmacológica inicial. Tem havido preocupação quanto à possibilidade de que os diuréticos, ao afetarem adversamente o perfil dos lipídeos séricos ou ao comprometerem a tolerância à glicose, contribuam para o risco de coronariopatia, anulando, assim, o benefício da redução da pressão arterial. Entretanto, um recente estudo clínico de grande porte, comparando diferentes classes de agentes anti-hipertensivos na terapia inicial, constatou que a clortalidona (um diurético tiazídico) foi tão efetiva quanto outros agentes na redução da morte por doença arterial coronariana e infarto do miocárdio não fatal, sendo superior ao anlodipino na prevenção da insuficiência cardíaca e também ao lisinopril

na prevenção do AVE. Os β-bloqueadores são menos efetivos na redução dos eventos cardiovasculares e atualmente não são recomendados como tratamento de primeira linha para a hipertensão não complicada. A presença de doença concomitante deve influenciar a escolha dos fármacos anti-hipertensivos, pois é possível tratar duas doenças com o uso de um único fármaco. Por exemplo, os fármacos que inibem o sistema renina-angiotensina são particularmente úteis para pacientes portadores de diabetes ou que apresentam doença renal crônica com proteinúria. Os β-bloqueadores ou os bloqueadores dos canais de cálcio mostram-se úteis em pacientes que também apresentam angina; os diuréticos, os inibidores da ECA, os bloqueadores do receptor de angiotensina, os β-bloqueadores ou a hidralazina combinada com nitratos, em pacientes que também apresentam insuficiência cardíaca; os α1-bloqueadores, em homens com hiperplasia prostática benigna. A etnia também pode afetar a escolha dos fármacos: os negros respondem melhor, em média, aos diuréticos e aos bloqueadores dos canais de cálcio do que aos β-bloqueadores e inibidores da ECA. Os chineses são mais sensíveis aos efeitos dos β-bloqueadores e podem exigir doses mais baixas. Quando um único fármaco não consegue controlar adequadamente a pressão arterial, fármacos com diferentes locais de ação são associados para reduzir efetivamente a pressão arterial e, ao mesmo tempo, minimizar os efeitos tóxicos (“cuidados por etapas”). Se houver necessidade de três fármacos, a associação de um diurético, um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor de angiotensina e um bloqueador dos canais de cálcio é frequentemente efetiva. Se houver necessidade de um quarto fármaco, deve-se considerar um agente simpaticoplégico, como um β-bloqueador ou clonidina. Nos Estados Unidos, dispõe-se de associações de fármacos em doses fixas contendo um β-bloqueador, um inibidor da ECA ou um bloqueador dos receptores de angiotensina, mais um tiazídico, e um bloqueador dos canais de cálcio mais um inibidor da ECA. As associações em doses fixas têm o inconveniente de não possibilitar a titulação das doses de cada fármaco, porém apresentam a vantagem de um menor número de comprimidos a tomar, melhorando potencialmente a adesão do paciente ao tratamento. A avaliação da pressão arterial durante as consultas deve incluir a medida da pressão em decúbito, na posição sentada e na posição ortostática. Deve-se procurar normalizar a pressão arterial na postura ou no nível de atividades habituais para o paciente. O estudo Hypertension Optimal Treatment sugere que o alvo final ideal da pressão arterial deve ser de 138/83 mmHg. A redução da pressão arterial abaixo desse nível não produz nenhum benefício adicional. A hipertensão sistólica (> 150 mmHg na presença de pressão arterial diastólica normal) constitui um forte fator de risco cardiovascular em indivíduos com mais de 60 anos e deve ser tratada. Avanços recentes no tratamento ambulatorial incluem telemonitoramento domiciliar da pressão arterial com manejo do caso por um farmacêutico, o que demonstrou melhorar o controle da pressão arterial. Além da não adesão à medicação, as causas de ausência de resposta à terapia farmacológica incluem aporte excessivo de sódio e terapia diurética inadequada com volume sanguíneo excessivo e fármacos e substâncias, como antidepressivos tricíclicos, anti-inflamatórios não esteroides, simpatomiméticos de venda livre, uso abusivo de estimulantes (anfetamina ou cocaína) ou doses excessivas de cafeína e de contraceptivos orais, que podem interferir nas ações de alguns fármacos anti-hipertensivos ou elevar diretamente a pressão arterial.

CAPÍTuLo 11 Agentes anti-hipertensivos

mAnejo dAs emergÊnciAs hiPertensiVAs

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Tratamento

Apesar do grande número de pacientes com hipertensão crônica, as emergências hipertensivas são relativamente raras. Entretanto, a elevação pronunciada ou súbita da pressão arterial pode constituir uma séria ameaça à vida, e indica-se o controle imediato da pressão arterial. Com mais frequência ocorrem emergências hipertensivas em pacientes cuja hipertensão é grave e inadequadamente controlada, bem como naqueles que interrompem subitamente o uso da medicação anti-hipertensiva.

Apresentação clínica e fisiopatologia As emergências hipertensivas incluem hipertensão associada à lesão vascular (denominada hipertensão maligna) e hipertensão associada a complicações hemodinâmicas, como insuficiência cardíaca, AVE ou aneurisma aórtico dissecante. O processo patológico subjacente na hipertensão maligna consiste em arteriopatia progressiva, com inflamação e necrose das arteríolas. Ocorrem lesões vasculares no rim, que libera renina. Por sua vez, a renina estimula a produção de angiotensina e aldosterona, o que aumenta ainda mais a pressão arterial. A encefalopatia hipertensiva constitui uma manifestação clássica da hipertensão maligna. Suas manifestações clínicas consistem em cefaleia intensa, confusão mental e apreensão. É comum a ocorrência de visão turva, náuseas, vômitos e déficits neurológicos focais. Se não for tratada, a síndrome pode evoluir no decorrer de um período de 12 a 48 horas, com convulsões, torpor, coma e até mesmo morte.

O tratamento geral das emergências hipertensivas exige a monitoração do paciente em uma unidade de terapia intensiva, com registro contínuo da pressão arterial. O balanço hídrico precisa ser cuidadosamente monitorado, e o peso corporal, medido diariamente como um indicador do volume de líquido corporal total durante a terapia. São utilizadas medicações anti-hipertensivas parenterais para baixar rapidamente a pressão arterial (em algumas horas); tão logo se obtenha um controle razoável da pressão arterial, deve-se passar para a terapia anti-hipertensiva oral, visto que isso possibilita um tratamento em longo prazo mais uniforme da hipertensão. Nas primeiras horas ou dias, o objetivo do tratamento não consiste em normalização completa da pressão arterial, visto que a hipertensão crônica está associada a alterações autorreguladoras no fluxo sanguíneo cerebral. Por conseguinte, a rápida normalização da pressão arterial pode levar à hipoperfusão e lesão cerebrais. Com efeito, a pressão arterial deve ser reduzida em cerca de 25%, mantendo-se a pressão diastólica não inferior a 100  ou 110  mmHg. Subsequentemente, a pressão arterial pode ser reduzida para níveis normais, utilizando-se medicações orais durante várias semanas. Os fármacos por via parenteral usados no tratamento das emergências hipertensivas incluem o nitroprusseto de sódio, a nitroglicerina, o labetalol, os bloqueadores dos canais de cálcio, o fenoldopam e a hidralazina. Com frequência, utiliza-se o esmolol para tratamento da hipertensão intra e pós-operatória. São administrados diuréticos, como a furosemida, para impedir a expansão do volume que ocorre durante a administração de vasodilatadores potentes.

resuMo Fármacos usados na hipertensão subclasse, fármaco

Farmacocinética, toxicidades, interações

Mecanismo de ação

efeitos

Aplicações clínicas

DiurÉTiCos   •   Tiazídicos:  hidroclorotiazida clortalidona

Bloqueiam o transportador de Na/Cl no túbulo contorcido distal renal

Reduzem o volume sanguíneo e exercem efeitos vasculares pouco elucidados

Hipertensão, insuficiência cardíaca leve

  •   Diuréticos de  alça: furosemida   •   Espironolactona,  eplerenona

Bloqueiam o transportador de Na/K/2Cl na alça de Henle renal Bloqueiam o receptor de aldosterona no túbulo coletor renal

Semelhantes aos tiazídicos •  maior eficácia Aumentam a excreção de Na e diminuem a de K • redução na  mortalidade da insuficiência cardíaca por mecanismo pouco compreendido

Hipertensão grave, insuficiência cardíaca Aldosteronismo, insuficiência cardíaca, hipertensão

Ver Capítulo 15

Reduzem a descarga simpática central • reduzem a liberação de  norepinefrina das terminações nervosas noradrenérgicas

Hipertensão • a clonidina  também é usada na abstinência de drogas de abuso

Orais • a clonidina também é  apresentada em adesivo •  Toxicidade: sedação •  metildopa, anemia hemolítica

Reduz todos os efeitos simpáticos, particularmente cardiovasculares e reduz a pressão arterial Iguais aos da reserpina

Hipertensão, porém raramente usada

Orais • duração longa (dias)  • Toxicidade: depressão psiquiátrica, distúrbios gastrintestinais Hipotensão ortostática grave • disfunção sexual

siMPATiCoPLÉGiCos De AÇÃo CeNTrAL   •   Clonidina,  Ativam os receptores metildopa α2-adrenérgicos

BLoQueADores Dos TerMiNAis NerVosos siMPáTiCos   •  Reserpina Bloqueia o transportador vesicular de aminas nos nervos noradrenérgicos e provoca depleção das reservas de transmissores   •  Guanetidina Interfere na liberação de aminas e substitui a norepinefrina nas vesículas

Iguais aos da reserpina

(continua)

188

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

subclasse, fármaco α-BLoQueADores   •  Prazosina   •  Terazosina   •  Doxazosina β-BLoQueADores   •  Metoprolol, outros   •  Carvedilol   •  Nebivolol

Mecanismo de ação

efeitos

Aplicações clínicas

Farmacocinética, toxicidades, interações

Bloqueiam seletivamente os receptores α1-adrenérgicos

Impedem a vasoconstrição simpática • reduzem o tônus do  músculo liso simpático

Hipertensão • hiperplasia  prostática benigna

Oral • Toxicidade: hipotensão ortostática

Bloqueiam os receptores β1; o carvedilol também bloqueia os receptores α; o nebivolol também libera óxido nítrico

Impedem a estimulação cardíaca simpática • reduzem a  secreção de renina

Hipertensão •  insuficiência cardíaca • coronariopatia

Ver Capítulo 10

• Propranolol: protótipo de β-bloqueador não seletivo • Metoprolol e atenolol: bloqueadores β1-seletivos amplamente usados VAsoDiLATADores   •  Verapamil   •  Diltiazem   •   Nifedipino,  anlodipino, outras di-hidropiridinas   •  Hidralazina   •  Minoxidil

Bloqueio não seletivo dos canais de cálcio do tipo L

Reduzem a frequência cardíaca e o débito cardíaco • diminuem  a resistência vascular Reduzem a resistência vascular

Hipertensão, angina, arritmias

Ver Capítulo 12

Hipertensão, angina

Ver Capítulo 12

Vasodilatação • reduzem a  resistência vascular • arteríolas  mais sensíveis do que veias •  taquicardia reflexa

Hipertensão • o minoxidil  também é usado no tratamento da queda de cabelos

Oral • Toxicidade: angina, taquicardia • Hidralazina:  síndrome semelhante ao lúpus • Minoxidil: hipertricose

Vasodilatação pronunciada

Emergências hipertensivas

Parenterais • curta duração  • Toxicidade: hipotensão excessiva, choque

iNiBiDores DA eNziMA CoNVersorA De ANGioTeNsiNA (eCA)   •   Captopril, muitos  Inibem a enzima conversora Reduzem os níveis de outros de angiotensina angiotensina II • diminuem a  vasoconstrição e a secreção de aldosterona • aumentam a  bradicinina

Hipertensão •  insuficiência cardíaca, diabetes

Oral • Toxicidade: tosse, angiodema • hiperpotassemia  • comprometimento renal  • teratogênicos

BLoQueADores Dos reCePTores De ANGioTeNsiNA ii (BrA) Iguais aos dos inibidores da ECA,   •   Losartana, muitos  Bloqueiam os receptores de porém sem aumento da outros angiotensina AT1 bradicinina

Hipertensão •  insuficiência cardíaca

Oral • Toxicidade: igual à dos inibidores da ECA, porém com menos tosse

Hipertensão

Oral • Toxicidade: hiperpotassemia, comprometimento renal • teratógeno potencial

Bloqueiam os canais de cálcio vasculares > canais de cálcio cardíacos Provocam a liberação de óxido nítrico O metabólito abre os canais de K no músculo liso vascular

AGeNTes PAreNTerAis   •  Nitroprusseto Liberam óxido nítrico   •  Fenoldopam Ativam os receptores D1 Abrem os canais de K   •  Diazóxido α, β-bloqueador   •  Labetalol

iNiBiDor DA reNiNA   •  Alisquireno

Inibe a atividade enzimática da renina

Reduz a angiotensina I e II e a aldosterona

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CAPÍTuLo 11 Agentes anti-hipertensivos

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P r e P A r A Ç Õ e s NoMe GeNÉriCo BLOQUEADORES DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS Acebutolol Atenolol Betaxolol Bisoprolol Carvedilol Esmolol Labetalol Metoprolol Nadolol Nebivolol Pembutolol Pindolol Propranolol Timolol FÁRMACOS SIMPATICOPLÉGICOS DE AÇÃO CENTRAL Clonidina Guanabenzo Guanfacina Metildopa BLOQUEADORES DOS TERMINAIS NERVOSOS SIMPÁTICOS PÓS-GANGLIONARES Guanadrel Guanetidina Reserpina *Fármaco-órfão para síndrome de La Tourette. **Por via oral no insulinoma. ***Para tratamento da calvície. ****Enalaprilate – para uso parenteral.

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D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo BLOQUEADORES DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS α 1 -SELETIVOS Doxazosina Prazosina Terazosina AGENTES BLOQUEADORES GANGLIONARES Mecamilamina* VASODILATADORES USADOS NA HIPERTENSÃO Diazóxido** Fenoldopam Hidralazina Minoxidil Tópico*** Nitroprusseto BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Anlodipino Clevidipino Diltiazem Felodipino Isradipino Nicardipino Nifedipino Nisoldipino Verapamil

NoMe GeNÉriCo INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA Benazepril Captopril Enalapril**** Fosinopril Lisinopril Moexipril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA Azilsartana Candesartana Eprosartana Irbesartana Losartana Olmesartana Telmisartana Valsartana INIBIDOR DA RENINA Alisquireno

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seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o O paciente tem hipertensão de estágio 1  de acordo com a classificação do JNC (ver Tabela 11-1). A primeira questão é determinar o grau de urgência do tratamento da hipertensão. Os fatores de risco cardiovasculares desse paciente incluem história familiar de coronariopatia precoce e níveis elevados de colesterol. Evidências de impacto de órgãos terminal incluem o aumento do ventrículo esquerdo no eletrocardiograma. A forte história familiar sugere que esse paciente tem hipertensão essencial. Entretanto, o paciente deve ser submetido aos testes de triagem habituais, incluindo função renal, função da tireoide e níveis séricos de eletrólitos. Deve-se considerar também a necessidade de ecocardiograma para determinar se o paciente apresenta hipertrofia ventricular esquerda secundária a cardiopatia valvar ou outra doença cardíaca estrutural em oposição à hipertensão. O manejo inicial desse paciente pode ser comportamental, incluindo modificações dietéticas e exercício

aeróbico. Entretanto, a maioria dos pacientes como esse necessita de medicação. Os diuréticos tiazídicos em baixas doses são baratos, têm relativamente poucos efeitos colaterais e mostram-se efetivos em muitos pacientes com hipertensão leve. Outros fármacos de primeira linha incluem inibidores da ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio. Os β-bloqueadores poderiam ser considerados se o paciente tivesse coronariopatia ou hipertensão lábil. Deve-se prescrever um único agente, devendo-se reavaliar o paciente em um mês. Se houver necessidade de um segundo fármaco, um dos dois medicamentos deve ser um diurético tiazídico. Controlada a pressão arterial, o paciente deve ser acompanhado periodicamente para reforçar a necessidade de adesão tanto às mudanças no estilo de vida como às medicações.

C A P Í T U L O

Vasodilatadores e tratamento da angina de peito

12

Bertram G. Katzung, MD, PhD *

esTuDo De CAso Um paciente de 52 anos apresenta história de desconforto torácico de início recente durante prática vigorosa de corrida ou de natação. A dor é retroesternal com irradiação para a mandíbula, mas desaparece após 10 a 15 minutos de repouso. O paciente tem história de hiperlipidemia (colesterol total de 245 mg/dL e lipoproteína de baixa densidade [LDL] de 160 mg/dL um ano antes) e admite que não vinha seguindo a dieta recomendada. Seu pai sobreviveu a

A cardiopatia isquêmica é uma das doenças cardiovasculares mais comuns nos países desenvolvidos, e a angina de peito é o quadro mais comum que envolve isquemia tecidual para o qual há indicação do uso de vasodilatador. A denominação angina de peito denota dor torácica causada por acúmulo de metabolitos resultante de isquemia do miocárdio. Os nitratos orgânicos, por exemplo, a nitroglicerina, constituem a base da terapia para o alívio imediato da angina. Outro grupo de vasodilatadores, o dos bloqueadores do canal de cálcio, também é importante, principalmente para profilaxia, e os β-bloqueadores, que não são vasodilatores, também são úteis para profilaxia. Vários grupos de medicamentos mais modernos estão sendo pesquisados, inclusive os que alteram o metabolismo miocárdico e os inibidores seletivos da frequência cardíaca. Sem dúvida, a causa mais comum de angina é a obstrução ateromatosa dos grandes vasos coronarianos (doença arterial coronariana, DAC). O fluxo sanguíneo inadequado na presença da DAC resulta em angina de esforço, também conhecida como angina clássica. No entanto, o espasmo transitório de porções localizadas desses vasos, o que comumente está associado aos ateromas subjacentes, também pode provocar isquemia miocárdica significativa e dor (angina vasospástica ou variante). A angina variante também é denominada angina de Prinzmetal. A etiologia primária da angina de peito é um desequilíbrio entre a demanda de oxigênio do coração e o oxigênio a *O autor agradece ao Dr. Kanu Chatterjee, MD, FRCP, que foi coautor deste capítulo em edições anteriores.

um “ataque cardíaco” aos 55 anos e seu tio morreu vítima de alguma doença cardíaca aos 60. Ao exame, a pressão arterial está em 145/90 mmHg e a frequência cardíaca em 80 bpm. Não há outros sinais físicos significativos e o eletrocardiograma é normal exceto por uma leve hipertrofia ventricular esquerda. Presumindo que o diagnóstico de angina de esforço estável está correto, qual seria o tratamento medicamentoso a ser iniciado?

ele fornecido por meio dos vasos coronarianos. Na angina de esforço, o desequilíbrio ocorre quando a demanda miocárdica de oxigênio aumenta, em especial durante o exercício, e o fluxo sanguíneo coronariano não aumenta proporcionalmente. Em geral, a isquemia resultante causa dor. Na realidade, a reserva de fluxo coronariano com frequência está prejudicada nesses pacientes, em razão da disfunção endotelial que está associada à vasodilatação comprometida. Em consequência, a isquemia pode acontecer com níveis mais baixos de demanda miocárdica por oxigênio. Em alguns indivíduos, a isquemia nem sempre é acompanhada por dor, resultando em isquemia “silenciosa” ou “ambulatorial”. Na angina variante, o fornecimento de oxigênio diminui em razão de vasospasmo coronariano reversível. Diz-se que há angina instável, uma síndrome coronariana aguda, quando os episódios ocorrem em repouso e quando há aumento em gravidade, frequência e duração da dor torácica em pacientes com angina previamente estável. A angina instável é causada por episódios de resistência aumentada da artéria coronária epicárdica ou por pequenos coágulos plaquetários que ocorrem nas proximidades de uma placa aterosclerótica. Na maioria dos casos, a formação de trombos lábeis parcialmente oclusivos no sítio de uma placa fissurada ou ulcerada é o mecanismo de redução no fluxo. A inflamação é um fator de risco, porque pacientes que fazem uso de inibidores do fator de necrose tumoral parecem ter risco menor de infarto do miocárdio. A evolução e o prognóstico da angina instável são variáveis, mas neste subgrupo da síndrome coronariana aguda há alto risco de infarto do miocárdio e de morte, e o quadro deve ser considerado uma emergência médica.

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seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

Em teoria, o desequilíbrio entre aporte de oxigênio e demanda miocárdica de oxigênio pode ser corrigido diminuindo a demanda por oxigênio ou aumentando o aporte (por meio de aumento do fluxo coronariano). Na angina de esforço, a demanda de oxigênio pode ser reduzida com diminuição do trabalho cardíaco ou, de acordo com alguns estudos, com desvio do metabolismo miocárdico para substratos que exijam menos oxigênio por unidade de trifosfato de adenosina (ATP) produzida. Na angina variante, por outro lado, o espasmo dos vasos coronarianos pode ser revertido com o uso de nitrato ou dos vasodilatadores que bloqueiam os canais de cálcio. Os medicamentos hipolipemiantes, em especial as “estatinas”, tornaram-se extremamente importantes no tratamento de longo prazo da doença aterosclerótica (ver Capítulo 35). Nos casos de angina instável, devem ser tomadas medidas vigorosas para que se obtenham ambos – aumento do aporte de oxigênio (via medicamentos ou intervenções físicas) e redução da demanda de oxigênio.

fisioPAtologiA dA AnginA Determinantes da demanda miocárdica de oxigênio Os principais determinantes da demanda miocárdica de oxigênio estão listados na Tabela  12-1. Os efeitos da pressão arterial e da pressão venosa são mediados por seus efeitos sobre o estresse da parede do miocárdio. Como consequência de sua atividade contínua, as necessidades de oxigênio do coração são relativamente altas, e ele extrai cerca de 75% do oxigênio disponível mesmo na ausência de estresse. A demanda miocárdica de oxigênio aumenta quando há aumento na frequência cardíaca, contratilidade, pressão arterial ou volume ventricular. Essas alterações hemodinâmicas frequentemente acontecem durante esforço físico e com a descarga simpática, o que quase sempre desencadeia a angina em pacientes com doença arterial coronariana obstrutiva. Os medicamentos que reduzem o tamanho, a frequência ou a força do coração diminuem a demanda cardíaca de oxigênio. Assim, vasodilatadores, β-bloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio são previsivelmente benéficos aos pacientes com angina. Um pequeno componente tardio da corrente de sódio ajuda a manter o platô longo e prolonga a corrente de cálcio dos potenciais de ação miocárdicos. Os medicamentos que bloqueiam esta corrente de sódio tardia podem reduzir, de forma indireta, o influxo de cálcio e, por conseguinte, reduzir a força de contração cardíaca. O coração prefere os ácidos graxos como substrato para produção de energia. No entanto, a oxidação de ácidos graxos requer mais oxigênio por unidade de ATP

TABeLA 12-1 Determinantes do consumo miocárdico de oxigênio Estresse da parede Pressão intraventricular Raio do ventrículo (volume) Espessura da parede Frequência cardíaca Contratilidade

produzida do que a oxidação de carboidratos. Portanto, os medicamentos que desviam o metabolismo miocárdico no sentido da maior utilização da glicose (inibidores da oxidação de ácidos graxos) têm potencial, ao menos teórico, de reduzir a demanda de oxigênio sem alterar a hemodinâmica.

Determinantes do fluxo sanguíneo coronariano e do aporte miocárdico de oxigênio No coração normal, o aumento da demanda de oxigênio é suprido aumentando-se o fluxo sanguíneo coronariano. Como seu valor é desprezível durante a sístole, o fluxo coronariano mantém relação direta com a pressão diastólica na aorta e a duração da diástole. Portanto, a duração da diástole é um fator limitante para a perfusão do miocárdio durante taquicardia. O fluxo sanguíneo coronariano é inversamente proporcional à resistência vascular coronariana. A resistência é determinada principalmente por fatores intrínsecos, incluindo produtos metabólicos e atividade autonômica, e pode ser modificada – em vasos coronarianos normais – por diversos agentes farmacológicos. Demonstrou-se que a lesão do endotélio dos vasos coronarianos altera sua capacidade de dilatação e aumenta a resistência vascular coronariana.

Determinantes do tônus vascular Os tônus venoso e arteriolar periféricos (tensão da musculatura lisa) participam, ambos, da determinação do estresse da parede miocárdica (Tabela  12-1). O tônus arteriolar controla diretamente a resistência vascular periférica e, dessa maneira, a pressão arterial. Na sístole, a pressão intraventricular deve superar a pressão aórtica para ejetar o sangue; assim, a pressão arterial determina a tensão de parede sistólica de maneira importante. O tônus venoso determina a capacidade da circulação venosa e controla o volume de sangue sequestrado no sistema venoso versus o volume que retorna ao coração. O tônus venoso, portanto, determina a tensão de parede diastólica. A regulação da contração e do relaxamento da musculatura lisa é demonstrada de modo esquemático na Figura  12-1. Os mecanismos de ação dos principais tipos de vasodilatadores estão listados na Tabela 11-3. Conforme demonstrado nas Figuras 12-1 e 12-2, os fármacos podem relaxar o músculo liso vascular de diversas maneiras: 1. Aumento do GMPc: O GMPc facilita a desfosforilação das cadeias leves da miosina, impedindo a interação da miosina com a actina. O óxido nítrico (NO) é um ativador efetivo da guanililciclase solúvel e age principalmente por este mecanismo. Entre os doadores moleculares importantes de óxido nítrico estão o nitroprusseto (ver Capítulos 11 e 19) e os nitratos orgânicos utilizados na angina. Na doença aterosclerótica pode haver redução da síntese endógena de NO, o que torna o músculo liso vascular mais dependente de fontes exógenas de NO. 2. Redução do Ca2+ intracelular: Os bloqueadores do canal de cálcio produzem vasodilatação porque reduzem o Ca2+ intracelular, um grande fator modulador da ativação da cinase da cadeia leve de miosina (Figura 12-1) no músculo liso. Os betabloqueadores e os bloqueadores do canal de cálcio também reduzem o influxo de Ca2+ nas fibras musculares cardíacas, reduzindo, assim, frequência cardíaca, contratilidade e demanda de oxigênio na maioria das situações.

CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito

Ca2+

193

Bloqueadores dos canais de Ca2+

–

K+

Ca2+ ATP

Calmodulina

β2-agonistas

+ Complexo Ca2+ – calmodulina

AMPc

+

+ Cinase de CL da miosina (MLCK)

MLCK*

MLCK(PO4)2

+

+ Cadeias leves de miosina (CL de miosina)

CL de miosina

CL de miosina-PO4 Actina

GMPc

– Contração

ROCK

Relaxamento

Célula muscular lisa vascular

FiGurA 12-1 Diagrama simplificado da contração do músculo liso e sítio de ação dos agentes bloqueadores dos canais de cálcio. A contração é ativada (setas vermelhas) pelo influxo de cálcio (que pode ser bloqueado por bloqueadores dos canais de cálcio) através dos canais de cálcio transmembrana. O cálcio combina-se com a calmodulina para formar um complexo que converte a enzima cinase das cadeias leves de miosina em sua forma ativa (MLCK*). Esta última fosforila as cadeias leves da miosina, iniciando, assim, a interação da miosina com a actina. Outras proteínas, calponina e caldesmona (não mostradas), inibem a atividade da ATPase da miosina durante o relaxamento do músculo liso. A interação com o complexo Ca2+-calmodulina reduz sua interação com a miosina durante o ciclo de contração. Os β2-agonistas (e outras substâncias que aumentam o monofosfato de adenosina cíclico [AMPc]) podem provocar o relaxamento no músculo liso (setas azuis) ao acelerarem a inativação da MLCK e ao facilitarem a expulsão do cálcio a partir da célula (não mostrado). O GMPc facilita o relaxamento por meio do mecanismo mostrado na Figura 12-2. ROCK, Rho cinase. 3. Estabilização ou impedimento da despolarização da membrana da célula muscular lisa vascular: O potencial de membrana das células excitáveis fica estabilizado próximo do potencial de repouso aumentando-se a permeabilidade ao potássio. O GMPc pode aumentar a permeabilidade dos canais de Ca2+-ativados por K+. Os abridores do canal de potássio, como o sulfato de minoxidil (ver Capítulo 11), aumentam a permeabilidade dos canais de K+, provavelmente dos canais de K+ dependentes de ATP. Determinados agentes, utilizados em outros países e em processo de investigação nos Estados Unidos (p. ex., nicorandil) podem atuar, em parte, por este mecanismo. 4. Aumento do AMPc nas células da musculatura lisa vascular: Conforme demonstrado na Figura 12-1, com o aumento no AMPc acelera-se a inativação da cinase da cadeia leve da miosina, enzima responsável por deflagrar a interação da actina com a miosina nessas células. Parece ser este o mecanismo da vasodilatação produzida por β2-agonistas, medicamentos que não são empregados na angina (porque provocam estimulação cardíaca excessiva), e pelo fenoldopam, um D1-agonista utilizado em emergências hipertensivas.

„ fArmAcologiA básicA dos fármAcos usAdos no trAtAmento dA AnginA Ação do fármaco na angina Os três grupos de fármacos tradicionalmente utilizados na angina (nitratos orgânicos, bloqueadores dos canais de cálcio e β-bloqueadores) diminuem a demanda miocárdica de oxigênio ao reduzirem seus determinantes (frequência cardíaca, pressão arterial e contratilidade). Os nitratos geralmente causam redução benéfica do volume ventricular. Em alguns pacientes, os nitratos e os bloqueadores dos canais de cálcio podem causar redistribuição do fluxo coronariano e aumentar o aporte de oxigênio para o tecido isquêmico. Na angina variante, os dois grupos de fármacos também aumentam o aporte de oxigênio ao miocárdio, já que revertem o espasmo da artéria coronária. Dois medicamentos mais recentes, ranolazina e ivabradina, serão discutidos adiante.

194

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

Lúmen do vaso sanguíneo

Células endoteliais capilares

Interstício

Nitratos Nitritos

Arginina

eNOS

Óxido nítrico (NO)

Ca2+

Guanililciclase Ca

2+

NO +

Célula muscular lisa vascular GTP

GC*

+

GMPc

PDE

Nitratos Nitritos Sildenafila

–

SNOs

MLCK*

Cadeias leves de miosina (CL de miosina)

mtALDH2

GMP

+ CL de miosina

CL de miosina-PO4 Actina

– ROCK Contração

Relaxamento

FiGurA 12-2 Mecanismo de ação de nitratos, nitritos e outras substâncias que aumentam a concentração de óxido nítrico (NO) nas células da musculatura lisa vascular. As etapas que conduzem ao relaxamento são mostradas com setas azuis. MLCK*, cinase da cadeia leve de miosina ativada (ver Figura 12-1). Os nitrosotiois (SNOs) parecem ter efeito não dependente do GMPc sobre os canais de potássio e sobre a Ca2+-ATPase. GC*, guanililciclase ativada; PDE, fosfodiesterase; eNOS, óxido nítrico sintase endotelial; mtALDH2, aldeído desidrogenase mitocondrial-2; ROCK, Rho cinase.

nitrAtos e nitritos Química Esses agentes são ésteres simples dos ácidos nítrico e nitroso de polialcoóis. A nitroglicerina pode ser considerada o protótipo do grupo. Embora a nitroglicerina seja usada na fabricação da dinamite, as formulações sistêmicas empregadas na medicina não são explosivas. A forma de comprimido sublingual convencional da nitroglicerina pode perder a potência quando armazenada, em consequência da volatilização e adsorção às superfícies plásticas. Portanto, ela deve ser mantida em recipientes de vidro hermeticamente fechados. A nitroglicerina não é sensível à luz. Todos os agentes ativos do ponto de vista terapêutico no grupo dos nitratos parecem possuir mecanismos de ação idênticos e toxicidades similares. Por conseguinte, os fatores farmacocinéticos determinam a escolha do agente e a modalidade de terapia quando se empregam os nitratos.

H2C

O

NO2

HC

O

NO2

H 2C

O

NO2

Nitroglicerina (trinitrato de glicerila)

Farmacocinética O fígado contém uma redutase de nitrato orgânico de alta capacidade, que remove os grupamentos nitrato por etapas a partir da molécula original e, por fim, inativa o fármaco. Portanto, a biodisponibilidade dos nitratos orgânicos tradicionais (p. ex., nitroglicerina e dinitrato de isossorbida) administrados por via oral é baixa (geralmente menor que 10 a 20%). Por esse motivo, a via sublingual, ao evitar o efeito de primeira passagem, é a preferencial para se obter nível sanguíneo terapêutico com rapidez. A nitroglicerina e o dinitrato de isossorbida são igualmente

CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito

absorvidos de forma eficiente por essa via e atingem níveis sanguíneos terapêuticos em alguns minutos. No entanto, a dose total administrada por essa via deve ser limitada para evitar efeito excessivo; assim, a duração total do efeito é breve (15 a 30 minutos). Quando se faz necessária uma ação mais prolongada, podem ser administradas preparações orais que contenham uma quantidade de fármaco suficiente para resultar em níveis sanguíneos sistêmicos sustentados do fármaco original mais seus metabólitos ativos. O pentaeritritol (PETN) é outro nitrato orgânico vendido como nitrato de “ação prolongada” (> 6 horas) para administração oral. As outras vias de administração disponíveis para a nitroglicerina incluem absorção transdérmica e bucal a partir de preparações de liberação lenta (descritas adiante). O nitrito de amila e os nitritos correlatos são líquidos altamente voláteis. O nitrito de amila está disponível em ampolas de vidro frágeis, embaladas em uma cobertura de tecido protetor. A ampola pode ser quebrada com os dedos, resultando em liberação rápida de vapores inaláveis por meio do revestimento de tecido. A via inalatória propicia absorção muito rápida e, como a via sublingual, evita o efeito de primeira passagem hepático. Por causa do odor desagradável e da curta duração de ação, o nitrito de amila é, atualmente, obsoleto no tratamento da angina. Uma vez absorvidos, os compostos de nitrato inalterados possuem meias-vidas de apenas 2 a 8 minutos. Os metabólitos parcialmente desnitratados possuem meias-vidas muito mais longas (até 3  h). Entre os metabólitos da nitroglicerina (duas dinitroglicerinas e duas formas mononitro), o derivado 1,2-dinitro possui eficácia vasodilatadora significativa e provavelmente propicia a maior parte do efeito terapêutico da nitroglicerina administrada por via oral. O metabólito 5-mononitrato do dinitrato de isossorbida é um metabólito ativo do fármaco anterior e está disponível para uso oral como mononitrato de isossorbida. Sua biodisponibilidade é de 100%. A excreção, principalmente na forma de derivados glicuronídeos dos metabólitos denitratados, se faz, em grande parte, pelos rins.

Farmacodinâmica A. Mecanismo de ação no músculo liso Depois de mais de um século de estudo, o mecanismo de ação da nitroglicerina ainda não é totalmente compreendido. Há consenso de que o fármaco deve ser bioativado com liberação de óxido nítrico. Diferente do nitroprusseto e de alguns outros doadores diretos de óxido nítrico, a ativação da nitroglicerina requer ação enzimática. A nitroglicerina pode ser desnitratada pela glutationa S-transferase no músculo liso e em outras células. Uma enzima mitocondrial, isoforma 2 (ALDH2) e, possivelmente, isoforma 3 (ALDH3) da aldeído desidrogenase, parece ser um fator chave na ativação e liberação de óxido nítrico a partir da nitroglicerina e do tetranitrato de pentaeritritol. Outras enzimas podem estar envolvidas na denitração do dinitrato e mononitrato de isossorbida. O íon nitrito livre é liberado e então convertido em óxido nítrico (ver Capítulo 19). O óxido nítrico (provavelmente em complexo com a cisteína) combina-se com o grupamento heme da guanililciclase solúvel, ativando aquela enzima e provocando aumento do GMPc. Conforme demonstrado na Figura 12-2, a formação de GMPc representa o primeiro passo na direção do relaxamento do músculo liso. Também podem estar envolvidas a produção de prostaglandina E ou prostaciclina (PGI2) e a hiperpolarização da membrana. Não há evidência de que os receptores autônomos estejam

195

envolvidos na resposta primária ao nitrato. Entretanto, é comum haver reações autonômicas reflexas, evocadas quando doses hipotensivas são administradas. Conforme descrito no texto a seguir, a tolerância constitui uma importante consideração na utilização dos nitratos. Embora a tolerância possa ser causada em parte por diminuição nos grupamentos sulfidrila teciduais, como, por exemplo, na cisteína, ela é apenas parcialmente evitada ou revertida com um agente regenerador da sulfidrila. A produção aumentada de radicais de oxigênio livres durante a terapia com nitrato pode ser outro importante mecanismo de tolerância. Evidências recentes sugerem que a disponibilidade reduzida do peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP, um potente vasodilatador) também está relacionada com a tolerância ao nitrato. O nicorandil e vários outros agentes antianginosos não disponíveis nos Estados Unidos parecem combinar a atividade de liberação de óxido nítrico com a ação de abertura do canal de potássio, propiciando assim um mecanismo adicional para produzir vasodilatação.

B. efeitos sobre sistemas orgânicos A nitroglicerina relaxa todos os tipos de músculo liso, independentemente da etiologia do tônus muscular preexistente (Figura 12-3). Praticamente não há efeito direto sobre os músculos cardíaco ou esquelético. 1. Músculo liso vascular – Todos os segmentos do sistema vascular, desde as grandes artérias até as grandes veias, relaxam em resposta à nitroglicerina. A maior parte das evidências sugere um gradiente de resposta, com as veias respondendo nas concentrações menores e as artérias em concentrações ligeiramente maiores. As artérias coronárias epicárdicas são sensíveis, porém os ateromas concêntricos podem impedir dilatação significativa. Por outro lado, as lesões excêntricas permitem aumento do fluxo quando os nitratos relaxam o músculo liso no lado distante da lesão. As arteríolas e os esfincteres pré-capilares são dilatados de forma mínima, em parte por causa das respostas reflexas e em parte porque vasos diferentes variam em sua capacidade de liberar óxido nítrico a partir do fármaco. Um resultado direto primário de uma dose efetiva de nitroglicerina é o relaxamento acentuado das veias com aumento da capacitância venosa e redução da pré-carga ventricular. As pressões vasculares pulmonares e o tamanho cardíaco são significativamente reduzidos. Na ausência de insuficiência cardíaca, o débito cardíaco é reduzido. Como a capacitância venosa é aumentada, é possível haver hipotensão ortostática acentuada, podendo resultar em síncope. A dilatação das grandes artérias coronárias epicárdicas pode melhorar o aporte de oxigênio na presença de ateromas excêntricos ou de vasos colaterais. Pulsações da artéria temporal e cefaleia pulsátil associadas às pulsações da artéria meníngea são efeitos comuns da nitroglicerina e do nitrito de amila. Na insuficiência cardíaca, a pré-carga com frequência encontra-se excessivamente alta; os nitratos e outros vasodilatadores, ao reduzirem a pré-carga, podem ter efeito benéfico sobre o débito cardíaco nesta condição (ver Capítulo 13). Os efeitos indiretos da nitroglicerina consistem em respostas compensatórias evocadas pelos barorreceptores e dos mecanismos hormonais que respondem à redução da pressão arterial (ver Figura 6-7); com frequência, isso resulta em taquicardia e aumento da contratilidade cardíaca. A retenção

196

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

A

B 10 mN

10 mN

K+

NE

NE

K+ NTG

K+

10 min 10 mN

C

NE NTG 10 min

10 mN

K+ Verapamil

FiGurA 12-3 Efeitos dos vasodilatadores sobre as contrações dos segmentos venosos humanos estudados in vitro. A. Ilustra as contrações induzidas por dois agentes vasoconstritores, norepinefrina (NE) e potássio (K+). B. Ilustra o relaxamento induzido por nitroglicerina (NTG), 4 μmol/L. O relaxamento é imediato. C. Ilustra o relaxamento induzido por verapamil, 2,2 μmol/L. O relaxamento é mais lento, mas mais sustentado. mN, milinewtons, uma medida de força. (Reproduzida, com autorização, de Mikkelsen E, Andersson KE, Bengtsson B: Effects of verapamil and nitroglycerin on contractile responses to potassium and noradrenaline in isolated human peripheral veins. Acta Pharmacol Toxicol 1978;42:14.)

de sal e água também pode ser significativa, em especial com os nitratos de ação intermediária e longa. Essas respostas compensatórias contribuem para o desenvolvimento da tolerância. Em indivíduos normais sem doença coronariana, a nitroglicerina pode induzir aumento significativo, porém transitório, no fluxo sanguíneo coronariano total. Em contrapartida, não há evidência de que o fluxo coronariano total seja aumentado nos pacientes com angina decorrente de doença coronariana obstrutiva aterosclerótica. No entanto, alguns estudos sugerem que a redistribuição do fluxo coronariano de regiões normais para as isquêmicas pode participar do efeito terapêutico da nitroglicerina. A nitroglicerina também produz efeito inotrópico negativo fraco sobre o coração, por meio do óxido nítrico. 2. Outros órgãos com músculos lisos – O relaxamento da musculatura lisa dos brônquios, do trato gastrintestinal (inclusive o sistema biliar) e do trato geniturinário foi demonstrado em nível experimental. Em razão de sua curta duração, essas ações dos nitratos raramente têm valor clínico. Durante as últimas décadas, o uso do nitrito de amila e do nitrito de isobutila (não nitratos) por inalação como drogas recreacionais (estimulantes sexuais) tornou-se popular em alguns segmentos da população. Os nitritos liberam rapidamente o óxido nítrico no tecido erétil, bem como no músculo liso, e ativam a guanililciclase. O aumento resultante no GMPc causa desfosforilação das cadeias leves de miosina e relaxamento (Figura 12-2), o que aumenta a ereção. A abordagem farmacológica para a disfunção erétil é discutida no Quadro “Medicamentos utilizados no tratamento da disfunção erétil”. 3. Ação sobre as plaquetas – O óxido nítrico liberado a partir da nitroglicerina estimula a guanililciclase nas plaquetas como acontece no músculo liso. O aumento decorrente no GMPc é responsável por redução na agregação plaquetária. Infelizmente, em ensaios prospectivos recentes não se observou benefício na sobrevida quando a nitroglicerina foi utilizada no infarto agudo do miocárdio. Em contrapartida, a nitroglicerina intravenosa pode ser valiosa na angina instável, em parte por meio de sua ação sobre as plaquetas.

4. Outros efeitos – O íon nitrito (não o nitrato) reage com a hemoglobina (que contem ferro ferroso) para produzir metemoglobina (que contém ferro férrico). Como a metemoglobina possui afinidade muito baixa pelo oxigênio, grandes doses de nitritos podem resultar em pseudocianose, hipoxia tecidual e morte. Felizmente, o nível plasmático de nitrito resultante mesmo de grandes doses de nitratos orgânicos e inorgânicos é muito baixo para provocar metemoglobinemia significativa em adultos. Nos bebês em fase de aleitamento, a flora intestinal é capaz de converter quantidades significativas de nitrato inorgânico, por exemplo, a partir da água corrente, em íon nitrito. Além disso, o nitrito de sódio é empregado como agente de cura (defumação) para carnes, como em carnes enlatadas. Assim, a exposição inadvertida a grandes quantidades de íon nitrito pode ocorrer e produzir intoxicação grave. Foi descoberta uma aplicação terapêutica para esse efeito do nitrito de outra forma tóxico. A intoxicação por cianeto resulta da formação de complexo com o ferro do citocromo pelo íon CN–. O ferro da metemoglobina apresenta afinidade muito alta pelo CN– e, assim, a administração de nitrito de sódio (NaNO2), logo após a exposição ao cianeto, regenera o citocromo ativo. A cianometemoglobina produzida pode ser complementarmente desintoxicada pela administração intravenosa do tiossulfato de sódio (Na2S2O3); isso resulta na formação do íon tiocianato (SCN–), um íon menos tóxico que é prontamente excretado. A metemoglobinemia, quando excessiva, pode ser tratada com administração de azul-de-metileno (cloreto de metiltionímo) por via intravenosa. Este atualmente está sendo substituído pelo uso de hidroxocobalamina, uma forma de vitamina B12 que também apresenta afinidade muito alta pelo cianeto e o converte em outra forma de vitamina B12.

Toxicidade e tolerância A. efeitos colaterais agudos As principais toxicidades agudas dos nitratos orgânicos são extensões diretas da vasodilatação terapêutica: hipotensão

CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito

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Medicamentos utilizados no tratamento da disfunção erétil A disfunção erétil tem sido objeto de pesquisa há muito tempo (por cientistas amadores e profissionais). Entre as substâncias utilizadas no passado e geralmente desacreditadas estão a “Mosca Espanhola”* (um irritante vesical e uretral), a ioimbina (um α2-antagonista; ver Capítulo 10), a noz moscada e misturas contendo chumbo, arsênico ou estricnina. Entre as substâncias atualmente preferidas por praticantes da fitoterapia, mas com valor duvidoso, estão o ginseng e a kava. Estudos científicos do processo demonstraram que a ereção requer relaxamento da musculatura lisa não vascular dos corpos cavernosos. Esse relaxamento permite o influxo de sangue, com pressão quase igual à arterial, no interior dos seios dos corpos cavernosos, e é a pressão do sangue que causa a ereção. (Com respeito a outros aspectos da função sexual masculina, a ejaculação requer função motora simpática intacta, ao passo que o orgasmo envolve nervos sensoriais superficiais e profundos independentes.) A ereção fisiológica acontece em resposta à liberação de óxido nítrico a partir de nervos não adrenérgicos e não colinérgicos (ver Capítulo 6) associada a uma descarga parassimpática. Dessa maneira, a inervação motora parassimpática deve estar íntegra, e a síntese de óxido nítrico, ativa. (Parece que um processo similar ocorre nos tecidos eréteis femininos.) Alguns outros relaxantes da musculatura lisa (p.  ex., análogos da PGE1  ou antagonistas do receptor α-adrenérgico), quando presentes em concentração suficientemente alta, podem provocar de maneira independente relaxamento cavernoso suficiente para resultar em ereção. Conforme observado no texto, o óxido nítrico ativa a guanililciclase, que aumenta a concentração de GMPc, e este último segundo mensageiro estimula a desfosforilação das cadeias leves de miosina (Figura  12-2) e o relaxamento do músculo liso. Assim, qualquer medicamento que aumente o GMPc é valioso no tratamento da disfunção erétil desde que a inervação esteja normal. A sildenafila age aumentando o GMPc ao inibir sua clivagem pela isoforma 5 da fosfodiesterase (PDE-5). O fármaco foi muito bem-sucedido no comércio porque pode ser administrado por via oral. Contudo, a

ortostática, taquicardia e cefaleia pulsátil. O glaucoma, outrora considerado uma contraindicação, não é agravado, e os nitratos podem ser empregados com segurança na presença de pressão intraocular aumentada. Contudo, os nitratos estão contraindicados quando há elevação da pressão intracraniana. Raramente ocorre de as placas de nitroglicerina transdérmica sofrerem combustão quando o eletrochoque do desfibrilador externo é aplicado no tórax de pacientes com fibrilação ventricular. Essas placas devem ser removidas antes do uso de desfibriladores externos para evitar queimaduras superficiais.

B. Tolerância Com a exposição continuada aos nitratos, alguns músculos lisos podem desenvolver tolerância completa (taquifilaxia), e o ser humano ileso se torna progressivamente tolerante quando preparações de ação longa (orais, transdérmicas) ou infusões intravenosas contínuas são empregadas por mais de algumas horas sem interrupção. Os mecanismos pelos quais a tolerância se desenvolve não são totalmente compreendidos. Como já

sildenafila tem pouco ou nenhum valor em homens com perda de potência decorrente de lesão de medula ou outra lesão da inervação e em homens carentes de libido. Além disso, a sildenafila potencializa a ação dos nitratos usados para a angina, e foram reportados hipotensão grave e alguns infartos do miocárdio em homens que recebiam os dois fármacos. Recomenda-se que haja um intervalo mínimo de 6 horas entre o uso de nitrato e a ingestão da sildenafila. A sildenafila também tem efeitos sobre a visão em cores, provocando dificuldade na discriminação entre azul e verde. Dois inibidores da PDE-5 similares, a tadalafila e a vardenafila, estão disponíveis. É importante estar ciente de que inúmeros medicamentos de venda livre que contêm análogos da sildenafila, como hidroxitio-homossildenafila e sulfoaildenafila, foram comercializados como agentes “potencializadores para os homens”. Esses produtos não estão aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) e incorrem no mesmo risco de interações perigosas com os nitratos que os agentes aprovados. Os inibidores da PDE-5 também foram estudados para possível uso em outras patologias. Estudos clínicos mostram benefícios evidentes em alguns pacientes com hipertensão arterial pulmonar, mas não nos pacientes com fibrose pulmonar idiopática avançada. Os fármacos possivelmente são benéficos para pacientes com hipertensão sistêmica, fibrose cística e hiperplasia prostática benigna. Tanto a sildenafila quanto a tadalafila estão aprovadas para tratamento da hipertensão pulmonar. Estudos pré-clínicos sugerem que a sildenafila pode ser útil na prevenção da apoptose e na remodelação cardíaca após isquemia e reperfusão. O medicamento mais comumente empregado para disfunção erétil nos pacientes que não respondam à sildenafila é o alprostadil, um análogo da PGE1 (ver Capítulo 18) que pode ser injetado diretamente nos corpos cavernosos ou aplicado na uretra na forma de minissupositório, com difusão para o interior do tecido cavernoso. A fentolamina pode ser utilizada por injeção nos corpos cavernosos. Esses medicamentos causam ereção na maioria dos homens que não respondem à sildenafila.

assinalamos, a redução na liberação de óxido nítrico decorrente da menor bioativação pode ser responsável, em parte, pela tolerância à nitroglicerina. A suplementação de cisteína pode reverter parcialmente a tolerância, o que sugere que a menor disponibilidade de doadores de sulfidrila tenha participação do processo. A compensação sistêmica também tem participação na tolerância em humanos ilesos. A princípio, ocorre descarga simpática significativa e, após um ou mais dias de terapia com nitratos de ação longa, a retenção de sal e água pode reverter parcialmente as alterações hemodinâmicas favoráveis, normalmente causadas pela nitroglicerina. A tolerância não ocorre igualmente com todos os doadores de óxido nítrico. Por exemplo, o nitroprusseto mantém sua atividade por um período maior. Outros nitratos orgânicos parecem ser menos suscetíveis do que a nitroglicerina ao desenvolvimento de tolerância. Em sistemas sem células, a guanililciclase solúvel é inibida, possivelmente por nitrosilação da enzima, somente depois de exposição prolongada a concentrações muito altas de nitroglicerina. Em contrapartida, o tratamento

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seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

com antioxidantes que protegem a ALDH2 e enzimas similares parece evitar ou reduzir a tolerância. Isso sugere que a tolerância é a função da menor bioativação dos nitratos orgânicos e, em menor grau, da perda de responsividade da guanilato ciclase solúvel ao óxido nítrico. A exposição contínua a níveis altos de nitratos pode ocorrer na indústria química, em especial onde são fabricados explosivos. Quando a contaminação do ambiente de trabalho por compostos de nitrato orgânico voláteis é grave, os trabalhadores percebem que, ao iniciar seu trabalho semanal (na segunda-feira), sofrem de cefaleia e tontura transitória (“doença da segunda-feira”). Depois de um ou mais dias, estes sintomas desaparecem em razão do desenvolvimento de tolerância. Durante o fim de semana, quando a exposição às substâncias químicas é reduzida, a tolerância desaparece, de modo que os sintomas reincidem a cada segunda-feira. Foram reportados outros perigos da exposição industrial, inclusive dependência. Não há evidência de que haja dependência física em consequência do uso terapêutico de nitratos de ação curta para tratamento da angina, mesmo em grandes doses.

C. Carcinogenicidade dos derivados de nitrato e nitrito Nitrosaminas são moléculas pequenas com a estrutura R2–N–NO formadas a partir da combinação de nitratos e nitritos com aminas. Algumas nitrosaminas são carcinógenos poderosos em animais, aparentemente por meio da conversão em derivados reativos. Embora não haja comprovação direta de que esses agentes causem câncer em seres humanos, observou-se uma correlação epidemiologicamente forte entre a incidência de carcinomas esofágicos e gástricos e o conteúdo de nitrato nos alimentos de determinadas culturas. As nitrosaminas também são encontradas no fumo e na fumaça do cigarro. Não há evidência de que as pequenas doses de nitratos utilizadas no tratamento da angina resultem em níveis orgânicos significativos de nitrosaminas.

A. efeitos do nitrato na angina de esforço A redução do retorno venoso para o coração e a resultante diminuição do volume intracardíaco são efeitos hemodinâmicos benéficos importantes dos nitratos. A pressão arterial também diminui. A redução da pressão intraventricular e do volume ventricular esquerdo está associada às reduções na tensão da parede (relação de Laplace) e na demanda miocárdica de oxigênio. Raramente ocorre aumento paradoxal da demanda miocárdica de oxigênio como resultado de taquicardia reflexa excessiva e do aumento da contratilidade. A administração intracoronariana, intravenosa ou sublingual de nitrato aumenta de forma consistente o calibre das grandes artérias coronárias epicárdicas, exceto onde haja bloqueio por ateroma concêntrico. A resistência arteriolar coronariana tende a diminuir, embora em menor extensão. Contudo, os nitratos administrados pelas vias sistêmicas usuais podem reduzir o fluxo sanguíneo coronariano global (e o consumo miocárdico de oxigênio) se o débito cardíaco for reduzido em consequência da redução no retorno venoso. A redução no consumo de oxigênio é o principal mecanismo para o alívio da angina de esforço.

B. efeitos do nitrato na angina variante Os nitratos beneficiam os pacientes com angina variante ao relaxar a musculatura lisa das artérias coronárias epicárdicas e ao aliviar o espasmo da artéria coronária.

C. efeitos do nitrato na angina instável

Os efeitos benéficos e deletérios da vasodilatação induzida por nitrato estão resumidos na Tabela 12-2.

Os nitratos também são úteis no tratamento da síndrome coronariana aguda da angina instável, mas o mecanismo exato para seus efeitos benéficos não está claro. Como o aumento do tônus vascular coronariano e o aumento da demanda miocárdica de oxigênio podem desencadear angina de repouso nestes pacientes, os nitratos podem exercer seus efeitos benéficos dilatando as artérias coronárias epicárdicas e reduzindo simultaneamente a demanda miocárdica de oxigênio. Conforme observado, a nitroglicerina também reduz a agregação plaquetária, e esse efeito talvez seja importante na angina instável.

TABeLA 12-2 efeitos benéficos e deletérios dos

uso clínico dos nitratos

Mecanismos do efeito clínico

nitratos no tratamento da angina efeito

Mecanismo e resultado

efeitos benéficos potenciais Redução do volume ventricular Redução da pressão arterial Redução do tempo de ejeção

Redução do trabalho e da demanda de oxigênio do miocárdio

Vasodilatação das artérias coronárias epicárdicas

Alívio do espasmo da artéria coronária

Aumento do fluxo colateral

Melhora na perfusão do miocárdio isquêmico

Redução da pressão diastólica ventricular esquerda

Melhora da perfusão subendocárdica

efeitos deletérios potenciais Taquicardia reflexa

Aumento da demanda de oxigênio do miocárdio, redução do tempo de perfusão diastólico e da perfusão coronariana.

Aumento reflexo da contratilidade

Aumento da demanda de oxigênio do miocárdio

Algumas das formas de nitroglicerina e seus congêneres estão listadas na Tabela 12-3. Em razão de seu início de ação rápido (1 a 3 minutos), a nitroglicerina sublingual é o agente mais utilizado no tratamento imediato da angina. Como sua ação é breve (não excedendo 20 a 30 minutos), o medicamento não é adequado para terapia de manutenção. O início da ação da nitroglicerina intravenosa também é rápido (minutos), mas seus efeitos hemodinâmicos são prontamente revertidos quando a infusão é interrompida. O uso clínico da nitroglicerina intravenosa é, portanto, restrito ao tratamento da angina de repouso grave e recorrente. As preparações de nitroglicerina de absorção lenta incluem uma forma bucal, preparações orais e várias apresentações transdérmicas. Essas apresentações proporcionam concentrações sanguíneas por longos períodos, mas, como descrito anteriormente, isso leva ao desenvolvimento de tolerância. Os efeitos hemodinâmicos do dinitrato de isossorbida sublingual ou mastigável e os nitratos orgânicos orais são similares àqueles da nitroglicerina administrada pelas mesmas vias. Embora com a administração transdérmica obtenham-se níveis sanguíneos de nitroglicerina por 24 horas ou mais, seus efeitos hemodinâmicos plenos geralmente não persistem por mais de

CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito

199

TABeLA 12-3 Fármacos à base de nitratos e nitritos utilizados no tratamento da angina Fármaco

Dose

Duração da ação

Nitroglicerina, sublingual

0,15-1,2 mg

10-30 min

Dinitrato de isossorbida, sublingual

2,5-5 mg

10-60 min

Nitrito de amila, inalante

0,18-0,3 mL

3-5 min

Nitroglicerina, oral com ação retardada

6,5-13 mg por 6-8 h

6-8 h

Nitroglicerina, pomada a 2%, transdérmica

1-1,5 cm por 4 h

3-6 h

Ação curta

Ação longa

Nitroglicerina, liberação lenta, bucal

1-2 mg por 4 h

3-6 h

Nitroglicerina, adesivo de liberação lenta, transdérmica

10-25 mg por 24 h (um adesivo por dia)

8-10 h

Dinitrato de isossorbida, sublingual

2,5-10 mg por 2 h

1,5-2 h

Dinitrato de isossorbida, oral

10-60 mg por 4-6 h

4-6 h

Dinitrato de isossorbida, oral mastigável

5-10 mg por 2-4 h

2-3 h

Mononitrato de isossorbida, oral

20 mg por 12 h

6-10 h

Tetranitrato de pentaeritritol (PETN)

50 mg por 12 h

10-12 h

8 a 10 horas. A eficácia clínica das formas de nitroglicerina com liberação lenta na terapia de manutenção da angina é, desse modo, limitada pelo desenvolvimento de tolerância significativa. Portanto, deve-se observar um mínimo de 8 horas entre as doses de nitrato, a fim de reduzir ou evitar a tolerância.

outros nitroVAsodilAtAdores O nicorandil é um éster de nitrato de nicotinamida que possui propriedades vasodilatadoras das artérias coronárias normais, mas que tem efeitos mais complexos nos pacientes com angina. Estudos clínicos sugerem que o medicamento reduz a pré-carga e a pós-carga. Ele também confere alguma proteção do miocárdio por meio de pré-condicionamento pela ativação dos canais de KATP cardíacos. Em um ensaio de grande porte foi demonstrada redução significativa do risco relativo de eventos coronarianos fatais e não fatais nos pacientes que recebem o

fármaco. O nicorandil está aprovado para uso no tratamento da angina na Europa e no Japão, mas ainda não foi aprovado nos Estados Unidos. A molsidomina é um profármaco convertido a um metabólito liberador de óxido nítrico. Diz-se que tem eficácia comparável à dos nitratos orgânicos e que não está sujeita à tolerância. Não está disponível nos Estados Unidos.

fármAcos bloqueAdores dos cAnAis de cálcio Sabe-se, desde o final do século XIX, que o influxo de cálcio transmembrana é necessário para a contração dos músculos liso e cardíaco. A descoberta de um canal de cálcio no músculo cardíaco foi seguida pela descoberta de vários tipos distintos de canais de cálcio em diferentes tecidos (Tabela 12-4). A descoberta desses canais possibilitou a medição da corrente de cálcio, ICa, e o subsequente desenvolvimento de fármacos

TABeLA 12-4 Propriedades de vários canais de cálcio ativados por voltagem Tipo

Nome do canal

onde é encontrado

Propriedades da corrente de cálcio

Bloqueado por

L

CaV1.1-CaV1.4

Músculos cardíaco, esquelético, liso, neurônios (Cav1.4 é encontrado na retina), células endócrinas, osso

Limiar alto, longa, grande

Verapamil, DHP, Cd2+, ω-aga-IIIA

T

CaV3.1-CaV3.3

Coração, neurônios

Limiar baixo, curta, pequena

sFTX, flunarizina, Ni2+ (CaV3.2 apenas), mibefradil1

N

CaV2.2

Neurônios, espermatozoide2

Limiar alto, curta

Ziconotida,3 gabapentina,4 ω-CTXGVIA, ω-aga-IIIA, Cd2+

P/Q

CaV2.1

Neurônios

Limiar alto, longa

ω-CTX,NVIIC, ω-aga-IVA

Marca-passo

SNX-482, ω-aga-IIIA

R

CaV2.3

2

Neurônios, espermatozoide

1

Fármaco antianginoso retirado do mercado.

2

Os tipos de canal associados à atividade flagelar do espermatozoide podem ser da variedade Catsper 1-4.

3

Analgésico sintético do peptídeo da lesma (ver Capítulo 31).

4

Agente anticonvulsivante (ver Capítulo 24).

DHP, di-hidropiridinas (p. ex., nifedipino); sFTX, toxina sintética do funil da teia da aranha; ω-CTX, conotoxinas extraídas de várias lesmas marinhas do gênero Conus; ω-agaIIIA e ω-aga-IVA, toxinas do funil da teia da aranha, Agenelopsis aperta; SNX-482, uma toxina da tarântula africana, Hysterocrates gigas.

200

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

TABeLA 12-5 Farmacologia clínica de alguns fármacos bloqueadores dos canais de cálcio Biodisponibilidade oral (%)

Meia-vida (horas)

indicação

Dose

Anlodipino

65-90

30-50

Angina, hipertensão

5-10 mg por via oral (VO), uma vez ao dia

Felodipino

15-20

11-16

Hipertensão, fenômeno de Raynaud

5-10 mg VO, uma vez ao dia

Isradipino

15-25

8

Hipertensão

2,5-10 mg VO, duas vezes ao dia

Nicardipino

35

2-4

Angina, hipertensão

20-40 mg VO, a cada 8 h

Nifedipino

45-70

4

Angina, hipertensão, fenômeno de Raynaud

3-10 mcg/kg intravenosa (IV); 20-40 mg VO, a cada 8 h

Nisoldipino

< 10

6-12

Hipertensão

20-40 mg VO, uma vez ao dia

Nitrendipino

10-30

5-12

Em pesquisa

20 mg VO, uma ou duas vezes ao dia

Diltiazem

40-65

3-4

Angina, hipertensão, fenômeno de Raynaud

75-150 mcg/kg IV; 30-80 mg VO, a cada 6 h

Verapamil

20-35

6

Angina, hipertensão, arritmias, enxaqueca

75-150 mcg/kg IV; 80-160 mg VO, a cada 8 h

Fármaco Di-hidropiridinas

outros

bloqueadores clinicamente úteis. Embora os bloqueadores disponíveis para uso clínico nas patologias cardiovasculares sejam bloqueadores do canal de cálcio apenas do tipo L, os bloqueadores seletivos de outros tipos de canais de cálcio estão sob pesquisa intensa. Acredita-se que certos fármacos anticonvulsivantes ajam, pelo menos em parte, pelo bloqueio do canal de cálcio (principalmente do tipo T) nos neurônios (ver Capítulo 24).

Química e farmacocinética O verapamil, o primeiro membro clinicamente útil desse grupo, resultou de tentativas para sintetizar análogos mais ativos da papaverina, um alcaloide vasodilatador encontrado no ópio

H3C

CH3

H3C

O

da papoula. Desde então, dúzias de agentes de estrutura variada mostraram ter a mesma ação farmacológica fundamental (Tabela  12-5). Três bloqueadores dos canais de cálcio quimicamente diferentes são mostrados na Figura 12-4. O nifedipino é o protótipo dos bloqueadores dos canais de cálcio da família da di-hidropiridina; dúzias de moléculas dessa família foram investigadas e várias estão aprovadas nos Estados Unidos para tratamento de angina e outras indicações. Os bloqueadores dos canais de cálcio são agentes ativos por via oral e se caracterizam pelo elevado efeito de primeira passagem, pela alta ligação à proteína plasmática e pelo extenso metabolismo. O verapamil e o diltiazem também são utilizados por via intravenosa.

O

CH H3C

O

CH3

CH3

C

CH2

C

N

CH2

CH2

N

CH2

CH2

O

CH3

Verapamil

CH3

NO2

H3C

O

O

O

C

C

H3C

N H Nifedipino

S O

N

CH2 O

CH3

O

C

CH3

O

CH3 O CH3

FiGurA 12-4 Estruturas químicas de vários fármacos bloqueadores dos canais de cálcio.

Diltiazem

CH2

N CH3

CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito

Farmacodinâmica A. Mecanismo de ação O canal de cálcio do tipo L limitado pela voltagem é o dominante na musculatura lisa e na cardíaca, e sabe-se que contém vários receptores de fármacos. Ele é formado pelas subunidades α1 (a maior unidade, formadora de poro), α2, β, γ, e δ. Foram identificadas quatro variantes da subunidade α1. Demonstrou-se que o nifedipino e outras di-hidropiridinas ligam-se a um sítio na subunidade α1, ao passo que o verapamil e o diltiazem parecem se ligar a receptores intimamente correlacionados, mas não idênticos, em outra região da mesma subunidade. A ligação de um fármaco aos receptores de verapamil ou diltiazem afeta alostericamente a ligação da di-hidropiridina. Essas regiões receptoras são estereosseletivas, uma vez que se observam grandes diferenças na afinidade de ligação do estereoisômero e na potência farmacológica para enantiômeros do verapamil, diltiazem e congêneres do nifedipino opticamente ativos. O bloqueio dos canais de cálcio por esses fármacos assemelha-se àquele dos canais de sódio por anestésicos locais (ver Capítulos 14 e 26). Os fármacos agem a partir do lado interno da membrana e se ligam de forma mais efetiva aos canais abertos e aos inativados. A ligação do fármaco reduz a frequência de abertura em resposta à despolarização. O resultado é diminuição acentuada na corrente de cálcio transmembrana, o que resulta em relaxamento de longa duração no músculo liso (Figura 12-3) e, no músculo cardíaco, em redução da contratilidade por todo o coração, da frequência do marca-passo do nodo sinusal e da velocidade de condução do nodo atrioventricular.* Embora algumas células neuronais alojem canais de cálcio do tipo L, sua sensibilidade a esses fármacos é menor porque os canais nessas células passam menos tempo nos estados aberto e inativado. As respostas do músculo liso ao influxo de cálcio através dos canais de cálcio controlados por ligante também são reduzidas por esses fármacos, mas não de modo tão acentuado. O bloqueio pode ser parcialmente revertido aumentando-se a concentração de cálcio, embora os níveis necessários não sejam atingidos com facilidade nos pacientes. O bloqueio também pode ser parcialmente revertido por meio do uso de fármacos que aumentem o fluxo de cálcio transmembrana, como os simpatomiméticos. Os outros tipos de canais de cálcio são menos sensíveis aos bloqueadores dos canais de cálcio (Tabela 12-4). Portanto, os tecidos em que esses outros tipos de canal têm função importante – neurônios e a maioria das glândulas secretoras – são muito menos afetados por esses medicamentos do que os músculos cardíaco e liso. O mibefradil é um bloqueador seletivo do canal de cálcio do tipo T que foi introduzido para uso como antiarrítmico, mas foi retirado do mercado. Os demais canais iônicos, além dos de cálcio, são muito menos sensíveis a esses fármacos. Os canais de potássio no músculo liso vascular são inibidos pelo verapamil, limitando assim a vasodilatação produzida por esse fármaco. Os canais de sódio, bem como os de cálcio, são bloqueados pelo bepridil, um antigo agente antiarrítmico.

B. efeitos sobre sistemas orgânicos 1. Músculo liso – A maioria dos tipos de músculo liso depende do influxo de cálcio transmembrana para manter o tônus em repouso normal e para respostas contráteis. Essas *Em doses muito reduzidas e sob determinadas circunstâncias, algumas di-hidropiridinas aumentam o influxo de cálcio. Algumas di-hidropiridinas específicas, por exemplo, Bay K 8644, realmente aumentam o influxo de cálcio na maior parte de sua faixa de dose.

201

células sofrem ação de relaxamento sob a ação dos bloqueadores de canal de cálcio (Figura 12-3). A musculatura lisa vascular parece ser a mais sensível, porém foi demonstrado relaxamento similar nas musculaturas lisa bronquiolar, gastrintestinal e uterina. No sistema vascular, as arteríolas parecem mais sensíveis do que as veias; a hipotensão ortostática não é um efeito colateral comum. A pressão arterial é reduzida com todos os bloqueadores dos canais de cálcio (ver Capítulo 11). As mulheres podem ser mais sensíveis do que os homens quanto à ação hipotensora do diltiazem. A redução na resistência vascular periférica é um mecanismo pelo qual esses agentes podem beneficiar o paciente com angina de esforço. Demonstrou-se redução de espasmo de artéria coronária em pacientes com angina variante. Há diferenças importantes na seletividade vascular entre os bloqueadores dos canais de cálcio. Em geral, as di-hidropiridinas apresentam maior proporção de efeitos sobre a musculatura lisa vascular relacionada com efeitos cardíacos que o diltiazem e o verapamil. O efeito relativamente menor do verapamil sobre a vasodilatação pode ser resultado do bloqueio simultâneo dos canais de potássio do músculo liso vascular, descrito anteriormente. Além disso, as di-hidropiridinas diferem em potência nos distintos leitos vasculares. Por exemplo, diz-se que o nimodipino é particularmente seletivo para vasos sanguíneos cerebrais. Variantes de união na estrutura da subunidade do canal α1 parecem contribuir para essas diferenças. 2. Músculo cardíaco – Para funcionamento normal, o músculo cardíaco depende bastante do influxo de cálcio a cada potencial de ação. A geração do impulso no nodo sinoatrial e a condução no nodo atrioventricular – os chamados potenciais de ação de resposta lenta ou cálcio-dependentes – podem ser reduzidos ou bloqueados por todos os bloqueadores dos canais de cálcio. O acoplamento excitação-contração em todas as células cardíacas requer influxo de cálcio e, assim, esses fármacos reduzem a contratilidade cardíaca de forma dose-dependente. Em alguns casos, o débito cardíaco também diminui. Essa redução da função mecânica cardíaca é outro mecanismo pelo qual os bloqueadores dos canais de cálcio diminuem a demanda de oxigênio nos pacientes com angina. As diferenças importantes entre os bloqueadores dos canais de cálcio disponíveis originam-se de detalhes de suas interações com os canais iônicos cardíacos e, conforme observado anteriormente, das diferenças em seus efeitos relativos na musculatura lisa versus na musculatura cardíaca. O bloqueio do canal de sódio é discreto com o verapamil, sendo ainda menos pronunciado com o diltiazem. É desprezível com o nifedipino e com outras di-hidropiridinas. O verapamil e o diltiazem interagem cineticamente com o receptor do canal de cálcio de forma diferente daquela dos di-hidropiridínicos; eles bloqueiam a taquicardia nas células dependentes de cálcio, como, por exemplo, no nodo atrioventricular, de modo mais seletivo do que as di-hidropiridinas. (Para detalhes adicionais ver o Capítulo 14.) Por outro lado, as di-hidropiridinas parecem bloquear os canais de cálcio do músculo liso em concentrações abaixo daquelas necessárias aos efeitos cardíacos significativos; elas são, por conseguinte, menos depressoras do coração do que o verapamil ou o diltiazem. 3. Músculo esquelético – O músculo esquelético não é deprimido pelos bloqueadores dos canais de cálcio porque utiliza as reservas intracelulares de cálcio para sustentar o

202

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

acoplamento excitação-contração e não requer tanto influxo de cálcio transmembrana. 4. Vasospasmo e infarto cerebrais após hemorragia subaracnóidea – O nimodipino, membro do grupamento das di-hidropiridinas dos bloqueadores dos canais de cálcio, tem alta afinidade pelos vasos sanguíneos cerebrais e parece reduzir a morbidade após hemorragia subaracnóidea. O nimodipino foi aprovado para uso em pacientes que sofreram acidente vascular encefálico (AVE) hemorrágico, mas foi recentemente retirado do mercado. O nicardipino apresenta efeitos similares e é utilizado por infusão intravenosa e arterial intracerebral para evitar vasospasmo cerebral associado a AVE. Apesar da ausência de vasosseletividade, o verapamil também é usado por via intra-arterial no tratamento de AVE. Algumas evidências sugerem que os bloqueadores dos canais de cálcio também reduzem o dano cerebral após AVE tromboembólico. 5. Outros efeitos – Os bloqueadores do canal de cálcio interferem minimamente no acoplamento estímulo-secreção em glândulas e terminações nervosas em razão das diferenças entre o tipo de canal de cálcio e a sensibilidade nos distintos tecidos. Demonstrou-se que o verapamil inibe a liberação de insulina em seres humanos, mas as doses necessárias são maiores do que as empregadas no tratamento da angina e em outras patologias cardiovasculares. Há um corpo significativo de evidências sugerindo que os bloqueadores dos canais de cálcio interferem na agregação plaquetária in vitro e poderiam prevenir ou atenuar o desenvolvimento de lesões ateromatosas em animais. No entanto, estudos clínicos não definiram seu papel na coagulação sanguínea humana e na aterosclerose. Demonstrou-se que o verapamil bloqueia a glicoproteína P responsável pelo transporte de muitos fármacos estranhos para fora das células cancerosas (e de outras células) (ver Capítulo 1); outros bloqueadores dos canais de cálcio parecem ter efeito similar. Essa ação não é estéreo-específica. Demonstrou-se que o verapamil reverte parcialmente a resistência de células cancerosas a muitos agentes quimioterápicos in vitro. Alguns resultados clínicos sugerem efeitos similares nos pacientes (ver Capítulo 54). A pesquisa em animais sugere futuros papéis para os bloqueadores de cálcio no tratamento de osteoporose, distúrbios da fertilidade e contracepção masculina, imunomodulação e, até mesmo, esquistossomose. O verapamil não parece bloquear transportadores de íon metálico divalente transmembrana, como o DMT1.

Toxicidade Os efeitos tóxicos relatados mais importantes para os bloqueadores dos canais de cálcio são extensões diretas de sua ação terapêutica. A inibição excessiva do influxo de cálcio pode provocar grave depressão cardíaca, inclusive bradicardia, bloqueio atrioventricular, parada cardíaca e insuficiência cardíaca. Esses efeitos têm sido raros na prática clínica. Em estudos retrospectivos de tipo caso-controle relatou-se que o nifedipino de ação imediata aumentou o risco de infarto do miocárdio nos pacientes com hipertensão arterial. Os bloqueadores dos canais de cálcio di-hidropiridínicos de liberação lenta e ação longa geralmente são bem tolerados. No entanto, houve relato de que, em comparação com os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), os di-hidropiridínicos aumentaram o risco de eventos cardíacos adversos em pacientes com hipertensão arterial, com ou sem diabetes. Esses resultados sugerem que os bloqueadores dos canais de cálcio de ação relativamente curta, como o nifedipino de liberação imediata,

têm potencial de aumentar o risco de eventos cardíacos adversos, devendo ser evitados. Os pacientes que recebem fármacos β-bloqueadores são mais sensíveis aos efeitos cardiodepressores dos bloqueadores dos canais de cálcio. As toxicidades menores (problemáticas, porém que não requerem, em geral, interrupção da terapia) incluem rubor, tontura, náuseas, constipação e edema periférico. A constipação é particularmente comum com o uso de verapamil.

Mecanismos dos efeitos clínicos Os bloqueadores dos canais de cálcio diminuem a força contrátil miocárdica, o que reduz a demanda do miocárdio por oxigênio. O bloqueio do canal de cálcio na musculatura lisa arterial reduz as pressões arterial e intraventricular. Alguns desses fármacos (p. ex., verapamil, diltiazem) também têm efeito antiadrenérgico inespecífico, que pode contribuir para a vasodilatação periférica. Em consequência de todos esses efeitos, a tensão da parede ventricular esquerda é reduzida, o que diminui a demanda miocárdica de oxigênio. A redução da frequência cardíaca com o uso do verapamil ou do diltiazem causa diminuição adicional da demanda miocárdica de oxigênio. Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio também aliviam e previnem o espasmo focal de artéria coronária na angina variante. Assim, o uso desses agentes passou a ser o tratamento profilático mais efetivo em pacientes com essa forma de angina de peito. Os tecidos nodais sinoatrial e atrioventricular, compostos principalmente de células de resposta lenta dependentes de cálcio, são bastante afetados pelo verapamil, moderadamente pelo diltiazem e muito menos pelas di-hidropiridinas. Assim, o verapamil e o diltiazem diminuem a condução nodal atrioventricular e, com frequência, são efetivos no tratamento da taquicardia por reentrada supraventricular e para redução da resposta ventricular na fibrilação ou flutter atrial. O nifedipino não afeta a condução atrioventricular. O antagonismo simpático inespecífico é mais evidente com o diltiazem e muito menos com o verapamil. O nifedipino não parece ter esse efeito. A taquicardia reflexa significativa em resposta à hipotensão acontece com maior frequência com o nifedipino e menor com diltiazem e verapamil. Essas diferenças nos efeitos farmacológicos devem ser consideradas na escolha do agente bloqueador dos canais de cálcio para o tratamento da angina.

usos clínicos dos fármacos bloqueadores dos canais de cálcio Além da angina, os bloqueadores dos canais de cálcio têm eficácia bem documentada no controle da hipertensão arterial (ver Capítulo 11) e nas taquiarritmias supraventriculares (ver Capítulo 14). Também se mostraram moderadamente eficazes em várias outras patologias, inclusive miocardiopatia hipertrófica, enxaqueca e fenômeno de Raynaud. O nifedipino mostrou alguma eficácia no trabalho de parto pré-termo, porém é mais tóxico e não tão efetivo quanto a atosibana, um antagonista da oxitocina em fase experimental (ver Capítulo 17). As propriedades farmacocinéticas desses fármacos são apresentadas na Tabela 12-5. A escolha de um determinado agente bloqueador do canal de cálcio deve ser feita com o conhecimento de seus efeitos colaterais potenciais específicos, bem como de suas propriedades farmacológicas. O nifedipino não reduz a condução atrioventricular e, por conseguinte, pode ser empregado com mais segurança do que o verapamil ou o diltiazem na presença de anormalidades da condução atrioventricular. A combinação de verapamil ou diltiazem com β-bloqueadores pode produzir bloqueio atrioventricular e depressão da função ventricular. Na

CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito

203

Vasodilatadores coronarianos especiais Muitos vasodilatadores se mostraram capazes de aumentar o fluxo coronariano na ausência de doença aterosclerótica. Entre eles estão o dipiridamol e a adenosina. De fato, o dipiridamol é um dilatador das coronárias extremamente efetivo, mas não em quadros anginosos em razão do fenômeno de roubo coronariano. A adenosina, um nucleosídeo natural, atua sobre receptores específicos ligados à membrana, incluindo pelo menos quatro subtipos (A1, A2A, A2B e A3). A adenosina, atuando sobre os receptores A2A, causa dilatação breve, mas muito intensa, dos vasos de resistência coronarianos, e tem sido usada como agente para medição do fluxo coronariano máximo (“fluxo fracionado de reserva”, FFR) em pacientes com doença coronariana. O fármaco também retarda de forma acentuada ou bloqueia a condução atrioventricular (AV) no coração, e é usado para conversão de taquicardias nodais AV para ritmo sinusal (ver Capítulo 14). A regadenosona é um agonista A2A seletivo desenvolvido para uso na imagem da circulação coronariana. Para essa aplicação, ela parece ter melhor relação custo-benefício do que a adenosina. Ligantes do receptor de adenosina estão sendo

presença de insuficiência cardíaca franca, todos os bloqueadores dos canais de cálcio podem causar agravamento adicional do problema em consequência de seu efeito inotrópico negativo. Contudo, o anlodipino não aumenta a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca decorrente de disfunção sistólica ventricular esquerda, podendo ser empregado com segurança. Nos pacientes com pressão arterial relativamente baixa, as di-hidropiridinas podem provocar redução adicional da pressão com efeitos deletérios. O verapamil e o diltiazem parecem produzir menos hipotensão e talvez sejam mais bem tolerados nessas circunstâncias. Nos pacientes com história de taquicardia, flutter e fibrilação atrial, o verapamil e o diltiazem têm nítida vantagem em razão de seus efeitos antiarrítmicos. No paciente tratado com digitálico, o verapamil deve ser utilizado com cautela, porque pode aumentar os níveis sanguíneos de digoxina por meio de interação farmacocinética. Embora aumentos no nível sanguíneo de digoxina também tenham sido demonstrados com o diltiazem e com o nifedipino, as interações são menos consistentes do que com o verapamil. Nos pacientes com angina instável, os bloqueadores dos canais de cálcio de ação curta e de liberação imediata podem aumentar o risco de eventos cardíacos adversos e, por conseguinte, estão contraindicados (ver “Toxicidade”, anteriormente). No entanto, nos pacientes com infarto do miocárdio sem onda Q, o diltiazem pode reduzir a frequência de angina pós-infarto, e é empregado com essa finalidade.

fármAcos β-bloqueAdores Embora não sejam vasodilatadores (com a exceção do carvedilol e do nebivolol), os β-bloqueadores (ver Capítulo  10) são extremamente úteis no tratamento da angina de esforço. Os efeitos benéficos dos agentes β-bloqueadores estão relacionados com sua ação hemodinâmica – diminuição de frequência cardíaca, pressão arterial e contratilidade – que reduzem a demanda miocárdica de oxigênio em repouso e durante exercício. A redução da frequência cardíaca também está associada a

investigados como anti-inflamatórios, antinociceptivos e para outras aplicações neurológicas. roubo coronariano é a denominação dada à ação de vasodilatadores coronarianos não seletivos em pacientes com obstrução parcial de um segmento da vascularização coronariana. O fenômeno resulta do fato de, na ausência de medicamentos, as arteríolas nas áreas isquêmicas do miocárdio geralmente estarem em dilatação máxima, como resultado de fatores locais de controle, ao passo que os vasos de resistência nas regiões bem perfundidas se mantêm capazes de dilatação complementar em resposta aos esforços. Quando se administra um vasodilatador arteriolar potente, apenas os vasos nas regiões bem perfundidas são capazes de dilatação complementar e, consequentemente, mais fluxo é desviado (roubado) da região isquêmica para a normal. O dipiridamol, que atua em parte inibindo a recaptação da adenosina, caracteristicamente produz esse efeito nos pacientes com angina. Nos pacientes com angina instável, o roubo coronariano transitório pode desencadear infarto do miocárdio. A adenosina e a regadenosona contêm alertas sobre esses efeitos.

maior tempo de perfusão diastólica, o que pode melhorar a perfusão coronariana. No entanto, a redução da frequência cardíaca e da pressão arterial e, por conseguinte, a diminuição do consumo miocárdico de oxigênio, parecem ser os mecanismos mais importantes para o alívio da angina e para aumento da tolerância ao exercício. Os β-bloqueadores também são valiosos no tratamento da isquemia silenciosa ou ambulatorial. Como não provoca dor, essa condição geralmente é detectada pelo aparecimento dos sinais eletrocardiográficos típicos da isquemia. O “tempo isquêmico” total diário é reduzido com terapia de longo prazo com β-bloqueador. Os agentes β-bloqueadores diminuem a mortalidade de pacientes com infarto do miocárdio recente e aumentam a sobrevida, além de prevenir AVE nos pacientes com hipertensão arterial. Ensaios randomizados em pacientes com angina estável mostraram melhores resultados e melhora sintomática com β-bloqueadores na comparação com bloqueadores dos canais de cálcio. Os efeitos indesejáveis dos agentes β-bloqueadores na angina incluem aumento do volume diastólico final e do tempo de ejeção, ambos tendentes a aumentar a demanda miocárdica de oxigênio. Esses efeitos deletérios dos agentes β-bloqueadores podem ser balanceados pelo uso concomitante de nitratos, conforme descrito adiante. As contraindicações ao uso de β-bloqueadores são asma e outros quadros de broncoespasmo, bradicardia grave, bloqueio atrioventricular, síndrome da bradicardia-taquicardia e insuficiência ventricular esquerda instável grave. Entre as possíveis complicações estão fadiga, intolerância ao exercício, insônia, sonhos desagradáveis, agravamento de claudicação e disfunção erétil.

noVos fármAcos AntiAnginosos Em razão da alta prevalência de angina, a busca por novos fármacos para seu tratamento é ativa. Alguns dos fármacos ou grupos de fármacos atualmente sob pesquisa estão listados na Tabela 12-6.

204

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

TABeLA 12-6 Novos fármacos ou grupos de fármacos sob pesquisa para uso no tratamento de angina Amilorida Capsaicina Agentes bradicárdicos diretos, como ivabradina Inibidores da corrente de sódio de inativação lenta, como ranolazina Moduladores metabólicos, como trimetazidina Doadores de óxido nítrico, como L-arginina Ativadores dos canais de potássio, como nicorandil Facilitadores da proteína-cinase G, como detanonoato Inibidores da Rho cinase, como fasudil Sulfonilureias, como glibenclamida Tiazolidinedionas Inibidores da vasopeptidase Inibidores da xantina-oxidase, como alopurinol

A ranolazina parece atuar reduzindo a corrente de sódio tardia (INa) que facilita a entrada de cálcio por meio do permutador de sódio-cálcio (ver Capítulo 13). A resultante redução na concentração intracelular de cálcio reduz a tensão diastólica, a contratilidade e o trabalho do coração. A ranolazina está aprovada para uso no tratamento de angina nos Estados Unidos. Diversos estudos demonstraram sua efetividade no tratamento de angina estável, mas o medicamento não foi capaz de reduzir a incidência de morte em pacientes com síndrome coronariana aguda. A ranolazina prolonga o intervalo QT em pacientes com doença arterial coronariana (mas reduz o intervalo QT em pacientes com síndrome do QT longo, LQT3). O medicamento não foi associado à arritmia tipo torsades de pointes e pode inibir o metabolismo da digoxina e da sinvastatina. Determinados moduladores metabólicos (p.  ex., trimetazidina) são conhecidos como inibidores da pFOX porque inibem parcialmente a via de oxidação de ácidos graxos no miocárdio. Como o metabolismo é deslocado para a oxidação de ácidos graxos no miocárdio isquêmico, há aumento da demanda de oxigênio por unidade de ATP produzida. A inibição parcial da enzima necessária para a oxidação dos ácidos graxos (3-cetoacila tiolase de cadeia longa, LC-3KAT) parece melhorar o estado metabólico do tecido isquêmico. (A ranolazina foi inicialmente incluída nesse grupo de agentes, mas ela não tem essa ação nas concentrações clinicamente pertinentes.) A trimetazidina mostrou-se eficaz no tratamento da angina estável, mas não está aprovada para uso nos Estados Unidos. Um medicamento muito mais antigo, o alopurinol, é outro tipo de modificador metabólico. O alopurinol inibe a xantinoxidase (ver Capítulo 36), enzima que contribui para o estresse oxidativo e para a disfunção endotelial. Em um estudo recente foi sugerido que, em dose alta, o alopurinol aumentaria o tempo de exercício nos pacientes com angina aterosclerótica. Os chamados medicamentos bradicárdicos, bloqueadores relativamente seletivos dos canais de cálcio If (p. ex., ivabradina), reduzem a frequência cardíaca ao inibirem o canal de sódio ativado pela hiperpolarização no nodo sinoatrial. Nenhum outro efeito hemodinâmico significativo foi relatado. A ivabradina parece reduzir as crises anginosas com eficácia similar àquela dos bloqueadores dos canais de cálcio e dos β-bloqueadores. A falta de efeito sobre os músculos liso

gastrintestinal e brônquico é uma vantagem da ivabradina, que está aprovada para tratamento de angina e insuficiência cardíaca fora dos Estados Unidos. As Rho cinases (ROCK) formam a família das enzimas que inibem o relaxamento vascular funções diversas de vários outros tipos celulares. A atividade excessiva dessas enzimas foi implicada no espasmo coronariano, na hipertensão pulmonar, na apoptose e em outras condições. Assim, fármacos com alvo na enzima foram pesquisados quanto a possíveis aplicações clínicas. O fasudil é um inibidor de Rho cinase do músculo liso e reduz o vasospasmo coronariano em cobaias. Nos ensaios clínicos em pacientes com doença arterial coronariana, houve melhora do desempenho nos testes de esforço.

„ fArmAcologiA clínicA dos fármAcos utilizAdos no trAtAmento dA AnginA No tratamento da doença arterial coronariana (DAC) são empregados métodos clínicos e cirúrgicos. A angina refratária e a síndrome coronariana aguda (SCA) devem ser tratadas com revascularização física, ou seja, intervenção coronariana percutânea (ICP), instalação de stent, ou enxerto de bypass em artéria coronária (CABG). O padrão de cuidado para SCA é instalação urgente de stent. Contudo, é possível prevenir SCA e tratar angina crônica em muitos pacientes com medicamentos. Como a causa mais comum de angina é a doença aterosclerótica das coronárias, a terapia deve abordar as causas subjacentes de DAC, assim como os sintomas imediatos de angina. Além de reduzir a necessidade de terapia antianginosa, esse tratamento primário mostrou-se capaz de reduzir eventos cardíacos principais, como o infarto do miocárdio. A terapia de primeira linha para DAC depende da modificação dos fatores de risco, como tabagismo, hipertensão arterial (ver Capítulo 11), hiperlipidemia (ver Capítulo 35), obesidade e depressão clínica. Além disso, os medicamentos antiplaquetários (ver Capítulo 34) são muito importantes. A terapia farmacológica específica para prevenção de infarto do miocárdio e morte consiste em agentes antiplaquetários (ácido acetilsalicílico, bloqueadores do receptor ADP, Capítulo 34) e agentes hipolipemiantes, em especial as estatinas (Capítulo 35). Sabe-se que a terapia agressiva com estatinas reduz a incidência e a gravidade da isquemia nos pacientes durante provas de esforço e a incidência de eventos cardíacos (inclusive infarto e morte) nos estudos clínicos. Os inibidores da ECA também reduzem o risco de eventos cardíacos adversos nos pacientes em alto risco de DAC, embora não se tenha demonstrado de maneira consistente que tenham efeitos antianginosos. Nos pacientes com angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, recomenda-se terapia agressiva, que consiste em aplicação de stent coronariano, fármacos hipolipemiantes, heparina e agentes antiplaquetários. O tratamento da angina estabelecida e de outras manifestações da isquemia miocárdica inclui as medidas de correção previamente descritas, assim como tratamento para prevenir ou aliviar os sintomas. O tratamento dos sintomas baseia-se na redução da demanda miocárdica de oxigênio e no aumento do fluxo sanguíneo coronariano para o miocárdio potencialmente isquêmico, visando restaurar o equilíbrio entre o aporte e a demanda de oxigênio do miocárdio.

FC × PA ÷ 100

CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito

a redução benéfica do trabalho cardíaco, ao mesmo tempo em que se minimizam os efeitos indesejáveis (Tabela  12-7). Alguns pacientes necessitam de terapia com os três grupos de fármacos. A ranolazina pode ser efetiva em alguns pacientes refratários ao tratamento convencional.

175

Controle 120 mg/d 240 mg/d 360 mg/d

125

75

205

0

100

200 300 Tempo de esteira (s)

400

FiGurA 12-5 Efeitos do diltiazem sobre o duplo produto (frequência cardíaca x pressão arterial sistólica) em um grupo de 20 pacientes com angina de esforço. Em um estudo duplo-cego usando um protocolo padronizado, pacientes foram testados em esteira usando placebo ou três doses do medicamento. A frequência cardíaca (FC) e a pressão arterial (PA) sistólica foram registradas com 180 segundos de exercício (pontos médios das linhas) e no momento do início dos sintomas anginosos (pontos mais à direita). Observe que o tratamento farmacológico reduziu o duplo produto em todos os momentos durante o exercício e prolongou o tempo até o aparecimento dos sintomas. (Dados de Lindenberg BS et al.: Efficacy and safety of incremental doses of diltiazem for the treatment of angina. J Am Coll Cardiol 1983;2:1129.

Angina de esforço Muitos estudos demonstraram que nitratos, bloqueadores dos canais de cálcio e β-bloqueadores aumentam o tempo até o início da angina e depressão de ST nos testes ergométricos em esteira de pacientes com angina de esforço (Figura 12-5). Embora a tolerância ao exercício aumente, em geral não há alteração no limiar de angina, isto é, o produto frequência-pressão em que ocorrem os sintomas. Para a terapia de manutenção na angina estável crônica, podem ser usados nitratos de ação longa, agentes bloqueadores dos canais de cálcio ou β-bloqueadores; a escolha do fármaco depende da resposta individual de cada paciente. Nos pacientes hipertensos, pode ser suficiente a monoterapia com β-bloqueador ou com bloqueador dos canais de cálcio de liberação lenta ou de ação longa. Nos pacientes normotensos, os nitratos de ação longa são adequados. Demonstrou-se que a combinação de um β-bloqueador com um bloqueador do canal de cálcio (p.  ex., propranolol com nifedipino), ou de dois bloqueadores dos canais de cálcio diferentes (p. ex., nifedipino e verapamil) é mais efetiva do que cada medicamento de maneira isolada. Quando a resposta a um único medicamento é inadequada, deve-se adicionar um fármaco de classe diferente para maximizar

Angina vasospástica Os nitratos e os bloqueadores dos canais de cálcio, mas não os β-bloqueadores, são medicamentos efetivos para aliviar e prevenir episódios isquêmicos em pacientes com angina variante. Em cerca de 70% dos pacientes tratados com nitratos mais bloqueadores dos canais de cálcio, as crises de angina são abolidas por completo; em outros 20%, obtém-se redução acentuada da frequência dos episódios anginosos. A prevenção do espasmo da artéria coronária (com ou sem lesões ateroscleróticas fixas da artéria coronária) é o principal mecanismo para essa resposta benéfica. Hoje, todos os bloqueadores dos canais de cálcio disponíveis parecem igualmente efetivos, e a escolha de um determinado medicamento varia com o paciente. Não há indicação de revascularização cirúrgica nem de angioplastia em pacientes com angina variante.

Angina instável e síndromes coronarianas agudas Nos pacientes com angina instável e episódios isquêmicos recorrentes em repouso, o principal mecanismo é a formação de trombo não oclusivo, rico em plaquetas e recorrente. Há indicação de terapia antiplaquetária agressiva com uma combinação de ácido acetilsalicílico e clopidogrel. Na maioria desses pacientes também indica-se o uso de heparina intravenosa ou de heparina de baixo peso molecular subcutânea. Quando a intervenção coronariana percutânea com aplicação de stent se faz necessária (e a maioria dos pacientes com SCA é tratada com instalação de stent) devem ser acrescentados inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, como o abciximabe. Além disso, deve-se considerar a possibilidade de terapia com nitroglicerina e β-bloqueador; os bloqueadores dos canais de cálcio devem ser acrescidos nos casos refratários para alívio da isquemia miocárdica. Também deve ser iniciada terapia primária com inibidor da ECA e agente hipolipemiante.

trAtAmento dA doençA ArteriAl PeriféricA (dAP) e clAudicAçÃo intermitente A aterosclerose pode resultar em isquemia de músculos periféricos, exatamente como a doença arterial coronariana causa

TABeLA 12-7 efeitos de nitratos isolados e com β-bloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio na angina de peito Nitratos isolados

Betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio

Nitratos combinados com betaloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio

Frequência cardíaca

Aumento reflexo1

Diminuição

Diminuição

Pressão arterial

Diminuição

Diminuição

Diminuição

Volume diastólico final

Diminuição

Aumento

Nenhum ou diminuição

Contratilidade

Aumento reflexo1

Diminuição

Nenhum

Tempo de ejeção

Redução1

Aumento

Nenhum

1

Reflexo barorreceptor.

Nota: Os efeitos indesejáveis são apresentados em itálico.

206

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

isquemia cardíaca. A dor (claudicação) ocorre em músculos esqueléticos, em especial nos membros inferiores, durante exercício e desaparece com o repouso. Embora a claudicação não implique risco de vida imediato, a doença arterial periférica está associada ao aumento da mortalidade, pode reduzir muito a tolerância aos exercícios e está associada a úlceras isquêmicas crônicas e suscetibilidade a infecções. A claudicação intermitente resulta de obstrução do fluxo sanguíneo por ateromas nas grandes e médias artérias. A inserção de stents nos vasos obstruídos tem sido mais comum. A terapia com programa supervisionado de exercícios reduz a claudicação e aumenta a distância caminhada sem dor. O tratamento clínico direcionado à reversão ou controle da aterosclerose requer medição e controle da hiperlipidemia (ver Capítulo 35), da hipertensão arterial (ver Capítulo 11) e da obesidade; cessação do tabagismo; e controle do diabetes, quando presente. Fisioterapia e condicionamento com exercícios têm benefício comprovado. Os vasodilatadores convencionais não têm valor porque os vasos distais às lesões obstrutivas geralmente já

estão dilatados em repouso. Fármacos antiplaquetários, como o ácido acetilsalicílico ou o clopidogrel (ver Capítulo 34) são frequentemente usados para prevenção de trombos na região das placas, e têm benefício comprovado na redução do risco de infarto do miocárdio, AVE e morte vascular, ainda que tenham pouco ou nenhum efeito sobre a claudicação. Dois fármacos são utilizados quase exclusivamente no tratamento da DAP. O cilostazol, um inibidor da fosfodiesterase do tipo 3 (PDE3), não é bem conhecido, mas talvez tenha efeitos antiplaquetários e vasodilatadores seletivos. Esse medicamento mostrou-se capaz de aumentar a tolerância aos exercícios em pacientes com claudicação grave. A pentoxifilina, um derivado da xantina, é amplamente divulgado para uso nesse quadro, mas não é recomendado. Supõe-se que atue reduzindo a viscosidade do sangue e, talvez, aumentando a capacidade de deformação dos glóbulos vermelhos, permitindo que o sangue flua com mais facilidade por regiões parcialmente obstruídas. A angioplastia percutânea com aplicação de stent frequentemente é efetiva em pacientes com sinais e sintomas de isquemia clinicamente intratáveis.

resuMo Fármacos usados na angina de peito subclasse, fármaco NiTrATos   •  Nitroglicerina

Mecanismo de ação

Libera óxido nítrico no músculo liso, que ativa a guanililciclase e aumenta o GMPc

efeitos

Aplicações clínicas

Relaxamento do músculo liso, principalmente em vasos •  outros músculos lisos são relaxados, mas não de forma tão acentuada • a vasodilatação  diminui o retorno venoso e o volume do coração • pode  aumentar o fluxo coronariana em algumas regiões e na angina variante

Angina: forma sublingual para os episódios agudos •  formas oral e transdérmica para profilaxia • forma IV  para a síndrome coronariana aguda

Farmacocinética, toxicidades, interações

Alto efeito de primeira passagem, de modo que a dose sublingual é muito menor que a oral • a alta solubilidade  em lipídeos garante absorção rápida • Toxicidade: hipotensão ortostática, taquicardia, cefaleia • Interações: hipotensão sinérgica com inibidores da fosfodiesterase do tipo 5 (sildenafila etc.)

  •  Dinitrato de isossorbida: muito similar à nitroglicerina, duração de ação ligeiramente maior   •  Mononitrato de isossorbida: metabólito ativo do dinitrato; usado por via oral para profilaxia β-BLoQueADores   •  Propranolol

Antagonista competitivo não seletivo dos β-adrenoceptores

Diminuição de frequência cardíaca, débito cardíaco e pressão arterial • diminuição  da demanda miocárdica de oxigênio

Profilaxia da angina •  para outras aplicações, ver Capítulos 10, 11 e 13

Oral e parenteral, duração de ação de 4-6 horas • Toxicidade: asma, bloqueio atrioventricular, insuficiência cardíaca aguda, sedação • Interações: efeito aditivo a todos os depressores cardíacos

  •  Atenolol, metoprolol, outros: bloqueadores β1-seletivos, risco menor, mas ainda significativo, de broncospasmo   •  Para outros β-bloqueadores e suas aplicações, consulte os Capítulos 10 e 11 BLoQueADores Dos CANAis De CáLCio   •   Verapamil,  Bloqueio não seletivo dos diltiazem canais de cálcio do tipo L nos vasos e no coração

  •   Nifedipino (um  di-hidropiridinico)

Bloqueio dos canais de cálcio do tipo L vasculares > canais cardíacos

Resistência vascular, frequência cardíaca e força cardíaca reduzidas resultam em diminuição da demanda de oxigênio

Profilaxia de angina, hipertensão arterial, outros

Semelhante ao verapamil e diltiazem; menos efeito cardíaco

Profilaxia da angina e tratamento da hipertensão arterial, mas o nifedipino de liberação imediata é contraindicado

Oral, IV, duração de 4-8 h • Toxicidade: bloqueio atrioventricular, insuficiência cardíaca aguda; constipação, edema •  Interações: efeito aditivo com outros depressores cardíacos e medicamentos hipotensores Oral, duração de 4-6 h • Toxicidade: hipotensão excessiva, taquicardia por reflexo barorreceptor • Interações: efeito aditivo com outros vasodilatadores

  •  Outros di-hidropiridínicos: como o nifedipino, mas com início mais lento e maior duração da ação (até 12 h ou mais) (continua)

CAPÍTuLo 12 Vasodilatadores e tratamento da angina de peito

subclasse, fármaco MisCeLÂNeA   •  Ranolazina

Mecanismo de ação

efeitos

Aplicações clínicas

Inibe a corrente de sódio tardia no coração •  também pode modificar a oxidação dos ácidos graxos

Reduz a demanda cardíaca de oxigênio • a modificação da  oxidação dos ácidos graxos pode melhorar a eficiência da utilização cardíaca de oxigênio

Profilaxia da angina

207

Farmacocinética, toxicidades, interações

Oral, duração de 6-8 h • Toxicidade: prolongamento do intervalo QT (mas sem aumento de torsades de pointes), náuseas, constipação, tontura •  Interações: inibidores da CYP3A aumentam a concentração e a duração de ação da ranolazina

  •  Ivabradina: inibidor do marca-passo sinoatrial em fase de investigação; a redução da frequência cardíaca reduz a demanda de oxigênio

reFerÊNCiAs Anderson JL et al: 2011 ACCF/AHA Focused update incorporated into the ACC/ AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction: A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011;123:e426. Borer JS: Clinical effect of ‘pure’ heart rate slowing with a prototype If inhibitor: Placebo-controlled experience with ivabradine. Adv Cardiol 2006;43:54. Burashnikov A et al: Ranolazine effectively suppresses atrial fibrillation in the setting of heart failure. Circ: Heart Fail 2014;7:627. Carmichael P, Lieben J: Sudden death in explosives workers. Arch Environ Health 1963;7:50. Chaitman BR et al: Effects of ranolazine, with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina. A randomized controlled trial. JAMA 2004;291:309. Chen JF, Eltschig HK, Fredholm BB: Adenosine receptors as targets–What are the challenges? Nature Rev Drug Discov 2013;12:265. Chen Z, Zhang J, Stamler JS: Identification of the enzymatic mechanism of nitroglycerin bioactivation. Proc Nat Acad Sci 2002;99:8306. Cooper-DeHoff RM, Chang S-W, Pepine CJ: Calcium antagonists in the treatment of coronary artery disease. Curr Opin Pharmacol 2013;13:301. DeWitt CR, Waksman JC: Pharmacology, pathophysiology and management of calcium channel blocker and beta-blocker toxicity. Toxicol Rev 2004;23:223. Fraker TD Jr, Fihn SD: 2007 Chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 2007;50:2264. Ignarro LJ et al: Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside, and nitric oxide: Evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates. J Pharmacol Exp Ther 1981;218:739. Kannam JP, Aroesty JM, Gersh BJ: Overview of the management of stable angina pectoris. UpToDate, 2010. http://www.uptodate.com. Kast R et al: Cardiovascular effects of a novel potent and highly selective asaindolebased inhibitor of Rho-kinase. Br J Pharmacol 2007;152:1070.

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208

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo NiTrATos e NiTriTos Dinitrato de isossorbida (oral, oral com liberação retardada, sublingual) Mononitrato de isossorbida Nitrito de amila Nitroglicerina (sublingual, bucal, oral com liberação retardada, parenteral, adesivo transdérmico, pomada de uso tópico) BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Anlodipino Clevidipino (aprovado apenas para uso em emergências hipertensivas) Diltiazem (oral, oral com liberação retardada, parenteral) Felodipino Isradipino (oral, oral com liberação controlada) Nicardipino (oral, oral com liberação retardada, parenteral) Nifedipino (oral, oral com liberação prolongada) Nisoldipino Verapamil (oral, oral com liberação retardada, parenteral) βETA-BLOQUEADORES Ver Capítulo 10 BLOQUEADORES DO CANAL DE SÓDIO Ranolazina MEDICAMENTOS PARA A DISFUNÇÃO ERÉTIL Sildenafila Tadalafila Vardenafila MEDICAMENTOS PARA DOENÇA ARTERIAL PERIFÉRICA Cilostazol Pentoxifilina

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o O caso descrito é característico de doença arterial coronariana em um paciente com hiperlipidemia. Sua hiperlipidemia deve ser tratada agressivamente para retardar e, possivelmente, reverter a evolução das lesões coronarianas presentes (ver Capítulo 35). O tratamento dos episódios agudos de angina deve incluir comprimidos sublinguais ou aerossol sublingual de nitroglicerina, 0,4  a 0,6  mg. Espera-se alívio do desconforto em 2 a 4 minutos. Para prevenir episódios de angina, deve-se tentar primeiro um β-bloqueador, como o metoprolol. Quando há contraindicações ao uso de um β-bloqueador, é provável que um bloqueador do canal de cálcio de ação média ou longa, como verapamil, diltiazem ou anlodipino, seja efetivo. Em razão dos antecedentes familiares do paciente, há indicação para o uso de um agente antiplaquetário, como o ácido acetilsalicílico em dose baixa. O acompanhamento cuidadoso é obrigatório, com repetição do lipidograma, aconselhamento dietético e terapia com hipolipemiante; também deve-se considerar a possibilidade de realizar angiografia das coronárias.

C A P Í T U L O

Fármacos usados na insuficiência cardíaca

13

Bertram G. Katzung, MD, PhD *

esTuDo De CAso Um paciente do sexo masculino com 65 anos desenvolveu com falta de ar aos esforços várias semanas após ter apresentado um quadro viral. A falta de ar era acompanhada por inchaço dos pés e tornozelos e fadiga crescente. Ao exame físico, o paciente apresentava falta de ar leve enquanto deitado com melhora quando sentado em posição ereta. Seu pulso estava regular com frequência de 105  e sua pressão arterial era 110/70  mmHg. Havia estertores em ambas as

Diz-se que há insuficiência cardíaca quando o débito cardíaco é inadequado ao provimento do oxigênio necessário para o corpo. Trata-se de uma condição altamente letal, com taxa de mortalidade em 5 anos de aproximadamente 50%. A causa mais comum de insuficiência cardíaca nos Estados Unidos é a doença arterial coronariana, sendo a hipertensão arterial um fator também importante. Há dois tipos principais de insuficiência. Cerca de 50% dos pacientes mais jovens apresentam insuficiência sistólica, com redução da ação de bombeamento mecânico (contratilidade) e da fração de ejeção. O grupo remanescente apresenta insuficiência diastólica, na qual o enrijecimento e a perda do relaxamento adequado têm papel importante na redução do enchimento e do débito cardíaco. A fração de ejeção pode estar normal (preservada) na insuficiência diastólica ainda que o volume sistólico esteja muito reduzido. A proporção de pacientes com insuficiência diastólica aumenta com a idade. Como outras patologias cardiovasculares (em especial o infarto do miocárdio) têm sido agora tratadas de forma mais efetiva, um número maior de pacientes sobrevive por tempo suficiente para que a insuficiência cardíaca se desenvolva, fazendo dessa uma das patologias cardiovasculares com aumento real de prevalência. A insuficiência cardíaca é uma doença progressiva que se caracteriza por redução gradual no desempenho cardíaco, pontuada em muitos casos por episódios de descompensação aguda que frequentemente demandam hospitalização. Portanto, o tratamento é direcionado para duas metas distintas: (1) reduzir ao *O autor agradece ao Dr. William W. Parmley, MD, que foi coautor deste capítulo em edições anteriores.

bases pulmonares e sua pressão venosa jugular estava elevada. Seu fígado estava aumentado e observou-se edema de 3+ nos tornozelos e pés. O ecocardiograma revelou coração dilatado com contração deficiente e fração de ejeção ventricular esquerda de aproximadamente 20% (normal: 60%). A hipótese diagnóstica é de miocardiopatia dilatada secundária a uma infecção viral com insuficiência cardíaca classe III, estágio C. Qual é o tratamento indicado?

máximo possível os sintomas e a progressão da doença durante os períodos relativamente estáveis; e (2) tratar os episódios agudos de descompensação cardíaca. Esses fatores são discutidos em “Farmacologia clínica dos fármacos usados na insuficiência cardíaca”. Embora se acredite que o defeito primário na insuficiência cardíaca sistólica inicial resida no maquinário de acoplamento de excitação-contração do coração, o quadro clínico também envolve muitos outros processos e órgãos, inclusive reflexo barorreceptor, sistema nervoso simpático, rins, angiotensina II e outros peptídeos, aldosterona e apoptose das células cardíacas. O reconhecimento desses fatores resultou na evolução de diversas estratégias de tratamento farmacológico (Tabela 13-1). Ensaios clínicos de grande porte mostraram que a terapia direcionada a alvos não cardíacos tem mais valor no tratamento de longo prazo da insuficiência cardíaca do que os agentes inotrópicos positivos tradicionais (glicosídeos cardíacos [digitálicos]). Estudos extensos mostraram que inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA), certos β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona e terapia combinada de hidralazina-nitrato constituem os únicos agentes em uso hoje em dia que realmente prolongam a vida de pacientes com insuficiência cardíaca crônica. Essas estratégias são úteis na insuficiência tanto sistólica como diastólica. Os fármacos inotrópicos positivos, por outro lado, são valiosos principalmente na insuficiência sistólica aguda. Os glicosídeos cardíacos também reduzem os sintomas na insuficiência cardíaca sistólica crônica. Nos ensaios clínicos de grande porte publicados até o momento,

210

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

TABeLA 13-1 Terapias usadas na insuficiência cardíaca insuficiência cardíaca sistólica crônica

insuficiência cardíaca aguda

Diuréticos

Diuréticos

Antagonistas do receptor de aldosterona

Vasodilatadores

Inibidores da enzima conversora de angiotensina

β-agonistas

Bloqueadores do receptor de angiotensina

Bipiridinas

β-bloqueadores

Peptídeo natriurético

Glicosídeos cardíacos

Dispositivo de assistência ventricular esquerda

Vasodilatadores Terapia de ressincronização

outros medicamentos com efeito inotrópico positivo em geral reduziram a sobrevida em pacientes com insuficiência crônica ou não produziram qualquer benefício, e seu uso passou a ser desestimulado.

Controle da contratilidade cardíaca normal O vigor da contração do músculo cardíaco é determinado por inúmeros processos que levam ao movimento dos filamentos de actina e miosina no sarcômero cardíaco (Figura 13-1). Em última análise, a contração resulta da interação do ativador cálcio (durante a sístole) com o sistema actina-troponina-tropomiosina, liberando assim a interação actina-miosina. Esse cálcio ativador é liberado do retículo sarcoplasmático (RS). A quantidade liberada depende da armazenada no RS e da quantidade do ativador cálcio que penetra na célula durante o platô do potencial de ação.

A. sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio e outras modificações da proteína contrátil Os determinantes da sensibilidade ao cálcio, isto é, a curva que relaciona o encurtamento das miofibrilas cardíacas com a concentração citoplasmática de cálcio, não estão totalmente compreendidos, mas foi demonstrado que vários tipos de fármacos afetam a sensibilidade ao cálcio in vitro. O levosimendano é o exemplo mais recente de medicamento que aumenta a sensibilidade ao cálcio (também inibe a fosfodiesterase) e reduz os sintomas em modelos de insuficiência cardíaca. Uma publicação recente sugere que um medicamento experimental, o omecantiv mecarbil (CK-1827452), altera a velocidade da transição da miosina de um estado de baixa ligação com a actina para um estado intensamente ligado à actina gerador de força. Essa ação poderia aumentar a contratilidade sem aumentar o consumo de energia, ou seja, com maior eficiência.

B. Quantidade de cálcio liberada do retículo sarcoplasmático Uma pequena elevação no cálcio citoplasmático livre, produzida pelo influxo de cálcio durante o potencial de ação, dispara a abertura dos canais de cálcio sensíveis à rianodina e controlados

pelos canais de cálcio (RyR2) na membrana do RS cardíaco e a rápida liberação de grande quantidade do íon no citoplasma nas proximidades do complexo actina-troponina-tropomiosina. A quantidade liberada é proporcional à armazenada no RS e a do ativador cálcio que penetra na célula através da membrana celular. (A rianodina é um potente alcaloide vegetal inotrópico negativo que interfere na liberação do cálcio por meio dos canais do RS cardíaco.)

C. Quantidade de cálcio armazenada no retículo sarcoplasmático A membrana do RS contém um transportador de captação de cálcio muito eficiente conhecido como Ca2+-ATPase do retículo endoplasmático sarcoplasmático (SERCA). Essa bomba mantém o cálcio citoplasmático livre em níveis muito reduzidos durante a diástole ao bombear o cálcio para dentro do RS. A SERCA normalmente é inibida pelo fosfolambano; a fosforilação do fosfolambano pela proteína-cinase A (ativada, p. ex., pelo AMPc) remove essa inibição. Assim, a quantidade de cálcio sequestrada no RS é determinada, em parte, pela quantidade acessível a esse transportador e pela atividade do sistema nervoso simpático. Isso, por sua vez, depende do equilíbrio do influxo de cálcio (principalmente pelos canais de cálcio do tipo L regulados por voltagem na membrana) e do efluxo de cálcio, a quantidade removida da célula (principalmente por meio do permutador de sódio-cálcio, um transportador na membrana celular). A quantidade de Ca2+ liberada a partir do RS depende da resposta dos canais RyR ao Ca2+ativador.

D. Quantidade de cálcio ativador A quantidade de cálcio ativador que penetra na célula depende da disponibilidade dos canais de cálcio da membrana e da duração de sua abertura. Conforme descrito nos Capítulos 6 e 9, os simpatomiméticos provocam aumento no influxo de cálcio atuando sobre esses canais. Em contrapartida, os bloqueadores dos canais de cálcio (ver Capítulo 12) reduzem o influxo e deprimem a contratilidade.

e. Atividade do permutador de sódio-cálcio Esse antitransportador (NCX) utiliza o gradiente de sódio para movimentar o cálcio contra seu gradiente de concentração, do citoplasma para o espaço extracelular. Em condições fisiológicas, as concentrações extracelulares desses íons são muito menos lábeis do que as concentrações intracelulares. Assim, a capacidade do permutador de sódio-cálcio de realizar o transporte depende muito das concentrações intracelulares de ambos os íons, em especial do sódio.

F. Concentração intracelular de sódio e atividade da Na+/K+-ATPase A Na+/K+-ATPase, ao remover o sódio intracelular, é o principal determinante da concentração de sódio na célula. O influxo de sódio pelos canais regulados por voltagem, que ocorre como etapa normal de quase todos os potenciais de ação cardíacos, é outro determinante, embora a quantidade de sódio que penetra na célula a cada potencial de ação seja muito inferior a 1% do sódio intracelular total. A Na+/K+-ATPase parece ser o principal alvo da digoxina e de outros glicosídeos cardíacos.

CAPÍTuLo 13 Fármacos usados na insuficiência cardíaca

211

Sincício da miofibrila

Digoxina

– Interstício Membrana celular

Na+/K+-ATPase

Cav–L

NCX

ATP K+

Citoplasma

– +

Na+

Bloqueadores dos canais de Ca2+

Ca2+

β-agonistas

Ca2+ ativador ATP

SERCA

CalS CalS Ca2+

Retículo sarcoplasmático

Ca2+

Ca2+

CalS CalS

RyR

CalS

ATP

Sensibilizadores de Ca2+

Ca2+

Ca2+

+

Z

+ Actina-tropomiosinatroponina

Miosina

Ativadores da miosina

Sarcômero

FiGurA 13-1 Diagrama esquemático de um sarcômero do músculo cardíaco, com os sítios de ação de diversos fármacos que modificam a contratilidade. A Na+/K+-ATPase, a bomba de sódio, é o sítio de ação dos glicosídeos cardíacos. O NCX é o transportador de sódio-cálcio. O Cav-L é o canal de cálcio do tipo L regulado por voltagem. A SERCA (Ca2+-ATPase do retículo endoplasmático sarcoplasmático) é uma ATPase do transportador de cálcio que bombeia o cálcio para dentro do retículo sarcoplasmático. O CalS é o cálcio ligado à calsequestrina, uma proteína de ligação de Ca2+ de alta capacidade. O RyR (receptor de rianodina RyR2) é um canal de cálcio ativado por cálcio na membrana do RS que é ativado para liberar o cálcio armazenado. Z é a linha Z que delimita o sarcômero. Os sensibilizadores de cálcio agem no complexo actina-troponinatropomiosina, no qual o cálcio ativador gera a interação contrátil da actina e miosina. As setas pretas representam os processos que iniciam a contração ou sustentam o tônus basal. As setas verdes representam os processos que promovem o relaxamento.

212

seÇÃo iii

Fármacos cardiovasculares e renais

Fisiopatologia da insuficiência cardíaca A insuficiência cardíaca é uma síndrome com muitas etiologias que pode envolver um ou ambos os ventrículos. O débito cardíaco geralmente está abaixo da faixa de normalidade (insuficiência de “baixo débito”). A disfunção sistólica, com débito cardíaco reduzido e fração de ejeção significativamente reduzida (FE  60%), é típica da insuficiência aguda, em especial daquela decorrente de infarto do miocárdio. Com frequência, ocorre disfunção diastólica como resultado da hipertrofia e do enrijecimento do miocárdio, sendo que, embora o débito cardíaco esteja reduzido, a fração de ejeção pode estar normal. Os pacientes com insuficiência cardíaca decorrente de disfunção diastólica geralmente não apresentam resposta ideal ao tratamento com agentes inotrópicos positivos. A insuficiência de “alto débito” é uma forma rara de insuficiência cardíaca. Nessa patologia, as demandas do organismo são tão grandes que mesmo o débito cardíaco aumentado é insuficiente. A insuficiência de alto débito pode resultar do hipertireoidismo, beribéri, anemia e shunts (desvios) arteriovenosos. Essa forma de insuficiência responde mal aos fármacos discutidos neste capítulo, devendo ser tratada por meio da correção da causa subjacente. Os principais sinais e sintomas de todos os tipos de insuficiência cardíaca incluem taquicardia, redução da tolerância aos esforços, falta de ar e cardiomegalia. Edema periférico e pulmonar (a congestão da insuficiência cardíaca congestiva) são frequentes, mas não estão sempre presentes. A redução da tolerância aos esforços com fadiga muscular rápida é a principal consequência direta da redução do débito cardíaco. As outras manifestações resultam de tentativas do organismo de compensar o defeito cardíaco intrínseco. A compensação neuro-humoral (extrínseca) envolve dois mecanismos principais (previamente apresentados na Figura 6-7) – o sistema nervoso simpático e a resposta hormonal de renina-angiotensina-aldosterona – além de vários outros. Alguns dos aspectos deletérios, bem como os benéficos, dessas respostas compensatórias estão ilustrados na Figura  13-2. Nos pacientes com insuficiência cardíaca, parece haver redefinição do reflexo barorreceptor que passa a apresentar menor sensibilidade à pressão arterial. Consequentemente, o estímulo sensorial do barorreceptor para o centro vasomotor é reduzido mesmo em pressões normais; o efluxo simpático é aumentado, e o efluxo parassimpático, diminuído. O aumento do efluxo simpático causa taquicardia, aumento da contratilidade cardíaca e do tônus vascular. O tônus vascular é adicionalmente aumentado pela angiotensina II e pela endotelina, um vasoconstritor potente liberado pelas células do endotélio vascular. A vasoconstrição aumenta a pós-carga, o que reduz ainda mais a fração de ejeção e o débito cardíaco. O resultado é o ciclo vicioso característico da insuficiência cardíaca (Figura 13-3). Os antagonistas neuro-humorais e os vasodilatadores reduzem a mortalidade por insuficiência cardíaca ao interromperem o ciclo e retardarem a espiral para baixo. Após uma exposição relativamente curta a esse estado de maior estimulação simpática, ocorrem alterações infrarreguladoras complexas no sistema efetor β1-adrenoceptor-proteína G cardíaco, que resultam em redução dos efeitos estimuladores. Os receptores β2 não são infrarregulados e podem apresentar maior acoplamento à cascata do 1,4,5-trifosfato de inositol-diacilglicerol (IP3-DAG). Também foi sugerido que os receptores β3 cardíacos (que não parecem ser infrarregulados na insuficiência) sejam mediadores dos efeitos inotrópicos negativos. A ativação β

Débito cardíaco

Ativação do seio carotídeo

Fluxo sanguíneo renal

Descarga simpática

Liberação de renina

Angiotensina II Força Frequência Pré-carga

Pós-carga Remodelação

Débito cardíaco (por meio da compensação)

FiGurA 13-2 Algumas respostas compensatórias (quadros em laranja) que ocorrem durante a insuficiência cardíaca congestiva. Além dos efeitos demonstrados, a descarga simpática facilita a liberação de renina, e a angiotensina II aumenta a liberação de norepinefrina por terminações nervosas simpáticas (setas tracejadas). excessiva leva ao extravasamento do cálcio a partir do RS via canais RyR, e contribui para o enrijecimento dos ventrículos e arritmias. A ativação β prolongada também aumenta as caspases, as enzimas responsáveis pela apoptose. A produção aumentada de angiotensina II leva à secreção aumentada de aldosterona (com retenção de sódio e água), ao aumento da pós-carga e à remodelação do coração e dos vasos. Outros hormônios são liberados, inclusive peptídeo natriurético, endotelina e vasopressina (ver Capítulo 17). Dentro do coração, foram comprovadas alterações induzidas pela insuficiência no manejo do cálcio no RS pela SERCA e pelo fosfolambano; nos fatores de transcrição que levam a

DC

Dese

mpen

1

DC NE, A ET

FE

ho ca

rdíaco

2

DC NE, A ET

B

FE

Pós-carga

NE, A ET

FE

Pós-carga Pós-carga Tempo

FiGurA 13-3 Espiral vicioso de progressão da insuficiência cardíaca. O débito cardíaco (DC) reduzido ativa a produção dos neuro-hormônios (NE, norepinefrina; AII, angiotensina II; ET endotelina), o que causa vasoconstrição e aumento da pós-carga. Isso reduz ainda mais a fração de ejeção (FE) e o DC, e o ciclo se repete. A espiral para baixo prossegue até que um novo estado de equilíbrio seja alcançado, no qual o DC é menor e a pós-carga é maior do que seria o ideal para a atividade normal. Os pontos 1, 2 e B, rodeados por círculos, representam os pontos das curvas de função ventricular mostrados na Figura 13-4.

213

CAPÍTuLo 13 Fármacos usados na insuficiência cardíaca

Fisiopatologia do desempenho cardíaco O desempenho cardíaco varia em função de quatro fatores principais: 1. Pré-carga: Quando alguma medida do desempenho ventricular esquerdo, como o volume ou o trabalho sistólico, é plotada como uma função da pressão de enchimento ventricular esquerdo ou do comprimento diastólico final da fibra, a resultante é denominada curva de função ventricular esquerda (Figura  13-4). O ramo ascendente (pressão de enchimento 6 mg/dia), a principal ação dos iodetos consiste em inibir a liberação de hormônio, possivelmente pela inibição da proteólise da tireoglobulina. Observa-se uma rápida melhora dos sintomas tireotóxicos – em 2 a 7 dias –, daí o valor da terapia com iodeto na tempestade tireoidiana. Além disso, os iodetos diminuem a vascularização, o tamanho e a fragilidade da glândula hiperplásica, o que torna esses agentes valiosos na preparação pré-operatória do paciente para cirurgia.

672

seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

uso clínico do iodeto As desvantagens da terapia com iodeto incluem o aumento das reservas intraglandulares de iodo, o que pode retardar o início da terapia com tioamidas ou impedir o uso de iodo radiativo durante várias semanas. Por conseguinte, os iodetos devem ser iniciados após a instituição da terapia com tioamidas e evitados se existir a possibilidade de tratamento com iodo radiativo. O iodeto não deve ser utilizado isoladamente, visto que a glândula irá escapar do bloqueio em 2 a 8 semanas, e sua suspensão pode provocar grave exacerbação da tireotoxicose em uma glândula com quantidade abundante de iodo. Deve-se evitar o uso crônico de iodetos durante a gravidez, visto que eles atravessam a placenta e podem causar bócio no feto. Nas emergências de irradiação envolvendo a liberação de isótopos de iodo radiativo, os efeitos bloqueadores do iodeto de potássio sobre a tireoide podem proteger a glândula de lesão subsequente se for administrado antes da exposição à irradiação.

Toxicidade As reações adversas ao iodo (iodismo) são incomuns e, na maioria dos casos, reversíveis com a interrupção. Essas reações incluem erupção acneiforme (semelhante àquela do bromismo), aumento de volume das glândulas salivares, ulcerações das mucosas, conjuntivite, rinorreia, febre medicamentosa, gosto metálico, distúrbios hemorrágicos e, raramente, reações anafilactoides.

50 anos de experiência clínica com a terapia com iodo radiativo para o hipertireoidismo. O iodo radiativo não deve ser administrado a mulheres grávidas ou mães durante lactação, visto que atravessa a placenta para destruir a glândula tireoide do feto e é excretado no leite materno.

Agentes bloqueAdores dos recePtores Adrenérgicos Os β-bloqueadores sem atividade simpatomimética intrínseca (p. ex., metoprolol, propranolol, atenolol) constituem adjuvantes terapêuticos efetivos no tratamento da tireotoxicose, visto que muitos dos sintomas simulam aqueles associados à estimulação simpática. O propranolol tem sido o bloqueador β mais amplamente estudado e utilizado na terapia da tireotoxicose. Os β-bloqueadores produzem melhora clínica dos sintomas hipertireoidianos, porém tipicamente não altera os níveis de hormônios tireoidianos. O propranolol em doses acima de 160 mg/dia também pode reduzir os níveis de T3 em cerca de 20% ao inibir a conversão periférica de T4 em T3.

„ fArmAcologiA clínicA dos fármAcos tireoidiAnos e AntitireoidiAnos

iodo rAdiAtiVo

hiPotireoidismo

O 131I é o único isótopo usado no tratamento da tireotoxicose (outros são empregados no estabelecimento do diagnóstico). Quando administrado por via oral em solução na forma de 131I de sódio, é rapidamente absorvido, concentrado pela tireoide e incorporado nos folículos de armazenamento. Seu efeito terapêutico depende da emissão de raios β, com meia-vida efetiva de 5 dias e faixa de penetração de 400 a 2.000 µm. Em poucas semanas após a sua administração, ocorre destruição do parênquima da tireoide, evidenciada por intumescimento e necrose do epitélio, desorganização folicular, edema e infiltração de leucócitos. As vantagens do iodo radiativo incluem administração fácil, eficácia, baixo custo e ausência de dor. A preocupação quanto à possibilidade de lesão genética induzida por irradiação, leucemia e neoplasia não foi corroborada depois de mais de

O hipotireoidismo, uma síndrome causada pela deficiência de hormônios tireoidianos, manifesta-se, em grande parte, por uma diminuição reversível de todas as funções corporais (Tabela 38-4). Em lactentes e crianças, ocorre um acentuado retardo do crescimento e do desenvolvimento, resultando em nanismo e deficiência intelectual irreversível. A etiologia e a patogênese do hipotireoidismo estão resumidas na Tabela 38-5. Pode ocorrer hipotireoidismo com ou sem aumento de tamanho da tireoide (bócio). O diagnóstico laboratorial de hipotireoidismo no adulto é facilmente estabelecido pela combinação de baixos níveis de tiroxina livre e níveis séricos elevados de TSH (Tabela 38-2). Nos Estados Unidos, a causa atual mais comum de hipotireoidismo é, provavelmente, a tireoidite de Hashimoto, um

TABeLA 38-5 etiologia e patogenia do hipotireoidismo Causa

Patogênese

Bócio

Grau de hipotireoidismo

Tireoidite de Hashimoto

Destruição autoimune da tireoide

Presente em uma fase precoce, ausente posteriormente

Leve a grave

Induzido por fármacos1

Bloqueio da formação de hormônio2

Presente

Leve a moderado

Disormonogênese

Comprometimento da síntese de T4 devido à deficiência enzimática

Presente

Leve a grave

Radiação, 131I, raios-X, tireoidectomia

Destruição ou remoção da glândula

Ausente

Grave

Congênito (cretinismo)

Atireoidismo ou tireoide ectópica, deficiência de iodo; Ausente ou presente anticorpos bloqueadores dos receptores de TSH

Grave

Secundário (deficiência de TSH)

Doença hipofisária ou hipotalâmica

Leve

1

Ausente

Iodetos, lítio, fluoreto, tioamidas, ácido aminossalicílico, fenilbutazona, amiodarona, perclorato, etionamida, tiocianato, citocinas (interferonas, interleucinas), bexaroteno, inibidores da tirosina-cinase, entre outros. Ver Tabela 38-3.

2

Ver Tabela 38-3 para a patogênese específica.

CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos

distúrbio imunológico observado em indivíduos geneticamente predispostos. Nessa condição, há evidências de imunidade humoral na presença de anticorpos antitireoidianos e sensibilização dos linfócitos a antígenos da tireoide. As mutações genéticas, conforme discutido anteriormente, e certos medicamentos também podem causar hipotireoidismo (Tabela 38-5).

trAtAmento do hiPotireoidismo À exceção do hipotireoidismo causado por fármacos, que pode ser tratado, em alguns casos, pela simples remoção do agente depressor, a estratégia geral de terapia de reposição é apropriada. A preparação mais satisfatória é a levotiroxina, administrada como preparação comercial ou genérica. Diversos ensaios clínicos documentaram que a associação de levotiroxina mais liotironina não é superior à levotiroxina isoladamente. Observa-se alguma variabilidade na absorção da tiroxina; a dose também irá variar dependendo da idade e do peso. Os lactentes e as crianças necessitam de quantidades maiores de T4 por quilograma de peso corporal do que os adultos. A dose média para um lactente de 1 a 6 meses de idade é de 10 a 15 mcg/kg/dia, já a dose média para um adulto é de cerca de 1,7 mcg/kg/dia ou 125 mcg/dia. Os adultos de idade mais avançada (> 65 anos) podem necessitar de menos tiroxina (1,6 mcg/kg/ dia) para reposição. Nos pacientes que necessitam de terapia de supressão pós-tireoidectomia para o câncer de tireoide, a dose média de T4 é de cerca de 2,2 mcg/kg/dia. Como as interações com certos alimentos (p. ex., farelo, soja, café) e fármacos (Tabela 38-3) podem comprometer a sua absorção, a tiroxina deve ser administrada com estômago vazio (p. ex., 60 minutos antes das refeições, 4 horas depois das refeições ou ao deitar) para manter o TSH dentro de uma faixa ideal de 0,5 a 2,5 mUI/L. Devido à meia-vida longa de sete dias, a tiroxina pode ser administrada uma vez ao dia. As crianças devem ser monitoradas quanto ao crescimento e desenvolvimento normais. Os níveis séricos de TSH e de tiroxina livre devem ser sempre determinados antes da administração de tiroxina para evitar alterações transitórias nos níveis séricos. São necessárias 6 a 8 semanas após o início de uma determinada dose de tiroxina para alcançar níveis sanguíneos em estado de equilíbrio dinâmico. Por conseguinte, as mudanças nas doses devem ser feitas de forma lenta. Em pacientes mais jovens ou naqueles com doença muito leve, pode-se iniciar imediatamente a terapia de reposição integral. Em pacientes de mais idade (> 50 anos) sem doença cardíaca, a levotiroxina pode ser iniciada em uma dose de 50 mcg/ dia. No hipotireoidismo de longa duração e em pacientes idosos com doença cardíaca subjacente, é imperativo iniciar com uma dose reduzida de levotiroxina, 12,5 a 25 mcg/dia, durante 2 semanas, antes de aumentar em 12,5 a 25 mcg/dia, a cada 2 semanas, até obter um estado de eutireoidismo ou ocorrer toxicidade do fármaco. Nos pacientes cardíacos, o coração é muito sensível ao nível de tiroxina circulante, e, se houver desenvolvimento de angina de peito ou de arritmia cardíaca, é essencial interromper ou reduzir imediatamente a dose de tiroxina. A toxicidade da tiroxina está diretamente relacionada com o nível do hormônio. Nas crianças, os sinais de toxicidade da tiroxina podem consistir em inquietação, insônia e aceleração na maturação e no crescimento dos ossos. Nos adultos, os sintomas de apresentação podem consistir em aumento do nervosismo, intolerância ao calor, episódios de palpitação e taquicardia ou perda de peso inexplicável. Na presença desses sintomas,

673

é importante monitorar os níveis séricos de TSH e de FT4 (Tabela 38-2), que irão determinar se os sintomas são devidos a níveis sanguíneos excessivos de tiroxina. O tratamento crônico em excesso com T4, particularmente em pacientes idosos, pode aumentar o risco de fibrilação atrial e osteoporose acelerada.

Problemas especiais no tratamento do hipotireoidismo A. Mixedema e doença arterial coronariana Como o mixedema costuma ocorrer em indivíduos de mais idade, a doença muitas vezes está associada a doença arterial coronariana subjacente. Nessa situação, os baixos níveis de hormônio tireoidiano circulante protegem efetivamente o coração contra as demandas crescentes que poderiam resultar em angina de peito, fibrilação atrial ou infarto do miocárdio. A correção do mixedema precisa ser feita com cautela, a fim de evitar provocar esses eventos cardíacos. Quando indicada, a cirurgia de artéria coronária deve ser realizada em primeiro lugar, antes da correção do mixedema pela administração de tiroxina.

B. Coma mixedematoso O coma mixedematoso representa um estado terminal do hipotireoidismo não tratado. Está associado à fraqueza progressiva, torpor, hipotermia, hipoventilação, hipoglicemia, hiponatremia, intoxicação hídrica, choque e morte. O coma mixedematoso é uma emergência médica. O paciente deve ser tratado na unidade de terapia intensiva, visto que pode haver necessidade de intubação traqueal e ventilação mecânica. As doenças associadas, como infecção ou insuficiência cardíaca, devem ser tratadas com terapia apropriada. É importante administrar todas as preparações por via intravenosa, visto que os pacientes com coma mixedematoso absorvem inadequadamente os fármacos por outras vias. Devem-se administrar líquidos intravenosos com cautela, a fim de evitar um aporte excessivo de água. Esses pacientes apresentam grandes reservas de sítios de ligação de T3 e T4 não ocupados, que devem ser ocupados para que haja tiroxina livre adequada para afetar o metabolismo tecidual. Por conseguinte, o tratamento de escolha no coma mixedematoso consiste na administração de uma dose de ataque de levotiroxina por via intravenosa – em geral 300 a 400 mcg no início, seguidos de 50 a 100 mcg ao dia. Pode-se utilizar também a T3 por via intravenosa, porém pode ser mais cardiotóxica e mais difícil de monitorar. A hidrocortisona intravenosa está indicada se o paciente apresenta insuficiência hipofisária ou suprarrenal associada, porém provavelmente não é necessária na maioria dos pacientes com mixedema primário. Os opioides e os sedativos devem ser utilizados com extrema cautela.

C. Hipotireoidismo e gravidez As mulheres com hipotireoidismo com frequência apresentam ciclos anovulatórios e, portanto, são relativamente inférteis até o restabelecimento do estado eutireoidiano. Essa observação levou ao uso disseminado do hormônio tireoidiano para a infertilidade, embora não haja evidências de sua utilidade em pacientes eutireoidianas inférteis. Na mulher grávida com hipotireoidismo e em uso de tiroxina, é extremamente importante que a dose diária de tiroxina seja adequada, visto que o desenvolvimento inicial do cérebro fetal depende da tiroxina materna. Em muitas pacientes com hipotireoidismo, é necessário um aumento da dose de tiroxina (cerca de 25 a 30%) para normalizar os níveis

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seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

séricos de TSH durante a gravidez. É razoável aconselhar as mulheres a tomar um comprimido adicional de 25 mcg de tiroxina tão logo estejam grávidas e estabelecer um intervalo de pelo menos 4 horas entre a tiroxina e as vitaminas pré-natais. Devido aos níveis maternos elevados de TBG e, portanto, aos níveis totais elevados de T4, as doses maternas adequadas de tiroxina exigem a manutenção dos níveis de TSH entre 0,1 e 3 mUI/L (p. ex., primeiro trimestre, 0,1 a 2,5 mUI/L; segundo trimestre, 0,2 a 3 mUI/L; terceiro trimestre, 0,3 a 3 mUI/L), com T4 total dentro da faixa superior da normalidade ou acima.

D. Hipotireoidismo subclínico O hipotireoidismo subclínico, definido por níveis elevados de TSH e níveis normais de hormônio tireoidiano, é observado em 4 a 10% da população geral e aumenta para 20% em mulheres com mais de 50 anos. O consenso de organizações especializadas em tireoide concluiu que a terapia com hormônio tireoidiano deve ser considerada para pacientes com níveis de TSH acima de 10 mUI/L, ao passo que a monitoração rigorosa do TSH é apropriada para pacientes com elevações menores do TSH.

e. Hipotireoidismo induzido por fármacos O hipotireoidismo induzido por fármacos (Tabela 38-3) pode ser tratado de modo satisfatório por meio de terapia com levotiroxina se não for possível interromper o agente agressor. No caso do hipotireoidismo induzido por amiodarona, a terapia com levotiroxina pode ser necessária, mesmo após a suspensão da amiodarona, em razão da meia-vida muito longa.

HiPerTireoiDisMo O hipertireoidismo (tireotoxicose) é a síndrome clínica que surge quando os tecidos ficam expostos a níveis elevados de hormônio tireoidiano (Tabela 38-4).

doençA de grAVes A forma mais comum de hipertireoidismo é a doença de Graves, ou bócio tóxico difuso. A Tabela 38-4 fornece os sinais e os sintomas de apresentação da doença de Graves.

Fisiopatologia A doença de Graves é considerada um distúrbio autoimune, em que um defeito nos linfócitos T supressores estimula os linfócitos B a sintetizar anticorpos dirigidos contra antígenos da tireoide. O anticorpo anteriormente citado (TSH-R Ab [stim]) é dirigido contra o sítio receptor de TSH na membrana da célula tireoidiana e tem a capacidade de estimular o crescimento e atividade de biossíntese dessa célula. Uma predisposição genética à doença de Graves é demonstrada por uma alta frequência de HLA-B8 e HLA-DR3 nos indivíduos brancos, de HLA-Bw46 e HLA-B5 nos chineses e de HLA-B17 nos afroamericanos. Ocorre remissão espontânea, porém alguns pacientes necessitam de anos de terapia com fármacos antitireoidianos.

Diagnóstico laboratorial Na maioria dos pacientes com hipertireoidismo, os níveis de T3, T4, FT4 e FT3 estão elevados, ao passo que o nível de TSH está suprimido (Tabela 38-2). Em geral, a captação de iodo radiativo também está acentuadamente elevada. Com frequência, verifica-se a presença de anticorpos antitireoglobulina, antiperoxidase tireoidiana e TSH-R Ab [stim].

Tratamento da doença de Graves Os três métodos principais para controlar o hipertireoidismo consistem em terapia com agentes antitireoidianos, tireoidectomia cirúrgica e destruição da glândula com iodo radiativo.

A. Terapia com agentes antitireoidianos A terapia farmacológica é de grande utilidade em pacientes jovens com glândulas pequenas e doença leve. O metimazol (preferido) ou a propiltiouracila são administrados até que a doença sofra remissão espontânea. Essa é a única terapia que deixa a glândula tireoide intacta; entretanto, exige um longo período de tratamento e observação (12 a 18 meses), e existe uma incidência de recidiva de 50 a 70%. O metimazol é preferível à propiltiouracila (exceto durante a gravidez e na tempestade tireoidiana), devido ao menor risco de lesão hepática grave e à possibilidade de administração uma vez ao dia, o que pode aumentar a adesão do paciente ao tratamento. Em geral, a terapia com agentes antitireoidianos é iniciada em doses fracionadas, passando para a terapia de manutenção com doses diárias únicas quando o paciente torna-se clinicamente eutireoidiano. Todavia, a tireotoxicose leve a moderadamente grave com frequência pode ser controlada com a administração inicial de metimazol em dose única de 20 a 40 mg pela manhã, durante 4 a 8 semanas, para normalizar os níveis hormonais. A terapia de manutenção requer 5 a 15 mg uma vez ao dia. Como alternativa, a terapia é iniciada com propiltiouracila, na dose de 100 a 150 mg a cada 6 ou 8 horas, até o paciente se tornar eutireoidiano, seguida de redução gradual da dose para o nível de manutenção de 50 a 150 mg, uma vez ao dia. Além de inibir a organificação do iodo, a propiltiouracila também inibe a conversão de T4 em T3, de modo que o fármaco reduz o nível de hormônio tireoidiano ativado com mais rapidez do que o metimazol. A melhor orientação clínica indicando a ocorrência de remissão consiste na redução de tamanho do bócio. Os exames laboratoriais de maior utilidade na monitoração do curso da terapia incluem os níveis séricos de FT3, FT4 e TSH. As reações aos agentes antitireoidianos já foram descritas. Uma erupção cutânea menor frequentemente pode ser controlada com anti-histamínico. Como a reação mais grave de agranulocitose costuma ser precedida de faringite ou febre alta, os pacientes em uso de agentes antitireoidianos devem ser instruídos a suspender o fármaco e a procurar assistência médica imediata, se esses sintomas surgirem. Nessas circunstâncias, estão indicadas as contagens de leucócitos e a contagem diferencial, bem como a cultura de material da orofaringe, seguida de antibioticoterapia apropriada. O tratamento também deve ser interrompido se houver elevação significativa das transaminases (duas a três vezes o limite superior da normalidade).

B. Tireoidectomia A tireoidectomia quase total constitui o tratamento de escolha para pacientes com glândulas muito volumosas ou bócios multinodulares. Os pacientes são tratados com fármacos antitireoidianos até alcançar o estado eutireoidiano (cerca de seis semanas). Além disso, durante 10 a 14 dias antes da cirurgia, recebem uma solução saturada de iodeto de potássio, 5 gotas duas vezes ao dia, para diminuir a vascularização da glândula e simplificar a cirurgia. Cerca de 80 a 90% dos pacientes necessitam de suplementação com hormônio tireoidiano após tireoidectomia subtotal.

C. iodo radiativo A terapia com iodo radiativo (RAI) utilizando 131I constitui o tratamento preferido para a maioria dos pacientes com mais de

CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos

21 anos. Nos pacientes que não apresentam doença cardíaca, pode-se administrar imediatamente a dose terapêutica, em uma faixa de 80 a 120 µCi/g de peso estimado da tireoide corrigido para a captação. Em pacientes com doença cardíaca subjacente ou tireotoxicose grave, bem como nos pacientes idosos, é conveniente realizar o tratamento com agentes antitireoidianos (de preferência metimazol) até alcançar um estado de eutireoidismo. A medicação é interrompida durante 3 a 5 dias antes da administração de RAI, de modo a não interferir na sua retenção; todavia, pode ser reiniciada dentro de 3 a 7 dias e, em seguida, reduzida gradualmente no decorrer de 4 a 6 semanas com a normalização da função da tireoide. Os iodetos devem ser evitados, a fim de garantir uma captação máxima de 131I. Dentro de 6 a 12 semanas após a administração de RAI, a glândula diminui de tamanho, e o paciente em geral torna-se eutireoidiano ou desenvolve hipotireoidismo. Pode ser necessária uma segunda dose se houver uma resposta mínima três meses após o RAI. Ocorre hipotireoidismo em cerca de 80% dos pacientes após RAI. Os níveis séricos de FT4 e TSH devem ser monitorados regularmente. Quando se verifica o desenvolvimento de hipotireoidismo, deve-se instituir uma reposição imediata com levotiroxina oral, em uma dose de 50 a 150 mcg/dia.

D. Adjuvantes da terapia antitireoidiana Durante a fase aguda da tireotoxicose, os agentes bloqueadores dos receptores β-adrenérgicos sem atividade simpaticomimética intrínseca mostram-se apropriados para pacientes sintomáticos com 60 anos ou mais, pacientes com frequência cardíaca acima de 90 bpm e aqueles com doença cardiovascular. O propranolol, na dose de 20 a 40 mg por via oral a cada 6 horas, ou o metoprolol, na dose de 25 a 50 mg por via oral a cada 6 a 8 horas, irão controlar a taquicardia, a hipertensão e a fibrilação atrial. Os agentes bloqueadores dos receptores β-adrenérgicos são retirados de modo gradual, à medida que se observa a normalização dos níveis séricos de tiroxina. O diltiazem, 90 a 120 mg, 3 ou 4 vezes ao dia, pode ser utilizado para controlar a taquicardia em pacientes para os quais o uso de β-bloqueadores esteja contraindicado, por exemplo, pacientes com asma. Os bloqueadores dos canais de cálcio di-hidropiridínicos podem não ser tão efetivos quanto o diltiazem ou o verapamil. A nutrição adequada e os suplementos vitamínicos são essenciais. Os barbitúricos aceleram a degradação de T4 (por indução das enzimas hepáticas) e podem ser úteis como sedativos e para reduzir os níveis de T4. Os sequestradores de ácidos biliares (p. ex., colestiramina) também podem reduzir rapidamente os níveis de T4 ao aumentar a excreção fecal de T4.

bócio uninodulAr tóxico e bócio multinodulAr tóxico Essas formas de hipertireoidismo costumam ocorrer em mulheres de idade mais avançada portadoras de bócios nodulares. O nível de tiroxina livre está moderadamente elevado ou, em certas ocasiões, normal, enquanto ocorre uma notável elevação dos níveis de FT3 ou T3. Os adenomas tóxicos solitários podem ser tratados mediante excisão cirúrgica do adenoma ou terapia com iodo radiativo. Em geral, o bócio multinodular tóxico está associado a um bócio volumoso, e o melhor tratamento consiste na preparação com metimazol (de preferência) ou propiltiouracila, seguida de tireoidectomia subtotal.

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tireoidite subAgudA Durante a fase aguda de uma infecção viral da glândula tireoide, ocorre a destruição do parênquima tireoidiano, com liberação transitória dos hormônios tireoidianos armazenados. Pode-se observar um estado semelhante em pacientes com tireoidite de Hashimoto. Esses episódios de tireotoxicose transitória foram denominados hipertireoidismo de resolução espontânea. Em geral, a única medida necessária consiste em terapia de suporte, como agentes bloqueadores dos receptores β-adrenérgicos sem atividade simpatomimética intrínseca (p. ex., propranolol), para a taquicardia, bem como ácido acetilsalicílico ou anti-inflamatórios não esteroides para controlar a dor local e a febre. Pode ser necessário o uso de corticosteroides nos casos graves, a fim de controlar a inflamação.

ProblemAs esPeciAis Tempestade tireoidiana A tempestade tireoidiana ou crise tireotóxica, que se manifesta na forma de síndrome potencialmente fatal, consiste em súbita exacerbação aguda de todos os sintomas de tireotoxicose. O tratamento vigoroso é indispensável. A administração de propranolol, 60 a 80 mg por via oral, a cada 4 horas, de propranolol intravenoso, 1 a 2 mg lentamente, a cada 5 a 10 minutos, até um total de 10 mg, ou de esmolol, 50 a 100 mg/kg/min é útil para controlar as manifestações cardiovasculares graves. Se os β-bloqueadores estiverem contraindicados devido à presença de insuficiência cardíaca grave ou asma, a hipertensão e a taquicardia podem ser controladas com diltiazem, 90 a 120 mg por via oral, 3 ou 4 vezes ao dia, ou 5 a 10 mg/h por infusão intravenosa (apenas para pacientes asmáticos). A liberação dos hormônios tireoidianos da glândula é retardada pela administração de solução saturada de iodeto de potássio, 5 gotas por via oral, a cada 6 horas, começando 1 hora após a administração de tioamidas. A síntese de hormônio é bloqueada pela administração de propiltiouracila, 500 a 1.000 mg como dose de ataque, seguida de 250 mg por via oral, a cada 4 horas. Se o paciente for incapaz de tomar a propiltiouracila por via oral, pode-se preparar uma formulação por via retal*, administrada em uma dose de 400 mg a cada 6 horas, na forma de enema de retenção. O metimazol também pode ser preparado para administração retal, em uma dose de 60 a 80 mg ao dia. A hidrocortisona, 50 mg por via intravenosa a cada 6 horas, protege o paciente contra o choque e bloqueia a conversão de T4 em T3, induzindo uma rápida queda dos níveis sanguíneos de material tireoativo. A terapia de suporte é essencial para o controle da febre, da insuficiência cardíaca e de qualquer processo mórbido subjacente passível de ter precipitado a tempestade tireoidiana aguda. Em situações raras, quando os métodos já descritos não são adequados para controlar o problema, os sequestradores de ácidos biliares orais (p. ex., colestiramina), a plasmaférese ou a diálise peritonial têm sido usados para reduzir os níveis de tiroxina circulante.

oftalmopatia A oftalmopatia grave é rara e difícil de ser tratada. Podem ocorrer exacerbações da doença ocular grave após RAI, particularmente em tabagistas. O controle requer o tratamento efetivo *Para a preparação de um enema de propiltiouracila em suspensão aquosa, devem-se triturar oito comprimidos de 50 mg e misturar o pó em 90 mL de água estéril.

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Fármacos endócrinos

da doença da tireoide, geralmente por excisão cirúrgica total ou ablação da glândula com 131I, em conjunto com terapia com prednisona oral (ver adiante). Além disso, pode ser necessário instituir uma terapia local, como a elevação da cabeça para diminuir o edema periorbitário e uso de lágrimas artificiais para aliviar o ressecamento da córnea devido à exoftalmia. Deve-se aconselhar o abandono do tabagismo para impedir a progressão da oftalmopatia. Na presença de reação inflamatória aguda e grave, a prednisona pode ser efetiva, em uma dose diária de 60 a 100 mg por via oral, durante cerca de uma semana, seguida de 60 a 100 mg em dias alternados, com redução gradual da dose no decorrer de 6 a 12 semanas. Se a esteroidoterapia falhar ou estiver contraindicada, a irradiação da parte posterior da órbita, utilizando radioterapia de alta energia bem colimada, costuma resultar em melhora acentuada do processo agudo. A ameaça de perda da visão constitui uma indicação para descompressão cirúrgica da órbita. A cirurgia das pálpebras ou dos músculos oculares pode ser necessária para corrigir os problemas residuais até a regressão do processo agudo.

Dermopatia A dermopatia, ou mixedema pré-tibial, frequentemente responde aos corticosteroides tópicos aplicados na área acometida e recobertos com curativo oclusivo.

Tireotoxicose durante a gravidez Idealmente, as mulheres em idade fértil com doença grave devem receber terapia definitiva com 131I ou submeter-se à tireoidectomia subtotal antes da gravidez, a fim de evitar qualquer exacerbação aguda da doença durante a gestação ou após o parto. Se houver desenvolvimento de tireotoxicose durante a gravidez, o iodo radiativo está contraindicado, visto que atravessa a placenta e pode causar lesão da tireoide do feto. A propiltiouracila (menos riscos teratogênicos do que o metimazol) pode ser administrada no primeiro trimestre, e, em seguida, pode-se administrar metimazol durante o restante da gestação para evitar a ocorrência de lesão hepática potencial. A dose de propiltiouracila deve ser mantida dentro do mínimo necessário para controlar a doença (i.e., < 300 mg/dia), visto que o fármaco pode afetar a função da glândula tireoide do feto. De modo alternativo, a tireoidectomia subtotal pode ser realizada com segurança durante o segundo trimestre. É essencial administrar suplemento de tireoide durante o restante da gestação.

Doença de Graves neonatal Pode ocorrer doença de Graves no recém-nascido, em consequência da passagem de TSH-R Ab [stim] materno através da placenta, estimulando a glândula tireoide do neonato, ou devido à transmissão genética do traço ao feto. Os exames laboratoriais revelam níveis elevados de T4 livre, níveis acentuadamente elevados de T3 e baixo nível de TSH – em contraste com o lactente normal, cujos níveis de TSH estão elevados ao nascimento. Em geral, detecta-se a presença de TSH-R Ab [stim] no soro tanto da criança como da mãe. Quando causada pela presença de TSH-R Ab [stim] materno, a doença costuma ser autolimitada e desaparece no decorrer de um período de 4 a 12 semanas, coincidindo com a queda dos níveis de TSH-R Ab [stim] do lactente. Entretanto, o tratamento é necessário, tendo em vista o estresse metabólico intenso ao qual está sujeito o lactente. A terapia consiste em propiltiouracila, em uma dose de 5 a 10 mg/kg/dia em doses fracionadas,

a intervalos de 8 horas; solução de Lugol (8 mg de iodeto por gota), 1 gota a cada 8 horas; e propranolol, 2 mg/kg/dia em doses fracionadas. É essencial instituir uma terapia de suporte cuidadosa. Se o lactente estiver muito doente, a administração de prednisona por via oral, 2 mg/kg/dia em doses fracionadas, ajuda a bloquear a conversão de T4 em T3. Essas medicações são gradualmente reduzidas com a melhora do quadro clínico, podendo ser suspensas em 6 a 12 semanas.

Hipertireoidismo subclínico O hipertireoidismo subclínico é definido pela presença de níveis suprimidos de TSH (abaixo dos valores de referência) em associação a níveis normais de hormônios tireoidianos. A maior preocupação é a cardiotoxicidade (p. ex., fibrilação atrial), particularmente em indivíduos idosos e naqueles com doença cardíaca subjacente. O consenso de organizações especializadas concluiu que o tratamento do hipertireoidismo é apropriado para aqueles com níveis de TSH inferiores a 0,1 mUI/L, ao passo que a monitoração rigorosa dos níveis de TSH é apropriada para aqueles com menor supressão de TSH.

Tireotoxicose induzida por amiodarona Além dos pacientes que desenvolvem hipotireoidismo causado por amiodarona, cerca de 3% dos pacientes em uso desse fármaco irão, em vez disto, desenvolver hipertireoidismo. Foram relatados dois tipos de tireotoxicose induzida por amiodarona: a tireotoxicose induzida por iodo (tipo I), que costuma ocorrer em indivíduos com doença subjacente da tireoide (p. ex., bócio multinodular; doença de Graves), e a tireoidite inflamatória (tipo II), que ocorre em pacientes sem doença da tireoide, devido ao extravasamento de hormônio tireoidiano na circulação. O tratamento do tipo I exige terapia com tioamidas, já o do tipo II responde de modo mais satisfatório aos glicocorticoides. Como nem sempre é possível diferenciar esses dois tipos, as tioamidas e os glicocorticoides costumam ser administrados juntos. Se possível, a amiodarona deve ser interrompida; entretanto, não ocorre melhora rápida, em virtude de sua meia-vida longa.

BÓCio ATÓXiCo O bócio atóxico é uma síndrome de aumento da glândula tireoide, sem produção excessiva de hormônios tireoidianos. Com frequência, o aumento da glândula tireoide deve-se à estimulação do TSH em decorrência da síntese inadequada de hormônio tireoidiano. A causa mais comum de bócio atóxico no mundo inteiro é a deficiência de iodeto; todavia, nos Estados Unidos, a principal causa consiste em tireoidite de Hashimoto. Outras causas incluem mutações de linhagem germinativa ou adquiridas em genes envolvidos na síntese hormonal, bociógenos alimentares e neoplasias (ver adiante). O bócio produzido por deficiência de iodeto é tratado de modo mais satisfatório com administração profilática de iodeto. O aporte diário ideal de iodeto é de 150 a 200 mcg. O sal iodado e o iodato utilizado como conservante na farinha e no pão constituem excelentes fontes de iodo na dieta. Nas áreas onde é difícil introduzir o sal iodado ou usar conservantes de iodato, tem sido administrada uma solução de óleo de semente de papoula iodado por via intramuscular, que fornece uma fonte de iodo inorgânico em longo prazo.

CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos

O bócio que se desenvolve em consequência da ingestão de bociógenos na dieta é tratado com a eliminação do agente responsável ou com a adição de tiroxina em quantidade suficiente para neutralizar a estimulação do TSH. De forma semelhante, na tireoidite de Hashimoto e na disormonogênese, a terapia adequada com tiroxina – 150 a 200 mcg/dia por via oral – suprime o TSH hipofisário e resulta em regressão lenta do bócio, bem como na correção do hipotireoidismo.

NeoPLAsiAs DA TireoiDe As neoplasias da glândula tireoide podem ser benignas (adenomas) ou malignas. O principal exame complementar consiste em biópsia por aspiração com agulha fina e exame citológico. As lesões benignas podem ser monitoradas quanto a seu crescimento ou ao aparecimento de sintomas de obstrução local, que exigem excisão cirúrgica. A terapia com levotiroxina não é recomendada para a supressão dos nódulos benignos,

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particularmente em áreas com quantidades suficientes de iodo. O tratamento do carcinoma da tireoide exige tireoidectomia total, terapia pós-operatória com iodo radiativo em casos selecionados e reposição permanente com levotiroxina. A avaliação da ocorrência de recidiva de algumas neoplasias da tireoide costuma envolver a interrupção da reposição de tiroxina durante 4 a 6 semanas – acompanhada de desenvolvimento de hipotireoidismo. É provável haver recidiva do tumor se houver elevação dos níveis séricos de tireoglobulina (i.e., um marcador tumoral) ou cintilografia 131I positiva na presença de níveis elevados de TSH. Como alternativa, a administração de TSH humano recombinante pode produzir elevações comparáveis do TSH, sem interrupção da tiroxina, evitando-se, dessa maneira, o desenvolvimento de hipotireoidismo. O TSH humano recombinante é administrado por via intramuscular, uma vez ao dia, durante dois dias. Uma elevação dos níveis séricos de tireoglobulina ou uma cintilografia com 131I positiva indicam recidiva do câncer de tireoide.

resuMo Fármacos usados no tratamento da doença da tireoide subclasse, fármaco

Mecanismo de ação e efeitos

indicações

Farmacocinética, toxicidades, interações

Preparações de hormônios tireoidianos •  Levotiroxina (T4) •  Liotironina (T3)

A ativação dos receptores nucleares resulta em expressão gênica, com formação de RNA e síntese de proteínas

Hipotireoidismo

Ver Tabela 38-1 • efeito máximo  observado depois de 6 a 8 semanas de terapia • Toxicidade: ver Tabela 38-4 para sintomas de excesso de hormônios tireoidianos

Inibem as reações da tireoide peroxidase •  bloqueiam a organificação do iodo • inibem  a desiodação periférica de T4 e T3 (principalmente PTU)

Hipertireoidismo

Via oral • duração de ação: 24 h  (metimazol), 6-8 h (PTU) • início  tardio de ação • Toxicidade: náuseas, desconforto gastrintestinal, exantema, agranulocitose, hepatite (PTU com tarja preta), hipotireoidismo

Inibem a organificação e a liberação dos hormônios • reduzem o tamanho e a  vascularidade da glândula

Preparação para tireoidectomia cirúrgica

Oral • início agudo dentro de 2 a 7  dias • Toxicidade: rara (ver texto)

Inibição dos receptores β-adrenérgicos •  inibição da conversão de T4 em T3 (apenas o propranolol)

Hipertireoidismo, particularmente tempestade tireoidiana • adjuvante  no controle da taquicardia, hipertensão e fibrilação atrial

Início dentro de algumas horas •  duração de 4-6 h (propranolol oral) • Toxicidade: asma, bloqueio AV, hipotensão, bradicardia

Destruição do parênquima da tireoide por radiação

Hipertireoidismo • os pacientes  devem ser eutireoidianos ou estar em uso de β-bloqueadores antes do RAI • evitar durante a gravidez ou  em mães que amamentam

Oral • meia-vida de 5 dias • início em  6-12 semanas • efeito máximo em  3-6 meses • Toxicidade: faringite, sialite, hipotireoidismo

Agentes antitireoidianos TioAMiDAs •  Metimazol •  Propiltiouracila (PTU)

ioDeTos •  Solução de Lugol  •  Iodeto de potássio

β-BLoQueADores •  P  ropranolol, outros  β-bloqueadores que carecem de atividade agonista parcial

ioDo rADiATiVo 131i (rAi)

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Fármacos endócrinos

P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo AGENTES TIREOIDIANOS Levotiroxina(T4) Liotironina (T3) Liotrix (razão de T4: T3 de 4:1) Tireoide dessecada (USP) AGENTES ANTITIREOIDIANOS Iodeto de potássio Comprimidos orais de iodeto de potássio Solução oral (solução de Lugol) Solução oral (SSKI) Iodo sódico radiativo (131I) Metimazol Propiltiouracila [PTU] AGENTE DIAGNÓSTICO Tireotrofina; TSH humano recombinante

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CAPÍTuLo 38 Tireoide e fármacos antitireoidianos

679

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o Essa paciente apresenta os sinais e os sintomas típicos de hipotireoidismo após terapia com iodo radiativo. Essa terapia e a tireoidectomia constituem estratégias razoáveis e efetivas para o tratamento definitivo do hipertireoidismo, particularmente antes de engravidar, para evitar uma exacerbação aguda da doença durante a gestação ou após o parto. Os sintomas de hipotireoidismo dessa paciente são

facilmente corrigidos com a administração diária de levotiroxina por via oral, 60 minutos antes das refeições, com estômago vazio. As provas de função da tireoide devem ser verificadas depois de 6 a 8 semanas, antes da administração de tiroxina para evitar alterações hormonais transitórias, e a dose deve ser ajustada para obter um nível normal de TSH e a resolução dos sintomas hipotireoidianos.

C A P Í T U L O

39

Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais George P. Chrousos, MD

esTuDo De CAso Um homem de 19 anos queixa-se de anorexia, fadiga, tontura e perda de peso de oito meses de duração. A médica que o examina constata hipotensão postural e vitiligo (áreas despigmentadas da pele) moderado e solicita exames de sangue de rotina. Ela verifica a presença de hiponatremia, hiperpotassemia e acidose, fazendo-a suspeitar de doença de Addison. A médica realiza um teste de estimulação-

Os hormônios adrenocorticais de ocorrência natural consistem em moléculas de esteroides sintetizadas e liberadas pelo córtex da suprarrenal. Tanto os corticosteroides naturais como os sintéticos são utilizados no diagnóstico e no tratamento de distúrbios da função suprarrenal. São também empregados – com mais frequência e em doses muito mais altas – no tratamento de uma variedade de distúrbios inflamatórios e imunológicos. A secreção dos esteroides adrenocorticais é controlada pela liberação hipofisária de corticotrofina (hormônio adrenocorticotrófico, ACTH, de adrenocorticotropic hormone). A secreção de aldosterona, o hormônio de retenção de sal, é influenciada principalmente pela angiotensina. A corticotrofina exerce algumas ações que não dependem de seu efeito na secreção adrenocortical. Entretanto, sua importância farmacológica como agente anti-inflamatório e seu uso na avaliação da função suprarrenal dependem de sua ação secretora. A farmacologia da corticotrofina é discutida no Capítulo 37 e será revista aqui apenas de modo sucinto. Os inibidores da síntese ou os antagonistas da ação dos esteroides adrenocorticais são importantes no tratamento de várias condições. Esses fármacos são descritos no final deste capítulo.

-padrão com ACTH 1-24, que revela uma resposta insuficiente do cortisol plasmático, compatível com insuficiência suprarrenal primária. O diagnóstico de doença de Addison autoimune é estabelecido, e o paciente deve iniciar uma reposição dos hormônios que ele não consegue produzir. Como esse paciente deveria ser tratado? Que precauções ele deve tomar?

„ Adrenocorticosteroides O córtex da suprarrenal libera uma grande quantidade de esteroides na circulação. Alguns apresentam atividade biológica mínima e atuam principalmente como precursores, ao passo que outros ainda não tiveram sua função estabelecida. Os esteroides hormonais podem ser classificados como esteroides que exercem efeitos importantes no metabolismo intermediário e na função imune (glicocorticoides); esteroides que possuem principalmente uma atividade de retenção de sal (mineralocorticoides); e aqueles que apresentam atividade androgênica ou estrogênica (ver Capítulo 40). Nos humanos, o principal glicocorticoide é o cortisol, e o mineralocorticoide mais importante é a aldosterona. Do ponto de vista quantitativo, a desidroepiandrosterona (DHEA, de dehydroepiandrosterone), em sua forma sulfatada (DHEAS), é o principal androgênio suprarrenal. Entretanto, a DHEA e dois outros androgênios suprarrenais, a androstenediona e o androstenediol, são androgênios fracos, já o androstenediol é um potente estrogênio. A androstenediona pode ser convertida em testosterona e estradiol nos tecidos extrassuprarrenais (Figura 39-1). Os androgênios suprarrenais constituem os principais precursores endógenos do estrogênio nas mulheres após a menopausa e em algumas pacientes mais jovens com deficiência ou ausência da função ovariana.

681

CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais

GLiCoCorTiCoiDes De oCorrÊNCiA NATurAL; CorTisoL (HiDroCorTisoNA)

circulantes de cortisol e glicocorticoides exógenos (sintéticos). O cortisol é sintetizado a partir do colesterol (como mostra a Figura 39-1). Os mecanismos que controlam sua secreção são discutidos no Capítulo 37. No adulto normal, e na ausência de estresse, são secretados 10 a 20 mg de cortisol por dia. A velocidade de secreção segue um ritmo circadiano (Figura 39-2), governado por pulsos de ACTH que alcançam um pico nas primeiras horas da manhã e após as refeições. No plasma, o cortisol liga-se às proteínas circulantes. A globulina de ligação dos corticosteroides (CBG, de corticosteroid-binding globulin), uma α2 globulina sintetizada pelo fígado, liga-se a cerca de 90% do hormônio circulante em circunstâncias normais. O restante encontra-se na forma livre

Farmacocinética O cortisol (também denominado hidrocortisona, composto F) exerce uma ampla variedade de efeitos fisiológicos, incluindo regulação do metabolismo intermediário, função cardiovascular, crescimento e imunidade. Sua síntese e secreção estão estreitamente reguladas pelo sistema nervoso central (SNC), que é muito sensível à retroalimentação negativa dos níveis

C Colesterol

17α-hidroxilase (P450c17)

CH3

Acetato

17, 20-liase CH3 C

O

O

O

OH

(ACTH?) NADPH O2 Pregnenolona HO

17-hidroxipregnenolona HO

CH3

3β-desidrogenase ∆5,∆4-isomerase NAD+

C

Desidroepiandrosterona HO

CH3 C

O

O

O

OH

17-hidroxiprogesterona

Progesterona O

O

CH2OH

21α-hidroxilase (P450c21)

C

CH2OH

O

C

∆4-androsteno3,17-diona O

O OH Testosterona

11-desoxicorticosterona O

CH2OH

11β-hidroxilase (P450c11)

C

11β-desoxicortisol

O

CH2OH

O

C

HO

O

Estradiol

OH

HO

CH2OH

HO

C CHO

Cortisol

Corticosterona

O O

O

Aldosterona O Via dos mineralocorticoides

Via dos glicocorticoides

Via dos androgênios e estrogênios

FiGurA 39-1 Esquema das principais vias na biossíntese dos hormônios adrenocorticais. Os principais produtos secretores estão sublinhados. A pregnenolona é o principal precursor da corticosterona e da aldosterona, e a 17-hidroxipregnenolona é o principal precursor do cortisol. As enzimas e os cofatores para as reações em cada uma das colunas estão indicados à esquerda e, a partir da primeira coluna, na parte superior da figura. Quando ocorre deficiência de determinada enzima, a produção de hormônio é bloqueada nos pontos indicados pelas barras sombreadas. (Reproduzida, com autorização, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22nd ed. McGraw-Hill, 2005. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

682

seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

dos carbonos). Muitos metabólitos do cortisol são conjugados com ácido glicurônico ou sulfato nas hidroxilas C3 e C21 no fígado; a seguir, são excretados na urina. Em algumas espécies (p. ex., o rato), a corticosterona constitui o principal glicocorticoide. A corticosterona liga-se menos firmemente à proteína; por conseguinte, é metabolizada mais rapidamente. As vias de sua degradação assemelham-se às do cortisol.

Amostra de 24 horas

Cortisol sérico

Normal

8h

20 h

Noite

Farmacodinâmica

8h

A. Mecanismo de ação

Acetilação do GR Acetilação do GR nos tecidos-alvo

Sensibilidade do tecido-alvo aos glicocorticoides

Sensibilidade tecidual circadiana aos glicocorticoides/ acetilação do GR

Sensibilidade do tecido-alvo aos glicocorticoides 8h

20 h

Noite

8h

FiGurA 39-2 Variação circadiana do cortisol plasmático durante o dia de 24 horas (painel superior). A sensibilidade dos tecidos aos glicocorticoides também é circadiana, porém é inversa à do cortisol, com baixa sensibilidade no final da manhã e alta sensibilidade à tarde e no início da noite (painel inferior). A sensibilidade dos tecidos aos glicocorticoides está inversamente relacionada com a da acetilação do receptor de glicocorticoides (GR) pelo fator de transcrição CLOCK; o receptor acetilado apresenta uma diminuição de atividade transcricional. (Adaptada, com autorização, de Nader N, Chrousos GP, Kino T: Interactions of the circadian CLOCK system and the HPA axis. Trends Endocrinol Metab 2010;21:277. Copyright Elsevier.)

(cerca de 5 a 10%) ou frouxamente ligada à albumina (cerca de 5%), estando disponível para exercer seus efeitos nas células-alvo. Quando os níveis plasmáticos de cortisol ultrapassam 20 a 30 mcg/dL, ocorre saturação da CBG, e a concentração de cortisol livre aumenta com rapidez. A CBG aumenta durante a gravidez e em caso de administração de estrogênio, bem como no hipertireoidismo. Ocorre diminuição da CBG em consequência de hipotireoidismo, defeitos genéticos em sua síntese e estados de deficiência de proteína. A albumina tem grande capacidade de ligação, porém baixa afinidade pelo cortisol, e, para fins práticos, o cortisol ligado à albumina deve ser considerado livre. Os corticosteroides sintéticos, como a dexametasona, ligam-se, em grande parte, à albumina, e não à CBG. A meia-vida do cortisol na circulação normalmente é de cerca de 60 a 90 minutos, podendo aumentar quando se administra hidrocortisona (a preparação farmacêutica do cortisol) em grandes quantidades, ou na presença de estresse, hipotireoidismo ou doença hepática. Apenas 1% do cortisol é excretado em sua forma inalterada na urina como cortisol livre; cerca de 20% do cortisol convertido em cortisona pela 11-hidroxiesteroide-desidrogenase no rim e em outros tecidos dotados de receptores de mineralocorticoides (ver adiante) antes de alcançar o fígado. A maior parte do cortisol é metabolizada no fígado. Cerca de um terço do cortisol é produzido diariamente é excretado na urina como metabólitos de di-hidroxicetona e medido como 17-hidroxiesteroide (ver Figura 39-3 para a numeração

Os efeitos conhecidos dos glicocorticoides são mediados, em sua maioria, por receptores de glicocorticoides amplamente distribuídos. Essas proteínas são membros da superfamília de receptores nucleares, que incluem os receptores de esteroides, esterol (vitamina D), hormônio tireoidiano, ácido retinoico e muitos outros receptores com ligantes desconhecidos ou inexistentes (receptores órfãos). Todos esses receptores interagem com os promotores dos genes-alvo e regulam a sua transcrição (Figura 39-4). Na ausência do ligante hormonal, os receptores de glicocorticoides são principalmente citoplasmáticos, encontrando-se em complexos oligoméricos com proteínas de choque térmico (hsp, de heat-shock proteins). A mais importante dessas proteínas consiste em duas moléculas de hsp90, embora outras proteínas (p. ex., hsp40, hsp70, FKBP5) certamente estejam envolvidas. O hormônio livre no plasma e no líquido intersticial penetra na célula e liga-se ao receptor, induzindo alterações na conformação, que possibilitam a sua dissociação das proteínas de choque térmico. O complexo ligante-receptor é então transportado ativamente até o núcleo, onde interage com o DNA e as proteínas nucleares. Na forma de homodímero, liga-se a elementos do receptor de glicocorticoides (GRE, de glucocorticoid receptor elements) nos promotores dos genes responsivos. O GRE é constituído de duas sequências palindrômicas que se ligam ao dímero hormônio-receptor. Além de sua ligação ao GRE, o receptor ligado ao ligante também forma complexos com outros fatores de transcrição e influencia sua função, como AP1 e fator nuclear capa-B (NF-κB), que atuam sobre promotores que não contêm GRE, contribuindo para a regulação da transcrição de seus genes responsivos. Esses fatores de transcrição exercem amplas ações sobre a regulação de fatores de crescimento, citocinas pró-inflamatórias, entre outros, e medeiam, em grande parte, os efeitos anticrescimento, anti-inflamatórios e imunossupressores dos glicocorticoides. Foram identificados dois genes para o receptor de corticoides: um deles codifica o receptor de glicocorticoides (GR) clássico, e o outro codifica o receptor de mineralocorticoides (MR). A junção (splicing) alternativa do pré-mRNA do receptor de glicocorticoides humano gera duas isoformas altamente homólogas, denominadas hGRα e hGRβ. O GRα humano é o receptor de glicocorticoides clássico ativado por ligante que, em seu estado ligado ao hormônio, modula a expressão dos genes responsivos aos glicocorticoides. Por outro lado, o hGRβ não se liga aos glicocorticoides e é inativo em nível transcricional. Todavia, o hGRβ é capaz de inibir os efeitos do hGRα ativado por hormônio sobre os genes responsivos a glicocorticoides, desempenhando a função de um inibidor endógeno fisiologicamente relevante da ação dos glicocorticoides. Recentemente, foi constatado que as duas transcrições alternativas do hGR

CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais

21

21

CH2OH

20

HO

12 11

2 3

O

1

H3C

18

C

17

13

CH2OH

20

O OH

HO

14

8

9

15

H3C

1

7

5

3

6

19 10

2

5

12

4

O

20

12 11

1 2 3

O

4

H3C

19 10 5

9

F

8

C

17

13

15

21

CH2OH

20

O OH 16

14

OH 16

Prednisolona CH2OH

HO

O

H

7

21

18

14

8

H

C

17

13

H 9

18

6

Cortisol (hidrocortisona)

H3C

H3C

11

16

19 10

4

H3C

683

HO CH3

15

1 2 3

7

6

Betametasona

12 11

O

4

H3C

5

8

9

F

18

C

O

O

14

CH3 C

17

13

16

19 10

H3C

O

CH3

15

7

6

Triancinolona (acetonida em azul)

FiGurA 39-3 Estruturas químicas de vários glicocorticoides. Os derivados acetonida-substituídos (p. ex., triancinolona acetonida) apresentam atividade de superfície aumentada e mostram-se úteis na dermatologia. A dexametasona é idêntica à betametasona, exceto pela configuração do grupo metila em C16: na betametasona, a configuração é beta (projetando-se para cima a partir do plano dos anéis); na dexametasona, é alfa. apresentam oito locais de iniciação de tradução distintos, isto é, em uma célula humana, pode haver até 16 isoformas de GRα e GRβ, que podem formar até 256 homodímeros e heterodímeros com diferentes atividades transcricionais e, possivelmente, não transcricionais. Essa variabilidade sugere que essa importante classe de receptores de esteroides tem atividades estocásticas complexas. Além disso, mutações raras no hGR podem resultar em resistência parcial aos glicocorticoides. Os indivíduos acometidos apresentam secreção aumentada de ACTH, devido à retroalimentação hipofisária reduzida e anormalidades endócrinas adicionais (ver adiante). A isoforma do GR, que é o protótipo, consiste em cerca de 800 aminoácidos e pode ser dividida em três domínios funcionais (ver Figura 2-6). O domínio de ligação dos glicocorticoides localiza-se na extremidade carboxiterminal da molécula. O domínio de ligação do DNA localiza-se no meio da proteína e contém nove resíduos de cisteína. Essa região dobra-se em uma estrutura em “dois dedos”, estabilizada por íons zinco conectados às cisteínas, formando dois tetraedros. Essa parte da molécula liga-se aos GRE que regulam a ação dos glicocorticoides sobre os genes regulados por esses hormônios. Os dedos de zinco representam a estrutura básica por meio da qual o domínio de ligação do DNA reconhece sequências específicas de ácidos nucleicos. O domínio aminoterminal está envolvido na atividade de transativação do receptor e aumenta sua especificidade. A interação dos receptores de glicocorticoides com os GRE ou outros fatores de transcrição é facilitada ou inibida por várias famílias de proteínas, denominadas correguladores de receptores de esteroides, divididos em coativadores e correpressores.

Os correguladores desempenham essa função ao atuar como pontes entre os receptores e outras proteínas nucleares e ao expressar atividades enzimáticas, como histona acetilase ou desacetilase, que alteram a conformação de nucleossomos e o potencial de transcrição dos genes. Entre 10 e 20% dos genes expressos em uma célula são regulados pelos glicocorticoides. O número e a afinidade dos receptores do hormônio, o comprimento dos fatores de transcrição e dos correguladores e os eventos pós-transcrição determinam a especificidade relativa das ações desses hormônios em várias células. Os efeitos dos glicocorticoides são principalmente devidos a proteínas sintetizadas a partir do mRNA transcrito por seus genes-alvo. Alguns dos efeitos dos glicocorticoides podem ser atribuídos à sua ligação aos receptores de mineralocorticoides. Com efeito, os MR ligam-se à aldosterona e ao cortisol com afinidade semelhante. O efeito mineralocorticoide dos níveis mais elevados de cortisol é evitado em alguns tecidos (p. ex., rim, cólon, glândulas salivares) pela expressão da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase 2, a enzima responsável pela biotransformação ao derivado 11-ceto (cortisona), que possui ação mínima sobre os receptores de aldosterona. O GR também interage com outros reguladores da função celular. Uma dessas moléculas é o CLOCK-BMAL-1, um dímero de fator de transcrição expresso em todos os tecidos, que gera o ritmo circadiano de secreção do cortisol (Figura 39-2) no núcleo supraquiasmático do hipotálamo. O CLOCK é uma acetiltransferase que acetila a região de dobradiça do GR, neutralizando a atividade de transcrição e, dessa maneira, tornando os tecidos-alvo

684

seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

R

Hsp90 Hsp90 x

(Instável)

S R

S

S CBG

S S

Dímero de R* R* esteroide-receptor (ativado)

S

DNA Resposta

S S

R* R*

GRE

Proteína

mRNA

Pré(Edição) mRNA

Citoplasma

Mecanismo de transcrição (RNA-polimerase, etc.)

Núcleo

FiGurA 39-4 Modelo da interação de um esteroide, S (p. ex., cortisol), e seu receptor, R, com os eventos subsequentes observados em uma célula-alvo. O esteroide está presente no sangue na forma ligada à globulina de ligação dos corticosteroides (CBG), porém penetra na célula como molécula livre. O receptor intracelular está ligado a proteínas estabilizadoras, incluindo duas moléculas de proteína de choque término 90 (hsp90) e várias outras, incluindo FKBP5, designadas como “X” na figura. Esse complexo receptor é incapaz de ativar o processo de transcrição. Quando o complexo liga-se a uma molécula de cortisol, forma-se um complexo instável, e a hsp90 e as moléculas associadas são liberadas. Nesse estágio, o complexo esteroide-receptor tem a capacidade de sofrer dimerização, entrar no núcleo, ligar-se ao elemento de resposta dos glicocorticoides (GRE) na região reguladora do gene e regular a transcrição pela RNA-polimerase II e por fatores de transcrição associados. Diversos fatores reguladores (que não estão ilustrados) podem participar, facilitando (coativadores) ou inibindo (correpressores) a resposta ao esteroide. O mRNA resultante é editado e exportado para o citoplasma para a produção de proteína, que irá produzir a resposta hormonal final. Uma alternativa para a interação do complexo esteroide-receptor com um GRE consiste em uma interação com a função de outros fatores de transcrição e sua alteração, como o NF-κB no núcleo das células. resistentes aos glicocorticoides. Conforme ilustrado na Figura 39-2, no painel inferior, o ritmo de sensibilidade dos tecidos-alvo aos glicocorticoides gerado está em fase inversa com o das concentrações circulantes de cortisol, explicando a maior sensibilidade do organismo à administração de glicocorticoides à tarde. O GR também interage com o NF-κB, um regulador da produção de citocinas e outras moléculas envolvidas na inflamação. Os efeitos imediatos, como supressão inicial do ACTH hipofisário por retroalimentação, ocorrem dentro de poucos minutos e são muito rápidos para serem explicados com base na transcrição gênica e na síntese de proteínas. Não se sabe como esses efeitos são mediados. Entre os mecanismos propostos estão efeitos diretos nos receptores de membrana celular para os efeitos hormonais ou não genômicos do receptor de glicocorticoide clássico ligado a hormônio. Os supostos receptores de membrana podem ser totalmente diferentes dos receptores intracelulares conhecidos. Por exemplo, estudos recentes implicaram os receptores de membrana acoplados à proteína G na resposta dos neurônios glutamatérgicos aos glicocorticoides em ratos. Além disso, foi constatado que todos os receptores de esteroides (com exceção dos MR) apresentam modelos de palmitoilação, que possibilitam a adição enzimática de palmitato e a localização aumentada dos receptores na vizinhança das

membranas plasmáticas. Esses receptores estão disponíveis para interações diretas com várias proteínas citoplasmáticas ou associadas à membrana e exercem efeitos sobre elas, sem a necessidade de entrada no núcleo e indução de ações transcricionais.

B. efeitos fisiológicos Os glicocorticoides apresentam efeitos disseminados, visto que influenciam a função da maioria das células do organismo. As principais consequências metabólicas da secreção ou da administração de glicocorticoides decorrem das ações diretas desses hormônios na célula. Entretanto, alguns efeitos importantes resultam de respostas homeostáticas da insulina e do glucagon. Embora muitos desses efeitos dos glicocorticoides estejam relacionados com a dose e sejam intensificados quando se administram grandes quantidades para fins terapêuticos, existem também outros efeitos – denominados permissivos – sem os quais muitas funções normais tornam-se deficientes. Assim, por exemplo, a resposta do músculo liso vascular e brônquico às catecolaminas apresenta-se diminuída na ausência de cortisol, sendo restaurada por quantidades fisiológicas desse glicocorticoide. De modo semelhante, as respostas lipolíticas das células adiposas às catecolaminas, ao ACTH e ao hormônio do crescimento são atenuadas na ausência de glicocorticoides.

CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais

C. efeitos metabólicos Os glicocorticoides exercem importantes efeitos relacionados com a dose sobre o metabolismo dos carboidratos, das proteínas e dos lipídeos. Os mesmos efeitos são responsáveis por alguns dos efeitos colaterais graves associados ao uso desses hormônios em doses terapêuticas. Os glicocorticoides estimulam a gliconeogênese e a síntese de glicogênio em jejum e são necessários para a ocorrência de ambos os processos. Estimulam também a fosfoenolpiruvato-carboxicinase, a glicose-6-fosfatase e a glicogênio sintase, bem como a liberação de aminoácidos durante o catabolismo muscular. Os glicocorticoides aumentam os níveis séricos de glicose e, portanto, estimulam a liberação de insulina e inibem a captação de glicose pelas células musculares, ao mesmo tempo em que estimulam a lípase sensível ao hormônio e, portanto, a lipólise. A secreção aumentada de insulina estimula a lipogênese e, em menor grau, inibe a lipólise, com consequente aumento efetivo na deposição de gordura, em conjunto com aumento na liberação de ácidos graxos e de glicerol na circulação. Os resultados finais dessas ações são mais evidentes em jejum, quando o suprimento de glicose a partir da gliconeogênese, a liberação de aminoácidos pelo metabolismo muscular, a inibição da captação periférica de glicose e a estimulação da lipólise contribuem, todos eles, para a manutenção de um suprimento adequado de glicose para o cérebro.

D. efeitos catabólicos e antianabólicos Apesar de os glicocorticoides estimularem a síntese de RNA e de proteínas no fígado, eles exercem efeitos catabólicos e antianabólicos nos tecidos linfoide e conectivo, no músculo, na gordura periférica e na pele. Os glicocorticoides, em quantidades suprafisiológicas, provocam redução da massa muscular e fraqueza e adelgaçamento da pele. Os efeitos catabólicos e antianabólicos no osso constituem a causa da osteoporose na síndrome de Cushing e representam uma importante limitação no uso terapêutico em longo prazo desses hormônios. Nas crianças, os glicocorticoides reduzem o crescimento. Esse efeito pode ser parcialmente evitado pela administração de hormônio do crescimento em altas doses, porém isso não é recomendado.

e. efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores Os glicocorticoides reduzem radicalmente as manifestações da inflamação. Essa propriedade resulta de seus efeitos profundos na concentração, na distribuição e na função dos leucócitos periféricos, bem como de seus efeitos supressores nas citocinas e quimiocinas inflamatórias e em outros mediadores da inflamação. A inflamação, independentemente de sua causa, caracteriza-se por extravasamento e infiltração de leucócitos no tecido afetado. Esses eventos são mediados por uma complexa série de interações de moléculas de adesão dos leucócitos com aquelas que se encontram nas células endoteliais, que são inibidas pelos glicocorticoides. Após a administração de uma dose única de glicocorticoide de ação curta, a concentração de neutrófilos na circulação aumenta, ao passo que ocorre redução dos linfócitos (células T e B), monócitos, eosinófilos e basófilos. As alterações tornam-se máximas em seis horas e dissipam-se em 24 horas. O aumento na contagem de neutrófilos é devido ao seu maior influxo para o sangue a partir da medula óssea e sua migração diminuída dos vasos sanguíneos, com consequente redução no número de células no local de inflamação. A redução das contagens de linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos circulantes resulta de seu movimento do leito vascular para o tecido linfoide.

685

Os glicocorticoides também inibem as funções dos macrófagos teciduais e de outras células apresentadoras de antígeno. Verifica-se uma redução na capacidade dessas células de responder a antígenos e mitógenos. O efeito nos macrófagos é particularmente acentuado e limita a capacidade de fagocitar e destruir microrganismos, bem como de produzir o fator de necrose tumoral α, a interleucina-1, as metaloproteinases e o ativador do plasminogênio. Tanto os macrófagos como os linfócitos produzem menos interleucina-12 e interferona-γ, que são indutores importantes da atividade das células Th1 e da imunidade celular. Além de seus efeitos na função dos leucócitos, os glicocorticoides influenciam a resposta inflamatória ao inibir a fosfolipase A2, reduzindo, assim, a síntese de ácido araquidônico, o precursor das prostaglandinas e leucocitrienos, e do fator de ativação das plaquetas. Por fim, os glicocorticoides diminuem a expressão da cicloxigenase-2, a forma induzível dessa enzima, nas células inflamatórias, com consequente diminuição da quantidade de enzima disponível para a produção de prostaglandinas (ver Capítulos 18 e 36). Os glicocorticoides provocam vasoconstrição quando aplicados diretamente à pele, possivelmente ao suprimir a desgranulação dos mastócitos. Além disso, diminuem a permeabilidade capilar ao reduzir a quantidade de histamina liberada dos basófilos e mastócitos. Os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores dos glicocorticoides decorrem, em grande parte, das ações anteriormente descritas. Nos seres humanos, a ativação do complemento não é alterada, porém seus efeitos são inibidos. A produção de anticorpos pode ser reduzida por grandes doses de esteroides, embora não seja afetada por doses moderadas (p. ex., 20 mg/dia de prednisona). Os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores desses agentes são amplamente úteis do ponto de vista terapêutico, porém são também responsáveis por alguns de seus efeitos adversos mais graves (ver adiante).

F. outros efeitos Os glicocorticoides exercem efeitos importantes no sistema nervoso. A insuficiência suprarrenal provoca acentuada redução do ritmo alfa do eletrencefalograma e está associada à depressão. Os glicocorticoides em quantidades aumentadas costumam produzir distúrbios do comportamento dos seres humanos: no início insônia e euforia; posteriormente, depressão. Os glicocorticoides em grandes doses podem aumentar a pressão intracraniana (pseudotumor cerebral). Os glicocorticoides, quando administrados de forma crônica, suprimem a liberação hipofisária de ACTH, hormônio do crescimento, hormônio estimulante da tireoide e hormônio luteinizante. Os glicocorticoides em grandes doses têm sido associados ao desenvolvimento de úlcera péptica, possivelmente pela supressão da resposta imune local contra o Helicobacter pylori. Além disso, promovem a redistribuição da gordura do corpo, com aumento da gordura visceral, facial, da nuca e supraclavicular. Parecem antagonizar o efeito da vitamina D na absorção de cálcio. Os glicocorticoides também exercem efeitos importantes no sistema hematopoiético. Além de seus efeitos nos leucócitos, eles aumentam o número de plaquetas e de eritrócitos. A deficiência de cortisol resulta em comprometimento da função renal (particularmente da filtração glomerular), aumento da secreção de vasopressina e capacidade diminuída de excretar uma carga hídrica.

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seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

Os glicocorticoides também apresentam efeitos importantes no desenvolvimento dos pulmões fetais. Na verdade, as alterações estruturais e funcionais que ocorrem nos pulmões próximo a termo, incluindo a produção do material ativo sobre a superfície pulmonar necessário para a respiração (surfactante), são estimuladas pelos glicocorticoides.

mineralocorticoides, bem como a afinidade de ligação às proteínas, a estabilidade da cadeia lateral, a taxa de eliminação e os produtos metabólicos. A halogenação na posição 9, a insaturação da ligação ∆1-2 do anel A e a metilação na posição 2 ou 16 prolongam a meia-vida em mais de 50%. Os compostos ∆1 são excretados na forma livre. Em alguns casos, o agente é administrado como profármaco; por exemplo, a prednisona é rapidamente convertida no produto ativo, prednisolona, no organismo.

CorTiCosTeroiDes siNTÉTiCos

Farmacodinâmica

Os glicocorticoides tornaram-se agentes importantes no tratamento de inúmeros distúrbios inflamatórios, imunológicos, hematológicos, entre outros. Essa aplicação estimulou o desenvolvimento de muitos esteroides sintéticos com atividade anti-inflamatória e imunossupressora.

As ações dos esteroides sintéticos assemelham-se às do cortisol (ver anteriormente). Eles se ligam a proteínas receptoras intracelulares específicas e produzem os mesmos efeitos, porém apresentam diferentes razões entre potência glicocorticoide e mineralocorticoide (Tabela 39-1).

Farmacocinética

fArmAcologiA clínicA

Os esteroides farmacêuticos em geral são sintetizados a partir do ácido cólico obtido de bovinos ou de sapogeninas esteroides encontradas em plantas. Modificações adicionais desses esteroides levaram à comercialização de um grande grupo de esteroides sintéticos com características especiais, que são importantes do ponto de vista tanto farmacológico como terapêutico (Tabela 39-1; Figura 39-3). O metabolismo dos esteroides suprarrenais de ocorrência natural foi discutido anteriormente. Quando administrados por via oral, os corticosteroides sintéticos (Tabela 39-1) são, na maioria dos casos, absorvidos com rapidez e de modo completo. Embora sejam transportados e metabolizados de forma semelhante aos esteroides endógenos, existem diferenças importantes. A introdução de alterações na molécula de glicocorticoide influencia sua afinidade pelos receptores de glicocorticoides e de

A. Diagnóstico e tratamento das alterações da função suprarrenal 1. Insuficiência adrenocortical a. Crônica (doença de Addison) – A insuficiência adrenocortical crônica caracteriza-se por fraqueza, fadiga, perda de peso, hipotensão, hiperpigmentação e incapacidade de manter o nível de glicemia em jejum. Nesses indivíduos, estímulos nocivos mínimos, traumáticos ou infecciosos podem produzir insuficiência suprarrenal aguda com choque circulatório e até mesmo morte. Na insuficiência suprarrenal primária, devem-se administrar cerca de 20 a 30 mg de hidrocortisona ao dia, com aumento da quantidade durante períodos de estresse. Embora a

TABeLA 39-1 Alguns corticosteroides naturais e sintéticos comumente prescritos para uso geral Atividade1 Fármaco

Anti-inflamatória

Tópica

Retenção de sal

Dose oral equivalente (mg)

Formas disponíveis

Glicocorticoides de ação curta a média Hidrocortisona (cortisol)

1

1

1

20

Oral, injetável, tópica

0,8

0

0,8

25

Oral

Prednisona

4

0

0,3

5

Oral

Prednisolona

5

4

0,3

5

Oral, injetável

Metilprednisolona

5

5

0,25

4

Oral, injetável

Meprednisona2

5

0

4

Oral, injetável

0

4

Oral, injetável, tópica

0

2

Oral, injetável

1,5

Oral

Cortisona

Glicocorticoides de ação intermediária 53

Triancinolona

5

Parametasona2

10

Fluprednisolona2

15

7

0

Betametasona

25-40

10

0

0,6

Oral, injetável, tópica

Dexametasona

30

10

0

0,75

Oral, injetável, tópica

2

Glicocorticoides de ação longa

Mineralocorticoides

1

Fludrocortisona

10

0

250

Acetato de desoxicorticosterona2

0

0

20

Oral Injetável, pellets*

Potência relativa à hidrocortisona. Fora dos Estados Unidos. 3 Triancinolona acetonida: até 100. *N. de R.T. Pequena pílula ovoide ou em forma de bastão, contendo hormônio esteroide, implantada sob a pele para liberação lenta de sua substância. 2

CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais

hidrocortisona exiba alguma atividade mineralocorticoide, isso deve ser suplementado por uma quantidade apropriada de hormônio de retenção de sal, como a fludrocortisona. Os glicocorticoides sintéticos de ação longa e desprovidos de atividade de retenção de sal não devem ser administrados a esses pacientes. b. Aguda – Quando há suspeita de insuficiência adrenocortical aguda, deve-se instituir imediatamente o tratamento. A terapia consiste em grandes quantidades de hidrocortisona por via parenteral, além de correção das anormalidades hidroeletrolíticas e tratamento dos fatores precipitantes. O succinato ou fosfato sódico de hidrocortisona, em doses de 100 mg por via intravenosa, é administrado a cada oito horas, até que o paciente fique estável. Em seguida, a dose é reduzida de modo gradual até ser alcançada uma dose de manutenção dentro de cinco dias. A administração de hormônio de retenção de sal é reiniciada quando a dose total de hidrocortisona estiver reduzida para 50 mg/dia.

2. Hipo e hiperfunção adrenocorticais a. Hiperplasia suprarrenal congênita – Esse grupo de distúrbios caracteriza-se por defeitos específicos na síntese de cortisol. Em gestações com alto risco de hiperplasia suprarrenal congênita, o feto pode ser protegido de anormalidades genitais pela administração de dexametasona à mãe. O defeito mais comum consiste em diminuição ou ausência de atividade da P450c21 (21α-hidroxilase).* Como pode ser observado na Figura 39-1, esse distúrbio levaria a uma diminuição da síntese de cortisol, com consequente aumento compensatório na liberação de ACTH. A glândula suprarrenal torna-se hiperplásica e produz quantidades anormalmente grandes de precursores, como a 17-hidroxiprogesterona, que podem ser desviados para a via dos androgênios, levando à virilização e podendo resultar em genitália ambígua no feto de sexo feminino. O metabolismo desse composto no fígado resulta em pregnanetriol, que em geral é excretado em grandes quantidades na urina de pacientes com esse distúrbio, podendo ser utilizado para estabelecer o diagnóstico e monitorar a eficácia da reposição de glicocorticoide. Entretanto, o método mais confiável para a detecção do distúrbio consiste na resposta aumentada da 17-hidroxiprogesterona plasmática à estimulação do ACTH. Se o defeito for observado na 11-hidroxilação, são produzidas grandes quantidades de desoxicorticosterona e, como esse esteroide possui atividade mineralocorticoide, verifica-se o desenvolvimento de hipertensão, com ou sem alcalose hipopotassêmica. Quando a 17-hidroxilação encontra-se deficiente nas glândulas suprarrenais e nas gônadas, ocorre também hipogonadismo. Entretanto, são formadas quantidades aumentadas de 11-desoxicorticosterona, e os sinais e os sintomas associados a um excesso de mineralocorticoides – como hipertensão e hipopotassemia – também são observados. Quando examinado pela primeira vez, o lactente com hiperplasia suprarrenal congênita pode apresentar crise suprarrenal aguda, devendo ser tratado conforme já descrito, com o uso de soluções eletrolíticas apropriadas e uma preparação intravenosa de hidrocortisona em doses para situações de estresse. Uma *Os nomes dados às enzimas de síntese dos esteroides suprarrenais incluem os seguintes: P450c11 (11β-hidroxilase), P450c17 (17α-hidroxilase), P450c21 (21α-hidroxilase).

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vez estabilizado o paciente, inicia-se a administração de hidrocortisona oral, 12 a 18 mg/m2/dia, em duas doses fracionadas diferentes (dois terços pela manhã e um terço no final da tarde). A dosagem é ajustada para possibilitar o crescimento e a maturação óssea normais e evitar qualquer excesso de androgênios. A terapia com prednisona em dias alternados também tem sido usada para obter maior supressão do ACTH, sem aumentar a inibição do crescimento. Deve-se administrar também fludrocortisona por via oral, em uma dose de 0,05 a 0,2 mg/dia, com adição de sal para manter a normalidade da pressão arterial, da atividade da renina plasmática e dos eletrólitos. b. Síndrome de Cushing – A síndrome de Cushing costuma resultar de hiperplasia suprarrenal bilateral secundária a um adenoma hipofisário secretor de ACTH (doença de Cushing); todavia, em certas ocasiões, é causada por tumores ou por hiperplasia nodular da glândula suprarrenal, ou pela produção ectópica de ACTH por outros tumores. As manifestações são aquelas associadas à presença crônica de glicocorticoides em excesso. Quando a hipersecreção de glicocorticoide é pronunciada e prolongada, os aspectos mais notáveis consistem em face pletórica e arredondada e obesidade do tronco. A perda proteica pode ser significativa e inclui debilitação muscular; adelgaçamento da pele, estrias de cor púrpura e equimoses fáceis na pele, cicatrização deficiente de feridas; e osteoporose. Outros distúrbios graves incluem transtornos mentais, hipertensão e diabetes. Esse distúrbio é tratado por remoção cirúrgica do tumor produtor de ACTH ou cortisol, irradiação do tumor hipofisário ou ressecção de uma ou de ambas as glândulas suprarrenais. Esses pacientes devem receber grandes doses de cortisol durante e após o procedimento cirúrgico. No dia da cirurgia, podem ser administradas doses de até 300 mg de hidrocortisona solúvel, na forma de infusão intravenosa contínua. A dose precisa ser reduzida lentamente até níveis normais de reposição, visto que uma rápida redução da dose pode provocar sintomas de abstinência, incluindo febre e dor articular. Caso o paciente tenha sido submetido à suprarrenalectomia, a manutenção em longo prazo assemelha-se àquela já descrita para a insuficiência suprarrenal. c. Resistência primária generalizada aos glicocorticoides (síndrome de Chrousus) – Essa condição genética rara esporádica ou familiar costuma ser causada por mutações inativadoras do gene do receptor de glicocorticoides. O eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHSR) passa a hiperfuncionar na tentativa de compensar o defeito, e a produção aumentada de ACTH resulta em níveis circulantes elevados de cortisol e seus precursores, como corticosterona e 11-desoxicorticosterona com atividade mineralocorticoide, bem como androgênios suprarrenais. Esses níveis aumentados podem resultar em hipertensão, com ou sem alcalose hipopotassêmica, e hiperandrogenismo, expresso na forma de virilização e puberdade precoce em crianças e na forma de acne, hirsutismo, calvície de padrão masculino e irregularidades menstruais (principalmente oligoamenorreia e hipofertilidade) em mulheres. A terapia para essa síndrome consiste em altas doses de glicocorticoides sintéticos, como dexametasona, sem atividade mineralocorticoide inerente. Essas doses são tituladas para normalizar a produção de cortisol, seus precursores e androgênios suprarrenais. d. Aldosteronismo – Em geral, o aldosteronismo primário resulta da produção excessiva de aldosterona por um adenoma suprarrenal. Entretanto, pode resultar também da secreção

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Fármacos endócrinos

anormal por glândulas hiperplásicas ou de tumor maligno. Os achados clínicos de hipertensão, fraqueza e tetania estão relacionados com a perda renal contínua de potássio, que leva à hipopotassemia, alcalose e elevação das concentrações séricas de sódio. Essa síndrome também pode ser produzida em distúrbios da biossíntese de esteroides suprarrenais devido à secreção excessiva de desoxicorticosterona, corticosterona ou 18-hidroxicorticosterona – todos compostos com atividade mineralocorticoide inerente. Diferentemente dos pacientes com aldosteronismo secundário (ver adiante), esses pacientes apresentam níveis baixos (suprimidos) de atividade da renina plasmática e de angiotensina II. Quando tratados com acetato de fludrocortisona (0,2 mg por via oral, 2 vezes/dia, durante 3 dias) ou acetato de desoxicorticosterona (20 mg/dia por via intramuscular durante três dias – não disponível nos Estados Unidos), os pacientes não conseguem reter o sódio, e a secreção de aldosterona não é significativamente reduzida. O distúrbio, quando leve, pode não ser detectado quando os níveis séricos de potássio são usados para triagem. Entretanto, pode ser detectado por uma razão aumentada entre aldosterona e renina plasmática. Em geral, os pacientes melhoram quando tratados com espironolactona, um agente bloqueador dos receptores de aldosterona, sendo a resposta a esse fármaco de importância diagnóstica e terapêutica.

3. Uso dos glicocorticoides para fins diagnósticos Algumas vezes, é necessário suprimir a produção de ACTH para identificar a fonte de determinado hormônio, ou para estabelecer se sua produção é influenciada pela secreção de ACTH. Nessas circunstâncias, é conveniente utilizar uma substância muito potente, como a dexametasona, visto que o uso de pequenas quantidades reduz a possibilidade de confusão na interpretação das dosagens hormonais no sangue ou na urina. Por exemplo, se for obtida uma supressão completa com a administração de 50 mg de cortisol, a excreção urinária de 17-hidroxicorticosteroides será de 15 a 18 mg/24 h, visto que um terço da dose administrada é recuperado na urina, na forma de 17-hidroxicorticosteroide. Se for usada uma dose equivalente a 1,5 mg de dexametasona, a excreção urinária será de apenas 0,5 mg/24 h e os níveis sanguíneos estarão baixos. O teste de supressão da dexametasona, que é utilizado para o diagnóstico da síndrome de Cushing, também tem sido empregado para o diagnóstico diferencial de estados psiquiátricos depressivos. Como teste de triagem, a dexametasona, na dose de 1 mg, é administrada por via oral às 11 horas da noite, e obtém-se uma amostra de plasma na manhã seguinte. Nos indivíduos normais, a concentração de cortisol pela manhã costuma ser inferior a 3 mcg/dL, ao passo que na síndrome de Cushing o nível costuma ser superior a 5 mcg/dL. Os resultados não são confiáveis no paciente com depressão, ansiedade, doença concomitante e outras condições estressantes, ou nos casos em que o paciente faz uso de uma medicação que aumenta o catabolismo da dexametasona no fígado. Para distinguir o hipercortisolismo causado por ansiedade, depressão e alcoolismo (pseudossíndrome de Cushing) da síndrome de Cushing genuína, efetua-se um teste combinado, que consiste na administração de dexametasona (0,5 mg por via oral a cada 6 horas durante 2 dias), seguida de um teste-padrão com hormônio liberador de corticotrofina (CRH, de corticotropin-releasing hormone) (1 mg/kg por infusão intravenosa, na forma de bolo, 2 horas após a última dose de dexametasona).

Em pacientes cujo diagnóstico de síndrome de Cushing foi clinicamente estabelecido e confirmado pelo achado de excreção urinária elevada de cortisol livre, a supressão com grandes doses de dexametasona ajuda a distinguir os pacientes com síndrome de Cushing daqueles que apresentam tumores do córtex da suprarrenal, produtores de esteroides ou síndrome de ACTH ectópico. Administra-se dexametasona em uma dose oral de 0,5 mg a cada seis horas durante dois dias, seguida de 2 mg por via oral a cada seis horas durante dois dias, e obtém-se uma amostra de urina para determinação do cortisol ou de seus metabólitos (teste de Liddle), ou administra-se dexametasona em dose única de 8 mg às 11 horas da noite, com determinação dos níveis plasmáticos de cortisol às 8 horas da manhã seguinte. Nos pacientes com doença de Cushing, o efeito supressor da dexametasona costuma produzir uma redução de 50% nos níveis hormonais. Nos pacientes em que não ocorre supressão, o nível de ACTH estará baixo na presença de tumor suprarrenal produtor de cortisol, estando elevado em pacientes com tumor produtor de ACTH ectópico.

B. Corticosteroides e estimulação da maturação pulmonar no feto A maturação dos pulmões no feto é regulada pela secreção fetal de cortisol. O tratamento da mãe com grandes doses de glicocorticoides reduz a incidência da síndrome do desconforto respiratório em prematuros. Quando o parto é antecipado antes de 34 semanas de gestação, utiliza-se comumente a betametasona por via intramuscular, na dose de 12 mg, seguida de uma dose adicional de 12 mg em 18 a 24 horas. A betametasona é escolhida, visto que a ligação desse corticosteroide às proteínas maternas e seu metabolismo placentário são menores que os do cortisol, possibilitando uma maior transferência através da placenta para o feto. Um estudo de mais de 10.000 lactentes nascidos com 23 a 25 semanas de gestação indicou que a exposição aos corticosteroides exógenos antes do nascimento reduziu a taxa de mortalidade e evidências de comprometimento do neurodesenvolvimento.

C. Corticosteroides e distúrbios não suprarrenais Os análogos sintéticos do cortisol mostram-se úteis no tratamento de um grupo diversificado de doenças não relacionadas com qualquer distúrbio conhecido da função renal (Tabela 39-2). Nesses distúrbios, a utilidade dos corticosteroides é uma função de sua capacidade de suprimir as respostas inflamatórias e imunes e de alterar a função dos leucócitos, conforme descrito anteriormente (ver também Capítulo 55). Esses agentes mostram-se úteis em distúrbios nos quais a resposta do hospedeiro constitui a causa das principais manifestações da doença. Nos casos em que a resposta inflamatória ou imune é importante para controlar o processo patológico, a terapia com corticosteroide pode ser perigosa, porém é justificada para impedir a ocorrência de lesão irreversível em consequência de uma resposta inflamatória – quando esses fármacos são usados em associação à terapia específica para a doença. Como os corticosteroides em geral não são curativos, o processo patológico pode progredir, apesar da supressão das manifestações clínicas. Por conseguinte, a terapia crônica com esses fármacos deve ser instituída com muita cautela e apenas nos casos em que a gravidade da doença justifica seu uso, uma vez esgotadas as medidas menos perigosas. Em geral, deve-se procurar controlar o processo mórbido com o uso de glicocorticoides de ação média a intermediária,

CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais

TABeLA 39-2 Algumas indicações terapêuticas para o uso de glicocorticoides em distúrbios não suprarrenais Distúrbio

exemplos

Reações alérgicas

Edema angioneurótico, asma, picadas de abelhas, dermatite de contato, reações medicamentosas, rinite alérgica, doença do soro, urticária

Distúrbios vasculares do colágeno

Arterite de células gigantes, lúpus eritematoso, síndromes mistas do tecido conectivo, polimiosite, polimialgia reumática, artrite reumatoide, arterite temporal

Doenças oculares

Uveíte aguda, conjuntivite alérgica, coroidite, neurite óptica

Doenças gastrintestinais

Doença inflamatória intestinal, espru não tropical, necrose hepática subaguda

Distúrbios hematológicos

Anemia hemolítica adquirida, púrpura alérgica aguda, leucemia, linfoma, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, mieloma múltiplo

Inflamação sistêmica

Síndrome do desconforto respiratório agudo (a terapia prolongada com dose moderada acelera a recuperação e diminui a mortalidade)

Infecções

Síndrome do desconforto respiratório agudo, sepse

Condições inflamatórias dos ossos e das articulações

Artrite, bursite, tenossinovite

Náuseas e vômitos

Uma grande dose de dexametasona reduz os efeitos eméticos da quimioterapia e da anestesia geral

Distúrbios neurológicos

Edema cerebral (são administradas grandes doses de dexametasona a pacientes após cirurgia do cérebro, a fim de minimizar o edema cerebral no período pós-operatório), esclerose múltipla

Transplante de órgãos

Prevenção e tratamento da rejeição (imunossupressão)

Doenças pulmonares

Pneumonia por aspiração, asma brônquica, prevenção da síndrome do desconforto respiratório do lactente, sarcoidose

Distúrbios renais

Síndrome nefrótica

Doenças da pele

Dermatite atópica, dermatoses, líquen simples crônico (neurodermatite localizada), micose fungoide, pênfigo, dermatite seborreica, xerose

Doenças da tireoide

Exoftalmia maligna, tireoidite subaguda

Outros

Hipercalcemia, doença das montanhas

como a prednisona e a prednisolona (Tabela 39-1), bem como todas as medidas auxiliares possíveis para manter a dose baixa. Quando houver possibilidade, deve-se utilizar a terapia em dias alternados (ver adiante). O tratamento não deve ser reduzido nem interrompido abruptamente. Quando se antecipa uma terapia prolongada, é útil a obtenção de radiografias do tórax, bem como de um teste tuberculínico, visto que a terapia com glicocorticoides pode ativar a tuberculose dormente. É preciso considerar a presença de diabetes, úlcera péptica, osteoporose e transtornos psicológicos, e deve-se avaliar a função cardiovascular. O tratamento para a rejeição de transplante constitui uma aplicação muito importante dos glicocorticoides. A eficácia desses agentes baseia-se em sua capacidade de reduzir a expressão de antígenos do tecido enxertado, retardar a revascularização e interferir na sensibilização dos linfócitos T citotóxicos e na geração de células formadoras de anticorpos.

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Toxicidade Os benefícios obtidos com o uso de glicocorticoides variam de modo considerável. Em todos os pacientes, o uso desses fármacos deve ser cuidadosamente avaliado em relação aos efeitos disseminados exercidos em todas as partes do organismo. Os principais efeitos indesejáveis dos glicocorticoides resultam de suas ações hormonais, produzindo o quadro clínico da síndrome de Cushing iatrogênica (ver adiante). Quando os glicocorticoides são usados por um curto período de tempo (< 2 semanas), não é comum observar a ocorrência de efeitos colaterais graves, mesmo com o uso de doses consideradas grandes. Entretanto, em certas ocasiões, observa-se a ocorrência de insônia, alterações do comportamento (principalmente hipomania) e úlceras pépticas agudas, mesmo depois de apenas alguns dias de tratamento. A pancreatite aguda constitui um efeito adverso agudo raro, porém grave, dos glicocorticoides em altas doses.

A. efeitos metabólicos Os pacientes aos quais são administradas doses diárias de 100 mg ou mais de hidrocortisona (ou a quantidade equivalente de esteroide sintético), por mais de duas semanas, sofrem, em sua maioria, uma série de alterações designadas como síndrome de Cushing iatrogênica. A taxa de desenvolvimento da síndrome é uma função da dose e da constituição genética do paciente. O contorno arredondado do rosto, a ocorrência de tumefação, o depósito de gordura e a pletora costumam ser observados (face de lua cheia). De modo semelhante, a gordura tende a ser redistribuída dos membros para o tronco, a nuca e a fossa supraclavicular. Ocorre maior crescimento de pelos finos na face, nas coxas e no tronco. Pode-se verificar o aparecimento de acne pontilhada induzida por esteroides, e observa-se a ocorrência de insônia e aumento do apetite. No tratamento de distúrbios perigosos ou incapacitantes, essas alterações podem não exigir a suspensão da terapia. Todavia, as alterações metabólicas subjacentes que as acompanham podem ser muito graves no momento de sua manifestação. A degradação contínua de proteínas e o desvio de aminoácidos para a produção de glicose aumentam as necessidades de insulina e, com o passar do tempo, resultam em ganho de peso, depósito de gordura visceral, miopatia e perda muscular, adelgaçamento da pele com estrias e equimoses, hiperglicemia e, por fim, osteoporose, diabetes e necrose asséptica do quadril. A cicatrização de feridas também está comprometida nessas circunstâncias. Quando presente, o diabetes é tratado com dieta e insulina. Com frequência, esses pacientes mostram-se resistentes à insulina, porém raramente desenvolvem cetoacidose. Em geral, as dietas dos pacientes tratados com corticosteroides devem ser hiperproteicas e enriquecidas com potássio.

B. outras complicações Outros efeitos colaterais graves dos glicocorticoides incluem úlceras pépticas e suas consequências. Os achados clínicos associados a determinados distúrbios, particularmente infecções bacterianas e micóticas, podem ser mascarados pelos corticosteroides, de modo que os pacientes devem ser monitorados com cuidado, a fim de evitar contratempos sérios quando se administram grandes doses. A miopatia grave é mais frequente em pacientes tratados com glicocorticoides de ação longa. A administração desses compostos tem sido associada a náuseas, tontura e perda de peso em alguns pacientes. O tratamento

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Fármacos endócrinos

desses efeitos consiste em mudar os fármacos, reduzir a dose e aumentar o aporte de potássio e de proteína. Podem ocorrer hipomania ou psicose aguda, em particular nos pacientes que recebem doses muito grandes de corticosteroides. A terapia em longo prazo com esteroides de ações intermediária e longa está associada à depressão e ao desenvolvimento de cataratas subcapsulares posteriores. Nesses pacientes, indica-se um acompanhamento psiquiátrico, bem como exames periódicos com lâmpada de fenda. É comum ocorrer elevação da pressão intraocular, e pode haver desenvolvimento de glaucoma. Além disso, ocorre hipertensão intracraniana benigna. Com doses de 45 mg/m2/dia ou mais de hidrocortisona ou seu equivalente, ocorre atraso do crescimento em crianças. Os glicocorticoides de ações média, intermediária e longa exibem maior potência de supressão do crescimento do que o esteroide natural em doses equivalentes. Quando administrados em doses superiores às quantidades fisiológicas, os esteroides como a cortisona e a hidrocortisona, que exercem efeitos mineralocorticoides além dos efeitos glicocorticoides, provocam certo grau de retenção de sódio e de líquido e perda de potássio. Em pacientes com funções cardiovascular e renal normais, esses efeitos levam ao desenvolvimento de alcalose hipoclorêmica hipopotassêmica e a uma elevação da pressão arterial. Em pacientes com hipoproteinemia, doença renal ou doença hepática, pode ocorrer também edema. Em pacientes com doença cardíaca, até mesmo pequenos graus de retenção de sódio podem resultar em insuficiência cardíaca. Esses efeitos podem ser minimizados com o uso de esteroides sintéticos que não provocam retenção de sal, com a restrição de sódio e com o uso criterioso de suplementos de potássio.

C. supressão suprarrenal Quando se administram corticosteroides por mais de duas semanas, pode ocorrer supressão suprarrenal. Se o tratamento se estender por várias semanas a meses, o paciente deve receber terapia suplementar apropriada em caso de estresse menor (aumento de duas vezes na dose, durante 24 a 48 horas) ou estresse intenso (aumento de até dez vezes na dose, durante 48 a 72 horas), como traumatismo acidental ou cirurgia de grande porte. Se houver a necessidade de reduzir a dose de corticosteroides, isso deve ser feito de modo lento e gradual. Se for necessário interromper a terapia, o processo de redução deve ser muito lento quando a dose alcança níveis de reposição. Podem ser necessários 2 a 12 meses para que o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal funcione adequadamente, e a normalização dos níveis de cortisol pode exigir outros 6 a 9 meses. A supressão induzida por glicocorticoides não representa um problema hipofisário, e o tratamento com ACTH não diminui o tempo necessário para que ocorra normalização da função. Se a dose for reduzida com muita rapidez em pacientes em uso de glicocorticoides para o tratamento de determinada doença, os sintomas do distúrbio podem reaparecer ou sua intensidade pode aumentar. Entretanto, os pacientes sem distúrbios subjacentes (p. ex., pacientes cirurgicamente curados da doença de Cushing) também irão desenvolver sintomas com rápidas reduções dos níveis de corticosteroides. Esses sintomas consistem em anorexia, náuseas, vômitos, perda de peso, letargia, cefaleia, dor articular ou muscular e hipotensão postural. Embora muitos desses sintomas possam refletir uma verdadeira deficiência de glicocorticoides, eles também podem ocorrer na presença de níveis plasmáticos normais ou até mesmo elevados de cortisol, sugerindo uma dependência de glicocorticoides.

Contraindicações e precauções A. Precauções especiais Os pacientes que recebem glicocorticoides devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao possível desenvolvimento de hiperglicemia, glicosúria, retenção de sódio com edema ou hipertensão, hipopotassemia, úlcera péptica, osteoporose e infecções ocultas. A dose deve ser mantida o mais baixo possível, e deve-se utilizar uma administração intermitente (p. ex., em dias alternados) quando for possível obter resultados terapêuticos satisfatórios com esse esquema. Mesmo os pacientes mantidos com doses consideradas baixas de corticosteroides podem necessitar de terapia suplementar em situações de estresse, como procedimentos cirúrgicos, doença intercorrente ou acidentes.

B. Contraindicações Os glicocorticoides devem ser usados com muita cautela em pacientes com úlcera péptica, doença cardíaca ou hipertensão com insuficiência cardíaca, certas doenças infecciosas, como varicela e tuberculose, psicose, diabetes, osteoporose ou glaucoma.

seleção do fármaco e esquemas de dosagem As preparações de glicocorticoides diferem nos efeitos anti-inflamatórios e mineralocorticoides relativos, na duração de ação, no custo e nas formulações disponíveis (Tabela 39-1), e esses fatores devem ser levados em consideração na escolha do fármaco que irá ser utilizado.

A. ACTH versus esteroides adrenocorticais Em pacientes com glândulas suprarrenais normais, o ACTH era usado para induzir a produção endógena de cortisol, a fim de obter efeitos semelhantes. Todavia, exceto nos casos em que se pretende obter um aumento dos androgênios, o uso do ACTH como agente terapêutico foi abandonado. As circunstâncias em que o ACTH foi considerado mais efetivo do que os glicocorticoides provavelmente foram decorrentes da administração de quantidades menores de corticosteroides do que as produzidas pelas doses de ACTH.

B. Dosagem Ao determinar o esquema posológico a ser utilizado, o médico precisa considerar a gravidade da doença, a quantidade do fármaco necessária para obter o efeito desejado e a duração da terapia. Em algumas doenças, a quantidade necessária para manter o efeito terapêutico desejado é menor do que a dose necessária para produzir o efeito inicial. A menor dosagem possível capaz de produzir o efeito necessário deve ser determinada pela diminuição gradual da dose até a observação de um pequeno aumento nos sinais e sintomas. Quando há necessidade de manter níveis plasmáticos continuamente elevados de corticosteroides para suprimir o ACTH, é imprescindível o uso de uma preparação parenteral de absorção lenta ou pequenas doses orais a intervalos frequentes. Observa-se a situação oposta em relação ao uso de corticosteroide no tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos. A mesma quantidade total administrada em algumas doses pode ser mais efetiva quando fornecida em inúmeras doses menores ou em uma forma parenteral de absorção lenta. Os distúrbios autoimunes graves que comprometem órgãos vitais precisam ser tratados de modo agressivo, e um tratamento insuficiente é tão perigoso quanto um tratamento intensivo. Para minimizar o depósito de imunocomplexos e o influxo de leucócitos e macrófagos, é necessário administrar inicialmente

CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais

1 mg/kg/dia de prednisona em doses fracionadas. Essa dose é mantida até a obtenção de uma resposta das manifestações graves. A seguir, a dose pode ser gradualmente reduzida. Quando há necessidade de grandes doses por períodos prolongados, pode-se recorrer à administração do composto em dias alternados após a obtenção de um controle. Nos casos em que se utiliza esse esquema, quantidades muito grandes (p. ex., 100 mg de prednisona) algumas vezes podem ser administradas com efeitos colaterais menos pronunciados, devido a um período de recuperação entre cada dose. A transição para um esquema em dias alternados pode ser efetuada após obtenção do controle do processo mórbido. A transição deve ser feita de modo gradual, com medidas de suporte adicionais entre as doses. Ao escolher um fármaco para uso em grandes doses, é aconselhável administrar um esteroide sintético de ação média ou intermediária, com pouco efeito mineralocorticoide. Se possível, o fármaco deve ser administrado em dose única pela manhã.

C. Formas posológicas especiais A terapia local, como preparações tópicas para doenças cutâneas, formas oftálmicas para doenças oculares, injeções intra-articulares para doenças articulares, esteroides inalados para asma e enemas de hidrocortisona para tratamento da colite ulcerativa, constitui uma maneira de fornecer grandes quantidades de esteroides ao tecido acometido, com redução dos efeitos sistêmicos. Foi constatado que o dipropionato de beclometasona e vários outros glicocorticoides – principalmente budesonida, flunisolida e furoato de mometasona, administrados na forma de aerossóis – são extremamente úteis no tratamento da asma (ver Capítulo 20). O dipropionato de beclometasona, a triancinolona acetonida, a budesonida, a flunisolida e outros fármacos estão disponíveis na forma de aerossóis nasais para o tratamento tópico da rinite alérgica. Esses fármacos são efetivos em doses (uma ou duas aplicações de aerossol, 1, 2 ou 3 vezes ao dia) que, na maioria dos pacientes, resultam em níveis plasmáticos demasiado baixos para influenciar a função suprarrenal ou exercer qualquer outro efeito sistêmico. Os corticosteroides incorporados em pomadas, cremes, loções e aerossóis são extensamente usados em dermatologia. Essas preparações são discutidas de modo mais detalhado no Capítulo 61. Recentemente, novos comprimidos de hidrocortisona de liberação programada foram desenvolvidos para o tratamento de reposição de pacientes addisonianos e com hiperplasia suprarrenal congênita. Esses comprimidos produzem níveis plasmáticos de cortisol que se assemelham àqueles secretados normalmente de modo circadiano.

minerAlocorticoides (AldosteronA, desoxicorticosteronA, fludrocortisonA) Nos seres humanos, a aldosterona é o mineralocorticoide mais importante. Todavia, pequenas quantidades de desoxicorticosterona (DOC) também são formadas e liberadas. Embora as quantidades normalmente sejam insignificantes, a DOC teve importância terapêutica no passado. Suas ações, seus efeitos e seu metabolismo assemelham-se qualitativamente aos descritos mais adiante para a aldosterona. A fludrocortisona, um corticosteroide sintético, é o hormônio de retenção de sal mais comumente prescrito.

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Aldosterona A aldosterona é sintetizada principalmente na zona glomerular do córtex suprarrenal. Sua estrutura e síntese estão ilustradas na Figura 39-1. A taxa de secreção da aldosterona está sujeita a várias influências. O ACTH produz uma estimulação moderada de sua liberação, porém esse efeito não persiste por mais de alguns dias no indivíduo normal. Embora a aldosterona seja apenas um terço tão efetiva quanto o cortisol na supressão do ACTH, as quantidades de aldosterona produzidas pelo córtex da suprarrenal e suas concentrações plasmáticas são insuficientes para exercer qualquer controle de retroalimentação significativo da secreção de ACTH. Na ausência de ACTH, a secreção de aldosterona diminui para cerca da metade da taxa normal, indicando que outros fatores, como a angiotensina, são capazes de manter e talvez regular sua secreção (ver Capítulo 17). Além disso, é possível demonstrar a existência de variações independentes entre a secreção de cortisol e a de aldosterona por lesões efetuadas no sistema nervoso, como a descerebração, que reduz a secreção de cortisol, ao mesmo tempo em que aumenta a de aldosterona.

A. efeitos fisiológicos e farmacológicos A aldosterona e outros esteroides com propriedades mineralocorticoides promovem a reabsorção de sódio da parte distal do túbulo contorcido distal e dos túbulos coletores corticais, frouxamente acoplados à excreção de íons potássio e hidrogênio. Em geral, verifica-se também um aumento da reabsorção de sódio nas glândulas sudoríparas e salivares, bem como na mucosa gastrintestinal e nas membranas celulares. Os níveis excessivos de aldosterona produzidos por tumores ou em decorrência de superdosagem com outros mineralocorticoides sintéticos resultam em hipopotassemia, alcalose metabólica, aumento do volume plasmático e hipertensão. Os mineralocorticoides atuam por meio de sua ligação ao receptor de mineralocorticoides no citoplasma das células-alvo, particularmente as células principais dos túbulos contorcidos distais e túbulos coletores do rim. O complexo fármaco-receptor ativa uma série de eventos semelhantes aos descritos anteriormente para os glicocorticoides e ilustrados na Figura 39-4. É interessante assinalar que esse receptor tem a mesma afinidade pelo cortisol, que está presente em concentrações muito mais altas no líquido extracelular. A especificidade pelos mineralocorticoides no rim parece decorrer, pelo menos em parte, da presença da enzima 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo 2, que converte o cortisol em cortisona. Esta última apresenta baixa afinidade pelo receptor e é inativa como mineralocorticoide ou glicocorticoide no rim. O principal efeito do receptor de aldosterona consiste em aumento da expressão da Na+/K+-ATPase e do canal epitelial de sódio (CENa).

B. Metabolismo Nos indivíduos normais com ingestão moderada de sal na dieta, a aldosterona é secretada em uma taxa de 100 a 200 mcg/dia. Os níveis plasmáticos no homem (em repouso e decúbito dorsal) são de cerca de 0,007 mcg/dL. A meia-vida da aldosterona injetada em quantidades muito pequenas é de 15 a 20 minutos, e o hormônio não parece ligar-se firmemente às proteínas séricas. O metabolismo da aldosterona assemelha-se ao do cortisol, e aparecem cerca de 50 mcg/24 h na urina, na forma de tetra-hidroaldosterona conjugada. Cerca de 5 a 15 mcg/24 h são excretados na forma livre ou como 3-oxo glicuronídeo.

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Fármacos endócrinos

Desoxicorticosterona (DoC) A DOC, que também serve como precursor da aldosterona (Figura 39-1), normalmente é secretada em quantidades de cerca de 200 mcg/dia. Quando injetada na circulação humana, apresenta uma meia-vida de cerca de 70 minutos. As estimativas preliminares de sua concentração no plasma são de aproximadamente 0,03 mcg/dL. O controle de sua secreção difere daquele da aldosterona, visto que a secreção de DOC encontra-se principalmente sob o controle do ACTH. Embora a resposta ao ACTH seja intensificada pela restrição dietética de sódio, devido a adaptações, uma dieta com baixo teor de sal não aumenta a secreção de DOC. Essa secreção pode aumentar acentuadamente em certas condições anormais, como carcinoma adrenocortical e hiperplasia suprarrenal congênita com atividade reduzida de P450c11 ou P450c17.

Fludrocortisona A fludrocortisona, um potente esteroide com atividade tanto glicocorticoide como mineralocorticoide, é o mineralocorticoide mais amplamente usado. Doses orais de 0,1 mg, 2 a 7 vezes por semana, exercem poderosa atividade de retenção de sal e são usadas no tratamento da insuficiência adrenocortical associada à deficiência de mineralocorticoides. Essas doses são muito pequenas para exercer quaisquer efeitos anti-inflamatórios ou anticrescimento importantes.

AndrogÊnios suPrArrenAis O córtex da suprarrenal secreta grandes quantidades de DHEA e quantidades menores de androstenediona e testosterona. Embora se acredite que esses androgênios possam contribuir para o processo normal de maturação, eles não estimulam nem sustentam as principais alterações puberais dependentes de androgênios nos seres humanos. Estudos recentes sugerem que a DHEA e seu sulfato podem exercer outras ações fisiológicas CI

importantes. Se isso for correto, esses resultados provavelmente decorrem da conversão periférica da DHEA em androgênios mais potentes ou em estrogênios e de uma interação com receptores de androgênios e de estrogênios, respectivamente. Outros efeitos podem ser exercidos por uma interação com os receptores de GABAA e glutamato no cérebro ou com um receptor nuclear em vários locais centrais e periféricos. O uso terapêutico da DHEA tem sido explorado em seres humanos, porém a substância já foi adotada com entusiasmo pouco crítico por membros da cultura de drogas nos esportes e cultura de suplementos vitamínicos e alimentares. Foram relatados os resultados de um estudo clínico da DHEA controlado com placebo em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, bem como aqueles de um estudo de reposição de DHEA em mulheres com insuficiência suprarrenal. Em ambos os estudos, foi constatado um pequeno efeito benéfico, com melhora significativa da doença no primeiro estudo e uma sensação claramente maior de bem-estar no segundo. As ações androgênicas ou estrogênicas da DHEA poderiam explicar os efeitos do composto em ambas as situações. Por outro lado, não há evidência que sustentem o uso de DHEA para aumentar a força muscular e melhorar a memória.

„ AntAgonistAs dos Agentes AdrenocorticAis inibidores dA síntese e AntAgonistAs dos glicocorticoides Os inibidores da síntese de esteroides atuam em várias etapas diferentes, e um antagonista dos glicocorticoides atua no nível do receptor.

CI CI

N

CH CI

O

CH3

C

C

C

N

CH3

H

Mitotano

Metirapona

C2H5 NH2 O

O

N

N

H

Aminoglutetimida

N O

CI

O CH3C

CI

CH2

N

N

OCH2

O H

Cetoconazol

FiGurA 39-5 Alguns bloqueadores adrenocorticais. Em virtude de sua toxicidade, vários desses compostos não estão mais disponíveis nos Estados Unidos.

CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais

Aminoglutetimida A aminoglutetimida (Figura 39-5) bloqueia a conversão do colesterol em pregnenolona (ver Figura 39-1) e provoca uma redução na síntese de todo os esteroides hormonalmente ativos. Tem sido utilizada em associação com dexametasona ou hidrocortisona para reduzir ou eliminar a produção de estrogênios em pacientes com carcinoma de mama. O fármaco foi bem tolerado em uma dose de 1 g/dia; entretanto, com doses mais altas, a letargia e a erupção cutânea foram efeitos comuns. Hoje, o uso da aminoglutetimida em pacientes com câncer de mama foi suplantado pelo tamoxifeno ou por outra classe de fármacos, os inibidores da aromatase (ver Capítulos 40 e 54). A aminoglutetimida pode ser utilizada com metirapona ou cetoconazol para reduzir a secreção de esteroides em pacientes com síndrome de Cushing causada por câncer adrenocortical que não responde ao mitotano. A aminoglutetimida aparentemente também aumenta a depuração de alguns esteroides. Foi demonstrado que o fármaco intensifica o metabolismo da dexametasona, reduzindo sua meia-vida de 4 a 5 horas para 2 horas.

Cetoconazol O cetoconazol, um derivado imidazólico e antifúngico (ver Capítulo 48), é um inibidor potente e não seletivo da síntese de esteroides suprarrenais e gonadais. Esse composto inibe a clivagem da cadeia lateral do colesterol, as enzimas P450c17, C17,20-liase, 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase e P450c11, que são necessárias para a síntese de hormônios esteroides. A sensibilidade das enzimas P450 ao cetoconazol em tecidos de mamíferos é bem menor do que a necessária para o tratamento de infecções fúngicas, de modo que seus efeitos inibitórios na biossíntese de esteroides são observados apenas em altas doses. O cetoconazol tem sido utilizado no tratamento de pacientes com síndrome de Cushing de várias etiologias. A administração de doses de 200 a 1.200 mg/dia tem produzido uma redução dos níveis hormonais e melhora clínica em alguns pacientes. Esse fármaco produz certo grau de hepatotoxicidade e deve ser iniciado em uma dose de 200 mg/dia, que é lentamente aumentada em 200 mg/dia, a cada 2 a 3 dias, até uma dose diária total de 1.000 mg.

etomidato O etomidato [R-1-(1-etilfenil)imidazol-5-etil éster] é um fármaco singular usado para indução de anestesia geral e sedação. Em doses sub-hipnóticas de 0,1 mg/kg/h, esse fármaco inibe a esteroidogênese suprarrenal em nível da 11β-hidroxilase e tem sido usado como única medicação parenteral disponível no tratamento da síndrome de Cushing grave.

Metirapona A metirapona (Figura 39-5) é um inibidor relativamente seletivo da 11-hidroxilação de esteroides, que interfere na síntese de cortisol e de corticosterona. Na presença de hipófise normal, observa-se um aumento compensatório na liberação hipofisária de ACTH e secreção suprarrenal de 11-desoxicortisol. Essa resposta fornece uma medida da capacidade da adeno-hipófise de produzir ACTH e foi adaptada para uso clínico como exame complementar. Embora a toxicidade da metirapona seja bem menor que a do mitotano (ver adiante), o fármaco pode provocar tontura e distúrbios gastrintestinais transitórios. Esse agente não tem sido amplamente usado no tratamento da síndrome de Cushing. Entretanto, quando administrada em doses de 0,25 g,

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duas vezes ao dia, a 1 g, quatro vezes ao dia, a metirapona pode reduzir a produção de cortisol para níveis normais em alguns pacientes com síndrome de Cushing endógena. Por conseguinte, a metirapona pode ser útil no tratamento de manifestações graves de excesso de cortisol, enquanto a causa do distúrbio está sendo determinada, ou em combinação com radioterapia ou tratamento cirúrgico. A metirapona é a única medicação inibidora das glândulas suprarrenais que pode ser administrada a mulheres grávidas com síndrome de Cushing. Os principais efeitos colaterais observados consistem em retenção de sal e de água e hirsutismo, em consequência do desvio do precursor 11-desoxicortisol para a síntese de DOC e androgênios. A metirapona é comumente utilizada em provas de função suprarrenal. Os níveis sanguíneos de 11-desoxicortisol e a excreção urinária de 17-hidroxicorticoides são determinados antes e depois da administração do composto. Em condições normais, verifica-se um aumento de duas vezes ou mais na excreção urinária de 17-hidroxicorticoides. Com frequência, administra-se uma dose de 300 a 500 mg a cada quatro horas, em um total de seis doses, e efetuam-se coletas de urina no dia anterior e no dia seguinte ao tratamento. Em pacientes com síndrome de Cushing, a obtenção de uma resposta normal à metirapona indica que o excesso de cortisol não é devido à presença de carcinoma ou adenoma suprarrenal secretor de cortisol, visto que a secreção por esses tumores provoca supressão do ACTH e atrofia do córtex da suprarrenal normal. A função hipofisária também pode ser avaliada pela administração de metirapona, em uma dose oral de 2 a 3 g à meia-noite, com determinação dos níveis de ACTH ou de 11-desoxicortisol em amostras de sangue coletadas às 8 horas da manhã, ou comparando-se a excreção urinária de 17-hidroxicorticosteroides no período de 24 horas antes e depois da administração do fármaco. Em pacientes com lesões suspeitas ou comprovadas da hipófise, esse procedimento é uma maneira de avaliar a capacidade da glândula de produzir ACTH. A metirapona foi retirada do mercado nos Estados Unidos, porém está disponível mediante solicitação em caso de necessidade.

Trilostano O trilostano é um inibidor da 3β-17-hidroxiesteroide-desidrogenase que interfere na síntese dos hormônios suprarrenais e gonadais, sendo comparável à aminoglutetimida. Os efeitos colaterais do trilostano são predominantemente gastrintestinais; ocorrem efeitos colaterais em cerca de 50% dos pacientes em uso de trilostano e aminoglutetimida. Não há resistência cruzada nem superposição dos efeitos adversos desses compostos. O trilostano não está disponível nos Estados Unidos.

Abiraterona A abiraterona é o mais recente inibidor da síntese de esteroides a ser aprovado. A abiraterona bloqueia a 17α-hidroxilase (P450c17) e a 17,20-liase (Figura 39-1) e, previsivelmente, reduz a síntese de cortisol nas glândulas suprarrenais e de esteroides gonadais nas gônadas. Ocorre um aumento compensatório na síntese de ACTH e de aldosterona, porém isso pode ser evitado pela administração concomitante de dexametasona. A abiraterona é um profármaco esteroide ativo por via oral, que está aprovado para o tratamento de câncer de próstata refratário.

Mifepristona (ru-486) A pesquisa de um antagonista dos receptores de glicocorticoides finalmente teve sucesso no início da década de 1980, com

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Fármacos endócrinos

o desenvolvimento do 19-noresteroide 11β-aminofenil-substituído, denominado RU-486, posteriormente mifepristona. Diferentemente dos inibidores enzimáticos já discutidos, a mifepristona é um antagonista farmacológico do receptor de esteroides. Esse composto apresenta forte atividade antiprogestina e, no início, foi sugerido como agente contraceptivo-contragestivo. A mifepristona, quando administrada em altas doses, exerce atividade antiglicocorticoide ao bloquear o receptor de glicocorticoides, em virtude de sua ligação a esses receptores com alta afinidade, causando (1) certa estabilização do complexo hsp-receptor de glicocorticoides e inibição da dissociação do receptor ligado a RU-486 das proteínas chaperonas hsp; e (2) alteração da interação do receptor de glicocorticoides com correguladores, favorecendo a formação de um complexo transcricionalmente inativo no núcleo da célula. O resultado consiste em inibição da ativação do receptor de glicocorticoides. A meia-vida da mifepristona é, em média, de 20 horas. Essa meia-vida é mais longa que a de muitos agonistas glicocorticoides tanto naturais como sintéticos (a dexametasona tem meia-vida de 4 a 5 horas). Ocorre excreção de menos de 1% da dose diária na urina, sugerindo um papel mínimo dos rins na depuração desse composto. A meia-vida plasmática longa da mifepristona resulta de sua ligação extensa e forte às proteínas plasmáticas. Menos de 5% do composto encontra-se na forma livre quando o plasma é analisado por diálise de equilíbrio. A mifepristona pode ligar-se à albumina e à glicoproteína ácida α1, mas não exibe qualquer afinidade pela globulina de ligação dos corticosteroides. Nos humanos, a mifepristona provoca resistência generalizada aos glicocorticoides. Quando administrada por via oral a vários pacientes com síndrome de Cushing causada por produção ectópica de ACTH ou por carcinoma suprarrenal, a mifepristona foi capaz de reverter o fenótipo cushingoide, eliminar a intolerância aos carboidratos, normalizar a pressão arterial, corrigir a supressão dos hormônios tireoidianos e gonadais e melhorar as sequelas psicológicas do hipercortisolismo nesses pacientes. No momento, esse uso da mifepristona só pode ser recomendado para pacientes inoperáveis com secreção ectópica de ACTH ou com carcinoma suprarrenal que não conseguiram responder a outras manipulações terapêuticas. A farmacologia e o uso em mulheres como antagonista da progesterona são discutidos no Capítulo 40.

Mitotano O mitotano (Figura 39-5), um fármaco relacionado com a classe de inseticidas do DDT, tem ação citotóxica não seletiva sobre o córtex suprarrenal de cães e, em menor grau, dos seres humanos. Esse fármaco é administrado por via oral, em doses fracionadas de até 12 g ao dia. Em cerca de um terço dos pacientes com carcinoma suprarrenal, verifica-se uma redução da massa tumoral. Em 80% dos pacientes, os efeitos tóxicos do mitotano são graves o suficiente para exigir uma redução da dose. Esses efeitos incluem diarreia, náuseas, vômitos, depressão, sonolência e exantemas. O fármaco foi retirado do mercado nos Estados Unidos, porém está disponível para uso mediante solicitação em caso de necessidade.

AntAgonistAs dos minerAlocorticoides Além dos agentes que interferem na síntese de aldosterona (ver anteriormente), existem esteroides que competem com a

aldosterona pelos receptores, diminuindo seu efeito perifericamente. A progesterona é levemente ativa nesse aspecto. A espironolactona é uma 7α-acetiltioespironolactona. Seu início de ação é lento, e os efeitos persistem por 2 a 3 dias após a suspensão do fármaco. A espironolactona é utilizada no tratamento do aldosteronismo primário em doses de 50 a 100 mg/ dia. Esse agente reverte muitas das manifestações do aldosteronismo. Tem sido útil no estabelecimento do diagnóstico em pacientes, bem como na melhora dos sinais e sintomas quando a remoção cirúrgica de um adenoma é adiada. Quando a espironolactona é usada para fins diagnósticos na detecção de aldosteronismo em pacientes hipopotassêmicos com hipertensão, a administração de doses de 400 a 500 mg/dia, durante 4 a 8 dias – com ingestão adequada de sódio e de potássio – restaura os níveis normais de potássio. A espironolactona também se mostra útil na preparação desses pacientes para cirurgia. Para essa finalidade, são administradas doses de 300 a 400 mg/dia durante duas semanas; essas doses podem reduzir a incidência de arritmias cardíacas. O O

H3C

H3C O O

S

C

CH3

Espironolactona

A espironolactona também atua como antagonista dos androgênios e, por essa ação, algumas vezes é usada no tratamento do hirsutismo em mulheres. Em pacientes com hirsutismo idiopático ou com hirsutismo secundário a um excesso de androgênio, a administração de doses de 50 a 200 mg/dia produz uma redução na densidade, no diâmetro e na velocidade de crescimento dos pelos faciais. Em geral, o efeito pode ser observado em dois meses e torna-se máximo em cerca de seis meses. A espironolactona como diurético é discutida no Capítulo 15. O fármaco produz benefícios na insuficiência cardíaca que são maiores do que os previstos por seus efeitos diuréticos apenas (ver Capítulo 13). Os efeitos colaterais relatados incluem hiperpotassemia, arritmia cardíaca, anormalidades menstruais, ginecomastia, sedação, cefaleia, distúrbios gastrintestinais e exantemas. A eplerenona, outro antagonista da aldosterona, foi aprovada para o tratamento da hipertensão (ver Capítulos 11 e 15). À semelhança da espironolactona, foi também constatado que a eplerenona reduz a taxa de mortalidade na insuficiência cardíaca. Esse antagonista do receptor de aldosterona é ligeiramente mais seletivo do que a espironolactona, e não foi relatado qualquer efeito do fármaco sobre os receptores de androgênios. A dose-padrão na hipertensão é de 50 a 100 mg/dia. A toxicidade mais comum consiste em hiperpotassemia, que costuma ser leve. A drospirenona, uma progestina incluída em um anticoncepcional oral (ver Capítulo 40), também antagoniza os efeitos da aldosterona.

CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais

P r e P A r A Ç Õ e s

695

D i s P o N Í V e i s *

NoMe GeNÉriCo GLICOCORTICOIDES PARA USO ORAL E PARENTERAL Acetato de hidrocortisona Acetato de metilprednisolona Acetato de prednisolona Betametasona Budesonida Cortisona Dexametasona Fosfato sódico de betametasona Fosfato sódico de dexametasona Fosfato sódico de hidrocortisona Fosfato sódico de prednisolona Hidrocortisona (cortisol)

NoMe GeNÉriCo Metilprednisolona Prednisolona Prednisona Succinato sódico de hidrocortisona Succinato sódico de metilprednisolona Triancinolona acetonida Triancinolona hexacetonida TRIANCINOLONA HEXACETONIDA Acetato de fludrocortisona INIBIDORES DOS ESTEROIDES SUPRARRENAIS Cetoconazol Etomidato Mifepristona Mitotano

*Glicocorticoides para uso na forma de aerossol: ver Capítulo 20. Glicocorticoides para uso dermatológico: ver Capítulo 61. Glicocorticoides para uso gastrintestinal: ver Capítulo 62.

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o O paciente deve receber uma reposição de hidrocortisona oral, 10 mg/m2/dia, e fludrocortisona, 75 mcg/dia. Ele deve usar uma pulseira com informações médicas e receber

instruções para cobertura de situações de estresse menor e maior com glicocorticoides, 2 e 10 vezes a dose de reposição de hidrocortisona, durante 24 e 48 horas, respectivamente.

C A P Í T U L O

40

Hormônios e inibidores gonadais George P. Chrousos, MD

esTuDo De CAso Uma mulher de 25 anos com menarca aos 13 anos e períodos menstruais regulares até um ano atrás queixa-se de ondas de calor, ressecamento da pele e da vagina, fraqueza, sono insuficiente e períodos menstruais escassos e infrequentes de um ano de duração. Ela marca uma consulta com o ginecologista, que solicita a determinação dos níveis plasmáticos de hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante, e ambos demonstram elevação moderada.

„ oVário (estrogÊnios, ProgestinAs, outros hormônios oVAriAnos, contrAcePtiVos orAis, inibidores e AntAgonistAs e Agentes indutores dA oVulAçÃo) O ovário desempenha funções gametogênicas importantes, que estão integradas com a sua atividade hormonal. Na mulher, a gônada permanece relativamente em repouso durante a infância, o período de rápido crescimento e de maturação. Na puberdade, o ovário inicia um período de função cíclica de 30 a 40 anos de duração, denominado ciclo menstrual, em virtude dos episódios regulares de sangramento que constituem a sua manifestação mais óbvia. Posteriormente, o ovário deixa de responder às gonadotrofinas secretadas pela adeno-hipófise, e a cessação do sangramento cíclico que ocorre é denominada menopausa. Acredita-se que o mecanismo responsável pelo início da função ovariana por ocasião da puberdade seja de origem neural, visto que a gônada imatura pode ser estimulada pelas gonadotrofinas já presentes na hipófise, e que esta é sensível ao hormônio hipotalâmico exógeno de liberação das gonadotrofinas. A maturação dos centros no cérebro pode remover um efeito inibitório relacionado com a infância sobre os neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo, conferindo-lhes a capacidade

O diagnóstico estabelecido é de insuficiência ovariana prematura, e a recomendação é a terapia de reposição com estrogênio e progesterona. A absorciometria de dupla energia (DEXA) revela um escore t de densidade óssea de < 2,5 DP, isto é, osteoporose franca. Como se deve proceder à reposição dos hormônios ovarianos deficientes? Que outras medidas ela deve tomar contra a osteoporose enquanto está sendo tratada?

de produzir o hormônio de liberação das gonadotrofinas (GnRH) em pulsos com amplitude apropriada, o que estimula a liberação do hormônio folículo-estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH) (ver Capítulo 37). A princípio, ocorre liberação de pequenas quantidades desses dois hormônios durante a noite, e quantidades limitadas de estrogênio ovariano secretadas em resposta induzem o desenvolvimento das mamas. Subsequentemente, o FSH e o LH são secretados durante o dia e a noite, ocasionando secreção de maiores quantidades de estrogênio e resultando em aumento adicional das mamas, alterações na distribuição da gordura e estirão do crescimento, que culmina com o fechamento das epífises dos ossos longos. A mudança da função ovariana que ocorre na puberdade é denominada gonadarca. Aproximadamente um ano depois da gonadarca, ocorre produção de estrogênio em quantidade suficiente para induzir alterações endoteliais e sangramento periódico (menarca). Depois dos primeiros ciclos irregulares, que podem ser anovulatórios, verifica-se o estabelecimento da função cíclica normal. No início de cada ciclo, um número variável de folículos (folículos vesiculares), contendo, cada um deles, um óvulo, começa a aumentar de tamanho em resposta ao FSH. Depois de 5 ou 6 dias, um folículo denominado dominante começa a desenvolver-se com mais rapidez. As células da teca externa e da granulosa interna desse folículo multiplicam-se e, sob a influência do LH, sintetizam e liberam estrogênios em taxa crescente. Os estrogênios parecem inibir a liberação de FSH e podem levar à regressão dos folículos menores e menos maduros. O folículo ovariano dominante e maduro consiste em um óvulo circundado por um antro repleto de líquido, revestido

697

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

Desenvolvimento folicular

DHeA

Desidroepiandrosterona (dehydroepiandrosterone)

DHeAs

Sulfato de desidroepiandrosterona (dehydroepiandrosterone sulfate)

ere

Elemento de resposta dos estrogênios

FsH

Hormônio folículo-estimulante (follicle-stimulating hormone)

GnrH

Hormônio liberador de gonadotrofinas (gonadotropin-releasing hormone)

HDL

Lipoproteína de alta densidade (high-density lipoprotein)

LDL

Lipoproteína de baixa densidade (low-density lipoprotein)

LH

Hormônio luteinizante (luteinizing hormone)

Pre

Elemento de resposta à progesterona (progesterone response element)

serM

Modulador seletivo do receptor de estrogênio (selective estrogen receptor modulator)

sHBG

Globulina de ligação dos hormônios sexuais (sex hormone-binding globulin)

TrH

Terapia de reposição hormonal (também denominada TH)

TBG

Globulina de ligação da tiroxina (thyroxine-binding globulin)

por células da granulosa e da teca. A secreção de estrogênio alcança o pico imediatamente antes da metade do ciclo, e as células da granulosa começam a secretar progesterona. Essas alterações estimulam o breve surto de liberação de LH e de FSH que precede e causa a ovulação. Quando o folículo sofre ruptura, o óvulo é liberado na cavidade abdominal, próximo ao óstio da tuba uterina. Após a ocorrência dos eventos anteriormente descritos, a cavidade do folículo roto é preenchida com sangue (corpo hemorrágico), e as células da teca e da granulosa luteinizadas proliferam e substituem o sangue, formando o corpo lúteo. As células dessa estrutura produzem estrogênios e progesterona durante a parte restante do ciclo ou por mais tempo caso ocorra gravidez. Se não ocorrer gravidez, o corpo lúteo começa a degenerar, e a produção de hormônio cessa, transformando-se finalmente em corpo albicans. O endométrio, que proliferou durante a fase folicular e desenvolveu a sua função glandular durante a fase lútea é eliminado no processo de menstruação. Esses eventos estão resumidos na Figura 40-1. O ovário, em geral, interrompe a sua função gametogênica e endócrina com o passar do tempo. Essa alteração é acompanhada de cessação do sangramento uterino (menopausa), que ocorre em uma idade média de 52 anos nos Estados Unidos. Apesar de a secreção de estrogênio pelo ovário cessar, verifica-se a persistência de níveis significativos desse hormônio em muitas mulheres, devido à conversão dos esteroides suprarrenais e ovarianos, como a androstenediona, em estrona e estradiol no tecido adiposo e, possivelmente, em outros tecidos não endócrinos.

Endométrio

0

7

14 Dias

21

28

80 Gonadotrofinas 60 mUI/mL

Globulina de ligação dos corticosteroides (transcortina) (corticosteroid-binding globulin)

40 LH FSH

20 0 400 pg/mL

CBG

Estradiol 200 0 20

ng/mL

siGLAs

0

Progesterona

1

7

14

21

28

FiGurA 40-1 O ciclo menstrual, mostrando os níveis plasmáticos de hormônios hipofisários e ovarianos, bem como as alterações histológicas. Muitos dos distúrbios menores que resultam em períodos de amenorreia ou em ciclos anovulatórios são autolimitados. Com frequência, estão associados a estresse emocional ou físico e refletem alterações temporárias nos centros cerebrais de estresse que controlam a secreção de GnRH. Os ciclos anovulatórios também estão associados a transtornos da alimentação (bulimia, anorexia nervosa) e a exercícios físicos intensos, como corrida de longa distância e natação. Entre as causas orgânicas mais comuns dos distúrbios ovulatórios persistentes, destacam-se os prolactinomas hipofisários e as síndromes e tumores caracterizados pela produção ovariana ou suprarrenal excessiva de androgênios. A função ovariana normal pode ser modificada por androgênios produzidos pelo córtex da suprarrenal ou por tumores que se originam nesse local. O ovário também dá origem a neoplasias produtoras de androgênios, como os arrenoblastomas, bem como a tumores de células da granulosa produtores de estrogênio.

Distúrbios da função ovariana Os distúrbios da função cíclica são comuns, mesmo durante os anos de maior potencial de reprodução. Uma minoria desses distúrbios decorre de processos inflamatórios ou neoplásicos, que influenciam as funções do útero, dos ovários ou da hipófise.

esTroGÊNios A atividade estrogênica é compartilhada por um grande número de substâncias químicas. Além da variedade de estrogênios

698

seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

esteroides derivados de fontes animais, foram sintetizados vários estrogênios não esteroides. Muitos fenóis são estrogênicos, e foi identificada uma atividade estrogênica em diversas formas de vida, como aquelas encontradas nos sedimentos dos oceanos. São encontrados compostos estrogênio-miméticos (flavonoides) em muitas plantas, como no palmito, na soja e em outros alimentos. Os estudos realizados mostraram que uma dieta rica nesses produtos vegetais pode produzir efeitos estrogênicos discretos. Além disso, alguns compostos usados na fabricação de plásticos (bifenois, alquilfenois, ftalato fenois) demonstraram ser estrogênicos. Foi sugerido que esses agentes estão associados a um aumento da incidência de câncer de mama tanto em mulheres como em homens nos países industrializados.

estrogênios naturais Os principais estrogênios produzidos pela mulher são o estradiol (estradiol-17β, E2), a estrona (E1) e o estriol (E3) (Figura 40-2). O estradiol constitui o principal produto secretor do ovário. Embora uma certa quantidade de estrona seja produzida pelo ovário, a maior parte da estrona e do estradiol é sintetizada no fígado, a partir do estradiol, ou nos tecidos periféricos, a partir da androstenediona e outros androgênios (ver Figura 39-1). Conforme assinalado anteriormente, durante a primeira parte do ciclo menstrual, ocorre produção de estrogênios no folículo

ovariano pelas células da teca e da granulosa. Após a ovulação, os estrogênios, bem como a progesterona, são sintetizados pelas células da granulosa e da teca luteinizadas do corpo lúteo, e as vias de biossíntese são um pouco diferentes. Durante a gravidez, ocorre síntese de grande quantidade de estrogênio pela unidade fetoplacentária, que consiste na zona suprarrenal do feto, a qual secreta o precursor androgênico, e na placenta, que o aromatiza em estrogênio. O estriol sintetizado pela unidade fetoplacentária é liberado na circulação materna e excretado na urina. Ensaios repetidos de excreção urinária materna de estriol têm sido utilizados na avaliação do bem-estar do feto. Uma das fontes naturais mais abundantes de substâncias estrogênicas é o garanhão (cavalo reprodutor), que libera maiores quantidades desses hormônios do que a égua prenha ou a mulher grávida. Os estrogênios equinos – a equilenina e a equilina – e seus congêneres são insaturados no anel B, bem como no anel A, e excretados em grandes quantidades na urina, a partir da qual podem ser recuperados e usados para fins medicinais. Nas mulheres normais, o estradiol é produzido em uma taxa que varia durante o ciclo menstrual, resultando em níveis plasmáticos baixos, de apenas 50 pg/mL na fase folicular inicial até níveis de 350 a 850 pg/mL por ocasião do pico pré-ovulatório (Figura 40-1).

Fase folicular

Fase lútea

Pregnenolona

Pregnenolona

17α-hidroxipregnenolona

Progesterona

Desidroepiandrosterona

17α-hidroxiprogesterona

18 O

H3C 19

11

H3C 2 3

O

1 4

10 5

9 6

12 13 14

H3C

17 16 15

OH

H3C

8 7

O

Androstenediona

Testosterona

Aromatase

H3C C A

OH

D

H3C OH

O

H3C

O

H3C

OH

B

HO

HO Estriol

HO

HO 16α-hidroxiestrona

FiGurA 40-2 Biossíntese e metabolismo dos estrogênios e da testosterona.

Estrona

17β-estradiol

2-hidroxiestrona e outros metabólitos

2-hidroxiestradiol e outros metabólitos

OH

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

Esteroides naturais H3 C

OH

H3C

O

H3C

699

OH OH

HO

HO

HO Estrona

Estradiol

Estriol

Esteroides sintéticos H3C

OH

20

C

21

H3C

HO

OH

H3C

CH

C

H3 C

CH

O

Etinilestradiol

OH C

CH

O Quinestrol

Mestranol

Não esteroides sintéticos Cl

CH3 CH2 C

HO

C

H3C

O

C

C

O

CH3

C2H5 CH3 CH

OH

CH2 CH3 Dietilestilbestrol

H3C O

C

COOH

CH3

O

CH3

Clorotrianiseno

Metalenestrila

FiGurA 40-3 Compostos com atividade estrogênica.

estrogênios sintéticos Foram efetuadas diversas alterações químicas nos estrogênios naturais. O efeito mais importante dessas alterações consiste em aumentar a sua eficiência oral. Algumas estruturas são mostradas na Figura 40-3. A Tabela 40-1 fornece uma lista dos estrogênios de uso terapêutico. Além dos estrogênios esteroides, diversos compostos não esteroides com atividade estrogênica foram sintetizados e são utilizados clinicamente. Esses compostos incluem dienestrol, dietilestilbestrol, benzestrol, hexestrol, metestrol, metalenestrila e clorotrianiseno.

Farmacocinética Quando liberado na circulação, o estradiol liga-se fortemente a uma α2-globulina (globulina de ligação dos hormônios sexuais [SHBG]) e, com menor afinidade, à albumina. O estrogênio ligado é relativamente indisponível para difusão no interior das células, de modo que a fração livre é que constitui a forma ativa do ponto de vista fisológico. O estradiol é convertido pelo fígado e por outros tecidos em estrona e estriol (Figura 40-2) e em seus derivados 2-hidroxilados e metabólitos conjugados (que são muito insolúveis em lipídeos para atravessar a membrana celular com facilidade) e excretados na bile. A estrona e o estriol exibem baixa afinidade com o receptor de estrogênio. Todavia, os conjugados podem ser hidroxilados no intestino a compostos ativos e reabsorvíveis. Os estrogênios também são

excretados em pequenas quantidades no leite materno durante a lactação. Como os estrogênios e seus metabólitos ativos são excretados em quantidades significativas na bile e reabsorvidos a partir do intestino, a circulação êntero-hepática resultante assegura que os estrogênios administrados por via oral tenham uma elevada relação entre efeitos hepáticos e periféricos. Conforme assinalado adiante, acredita-se que os efeitos hepáticos sejam responsáveis por algumas ações indesejáveis desses hormônios, como síntese aumentada de fatores da coagulação e do substrato da renina plasmática. Os efeitos hepáticos dos estrogênios podem ser minimizados pelas vias que evitam a exposição hepática de primeira passagem – isto é, vaginal e transdérmica – ou por injeção.

efeitos fisiológicos A. Mecanismo Os estrogênios no sangue e no líquido intersticial ligam-se à SHBG, a partir da qual se dissociam para atravessar a membrana celular, entrar no núcleo e ligar-se a seu receptor. Dois genes codificam duas isoformas dos receptores de estrogênio, α e β, que são membros da superfamília de receptores de esteroides, esteróis, ácido retinoico e hormônios tireoidianos. Diferentemente dos receptores de glicocorticoides, os receptores de estrogênios são encontrados de forma predominante no núcleo, ligados às proteínas de choque térmico, que os estabiliza (ver Figura 39-4).

700

seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

TABeLA 40-1 estrogênios comumente usados Preparação

Dose de reposição média

Etinilestradiol

0,005-0,02 mg/dia

Estradiol micronizado

1-2 mg/dia

vizinhança das membranas plasmáticas. Esses receptores estão disponíveis para interações diretas com várias proteínas associadas à membrana ou citoplasmáticas e exercem efeitos sobre elas, sem a necessidade de entrada no núcleo e indução de ações transcricionais.

Cipionato de estradiol

2-5 mg a cada 3-4 semanas

B. Amadurecimento da mulher

Valerato de estradiol

2-20 mg em semanas alternadas

Estropipato

1,25-2,5 mg/dia

Os estrogênios são necessários à maturação sexual e ao crescimento normais da mulher. Estimulam o desenvolvimento da vagina, do útero e das tubas uterinas, bem como das características sexuais secundárias. Estimulam também o desenvolvimento do estroma e o crescimento dos ductos das mamas, sendo responsáveis pela fase de crescimento acelerado e pelo fechamento das epífises dos ossos longos que ocorrem na puberdade. Contribuem para o crescimento dos pelos axilares e púbicos e alteram a distribuição da gordura corporal, produzindo os contornos típicos do corpo feminino. Os estrogênios em quantidades maiores também estimulam o desenvolvimento da pigmentação da pele, mais proeminente na região dos mamilos e aréolas, bem como na região genital.

Substâncias estrogênicas conjugadas, esterificadas ou mistas: Orais

0,3-1,25 mg/dia

Injetáveis

0,2-2 mg/dia

Transdérmicas

Adesivo

Quinestrol

0,1-0,2 mg/semana

Clorotrianiseno

12-25 mg/dia

Metalenestrila

3-9 mg/dia

A ligação do hormônio ao seu receptor modifica a sua conformação e o libera das proteínas estabilizadoras (predominantemente Hsp90). O complexo receptor-hormônio forma dímeros (geralmente ERα-ERα, ERβ-ERβ ou ERα-ERβ) que se ligam a uma sequência específica de nucleotídeos, denominados elementos de resposta dos estrogênios (ERE), nas regiões reguladoras de vários genes, regulando a sua transcrição. O ERE é constituído de dois meios-locais dispostos como um palíndromo, separados por um pequeno grupo de nucleotídeos, denominado espaçador. A interação de um dímero do receptor com o ERE também envolve várias proteínas nucleares, os correguladores, bem como componentes do processo de transcrição. Interações complexas com vários correguladores parecem ser responsáveis por alguns dos efeitos específicos teciduais que determinam as ações dos moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERM, ver adiante). O receptor também pode ligar-se a outros fatores de transcrição para influenciar os efeitos desses fatores sobre os genes responsivos. É interessante assinalar que, embora o ERβ tenha suas próprias ações separadas do ERα, ele também atua como inibidor negativo dominante do ERα. Por conseguinte, enquanto o ERα apresenta muitas propriedades promotoras do crescimento, o ERβ exerce efeitos anticrescimento. Muitos fitoestrogênios atuam por meio do ERβ, protegendo as células dos efeitos de pró-crescimento do ERα. As concentrações relativas e os tipos de receptores, correguladores dos receptores e fatores de transcrição conferem a especificidade celular das ações do hormônio. Os efeitos genômicos dos estrogênios são produzidos sobretudo por proteínas sintetizadas por meio da tradução do RNA transcrito a partir de um gene responsivo. Alguns dos efeitos dos estrogênios são indiretos e mediados pelas ações autócrinas e parácrinas de autacoides, como fatores de crescimento, lipídeos, glicolipídeos e citocinas, produzidos pelas células-alvo em resposta ao estrogênio. Os efeitos rápidos induzidos pelos estrogênios, como captação de Ca2+ pelas células da granulosa e aumento do fluxo sanguíneo uterino, não exigem ativação gênica. Parecem ser mediados por efeitos não genômicos do complexo clássico de receptor de estrogênio-estrogênio, influenciando diversas vias de sinalização intracelulares. Recentemente, foi constatado que os receptores de esteroides, à exceção dos receptores de mineralocorticoides, apresentam motivos de palmitoilação, que possibilitam a adição enzimática de palmitato e localização aumentada dos receptores na

C. efeitos endometriais Além de seus efeitos sobre o crescimento do músculo uterino, os estrogênios desempenham uma função importante no desenvolvimento do revestimento endometrial. Quando a produção de estrogênio está adequadamente coordenada com a produção de progesterona durante o ciclo menstrual normal da mulher, ocorrem sangramento e eliminação do revestimento endometrial de modo periódico e regular. A exposição contínua a estrogênios durante períodos prolongados de tempo leva à hiperplasia do endométrio, em geral associada a padrões anormais de sangramento.

D. efeitos metabólicos e cardiovasculares Os estrogênios exercem vários efeitos metabólicos e cardiovasculares importantes. Parecem responsáveis, em parte, pela manutenção da estrutura e função normais da pele e dos vasos sanguíneos nas mulheres. Os estrogênios também diminuem a taxa de reabsorção óssea ao promoverem a apoptose dos osteoclastos e antagonizarem os efeitos osteoclastogênicos e pró-osteoclásticos do paratormônio e da interleucina-6. Os estrogênios também estimulam a produção de leptina pelo tecido adiposo e são responsáveis, em parte, pelos níveis mais elevados desse hormônio nas mulheres em comparação com os homens. Além de estimular a síntese das enzimas e dos fatores de crescimento, que resultam em crescimento e diferenciação do útero e das mamas, os estrogênios alteram a produção e a atividade de muitas outras proteínas no corpo. As alterações metabólicas que ocorrem no fígado são de particular importância, com consequente nível circulante mais elevado de proteínas, como a transcortina (globulina de ligação dos corticosteroides [CBG]), a globulina de ligação da tiroxina (TBG), a SHBG, a transferrina, o substrato da renina e o fibrinogênio. Esse processo resulta em aumento dos níveis circulantes de tiroxina, estrogênio, testosterona, ferro, cobre e outras substâncias. As alterações na composição dos lipídeos plasmáticos produzidas pelos estrogênios caracterizam-se por um aumento das lipoproteínas de alta densidade (HDL), ligeira redução das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e diminuição dos níveis plasmáticos totais de colesterol. Os níveis plasmáticos de triglicerídeos estão elevados. Os estrogênios diminuem a oxidação hepática dos lipídeos do tecido adiposo em cetonas e aumentam a síntese dos triglicerídeos.

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

e. efeitos sobre a coagulação sanguínea Os estrogênios aumentam a coagulabilidade do sangue. Foram relatadas inúmeras alterações nos fatores que influenciam a coagulação, inclusive aumento dos níveis circulantes dos fatores II, VII, IX e X, e diminuição da antitrombina III, devido, em parte, aos efeitos hepáticos já mencionados. Foram também observados aumentos nos níveis de plasminogênio e redução da adesão plaquetária (ver “Contracepção hormonal”, adiante).

F. outros efeitos Os estrogênios induzem a síntese dos receptores de progesterona. São responsáveis pelo comportamento dos animais no cio e podem influenciar o comportamento e a libido nos seres humanos. A administração de estrogênios estimula os componentes centrais do sistema de estresse, inclusive a produção do hormônio liberadores da corticotrofina e a atividade do sistema simpático; também promove sensação de bem-estar nas mulheres que apresentam deficiência de estrogênio. Além disso, facilitam a perda de líquido intravascular para o espaço extracelular, produzindo edema. A consequente diminuição do volume plasmático provoca retenção compensatória de sódio e de água pelo rim. Os estrogênios também modulam o controle da função do músculo liso pelo sistema nervoso simpático.

usos clínicos* A. Hipogonadismo primário Os estrogênios vêm sendo extensamente utilizados como terapia de reposição em pacientes com deficiência desses hormônios. A deficiência de estrogênio pode resultar de insuficiência primária no desenvolvimento dos ovários, menopausa prematura, castração ou menopausa. O tratamento do hipogonadismo primário é normalmente iniciado entre 11 e 13 anos para estimular o desenvolvimento das características sexuais secundárias e a menstruação, estimular o crescimento ideal, impedir a ocorrência de osteoporose e evitar as consequências psicológicas da puberdade tardia e da deficiência de estrogênio. O tratamento procura reproduzir a fisiologia da puberdade. É iniciado com pequenas doses de estrogênio (0,3 mg de estrogênios conjugados ou 5 a 10 mcg de etinilestradiol) nos dias 1 a 21 de cada mês, com aumento lento para doses de adulto, que em seguida são mantidas até a idade da menopausa (em torno de 51 anos). Adiciona-se uma progestina depois do primeiro episódio de sangramento uterino. Concluído o crescimento, a terapia crônica consiste na administração de doses de estrogênios e progestinas para adultos, conforme descrito adiante.

B. Terapia hormonal pós-menopausa Além dos sinais e sintomas que acompanham estreitamente a interrupção da função ovariana normal – como omissão de períodos menstruais, sintomas vasomotores, distúrbios do sono e atrofia genital –, são observadas alterações de maior duração, que influenciam tanto a saúde como o bem-estar das mulheres na pós-menopausa. Essas alterações incluem aceleração da perda óssea, que, em mulheres suscetíveis, pode resultar em fraturas vertebrais, dos quadris e dos punhos, bem como alterações dos lipídeos, que podem contribuir para a aceleração da doença cardiovascular aterosclerótica observada em mulheres após a menopausa. Os efeitos dos estrogênios sobre o osso foram *O uso de estrogênios na contracepção é discutido adiante, neste capítulo.

701

muito estudados e os da suspensão hormonal já estão bem caracterizados. Todavia, a função dos estrogênios e das progestinas na etiologia e na prevenção da doença cardiovascular, que é responsável por 350.000 mortes por ano, bem como do câncer de mama, que responde por 35.000 mortes por ano, ainda não está bem elucidada. Quando a função ovulatória normal cessa, e os níveis de estrogênio caem após a menopausa, a ooforectomia ou a insuficiência ovariana prematura, verifica-se uma elevação acelerada nas concentrações plasmáticas de colesterol e de LDL, ao passo que os receptores de LDL diminuem. As HDL não são muito afetadas, e os níveis permanecem mais elevados do que nos homens. Os níveis de lipoproteínas de densidade muito baixa e de triglicerídeos também não são relativamente afetados. Como os distúrbios cardiovasculares são responsáveis pela maioria dos casos fatais nesse grupo etário, o risco desses distúrbios constitui o principal fator considerado no momento de decidir se a terapia de “reposição” hormonal (TRH, também denominada corretamente TH) está ou não indicada e influencia a seleção dos hormônios a serem administrados. A terapia de reposição com estrogênio tem um efeito benéfico sobre os lipídeos e sobre as lipoproteínas circulantes. Acreditava-se que esse efeito era acompanhado de uma redução do infarto do miocárdio em cerca de 50% e dos acidentes vasculares encefálicos fatais em até 40%. Entretanto, esses achados foram questionados com os resultados de um grande estudo do projeto Women’s Health Initiative (WHI), mostrando não haver nenhum benefício cardiovascular decorrente da terapia de reposição com estrogênio mais progestina em mulheres na perimenopausa ou na pós-menopausa de idade mais avançada. Com efeito, parece haver um pequeno aumento nos problemas cardiovasculares, bem como no câncer de mama, em mulheres que receberam terapia de reposição. É interessante assinalar a observação de um pequeno efeito protetor contra o câncer de cólon. Embora as diretrizes clínicas atuais não recomendem a terapia hormonal de rotina em mulheres na pós-menopausa, a validade do relatório do WHI tem sido questionada. De qualquer modo, não há nenhum aumento no risco de câncer de mama se a terapia for iniciada imediatamente após a menopausa ou nos primeiros 7 anos, enquanto o risco cardiovascular depende do grau de aterosclerose no início da terapia. A administração transdérmica ou vaginal de estrogênio pode estar associada a uma diminuição do risco cardiovascular, visto que transpõe a circulação hepática. As mulheres com menopausa prematura devem receber terapia hormonal. Em alguns estudos, foi constatado um efeito protetor da terapia de reposição com estrogênio contra a doença de Alzheimer. Todavia, vários outros estudos não confirmaram esses resultados. As progestinas antagonizam, em grau variável, os efeitos dos estrogênios sobre as LDL e HDL. Entretanto, um estudo de grande porte mostrou que a adição de progestina à terapia de reposição com estrogênio não influencia o risco cardiovascular. O tratamento ideal da paciente na pós-menopausa exige uma cuidadosa avaliação dos sintomas, além de considerar a sua idade e a presença (ou riscos) de doença cardiovascular, osteoporose, câncer de mama e câncer endometrial. Tendo em vista os efeitos dos hormônios gonadais sobre cada um desses distúrbios, as metas da terapia são então definidas, e os riscos do tratamento são avaliados e discutidos com a paciente. Se a ocorrência de ondas de calor e distúrbios do sono constituir a principal indicação para a terapia, recomenda-se a menor

702

seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

dose de estrogênio necessária à produção de alívio sintomático. O tratamento pode ser necessário apenas durante um período limitado de tempo, evitando o aumento do risco de câncer de mama. Em mulheres submetidas à histerectomia, os estrogênios como única medicação podem ser administrados cinco dias por semana ou de modo contínuo, visto que as progestinas não são necessárias à redução do risco de hiperplasia e câncer endometrial. As ondas de calor, a sudorese, a insônia e a vaginite atrófica são geralmente aliviadas pelos estrogênios; muitas pacientes passam a ter uma sensação aumentada de bem-estar, e a depressão climatérica e outros estados psicopatológicos diminuem. A função dos estrogênios na prevenção e no tratamento da osteoporose foi cuidadosamente estudada (ver Capítulo 42). A quantidade de osso presente é máxima no adulto jovem ativo na terceira década de vida e começa a declinar com mais rapidez na meia-idade em ambos os sexos. O desenvolvimento de osteoporose também depende da quantidade de osso presente no início do processo, do aporte de vitamina D e de cálcio e do grau de atividade física. O risco de osteoporose é maior em fumantes magras, brancas e inativas, que apresentam baixa ingestão de cálcio e forte história familiar de osteoporose. A depressão também constitui um importante fator de risco para o desenvolvimento de osteoporose nas mulheres. Os estrogênios devem ser utilizados na menor dose capaz de produzir alívio dos sintomas. Nas mulheres submetidas à histerectomia, é mais conveniente prescrever estrogênio nos primeiros 21 a 25 dias de cada mês. As doses recomendadas são de 0,3 a 1,25 mg/dia de estrogênio conjugado ou 0,01 a 0,02 mg/dia de etinilestradiol. Foi constatada uma eficiência máxima das doses situadas no meio dessas faixas para impedir a diminuição da densidade óssea que ocorre na menopausa. Nessa perspectiva, é importante começar o tratamento o mais cedo possível após a menopausa, a fim de obter um efeito máximo. Nessas pacientes e em outras que não usam estrogênio, os suplementos de cálcio são úteis para elevar a ingestão diária total de cálcio para 1.500 mg. As pacientes com baixo risco de desenvolvimento de osteoporose, que só manifestam vaginite atrófica leve, podem ser tratadas com preparações tópicas. A via de aplicação vaginal também é útil no tratamento dos sintomas do trato urinário nessas pacientes. Entretanto, é importante ter em mente que, apesar de os estrogênios administrados localmente escaparem do efeito de primeira passagem (com consequente redução de alguns efeitos hepáticos indesejáveis), eles sofrem absorção quase completa na circulação, de maneira que essas preparações devem ser administradas de modo cíclico. Conforme assinalado anteriormente, a administração de estrogênios está associada a um risco aumentado de carcinoma endometrial. A administração de um agente progestacional com o estrogênio impede o desenvolvimento de hiperplasia endometrial e diminui bastante o risco desse câncer. Quando o estrogênio é administrado nos primeiros 25 dias de cada mês, e acrescenta-se a progestina medroxiprogesterona (10 mg/dia) nos últimos 10 a 14 dias, o risco é reduzido apenas à metade daquele observado em mulheres que não recebem terapia de reposição hormonal. Com esse esquema, algumas mulheres voltam a apresentar sintomas durante o período em que o estrogênio não é administrado. Nessas pacientes, o estrogênio pode ser administrado de modo contínuo. Se a progestina produzir sedação ou outros efeitos indesejáveis, a dose pode ser reduzida para 2,5 a 5 mg nos últimos 10 dias de cada ciclo, com ligeiro aumento no risco de hiperplasia endometrial. Em geral, esses esquemas são acompanhados de

sangramento no final de cada ciclo. Algumas mulheres apresentam enxaqueca nos últimos dias do ciclo. O uso de um esquema com estrogênio contínuo com frequência evita a ocorrência de enxaqueca. As mulheres que relutam em aceitar o sangramento cíclico associado à terapia sequencial também podem considerar a terapia contínua. A terapia diária com 0,625 mg de estrogênios equinos conjugados e 2,5 a 5 mg de medroxiprogesterona elimina o sangramento cíclico, controla os sintomas vasomotores, impede a atrofia genital, mantém a densidade óssea e exibe um perfil lipídico favorável, com pequena diminuição nas concentrações de LDL e aumento das HDL. Essas mulheres apresentam atrofia endometrial na biópsia. Em cerca da metade dessas pacientes, verifica-se a ocorrência de sangramento inesperado nos primeiros meses de terapia. Ocorre amenorreia em 70 a 80% das mulheres após os primeiros 4 meses, e observa-se a sua persistência na maioria dos casos. A principal desvantagem da terapia contínua consiste na necessidade de biópsia uterina se ocorrer sangramento depois dos primeiros meses. Conforme assinalado anteriormente, os estrogênios também podem ser administrados por via vaginal ou transdérmica. Quando administrados por essas vias, não ocorre a sua passagem pelo fígado na primeira circulação, de forma que a relação entre efeitos hepáticos e periféricos é reduzida. Em pacientes para as quais a terapia de reposição com estrogênio está contraindicada, como as que apresentam tumores sensíveis ao estrogênio, pode-se obter alívio dos sintomas vasomotores com o uso de clonidina.

C. outros usos Os estrogênios associados a progestinas podem ser utilizados para suprimir a ovulação em pacientes com dismenorreia refratária, ou a função ovariana no tratamento do hirsutismo e da amenorreia em decorrência da secreção excessiva de androgênios pelo ovário. Nessas circunstâncias, pode haver necessidade de maior supressão e pode ser necessária a administração de contraceptivos orais com 50 mcg de estrogênio ou uma combinação de pílula com baixo conteúdo de estrogênio com supressão do GnRH.

efeitos colaterais Foram relatados efeitos colaterais de gravidade variável com o uso terapêutico dos estrogênios. Muitos outros efeitos relatados em associação ao uso de contraceptivos hormonais podem estar relacionados com o conteúdo de estrogênio. Esses efeitos são discutidos adiante.

A. sangramento uterino A terapia com estrogênio constitui uma importante causa de sangramento uterino pós-menopausa. Infelizmente, o sangramento vaginal nesse período da vida também pode decorrer de carcinoma do endométrio. Para evitar qualquer confusão, as pacientes devem ser tratadas com a menor quantidade possível de estrogênios. O estrogênio deve ser administrado ciclicamente, de modo que o sangramento, caso ocorra, tenda a aparecer durante o período de interrupção do fármaco. Conforme já mencionado, pode-se evitar o desenvolvimento de hiperplasia endometrial pela administração de um agente progestacional com o estrogênio em cada ciclo.

B. Câncer A relação entre a terapia com estrogênio e o câncer continua sendo objeto de intensa investigação. Embora não se tenha demonstrado nenhum efeito adverso da estrogenioterapia em curto

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

prazo sobre a incidência do câncer de mama, pode ocorrer um pequeno aumento na incidência desse tumor com a terapia prolongada. Apesar de o fator de risco ser pequeno (1,25), o impacto pode ser significativo, uma vez que esse tumor acomete 10% das mulheres, e a adição de progesterona não confere nenhum efeito protetor. Os estudos realizados indicam que, após excisão unilateral do câncer de mama, as mulheres tratadas com tamoxifeno (um agonista parcial dos estrogênios, ver adiante) apresentam redução de 35% no câncer de mama contralateral, em comparação com os controles. Esses estudos também demonstraram que o tamoxifeno é bem tolerado pela maioria das pacientes, produz alterações semelhantes às do estrogênio nos níveis plasmáticos de lipídeos e estabiliza a perda de mineral ósseo. Estudos realizados sobre a possível eficácia do tamoxifeno e do raloxifeno em mulheres na pós-menopausa que correm alto risco de câncer de mama mostram uma redução do risco durante pelo menos cinco anos, porém de duração adicional desconhecida. Um estudo recente mostra que a terapia de reposição hormonal na pós-menopausa com estrogênios e progestinas esteve associada a maior proliferação e densidade das células epiteliais da mama do que os estrogênios como única medicação ou nenhuma terapia de reposição. Além disso, com o uso de estrogênios e progestinas, a proliferação da mama limitou-se à unidade ducto-lobular terminal, que constitui o principal local de desenvolvimento de câncer de mama. Por conseguinte, são necessários estudos adicionais para avaliar, de modo conclusivo, a possível associação entre progestinas e risco de câncer de mama. Muitos estudos mostram um risco aumentado de carcinoma endometrial em pacientes tratadas apenas com estrogênios. O risco parece variar de acordo com a dose e a duração do tratamento: é 15 vezes maior em pacientes em uso de altas doses de estrogênio durante cinco anos ou mais, em comparação com um risco 2 a 4 vezes maior em pacientes que usam doses menores durante curtos períodos de tempo. Todavia, conforme assinalado anteriormente, o uso concomitante de uma progestina evita esse risco aumentado e pode, de fato, reduzir a incidência de câncer do endométrio a um nível abaixo daquele observado na população geral. Existem diversos relatos de adenocarcinoma da vagina em mulheres jovens, cujas mães foram tratadas com grandes doses de dietilestilbestrol no início da gravidez. Esses cânceres são mais comuns em mulheres jovens (entre 14 e 44 anos). A incidência é inferior a 1 a cada 1.000 mulheres expostas – ou seja, demasiado baixa para se estabelecer com certeza uma relação de causa e efeito. Todavia, os riscos de infertilidade, gravidez ectópica e parto prematuro também estão aumentados. Na atualidade, sabe-se que não existe nenhuma indicação para o uso do dietilestilbestrol durante a gravidez, devendo a sua prescrição ser evitada. Não se sabe se outros estrogênios possuem efeito semelhante, ou se os fenômenos observados são peculiares ao dietilestilbestrol. Esse agente ó deve ser usado no tratamento do câncer (p. ex. de próstata) ou como contracepção do dia seguinte (ver página 712).

703

endométrio, ou a pacientes com carcinoma de mama ou com alto risco de desenvolvê-lo. Seu uso deve ser evitado em pacientes com sangramento genital não diagnosticado, doença hepática ou história de distúrbio tromboembólico. Além disso, o uso de esteroides deve ser evitado pelas fumantes inveteradas.

Preparações e dosagens As doses das preparações naturais e sintéticas de uso comum estão listadas na Tabela 40-1. Embora todos os estrogênios produzam quase os mesmos efeitos hormonais, suas potências variam entre os fármacos e dependem da via de administração. Conforme mencionado, o estradiol é o estrogênio endógeno mais ativo, que exibe maior afinidade com o receptor de estrogênio. Todavia, seus metabólitos estrona e estriol apresentam efeitos uterinos fracos. Na presença de determinado nível de supressão das gonadotrofinas, as preparações orais de estrogênio exercem mais efeito sobre os níveis circulantes de CBG, de SHBG e de numerosas outras proteínas hepáticas, inclusive angiotensinogênio, do que as preparações transdérmicas. A via de administração oral possibilita a obtenção de maiores concentrações do hormônio no fígado, aumentando, assim, a síntese dessas proteínas. Foram desenvolvidas preparações transdérmicas para evitar esse efeito. Quando administrado por via transdérmica, o estradiol, na dose de 50 a 100 mcg, apresenta efeitos semelhantes aos de uma dose de 0,625 a 1,25 mg de estrogênios conjugados orais sobre as concentrações de gonadotrofinas, o endométrio e o epitélio vaginal. Além disso, as preparações de estrogênio por via transdérmica não aumentam de forma significativa as concentrações do substrato de renina, CGB e TBG e tampouco produzem as alterações características nos lipídeos séricos. As preparações orais combinadas com 0,625 mg de estrogênios conjugados e 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona estão disponíveis para terapia de reposição na menopausa. Dispõe-se de comprimidos com 0,625 mg de estrogênios conjugados e 5 mg de acetato de medroxiprogesterona para uso em combinação com estrogênios conjugados de modo sequencial. Os estrogênios isoladamente são administrados nos dias 1 a 14, e a combinação, nos dias 15 a 28.

ProGesTiNAs Progestinas naturais: progesterona

É comum a ocorrência de náuseas e hipersensibilidade das mamas, as quais podem ser minimizadas com o uso da menor dose efetiva de estrogênio. Ocorre também hiperpigmentação. A estrogenioterapia está associada a um aumento na frequência de enxaqueca, bem como de colestase, doença da vesícula biliar e hipertensão.

A progesterona é a progestina mais importante nos seres humanos. Além de exercer efeitos hormonais importantes, a progesterona atua como precursor dos estrogênios, androgênios e esteroides adrenocorticais. É sintetizada nos ovários, nos testículos e no córtex da suprarrenal, a partir do colesterol circulante. Durante a gravidez, a placenta também sintetiza e libera grandes quantidades de progesterona. No ovário, a progesterona é produzida principalmente pelo corpo lúteo. Os homens normais parecem secretar 1 a 5 mg de progesterona por dia, resultando em níveis plasmáticos de cerca de 0,03 mcg/dL. O nível é apenas ligeiramente maior na mulher durante a fase folicular do ciclo, quando são secretados apenas alguns miligramas de progesterona por dia. Durante a fase lútea, os níveis plasmáticos variam de 0,5 a mais de 2 mcg/dL (Figura 40-1). Os níveis plasmáticos de progesterona aumentam ainda mais e alcançam o seu valor máximo no terceiro trimestre de gravidez.

Contraindicações

Progestinas sintéticas

Os estrogênios não devem ser administrados a pacientes com neoplasias dependentes de estrogênio, como carcinoma do

Foram sintetizados diversos compostos progestacionais. Alguns são ativos quando administrados por via oral. Não constituem

C. outros efeitos

704

seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

um grupo uniforme de compostos, e todos diferem da progesterona em um ou mais aspectos. A Tabela 40-2 fornece uma lista de alguns desses compostos e seus efeitos. Em geral, os compostos de 21 carbonos (hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, megestrol e dimetisterona) estão mais estreitamente relacionados, tanto de ponto de vista farmacológico como químico, com a progesterona. Foi introduzido um novo grupo de progestinas sintéticas de terceira geração, principalmente como componentes de contraceptivos orais. Esses compostos esteroides “19-nor, 13-etila” incluem o desogestrel (Figura 40-4), o gestodeno e o norgestimato. Afirma-se que possuem menor atividade androgênica do que as progestinas sintéticas mais antigas.

Farmacocinética A progesterona é absorvida com rapidez após administração por qualquer via. A meia-vida no plasma é de cerca de 5 minutos, e ocorre armazenamento temporário de pequenas quantidades na gordura corporal. A progesterona é quase totalmente metabolizada em uma passagem pelo fígado; por esse motivo, é muito ineficaz quando se administra a formulação habitual por via oral. Entretanto, foram desenvolvidas preparações de progesterona micronizada por via oral em altas doses, que proporcionam um efeito progestacional adequado. No fígado, a progesterona é metabolizada a pregnanediol e conjugada com ácido glicurônico. É excretada na urina como glicuronídeo de pregnanediol. A quantidade de pregnanediol na urina tem sido utilizada como índice de secreção de progesterona. Essa medida tem sido de grande utilidade, a despeito do fato de que a proporção de progesterona secretada e convertida

nesse composto varia de dia para dia e de indivíduo para indivíduo. Além da progesterona, verifica-se também a presença de 20α e 20β-hidroxiprogesterona (20α e 20β-hidroxi-4-pregnenano-3-ona). Esses compostos exibem cerca de 20% da atividade progestacional da progesterona nos seres humanos e em outras espécies. Pouco se sabe a respeito de sua função fisiológica; todavia, a 20α-hidroxiprogesterona é produzida em grandes quantidades por algumas espécies e pode ter alguma importância biológica. As vias habituais de administração e a duração de ação das progestinas sintéticas estão relacionadas na Tabela 40-2. A maioria desses agentes sofre extenso metabolismo a produtos inativos, excretados principalmente na urina.

efeitos fisiológicos A. Mecanismo O mecanismo de ação da progesterona – descrito anteriormente de modo mais detalhado – assemelha-se ao de outros hormônios esteroides. As progestinas penetram na célula e ligam-se a receptores de progesterona que se encontram distribuídos entre o núcleo e o citoplasma. O complexo ligante-receptor liga-se a um elemento de resposta da progesterona (PRE), ativando a transcrição gênica. O elemento de resposta à progesterona parece semelhante ao elemento de resposta dos corticosteroides, e a especificidade da resposta depende do tipo de receptor presente na célula, bem como de outros correguladores de receptores e fatores de transcrição específicos da célula. O complexo progesterona-receptor forma um dímero antes de sua ligação ao DNA. À semelhança do receptor de estrogênio, pode formar

TABeLA 40-2 Propriedades de alguns agentes progestacionais Atividades1

Via

Duração de ação

Estrogênica Androgênica

Antiestrogênica

Antiandrogênica

Anabólica

Progesterona

IM

1 dia

–

–

+

–

–

Caproato de hidroxiprogesterona

IM

8-14 dias

la

la

–

–

–

Acetato de medroxiprogesterona

IM, VO

Comprimidos: 1-3 dias; injeção: 4-12 semanas

–

+

+

–

–

Acetato de megestrol

VO

1-3 dias

–

+

–

+

–

VO

1-3 dias

–

–

la

–

–

Desogestrel

VO

1-3 dias

–

–

–

–

–

Noretinodrel

VO

1-3 dias

+

–

–

–

–

Linestrenol2

VO

1-3 dias

+

+

–

–

+

Progesterona e derivados

Derivados da 17-etinil testosterona Dimetisterona Derivados da 19-nortestosterona

Noretisterona

VO

1-3 dias

la

+

+

–

+

Acetato de noretisterona

VO

1-3 dias

la

+

+

–

+

Diacetato de etinodiol 2

L-norgestrel

VO

1-3 dias

la

+

+

–

–

VO

1-3 dias

–

+

+

–

+

1 interpretação: + = ativo; – = inativo; la = ligeiramente ativo. Foi relatada a ocorrência de atividade em diversas espécies utilizando vários parâmetros de avaliação final; essas atividades podem não se aplicar aos seres humanos. 2

Não disponível nos Estados Unidos.

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

705

CH3 21

CH3

20 18 11

C

CH3 O

C

O OH

OH

17

13

C O

19

O O

CH3

O

Progesterona C

Medroxiprogesterona

Hidroxiprogesterona C

CH3

OH

C

CH3

CH OH

CH2

C CH2

CH OH

O CH3

Dimetisterona

O

Noretisterona

Desogestrel

FiGurA 40-4 Progesterona e alguns agentes progestacionais em uso clínico. heterodímeros, bem como homodímeros entre duas isoformas, A e B. Essas isoformas são produzidas por junção alternativa do mesmo gene.

B. efeitos da progesterona A progesterona exerce pouco efeito sobre o metabolismo das proteínas. O hormônio estimula a atividade da lipoproteína lipase e parece favorecer a deposição de gordura. Os efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos são mais pronunciados. A progesterona aumenta os níveis basais de insulina e sua resposta à glicose. Em geral, não há nenhuma alteração manifesta na tolerância aos carboidratos. No fígado, a progesterona promove o armazenamento de glicogênio, possivelmente ao facilitar o efeito da insulina. A progesterona também promove a cetogênese. A progesterona pode competir com a aldosterona pelo receptor de mineralocorticoides do túbulo renal, causando uma diminuição na reabsorção de Na+. Esse processo leva à secreção aumentada de aldosterona pelo córtex da suprarrenal (p. ex., durante a gravidez). A progesterona aumenta a temperatura corporal nos seres humanos. O mecanismo desse efeito não é conhecido; entretanto, foi sugerida uma alteração dos centros termorreguladores no hipotálamo. A progesterona também altera a função dos centros respiratórios. A resposta ventilatória ao CO2 é aumentada pela progesterona, porém as progestinas sintéticas com um grupo etinil não exercem efeitos respiratórios. Esse efeito leva à diminuição mensurável da Pco2 arterial e alveolar durante a gravidez, bem como na fase lútea do ciclo menstrual. A progesterona e os esteroides relacionados também exercem efeitos depressores e hipnóticos sobre o cérebro. A progesterona é responsável pelo desenvolvimento alvéolo-lobular do aparelho secretor da mama. Participa também no surto pré-ovulatório do LH e induz a maturação e as alterações secretoras do endométrio que são observadas após a ovulação (Figura 40-1). A progesterona diminui os níveis plasmáticos de muitos aminoácidos e resulta em aumento da excreção urinária de

nitrogênio. Em animais de laboratório, o hormônio induz alterações na estrutura e na função do retículo endoplasmático liso. Outros efeitos da progesterona e seus análogos são descritos adiante, na seção “Contracepção hormonal”.

C. Progestinas sintéticas Os análogos da progesterona de 21 carbonos antagonizam a retenção de sódio induzida pela aldosterona (ver anteriormente). Os demais compostos (agentes de terceira geração de “19-nortestosterona”) produzem uma alteração decidual no estroma endometrial, não sustentam a gravidez em animais de laboratório, são inibidores mais efetivos das gonadotrofinas e podem exibir atividade estrogênica e androgênica ou anabólica mínima (Tabela 40-2; Figura 40-4). Algumas vezes, são designados como “androgênios impedidos”. As progestinas sem atividade androgênica incluem o desogestrel, o norgestimato e o gestodeno. Os primeiros dois compostos estão disponíveis nos Estados Unidos em associação com o etinilestradiol para contracepção oral (Tabela 40-3). Os contraceptivos orais que contêm as progestinas acetato de ciproterona (que também é um antiandrogênio) em associação com etinilestradiol estão em fase de pesquisa nos Estados Unidos.

usos clínicos A. Aplicações terapêuticas Os hormônios gestacionais são usados sobretudo na terapia de reposição hormonal (ver anteriormente) e na contracepção hormonal (ver adiante). Além disso, mostram-se úteis na produção de supressão ovariana em longo prazo para outras finalidades. Quando administrados isoladamente em grandes doses por via parenteral (p. ex., acetato de medroxiprogesterona, 150 mg por via intramuscular, a cada 90 dias), produzem anovulação e amenorreia prolongadas. Essa terapia tem sido utilizada no tratamento da dismenorreia, da endometriose e dos distúrbios hemorrágicos, quando os estrogênios estão contraindicados, bem

706

seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

TABeLA 40-3 Alguns agentes contraceptivos orais e implantáveis em uso nos euA1 estrogênio (mg)

Progestina (mg)

Comprimidos de combinação monofásica Aviane, Falmina, Lessinea, Lutera, Orsythia, Sronyx

Etinilestradiol

0,02

L-norgestrel

0,1

Bayaz, Gianvi, Loryna, Yaz, Vestura

Etinilestradiol

0,02

Drospirenona

3

Gildess 1/20, Junel, Loestrin, Microgestin, Minastrin

Etinilestradiol

0,02

Noretisterona

1

Apri, Desogen, Ortho-Cept, Reclipsen, Solia

Etinilestradiol

0,03

Desonorgestrel

0,15

Altavera, Chateal, Introvate, Jolessa, Kurvelo, Levora, Marlissa, Portia

Etinilestradiol

0,03

L-norgestrel

0,15

Crysella, Elinest, Low-Ogestrel

Etinilestradiol

0,03

Norgestrel

0,30

Ocella, Safyral, Syeda, Yasmin, Zarah

Etinilestradiol

0,03

Drospirenona

3

Gildess, Junel, Loestrin, Microgestin

Etinilestradiol

0,03

Noretisterona

1,5

Cyclafem 1/35, Necon 1/35, Norinyl 1/35

Etinilestradiol

0,035

Noretisterona

1

Estarylla, MonoNessa, Ortho-Cyclen, Previfem, Sprintec

Etinilestradiol

0,035

Norgestimato

0,25

Alyacen 1/35; Cyclafem 1/35, Dasetta 1/35, Necon 1/35, Norinyl 1+35, Nortrel 1/35, Ortho-Novum 1/35, Pirmella 1/35

Etinilestradiol

0,035

Noretisterona

1

Brevicon, Modicon, Necon 0.5/35, Nortrel 0.5/35, Wera

Etinilestradiol

0,035

Noretisterona

0,5

Ovcon-35, Femcon Fe, Balziva, Briellyn, Gildagia, others

Etinilestradiol

0,035

Noretisterona

0,4

Ogestrel 0.5/50

Etinilestradiol

0,05

D,L-norgestrel

0,5

Norinyl 1+50, Necon 1/50

Mestranol

0,05

Noretisterona

1

Dias 1-21

Etinilestradiol

0,02

Desogestrel

0,15

Dias 22-27

Etinilestradiol

0,01

Nenhuma

Comprimidos de combinação bifásica Azurette, Kariva, Mircette, Viorele

Necon 10/11 Dias 1-10

Etinilestradiol

0,035

Noretisterona

0,5

Dias 11-21

Etinilestradiol

0,035

Noretisterona

1,0

Dias 1-6

Etinilestradiol

0,03

L-norgestrel

0,05

Dias 7-11

Etinilestradiol

0,04

L-norgestrel

0,075

Dias 12-21

Etinilestradiol

0,03

L-norgestrel

0,125

Dias 1-6

Etinilestradiol

0,025

Desogestrel

0,1

Dias 7-14

Etinilestradiol

0,025

Desogestrel

0,125

Dias 15-21

Etinilestradiol

0,025

Desogestrel

0,15

Comprimidos de combinação trifásica Enpresse, Levonest, Myzilra, Triphasil, Tri-Levlen, Trivora

Casiant, Cyclessa, Cesia, Velivet

Alyacen 7/7/7, Cyclafen 7/7/7, Dasetta 7/7/7, Ortho-Novum 7/7/7, Necon 7/7/7, Nortrel 7/7/7, Pirmella 7/7/7 Dias 1-7

Etinilestradiol

0,035

Noretisterona

0,5

Dias 8-14

Etinilestradiol

0,035

Noretisterona

0,75

Dias 15-21

Etinilestradiol

0,035

Noretisterona

1

Dias 1-7

Etinilestradiol

0,035

Norgestimato

0,18

Dias 8-14

Etinilestradiol

0,035

Norgestimato

0,215

Dias 15-21

Etinilestradiol

0,035

Norgestimato

0,25

Ortho-Tri-Cyclen

(continua)

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

707

TABeLA 40-3 Alguns agentes contraceptivos orais e implantáveis em uso nos euA1 (Continuação) estrogênio (mg)

Progestina (mg)

Comprimidos de combinação tetrafásica Natazia Dias 1-2

Valerato de estradiol

3

Nenhuma

–

Dias 3-8

Valerato de estradiol

2

Dienogest

2

Dias 9-25

Valerato de estradiol

2

Dienogest

3

Dias 26-27

Valerato de estradiol

1

Nenhuma

–

Nenhum

–

Noretisterona

0,35

Etinilestradiol

0,0224 h

Norgestromina

0,150/24 h

Comprimidos diários de progestina Camila, Errin, Heather, Jencycla, Jolivette, Lyza, Nora-BE, Nor-QD, Ortho Micronor Contraceptivo em adesivo transdérmico (aplicar 1 adesivo por semana) Ortho Evra Preparação de progestina implantável Implanon, Nexplanon

Nenhum

Etonogestrel (um tubo de 68 mg)

1 Os compostos que contêm estrogênio estão listados por ordem de conteúdo crescente deste. Há outras preparações. (O etinilestradiol e o mestranol apresentam potências semelhantes.)

como para contracepção. O principal problema associado a esse esquema consiste no tempo prolongado necessário para que haja retorno da função ovulatória em algumas pacientes após a interrupção da terapia. Não deve ser utilizado em pacientes que planejam gravidez em futuro próximo. Esquemas semelhantes produzem alívio das ondas de calor em algumas mulheres na menopausa e podem ser utilizados se a estrogenioterapia estiver contraindicada. O acetato de medroxiprogesterona, na dose de 10 a 20 mg por via oral, duas vezes por semana – ou por via intramuscular, em doses de 100 mg/m2 a cada 1 a 2 semanas –, impede a menstruação, porém não interrompe a maturação óssea acelerada em crianças com puberdade precoce. As progestinas não parecem desempenhar nenhuma função no tratamento da ameaça de aborto ou aborto habitual. Os primeiros relatos sobre a utilidade desses fármacos resultaram da pressuposição não fundamentada de que, depois de vários abortos, a probabilidade de novos abortos ultrapassava 90%. Quando foram administrados agentes progestacionais às pacientes com abortos anteriores, obteve-se uma taxa de salvamento de 80%. Hoje, sabe-se que pacientes semelhantes só abortam 20% das vezes, mesmo quando não tratadas. Por outro lado, a progesterona foi administrada de modo experimental para retardar o trabalho de parto prematuro, com resultados alentadores. A progesterona e a medroxiprogesterona têm sido usadas no tratamento de mulheres com dificuldade em conceber e que apresentam elevação lenta da temperatura corporal basal. Não há evidências convincentes da efetividade desse tratamento. Foram utilizadas preparações de progesterona e de medroxiprogesterona no tratamento da síndrome pré-menstrual. Os estudos controlados não confirmaram a eficiência dessa terapia, exceto quando foram administradas doses suficientes para suprimir a ovulação.

B. usos diagnósticos A progesterona pode ser utilizada como teste de secreção de estrogênio. A administração de progesterona, em uma dose de 150 mg/dia, ou de medroxiprogesterona, 10 mg/dia, durante 5 a 7 dias, é seguida de sangramento por suspensão em pacientes

com amenorreia, apenas quando o endométrio foi estimulado por estrogênios. Pode-se administrar uma associação de estrogênio e progestina para avaliar a responsabilidade do endométrio em pacientes com amenorreia.

Contraindicações, precauções e efeitos colaterais Os estudos realizados com compostos progestacionais apenas e com contraceptivos orais de associação indicam que a progestina nesses fármacos pode aumentar a pressão arterial em algumas pacientes. As progestinas mais androgênicas também reduzem os níveis plasmáticos de HDL nas mulheres. (Ver “Contracepção hormonal”, adiante.) Dois estudos recentes sugerem que a terapia de reposição combinada de progestina e estrogênio para mulheres na pós-menopausa pode aumentar de forma significativa o risco de câncer de mama, em comparação com o risco observado em mulheres que só usam estrogênio. Esses achados necessitam de cuidadoso exame e, se forem confirmados, deverão levar a mudanças importantes na prática de reposição hormonal na pós-menopausa.

ouTros HorMôNios oVAriANos O ovário normal produz pequenas quantidades de androgênios, inclusive testosterona, androstenediona e desidroepiandrosterona. Desses androgênios, apenas a testosterona apresenta um grau significativo de atividade biológica, embora a androstenediona possa ser convertida em testosterona ou em estrona nos tecidos periféricos. A mulher normal produz menos de 200 mcg de testosterona em 24 horas, e cerca de um terço dessa quantidade é formado provavelmente de modo direto no ovário. A importância fisiológica dessas pequenas quantidades de androgênios ainda não está estabelecida, mas talvez sejam responsáveis, em parte, pelo crescimento normal dos pelos na puberdade, pela estimulação da libido feminina e, possivelmente, por efeitos metabólicos. A produção de androgênios pelo ovário aumenta muito em alguns estados anormais, geralmente em associação com hirsutismo e amenorreia, conforme já assinalado.

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seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

O ovário também produz inibina e activina. Esses peptídeos consistem em várias associações de subunidades α e β e são descritos de modo mais pormenorizado adiante. O dímero αβ (inibina) inibe a secreção de FSH, ao passo que o dímero ββ (activina) a aumenta. Estudos realizados em primatas indicam que a inibina não exerce nenhum efeito direto sobre a esteroidogênese ovariana, já a activina modula a resposta ao LH e ao FSH. Por exemplo, o tratamento simultâneo com activina e FSH humano aumenta a estimulação da síntese de progesterona pelo FSH e a atividade da aromatase nas células da granulosa. Quando associada ao LH, a activina suprime a resposta da progesterona induzida pelo LH em 50%, ao mesmo tempo em que aumenta bastante a atividade da aromatase no estado basal e estimulada pelo LH. A activina também pode atuar como fator de crescimento em outros tecidos. Todavia, a função fisiológica desses moduladores não está de todo elucidada. A relaxina é outro peptídeo extraído do ovário. A estrutura tridimensional da relaxina está relacionada com a dos peptídeos promotores do crescimento e assemelha-se àquela da insulina. Apesar de sua sequência de aminoácidos ser diferente, a relaxina, à semelhança da insulina, consiste em duas cadeias unidas por ligações de dissulfeto, clivadas a partir de um pró-hormônio. A relaxina é encontrada no ovário, na placenta, no útero e no sangue. A síntese da relaxina foi demonstrada em células da granulosa luteinizadas do corpo lúteo. Foi constatado que ela aumenta a síntese de glicogênio e a captação de água pelo miométrio, enquanto diminui a contratilidade do útero. Em algumas espécies, a relaxina altera as propriedades mecânicas do colo do útero e dos ligamentos púbicos, facilitando o parto. Nas mulheres, a relaxina tem sido medida por imunoensaio. Os níveis apresentaram-se mais elevados imediatamente após o surto do LH e durante a menstruação. Ainda não foi estabelecida a função fisiológica desse peptídeo. Foram conduzidos estudos clínicos com relaxina em pacientes com dismenorreia. A relaxina também tem sido administrada a mulheres em trabalho de parto prematuro, bem como durante o trabalho de parto prolongado. Quando aplicada ao colo do útero de mulheres a termo, a relaxina facilita a dilatação e diminui o tempo de trabalho de parto. Várias outras substâncias não esteroides são produzidas pelo ovário, como o hormônio de liberação da corticotrofina, a folistatina e as prostaglandinas. Essas substâncias provavelmente exercem efeitos parácrinos dentro do ovário.

CoNTrACePÇÃo HorMoNAL (CoNTrACePTiVos orAis, PAreNTerAis e iMPLANTADos) Na atualidade, dispõe-se de um grande número de contraceptivos orais contendo estrogênios ou progestinas (ou ambos) para uso clínico (Tabela 40-3). Essas preparações variam tanto química como farmacologicamente e apresentam muitas propriedades em comum, bem como diferenças importantes para a escolha correta do melhor agente. São utilizados dois tipos de preparações para contracepção oral: (1) associações de estrogênios e progestinas; e (2) terapia contínua com progestina sem administração concomitante de estrogênios. Os agentes de associação são ainda divididos em formas monofásicas (dose constante de ambos os componentes

durante o ciclo) e bifásicas ou trifásicas (mudança na dose de um ou de ambos os componentes, uma ou duas vezes durante o ciclo). Todas as preparações para uso oral são adequadamente absorvidas, e, nas combinações, nenhum dos fármacos tem a sua farmacocinética alterada de forma significativa pelo outro. Na atualidade, nos Estados Unidos, dispõe-se apenas um contraceptivo administrado por meio de implante. O etonogestrel, também usado em alguns contraceptivos orais, está disponível como implante subcutâneo listado na Tabela 40-3. Dispõe-se de vários contraceptivos hormonais na forma de anéis vaginais ou dispositivos intrauterinos. A injeção intramuscular de grandes doses de medroxiprogesterona também proporciona uma contracepção de longa duração.

efeitos farmacológicos A. Mecanismo de ação As associações de estrogênios e progestinas exercem seu efeito contraceptivo, em grande parte, pela inibição seletiva da função hipofisária, resultando em inibição da ovulação. Os fármacos associados também produzem uma alteração no muco cervical, no endométrio uterino e na motilidade e secreção das tubas uterinas, diminuindo a probabilidade de concepção e implantação. O uso contínuo de progestinas como única medicação nem sempre inibe a ovulação. Por conseguinte, os outros fatores mencionados desempenham uma importante função na prevenção da gravidez quando esses agentes são utilizados.

B. efeitos sobre o ovário O uso crônico de agentes associados deprime a função ovariana. O desenvolvimento folicular é mínimo, e os corpos lúteos, os folículos maiores, o edema do estroma e outras características morfológicas, normalmente observadas em mulheres que ovulam, estão ausentes. Em geral, os ovários tornam-se menores, mesmo quando aumentados antes da terapia. A maioria das pacientes volta a ter um padrão menstrual normal quando esses fármacos são suspensos. Cerca de 75% ovulam no primeiro ciclo após o tratamento, e 97% no terceiro ciclo após o tratamento. Cerca de 2% das pacientes permanecem amenorreicas por períodos de até vários anos após a interrupção do tratamento. Os achados citológicos nos esfregaços vaginais variam, dependendo da preparação utilizada. Entretanto, com quase todos os fármacos associados, verifica-se um baixo índice de maturação, devido à presença de agentes progestacionais.

C. efeitos sobre o útero Após uso prolongado, o colo do útero pode sofrer certo grau de hipertrofia, com formação de pólipos. São também observados efeitos significativos sobre o muco cervical, tornando-o semelhante ao muco da pós-ovulação, isto é, mais espesso e menos copioso. Os agentes contendo ambos estrogênios e progestinas produzem alterações morfológicas e bioquímicas adicionais no estroma endometrial sob a influência da progestina, que também estimula a secreção glandular durante a fase lútea. Os fármacos que contêm “19-nor” progestinas – particularmente aqueles com as menores quantidades de estrogênio – tendem a provocar atrofia glandular e, em geral, menos sangramento.

D. efeitos sobre a mama Ocorre estimulação das mamas na maioria das pacientes que usam agentes com estrogênio. Em geral, observa-se um certo aumento de tamanho. A administração de estrogênios e

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

de associações de estrogênios e progestinas tende a suprimir a lactação. Quando as doses são pequenas, os efeitos sobre a amamentação não são observados. Os estudos realizados sobre a transferência dos contraceptivos orais para o leite materno sugere que apenas pequenas quantidades desses compostos passam para o leite, não sendo consideradas significativas.

e. outros efeitos dos contraceptivos orais 1. Efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC) – Os efeitos dos contraceptivos orais sobre o SNC ainda não foram bem elucidados nos humanos. Nos animais, foram observados diversos efeitos do estrogênio e da progesterona. Os estrogênios tendem a aumentar a excitabilidade do cérebro, ao passo que a progesterona tende a diminuí-la. Acredita-se também que a ação termogênica da progesterona e de algumas das progestinas sintéticas ocorre no SNC. É muito difícil avaliar quaisquer efeitos comportamentais ou emocionais desses compostos nos seres humanos. Embora a incidência de alterações pronunciadas no humor, afeto e comportamento pareça baixa, é comumente relatada a ocorrência de alterações mais discretas. Os estrogênios estão sendo utilizados com sucesso no tratamento da síndrome de tensão pré-menstrual, depressão pós-parto e depressão climatérica. 2. Efeitos sobre a função endócrina – A inibição da secreção hipofisária de gonadotrofinas já foi mencionada. Os estrogênios também alteram a estrutura e a função das glândulas suprarrenais. Quando administrados por via oral ou em altas doses, os estrogênios aumentam a concentração plasmática da α2 globulina que se liga ao cortisol (globulina de ligação dos corticosteroides). As concentrações plasmáticas podem ser mais de duas vezes os níveis observados em indivíduos não tratados, e a excreção urinária de cortisol livre apresenta-se elevada. Essas preparações provocam alterações no sistema renina-angiotensina-aldosterona. Foi constatado um aumento na atividade da renina plasmática, e ocorre aumento na secreção de aldosterona. O nível de globulina de ligação da tiroxina encontra-se elevado. Em consequência, os níveis plasmáticos totais de tiroxina (T4) estão aumentados em relação aos comumente observados durante a gravidez. Devido à ligação de uma maior quantidade de tiroxina, o nível de tiroxina livre nessas pacientes apresenta-se normal. Os estrogênios também aumentam os níveis plasmáticos de SHBG e diminuem os de androgênios livres por meio de um aumento na sua ligação; em grandes quantidades, os estrogênios podem diminuir os androgênios por supressão das gonadotrofinas. 3. Efeitos sobre o sangue – Os fenômenos tromboembólicos graves observados em mulheres em uso de contraceptivos orais levaram à realização de numerosos estudos sobre os efeitos desses compostos na coagulação sanguínea. Contudo, ainda não surgiu um quadro bem definido desses efeitos. Os contraceptivos orais não alteram consistentemente o tempo de sangramento ou de coagulação. As alterações observadas assemelham-se àquelas relatadas durante a gravidez. Ocorrem aumento dos fatores VII, VIII, IX e X e diminuição da antitrombina III. Podem ser necessárias quantidades aumentadas de anticoagulantes cumarínicos para prolongar o tempo de protrombina em pacientes em uso de contraceptivos orais. Verifica-se um aumento nos níveis séricos de ferro e na capacidade total de ligação do ferro, semelhante àquele relatado em pacientes com hepatite.

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Não foram relatadas alterações significativas com qualquer consistência nos componentes celulares do sangue. Em diversos pacientes, foi constatado o desenvolvimento de anemia por deficiência de ácido fólico. 4. Efeitos sobre o fígado – Esses hormônios também exercem efeitos profundos sobre a função hepática. Alguns dos efeitos são deletérios, os quais abordaremos adiante, na seção sobre efeitos colaterais. Os efeitos sobre as proteínas séricas resultam da ação dos estrogênios sobre a síntese das várias α2-globulinas e do fibrinogênio. As haptoglobulinas séricas produzidas no fígado são diminuídas mais do que aumentadas pelo estrogênio. Alguns dos efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos e dos lipídeos provavelmente são influenciados por alterações no metabolismo hepático (ver adiante). Ocorrem também alterações significativas no metabolismo e na excreção de fármacos pelo fígado. Os estrogênios, nas quantidades observadas durante a gravidez ou usadas em contraceptivos orais, retardam a depuração da sulfobromoftaleína e reduzem o fluxo de bile. A proporção de ácido cólico nos ácidos biliares está aumentada, já a proporção de ácido quenodesoxicólico encontra-se diminuída. Essas alterações talvez sejam responsáveis pelo aumento observado na colelitíase associada ao uso desses agentes. 5. Efeitos sobre o metabolismo dos lipídeos – Conforme assinalado anteriormente, os estrogênios aumentam os níveis séricos de triglicerídeos, bem como o colesterol livre e esterificado. Os fosfolipídeos também estão aumentados, assim como as HDL; em geral, observa-se redução dos níveis de LDL. Embora os efeitos sejam pronunciados com doses de 100 mcg de mestranol ou de etinilestradiol, a administração de doses de 50 mcg ou menos têm efeitos mínimos. As progestinas (particularmente os derivados da “19-nortestosterona”) tendem a antagonizar os efeitos dos estrogênios. As preparações que contêm pequenas quantidades de estrogênio e uma progestina podem diminuir ligeiramente os triglicerídeos e as HDL. 6. Efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos – A administração de contraceptivos orais provoca alterações no metabolismo dos carboidratos semelhantes àquelas observadas durante a gravidez. Ocorre redução na taxa de absorção de carboidratos a partir do trato gastrintestinal. A progesterona aumenta os níveis basais de insulina e os de insulina induzida pela ingestão de carboidratos. As preparações com progestinas mais potentes, como o norgestrel, podem causar reduções progressivas da tolerância aos carboidratos no decorrer de vários anos. Entretanto, as alterações na tolerância à glicose são reversíveis com a suspensão da medicação. 7. Efeitos sobre o sistema cardiovascular – Esses fármacos provocam pequenos aumentos do débito cardíaco associados à elevação das pressões sistólica e diastólica e da frequência cardíaca. A pressão normaliza-se quando o tratamento é concluído. Embora seja pequena na maioria das pacientes, a magnitude da alteração da pressão arterial é pronunciada em alguns casos. É importante acompanhar a pressão arterial em todas as pacientes. Há relatos de elevação da pressão arterial em algumas mulheres na pós-menopausa tratadas apenas com estrogênios. 8. Efeitos sobre a pele – Foi constatado que os contraceptivos orais aumentam a pigmentação da pele (cloasma). Esse efeito parece ser intensificado em mulheres de pele escura e expostas à luz ultravioleta. Algumas das progestinas semelhantes aos

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Fármacos endócrinos

androgênios podem aumentar a produção de sebo, causando acne em algumas pacientes. Entretanto, como o androgênio ovariano está suprimido, muitas pacientes percebem uma redução na produção de sebo, acne e crescimento terminal dos pelos. As preparações de contraceptivos orais sequenciais, bem como os estrogênios isoladamente, com frequência diminuem a produção de sebo.

usos clínicos A contracepção oral constitui a aplicação mais importante dos estrogênios e progestinas combinados. Dispõe-se de grande número de preparações para essa finalidade específica, algumas das quais estão relacionadas na Tabela 40-3. Elas são especialmente embaladas para facilitar a sua administração. Em geral, essas preparações são muito efetivas; quando esses agentes são administrados de acordo com as instruções, o risco de contracepção é muito pequeno. A taxa de gravidez com os agentes de associação é estimada em cerca de 5 a 12 por 100 mulheres-ano de risco. (Em condições de adesão perfeita da paciente, a taxa de gravidez deve ser de 0,5 a 1 por 100 mulheres-ano.) Foi observada a ocorrência de falha contraceptiva em algumas pacientes quando uma ou mais doses foram omitidas, quando também utilizaram fenitoína (que pode aumentar o catabolismo dos compostos), ou nos casos em que usaram antibióticos que alteram o ciclo êntero-hepático dos metabólitos. As progestinas e os estrogênios também são úteis no tratamento da endometriose. Quando o principal sintoma consiste em dismenorreia grave, a supressão da ovulação com estrogênio isoladamente pode ser acompanhada de períodos sem dor. Todavia, na maioria das pacientes, essa abordagem é inadequada. A administração em longo prazo de grandes doses de progestinas ou associações de progestinas e estrogênios impede a eliminação periódica do tecido endometrial e, em alguns casos, leva ao desenvolvimento de fibrose endometrial e impede a reativação de implantes por períodos prolongados de tempo. A exemplo da maioria das preparações hormonais, muitos dos efeitos indesejáveis consistem em ações fisiológicas ou farmacológicas, que são questionáveis apenas por não serem pertinentes à situação para a qual estão sendo usadas. Por conseguinte, deve-se escolher o produto que contém as menores quantidades efetivas de hormônios.

efeitos colaterais A incidência de toxicidades graves reconhecidas em associação ao uso desses fármacos é baixa – bem inferior aos riscos associados à gravidez. Ocorrem diversas alterações reversíveis no metabolismo intermediário. Os efeitos adversos menores são frequentes, porém a maioria é discreta, e muitos deles, transitórios. Os problemas persistentes podem responder a uma simples mudança na formulação da pílula. Embora não costume haver necessidade de suspender a medicação por esses motivos, até um terço de todas as pacientes que começaram a tomar contraceptivos orais suspende o seu uso por motivos diferentes do desejo de engravidar.

A. efeitos colaterais leves 1. Náuseas, mastalgia, sangramento inesperado e edema estão relacionados com a quantidade de estrogênio na preparação. Com frequência, esses efeitos podem ser aliviados por uma mudança da preparação, escolhendo-se um produto com menores quantidades de estrogênio, ou agentes que contenham progestinas com efeitos mais androgênicos.

2. Alterações nas proteínas séricas e outros efeitos sobre a função endócrina (ver anteriormente) devem ser considerados quando se avalia a função tireoidiana, suprarrenal ou hipofisária. Acredita-se que os aumentos na velocidade de hemossedimentação decorram dos níveis aumentados de fibrinogênio. 3. A cefaleia é discreta e, com frequência, transitória. Todavia, a enxaqueca com frequência se agrava, e foi relatada a sua associação com o aumento de acidentes vasculares encefálicos. Quando isso ocorre ou quando a enxaqueca surge durante a terapia com esses agentes, deve-se interromper o tratamento. 4. Algumas vezes, não ocorre sangramento por suspensão – mais frequentemente com preparações combinadas –, o que pode levar a certa confusão com relação à gravidez. Se isso estiver perturbando a paciente, pode-se recorrer a uma preparação diferente ou a outros métodos de contracepção.

B. efeitos colaterais moderados Qualquer um dos seguintes efeitos colaterais pode exigir a interrupção dos contraceptivos orais: 1. O sangramento inesperado constitui o problema mais comum associado ao uso de agentes progestacionais isoladamente para contracepção. Ocorre em até 25% das pacientes. É observado com mais frequência em pacientes que tomam preparações em baixas doses do que naquelas que usam pílulas de combinação com níveis mais elevados de progestina e estrogênio. Os contraceptivos orais bifásicos e trifásicos (Tabela 40-3) diminuem o sangramento inesperado, sem aumentar o conteúdo total de hormônio. 2. O ganho de peso é mais comum com o uso de fármacos combinados que contêm progestinas semelhantes aos androgênios. Em geral, pode ser controlado ao se trocar o contraceptivo por uma preparação com menos efeito de progestina ou com dieta. 3. Pode ocorrer aumento da pigmentação cutânea, particularmente em mulheres de pele escura. Tende a aumentar com o passar do tempo, sendo a incidência de cerca de 5% no final do primeiro ano e de cerca de 40% depois de 8 anos. Acredita-se que o aumento da pigmentação seja exacerbado pela deficiência de vitamina B. Com frequência, é reversível com a interrupção da medicação, mas pode desaparecer muito lentamente. 4. A acne pode ser exacerbada por agentes que contêm progestinas semelhantes aos androgênios (Tabela 40-2), já os agentes com grandes quantidades de estrogênio geralmente produzem uma acentuada melhora da acne. 5. O hirsutismo pode ser agravado pelos derivados da “19-nortestosterona”, e, nessas pacientes, prefere-se o uso de associações com progestinas não androgênicas. 6. Foi relatada a ocorrência de dilatação ureteral semelhante àquela observada durante a gravidez, sendo a bacteriúria mais frequente. 7. As infecções vaginais são mais comuns e de tratamento mais difícil em pacientes que usam contraceptivos orais. 8. Ocorre amenorreia em algumas pacientes. Após a interrupção da administração de contraceptivos orais, 95% das pacientes com história menstrual normal apresentam períodos regulares, e todas, à exceção de um pequeno número, voltam a ter ciclos normais em poucos meses. Todavia, algumas pacientes permanecem amenorreicas durante vários anos. Muitas dessas pacientes também apresentam galactorreia. As pacientes que tinham irregularidades menstruais

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

antes do uso de contraceptivos orais mostram-se particularmente suscetíveis à amenorreia prolongada quando os agentes são interrompidos. Os níveis de prolactina devem ser determinados nessas pacientes, visto que muitas delas apresentam prolactinomas.

C. efeitos colaterais graves 1. Distúrbios vasculares – A tromboembolia foi um dos primeiros efeitos graves não previstos a serem relatados e tem sido o mais estudado. a. Doença tromboembólica venosa – Em mulheres que não usam contraceptivos orais, ocorre doença tromboembólica superficial ou profunda em cerca de 1 a cada 1.000 mulheres-ano. A incidência global desses distúrbios em pacientes que utilizam contraceptivos orais em baixas doses é cerca de três vezes maior. O risco desse distúrbio aumenta durante o primeiro mês de uso dos contraceptivos orais e permanece constante por vários anos ou mais. O risco volta ao normal dentro de um mês quando se suspende o contraceptivo oral. O risco de trombose venosa ou de embolia pulmonar apresenta-se aumentado entre mulheres com predisposição, como estase, alteração dos fatores da coagulação, como antitrombina III, níveis elevados de homocisteína ou lesão. Os distúrbios genéticos, inclusive mutações nos genes que controlam a produção de proteína C (fator V de Leiden), proteína S, cofator hepático II e outros, aumentam muito o risco de tromboembolia venosa. A incidência desses distúrbios é demasiado baixa para que se efetue uma triagem por métodos atuais com relação custo-benefício favorável; todavia, a ocorrência pregressa de episódios ou a obtenção de uma história familiar podem ser úteis na identificação de pacientes com risco aumentado. A incidência de tromboembolia venosa parece estar relacionada com o conteúdo de estrogênio, mas não de progestina, dos contraceptivos orais, e não relaciona-se com a idade, com o número de partos, com a presença de obesidade leve ou com o tabagismo. A diminuição do fluxo sanguíneo venoso, a proliferação endotelial nas veias e artérias e o aumento da coagulabilidade do sangue em consequência de alterações nas funções plaquetárias e no sistema fibrinolítico contribuem para o aumento na incidência de trombose. O principal inibidor plasmático da trombina, a antitrombina III, está consideravelmente diminuído durante o uso de contraceptivos orais. Essa alteração, que já é observada no primeiro mês de tratamento, perdura enquanto o tratamento for mantido, porém desaparece dentro de um mês após a interrupção do fármaco. b. Infarto do miocárdio – O uso de contraceptivos orais está associado a um risco ligeiramente maior de infarto do miocárdio em mulheres obesas, com história de pré-eclâmpsia ou de hipertensão, ou que apresentam hiperlipoproteinemia ou diabetes. Verifica-se um risco muito mais alto nas mulheres que fumam. O risco atribuível aos contraceptivos orais em mulheres com 30 a 40 anos que não fumam é de cerca de 4 casos por 100.000 usuárias por ano, em comparação com 185 casos por 100.000 entre mulheres de 40 a 44 anos que fumam bastante. Acredita-se que a associação ao infarto do miocárdio envolve uma aceleração da aterogênese, devido à redução da tolerância à glicose, aos níveis diminuídos de HDL, aos níveis elevados de LDL e a um aumento da agregação plaquetária. Além disso, a facilitação do espasmo arterial coronariano pode desempenhar uma função em algumas dessas pacientes. O componente progestacional dos contraceptivos orais diminui os níveis de HDL-colesterol em proporção à atividade androgênica da progestina. Por conseguinte, o efeito final dependerá da composição

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específica da pílula utilizada e da suscetibilidade da paciente aos efeitos específicos. Estudos recentes sugerem que o risco de infarto não está aumentado em usuárias que abandonaram o uso de contraceptivos orais. c. Doença vascular cerebral – O risco de acidente vascular encefálico (AVE) concentra-se em mulheres com mais de 35 anos. Ele está aumentado em usuárias atuais de contraceptivos orais, mas não nas que deixaram de usá-los. Entretanto, foi constatado um aumento na incidência de hemorragia subaracnoidea entre usuárias tanto atuais como passadas, que pode aumentar com o passar do tempo. O risco de AVE trombótico ou hemorrágico, atribuível ao uso de contraceptivos orais (com base em preparações mais antigas com doses mais altas), foi estimado em cerca de 37 casos por 100.000 usuárias por ano. Em resumo, os dados disponíveis indicam que os contraceptivos orais aumentam o risco de vários distúrbios cardiovasculares em todas as idades, tanto em fumantes como em não fumantes. Todavia, esse risco parece concentrar-se em mulheres com 35 anos ou mais que fumam intensamente. É evidente que esses fatores de risco devem ser considerados em cada paciente para a qual se considera o uso de contraceptivos orais. Alguns especialistas sugerem que se faça uma triagem quanto à coagulopatia antes de se iniciar o uso de contraceptivo oral. 2. Distúrbios gastrintestinais – Foram relatos muitos casos de icterícia colestática em pacientes em uso de fármacos contendo progestina. As diferenças na incidência desses distúrbios de uma população para outra sugerem a participação de fatores genéticos. A icterícia causada por esses agentes assemelha-se àquela produzida por outros esteroides 17-alquil substituídos. Ocorre com mais frequência nos primeiros três ciclos e é particularmente comum em mulheres com história de icterícia colestática durante a gravidez. A icterícia e o prurido desaparecem 1 a 8 semanas após a interrupção do fármaco. Foi também constatado que esses agentes aumentam a incidência de doença sintomática da vesícula biliar, inclusive colecistite e colangite. Isso provavelmente resulta das alterações responsáveis pela icterícia e de alterações dos ácidos biliares já descritas. Além disso, parece que a incidência de adenomas hepáticos aumenta em mulheres que usam contraceptivos orais. Foi também relatada a ocorrência de doença intestinal isquêmica secundária à trombose das artérias celíaca e mesentéricas superior e inferior em mulheres que utilizam esses fármacos. 3. Depressão – Em cerca de 6% das pacientes tratadas com algumas preparações, ocorre depressão em grau suficiente para exigir a interrupção do tratamento. 4. Câncer – A ocorrência de tumores malignos em pacientes em uso de contraceptivos orais foi muito estudada. Hoje, tornou-se claro que esses compostos reduzem o risco de câncer endometrial e ovariano. O risco de câncer de mama durante toda a vida, na população como um todo, não parece ser afetado pelo uso de contraceptivos orais. Alguns estudos mostraram um risco aumentado em mulheres mais jovens, e é possível que os tumores que se desenvolvem nessas mulheres se tornem clinicamente aparentes em uma idade mais precoce. A relação entre o risco de câncer cervical e o uso de contraceptivos orais continua controversa. Convém assinalar que vários estudos recentes associam o uso de contraceptivos orais em mulheres com infecção pelo papilomavírus humano a um risco aumentado de câncer cervical.

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Fármacos endócrinos

5. Outros – Além dos efeitos já mencionados, foram relatadas várias outras reações adversas, para as quais não se estabeleceu nenhuma relação causal. Nesse grupo estão incluídos alopecia, eritema multiforme, eritema nodoso e outros distúrbios da pele.

Contraindicações e precauções

endometrial. A supressão da secreção endógena de estrogênio pode estar associada a uma redução reversível da densidade óssea, e as alterações nos lipídeos plasmáticos estão associadas a um risco aumentado de aterosclerose. O método de implante de progestina utiliza a implantação subcutânea de cápsulas com etonogestrel. Essas cápsulas liberam de um quinto a um terço de esteroides em comparação com os agentes orais, são muito efetivas e duram 2 a 4 anos. Os baixos níveis de hormônio exercem pouco efeito sobre o metabolismo das lipoproteínas e dos carboidratos ou sobre a pressão arterial. As desvantagens incluem a necessidade de inserção e remoção cirúrgicas das cápsulas, bem como a ocorrência de sangramento irregular em lugar das menstruações previsíveis. Em um pequeno número de mulheres, foi observado uma associação entre a hipertensão intracraniana e um tipo mais antigo de implante que usa norgestrel. As pacientes que apresentam cefaleia ou distúrbios visuais devem ser avaliadas à procura de papiledema. A contracepção com progestinas mostra-se útil em pacientes com doença hepática, hipertensão, psicose ou deficiência intelectual ou tromboembolia anterior. Os efeitos colaterais consistem em cefaleia, tontura, distensão e ganho de peso de 1 a 2 kg, bem como redução reversível da tolerância à glicose.

Esses fármacos estão contraindicados para pacientes com tromboflebite, fenômenos tromboembólicos, bem como distúrbios cardiovasculares e vasculares cerebrais ou história pregressa desses distúrbios. Os contraceptivos orais não devem ser utilizados no tratamento do sangramento vaginal, quando a causa não é conhecida. Seu uso deve ser evitado em pacientes com tumores de mama suspeitos ou diagnosticados ou com outras neoplasias dependentes de estrogênio. Como essas preparações têm produzido um agravamento dos distúrbios preexistentes, devem ser evitadas ou usadas com cautela em pacientes com doença hepática, asma, eczema, enxaqueca, diabetes, hipertensão, neurite óptica, neurite retrobulbar ou distúrbios convulsivos. Os contraceptivos orais podem provocar edema; por esse motivo, devem ser utilizados com muita cautela em pacientes com insuficiência cardíaca ou nas quais o edema é indesejável ou perigoso. Os estrogênios podem aumentar a velocidade de crescimento de fibroides. Por conseguinte, para mulheres portadoras desses tumores, devem-se escolher agentes com as menores quantidades de estrogênio e as progestinas mais androgênicas. O uso de agentes progestacionais isoladamente para contracepção pode ser de particular utilidade nesses pacientes (ver adiante). Esses fármacos estão contraindicados para adolescentes nas quais o fechamento das epífises não está completo. As mulheres em uso de contraceptivos orais devem ser informadas quanto à ocorrência de uma importante interação com os agentes antimicrobianos. Como a flora gastrintestinal normal aumenta o ciclo êntero-hepático (e a biodisponibilidade) dos estrogênios, os agentes antimicrobianos que interferem nesses microrganismos podem reduzir a eficácia dos contraceptivos orais. Além disso, a coadministração com potentes indutores das enzimas do metabolismo microssômico hepático, como a rifampicina, pode aumentar o catabolismo hepático dos androgênios e das progestinas e diminuir a eficácia dos contraceptivos orais.

A gravidez pode ser evitada após o coito pela administração de estrogênio isoladamente, progestina também isoladamente ou em associação (contracepção “do dia seguinte”). Quando o tratamento é iniciado dentro de 72 horas, mostra-se efetivo em 99% dos casos. A Tabela 40-4 fornece alguns esquemas efetivos. Com frequência, os hormônios são administrados com antieméticos, visto que 40% das pacientes apresentam náuseas ou vômitos. Outros efeitos colaterais consistem em cefaleia, tontura, hipersensibilidade das mamas e cólicas abdominais e câimbras nas pernas. A proposta de tornar esses agentes disponíveis sem a necessidade de prescrição nos Estados Unidos gerou considerável controvérsia. A mifepristona, um antagonista dos receptores de progesterona e de glicocorticoides, exerce um efeito luteolítico e mostra-se efetiva como contraceptivo pós-coito. Quando associada a uma prostaglandina, constitui também um abortivo efetivo.

Contracepção apenas com progestinas

efeitos benéficos dos contraceptivos orais

As progestinas em pequenas doses, quando administradas por via oral ou na forma de implantes sob a pele, podem ser usadas para contracepção. Mostram-se particularmente apropriadas para uso em pacientes nas quais a administração de estrogênio não é indicada. São quase tão efetivas quanto os dispositivos intrauterinos ou as pílulas de combinação que contêm 20 a 30 mcg de etinilestradiol. Verifica-se uma alta incidência de sangramento anormal. Pode-se obter também uma contracepção efetiva mediante a injeção de 150 mg de acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA), a cada 3 meses. Depois de uma dose de 150 mg, a ovulação é inibida durante pelo menos 14 semanas. Quase todas as usuárias apresentam episódios de perda de sangue e de sangramento imprevisíveis. A perda de sangue e o sangramento diminuem com o passar do tempo, sendo comum a ocorrência de amenorreia. Essa preparação não é desejável para mulheres que planejam uma gravidez pouco depois da interrupção do tratamento, visto que a supressão da ovulação pode persistir, algumas vezes, por um período de até 18 meses após a última injeção. O uso prolongado de DMPA diminui a perda de sangue menstrual e está associado a um risco diminuído de câncer

Contraceptivos pós-coito

Tornou-se evidente que a redução na dose dos componentes dos contraceptivos orais diminuiu acentuadamente os efeitos adversos leves e graves, proporcionando assim, um método relativamente seguro e conveniente de contracepção para muitas mulheres jovens. Foi também constatado que o tratamento com contraceptivos orais está associado a muitos benefícios

TABeLA 40-4 esquemas para uso de contraceptivos pós-coito Estrogênios conjugados: 10 mg, 3 ×/dia durante 5 dias Etinilestradiol: 2,5 mg, 2 ×/dia durante 5 dias Dietilestilbestrol: 50 mg/dia durante 5 dias Mifepristona: 600 mg, 1 ×, com misoprostol, 400 mcg , 1×1 L-norgestrel: 1,5 mg, 1 ×2 2 L- norgestrel: 0,75 mg, 2 ×/dia no dia 1 Norgestrel: 0,5 mg, com etinilestradiol, 0,05 mg2 : 2 comprimidos e, a seguir, 2 em 12 horas. 1

Mifepristona administrada no dia 1, misoprostol, no dia 3.

2

Vendidos como kits contraceptivos de emergência.

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

não relacionados com a contracepção. Entre esses benefícios, destaca-se uma redução no risco de cistos ovarianos, cânceres de ovário e endometrial e doença mamária benigna. Verifica-se uma menor incidência de gravidez ectópica. A deficiência de ferro e a artrite reumatoide são menos comuns, e o seu uso pode diminuir os sintomas pré-menstruais, a dismenorreia, a endometriose, a acne e o hirsutismo.

„ inibidores e AntAgonistAs dos estrogÊnios e dA ProgesteronA tAmoxifeno e AgonistAs PArciAis relAcionAdos Aos estrogÊnios O tamoxifeno, um inibidor agonista parcial e competitivo do estradiol no receptor de estrogênio (Figura 40-5), foi o primeiro modulador seletivo dos receptores de estrogênio a ser introduzido. O mecanismo de suas relações de agonista/antagonista misto com o receptor de estrogênio foi intensamente estudado, porém ainda não está totalmente elucidado. As hipóteses incluem o recrutamento de diferentes correguladores para o receptor de estrogênio quando se liga ao tamoxifeno, em lugar de se ligar ao estrogênio, ativação diferencial de heterodímeros (ERα-ERβ) versus homodímeros, competição do ERα pelo ERβ e outros mecanismos possíveis. É bastante utilizado no tratamento paliativo do câncer de mama em mulheres na pós-menopausa e foi aprovado para quimioprevenção do câncer de mama em mulheres de alto risco (ver Capítulo 54). Trata-se de um agente não esteroide (ver estrutura adiante), administrado por via oral. Os níveis plasmáticos máximos são alcançados em poucas horas. O tamoxifeno tem meia-vida inicial de 7 a 14 horas na circulação e é excretado sobretudo pelo fígado. É administrado em doses de 10 a 20 mg, duas vezes ao dia. Em 25% das pacientes, ocorrem ondas de calor, náuseas e vômitos, e são observados muitos outros efeitos colaterais menores. Estudos efetuados em pacientes tratadas com tamoxifeno como terapia adjuvante do câncer de mama em estágio inicial mostraram uma redução de 35% no câncer de mama contralateral. Todavia, a terapia adjuvante administrada depois de cinco anos a pacientes com câncer de mama não produziu qualquer melhoria adicional no desfecho. De fato, as linhagens resistentes de células tumorais podem reconhecer o tamoxifeno como agonista, e não como antagonista, talvez devido a alterações nos correguladores que interagem com o receptor de estrogênio. O toremifeno é um composto estruturalmente semelhante, com propriedades, indicações e toxicidades muito similares. OCH2CH2N

C

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Em pacientes tratadas com tamoxifeno após menopausa espontânea ou cirúrgica, foi também relatada a prevenção da perda esperada da densidade óssea da coluna lombar e das alterações dos lipídeos plasmáticos, compatível com uma redução no risco de aterosclerose. Todavia, essa atividade agonista também afeta o útero e pode aumentar o risco de câncer endometrial. O raloxifeno é outro agonista-antagonista parcial dos estrogênios em alguns tecidos-alvo, mas não em todos eles. Possui efeitos semelhantes sobre os lipídeos e sobre o osso, mas não parece estimular o endométrio ou a mama. Embora esteja sujeito a um elevado efeito de primeira passagem, o raloxifeno apresenta um volume de distribuição muito grande e uma meia-vida longa (> 24 horas), de modo que pode ser administrado uma vez ao dia. O raloxifeno foi aprovado nos Estados Unidos para a prevenção da osteoporose na pós-menopausa e para profilaxia do câncer de mama em mulheres com fatores de risco. Novos SERM foram desenvolvidos e um deles, o bazedoxifeno, em associação com estrogênios conjugados, está aprovado para o tratamento dos sintomas da menopausa e a profilaxia da osteoporose pós-menopausa. O clomifeno é um estrogênio fraco, um agonista parcial mais antigo, que também atua como inibidor competitivo dos estrogênios endógenos (Figura 40-5). É usado como agente indutor da ovulação (ver adiante).

mifePristonA (ru 486) A mifepristona é um “19-noresteroide”, que se liga firmemente ao receptor de progesterona, inibindo a atividade da progesterona. O fármaco tem propriedades luteolíticas em 80% das mulheres quando administrado na metade do período lúteo. O mecanismo desse efeito não é conhecido, mas pode fornecer a base para o uso da mifepristona como contraceptivo (em oposição a um abortivo). Todavia, como o composto possui meia-vida longa, a administração de grandes doses pode prolongar a fase folicular do ciclo subsequente, dificultando o seu uso contínuo para essa finalidade. A administração de 600 mg em dose única mostra-se efetiva como contraceptivo pós-coito de emergência, embora possa resultar em atraso da ovulação no ciclo seguinte. Conforme assinalado no Capítulo 39, o fármaco liga-se também ao receptor de glicocorticoides e atua como antagonista. Estudos clínicos limitados sugerem que a mifepristona ou outros análogos com propriedades semelhantes são úteis no tratamento da endometriose, síndrome de Cushing, câncer de mama e, possivelmente, outras neoplasias, como meningiomas que contêm receptores de glicocorticoides ou de progesterona. H3C

CH3 N

CH3

OH

CH3

H3C

C

CCH3

C O

CH2CH3

Tamoxifeno

Mifepristona

Até o momento, o principal uso da mifepristona tem sido a interrupção da gravidez em seu estágio inicial. A administração de doses de 400 a 600 mg/dia, durante 4 dias, ou de 800 mg/dia

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seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

associado à sepse, de modo que se recomenda que ambos os fármacos sejam administrados por via oral a todas as pacientes. A ZK 98734 (lilopristona) é um potente inibidor da progesterona experimental e abortivo em doses de 25 mg duas vezes ao dia. À semelhança da mifepristona, parece também exercer uma atividade antiglicocorticoide.

Hipotálamo

GnRH

– +/–

+ –

Adeno-hipófise

Antagonistas do GnRH Agonistas do GnRH

Clomifeno Contraceptivos orais, danazol

FSH, LH

Ovário Progesterona (Fase lútea) –

Cetoconazol, danazol

–

Anastrozol, outros

Testosterona Androstenediona

Estradiol

Estrona –

+/–

Estriol Fulvestranto SERM

Elemento de resposta dos estrogênios Expressão nas células responsivas ao estrogênio

FiGurA 40-5 Controle da secreção ovariana e ações de seus hormônios. Na fase folicular, o ovário produz principalmente estrogênios; na fase lútea, estrogênios e progesterona. SERM, moduladores seletivos dos receptores de estrogênio. Ver o texto. durante 2 dias resultou em término bem-sucedido da gravidez em mais de 85% das mulheres estudadas. O principal efeito colateral consistiu em sangramento prolongado, que, na maioria das ocasiões, não exigiu tratamento. Foi constatada a eficácia da associação de uma dose única oral de 600 mg de mifepristona e de um pessário vaginal contendo 1 mg de prostaglandina E1 ou de misoprostol oral para interromper a gravidez em mais de 95% das pacientes tratadas durante as primeiras sete semanas após a concepção. Os efeitos colaterais das medicações consistiram em vômitos, diarreia e dor abdominal ou pélvica. Até 5% das pacientes apresentaram sangramento vaginal, exigindo intervenção. Devido a esses efeitos colaterais, a mifepristona só é administrada por médicos em centros de planejamento familiar. Nota: em um número muito pequeno de casos, o uso de um comprimido vaginal para a dose de prostaglandina foi

dAnAzol O danazol, um derivado isoxazol da etisterona (17α-etiniltestosterona), com fracas atividades progestacional, androgênica e glicocorticoide, é utilizado para suprimir a função ovariana. O danazol inibe o surto de LH e de FSH na metade do ciclo e pode impedir o aumento compensatório do LH e do FSH que ocorre após castração em animais; todavia, não diminui de forma significativa nem suprime os níveis basais de LH ou de FSH em mulheres normais (Figura 40-5). O danazol liga-se aos receptores de androgênio, progesterona e glicocorticoides e pode translocar o receptor de androgênio para dentro do núcleo, dando início à síntese de RNA específica para androgênios. O danazol não se liga a receptores intracelulares de estrogênio, porém conecta-se à globulina de ligação dos hormônios sexuais e à globulina de ligação de corticosteroides. Inibe a P450scc (a enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol), a 3β-hidroxiesteroide desidrogenase, a 17α-hidroxiesteroide desidrogenase, a P450c17 (17α-hidroxilase), a P450c11 (11β-hidroxilase) e a P450c21 (21β-hidroxilase). Todavia, não inibe a aromatase, a enzima necessária para a síntese de estrogênio. O danazol aumenta a depuração média da progesterona, provavelmente ao competir com o hormônio pelas proteínas de ligação; pode exercer efeitos semelhantes sobre outros hormônios esteroides ativos. A etisterona, um importante metabólito do danazol, exerce efeitos tanto progestacionais como androgênicos leves. O danazol é metabolizado lentamente nos seres humanos, com meia-vida de mais de 15 horas. Isso resulta em níveis circulantes estáveis quando administrado duas vezes ao dia. É muito concentrado no fígado, nas glândulas suprarrenais e nos rins, e excretado tanto nas fezes como na urina. O danazol tem sido usado como inibidor da função gonadal, e a sua principal aplicação é no tratamento da endometriose. Para essa finalidade, pode ser administrado em uma dose de 600 mg/dia. A dose é reduzida para 400 mg/dia depois de um mês e para 200 mg/dia em dois meses. Cerca de 85% das pacientes exibem uma melhora acentuada em 3 a 12 meses. O danazol também tem sido usado no tratamento da doença fibrocística da mama e em distúrbios hematológicos ou alérgicos, incluindo a hemofilia, a doença de Christmas, a púrpura trombocitopênica idiopática e o edema angioneurótico. Os principais efeitos colaterais consistem em ganho de peso, edema, diminuição do tamanho das mamas, acne e pele oleosa, maior crescimento dos pelos, voz grave, cefaleia, ondas de calor, alterações da libido e câimbras musculares. Embora seja muito comum observar efeitos colaterais leves, raramente é necessário interromper o uso do fármaco devido à ocorrência desses efeitos. Em certas ocasiões, em virtude de sua atividade glicocorticoide inerente, o danazol pode causar supressão da suprarrenal. O danazol deve ser usado com muita cautela em pacientes com disfunção hepática, pois há relatos de que o fármaco provoca lesão hepatocelular leve a moderada em algumas pacientes, com base nas alterações enzimáticas observadas. Seu uso está contraindicado durante a gravidez e a amamentação, porque pode produzir anormalidades urogenitais no lactente.

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

outros inibidores O anastrozol, um inibidor não esteroide seletivo da aromatase (a enzima necessária para a síntese de estrogênio, Figuras 40-2 e 40-5), mostra-se efetivo em algumas mulheres cujos tumores de mama se tornaram resistentes ao tamoxifeno (ver Capítulo 54). O letrozol assemelha-se ao anastrozol. O exemestano, uma molécula esteroide, é um inibidor irreversível da aromatase. À semelhança do anastrozol e do letrozol, o exemestano foi aprovado para uso em mulheres com câncer de mama avançado (ver Capítulo 54). Vários outros inibidores da aromatase estão sendo objeto de estudos clínicos em pacientes com câncer de mama. O fadrozol é um inibidor não esteroide (triazol) oral da atividade da aromatase. Esses compostos parecem tão efetivos quanto o tamoxifeno. Além de seu uso no câncer de mama, os inibidores da aromatase têm sido utilizados com sucesso como adjuvantes dos antagonistas dos estrogênios no tratamento da puberdade precoce e como tratamento primário na síndrome de aromatase excessiva. O fulvestranto é um antagonista puro dos receptores de estrogênio, que tem sido um pouco mais efetivo do que os agentes com efeitos agonistas parciais em algumas pacientes que se tornaram resistentes ao tamoxifeno. O fulvestranto está aprovado para uso em pacientes com câncer de mama que se tornaram resistentes ao tamoxifeno. O ICI 164,384 é um antagonista mais recente, que inibe a dimerização do receptor de estrogênio ocupado e que interfere na sua ligação ao DNA. O GnRH e seus análogos (nafarrelina, busserrelina, etc.) tornaram-se importantes tanto para estimular como para inibir a função ovariana. Esses fármacos são discutidos no Capítulo 37.

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idade reprodutiva. A síndrome caracteriza-se por hiperandrogenismo ovariano dependente de gonadotrofinas, associado a anovulação e infertilidade. Com frequência, o distúrbio é acompanhado de hiperandrogenismo suprarrenal. O clomifeno provavelmente bloqueia a influência inibitória de retroalimentação dos estrogênios sobre o hipotálamo, produzindo um surto de gonadotrofinas, que resulta em ovulação.

usos clínicos O clomifeno é utilizado no tratamento de distúrbios da ovulação em pacientes que desejam engravidar. Em geral, uma única ovulação é induzida por um ciclo único de terapia, e a paciente precisa ser tratada repetidas vezes até engravidar, visto que a função ovulatória normal geralmente não se restabelece. O composto não tem nenhum valor em pacientes com insuficiência ovariana ou hipofisária. Quando se administra clomifeno em doses de 100 mg/dia durante cinco dias, observa-se uma elevação dos níveis plasmáticos de LH e de FSH depois de vários dias. Nas pacientes que ovulam, a elevação inicial é seguida de um segundo aumento dos níveis de gonadotrofinas, imediatamente antes da ovulação.

efeitos colaterais

efeitos farmacológicos

Os efeitos colaterais mais comuns em pacientes tratadas com clomifeno consistem em ondas de calor, que se assemelham àquelas apresentadas por pacientes na menopausa. Essas ondas de calor tendem a ser discretas e desaparecem com a suspensão do fármaco. Existem relatos ocasionais de sintomas oculares, devido à intensificação e ao prolongamento de pós-imagens. Em geral, esses sintomas são de curta duração. Em certas ocasiões, foi relatada a ocorrência de cefaleia, constipação intestinal, reações cutâneas alérgicas e queda reversível dos cabelos. O uso efetivo do clomifeno está associado a alguma estimulação dos ovários e, em geral, ao aumento de tamanho dos ovários. O grau de aumento tende a ser maior e a sua incidência mais elevada em pacientes que já apresentam ovários aumentados no início da terapia. Foram também relatados vários outros sintomas, como náuseas, vômitos, aumento da tensão nervosa, depressão, fadiga, hipersensibilidade das mamas, ganho de peso, frequência urinária e menstruação intensa. Todavia, esses sintomas parecem resultar das alterações hormonais associadas a um ciclo menstrual ovulatório, mais do que da medicação. A incidência de gravidez múltipla é de cerca de 10%. Não foi constatado ter o clomifeno qualquer efeito colateral quando administrado inadvertidamente a mulheres já grávidas.

A. Mecanismos de ação

Contraindicações e precauções

O clomifeno é um agonista parcial nos receptores de estrogênio. Os efeitos agonistas estrogênicos são mais bem demonstrados em animais com deficiência gonádica pronunciada. Foi também constatado que o clomifeno inibe efetivamente a ação de estrogênios mais potentes. Nos seres humanos, esse efeito leva ao aumento da secreção de gonadotrofinas e estrogênios ao inibir a retroalimentação negativa do estradiol sobre as gonadotrofinas (Figura 40-5).

É preciso ter precauções especiais em pacientes com ovários de tamanho aumentado. Acredita-se que essas mulheres sejam mais sensíveis ao fármaco, devendo, portanto, receber pequenas doses. Qualquer paciente que se queixe de sintomas abdominais deve ser examinada cuidadosamente. Ocorre aumento máximo do ovário depois de um curso de cinco dias de tratamento, e muitas pacientes podem exibir um aumento palpável no tamanho do ovário em torno do 7o ao 10o dia. O tratamento com clomifeno por mais de um ano pode estar associado a risco aumentado de câncer ovariano de baixo grau; entretanto, a evidência desse efeito não é conclusiva. Além disso, é preciso ter precauções especiais com pacientes que apresentam sintomas visuais associados à terapia com clomifeno, pois esses sintomas podem tornar certas atividades mais perigosas, como dirigir automóveis.

AGeNTes iNDuTores DA oVuLAÇÃo clomifeno O citrato de clomifeno, um agonista estrogênico parcial, está estreitamente relacionado com o estrogênio clorotrianiseno (Figura 40-3). Esse composto é bem absorvido quando administrado por via oral. Apresenta meia-vida de 5 a 7 dias e é excretado primariamente na urina. Apresenta ligação significativa às proteínas e circulação êntero-hepática; distribui-se no tecido adiposo.

B. efeitos A importância farmacológica desse composto reside na sua capacidade de estimular a ovulação em mulheres com oligomenorreia ou amenorreia e com disfunção ovulatória. A maioria das pacientes apresenta síndrome do ovário policístico, um distúrbio comum que acomete 7% das mulheres em

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Fármacos endócrinos

ouTros FárMACos uTiLizADos Nos DisTÚrBios DA oVuLAÇÃo Além do clomifeno, são usados vários outros agentes hormonais e não hormonais no tratamento dos distúrbios anovulatórios. Esses fármacos são discutidos no Capítulo 37.

„ os testículos (AndrogÊnios e esteroides AnAbólicos, AntiAndrogÊnios e contrAcePçÃo mAsculinA) O testículo, à semelhança do ovário, desempenha funções tanto gametogênicas como endócrinas. O início da função gametogênica dos testículos é controlado, em grande parte, pela secreção hipofisária de FSH. São também necessárias concentrações elevadas de testosterona localmente para a produção contínua de espermatozoides nos túbulos seminíferos. As células de Sertoli nos túbulos seminíferos podem constituir a fonte do estradiol produzido pelos testículos por meio da aromatização da testosterona sintetizada localmente. Com a estimulação do LH, a testosterona é sintetizada pelas células intersticiais ou de Leydig que se encontram nos espaços entre os túbulos seminíferos. As células de Sertoli no testículo sintetizam e secretam uma variedade de proteínas ativas, incluindo o fator inibitório dos ductos de Müller, a inibina e a activina. Assim como no ovário, a inibina e a activina parecem ser o produto de três genes, que produzem uma subunidade α comum e duas subunidades β, A e B. A activina é constituída de duas subunidades β (βAβB). Existem duas inibinas (A e B), que contêm a subunidade α e uma das subunidades β. A activina estimula a liberação hipofisária de FSH e assemelha-se estruturalmente ao fator transformador de crescimento β, que também aumenta o FSH. As inibinas, em combinação com a testosterona e com a di-hidrotestosterona, são responsáveis pela inibição da secreção hipofisária de FSH por retroalimentação.

ANDroGÊNios e esTeroiDes ANABÓLiCos Nos seres humanos, a testosterona é o androgênio mais importante secretado pelo testículo. As vias de síntese da testosterona nos testículos assemelham-se àquelas anteriormente descritas para a glândula suprarrenal e para os ovários (Figuras 39-1 e 40-2). Nos homens, são produzidos cerca de 8 mg de testosterona por dia. Cerca de 95% são sintetizados pelas células de Leydig, e apenas 5% pelas glândulas suprarrenais. O testículo também secreta pequenas quantidades de outro androgênio potente, a di-hidrotestosterona, bem como androstenediona e desidroepiandrosterona, que são androgênios fracos. A pregnenolona e a progesterona, bem como seus derivados 17-hidroxilados, também são liberados em pequenas quantidades. Os níveis plasmáticos de testosterona no homem são de cerca de 0,6 mcg/ dL depois da puberdade e parecem declinar depois dos 50 anos. A testosterona também é encontrada no plasma de mulheres,

em concentrações de cerca de 0,03 mcg/dL e provém, em proporções aproximadamente iguais, dos ovários e das glândulas suprarrenais, bem como da conversão periférica de outros hormônios. Cerca de 65% da testosterona circulante está ligada à globulina de ligação dos hormônios sexuais. Os níveis plasmáticos de SHBG são aumentados pelo estrogênio, pelo hormônio tireoidiano e em pacientes com cirrose hepática. Os níveis apresentam-se diminuídos pelos estrogênios e pelo hormônio do crescimento, sendo mais baixos em indivíduos obesos. A maior parte da testosterona remanescente está ligada à albumina. Cerca de 2% permanecem livres e disponíveis para penetrar nas células, onde se ligam a receptores intracelulares.

Metabolismo Em muitos tecidos-alvo, a testosterona é convertida em di-hidrotestosterona pela 5α-redutase. Nesses tecidos, a di-hidrotestosterona constitui o principal androgênio ativo. A conversão da testosterona em estradiol pela aromatase P450 também ocorre em alguns tecidos, inclusive no tecido adiposo, no fígado e no hipotálamo, onde pode ser importante na regulação da função gonádica. A principal via de degradação da testosterona nos seres humanos ocorre no fígado, com redução da dupla ligação e da cetona no anel A, conforme observado em outros esteroides com configuração ∆4-cetona nesse anel. Esse processo causa a produção de substâncias inativas, como androsterona e etiocolanolona, que são então conjugadas e excretadas na urina. A androstenediona, a desidroepiandrosterona (DHEA) e o sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS) também são produzidos em quantidades significativas nos seres humanos, embora a maior parte da síntese ocorra nas glândulas suprarrenais, e não nos testículos. Contribuem para o processo de maturação normal, sustentando outras alterações puberais dependentes de estrogênio no ser humano, primariamente o desenvolvimento dos pelos púbicos e axilares, além da maturação óssea. Conforme assinalado no Capítulo 39, alguns estudos sugerem que a DHEA e o DHEAS podem ter outros efeitos metabólicos e sobre o SNC, prolongando a vida em coelhos. No homem, podem melhorar a sensação de bem-estar e inibir a aterosclerose. Em um estudo clínico controlado por placebo em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, a DHEA demonstrou alguns efeitos benéficos (ver “Androgênios suprarrenais”, Capítulo 39). Os androgênios suprarrenais são, em grande parte, metabolizados da mesma forma que a testosterona. Ambos os esteroides – porém em particular a androstenediona – podem ser convertidos pelos tecidos periféricos em estrona em quantidades muito pequenas (1 a 5%). A enzima aromatase P450, que é responsável por essa conversão, também é encontrada no cérebro, e acredita-se que desempenhe uma importante função no desenvolvimento.

efeitos fisiológicos No homem normal, a testosterona ou seu metabólito ativo, a 5α-di-hidrotestosterona, são responsáveis pelas inúmeras alterações que ocorrem na puberdade. Além das propriedades gerais dos androgênios na promoção do crescimento dos tecidos corporais, esses hormônios são responsáveis pelo crescimento do pênis e da bolsa escrotal. As alterações na pele incluem o aparecimento dos pelos púbicos e axilares, assim como da barba. As glândulas sebáceas tornam-se mais ativas, e a pele tende

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

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a tornar-se mais espessa e mais oleosa. A laringe cresce, e as cordas vocais tornam-se mais espessas, resultando em uma voz de timbre mais grave. O crescimento do esqueleto é estimulado, com aceleração do fechamento das epífises. Outros efeitos são o crescimento da próstata e das glândulas seminais, o escurecimento da pele e o aumento da circulação cutânea. Os androgênios desempenham uma importante função na estimulação e na manutenção da função sexual no homem. Aumentam a massa corporal magra e estimulam o crescimento dos pelos corporais e a secreção de sebo. Os efeitos metabólicos consistem em redução das proteínas de ligação hormonal e outras proteínas transportadoras, bem como aumento da síntese hepática de fatores da coagulação, triglicerídeo lipase, α1-antitripsina, haptoglobulina e ácido siálico. Além disso, estimulam a secreção renal de eritropoietina e diminuem os níveis de HDL.

efeitos farmacológicos

esteroides sintéticos com ações androgênicas e anabólicas

Na puberdade, os androgênios nos indivíduos do sexo masculino desencadeiam o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários (ver anteriormente). No homem adulto, a testosterona em altas doses – quando administrada isoladamente – ou seus derivados suprimem a secreção de gonadotrofinas e provocam certa atrofia do tecido intersticial e dos túbulos dos testículos. Em virtude da necessidade de doses bastante altas de androgênios para suprimir a secreção das gonadotrofinas, foi postulado que a inibina, em associação com androgênios, é responsável pelo controle da secreção por retroalimentação. Nas mulheres, os androgênios são capazes de produzir alterações semelhantes às observadas em indivíduos do sexo masculino pré-puberais. Essas alterações consistem em crescimento dos pelos faciais e corporais, tonalidade mais grave da voz, aumento do clitóris, calvície frontal e musculatura proeminente. Os androgênios naturais estimulam a produção de eritrócitos. A administração de androgênios diminui a excreção de nitrogênio na urina, indicando aumento da síntese de proteínas ou redução de sua degradação no corpo. Esse efeito é muito mais pronunciado nas mulheres e nas crianças do que nos homens normais.

A testosterona, quando administrada por via oral, é rapidamente absorvida. Todavia, é convertida, em grande parte, em metabólitos inativos, e apenas cerca de um sexto da dose administrada fica disponível na forma ativa. A testosterona pode ser administrada por via parenteral; neste caso, apresenta um tempo de absorção mais prolongado e maior atividade nas formas éster de propionato, enantato, undecanoato ou cipionato. Esses derivados são hidrolisados, liberando testosterona livre no local de injeção. Os derivados da testosterona alquilados na posição 17, como a metiltestosterona e a fluoximesterona, são ativos quando administrados por via oral. A testosterona e seus derivados têm sido utilizados em virtude de seus efeitos anabólicos, bem como no tratamento da deficiência de testosterona. Embora a testosterona e outros esteroides ativos conhecidos possam ser isolados na forma pura e medidos por peso, os ensaios biológicos ainda são utilizados na investigação de novos compostos. Em alguns desses estudos conduzidos em animais, os efeitos anabólicos do composto, medidos pelos efeitos tróficos sobre os músculos ou pela redução da excreção de nitrogênio, podem ser dissociados dos outros efeitos androgênicos. Isso levou à comercialização de compostos que se afirma terem atividade anabólica associada a efeitos androgênicos apenas fracos. Infelizmente, essa dissociação é menos pronunciada nos seres humanos do que nos animais utilizados para o teste (Tabela 40-5), e todos são poderosos androgênios.

TABeLA 40-5 Androgênios: preparações disponíveis e atividade androgênica:anabólica relativa em animais Fármaco Testosterona

Atividade androgênica: anabólica 1:1

A. Mecanismo de ação À semelhança de outros esteroides, a testosterona tem uma ação intracelular nas células-alvo. Na pele, na próstata, nas glândulas seminais e no epidídimo, a testosterona é convertida em 5α-di-hidrotestosterona pela 5α-redutase. Nesses tecidos, a di-hidrotestosterona constitui o androgênio dominante. A distribuição dessa enzima no feto é diferente e possui importantes implicações no desenvolvimento. A testosterona e a di-hidrotestosterona ligam-se ao receptor de androgênio intracelular, desencadeando uma série de eventos semelhantes aos descritos sobre o estradiol e sobre a progesterona, levando ao crescimento, à diferenciação e à síntese de uma variedade de enzimas e de outras proteínas funcionais.

B. efeitos

usos clínicos A. Terapia de reposição com androgênios nos homens Os androgênios são utilizados para repor ou aumentar a secreção endógena desses hormônios em homens hipogonádicos (Tabela 40-6). Mesmo na presença de deficiência hipofisária, os androgênios são usados em lugar das gonadotrofinas, exceto quando se pretende obter uma espermatogênese normal. Em

TABeLA 40-6 Preparações de androgênio para terapia de reposição Fármaco Metiltestosterona

Via de administração

Dose

Oral

25-50 mg/dia

Sublingual (bucal)

5-10 mg/dia

Cipionato de testosterona

1:1

Enantato de testosterona

1:1

Fluoximesterona

Oral

2-10 mg/dia

Metiltestosterona

1:1

Intramuscular

Ver o texto

Fluoximesterona

1:2

Enantato de testosterona

Ver o texto

1:3

Cipionato de testosterona

Intramuscular

Oximetolona Oxandrolona

1:3 a 1:13

Testosterona

Transdérmica

2,5-10 mg/dia

Decanoato de nandrolona

1:2,5 a 1:4

Gel tópico (1%)

5-10 g/dia

718

seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

pacientes com hipopituitarismo, os androgênios não são incluídos no esquema de tratamento até a puberdade, quando são então instituídos em doses gradualmente crescentes para induzir o estirão do crescimento e o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. Nesses pacientes, a terapia deve ser iniciada com agentes de ação longa, como o enantato ou o cipionato de testosterona por via intramuscular, em doses de 50 mg, inicialmente a cada quatro semanas, a seguir a cada três e, por fim, a cada duas semanas, sendo cada uma das mudanças efetuada a intervalos de três meses. Em seguida, aumenta-se a dose para 100 mg a cada duas semanas, até o processo de maturação se completar. Por fim, a dose é substituída pela dose de reposição do adulto de 200 mg, a intervalos de duas semanas. O propionato de testosterona, apesar de potente, possui curta duração de ação e não é prático para uso prolongado. O undecanoato de testosterona pode ser administrado por via oral, utilizando grandes doses do esteroide, duas vezes ao dia (p. ex., 40 mg/dia); todavia, essa dose não é recomendada, visto que a administração oral de testosterona tem sido associada a tumores hepáticos. A testosterona também pode ser administrada por via transdérmica; existem discos cutâneos ou géis para aplicação na bolsa escrotal ou em outras áreas da pele. Em geral, são necessárias duas aplicações por dia para terapia de reposição. As pérolas (pellets) implantadas e outras preparações de ação longa estão sendo objeto de estudo. O desenvolvimento de policitemia ou de hipertensão pode exigir redução da dose.

B. Distúrbios ginecológicos Em certas ocasiões, os androgênios são utilizados no tratamento de distúrbios ginecológicos; entretanto, os efeitos indesejáveis nas mulheres são tais que esses hormônios precisam ser usados com muita cautela. Os androgênios têm sido prescritos para reduzir o ingurgitamento das mamas durante o período pós-parto, geralmente em associação com estrogênios. Utiliza-se o danazol, um androgênio fraco, no tratamento da endometriose (ver anteriormente). Algumas vezes, os androgênios são administrados em associação com estrogênios para terapia de reposição no período pós-menopausa, na tentativa de eliminar o sangramento endometrial que pode ocorrer quando se utilizam apenas estrogênios, bem como para aumentar a libido. Além disso, têm sido utilizados na quimioterapia de tumores de mama em mulheres na pré-menopausa.

C. uso como agentes anabólicos proteicos Os androgênios e esteroides anabólicos vêm sendo utilizados em associação a medidas dietéticas e exercícios na tentativa de reverter a perda de proteína após traumatismo, cirurgia ou imobilização prolongada, bem como em pacientes com doenças debilitantes.

D. Anemia No passado, eram utilizadas grandes doses de androgênios no tratamento de anemias refratárias, como anemia aplásica, anemia de Fanconi, anemia falciforme, mielofibrose e anemias hemolíticas. A eritropoietina recombinante substituiu, em grande parte, os androgênios para essa finalidade.

e. osteoporose Os androgênios e os agentes anabólicos têm sido usados no tratamento da osteoporose, como única medicação ou em associação a estrogênios. Com exceção da terapia de substituição no hipogonadismo, os bifosfonatos substituíram, em grande parte, o uso dos androgênios para essa finalidade.

F. uso como estimulantes do crescimento Esses agentes vêm sendo utilizados para estimular o crescimento em meninos com puberdade tardia. Se os fármacos forem utilizados com cuidado, as crianças provavelmente devem alcançar a altura esperada do adulto. Se o tratamento for demasiado vigoroso, o paciente pode crescer rapidamente no início, porém não alcançar a estatura final prevista, devido ao fechamento acelerado das epífises. É difícil controlar adequadamente esse tipo de terapia, mesmo com exames radiográficos frequentes das epífises, visto que a ação dos hormônios sobre os centros epifisários pode prosseguir por muitos meses após a interrupção da terapia.

G. Abuso de esteroides anabólicos e androgênios nos esportes O uso de esteroides anabólicos por atletas recebeu atenção mundial. Muitos atletas e seus treinadores acreditam que os esteroides anabólicos – em doses 10 a 200 vezes maiores do que a produção fisiológica normal diária – aumentam a força e a agressividade, melhorando, assim, o desempenho competitivo. Esses efeitos foram demonstrados de modo inequívoco apenas em mulheres. Além disso, os efeitos colaterais desses fármacos tornam o seu uso claramente desaconselhável.

H. envelhecimento A produção de androgênios declina com a idade nos homens e pode contribuir para a diminuição da massa muscular, da força e da libido. Estudos preliminares de reposição androgênica em homens idosos com baixos níveis de androgênio mostram um aumento da massa corporal magra e do hematócrito, bem como uma diminuição da renovação óssea. Todavia, são necessários estudos de maior duração para avaliar a utilidade dessa terapia.

efeitos colaterais Os efeitos colaterais desses compostos são causados, em grande parte, por suas ações masculinizantes, mais notáveis em mulheres e crianças pré-puberais. Nas mulheres, a administração de mais de 200 a 300 mg de testosterona por mês costuma estar associada à ocorrência de hirsutismo, acne, amenorreia, aumento do clitóris e timbre mais grave da voz. Esses efeitos podem ser observados mesmo com o uso de doses menores. Alguns dos esteroides androgênicos exercem atividade progestacional, e sua suspensão resulta em sangramento endometrial. Esses hormônios também alteram os lipídeos séricos e podem aumentar a suscetibilidade à doença aterosclerótica em mulheres. Exceto em circunstâncias bastante excepcionais, os androgênios não devem ser usados em lactentes. Estudos recentes realizados em animais sugerem que a administração de androgênios no início da vida pode ter efeitos profundos sobre a maturação dos centros do SNC que governam o desenvolvimento sexual, particularmente no sexo feminino. A administração desses fármacos a mulheres grávidas pode resultar em masculinização ou deficiência de masculinização da genitália externa do feto dos sexos feminino e masculino, respectivamente. Embora os efeitos anteriormente mencionados possam ser menos pronunciados com os agentes anabólicos, eles efetivamente ocorrem. A retenção de sódio e o aparecimento de edema não são comuns, porém a sua ocorrência deve ser cuidadosamente investigada em pacientes com doença cardíaca e renal. Os androgênios sintéticos e os agentes anabólicos são, em sua maioria, esteroides 17-alquil substituídos. A administração de fármacos com essa estrutura frequentemente está associada a sinais de disfunção hepática. Em geral, a disfunção hepática

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

surge no início do tratamento, sendo o seu grau proporcional à dose. Os níveis de bilirrubina podem aumentar até o aparecimento de icterícia clínica. A icterícia colestática é reversível com a suspensão da terapia, e não ocorrem alterações permanentes. Em homens de mais idade, pode-se verificar o desenvolvimento de hiperplasia prostática, causando retenção urinária. A terapia de reposição nos homens pode causar acne, apneia do sono, eritrocitose, ginecomastia e azoospermia. A administração de doses suprafisiológicas de androgênios produz azoospermia e diminuição dos testículos, podendo a recuperação de ambos levar vários meses após a suspensão da terapia. Os androgênios alquilados, quando administrados em altas doses, podem produzir peliose hepática, colestase e insuficiência hepática. Diminuem os níveis plasmáticos de HDL e podem aumentar os de LDL. Foi também relatado o desenvolvimento de adenomas e carcinomas hepáticos. Os efeitos sobre o comportamento incluem dependência psicológica, aumento da agressividade e sintomas psicóticos.

Contraindicações e precauções O uso de esteroides androgênicos está contraindicado para mulheres grávidas ou que podem engravidar durante o tratamento. Os androgênios não devem ser administrados a homens com carcinoma de próstata ou de mama. Até que sejam adquiridos maiores conhecimentos acerca dos efeitos desses hormônios sobre o SNC de crianças em desenvolvimento, deve-se evitar o seu uso em lactentes e crianças de pouca idade. É necessário ter cautela especial ao se prescrever esses fármacos a crianças com o objetivo de produzir um estirão de crescimento. Na maioria dos pacientes, o uso de somatostatina é mais apropriado (ver Capítulo 37). Deve-se ter cuidado na administração desses fármacos a pacientes que apresentam doença renal ou cardíaca, com predisposição à formação de edema. Se houver retenção de sódio e de água, ela responde à terapia diurética. A terapia com metiltestosterona está associada à creatinúria, porém a importância desse achado não é conhecida. Precaução: foram relatados vários casos de carcinoma hepatocelular em pacientes com anemia aplásica tratados com androgênios anabólicos. Em lugar desses fármacos, devem-se utilizar eritropoietina e fatores de estimulação de colônias (ver Capítulo 33).

suPressÃo ANDroGÊNiCA e ANTiANDroGÊNios suPressÃo AndrogÊnicA O tratamento do carcinoma de próstata avançado com frequência exige orquiectomia ou grandes doses de estrogênio para reduzir o androgênio endógeno disponível. Os efeitos psicológicos da primeira e a ginecomastia produzida pelos estrogênios tornam ambas as abordagens inconvenientes. Conforme assinalado no Capítulo 37, os análogos do GnRH, como a gosserrelina, a nafarrelina, a busserrelina e o acetato de leuprolida, produzem supressão gonadal efetiva quando os níveis sanguíneos são contínuos, e não pulsáteis (ver Capítulo 37 e Figura 40-6).

AntiAndrogÊnios A utilidade potencial dos antiandrogênios no tratamento de pacientes que produzem quantidades excessivas de testosterona

719

Hipotálamo

GnRH –

Antagonistas do GnRH (1)

+/–

Agonistas do GnRH (2)

Gonadotrofos hipofisários LH

Testículo –

Cetoconazol, (3) espironolactona

Testosterona –

5α-redutase

Finasterida (4)

Di-hidrotestosterona –

–

Flutamida, ciproterona, (5) espironolactona

Complexo androgênio-receptor

Elemento de resposta dos androgênios Expressão de genes apropriados nas células responsivas aos androgênios

FiGurA 40-6 Controle da secreção e da atividade dos androgênios e alguns locais de ação dos antiandrogênios: (1) inibição competitiva dos receptores de GnRH; (2) estimulação (+, administração pulsátil) ou inibição por meio de dessensibilização dos receptores de GnRH (–, administração contínua); (3) síntese diminuída de testosterona do testículo; (4) síntese diminuída de di-hidrotestosterona pela inibição da 5α-redutase; (5) competição pela ligação aos receptores de androgênios no citosol. levou à investigação de fármacos efetivos, passíveis de uso para essa finalidade. Várias abordagens do problema, em particular a inibição da síntese e o antagonismo dos receptores, tiveram algum sucesso.

inibidores da síntese de esteroides O cetoconazol, usado primariamente no tratamento de doenças fúngicas, é um inibidor da síntese de esteroides gonadais e suprarrenais, conforme descrito no Capítulo 39. Não afeta a aromatase ovariana, porém reduz a atividade da aromatase da placenta humana. O cetoconazol desloca o estradiol e a di-hidrotestosterona da proteína de ligação dos hormônios sexuais in vitro e aumenta a razão estradiol:testosterona no plasma in

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seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

vivo por meio de um mecanismo diferente. Todavia, não parece clinicamente útil para mulheres com níveis elevados de androgênios, em virtude da toxicidade associada ao uso prolongado da dose necessária de 400 a 800 mg/dia. O fármaco também tem sido utilizado experimentalmente no tratamento do carcinoma de próstata, porém os resultados não foram alentadores. Os homens tratados com cetoconazol com frequência desenvolvem ginecomastia reversível durante o tratamento, que pode ocorrer em virtude do aumento demonstrado na razão estradiol:testosterona.

Conversão dos precursores esteroides em androgênios Foram desenvolvidos diversos compostos que inibem a 17-hidroxilação da progesterona ou pregnenolona, impedindo, assim, a ação da enzima de clivagem da cadeia lateral e a consequente transformação desses precursores esteroides em androgênios ativos. Alguns desses compostos foram testados clinicamente, porém foram demasiadamente tóxicos para uso prolongado. Conforme assinalado no Capítulo 39, a abiraterona, um inibidor mais recente da 17α-hidroxilase, foi aprovada para uso no câncer de próstata metastático. Como a di-hidrotestosterona – mas não a testosterona – parece ser o androgênio essencial na próstata, os efeitos androgênicos nesse tecido, bem como em tecidos semelhantes dependentes de di-hidrotestosterona, podem ser reduzidos por um inibidor da 5α-redutase (Figura 40-6). A finasterida, um inibidor dessa enzima semelhante aos esteroides, é ativa por via oral e provoca redução dos níveis de di-hidrotestosterona, que começa dentro de 8 horas após a sua administração e perdura por cerca de 24 horas. A meia-vida é de cerca de 8 horas (mais prolongada em indivíduos idosos). É metabolizada 40 a 50% da dose; mais da metade é excretada nas fezes. Foi relatado que a finasterida é moderadamente efetiva na redução do tamanho da próstata em homens com hiperplasia prostática benigna, e o fármaco foi aprovado para essa indicação nos Estados Unidos. A dose é de 5 mg/dia. A dutasterida é um derivado esteroide semelhante, ativo por via oral, com início lento de ação e meia-vida muito mais longa do que a da finasterida. Foi aprovada para o tratamento da hiperplasia prostática benigna, em uma dose de 0,5 mg ao dia. Esses fármacos não foram aprovados para uso em mulheres ou em crianças, embora a finasterida tenha sido usada com sucesso no tratamento do hirsutismo em mulheres e esteja aprovada para o tratamento da calvície inicial de padrão masculino em homens (1 mg/dia). O C CH3

NHC(CH3)3

CH3

O

N H

H

A forma acetato possui acentuado efeito progestacional, que suprime o aumento do LH e do FSH por retroalimentação, resultando em um efeito antiandrogênico mais efetivo. Esses compostos têm sido utilizados em mulheres para o tratamento do hirsutismo, bem como em homens para diminuir o impulso sexual excessivo, e estão sendo estudados para outras condições nas quais a redução dos efeitos androgênicos seria útil. O acetato de ciproterona, em uma dose de 2 mg/dia, administrada concomitantemente com um estrogênio, é usado no tratamento do hirsutismo em mulheres, duplicando-se a dose como contraceptivo; nos Estados Unidos, trata-se de um fármaco-órfão. A flutamida, uma anilida substituída, é um potente antiandrogênio, que tem sido usado no tratamento do carcinoma de próstata. Apesar de não ser um esteroide, comporta-se como um antagonista competitivo no receptor de estrogênio. A flutamida é rapidamente metabolizada nos seres humanos. Com frequência, provoca ginecomastia leve (provavelmente por aumentar a produção testicular de estrogênio) e, em certas ocasiões, causa hepatotoxicidade discreta, porém reversível. A administração desse composto produz alguma melhora na maioria dos pacientes com carcinoma de próstata que não receberam anteriormente terapia endócrina. Os estudos preliminares indicam que a flutamida também tem utilidade no tratamento do efeito androgênico excessivo em mulheres. F3C O2N

O NH Flutamida

C

CH

CH3

CH3

A bicalutamida, a nilutamida e a enzalutamida são potentes antiandrogênios ativos por via oral, que podem ser administrados em dose única diária e que são usados em pacientes com carcinoma de próstata metastático. Estudos realizados em pacientes com carcinoma de próstata indicam que esses agentes são bem tolerados. A bicalutamida é recomendada (para reduzir a exacerbação do tumor) para uso em associação com um análogo do GnRH e pode ter menos efeitos colaterais gastrintestinais do que a flutamida. É necessária uma dose de 150 a 200 mg/dia (quando utilizada isoladamente) para reduzir os níveis do antígeno prostático específico a valores obtidos com a castração; todavia, quando usada em associação a um análogo do GnRH, uma dose de 50 mg/dia pode ser adequada. A nilutamida é administrada em uma dose de 300 mg/dia durante 30 dias, seguida de 150 mg/dia. A dose de enzalutamida é de 160 mg/dia por via oral. A espironolactona, um inibidor competitivo da aldosterona (ver Capítulo 15), também compete com a di-hidrotestosterona pelos receptores de androgênio nos tecidos-alvo. Diminui também a atividade da 17α-hidroxilase, reduzindo os níveis plasmáticos de testosterona e de androstenediona. É prescrita em doses de 50 a 200 mg/dia no tratamento do hirsutismo em mulheres e parece tão efetiva quanto a finasterida, a flutamida ou a ciproterona nessa condição.

inibidores dos receptores

CoNTrACePÇÃo QuÍMiCA eM HoMeNs

A ciproterona e o acetato de ciproterona são antiandrogênios eficazes, que inibem a ação dos androgênios no orgão-alvo.

Embora vários estudos tenham sido conduzidos, ainda não foi encontrado um contraceptivo oral efetivo e atóxico para

Finasterida

CAPÍTuLo 40 Hormônios e inibidores gonadais

homens. Por exemplo, vários androgênios, inclusive a testosterona e o enantato de testosterona, em uma dose de 400 mg por mês, produziram azoospermia em pelo menos metade dos homens tratados. Foram observadas reações adversas menores, como ginecomastia e acne. A testosterona em associação com o danazol foi bem tolerada, porém não é mais efetiva do que a testosterona isoladamente. Os androgênios em associação a uma progestina, como o acetato de medroxiprogesterona, tampouco tiveram maior eficácia. Entretanto, os estudos preliminares indicam que a administração intramuscular de 100 mg de enantato de testosterona por semana, com 500 mg de levonorgestrel ao dia, por via oral, pode produzir azoospermia em 94% dos homens. O ácido retinoico é importante na maturação dos espermatozoides, e o testículo contém uma isoforma singular da enzima álcool desidrogenase, que converte o retinol em ácido retinoico, porém não foi encontrado, até o momento, nenhum inibidor atóxico dessa enzima. O acetato de ciproterona, um agente muito potente como progestina e antiandrogênio, também provoca oligospermia; todavia, não produz contracepção confiável. No momento, os hormônios hipofisários – e os potentes análogos antagonistas do GnRH – estão recebendo maior atenção. Constatou-se que um antagonista do GnRH, em associação

P r e P A r A Ç Õ e s

com testosterona, provoca azoospermia reversível em primatas não humanos.

gossiPol Foram conduzidos estudos clínicos extensos desse derivado da semente do algodão na China. Esse composto destrói elementos do epitélio seminífero, mas não altera de forma significativa a função endócrina do testículo. Em estudos chineses, um grande número de homens foi tratado com 20 mg/dia de gossipol ou ácido acético de gossipol durante dois meses, seguidos de uma dose de manutenção de 60 mg/semana. Com esse esquema, 99% dos homens apresentaram contagens de espermatozoides inferiores a 4 milhões/ mL. Os dados preliminares indicam que a recuperação (normalização da contagem de espermatozoides) após a suspensão do gossipol tem mais probabilidade de ocorrer nos homens cujas contagens não caem para níveis extremamente baixos e quando a administração do fármaco não se estende por mais de dois anos. O principal efeito adverso consiste em hipopotassemia, que pode levar à paralisia transitória. Em virtude de sua baixa eficácia e toxicidade significativa, o gossipol foi abandonado como candidato a contraceptivo masculino.

D i s P o N Í V e i s *

NoMe GeNÉriCo ESTROGÊNIOS Cipionato de estradiol em óleo Dietilestilbestrol** Estradiol Estradiol transdérmico Estrogênios conjugados (equinos) Estrogênios esterificados Estropipato Valerato de estradiol em óleo PROGESTINAS Acetato de medroxiprogesterona Acetato de megestrol Acetato de noretisterona Levonorgestrel Progesterona ANDROGÊNIOS E ESTEROIDES ANABÓLICOS Cipionato de testosterona em óleo Decanoato de nandrolona Enantato de testosterona em óleo Fluoximesterona Metiltestosterona Oxandrolona Oximetolona *Os contraceptivos orais estão relacionados na Tabela 40-3. **Retirado do mercado nos Estados Unidos.

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NoMe GeNÉriCo Pérolas (pellets) de testosterona Sistema transdérmico de testosterona Testosterona ANTAGONISTAS E INIBIDORES (Ver também Capítulo 37) Abiraterona Anastrozol Bazedoxifeno (em combinação com estrogênios conjugados equinos) Bicalutamida Clomifeno Danazol Dutasterida Enzalutamida Exemestano Finasterida Flutamida Fulvestranto Letrozol Mifepristona Nilutamida Raloxifeno Tamoxifeno Toremifeno

722

seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o A paciente deve ser orientada a iniciar a terapia diária com estradiol transdérmico (100 mcg/dia), em associação à progesterona natural oral (200 mg/dia) nos últimos 12 dias de cada ciclo de 28 dias. Com esse esquema, os sintomas de-

vem desaparecer, normalizando-se o sangramento uterino. Além disso, a paciente deve ser aconselhada a praticar exercícios físicos adequados e a aumentar a ingestão de cálcio e de vitamina D como tratamento para a osteoporose.

C A P Í T U L O

Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos

41

Martha S. Nolte Kennedy, MD, e Umesh Masharani, MBBS, MRCP (UK)

esTuDo De CAso Uma mulher hispânica de 56 anos de idade procura um médico com queixas de fadiga, aumento da sede, micção frequente e intolerância ao exercício com falta de ar, com muitos meses de duração. Ela não procura assistência médica regular e não tem conhecimento de nenhum problema clínico. A história familiar é significativa pela ocorrência de obesidade, diabetes, pressão arterial elevada e doença arterial coronariana em ambos os pais e vários irmãos. Não utiliza nenhuma medicação. Cinco de seus seis filhos nasceram com peso acima de 4 kg. O exame físico revela IMC

„ o PÂncreAs endócrino No indivíduo adulto, o pâncreas endócrino consiste em aproximadamente um milhão de ilhotas de Langerhans distribuídas por toda a glândula. No interior das ilhotas, existem pelo menos cinco tipos de células produtoras de hormônios (Tabela 41-1). Os produtos hormonais incluem a insulina, o hormônio anabólico e de armazenamento do organismo; o polipeptídeo amiloide das ilhotas (IAPP ou amilina), que modula o apetite, o esvaziamento gástrico e a secreção de glucagon e insulina; o glucagon, o fator hiperglicemiante que mobiliza as reservas de glicogênio; a somatostatina, um inibidor universal das células secretoras; o peptídeo pancreático, uma pequena proteína que facilita os processos digestivos por um mecanismo que ainda não está bem esclarecido; e a grelina, um peptídeo que aumenta a liberação do hormônio de crescimento da hipófise. O diabetes melito é definido por níveis elevados de glicemia associados a uma secreção pancreática de insulina inadequada ou ausente, com ou sem comprometimento concomitante da ação da insulina. Na atualidade, os estados mórbidos subjacentes ao diagnóstico de diabetes melito são classificados em quatro categorias: diabetes melito tipo 1, tipo 2, outros tipos e diabetes melito gestacional.

(índice de massa corporal) de 34, pressão arterial de 150/90 mmHg e evidências de neuropatia periférica discreta. Os exames laboratoriais revelam um nível de glicemia aleatório de 261 mg/dL, confirmado com a determinação da glicose plasmática em jejum de 192 mg/dL. O painel de lipídeos em jejum revela colesterol total de 264 mg/dL, triglicerídeos de 255 mg/dL, lipoproteínas de alta densidade de 43 mg/dL e de baixa densidade de 170 mg/dL. Que tipo de diabetes essa mulher tem? Que outras avaliações devem ser obtidas? Como você trataria esse caso de diabetes?

Diabetes melito tipo 1 O diabetes tipo 1 caracteriza-se basicamente pela destruição seletiva das células beta (células B) e por deficiência grave ou absoluta de insulina. O diabetes tipo 1 é ainda subdividido em causas imune (tipo 1a) e idiopática (tipo 1b). A forma imune representa a forma mais comum de diabetes tipo 1. Embora os pacientes tenham, em sua maioria, menos de 30 anos por ocasião do diagnóstico, o início da doença pode ocorrer em qualquer idade. O diabetes tipo 1 é encontrado em todos os grupos étnicos, porém a sua maior incidência é observada em pessoas da Europa setentrional e da Sardenha. A suscetibilidade parece envolver uma ligação genética multifatorial, porém apenas 10 a 15% dos pacientes apresentam história familiar positiva. Os pacientes com diabetes tipo 1 apresentam, em sua maioria, um ou mais anticorpos circulantes contra a ácido glutâmico descarboxilase 65 (GAD 65), autoanticorpo anti-insulina, tirosina fosfatase IA2 (ICA 512) e transportador de zinco 8 (ZnT8), por ocasião do diagnóstico. Esses anticorpos facilitam o diagnóstico de diabetes tipo 1a e, também, podem ser usados para rastreamento de familiares com risco de desenvolver a doença. Nos indivíduos com diabetes tipo 1, a terapia de reposição com insulina é necessária para manutenção da vida. A insulina farmacológica é administrada por injeção no tecido subcutâneo,

724

seÇÃo Vii

Fármacos endócrinos

TABeLA 41-1 Células das ilhotas pancreáticas e seus produtos secretores Tipos de células1

Porcentagem aproximada de massa das ilhotas

Produtos secretores

Célula alfa (A)

20

Glucagon, proglucagon

Célula beta (B)

75

Insulina, peptídeo C, proinsulina, amilina

Célula delta (D)

3-5

Somatostatina

Célula épsilon

1 mcg/mL). A dose recomendada para um paciente com função renal normal é de 30 a 60 mg/kg/dia, em 2 ou 3 doses fracionadas. O esquema tradicional em adultos com função renal normal é de 1 g a cada 12 horas (cerca de 30 mg/kg/dia); todavia, essa dose geralmente não alcança as concentrações mínimas (15 a 20 mcg/mL) recomendadas para infecções graves. No caso de infecções graves (ver adiante), deve-se administrar uma dose inicial de 45 a 60 mg/kg/dia, com titulação para atingir níveis mínimos de 15 a 20 mcg/mL. A dosagem para crianças é de 40 mg/kg/dia, em 3 ou 4 doses fracionadas. A depuração da vancomicina é diretamente proporcional à da creatinina, e deve-se reduzir a dose em pacientes com insuficiência renal. Para pacientes submetidos à hemodiálise, um esquema posológico comum consiste em uma dose de ataque de 1 g, seguida de 500 mg depois de cada sessão de diálise. Nos pacientes que recebem um ciclo prolongado de terapia, devem-se verificar as concentrações mínimas de vancomicina. As concentrações mínimas recomendadas são de 10 a 15 mcg/mL para infecções leves a moderadas, como a celulite, e de 15 a 20 mcg/mL para infecções mais graves, como a endocardite, a meningite e a pneumonia necrosante. A vancomicina oral, na dose de 0,125 a 0,25 g, a cada 6 horas, é utilizada no tratamento da colite causada por C. difficile. Em virtude da emergência de enterococos resistentes à vancomicina e da pressão seletiva potencial da vancomicina oral para esses microrganismos resistentes, o metronidazol vem sendo a terapia inicial preferida nas últimas duas décadas. Entretanto, o uso da vancomicina oral não parece constituir um fator de risco significativo para a aquisição de enterococos resistentes à vancomicina. Além disso, dados clínicos recentes sugerem que a vancomicina está associada a uma resposta clínica mais satisfatória do que o metronidazol nos casos mais graves de colite por C. difficile. Por conseguinte, a vancomicina oral pode ser usada como tratamento de primeira linha para casos graves ou que não respondem ao metronidazol.

efeitos colaterais São observadas reações adversas em cerca de 10% dos casos. As reações são, em sua maioria, relativamente menores e reversíveis. A vancomicina é irritante para os tecidos, resultando em flebite no local de injeção. Podem ocorrer calafrios e febre. A ototoxicidade é rara, e a nefrotoxicidade, incomum com o uso das preparações atuais. Entretanto, a administração da vancomicina com outro fármaco ototóxico ou nefrotóxico, como um aminoglicosídeo, aumenta o risco dessas toxicidades. Pode-se minimizar a ototoxicidade mantendo-se as concentrações séricas máximas abaixo de 60 mcg/mL. Entre as reações mais comuns, destaca-se a denominada síndrome do “homem vermelho”. Essa ruborização relacionada à infusão é causada pela liberação de histamina. Pode ser evitada, em grande parte, pelo prolongamento do período de infusão para 1 a 2 horas ou por meio de pré-tratamento com anti-histamínico, como difenidramina.

teicoPlAninA A teicoplanina é um antibiótico glicopeptídico muito semelhante à vancomicina no seu mecanismo de ação e espectro antibacteriano. Ao contrário da vancomicina, pode ser administrada por via intramuscular, bem como por via intravenosa. A teicoplanina apresenta uma meia-vida longa (45 a 70 horas), possibilitando a sua administração em dose única por dia. O fármaco está disponível na Europa, porém ainda não foi aprovado para uso nos Estados Unidos.

telAVAncinA A telavancina é um lipoglicopeptídeo semissintético derivado da vancomicina. A telavancina mostra-se ativa contra bactérias Gram-positivas e possui atividade in vitro contra numerosas cepas com sensibilidade reduzida à vancomicina. A telavancina apresenta dois mecanismos de ação. À semelhança da vancomicina, a telavancina inibe a síntese da parede celular por meio de sua ligação à extremidade terminal d-Ala-d-Ala do peptidoglicano na parede celular em crescimento. Além disso, altera o potencial de membrana da célula bacteriana e aumenta a permeabilidade da membrana. A meia-vida da telavancina é de aproximadamente 8 horas, permitindo a administração de uma dose intravenosa 1 vez por dia. O fármaco foi aprovado para o tratamento das infecções complicadas da pele e dos tecidos moles e da pneumonia hospitalar, em uma dose de 10 mg/kg intravenosa ao dia. Diferentemente da terapia com vancomicina, não há necessidade de monitorar os níveis séricos de telavancina. A telavancina é potencialmente teratogênica, de modo que a sua administração a mulheres grávidas deve ser evitada.

dAlbAVAncinA A dalbavancina é um lipoglicopeptídeo semissintético derivado da teicoplanina. A dalbavancina compartilha o mesmo mecanismo de ação da vancomicina e da teicoplanina, porém apresenta melhor atividade contra inúmeras bactérias Gram-positivas, inclusive S. aureus resistente à meticilina e de resistência intermediária à vancomicina. A dalbavancina não é ativa contra a maioria das cepas de enterococos resistentes à vancomicina. A dalbavancina tem uma meia-vida extremamente longa, de 6 a 11 dias, possibilitando a sua administração intravenosa uma vez por semana. A dalbavancina foi estudada para o tratamento das infecções da pele e dos tecidos moles e infecções da corrente sanguínea associadas a cateter. Está sendo revisada para aprovação nos Estados Unidos.

CAPÍTuLo 43 Antibióticos β-lactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular

„ outros Agentes AtiVos nA PArede e membrAnA celulAr

com qualquer outro agente antimicrobiano. A fosfomicina inibe a enzima citoplasmática, a enolpiruvato transferase, por meio de sua ligação covalente ao resíduo de cisteína do sítio ativo e por meio do bloqueio da adição do fosfoenolpiruvato à UDP-N-acetilglicosamina. Essa reação constitui a primeira etapa na formação do ácido UDP-N-acetilmurâmico, o precursor do ácido N-acetilmurâmico, encontrado apenas nas paredes celulares bacterianas. O fármaco é transportado para dentro da célula bacteriana por sistemas de transporte de glicerofosfato ou de glicose 6-fosfato. A resistência deve-se ao transporte inadequado do fármaco para o interior da célula. A fosfomicina mostra-se ativa contra microrganismos tanto Gram-positivos como Gram-negativos, em concentrações de ≥ 125 mcg/mL. Devem-se efetuar testes de sensibilidade em meios de crescimento suplementados em glicose 6-fosfato, a fim de minimizar as indicações falso-positivas de resistência. Ocorre sinergismo in vitro quando a fosfomicina é associada a antibióticos β-lactâmicos, aminoglicosídeos ou fluoroquinolonas. A fosfomicina trometamol está disponível em formulações tanto orais como parenterais, embora apenas a preparação oral esteja aprovada para uso nos Estados Unidos. A biodisponibilidade oral é de cerca de 40%. As concentrações séricas máximas são de 10 mcg/mL e 30 mcg/mL após uma dose oral de 2 e 4 g, respectivamente. A meia-vida é de cerca de 4 horas. O fármaco ativo é excretado pelos rins, e as concentrações urinárias ultrapassam a CIM para a maioria dos patógenos do trato urinário. A fosfomicina está aprovada para uso em dose única de 3 g no tratamento das infecções não complicadas do trato urinário inferior em mulheres. O fármaco parece seguro para uso durante a gravidez.

dAPtomicinA A daptomicina é um novo produto de fermentação do lipopeptídeo cíclico do Streptomyces roseosporus (Figura 43-8). Seu espectro de atividade assemelha-se ao da vancomicina, exceto pela possibilidade de ser ativa contra cepas de enterococos e S. aureus resistentes à vancomicina. In vitro, a daptomicina possui atividade bactericida mais rápida do que a vancomicina. O mecanismo preciso de ação não está totalmente elucidado, porém sabe-se que a daptomicina liga-se à membrana celular pela inserção dependente de cálcio de sua cauda lipídica. Isso resulta em despolarização da membrana celular, com efluxo de potássio e rápida morte celular (Figura 43-9). A daptomicina é depurada pelos rins. As doses aprovadas são de 4 mg/kg/dose para o tratamento das infecções da pele e dos tecidos moles e de 6 mg/kg/ dose para o tratamento da bacteriemia e da endocardite, uma vez ao dia nos pacientes com função renal normal e em dias alternados em pacientes com depuração da creatinina inferior a 30 mL/ min. Para as infecções graves, muitos especialistas recomendam o uso de uma dose de 8 a 10 mg/kg. Essas doses mais altas parecem ser seguras e bem toleradas, embora não haja evidências para sustentar uma maior eficácia. Em estudos clínicos conduzidos para demonstrar não inferioridade, a daptomicina teve uma eficácia equivalente à da vancomicina. A daptomicina pode causar miopatia, e os níveis de creatina fosfocinase devem ser monitorados semanalmente. O surfactante pulmonar antagoniza a daptomicina, razão pela qual não deve ser usada no tratamento da pneumonia. A daptomicina também pode causar pneumonite alérgica em pacientes que recebem terapia prolongada (mais de duas semanas). Foram relatados casos de fracasso do tratamento em associação a um aumento da CIM da daptomicina durante a terapia. A daptomicina constitui uma alternativa efetiva para a vancomicina, e o sua função continua sendo estudada.

bAcitrAcinA A bacitracina é uma mistura peptídica cíclica obtida da cepa Tracy do Bacillus subtilis em 1943. Mostra-se ativa contra microrganismos Gram-positivos. A bacitracina inibe a formação da parede celular ao interferir na desfosforilação no ciclo do transportador lipídico, que transfere subunidades de peptidoglicano à parede celular em crescimento (Figura 43-5). Não há resistência cruzada entre a bacitracina e outros agentes antimicrobianos. A bacitracina é muito nefrotóxica quando administrada por via sistêmica, sendo utilizada apenas topicamente (Capítulo 61). A bacitracina é pouco absorvida. A aplicação tópica resulta em atividade antibacteriana local, sem qualquer

fosfomicinA A fosfomicina trometamol, um sal estável da fosfomicina (fosfonomicina), inibe um estágio muito inicial da síntese da parede celular bacteriana (Figura 43-5). Trata-se de um análogo do fosfoenolpiruvato, que não tem nenhuma relação estrutural L-Asp

D-Ala

L-Asp

Gly

D-Ser

3-MeGlu (L-theo)

Gly

=

O

L-Orn

O

L-Thr

L-Asp

783

L-Asn

L-Kyn

C

L-Trp

NH

O

=

Ácido decanoico

FiGurA 43-8 Estrutura da daptomicina. (Kyn, triptopano desaminado.)

784

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

Daptomicina

Ca2+

Etapa 1 Ca2+

Ca2+

Etapa 3

Etapa 2

K+

FiGurA 43-9 Mecanismo proposto de ação da daptomicina. Inicialmente, a daptomicina liga-se à membrana citoplasmática (etapa 1) e, em seguida, forma complexos de maneira dependente de cálcio (etapas 2 e 3). A formação de complexos provoca uma rápida perda do potássio celular, possivelmente pela formação de poros, bem como despolarização da membrana. Esse processo é seguido de interrupção na síntese de DNA, RNA e proteína, levando à morte celular. Não ocorre lise celular. toxicidade sistêmica. A bacitracina, 500 unidades/g em pomada (frequentemente associada com polimixina ou neomicina), está indicada para a supressão da flora bacteriana mista em lesões superficiais da pele, em feridas ou nas mucosas. Podem-se utilizar soluções de bacitracina contendo 100 a 200 unidades/mL em soro fisiológico para irrigação de articulações, feridas ou cavidade pleural.

ciclosserinA A ciclosserina é um antibiótico produzido por Streptomyces orchidaceous. É hidrossolúvel e muito instável em pH ácido. Inibe vários microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, porém é usada quase exclusivamente na tuberculose causada por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes aos agentes

de primeira linha. A ciclosserina é um análogo estrutural da d-alanina e inibe a incorporação da d-alanina no pentapetídeo proteoglicano ao inibir a alanina racemase, que converte a l-alanina em d-alanina, e a d-alanil-d-alanina ligase (Figura 43-5). Após a ingestão de 0,25 g de ciclosserina, os níveis sanguíneos alcançam 20 a 30 mcg/mL – o suficiente para inibir muitas cepas de micobactérias e bactérias Gram-negativas. O fármaco distribui-se de forma ampla pelos tecidos. A maior parte é excretada na forma ativa na urina. A dose para o tratamento da tuberculose é de 0,5 a 1 g/dia, em duas ou três doses fracionadas. A ciclosserina provoca grave toxicidade do sistema nervoso central relacionada com a dose, com cefaleias, tremores, psicose aguda e convulsões. Quando são mantidas doses abaixo de 0,75 g/dia, esses efeitos geralmente podem ser evitados.

resuMo Antibióticos β-lactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular subclasse, fármaco PeNiCiLiNAs   •  Penicilina G

Mecanismo de ação

efeitos

Impede a síntese da parede Rápida atividade celular bacteriana por meio de contra bactérias sua ligação e inibição das sensíveis transpeptidases da parede celular

Aplicações clínicas

Infecções estreptocócicas e meningocócicas, neurossífilis

Farmacocinética, toxicidades, interações

Administração IV • depuração renal rápida  (meia-vida de 30 min, exigindo, portanto, uma dose a cada 4 h). Toxicidade: hipersensibilidade imediata, exantema, crises convulsivas

  •  Penicilina V: oral; os baixos níveis sistêmicos limitam o seu uso disseminado   •  Penicilina benzatina, penicilina procaína: formulações de ação longa por via intramuscular   •  Nafcilina, oxacilina: via intravenosa, estabilidade adicional à β-lactamase estafilocócica, depuração biliar •  A   mpicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina: maior atividade contra bactérias Gram-negativas; a adição de um inibidor da β-lactamase restaura a atividade contra muitas bactérias produtoras de β-lactamase (continua)

CAPÍTuLo 43 Antibióticos β-lactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular

subclasse, fármaco CeFALosPoriNAs   •  Cefazolina

785

Mecanismo de ação

efeitos

Aplicações clínicas

Farmacocinética, toxicidades, interações

Impede a síntese da parede celular bacteriana por meio de sua ligação e inibição das transpeptidases da parede celular

Rápida atividade contra bactérias sensíveis

Infecções da pele e dos tecidos moles, infecções do trato urinário, profilaxia cirúrgica

Administração IV • depuração renal (meia-vida  de 1,5 h) • administrada a cada 8 h • pouca  penetração no sistema nervoso central •  Toxicidade: exantema, febre medicamentosa

  •  Cefalexina: cefalosporina de primeira geração oral, usada no tratamento de infecções da pele e dos tecidos moles e infecções do trato urinário   •  Cefuroxima: cefalosporina de segunda geração, oral e intravenosa, com melhor atividade contra pneumococo e H. influenzae   •  C   efotetana, cefoxitina: fármacos de segunda geração administrados por via intravenosa; a sua atividade contra B. fragilis possibilita o seu uso em infecções abdominais/pélvicas   •  C   eftriaxona: cefalosporina de terceira geração intravenosa, depuração mista com meia-vida longa (6 horas), boa penetração no SNC, com muitas  aplicações, incluindo pneumonia, meningite, pielonefrite e gonorreia   •  Cefotaxima: cefalosporina de terceira geração intravenosa, semelhante à ceftriaxona; todavia, a depuração é renal, com meia-vida de 1 hora   •  Ceftazidima: cefalosporina de terceira geração intravenosa, pouca atividade contra microrganismos Gram-positivos, boa atividade contra Pseudomonas   •  Cefepima: cefalosporina de quarta geração administrada por via intravenosa, com ampla atividade e melhor estabilidade à β-lactamase cromossômica   •  C   eftarolina: cefalosporina intravenosa ativa contra estafilococos resistentes à meticilina, ampla atividade contra microrganismos Gram-negativos,  sem incluir Pseudomonas CArBAPeNÊMiCos   •   Imipenémcilastatina

Impede a síntese da parede celular bacteriana por meio de sua ligação e inibição das transpeptidases da parede celular

Rápida atividade contra bactérias sensíveis

Infecções graves, como pneumonia e sepse

Administração IV • depuração renal (meia-vida  de 1 h), doses a cada 6 a 8 h, adição de cilastina para evitar a hidrólise pela desidropeptidase renal • Toxicidade: crises convulsivas, particularmente na presença de insuficiência renal e com altas doses (> 2 g/dia)

  •  M   eropeném, doripeném: administrados por via intravenosa, com atividade semelhante ao imipeném; estável à desidropeptidase renal, menor  incidência de crises convulsivas   •  E  rtapeném: administrado por via intravenosa; a meia-vida mais longa possibilita a administração de uma única dose ao dia; carece de atividade  contra Pseudomonas e Acinetobacter MoNoBACTÂMiCos   •  Aztreonam Impede a síntese da parede celular bacteriana por meio de sua ligação e inibição das transpeptidases da parede celular GLiCoPePTÍDeo   •  Vancomicina

Inibe a síntese da parede celular por meio de sua ligação à extremidade D-Ala-D-Ala do peptidoglicano nascente

Rápida atividade contra bactérias sensíveis

Infecções causadas por bactérias Gram-negativas em pacientes com hipersensibilidade imediata às penicilinas

Administração IV • depuração renal (meia-vida  de 1,5 h) • doses a cada 8 h • Toxicidade: nenhuma alergenicidade cruzada com as penicilinas

Atividade contra bactérias sensíveis, destruição mais lenta do que os antibióticos β-lactâmicos

Infecções causadas por bactérias Gram-positivas, incluindo sepse, endocardite e meningite • colite causada por C. difficile (formulação oral)

Administração oral, IV • depuração renal  (meia-vida de 6 h) • dose inicial de 30 mg/kg/dia  em duas ou três doses fracionadas em pacientes com função renal normal • concentrações  mínimas de 10 a 15 mcg/mL suficientes para a maioria das infecções. Toxicidade: síndrome do “homem vermelho” • nefrotoxicidade 

  •  T  eicoplanina: administrada por via intravenosa, semelhante à vancomicina, exceto por sua meia-vida longa (45 a 70 horas) que possibilita a  administração de uma dose ao dia   •  D   albavancina: administrada por via intravenosa, com meia-vida muito longa (6 a 11 dias), permitindo a administração de uma dose uma vez por  semana; mais ativa do que a vancomicina   •  T  elavancina: administrada por via intravenosa, o seu duplo mecanismo de ação resulta em melhor atividade contra bactérias com sensibilidade  reduzida à vancomicina, dose uma vez ao dia LiPoPePTÍDeo   •  Daptomicina

Liga-se à membrana celular, causando despolarização e rápida morte celular

Atividade contra bactérias sensíveis •  ação bactericida mais rápida do que a da vancomicina

Infecções causadas por bactérias Gram-positivas, incluindo sepse e endocardite

Administração IV • depuração renal  (meia-vida de 8 h) • dose administrada uma  vez ao dia • inativada pelo surfactante  pulmonar, de modo que não pode ser usada no tratamento da pneumonia • Toxicidade: miopatia • recomenda-se a monitoração  semanal dos níveis de creatinofosfocinase

786

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

P r e P A r A Ç Õ e s

D i s P o N Í V e i s

NoMe GeNÉriCo PENICILINAS Amoxicilina Amoxicilina/clavulanato de potássio1 Ampicilina Ampicilina/sulbactam sódico2 Carbenicilina Dicloxacilina Nafcilina Oxacilina Penicilina G Penicilina G benzatina Penicilina G procaína Penicilina V Piperacilina Piperacilina e tazobactam sódico3 Ticarcilina Ticarcilina/clavulanato de potássio4 CEFALOSPORINAS E OUTROS β-LACTÂMICOS Cefalosporinas de espectro estreito (de primeira geração) Cefadroxila Cefalexina Cefazolina Cefalosporinas de espectro intermediário (de segunda geração) Cefaclor Cefmetazol Cefotetana Cefoxitina

NoMe GeNÉriCo Cefprozila Cefuroxima Loracarbefe Cefalosporinas de amplo espectro (de terceira e de quarta gerações) Cefdinir Cefditoreno Cefepima Cefixima Cefotaxima Cefpodoxima proxetila Ceftarolina fosamila Ceftazidima Ceftibuteno Ceftizoxima Ceftriaxona Monobactâmicos e carbapenêmicos Aztreonam Doripeném Ertapeném Imipeném/cilastatina Meropeném OUTROS FÁRMACOS DISCUTIDOS NESTE CAPÍTULO Ciclosserina Daptomicina Fosfomicina Telavancina Vancomicina

1

O conteúdo de clavulanato varia de acordo com a formulação; ver a bula.

2

O conteúdo de sulbactam é metade do conteúdo de ampicilina.

3

O conteúdo de tazobactam é de 12,5% do conteúdo de piperacilina.

4

O conteúdo de clavulanato é de 0,1 g.

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CAPÍTuLo 43 Antibióticos β-lactâmicos e outros antibióticos ativos na parede e membrana celular

787

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o Deve-se prescrever uma cefalosporina de terceira geração por via intravenosa (ceftriaxona ou cefotaxima) com penetração adequada nas meninges inflamadas, ativa contra as bactérias comuns que provocam pneumonia e meningite adquirida na comunidade (pneumococo, meningococo, Haemophilus). Deve-se administrar também vancomicina até a obtenção dos resultados de cultura e do antibiograma no caso de um paciente infectado por um pneumococo resistente. Embora o paciente tenha uma história pregressa

de exantema como reação à amoxicilina, o quadro clínico não é compatível com reação anafilática. As aminopenicilinas estão frequentemente associadas a exantemas que não são causados por hipersensibilidade tipo I. Nesse caso, é improvável a ocorrência de reatividade cruzada com uma cefaslosporina – em particular com um fármaco de terceira geração –, e o paciente apresenta uma doença potencialmente fatal que exige uma cobertura antibiótica apropriada e comprovada.

C A P Í T U L O

44

Tetraciclinas, macrolídeos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas e oxazolidinonas Daniel H. Deck, PharmD, e Lisa G. Winston, MD

esTuDo De CAso Uma mulher de 19 anos sem história patológica pregressa significativa se apresenta no ambulatório de sua universidade com queixa de secreção vaginal com odor fétido há duas semanas. Ela nega qualquer febre ou dor abdominal, porém relata sangramento vaginal depois de relação sexual. Quando perguntada sobre sua atividade sexual, ela relata ter tido relação sexual vaginal, por vezes sem proteção, com dois homens nos últimos 6 meses. Procede-se a exame pélvico, positivo para a secreção mucopurulenta a partir do canal endocervical. Não há dor com a

Os medicamentos descritos neste capítulo inibem a síntese proteica bacteriana ao se ligarem e interferirem nos ribossomos. A maioria é bacteriostática, porém alguns são bactericidas contra determinados organismos. Em razão do seu uso excessivo, é comum a resistência à tetraciclina e aos macrolídeos. Exceto pela tigeciclina e pelas estreptograminas, esses antibióticos são, geralmente, administrados por via oral.

„ tetrAciclinAs Todas as tetraciclinas possuem a estrutura básica mostrada à direita:

movimentação do colo uterino. Uma amostra de urina de jato inicial é obtida para ser testada para clamídias e gonorreia. Também foi solicitado teste de gravidez, pois a paciente relata que está com atraso menstrual. Com a pendência dos resultados, toma-se a decisão de tratá-la empiricamente para cervicite por gonococo e clamídia. Quais são as duas opções de tratamento para sua possível infecção por clamídia? Como sua possível gravidez afeta a decisão de tratamento?

OH 9 8

O

12

1 2 3

7

Clortetraciclina Oxitetraciclina Tetraciclinas Demeclociclina Metaciclina Doxiciclina Minociclina

O OH

11

10

R7

OH

6

R6

5

4

NH2

OH

OH H

R5 H

N(CH3)2

R7

R6 CH3 CH3 CH3 H CH2* CH3* H

R5 H OH H H OH OH H

CI H H CI H H N(CH3)2

O

C

Depuração renal (mL/min) 35 90 65 35 31 16 10

*Não há – OH na posição 6 na metaciclina e na doxiciclina.

CAPÍTuLo 44 Tetraciclinas, macrolídeos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas e oxazolidinonas

As tetraciclinas livres são substâncias anfotéricas e cristalinas de baixa solubilidade. Estão disponíveis como cloridratos, que são mais solúveis. Essas soluções são ácidas e, com exceção da clortetraciclina, bastante estáveis. As tetraciclinas quelam íons metálicos bivalentes, o que pode interferir em sua absorção e atividade. Um novo análogo da tetraciclina, a tigeciclina, é uma glicilciclina e um derivado semissintético da minociclina.

Mecanismo de ação e atividade antimicrobiana As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro que inibem a síntese proteica. As tetraciclinas penetram nos microrganismos em parte por difusão passiva e em parte por um processo de transporte ativo dependente de energia. Os organismos suscetíveis concentram o medicamento no nível intracelular. Uma vez dentro da célula, as tetraciclinas se ligam de maneira reversível à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, bloqueando a ligação do aminoacil-tRNA ao sítio aceptor no complexo mRNA-ribossomo (Figura 44-1). Isso impede a adição de aminoácidos ao peptídeo em crescimento.

789

As tetraciclinas são ativas contra muitas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, inclusive determinados anaeróbios, riquétsias, clamídias e micoplasmas. A atividade antibacteriana é similar na maioria das tetraciclinas, exceto pelo fato de que as cepas resistentes à tetraciclina podem ser sensíveis à doxiciclina, à minociclina e à tigeciclina, que são substratos fracos para a bomba de efluxo se ela for o mecanismo da resistência. As diferenças na eficácia clínica para organismos sensíveis são menores e atribuíveis, em grande parte, a aspectos da absorção, distribuição e excreção de cada fármaco.

resistência Três mecanismos de resistência a análogos da tetraciclina foram descritos: (1) influxo comprometido ou efluxo aumentado por meio de uma bomba proteica transportadora ativa; (2) proteção do ribossomo em razão da produção de proteínas que interferem na ligação da tetraciclina com o ribossomo; (3) inativação enzimática. Os mais importantes são a produção de uma bomba de efluxo e a proteção do ribossomo. As espécies Gram-negativas que expressam a bomba de efluxo Tet(AE) são

Ribossomo 50S Aminoácido

C

1

6

2 M 3 4 5

2

6

t6

1

tRNA carregado

3

t5

30S

t5

4

t6

T

mRNA

tRNA livre

FiGurA 44-1 Etapas da síntese proteica bacteriana e alvos de diversos antibióticos. Os aminoácidos são apresentados como círculos numerados. O complexo 70S mRNA ribossomal está representado com suas subunidades 50S e 30S. Na etapa 1, a unidade do tRNA carregada que transporta o aminoácido 6 liga-se ao sítio aceptor no ribossomo 70S. O tRNA peptidil no sítio doador, com os aminoácidos 1 a 5, liga-se então à cadeia de aminoácido em crescimento ao aminoácido 6 (formação de ligação peptídica, etapa 2). O tRNA livre, deixado no sítio doador, é liberado (etapa 3), e a nova cadeia de 6 aminoácidos com seu tRNA se desloca até o sítio peptidil (translocação, etapa 4). Os sítios de ligação de antibióticos são apresentados esquematicamente como triângulos. O cloranfenicol (C) e os macrolídeos (M) ligam-se à subunidade 50S e bloqueiam a formação da ligação peptídica (etapa 2). As tetraciclinas (T) ligam-se à subunidade 30S e impedem a ligação da próxima unidade tRNA carregada (etapa 1).

790

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

resistentes às antigas tetraciclinas, doxiciclina e minociclina. No entanto, são sensíveis à tigeciclina, que não é um substrato para essas bombas. De modo semelhante, a bomba de efluxo Tet(K) dos estafilococos confere resistência à tetraciclina, mas não à doxiciclina, à minociclina ou à tigeciclina, que não são substratos para a bomba. A proteína de proteção ribossomal Tet(M) expressa por Gram-positivos produz resistência à tetraciclina, à doxiciclina e à minociclina, mas não à tigeciclina, que, em razão de seu volumoso constituinte t-butilglicilamido, possui um efeito de bloqueio estérico sobre a Tet(M), que se liga ao ribossomo. A tigeciclina é um substrato para as bombas de efluxo codificadas por cromossomo das espécies de Proteus e Pseudomonas aeruginosa para múltiplos fármacos, responsáveis por sua resistência intrínseca a todas as tetraciclinas, inclusive a tigeciclina.

Farmacocinética As tetraciclinas diferem em sua absorção após administração oral e em sua eliminação. A absorção após administração oral é de aproximadamente 30% para a clortetraciclina; de 60 a 70% para a tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina e metaciclina; e de 95 a 100% para a doxiciclina e minociclina. A tigeciclina é mal absorvida por via oral e deve ser administrada por via intravenosa. Uma parte da dose da tetraciclina administrada por via oral permanece no lúmen intestinal, altera sua flora e é excretada nas fezes. A absorção ocorre principalmente na parte superior do intestino delgado e é prejudicada por alimentos (exceto doxiciclina e minociclina), por cátions bivalentes (Ca2+, Mg2+, Fe2+, Al3+), por laticínios e antiácidos, que contêm cátions multivalentes, e por pH alcalino. Há soluções de tetraciclina especialmente tamponadas preparadas para administração intravenosa. As tetraciclinas ligam-se em 40 a 80% com as proteínas séricas. Doses orais de 500 mg de cloridrato de tetraciclina ou de oxitetraciclina a cada 6 horas produzem níveis sanguíneos máximos de 4 a 6 mcg/mL. As tetraciclinas administradas por via intravenosa fornecem níveis um pouco mais elevados, mas apenas de maneira temporária. Níveis máximos de 2 a 4 mcg/ mL são alcançados com uma dose de 200 mg de doxiciclina ou minociclina. A concentração sérica máxima de tigeciclina no estado de equilíbrio é de 0,6 mcg/mL com a dose-padrão. As tetraciclinas distribuem-se amplamente por tecidos e líquidos orgânicos, exceto pelo líquido cerebrospinal, no qual as concentrações representam 10 a 25% daquelas no soro. A minociclina atinge concentrações muito altas nas lágrimas e na saliva, o que a torna útil na erradicação do estado de portador meningocócico. As tetraciclinas atravessam a placenta para alcançar o feto e também são excretadas no leite. Em consequência da quelação com o cálcio, as tetraciclinas se ligam – e lesionam – dentes e ossos em crescimento. Carbamazepina, fenitoína, barbitúricos e a ingestão crônica de álcool podem encurtar a meia-vida da doxiciclina em 50% por meio da indução das enzimas hepáticas que metabolizam o fármaco. As tetraciclinas são excretadas principalmente na bile e na urina. As concentrações na bile superam em dez vezes às do soro. Parte do fármaco excretado na bile é reabsorvido no intestino (circulação entero-hepática) e pode contribuir para a manutenção dos níveis séricos. De 10 a 50% de diversas tetraciclinas são excretadas na urina, sobretudo por filtração glomerular. De 10 a 40% do fármaco é excretado nas fezes.

A doxiciclina e a tigeciclina, em contraste com outras tetraciclinas, são eliminadas por mecanismos não renais, não se acumulam de forma significativa e não precisam de ajuste de dose na insuficiência renal. As tetraciclinas são classificadas como de ação curta (clortetraciclina, tetraciclina, oxitetraciclina), intermediária (demeclociclina e metaciclina) ou longa (doxiciclina e minociclina) com base nas meias-vidas séricas de 6 a 8, 12, e 16 a 18 horas, respectivamente. A tigeciclina tem meia-vida de 36 horas. A absorção quase completa e a excreção lenta da doxiciclina e da minociclina permitem dose única diária em determinadas indicações, mas, por convenção, os dois fármacos são geralmente administrados duas vezes ao dia.

usos clínicos Uma tetraciclina é o fármaco de escolha no tratamento de infecções provocadas por riquétsias. As tetraciclinas também são excelentes para tratamento de Mycoplasma pneumoniae, clamídias e de alguns espiroquetas. São empregadas em combinação com outros medicamentos no tratamento da doença ulcerosa gástrica e duodenal por Helicobacter pylori. Podem ser utilizadas em diversas infecções por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, inclusive infecções por Vibrio, desde que o microrganismo não seja resistente. Na cólera, as tetraciclinas interrompem rapidamente a disseminação dos vibriões, mas houve resistência ao medicamento durante epidemias. As tetraciclinas permanecem eficazes na maioria das infecções por clamídia, inclusive as sexualmente transmitidas. A doxiciclina, em associação com ceftriaxona, é uma alternativa para o tratamento de doença gonocócica. Uma tetraciclina – em combinação com outro antibiótico – está indicada no tratamento de peste, tularemia e brucelose. As tetraciclinas são por vezes utilizadas no tratamento ou na profilaxia de infecções por protozoários, por exemplo, aquelas decorrentes do Plasmodium falciparum (ver o Capítulo 52). Os outros usos incluem tratamento de acne, crises de bronquite, pneumonia adquirida na comunidade, doença de Lyme, febre recidivante, leptospirose e algumas infecções por micobactérias não tuberculosas (p. ex., Mycobacterium marinum). As tetraciclinas já foram usadas no tratamento de diversas infecções comuns, inclusive gastrenterite bacteriana e infecções do trato urinário. Contudo, muitas cepas de bactérias causadoras de infecções tornaram-se resistentes, e outros agentes superaram em muito as tetraciclinas. A minociclina, 200 mg/dia por via oral durante 5 dias, pode erradicar o estado de portador meningocócico, mas, em razão dos efeitos colaterais e da resistência de muitas cepas meningocócicas, dá-se preferência à rifampicina. A demeclociclina inibe a ação do hormônio antidiurético no túbulo renal e tem sido utilizada no tratamento da secreção inadequada de hormônio antidiurético ou peptídeos similares por determinados tumores (ver o Capítulo 15). A tigeciclina, a primeira glicilciclina utilizada na prática clínica, possui várias características peculiares em relação às tetraciclinas mais antigas. Muitas cepas resistentes às tetraciclinas são suscetíveis à tigeciclina, já que ela não é afetada pelos determinantes comuns da resistência. Seu espectro de ação é muito amplo. São sensíveis à tigeciclina, sem exceção, os estafilococos coagulase-negativos e o Staphylococcus aureus, inclusive cepas resistentes à meticilina, cepas intermediárias e resistentes à vancomicina; estreptococos, sensíveis e resistentes

CAPÍTuLo 44 Tetraciclinas, macrolídeos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas e oxazolidinonas

791

à penicilina; enterococos, inclusive as cepas resistentes à vancomicina; bastonetes Gram-positivos; enterobactérias; cepas de Acinetobacter sp. resistentes a múltiplos fármacos; anaeróbios Gram-positivos e Gram-negativos; riquétsias, Chlamydia sp. e Legionella pneumophila, e micobactérias de crescimento rápido. Contudo, Proteus sp. e P. aeruginosa são intrinsicamente resistentes. A tigeciclina, com apresentação apenas para via intravenosa, é administrada com uma dose de ataque de 100 mg, seguida por doses de 50 mg a cada 12 horas. Da mesma maneira que todas as tetraciclinas, a penetração tecidual e intracelular é excelente; por conseguinte, o volume de distribuição é bastante grande, e as concentrações séricas máximas são baixas. A eliminação ocorre sobretudo por via biliar, e não há necessidade de qualquer ajuste da dose para os pacientes com insuficiência renal. Além dos efeitos da classe das tetraciclinas, o principal efeito colateral da tigeciclina é a náusea, que ocorre em até um terço dos pacientes, com vômitos ocasionais. Nem as náuseas nem os vômitos exigem a interrupção do medicamento. A tigeciclina está aprovada para tratamento de infecção cutânea e da estrutura cutânea, infecções intra-abdominais e pneumonia adquirida na comunidade. Entretanto, em uma metanálise de ensaios clínicos, a tigeciclina foi associada a aumento pequeno mas significativo no risco de morte em comparação a outros antibióticos usados para tratar essas infecções. Esse fato levou a FDA a publicar uma advertência de que a tigeciclina deve ser reservada para situações em que não haja a possibilidade de tratamentos alternativos. Como as concentrações do medicamento ativo na urina são relativamente baixas, a tigeciclina pode não ser efetiva para as infecções do trato urinário e não está indicada para essa finalidade. A tigeciclina demonstrou atividade in vitro contra uma variedade de patógenos nosocomiais multirresistentes (p. ex., S. aureus resistente à meticilina, Gram-negativos produtores de β-lactamase de espectro estendido e espécies de Acinetobacter); contudo, sua eficácia clínica nas infecções por microrganismos multirresistentes em comparação a outros agentes não foi comprovada.

preferido, na dose de 100 mg a cada 12 a 24 horas. A injeção intramuscular não é recomendada por causa da dor e da inflamação no local da aplicação.

A. Dosagem oral

As tetraciclinas podem comprometer a função hepática, principalmente durante a gravidez, em pacientes com insuficiência hepática preexistente e quando doses altas são administradas por via intravenosa. Há relatos de necrose hepática com doses diárias de 4 g ou mais por via intravenosa. Acidose tubular renal e síndrome de Fanconi foram atribuídas à administração de preparações de tetraciclina fora da validade. As tetraciclinas administradas com diuréticos podem causar nefrotoxicidade. As tetraciclinas, exceto a doxiciclina, podem se acumular até níveis tóxicos em pacientes com função renal comprometida. A injeção intravenosa pode causar trombose venosa. A injeção intramuscular produz irritação local dolorosa e deve ser evitada. A tetraciclina administrada por via sistêmica, em especial a demeclociclina, pode induzir sensibilidade à luz solar ou ultravioleta, em particular nas pessoas de pele clara. Tontura, vertigem, náusea e vômitos foram observados, particularmente com minociclina. Com dose entre 200 a 400 mg/dia de minociclina, 35 a 70% dos pacientes apresentam essas reações. Esses sintomas também podem ocorrer com doses maiores de doxiciclina.

A posologia oral das tetraciclinas rapidamente excretadas, equivalente ao cloridrato de tetraciclina, é de 0,25 a 0,5 g, quatro vezes ao dia, para adultos e de 20 a 40 mg/kg/dia para crianças (a partir de 8 anos). Nas infecções sistêmicas graves, indicam-se doses mais altas, pelo menos durante os primeiros dias. A dose diária é de 600 mg de demeclociclina ou metaciclina, 100 mg 1 a 2 vezes ao dia de doxiciclina e 100 mg 2 vezes ao dia de minociclina. A doxiciclina é a tetraciclina oral preferencial porque pode ser administrada duas vezes ao dia, e sua absorção não é afetada de forma significativa pelo alimento. Todas as tetraciclinas são queladas por metais, e nenhuma deve ser administrada por via oral com leite, antiácidos ou sulfato ferroso. Para evitar a deposição nos dentes ou ossos em crescimento, as tetraciclinas devem ser evitadas nas mulheres grávidas e em crianças com menos de 8 anos.

B. Dosagem parenteral Diversas tetraciclinas estão disponíveis na forma de injeção intravenosa em doses de 0,1 a 0,5 g a cada 6 a 12 horas (semelhante às doses orais), porém a doxiciclina é o agente comumente

efeitos colaterais Reações de hipersensibilidade (febre medicamentosa, erupções cutâneas) às tetraciclinas são incomuns. Muitos efeitos colaterais se devem à toxicidade direta do fármaco ou à alteração da flora microbiana.

A. efeitos colaterais gastrintestinais Náusea, vômitos e diarreia são os motivos mais comuns de interrupção das tetraciclinas. Esses efeitos são atribuíveis à irritação local direta do trato intestinal. Náuseas, anorexia e diarreia geralmente podem ser controlados com a administração do fármaco com alimento ou com carboximetilcelulose, com redução da dose ou com suspensão do medicamento. As tetraciclinas alteram a flora gastrintestinal normal, com supressão dos coliformes sensíveis e crescimento excessivo de pseudomonas, Proteus, estafilococos, coliformes resistentes, clostrídeos e Candida. Isso pode resultar em distúrbios funcionais intestinais, prurido anal, candidíase vaginal ou oral, ou colite associada ao Clostridium difficile. Entretanto, o risco de colite por C. difficile talvez seja menor com as tetraciclinas do que com outros antibióticos.

B. estruturas ósseas e dentes As tetraciclinas ligam-se de imediato ao cálcio depositado no osso ou no dente recentemente formado em crianças pequenas. Quando uma tetraciclina é administrada durante a gravidez, ela pode se depositar nos dentes fetais, causando fluorescência, alteração na cor e displasia de esmalte. Também pode se depositar nos ossos onde é possível que cause deformidade ou inibição do crescimento. Em razão desses efeitos, as tetraciclinas geralmente são evitadas na gravidez. Quando o medicamento é administrado por longos períodos a crianças com menos de 8 anos, podem ocorrer alterações similares.

C. outras toxicidades

792

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

„ mAcrolídeos Os macrolídeos formam um grupo de compostos intimamente correlacionados caracterizados por um anel de lactona macrocíclico (geralmente com 14 ou 16 átomos), ao qual se ligam desoxiaçúcares. O fármaco protótipo, a eritromicina, que consiste em duas moléculas de açúcar presas a um anel de lactona com 14 átomos, foi obtido em 1952, a partir do Streptomyces eritreus. A claritromicina e a azitromicina são derivados semissintéticos da eritromicina. Anel macrolídico R1

O R1 OH

R1

Desosamina

R1

O

R2

R1 6 O

OH R1

O

C2H5

O

N(R1)2 O OH

HO Cladinose

O

O R1

R1 OR1

R1 Eritromicina (R1 = CH3, R2 = H) Claritromicina (R1, R2 = CH3)

eritromicinA Química A estrutura geral da eritromicina está ilustrada com o anel macrolídeo e com os açúcares desosamina e cladinose. Ela é pouco solúvel em água (0,1%), porém se dissolve de imediato em solventes orgânicos. As soluções são bastante estáveis a 4ºC, porém perdem rapidamente a atividade a 20ºC e em pH ácido. As eritromicinas geralmente são dispensadas como ésteres e sais diversos.

Mecanismo de ação e atividade antimicrobiana A ação antibacteriana da eritromicina e de outros macrolídeos pode ser inibitória ou bactericida, principalmente em concentrações mais elevadas, para os organismos sensíveis. A atividade é aumentada em pH alcalino. A inibição da síntese proteica ocorre por meio da ligação ao RNA ribossomal 50S. O sítio de ligação é próximo ao centro da peptidiltransferase, sendo o alongamento da cadeia peptídica (i.e., transpeptidação) impedido pelo bloqueio do túnel de saída do polipeptídeo. Em consequência, o peptidil-tRNA é dissociada do ribossomo. A eritromicina também inibe a formação da subunidade ribossomal 50S (Figura 44-1). A eritromicina é ativa contra as cepas suscetíveis de organismos Gram-positivos, principalmente pneumococos, estreptococos, estafilococos e corinebactérias. Também são sensíveis Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Chlamydia pneumoniae, H. pylori,

Listeria monocytogenes, e algumas micobactérias (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum). Organismos Gram-negativos, como Neisseria sp., Bordetella pertussis, Bartonella henselae, e Bartonella quintana e algumas espécies de Rickettsia, Treponema pallidum, e espécies de Campylobacter são sensíveis. O Haemophilus influenzae é um pouco menos sensível. Em geral, a resistência à eritromicina é codificada por plasmídeo. Foram identificados três mecanismos: (1) permeabilidade reduzida da membrana celular ou efluxo ativo; (2) produção (por enterobactérias) de esterases que hidrolisam macrolídeos; (3) modificação do sítio de ligação ribossomal (a chamada proteção ribossomal) por mutação cromossomal ou por metilase constitucional ou indutível por macrolídeo. O efluxo e a produção de metilase são os dois mecanismos de resistência mais importantes nos organismos Gram-positivos. A resistência cruzada é total entre a eritromicina e os outros macrolídeos. A produção própria de metilase também confere resistência a compostos estruturalmente desconexos, mas similares do ponto de vista mecânico, como a clindamicina e a estreptogramina B (a chamada resistência a macrolídeo-lincosamida-estreptogramina ou do tipo MLS-B), que compartilham o mesmo sítio de ligação ribossomal. Como os não macrolídeos são indutores fracos da metilase, as cepas que expressam uma metilase indutível parecem suscetíveis in vitro. No entanto, mutantes constitucionais resistentes podem ser selecionados e surgir durante a terapia com clindamicina.

Farmacocinética A eritromicina base é destruída pelo ácido gástrico e deve ser administrada com revestimento entérico. O alimento interfere na absorção. Os estearatos e os ésteres apresentam resistência razoável ao ácido e são um pouco mais bem absorvidos. O sal lauril do éster propionílico da eritromicina (estolato de eritromicina) é a preparação oral mais bem absorvida. A dose oral de 2 g/dia resulta em concentrações séricas de eritromicina base e éster de aproximadamente 2 mcg/mL. No entanto, apenas a base é ativa do ponto de vista microbiológico, e sua concentração tende a ser similar, independentemente da formulação. A dose intravenosa de 500 mg de lactobionato de eritromicina produz concentrações séricas de 10 mcg/mL uma hora após a administração. A meia-vida sérica é de cerca de uma hora e meia, normalmente, e de cinco horas em pacientes com anúria. Não há necessidade de ajuste na insuficiência renal. A eritromicina não é removida por diálise. Grandes quantidades da dose administrada são excretadas na bile e perdidas nas fezes, excretando-se apenas 5% na urina. O medicamento absorvido distribui-se amplamente, exceto para cérebro e líquido cerebrospinal. A eritromicina é capturada por leucócitos polimorfonucleares e macrófagos. Ela atravessa a placenta e alcança o feto.

usos clínicos A eritromicina é o medicamento preferencial tradicional nas infecções por corinebactérias (difteria, sepse por corinebactéria, eritrasma) e nas infecções respiratória, neonatal, ocular ou genital por clamídias. Embora tenha sido usada no tratamento de pneumonias adquiridas na comunidade em razão do seu espectro de ação incluir pneumococos, M. pneumoniae e L. pneumophila, os novos macrolídeos atualmente são mais usados.

CAPÍTuLo 44 Tetraciclinas, macrolídeos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas e oxazolidinonas

A resistência aos macrolídeos também tem aumentado em pneumococos e M. pneumoniae. A eritromicina também foi usada em substituição à penicilina em indivíduos alérgicos à penicilina com infecção causada por estafilococos e estreptococos. O surgimento de resistência à eritromicina nos estafilococos e em cepas de estreptococos do grupo A tornou menos interessante o uso dos macrolídeos como agentes de primeira linha no tratamento de faringites e infecções de pele e tecidos moles. A eritromicina tem sido recomendada para profilaxia de endocardite durante procedimentos dentários em indivíduos com cardiopatia valvar, embora a clindamicina, mais bem tolerada, a tenha substituído em grande parte. Embora seja o sal mais bem absorvido, o estolato de eritromicina impõe o maior risco de reações adversas. Por conseguinte, os sais de estearato ou de succinato talvez tenham preferência. A dose oral de eritromicina base, na forma de estearato ou de estolato, é de 0,25 a 0,5 g a cada 6 horas (para crianças, 40 mg/kg/dia). A dose de etilsuccinato de eritromicina é de 0,4 a 0,6 g a cada 6 horas. A eritromicina base oral (1 g) é por vezes combinada à neomicina ou à canamicina oral para o preparo pré-operatório do cólon. A dose intravenosa de gluceptato ou lactobionato de eritromicina é de 0,5 a 1 g a cada 6 horas para adultos e de 20 a 40 mg/kg/dia para crianças. Recomenda-se a dose mais alta no tratamento de pneumonia causada por L. pneumophila.

efeitos colaterais Anorexia, náuseas, vômitos e diarreia são comuns. A intolerância gastrintestinal, causada por estimulação direta da motilidade intestinal, é o motivo mais comum para interrupção da eritromicina e substituição por outro antibiótico. As eritromicinas, principalmente o estolato, podem produzir hepatite colestática aguda (febre, icterícia, comprometimento da função hepática), provavelmente como reação de hipersensibilidade. Muitos pacientes se recuperam, mas a hepatite reincide quando o fármaco é novamente administrado. As outras reações alérgicas são febre, eosinofilia e exantemas. Os metabólitos da eritromicina inibem enzimas do citocromo P450 e, assim, aumentam as concentrações séricas de inúmeros fármacos, inclusive teofilina, varfarina, ciclosporina e metilprednisolona. A eritromicina aumenta as concentrações séricas da digoxina oral ao aumentar sua biodisponibilidade.

clAritromicinA A claritromicina é derivada da eritromicina por adição de um grupo metila, o que aumentou a estabilidade ácida e a absorção oral. Seu mecanismo de ação é idêntico ao da eritromicina. A claritromicina e a eritromicina assemelham-se em relação à atividade antibacteriana, exceto pelo fato de que a claritromicina é mais ativa contra o complexo Mycobacterium avium (ver Capítulo 47). A claritromicina também apresenta atividade contra Mycobacterium leprae, Toxoplasma gondii, e H. influenzae. Os estreptocos e estafilocos resistentes à eritromicina também são resistentes à claritromicina. Uma dose de 500 mg de claritromicina produz concentrações séricas de 2 a 3 mcg/mL. A meia-vida mais longa da claritromicina (6 horas) em comparação com a eritromicina permite a administração duas vezes ao dia. A dose recomendada é

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250 a 500 mg, duas vezes ao dia, ou 1.000 mg da formulação de liberação prolongada uma vez ao dia. A claritromicina penetra bem na maioria dos tecidos, com concentrações iguais ou superiores às séricas. A claritromicina é metabolizada no fígado. O principal metabólito é a 14-hidroxiclaritromicina, que também apresenta atividade antibacteriana. Partes do fármaco ativo e este metabólito principal são eliminados na urina, recomendando-se a redução da dosagem (p. ex., uma dose de ataque de 500 mg, seguida por 250 mg 1 ou 2 vezes ao dia) para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min. A claritromicina possui interações medicamentosas similares às descritas para a eritromicina. As vantagens da claritromicina em comparação com a eritromicina são menor incidência de intolerância gastrintestinal e administração menos frequente.

AzitromicinA A azitromicina, um composto macrolídeo com anel de lactona de 15 átomos, deriva da eritromicina por meio da adição de um nitrogênio metilado no anel de lactona. Seus espectros de ação, mecanismo de ação e usos clínicos são similares aos da claritromicina. A azitromicina é ativa contra o complexo M. avium e contra o T. gondii. A azitromicina é um pouco menos ativa do que a eritromicina e a claritromicina contra estafilococos e estreptococos, mas um pouco mais ativa contra o H. influenzae. A azitromicina é bastante ativa contra espécies de Chlamydia. A azitromicina difere da eritromicina e da claritromicina principalmente nas propriedades farmacocinéticas. Uma dose de 500 mg de azitromicina produz concentrações séricas relativamente baixas de cerca de 0,4 mcg/mL. No entanto, a azitromicina penetra muito bem na maioria dos tecidos (exceto no líquido cerebrospinal) e nas células fagocíticas, e as concentrações no tecido excedem as do soro em 10 a 100 vezes. O fármaco é liberado lentamente dos tecidos (meia-vida tecidual de 2 a 4 dias) o que resulta em uma meia-vida de eliminação de cerca de três dias. Essas propriedades peculiares permitem a administração de dose única diária e, em muitos casos, o encurtamento da duração do tratamento. Por exemplo, uma única dose de 1 g de azitromicina é tão efetiva quanto uma série de 7 dias de doxiciclina no tratamento de uretrite e cervicite por clamídia. A pneumonia adquirida na comunidade pode ser tratada com azitromicina administrada como uma dose de ataque de 500 mg, seguida por uma dose única diária de 250 mg nos quatro dias seguintes. A azitromicina é rapidamente absorvida e bem tolerada por via oral. Deve ser administrada uma hora antes ou duas horas após as refeições. Antiácidos à base de alumínio e magnésio não alteram a biodisponibilidade, porém retardam a absorção e reduzem as concentrações séricas máximas. Como possui um anel de lactona de 15 componentes (não de 14), a azitromicina não inativa as enzimas do citocromo P450 e, por conseguinte, está livre das interações medicamentosas que ocorrem com a eritromicina e com a claritromicina. Os antibióticos macrolídeos prolongam o intervalo QT em razão do efeito sobre os canais de potássio. O prolongamento do intervalo QT pode causar arritmia tipo torsades de pointes. Trabalhos recentes sugerem que a azitromicina pode estar associada a um pequeno aumento no risco de morte cardíaca.

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

cetolídeos Os cetolídeos são macrolídeos semissintéticos com anéis de 14 componentes, que diferem da eritromicina em razão da substituição de um grupamento 3-ceto por um açúcar 1-cladinose neutro. A telitromicina está aprovada para uso clínico limitado. É ativa in vitro contra Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma sp., L. pneumophila, Chlamydia sp., H. pylori, Neisseria gonorrhoeae, B. fragilis, T. gondii, e algumas micobactérias não tuberculosas. Muitas cepas resistentes a macrolídeos são suscetíveis aos cetolídeos, porque a modificação estrutural desses compostos os torna substratos pobres para a resistência mediada por bomba de efluxo; ligam-se aos ribossomos de algumas espécies bacterianas com afinidade maior do que os macrolídeos. A biodisponibilidade oral da telitromicina é de 57%; em geral, a penetração tecidual e intracelular é boa. A telitromicina é metabolizada no fígado e eliminada por uma combinação das vias de excreção biliar e urinária. Ela é administrada como uma dose única diária de 800 mg, o que resulta em concentrações séricas máximas de aproximadamente 2 mcg/mL. Trata-se de inibidor reversível do sistema enzimático CYP3A4 que pode prolongar ligeiramente o intervalo QTc. Nos Estado Unidos, a telitromicina atualmente é indicada apenas para tratamento de pneumonia adquirida na comunidade. Outras infecções do trato respiratório foram retiradas das indicações quando se descobriu que o uso da telitromicina pode resultar em hepatite e insuficiência hepática. A telitromicina também está contraindicada em pacientes com miastenia gravis, já que pode agravar a doença.

„ clindAmicinA A clindamicina é um derivado da lincomicina com substituição do cloro, um antibiótico que é produzido pelo Streptomyves lincolnensis. CH3

CH3

N C3H7

C O

CI

CH

NH

CH O

HO OH

S

CH3

OH Clindamicina

Mecanismo de ação e atividade antibacteriana A clindamicina, assim como a eritromicina, inibe a síntese proteica ao interferir na formação de complexos de iniciação e nas reações de translocações aminoacil. O sítio de ligação da clindamicina na subunidade 50S do ribossomo bacteriano é idêntico ao da eritromicina. Estreptococos, estafilococos e pneumococos são inibidos pela clindamicina, 0,5 a 5 mcg/mL. Enterococos e organismos aeróbios Gram-negativos são resistentes. Bacteroides sp. e outros anaeróbios, Gram-positivos e Gram-negativos, geralmente são sensíveis. A resistência à clindamicina, que geralmente confere resistência cruzada com os macrolídeos, deve-se (1) à mutação do sítio do receptor ribossomal, (2)

à modificação do receptor por uma metilase expressa em nível constitucional (ver “Mecanismo de ação e atividade antimicrobiana”, p. 792) e (3) à inativação enzimática da clindamicina. Espécies Gram-negativas apresentam resistência intrínseca em razão da baixa permeabilidade da membrana externa.

Farmacocinética As doses orais de clindamicina, 0,15 a 0,3 g a cada 8 horas (10 a 20 mg/kg/dia para crianças), proporcionam níveis séricos de 2 a 3 mcg/mL. Quando administrada por via intravenosa, 600 mg de clindamicina a cada 8 horas propiciam níveis de 5 a 15 mcg/mL. O fármaco apresenta ligação proteica de aproximadamente 90%. A clindamicina penetra bem na maioria dos tecidos, sendo o cérebro e o líquido cerebrospinal importantes exceções. Ela penetra bem em abscessos e é ativamente captada e concentrada por células fagocíticas. A clindamicina é metabolizada pelo fígado; o fármaco ativo e os metabólitos ativos são excretados na bile e na urina. Sua meia-vida é de aproximadamente 2 horas e meia nos indivíduos normais, aumentando para 6 horas em pacientes com anúria. Nenhum ajuste de dose é necessário em caso de insuficiência renal.

usos clínicos A clindamicina está indicada para tratamento de infecções cutâneas e de tecidos moles provocadas por estreptococos e estafilococos. Com frequência, é ativa contra cepas de S. aureus resistentes à meticilina adquiridas na comunidade, causa cada vez mais comum de infecções na pele e em tecidos moles. A clindamicina também está indicada para tratamento de infecções anaeróbias causadas por Bacteroides sp. e outros anaeróbios. A clindamicina, por vezes em combinação com um aminoglicosídeo ou com cefalosporina, é empregada para tratar lesões perfurantes do abdome e do intestino, infecções no trato genital feminino (p. ex., aborto séptico, abscessos pélvicos ou doença inflamatória pélvica) e abscessos pulmonares. Atualmente, recomenda-se a clindamicina em lugar da eritromicina para profilaxia da endocardite em pacientes com cardiopatia valvar que serão submetidos a determinados procedimentos odontológicos e que sejam significativamente alérgicos à penicilina. A clindamicina associada à primaquina é uma alternativa efetiva para a associação sulfametoxazol-trimetoprima no tratamento de pneumonia moderada a grave por Pneumocystis jiroveci em pacientes com Aids. Também é utilizada com a pirimetamina no tratamento da toxoplasmose cerebral relacionada à Aids.

efeitos colaterais Os efeitos colaterais comuns são diarreia, náuseas e exantema cutâneo. Por vezes ocorrem comprometimento da função hepática (com ou sem icterícia) e neutropenia. A administração de clindamicina representa fator de risco de diarreia e colite causada por C. difficile.

„ estrePtogrAminAs Mecanismo de ação e atividade antibacteriana A associação quinupristina-dalfopristina combina duas estreptograminas – quinupristina, uma estreptogramina B, e dalfopristina, uma estreptogramina A – na proporção de 30:70.

CAPÍTuLo 44 Tetraciclinas, macrolídeos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas e oxazolidinonas

As estreptograminas compartilham o mesmo sítio de ligação ribossomal com os macrolídeos e com a clindamicina; assim, inibem a síntese proteica de maneira idêntica. Essa associação forma um agente bactericida de ação rápida contra a maioria dos organismos sensíveis, com a exceção do Enterococcus faecium, que é eliminado lentamente. É ativa contra cocos Gram-positivos, inclusive cepas de estreptococos resistentes a diversos fármacos, cepas de S. pneumoniae resistentes à penicilina, cepas de estafilococos resistentes e sensíveis à meticilina, e E. faecium (mas não contra o Enterococcus faecalis). A resistência deve-se à modificação do sítio de ligação da quinupristina (resistência do tipo MLS-B), inativação enzimática da dalfopristina ou efluxo.

Farmacocinética A associação quinupristina-dalfopristina é administrada por via intravenosa na posologia de 7,5 mg/kg a cada 8 a 12 horas. As concentrações séricas máximas após infusão de 7,5 mg/kg durante 60 minutos são de 3 mcg/mL para a quinupristina e de 7 mcg/mL para a dalfopristina. A quinupristina e a dalfopristina são metabolizadas rapidamente, com meias-vidas de 0,85 e 0,7 hora, respectivamente. A eliminação ocorre sobretudo por via fecal. Não há necessidade de ajuste de dose em caso de insuficiência renal, diálise peritonial ou hemodiálise. No entanto, pacientes com insuficiência hepática podem não tolerar o fármaco nas doses usuais em razão do aumento da área sob a curva de concentração da substância principal e dos metabólitos. Talvez isso exija redução da dose para 7,5 mg/kg a cada 12 horas ou para 5 mg/kg a cada 8 horas. A quinupristina e a dalfopristina inibem de modo significativo a CYP3A4, que metaboliza a varfarina, o diazepam, o astemizol, a terfenadina, a cisaprida, os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa e a ciclosporina, entre outros fármacos. Talvez haja necessidade de reduzir a dose de ciclosporina.

usos clínicos e efeitos colaterais A associação quinupristina-dalfopristina está aprovada para tratamento das infecções provocadas por estafilococos ou por cepas de E. faecium resistentes à vancomicina, mas não por E. faecalis, que apresenta resistência intrínseca, provavelmente em razão de mecanismo de resistência do tipo efluxo. As principais toxicidades são os eventos relacionados com a infusão, como dor local e uma síndrome de artralgia-mialgia.

„ clorAnfenicol O cloranfenicol cristalino é um composto estável e neutro, com a seguinte estrutura:

C

C

N

H

H

H

C

Mecanismo de ação e atividade antimicrobiana O cloranfenicol é um potente inibidor da síntese proteica bacteriana. Liga-se de forma reversível à subunidade 50S do ribossomo bacteriano (Figura 44-1) e inibe a formação da ligação peptídica (etapa 2). O cloranfenicol é um antibiótico bacteriostático de amplo espectro ativo contra organismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios. Também é ativo contra Rickettsiae, mas não contra Chlamydiae. A maior parte das bactérias Gram-positivas sofre inibição em concentrações de 1 a 10 mcg/mL, e muitas bactérias Gram-negativas são inibidas por concentrações de 0,2 a 0,5 mcg/mL. H. influenzae, Neisseria meningitidis, e algumas cepas de bacteroides são altamente sensíveis; no caso destes organismos, o cloranfenicol pode ser bactericida. É possível o surgimento de baixa resistência ao cloranfenicol a partir de grandes populações de células sensíveis ao fármaco por seleção de mutantes menos permeáveis à substância. A resistência clinicamente significativa se deve à produção de cloranfenicol acetiltransferase, uma enzima codificada por plasmídeo que inativa a substância.

Farmacocinética A dose-padrão para o cloranfenicol é 50 a 100 mg/kg/dia. Com administração oral, o cloranfenicol cristalino é absorvido de forma rápida e completa. Uma dose oral de 1 g produz níveis sanguíneos entre 10 e 15 mcg/mL. O palmitato de cloranfenicol é um profármaco hidrolisado no intestino que libera cloranfenicol livre. A apresentação de uso parenteral é um profármaco, o succinato de cloranfenicol, que é hidrolisado liberando cloranfenicol livre e produzindo níveis sanguíneos um pouco mais baixos do que aqueles obtidos com a administração oral do medicamento. O cloranfenicol distribui-se amplamente em quase todos os tecidos e líquidos orgânicos, inclusive o sistema nervoso central e o líquido cerebrospinal, de modo que a concentração de cloranfenicol no tecido cerebral pode ser igual àquela no soro. O fármaco penetra de imediato nas membranas celulares. A maior parte do fármaco é inativada por conjugação com o ácido glicurônico (principalmente no fígado) ou por redução para inativar as aril aminas. O cloranfenicol ativo (cerca de 10% da dose total administrada) e seus produtos de degradação inativos são eliminados na urina. Uma pequena quantidade do fármaco ativo é excretado na bile e nas fezes. A dose sistêmica de cloranfenicol não precisa ser modificada na insuficiência renal, porém deve ser bastante reduzida na insuficiência hepática. Os neonatos com menos de uma semana de vida e os lactentes prematuros também depuram o cloranfenicol de maneira menos apropriada, por isso a dose deve ser reduzida para 25 mg/kg/dia.

usos clínicos

OH CH2OH O NO2

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CHCI2

Cloranfenicol

É solúvel em álcool, porém pouco solúvel em água. O succinato de cloranfenicol, empregado para a administração parenteral, é altamente hidrossolúvel. É hidrolisado in vivo com liberação de cloranfenicol livre.

Em razão do seu potencial tóxico, da resistência bacteriana e da disponibilidade de muitas outras alternativas efetivas, o cloranfenicol raramente é empregado nos Estados Unidos. O medicamento pode ser considerado no tratamento de infecções graves por riquétsias, como tifo e febre maculosa das montanhas rochosas. É uma alternativa aos antibióticos β-lactâmicos no tratamento da meningite bacteriana em pacientes que apresentem reações de hipersensibilidade graves à penicilina. Administram-se 50 a 100 mg/kg/dia fracionados em quatro doses.

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

O cloranfenicol é usado topicamente no tratamento de infecções oculares considerando seu amplo espectro e sua penetração nos tecidos oculares e no humor aquoso. Ele não é eficaz para infecções por clamídias.

peculiar, localizado no RNA ribossomal 23S da subunidade 50S, faz não haver resistência cruzada com outras classes de fármacos. A resistência é causada por mutações do sítio de ligação da linezolida no RNA ribossomal 23S.

efeitos colaterais

Farmacocinética

Ocasionalmente, os adultos evoluem com distúrbios gastrintestinais, inclusive náuseas, vômitos e diarreia. Esses sintomas são raros em crianças. É possível ocorrer candidíase oral ou vaginal em consequência de alteração na flora microbiana normal. Comumente, o cloranfenicol produz supressão reversível da produção de eritrócitos relacionada à dose, quando superior a 50 mg/kg/dia após 1 a 2 semanas. A anemia aplásica, uma consequência rara (1 em 24.000 a 40.000 séries de terapia) da administração de cloranfenicol por qualquer via, é uma reação idiopática não relacionada à dose, embora ocorra com mais frequência em função do uso prolongado. A anemia tende a ser irreversível e pode ser fatal, embora possa responder ao transplante de medula óssea ou à terapia imunossupressora. Os neonatos carecem do mecanismo de conjugação do ácido glicurônico efetivo para a degradação e destoxificação do cloranfenicol. Por conseguinte, quando os lactentes recebem dosagens superiores a 50 mg/kg/dia, o fármaco pode se acumular, resultando na síndrome do bebê cinzento, com vômitos, flacidez, hipotermia, coloração acinzentada, choque e colapso vascular. Para evitar esse efeito tóxico, o cloranfenicol deve ser empregado com cautela em lactentes, e a dosagem, limitada a 50 mg/kg/dia nos lactentes a termo com mais de uma semana de vida (ou menos durante a primeira semana de vida) e a 25 mg/kg/dia nos prematuros. O cloranfenicol inibe as enzimas microssomais hepáticas que metabolizam diversos fármacos. As meias-vidas são prolongadas, e as concentrações séricas da fenitoína, tolbutamida, clorpropamida e varfarina, aumentadas.

A linezolida apresenta biodisponibilidade de 100% após administração oral com meia-vida de 4 a 6 horas. É metabolizada pela via oxidativa, proporcionando dois metabólitos inativos. Não é indutora nem inibidora das enzimas do citocromo P450. As concentrações séricas máximas alcançam em média 18 mcg/ mL após uma dose oral de 600 mg. A dose recomendada para a maioria das indicações é 600 mg duas vezes ao dia por via oral ou intravenosa.

„ oxAzolidinonAs Mecanismo de ação e atividade antimicrobiana A linezolida é um membro das oxazolidinonas, uma nova classe de antibióticos sintéticos. É ativa contra microrganismos Gram-positivos, inclusive estafilococos, estreptococos, enterococos, cocos anaeróbios gram-positivos e bastonetes Gram-positivos como as corinebactérias, Nocardia sp., e L. monocytogenes. Trata-se de um agente primariamente bacteriostático, mas com ação bactericida contra estreptococos. Também é ativa contra o Mycobacterium tuberculosis. A linezolida inibe a síntese proteica ao impedir a formação do complexo ribossomal que a inicia. Seu sítio de ligação

usos clínicos A linezolida está aprovada para as infecções por E. faecium resistentes à vancomicina, pneumonia associada aos serviços de saúde, pneumonia adquirida na comunidade e infecções de pele e tecidos moles complicadas ou não complicadas por bactérias Gram-positivas sensíveis. Entre as indicações não indicadas na bula (off label) estão tratamento de tuberculose multirresistente e de infecções por Nocardia.

efeitos colaterais A principal toxicidade da linezolida é hematológica; os efeitos são reversíveis e geralmente leves. A trombocitopenia é a manifestação mais comum (observada em cerca de 3% dos tratamentos), em particular quando o medicamento é administrado por mais de 2 semanas. Também é possível ocorrer anemia e neutropenia, com maior frequência em pacientes com predisposição à ou supressão subjacente da medula óssea. Casos de neuropatia óptica e periférica e de acidose láctica foram relatados com cursos prolongados de linezolida. Acredita-se que esses efeitos colaterais estejam relacionados à inibição da síntese proteica mitocondrial induzida pela linezolida. Há relatos de síndrome serotoninérgica em casos em que a linezolida foi administrada em conjunto com com fármacos serotoninérgicos, mais comumente antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina. A FDA publicou uma advertência acerca do uso desse fármaco com agentes serotoninérgicos. A tedizolida é a fração ativa do profármaco fosfato de tedizolida, a próxima geração da oxazolidinona, com grande potência contra bactérias Gram-positivas, incluindo o S. aureus resistente à meticilina. Está atualmente nas últimas etapas do desenvolvimento clínico para tratamento de infecção de pele e tecidos moles e de pneumonia associada aos cuidados de saúde. Entre as possíveis vantagens em relação à linezolida estão maior potência contra os estafilococos e administração uma vez ao dia.

CAPÍTuLo 44 Tetraciclinas, macrolídeos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas e oxazolidinonas

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resuMo Tetraciclinas, macrolídeos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas e oxazolidinonas subclasse, fármaco TeTrACiCLiNAs   •  Tetraciclina

Mecanismo de ação

Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar com a subunidade ribossomal 30S

efeitos

Aplicações clínicas

Atividade bacteriostática contra bactérias sensíveis

Infecções causadas por micoplasmas, clamídias, riquétsias, alguns espiroquetas • malária •  H. pylori • acne

Farmacocinética, toxicidades, interações

Oral • depuração mista (meia-vida de 8 h)  • dose a cada 6 h • os cátions bivalentes  prejudicam a absorção oral • Toxicidade: desconforto gastrintestinal, hepatotoxicidade, fotossensibilidade, deposição no osso e nos dentes

•  D   oxiciclina: oral e IV; meia-vida mais longa (18 h), administrada 2 ×/dia; eliminação não renal; a absorção é minimamente afetada por cátions  divalentes; usada para tratar pneumonia adquirida na comunidade e crises de bronquite •  Minociclina: oral; meia-vida mais longa (16 h), administrada 2 ×/dia; frequentemente provoca toxicidade vestibular reversível •  T  igeciclina: IV; não afetada pelos mecanismos comuns de resistência à tetraciclina; espectro de atividade muito amplo contra bactérias Grampositivas, Gram-negativas e anaeróbias; náuseas e vômitos são as principais reações adversas MACroLÍDeos   •  Eritromicina

Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade ribossomal 50S

Atividade bacteriostática contra bactérias sensíveis

Pneumonia adquirida na comunidade • pertússis •  infecções por corinebactérias e clamídias

Oral, IV • depuração hepática (meia-vida  de 1,5 h) • dose a cada 6 h • inibidora do  citocromo P450 • Toxicidade: desconforto gastrintestinal, hepatotoxicidade, prolongamento do QT

•  C   laritromicina: oral; meia-vida mais longa (6 h), administrada 2 ×/dia; atividade aumentada contra complexo M. avium, toxoplasma e M. leprae •  A   zitromicina: oral, IV; a meia-vida muito longa (68 h) permite administração 1 ×/dia e curso de 5 dias para pneumonia adquirida na comunidade;  não inibe enzimas do citocromo P450 •  T  elitromicina: oral; não afetada por resistência mediada por efluxo, assim, é ativa contra muitas cepas de pneumococos resistentes à eritromicina;  raros casos de insuficiência hepática fulminante LiNCosAMiDA   •  Clindamicina

esTrePToGrAMiNAs   •   Quinupristinadalfopristina

Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade ribossomal 50S

Atividade bacteriostática contra bactérias sensíveis

Infecções da pele e dos tecidos moles • infecções  anaeróbias

Oral, IV • depuração hepática (meia-vida  de 2,5 h) • administrada a cada 6-8 h •  Toxicidade: desconforto gastrintestinal, colite por C. difficile

Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade ribossomal 50S

Atividade bactericida rápida contra a maioria das bactérias suscetíveis

Infecções causadas por estafilococos ou por cepas de E. faecium resistentes à vancomicina

IV • depuração hepática • administrada a  cada 8-12 h • inibidora do citocromo P450  • Toxicidade: mialgias e artralgias intensas relacionadas à infusão

Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade ribossomal 50S

Atividade bacteriostática contra bactérias sensíveis

O uso é raro no mundo desenvolvido em razão de reações adversas graves

Oral, IV • depuração hepática (meia-vida de  2,5 h) • a posologia é 50 a 100 mg/kg/dia  fracionados em quatro doses • Toxicidade: anemia relacionada com a dose, anemia aplástica idiossincrásica, síndrome do bebê cinzento

Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar com o RNA ribossomal 23S da subunidade 50S

Atividade bacteriostática contra bactérias sensíveis

Infecções provocadas por estafilococos resistentes à meticilina e enterococos resistentes à vancomicina

Oral, IV • depuração hepática (meia-vida  de 6 h) • administrada duas vezes ao dia  • Toxicidade: supressão da medula óssea, neuropatia e neurite óptica dependentes da duração • síndrome serotoninérgica  pode ocorrer quando administrada simultaneamente com outros fármacos serotoninérgicos (p. ex., inibidores seletivos da recaptação de serotonina)

CLorANFeNiCoL

oXAzoLiDiNoNAs   •  Linezolida

798

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Cloranfenicol TETRACICLINAS Demeclociclina Doxiciclina Minociclina Tetraciclinas Tigeciclina MACROLÍDEOS Azitromicina Claritromicina Eritromicina CETOLÍDEOS Telitromicina LINCOMICINA Clindamicina ESTREPTOGRAMINAS Quinupristina e dalfopristina OXAZOLIDINONA Linezolida

reFerÊNCiAs Chopra I, Roberts M: Tetracycline antibiotics: Mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiol Mol Biol Rev 2001;65:232. De Vriese AS et al: Linezolid-induced inhibition of mitochondrial protein synthesis. Clin Infect Dis 2006;42:1111. Dryden MS: Linezolid pharmacokinetics and pharmacodynamics in clinical treatment. 2011;66(Suppl 4):S7. Hancock RE: Mechanisms of action of newer antibiotics for gram-positive pathogens. Lancet Infect Dis 2005;5:209. Leclerq R: Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. Clin Infect Dis 2002;34:482. Lee M et al: Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2012;367:1508. Livermore DM: Tigecycline: What is it, and where should it be used? J Antimicrob Chemother 2005;56:611. Moran GJ et al: Methicillin-resistant S aureus infections among patients in the emergency department. N Engl J Med 2006;355:666. Prokocimer P et al: Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections. JAMA 2013;309:559. Tasina E et al: Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: A meta-analysis. Lancet Infect Dis 2011;11:834. Wayne RA et al: Azithromycin and risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012;366:1881. Woytowish MR, Rowe AS: Clinical relevance of linezolid-associated serotonin toxicity. Ann Pharmacother 2013;47:388. Zuckerman JM: Macrolides and ketolides: Azithromycin, clarithromycin, telithromycin. Infect Dis Clin North Am 2004;18:621.

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o A cervicite por clamídia pode ser tratada efetivamente com uma tetraciclina ou com um macrolídeo. A doxiciclina, na dose de 100 mg por via oral duas vezes ao dia por sete dias, é a tetraciclina preferida, ao passo que a azitromicina

em dose única de 1 g é o macrolídeo preferido. Em caso de paciente grávida, as tetraciclinas estão contraindicadas, e a gestante deve ser tratada com azitromicina, cujo uso é seguro na gravidez.

C A P Í T U L O

45

Aminoglicosídeos e espectinomicina Daniel H. Deck, PharmD, e Lisa G Winston, MD*

esTuDo De CAso Um homem de 45 anos sem história clínica foi admitido na unidade de terapia intensiva (UTI) há 10 dias, após sofrer queimaduras de terceiro grau em 40% de seu corpo. O paciente permaneceu relativamente estável até as últimas 24 horas. No momento, apresenta febre (39,5ºC), e sua contagem de leucócitos se elevou de 8.500 para 20.000/ mm3. Ele também apresentou episódio de hipotensão (86/50 mmHg) que respondeu à hidratação venosa. Foram obtidas hemoculturas no momento da febre, e os resulta-

Os fármacos descritos neste capítulo são inibidores bactericidas da síntese proteica que interferem na função ribossomal. Esses agentes são úteis principalmente contra microrganismos aeróbios Gram-negativos.

„ Aminoglicosídeos Os aminoglicosídeos incluem estreptomicina, neomicina, canamicina, amicacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina e outros. Eles são mais usados em combinação com um antibiótico β-lactâmico em infecções graves por bactérias Gram-negativas, em combinação com a vancomicina ou com um antibiótico β-lactâmico para a endocardite por Gram-positivos e para tratamento de tuberculose.

Propriedades gerais dos aminoglicosídeos A. Propriedades físicas e químicas Os aminoglicosídeos possuem um anel de hexose, estreptidina (na estreptomicina) ou 2-desoxiestreptamina (nos outros aminoglicosídeos), ao qual diversos aminoaçúcares se conectam por ligações glicosídicas (Figuras 45-1 e 45-2). São *Os autores agradecem ao Dr. Henry F. Chambers por suas contribuições em edições anteriores.

dos estão pendentes. O médico plantonista da UTI está preocupado com sepse e decide tratar o paciente com terapia combinada empírica direcionada contra Pseudomonas. A terapia combinada inclui tobramicina. O paciente pesa 70 kg e apresenta depuração de creatinina estimada de 90 mL/min. Como a tobramicina deve ser administrada, usando uma dose única diária ou estratégias de dosagem convencionais? Como cada esquema deve ser monitorado quanto a eficácia e reações adversas?

hidrossolúveis, estáveis em solução e mais ativos em pH alcalino do que no ácido.

B. Mecanismo de ação O modo de ação da estreptomicina foi mais estudado do que o de outros aminoglicosídeos, mas todos os aminoglicosídeos atuam de maneira similar. Os aminoglicosídeos são inibidores irreversíveis da síntese proteica, mas não se conhece o mecanismo exato para a atividade bactericida. O evento inicial consiste na difusão passiva por meio dos canais de porina através da membrana externa (ver a Figura 43-3). Em seguida, o fármaco é transportado de maneira ativa através da membrana celular para dentro do citoplasma por meio de um processo dependente de oxigênio. O gradiente eletroquímico transmembrana fornece a energia para esse processo, e o transporte está acoplado a uma bomba de próton. O pH extracelular baixo e as condições anaeróbias inibem o transporte ao reduzirem o gradiente. O transporte pode ser estimulado por fármacos ativos na parede celular, como penicilina ou vancomicina; este aumento pode ser a base do sinergismo desses antibióticos com os aminoglicosídeos. Dentro da célula, os aminoglicosídeos se ligam a proteínas ribossomais específicas da subunidade 30S. A síntese proteica é inibida por aminoglicosídeos pelo menos de três maneiras (Figura 45-3): (1) interferência com o complexo de iniciação de formação do peptídeo; (2) leitura errônea do mRNA, o que

800

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

NH2 C HO

NH H2N

C

H2C

NH

CH3

NH O

OH O

O

NH HO

5

CHO

OH

CH2OH O

HO

OH

Estreptose

2 NH2 2

3

O

1

5

OH 3

R

NH

II

4

2

HO 4

1

OH

CH2

6

O

O

HO

5

III

1 2

CH3 Estreptidina

I

4 3

OH NH

1 NH2 O

Canamicina

OH

4 3

HO

NH2

5

N-metil-Lglicosamina

R =H

Estreptobiosamina

O

OH

Amicacina R = C

CH

CH2

CH2

NH2

FiGurA 45-1 Estrutura da estreptomicina. R1

provoca a incorporação de aminoácidos incorretos no peptídeo e resulta em uma proteína afuncional ou tóxica; (3) clivagem dos polissomos em monossomos não funcionais. Essas atividades ocorrem de modo mais ou menos simultâneo, e o efeito global é irreversível e letal para a célula.

HC 5 4

NH R2 O I

R3

NH II O

O

HO

NH2

OH III CH3

2

HO

NH

CH3

Gentamicina, netilmicina

Anel II

Anel I

Gentamicina C1 Gentamicina C2 Gentamicina C1a Netilmicina

H2C

D. Farmacocinética e dose única diária Os aminoglicosídeos são muito mal absorvidos no trato gastrintestinal, e quase a totalidade da dose oral é excretada nas fezes após administração oral. No entanto, os fármacos podem ser absorvidos quando há ulcerações. Os aminoglicosídeos geralmente são administrados por via intravenosa em infusão por 30 a 60 minutos. Após injeção intramuscular, os aminoglicosídeos são bem absorvidos, proporcionando concentrações máximas no sangue em 30 a 90 minutos. Após uma breve fase de distribuição, as concentrações séricas máximas são idênticas àquelas encontradas após injeção intravenosa. A meia-vida normal dos aminoglicosídeos no soro é de 2 a 3 horas, aumentando para 24 a 48 horas nos pacientes com comprometimento significativo da função renal. Os aminoglicosídeos são removidos de modo parcial e irregular por hemodiálise – por exemplo, 40 a 60% para a gentamicina – e, de maneira ainda menos efetiva, pela diálise peritonial. Os aminoglicosídeos são compostos muito polarizados que não penetram de imediato nas células. São em grande parte excluídos do sistema nervoso central (SNC) e dos olhos.

3

O

C. Mecanismos de resistência Foram definidos três mecanismos principais: (1) produção de uma enzima transferase ou de enzimas que inativam o aminoglicosídeo por adenilação, acetilação ou fosforilação. Esse é o principal tipo de resistência encontrado clinicamente (as enzimas transferases específicas serão discutidas adiante); (2) impedimento da entrada do aminoglicosídeo na célula. Esse mecanismo pode ser genotípico, resultando de mutação ou deleção de uma proteína porina ou de proteínas envolvidas no transporte e na manutenção do gradiente eletroquímico; ou fenotípico, decorrendo, por exemplo, de condições de crescimento sob as quais o processo de transporte dependente de oxigênio acima descrito não esteja funcional; (3) a proteína receptora na subunidade ribossomal 30S pode ser deletada ou alterada em consequência de uma mutação.

NH2

HO

R1

R2

Ligação C4–C5

CH3 CH3 H H

CH3 H H H

Única Única Única Dupla

NH2

NH2 O I

R3 H H H C2H5

NH2 II

O

CH2 NH2

HO

O

OH

O III

HO

OH

NH2

Tobramicina

FiGurA 45-2 Estruturas de diversos antibióticos aminoglicosídeos importantes. O anel II é a desoxiestreptamina. Observe-se a semelhança entre canamicina e amicacina, e entre gentamicina, netilmicina e tobramicina. Os números envoltos por círculo na molécula da canamicina indicam os pontos de ataque das enzimas transferase bacterianas mediadas por plasmídeos que podem inativar o fármaco. ①, ② e ③, acetiltransferase; ④, fosfotransferase; ⑤, adeniltransferase. A amicacina é resistente à modificação em ②, ③, ④ e ⑤.

CAPÍTuLo 45 Aminoglicosídeos e espectinomicina

801

Célula bacteriana normal Códon de iniciação

Subunidade 50S

Cadeia peptídica nascente

5´ Subunidade 30S

mRNA

3´

Célula bacteriana tratada com aminoglicosídeo Fármaco (bloqueio do complexo de iniciação)

Fármaco (cadeia peptídica erroneamente codificada) Fármaco (bloqueio da translocação)

–

5´ Subunidade 30S

mRNA

3´

FiGurA 45-3 Supostos mecanismos de ação dos aminoglicosídeos nas bactérias. A síntese proteica normal é mostrada no painel superior. Pelo menos três efeitos dos aminoglicosídeos foram descritos, conforme mostrado no painel inferior: o bloqueio da formação do complexo de iniciação; a codificação errônea dos aminoácidos na cadeia peptídica em formação em razão de leitura errônea do mRNA; o bloqueio da translocação no mRNA. O bloqueio do movimento do ribossomo pode ocorrer depois da formação de um único complexo de iniciação, resultando em uma cadeia de mRNA com apenas um ribossomo, o chamado monossomo. (Reproduzida, com autorização, de Trevor AT, Katzung, BG, Masters SB: Pharmacology: Examination & Board Review, 6th ed. McGraw-Hill, 2002. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Na presença de inflamação ativa, no entanto, os níveis no líquido cerebrospinal alcançam 20% dos níveis plasmáticos; na meningite neonatal, os níveis podem ser mais altos. A injeção intratecal ou intraventricular se faz necessária para obter níveis elevados no líquido cerebrospinal. Mesmo após a administração parenteral, as concentrações dos aminoglicosídeos não são altas na maioria dos tecidos, excetuando-se o córtex renal. A concentração na maioria das secreções também é baixa; na bile, pode alcançar 30% do nível sanguíneo. Com terapia prolongada, a difusão para o interior do líquido pleural ou sinovial pode resultar em concentrações de 50 a 90% da concentração plasmática. Tradicionalmente, os aminoglicosídeos têm sido administrados em duas ou três doses distribuídas igualmente ao longo do dia nos pacientes com função renal normal. Contudo, a administração de toda a dose diária em uma única injeção pode ser preferida em diversas situações clínicas, por duas razões. Os aminoglicosídeos apresentam a propriedade de morte dependente da concentração; isto é, concentrações mais altas matam uma proporção maior de bactérias com maior velocidade. Também apresentam um efeito pós-antibiótico significativo, de forma que a atividade antibacteriana persiste além do período em que o medicamento está presente em quantidade mensurável. O efeito pós-antibiótico dos aminoglicosídeos pode durar várias horas. Em razão dessas propriedades, uma determinada quantidade total de aminoglicosídeo pode ter maior eficácia quando administrada na forma de uma grande dose única do que como múltiplas doses menores. Quando administrados com um antibiótico ativo contra a parede bacteriana (um β-lactâmico ou a vancomicina), os aminoglicosídeos apresentam um efeito de morte sinérgica contra determinadas bactérias. O efeito combinado dos fármacos é

maior do que o previsto para cada medicamento isoladamente, isto é, o efeito mortal da combinação é mais que aditivo. Esta sinergia é importante em determinados quadros clínicos, como na endocardite. Os efeitos colaterais dos aminoglicosídeos dependem do tempo e da concentração. É pouco provável que reações adversas ocorram antes que se alcance um determinado limiar de concentração, mas, uma vez atingida essa concentração, o tempo além desse limiar se torna crítico. O limiar não é definido com exatidão, mas uma concentração mínima acima de 2 mcg/ mL é preditiva de toxicidade. Em doses clinicamente relevantes, o tempo total acima do limiar é maior com múltiplas doses menores do fármaco do que com uma única dose maior. Inúmeros estudos clínicos demonstram que uma dose única diária de aminoglicosídeo é tão efetiva – e provavelmente menos tóxica – do que múltiplas doses menores. Por conseguinte, muitos especialistas hoje em dia recomendam que os aminoglicosídeos sejam administrados como uma dose única diária em diversas situações clínicas. No entanto, ainda resta ser definida a eficácia do aminoglicosídeo em dose única diária na terapia combinada para endocardite enterocócica e estafilocócica, e a administração da dose menor padronizada três vezes ao dia ainda é recomendada. Em contrapartida, há dados limitados a corroborar a dose única diária na endocardite estreptocócica. A função da dose única diária na gestação e em neonatos também não está bem definida. A dose única diária apresenta vantagens práticas potenciais. Por exemplo, provavelmente deixam de ser necessárias as dosagens repetidas da concentração sérica a não ser que o aminoglicosídeo seja administrado por mais de três dias. Administrar o fármaco apenas uma vez ao dia, em vez de três, gera menos trabalho. E a dose única diária é mais apropriada à terapia ambulatorial.

802

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Fármacos quimioterápicos

Os aminoglicosídeos são depurados pelo rim, e a excreção é diretamente proporcional à depuração da creatinina. Para evitar acúmulo e níveis tóxicos, geralmente se evita usar dose única diária de aminoglicosídeos quando a função renal está comprometida. A modificação rápida da função renal, que pode ocorrer em caso de lesão renal aguda, também deve ser monitorada para evitar superdosagem ou subdosagem. Desde que se evitem essas armadilhas, a dose única diária de aminoglicosídeo é segura e efetiva. Quando a depuração da creatinina é > 60 mL/min, recomenda-se uma dose única diária de 5 a 7 mg/kg de gentamicina ou tobramicina (15 mg/kg para a amicacina). Para pacientes com depuração de creatinina < 60 mL/min, recomenda-se a posologia tradicional, conforme descrito anteriormente. Com a dose única diária, não há necessidade de verificar rotineiramente as concentrações séricas até o segundo ou terceiro dia de terapia, dependendo da estabilidade da função renal e da duração prevista para o tratamento. É desnecessário verificar as concentrações máximas porque elas estarão altas. A meta consiste em administrar o fármaco de modo que concentrações inferiores a 1 mcg/mL estejam presentes entre 18 e 24 horas após a dose. Isso proporciona um intervalo suficiente para que ocorra a depuração do fármaco antes da administração da próxima dose. Diversos nomogramas foram desenvolvidos e validados para auxiliar os médicos na administração uma vez ao dia (p. ex., referência de Freeman). Com a posologia tradicional, devem ser feitos ajustes para prevenir acúmulo do medicamento e efeitos tóxicos em pacientes com insuficiência renal. Assim, a dose é mantida constante e o intervalo entre as doses é aumentado, ou o intervalo é mantido e a dose, reduzida. Foram elaborados nomogramas e fórmulas relacionando os níveis séricos de creatinina com os ajustes necessários no esquema de tratamento. Como a depuração do aminoglicosídeo é diretamente proporcional à depuração da creatinina, um método para determinar a dose de aminoglicosídeo consiste em estimar a depuração da creatinina usando-se a fórmula de Cockcroft-Gault, descrita no Capítulo 60. Para um esquema de dose tradicional de duas ou três vezes ao dia, as concentrações séricas máximas devem ser determinadas a partir de uma amostra de sangue obtida 30 a 60 minutos depois de uma dose; as concentrações mínimas são obtidas a partir de uma amostra obtida imediatamente antes da próxima dose. As doses de gentamicina e tobramicina devem ser ajustadas para manutenção de níveis máximos entre 5 e 10 mcg/mL e mínimos abaixo de 2 mcg/mL (< 1 mcg/mL é ideal).

e. efeitos colaterais Todos os aminoglicosídeos são ototóxicos e nefrotóxicos. É mais provável a ocorrência de ototoxicidade e de nefrotoxicidade quando a terapia continua por mais de 5 dias, em doses mais elevadas, nos idosos e no quadro de insuficiência renal. O uso concomitante com diuréticos de alça (p. ex., furosemida, ácido etacrínico) ou outros agentes antimicrobianos nefrotóxicos (p. ex., vancomicina ou anfotericina) pode potencializar a nefrotoxicidade, devendo ser evitado, quando possível. A ototoxicidade pode manifestar-se como comprometimento auditivo, resultando, a princípio, em zumbido e perda da audição de alta frequência, ou como lesão vestibular, evidenciado por vertigem, ataxia e perda do equilíbrio. A nefrotoxicidade resulta em níveis séricos crescentes de creatinina ou em depuração reduzida da creatinina, embora a indicação mais precoce seja, com frequência, um aumento nas concentrações séricas mais baixas

do aminoglicosídeo. A neomicina, a canamicina e a amicacina são os agentes mais ototóxicos. A estreptomicina e a gentamicina são os mais vestibulotóxicos. Neomicina, tobramicina e gentamicina são os mais nefrotóxicos. Em doses muito altas, os aminoglicosídeos podem produzir um efeito semelhante ao do curare, com bloqueio neuromuscular que resulta em paralisia respiratória. Normalmente essa paralisia é reversível com o uso de gliconato de cálcio (administrado de imediato) ou de neostigmina. A hipersensibilidade não é frequente.

F. Aplicações clínicas Os aminoglicosídeos são utilizados em sua maioria contra bactérias aeróbias Gram-negativas, em particular quando existe a possibilidade de o isolado ser resistente ao medicamento e quando há suspeita de sepse. São quase sempre utilizados em combinação com um antibiótico β-lactâmico para estender a cobertura a fim de incluir potenciais patógenos Gram-positivos com a vantagem do sinergismo entre as duas classes de fármacos. As combinações de penicilina-aminoglicosídeo também são empregadas para obter atividade bactericida no tratamento da endocardite enterocócica e para encurtar o tratamento em caso de estreptococo viridans e de alguns pacientes com endocardite estafilocócica. O aminoglicosídeo a ser empregado e a dose a ser utilizada dependem da infecção a ser tratada e da suscetibilidade do isolado.

estrePtomicinA A estreptomicina (Figura 45-1) foi isolada a partir de uma cepa de Streptomyces griseus. A atividade antimicrobiana da estreptomicina é típica daquela de outros aminoglicosídeos, assim como os mecanismos de resistência. Há resistência na maioria das espécies, limitando a atual utilidade da estreptomicina, com as exceções listadas adiante. A resistência ribossomal à estreptomicina desenvolve-se com rapidez, limitando sua função como agente isolado.

usos clínicos A. infecções por micobactérias A estreptomicina é usada principalmente como agente de segunda linha para tratamento da tuberculose. A posologia é de 0,5 a 1 g/dia (7,5 a 15 mg/kg/dia para crianças), com administração por via intramuscular ou intravenosa. Deve ser empregada apenas em combinação com outros agentes de modo a impedir o surgimento da resistência. No Capítulo 47 há informações adicionais sobre o uso da estreptomicina nas infecções por micobactérias.

B. infecções não tuberculosas Na peste, na tularemia e, por vezes, na brucelose, a estreptomicina, 1 g/dia (15 mg/kg/dia para crianças), é administrada por via intramuscular em combinação com tetraciclina oral. A penicilina associada à estreptomicina é eficaz para endocardite enterocócica e para teratamento por duas semanas da endocardite por estreptococos viridans. A gentamicina substituiu em grande parte a estreptomicina nessas indicações. A estreptomicina permanece sendo útil no tratamento das infecções enterocócicas, porque alguns dos isolados enterocócicos resistentes à gentamicina (e, portanto, resistentes à netilmicina, tobramicina e amicacina) serão sensíveis à estreptomicina.

CAPÍTuLo 45 Aminoglicosídeos e espectinomicina

efeitos colaterais Febre, erupções cutâneas e outras manifestações alérgicas podem resultar de hipersensibilidade à estreptomicina. Isto ocorre com maior frequência nos cursos prolongados de tratamento (p. ex., para tuberculose). A dor no local da injeção é comum, mas, em geral, não é intensa. O efeito tóxico mais grave decorrente do uso de estreptomicina é o distúrbio da função vestibular – vertigem e perda do equilíbrio. A frequência e a gravidade dos distúrbios são proporcionais à idade do paciente, aos níveis sanguíneos do fármaco e à duração da administração. A disfunção vestibular pode ocorrer depois de algumas semanas de níveis sanguíneos incomumente altos (p. ex., nos indivíduos com função renal prejudicada) ou meses com níveis sanguíneos relativamente baixos. A toxicidade vestibular tende a ser irreversível. A estreptomicina administrada durante a gravidez pode causar surdez no neonato e, por conseguinte, está relativamente contraindicada.

gentAmicinA A gentamicina é uma mistura de três componentes intimamente relacionados, os isolados C1, C1A, e C2 (Figura 45-2) do Micromonospora purpurea. É eficaz contra organismos Gram-positivos e Gram-negativos, sendo que muitas de suas propriedades se assemelham às de outros aminoglicosídeos.

Atividade antimicrobiana O sulfato de gentamicina, 2 a 10 mcg/mL, inibe in vitro muitas cepas de estafilococos e coliformes e outras bactérias Gram-negativas. Ela é ativa isoladamente, mas também tem efeito sinérgico com antibióticos β-lactâmicos, contra bastonetes Gram-negativos que podem ser multirresistentes. Como todos os aminoglicosídeos, a gentamicina não tem atividade contra anaeróbios.

resistência Os estreptococos e os enterococos são relativamente resistentes à gentamicina em razão de sua incapacidade de penetrar na célula. Contudo, a gentamicina em combinação com a vancomicina ou com penicilina produz um potente efeito bactericida que se deve, em parte, ao aumento na captação do fármaco que ocorre com a inibição da síntese da parede celular. A resistência à gentamicina surge rapidamente nos estafilococos durante monoterapia em razão da seleção de mutantes de permeabilidade. A resistência ribossomal é rara. Entre as bactérias Gram-negativas, a resistência se deve mais comumente a enzimas modificadoras do aminoglicosídeo codificadas por plasmídeo. As bactérias Gram-negativas resistentes à gentamicina comumente são sensíveis à amicacina, que é muito mais resistente à atividade da enzima modificadora. A enzima enterocócica que modifica a gentamicina é uma enzima bifuncional que também inativa a amicacina, a netilmicina e a tobramicina, mas não a estreptomicina. A última é modificada por outra enzima. Isso acontece porque alguns enterococos resistentes à gentamicina são sensíveis à estreptomicina.

usos clínicos A. Administração intramuscular ou intravenosa A gentamicina é usada principalmente nas infecções graves causadas por bactérias Gram-negativas com probabilidade de

803

serem resistentes a outros fármacos, em especial P. aeruginosa, Enterobacter sp., Serratia marcescens, Proteus sp., Acinetobacter sp., e Klebsiella sp. Geralmente, ela é empregada em combinação com um segundo agente já que um aminoglicosídeo isolado pode não ser efetivo para infecções fora do trato urinário. Por exemplo, a gentamicina não deve ser utilizada como agente isolado para tratar infecções estafilocócicas porque a resistência se desenvolve com rapidez. Os aminoglicosídeos também não devem ser usados no tratamento de pneumonia como agente isolado porque a penetração do tecido pulmonar infectado é insuficiente e as condições locais de pH baixo e pressão de oxigênio baixa contribuem para uma atividade insatisfatória. Costuma-se administrar a gentamicina, 5 a 6 mg/kg/dia, por via intravenosa em três doses iguais, porém a dose única diária é igualmente efetiva em alguns organismos e menos tóxica (ver anteriormente). A gentamicina, em combinação com um antibiótico ativo contra a parede celular, também está indicada no tratamento da endocardite provocada por bactérias Gram-positivas (estreptococos, estafilococos e enterococos). Com o efeito sinérgico de eliminação da terapia combinada pode-se obter a atividade bactericida necessária à cura ou permitir reduzir a duração da terapia. As doses de gentamicina usadas para sinergia contra bactérias Gram-positivas são menores do que as doses tradicionais. Normalmente a posologia é 3 mg/kg/dia fracionados em três doses. Os níveis máximos devem chegar a aproximadamente 3 mcg/mL, ao passo que os níveis mínimos devem ser < 1 mcg/mL. Há dados limitados que suportam a administração de 3 mg/kg na forma de uma única injeção diária no tratamento da endocardite estreptocócica.

B. Administração tópica e ocular Cremes, pomadas e soluções com sulfato de gentamicina de 0,1 a 0,3% têm sido empregados para o tratamento de queimaduras, feridas ou lesões cutâneas infectadas e na tentativa de evitar infecções por cateter intravenoso. A efetividade das preparações tópicas para essas indicações é incerta. A gentamicina tópica é parcialmente inativada por exsudatos purulentos. Podem ser injetados 10 mg na região subconjuntival para tratamento de infecções oculares.

C. Administração intratecal A meningite causada por bactérias Gram-negativas tem sido tratada com injeção intratecal do sulfato de gentamicina, 1 a 10 mg/ dia. No entanto, nem a gentamicina intratecal nem a intraventricular foram benéficas nos neonatos com meningite; a gentamicina intraventricular foi tóxica, levantando dúvidas sobre a utilidade dessa terapia. Além disso, a disponibilidade das cefalosporinas de terceira geração para tratamento da meningite por Gram-negativos tornou a gentamicina obsoleta na maioria dos casos.

efeitos colaterais A nefrotoxicidade geralmente é reversível. Ocorre em 5 a 25% dos pacientes tratados com gentamicina por mais de 3 a 5 dias. A toxicidade requer, no mínimo, o ajuste da posologia e deve levar à reconsideração imediata da necessidade do fármaco, sobretudo quando há um agente alternativo menos tóxico. A determinação dos níveis séricos de gentamicina é essencial. A ototoxicidade, que tende a ser irreversível, manifesta-se principalmente na forma de disfunção vestibular. Também é possível haver perda da audição. A ototoxicidade é, em parte, geneticamente determinada, tendo sido ligada a mutações

804

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

puntiformes no DNA mitocondrial, ocorrendo em 1 a 5% dos pacientes tratados com gentamicina por mais de 5 dias. As reações de hipersensibilidade à gentamicina são incomuns.

concentrações séricas máximas desejadas para um esquema de dose a cada 12 horas são de 20 a 40 mcg/mL, e as concentrações mínimas devem ser mantidas entre 4 e 8 mcg/mL.

tobrAmicinA

netilmicinA

Este aminoglicosídeo (Figura 45-2) possui espectro antibacteriano semelhante ao da gentamicina. Embora seja possível haver algum grau de resistência cruzada entre gentamicina e tobramicina, ela é imprevisível em cepas específicas. Consequentemente, há necessidade de testes de sensibilidade individualizados. As propriedades farmacocinéticas da tobramicina são quase idênticas às da gentamicina. A dose diária de tobramicina é de 5 a 6 mg/kg por via intramuscular ou intravenosa, divididos tradicionalmente em três quantidades iguais e administrados a cada 8 horas. A monitoração dos níveis sanguíneos na insuficiência renal é um guia essencial para uma posologia apropriada. A tobramicina tem quase o mesmo espectro antimicrobiano que a gentamicina, com algumas exceções. A gentamicina é um pouco mais ativa contra S. marcescens, ao passo que a tobramicina é um pouco mais ativa contra a P. aeruginosa; o Enterococcus faecalis é suscetível à gentamicina e à tobramicina, mas o E. faecium é resiste à tobramicina. A gentamicina e a tobramicina são, por conseguinte, clinicamente intercambiáveis. Como outros aminoglicosídeos, a tobramicina é ototóxica e nefrotóxica. A nefrotoxicidade da tobramicina pode ser um pouco menor do que a da gentamicina. A tobramicina também é formulada em solução inalante (300 mg em 5 mL) para tratamento de infecções respiratórias baixas por P. aeruginosa que complicam a fibrose cística. O fármaco é recomendado na dose de 300 mg, independente de idade ou peso do paciente, para administração duas vezes ao dia em ciclos repetidos de 28 dias de tratamento seguidos por 28 dias sem terapia. As concentrações séricas uma hora após a inalação alcançam em média 1 mcg/mL; consequentemente, raras são as ocorrências de nefrotoxicidade e ototoxicidade. Deve-se ter cautela quando se administra a tobramicina a pacientes com distúrbios renais, vestibulares ou auditivos preexistentes.

A netilmicina compartilha muitas das características da gentamicina e da tobramicina. No entanto, a adição de um grupamento etila na posição 1-amino do anel 2-desoxiestreptamina (anel II, Figura 45-2) protege estericamente a molécula da netilmicina contra a degradação enzimática nas posições 3-amino (anel II) e 2-hidroxila (anel III). Consequentemente, a netilmicina pode ser ativa contra algumas bactérias resistentes à gentamicina e à tobramicina. A posologia (5 a 7 mg/kg/dia) e as vias de administração são idênticas às da gentamicina. A netilmicina é intercambiável em grande parte com a gentamicina e com a tobramicina, mas não está mais disponível nos Estados Unidos.

AmicAcinA A amicacina é um derivado semissintético da canamicina; é menos tóxica do que a molécula original (Figura 45-2). Resiste a muitas enzimas que inativam a gentamicina e a tobramicina; consequentemente, pode ser utilizada contra alguns microrganismos resistentes a esses fármacos. Muitas bactérias Gram-negativas, inclusive cepas de Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, e Serratia, são inibidas in vitro por 1 a 20 mcg/mL de amicacina. Após a injeção de 500 mg de amicacina a cada 12 horas (15 mg/ kg/dia) por via intramuscular, os níveis séricos máximos alcançam 10 a 30 mcg/mL. As cepas de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes, inclusive à estreptomicina, são geralmente suscetíveis à amicacina. As cepas resistentes à canamicina podem apresentar resistência cruzada à amicacina. A posologia para a amicacina no tratamento da tuberculose é 7,5 a 15 mg/kg/dia uma única vez ao dia, ou como injeção 2 a 3 vezes por semana, sempre em combinação com outros fármacos aos quais o isolado seja sensível. Como todos os aminoglicosídeos, a amicacina é nefrotóxica e ototóxica (principalmente para a porção auditiva do oitavo nervo). As concentrações séricas devem ser monitoradas. As

neomicinA e cAnAmicinA A neomicina e a canamicina estão intimamente relacionadas. A paromomicina é outro membro deste grupo. Todas têm propriedades similares.

Atividade antimicrobiana e resistência Os fármacos do grupo da neomicina são ativos contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e contra algumas micobactérias. Em geral, a P. aeruginosa e os estreptococos são resistentes. Os mecanismos de ação antibacteriana e de resistência são idênticos aos de outros aminoglicosídeos. O uso disseminado desses medicamentos na preparação intestinal para cirurgia eletiva resultou na seleção de organismos resistentes e em alguns surtos de enterocolite em hospitais. A resistência cruzada entre canamicina e neomicina é completa.

Farmacocinética Os medicamentos do grupo da neomicina são mal absorvidos no trato gastrintestinal. Após administração oral, a flora intestinal é suprimida ou modificada e o fármaco é excretado nas fezes. A excreção de qualquer quantidade absorvida do fármaco ocorre principalmente na urina por meio da filtração glomerular.

usos clínicos A neomicina e a canamicina estão limitadas ao uso tópico e oral. A neomicina é muito tóxica para uso parenteral. Com o advento de aminoglicosídeos mais potentes e menos tóxicos, a administração parenteral da canamicina também foi em grande parte abandonada. Recentemente, demonstrou-se que a paromomicina é eficaz contra a leishmaniose visceral quando administrada por via parenteral (ver Capítulo 52), o que talvez consista em um uso novo e relevante desse medicamento. A paromomicina pode ser usada para tratar infecção intestinal por Entamoeba histolytica e algumas vezes é usada em infestação intestinal por outros parasitas.

A. Administração tópica Empregam-se soluções contendo de 1 a 5 mg/mL em superfícies infectadas ou para infiltração em articulações, cavidade pleural, espaços teciduais ou cavidades de abscessos onde haja infecção.

CAPÍTuLo 45 Aminoglicosídeos e espectinomicina

A quantidade total de medicamento assim administrada deve ser limitada a 15 mg/kg/dia porque, em doses mais altas, é possível haver absorção do medicamento em quantidade suficiente para produzir toxicidade sistêmica. Há dúvida sobre se há vantagens com a aplicação tópica adicional ao tratamento sistêmico apropriado da infecção ativa. As pomadas, com frequência formuladas como uma combinação de neomicina-polimixina-bacitracina, podem ser aplicadas em lesões cutâneas infectadas ou nas narinas para a supressão de estafilococos, mas, em grande parte, não são eficazes.

Embora a hipersensibilidade não seja comum, a aplicação prolongada de pomadas com neomicina na pele e nos olhos resultou em reações alérgicas graves.

„ esPectinomicinA A espectinomicina é um antibiótico aminociclitol estruturalmente relacionado com os aminoglicosídeos. Carece de aminoaçúcares e ligações glicosídicas. CH3

B. Administração oral Na preparação para cirurgia intestinal eletiva, administra-se 1 g de neomicina por via oral a cada 6 a 8 horas por 1 a 2 dias, normalmente combinada com 1 g de eritromicina base. Com isso, reduz-se a flora intestinal aeróbia com pouco efeito sobre os anaeróbios. Na encefalopatia hepática, a flora coliforme pode ser suprimida administrando-se 1 g a cada 6 a 8 horas, em associação à redução na ingestão de proteínas, diminuindo assim a produção de amônia. O uso da neomicina para encefalopatia hepática foi superado em grande parte pela lactulose e por outros medicamentos menos tóxicos. O uso da paromomicina no tratamento das infecções por protozoários será discutido no Capítulo 52.

efeitos colaterais Todos os membros do grupo da neomicina apresentam nefrotoxicidade e ototoxicidade significativos. A função auditiva é afetada mais do que a vestibular. Ocorreu surdez principalmente nos adultos com função renal comprometida e elevação prolongada dos níveis dos fármacos. A absorção súbita da canamicina instilada no pós-operatório a partir da cavidade peritonial (3 a 5 g) resultou em bloqueio neuromuscular semelhante ao curare e parada respiratória. O gliconato de cálcio e a neostigmina podem agir como antídotos.

805

OH O

HN

HO

O

O

CH3

OH

NH

O

CH3 Espectinomicina

A espectinomicina é ativa in vitro contra muitos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, mas é usada quase exclusivamente como tratamento alternativo para a gonorreia resistente a fármacos ou em pacientes alérgicos à penicilina. A maioria dos isolados gonocócicos é inibida por 6 mcg/mL de espectinomicina. As cepas de gonococos podem ser resistentes à espectinomicina, porém não há resistência cruzada com outros fármacos usados no tratamento da gonorreia. A espectinomicina é rapidamente absorvida após injeção intramuscular. Administra-se uma dose única com 40 mg/kg até o máximo de 2 g. Ocorre dor no local da aplicação e, ocasionalmente, febre e náusea. Em raras vezes, ocorrem nefrotoxicidade e anemia. A espectinomicina não está mais disponível nos Estados Unidos, porém pode estar em outros locais.

resuMo Aminoglicosídeos subclasse, fármaco

Mecanismo de ação

AMiNoGLiCosÍDeos e esPeCTiNoMiCiNA   •  Gentamicina Impede a síntese proteica bacteriana ao se ligar com a subunidade ribossomal 30S

efeitos

Aplicações clínicas

Atividade bactericida contra bactérias sensíveis • efeitos  sinérgicos contra bactérias Gram-positivas quando combinada com β-lactâmicos ou vancomicina • morte  bacteriana dependente da concentração e efeito pósantibiótico significativo

Sepse provocada por bactérias Gram-negativas aeróbias • atividade  sinérgica na endocardite provocada por estreptococos, estafilococos e enterococos

Farmacocinética, toxicidades, interações

IV • depuração renal (meia-vida de  2,5 h) • posologia convencional  1,3-1,7 mg/kg a cada 8 h, com níveis máximos desejados de 5-8 mcg/mL •  níveis mínimos  85

3,1

400

Não renal

Norfloxacino

3,5-5

80

1,5

400

Renal

Ofloxacino

5-7

95

2,9

400

Renal

séricas variam de 3 a 10 horas. As meias-vidas relativamente longas de levofloxacino, gemifloxacino, gatifloxacino e moxifloxacino permitem uma dose única diária. A absorção oral é prejudicada por cátions bivalentes e trivalentes, inclusive aqueles nos antiácidos. Portanto, as fluoroquinolonas orais devem ser administradas 2 horas antes ou 4 horas após qualquer produto contendo esses cátions. As concentrações séricas do medicamento administrado por via intravenosa assemelham-se às do administrado por via oral. A maioria das fluoroquinolonas é eliminada por mecanismos renais, quer secreção tubular, quer filtração glomerular (Tabela 46-2). Faz-se necessário ajuste da dose para os pacientes com depuração de creatinina inferior a 50 mL/min, e o ajuste exato depende do grau de comprometimento renal e da fluoroquinolona específica a ser utilizada. O ajuste de dose na insuficiência renal não é necessário quando se usa moxifloxacino. As fluoroquinolonas depuradas por via não renal estão relativamente contraindicadas nos pacientes com insuficiência hepática.

usos clínicos As fluoroquinolonas (com exceção do moxifloxacino, cujos níveis urinários são relativamente baixos) são efetivas no tratamento de infecções do trato urinário provocadas por muitos organismos, inclusive P. aeruginosa. Esses agentes também são efetivos no tratamento de diarreia bacteriana causada por Shigella, Salmonella, E. coli toxigênica e Campylobacter. As fluoroquinolonas (excetuando-se o norfloxacino, que não alcança concentrações sistêmicas adequadas) foram utilizadas em infecções de tecidos moles, ossos e articulações, bem como em infecções do trato respiratório e intra-abdominais, incluindo aquelas provocadas por organismos multirresistentes como Pseudomonas e Enterobacter. O ciprofloxacino é o medicamento preferencial para profilaxia e tratamento do antraz, embora as fluoroquinolonas mais modernas sejam ativas in vitro e muito provavelmente in vivo. O ciprofloxacino e o levofloxacino não são mais recomendados para tratamento da infecção gonocócica nos Estados Unidos, já que, atualmente, a resistência é comum. Contudo, ambos são efetivos para tratamento de uretrite ou cervicite por clamídia. O ciprofloxacino, o levofloxacino ou o moxifloxacino são ocasionalmente utilizados no tratamento da tuberculose e de infecções por micobactérias atípicas. Esses agentes são adequados para erradicação de meningococos em portadores ou para profilaxia da infecção em pacientes neutropênicos com câncer.

Com suas atividades aumentadas contra Gram-positivos e agentes de pneumonia atípica (clamídias, Mycoplasma e Legionella), levofloxacino, gatifloxacino, gemifloxacino e moxifloxacino – as chamadas fluoroquinolonas respiratórias – são efetivos e empregados cada vez mais no tratamento de infecções dos tratos respiratórios superior e inferior.

efeitos colaterais Em geral, as fluoroquinolonas são bem toleradas. Os efeitos mais comuns são náuseas, vômitos e diarreia. Ocasionalmente, ocorrem cefaleia, tontura, insônia, exantemas cutâneos ou provas de função hepática anormais. Há relato de fotossensibilidade com o uso de lomefloxacino e de pefloxacino. É possível haver prolongamento do intervalo QTc com o uso de gatifloxacino, levofloxacino, gemifloxacino e moxifloxacino, que devem ser evitados ou utilizados com cautela nos pacientes que apresentem esse prolongamento ou hipopotassemia não corrigida; naqueles sendo tratados com agentes antiarrítmicos de classe 1A (p. ex., quinidina ou procainamida) ou da classe III (sotalol, ibutilida, amiodarona); e nos que recebam outros agentes conhecidos por aumentarem o intervalo QTc (p. ex., eritromicina, antidepressivos tricíclicos). O gatifloxacino foi associado à hiperglicemia em pacientes diabéticos e à hipoglicemia em pacientes que também estejam sendo tratados com agentes hipoglicemiantes orais. Em razão desses efeitos graves (inclusive algumas fatalidades), o gatifloxacino foi retirado do mercado nos Estados Unidos em 2006. As fluoroquinolonas podem comprometer a cartilagem em crescimento e provocar artropatia. Por isso, não se costuma recomendar esses fármacos a pacientes menores de 18 anos. No entanto, a artropatia é reversível, e está se estabelecendo o consenso de que as fluoroquinolonas podem ser utilizadas em crianças em alguns casos (p. ex., no tratamento das infecções por Pseudomonas em pacientes com fibrose cística). A tendinite, uma complicação rara reportada em adultos, é potencialmente mais grave em razão do risco de ruptura do tendão. Os fatores de risco para tendinite incluem idade avançada, insuficiência renal e uso concomitante de esteroide. As fluoroquinolonas devem ser evitadas durante a gravidez já que não há dados específicos que comprovem sua segurança. As fluoroquinolonas administradas por via oral ou intravenosa também foram associadas à neuropatia periférica. A neuropatia pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com fluoroquinolonas e persistir por meses ou anos após a suspensão do medicamento. Em alguns casos, pode ser permanente.

CAPÍTuLo 46

Sulfonamidas, trimetoprima e quinolonas

813

resuMo sulfonamidas, trimetoprima e fluoroquinolonas subclasse, fármaco

Mecanismo de ação

ANTAGoNisTAs Do FoLATo   •   Sulfametoxazol-  A associação sinérgica de -trimetoprima antagonistas do folato bloqueia a produção de purina e a síntese de ácido nucleico

efeitos

Aplicações clínicas

Atividade bactericida contra bactérias sensíveis

Infecções do trato urinário • pneumonia por P. jiroveci • toxoplasmose • nocardiose

Farmacocinética, toxicidades, interações

Oral, IV • depuração renal (meia-vida de 8 h)  • administração a cada 8-12 h • formulado  em proporção de 5:1 para o sulfametoxazol em relação à trimetoprima • Toxicidade: exantemas, febre, hiperpotassemia

  •  Sulfisoxazol: oral; usado apenas para infecções do trato urinário inferior   •  Sulfadiazina: oral; terapia de primeira linha para toxoplasmose quando combinada com pirimetamina   •  Trimetoprima: oral; usada apenas para infecções do trato urinário inferior; pode ser prescrita com segurança para pacientes com alergia à sulfonamida   •  P   irimetamina: oral; terapia de primeira linha para a toxoplasmose quando combinada à sulfadiazina; administrar concomitantemente com leucovorina para reduzir a toxicidade da medula óssea   •  Sulfadoxina-pirimetamina: oral; tratamento de segunda linha para malária FLuoroQuiNoLoNAs   •  Ciprofloxacino Inibe a replicação do DNA ao se ligar com a DNA-girase e com a topoisomerase IV

Atividade bactericida contra bactérias sensíveis

Infecções do trato urinário •  gastrenterite • osteomielite  • antraz

Oral, IV • depuração mista (meia-vida de  4 h) • administrado a cada 12 h • os cátions  bivalentes e trivalentes comprometem a absorção oral • Toxicidade: desconforto gastrintestinal, neurotoxicidade, tendinite

  •  O   floxacino: oral; apresenta farmacocinética e farmacodinâmica melhoradas; o uso é limitado a infecções do trato urinário, uretrite e cervicite não gonocócica   •  L  evofloxacino: oral, IV; L-isômero do ofloxacino; dose única diária; depuração renal; a fluoroquinolona “respiratória” com atividade melhorada contra pneumococo   •  M   oxifloxacino: oral, IV; fluoroquinolona “respiratória”; dose única diária; atividade melhorada contra anaeróbios e M. tuberculosis; a depuração hepática resulta em níveis urinários menores, de modo que não se recomenda o uso nas infecções do trato urinário   •  Gemifloxacino: oral; fluoroquinolona “respiratória”

P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo SULFONAMIDAS PARA FINS GERAIS Sulfadiazina Sulfisoxazol SULFONAMIDAS PARA APLICAÇÕES ESPECIAIS Mafenida Sulfacetamida sódica (oftálmica) Sulfadiazina de prata TRIMETOPRIMA Sulfametoxazol-trimetoprima (SMZ-TMP) Trimetoprima PIRIMETAMINA Pirimetamina Sulfadoxina-pirimetamina QUINOLONAS E FLUOROQUINOLONAS Ciprofloxacino Gemifloxacino Levofloxacino Lomefloxacino Moxifloxacino Norfloxacino Ofloxacino

reFerÊNCiAs Briasoulis A et al: QT prolongation and torsade de pointes induced by fluoroquinolones: Infrequent side effects from commonly used medications. Cardiology 2011;120:103. Cohen JS: Peripheral neuropathy associated with fluoroquinolones. Ann Pharmacother 2001;35:1540. Davidson R et al: Resistance to levofloxacin and failure of treatment of pneumococcal pneumonia. N Engl J Med 2002;346:747. Gupta K et al: International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women. Clin Infect Dis 2011;52:103. Keating GM, Scott LJ: Moxifloxacin: A review of its use in the management of bacterial infections. Drugs 2004;64:2347. Mandell LA et al: Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2007;44:S27. Mwenya DM et al: Impact of cotrimoxazole on carriage and antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in HIV-infected children in Zambia. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:3756. Nouira S et al: Standard versus newer antibacterial agents in the treatment of severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: A randomized trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus ciprofloxacin. Clin Infect Dis 2010;51:143. Rodriguez-Martinez JM et al: Plasmid-mediated quinolone resistance: An update. J Infect Chemother 2011;17:149. Scheld WM: Maintaining fluoroquinolone class efficacy: Review of influencing factors. Emerg Infect Dis 2003;9:1. Schmitz GR et al: Randomized controlled trial of trimethoprim-sulfamethoxazole for uncomplicated skin abscesses in patients at risk for community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Ann Emerg Med 2010;56:283. Strom BL et al: Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics. N Engl J Med 2003;349:1628.

814

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o Uma fluoroquinolona que alcance bons níveis urinários (ciprofloxacino ou levofloxacino) seria uma escolha razoável para tratamento empírico da infecção complicada do trato urinário da paciente. Sua recente exposição a múltiplas séries de sulfametoxazol-trimetoprima aumenta suas chances de infecção do trato urinário por isolado resistente a esse

antibiótico, tornando a associação sulfametoxazol-trimetoprima uma escolha ruim. A paciente deve receber orientação para tomar fluoroquinolona 2 horas antes ou 4 horas após seu suplemento de cálcio, já que os cátions bivalentes e trivalentes podem comprometer de maneira significativa a absorção das fluoroquinolonas administradas por via oral.

C A P Í T U L O

47

Fármacos antimicobacterianos Daniel H. Deck, PharmD, e Lisa G. Winston, MD *

esTuDo De CAso Um homem desabrigado, de 45 anos, procura a emergência hospitalar queixando-se de que há dois meses vem tendo fadiga, perda de peso (10 kg), febre, sudorese noturna e tosse produtiva. Atualmente, ele vive nas ruas, mas passou um período em abrigos e esteve na prisão nos últimos anos. O paciente relata ter ingerido 800 a 1.200 mL de aguardente por dia durante os últimos 15 anos, além de história de uso de drogas intravenosas. Na emergência, a radiografia de tórax revela um infiltrado apical direito. Diante da alta

As micobactérias são intrinsecamente resistentes à maioria dos antibióticos. Como crescem mais devagar do que outras bactérias, os antibióticos mais ativos contra as células de crescimento rápido se mostram relativamente ineficazes. As células de micobactérias também podem ficar latentes e, assim, totalmente resistentes a muitos fármacos ou morrer de modo muito lento. A parede celular das micobactérias rica em lipídeos é impermeável a muitos agentes. As espécies de micobactérias são patógenos intracelulares, e os organismos que residem dentro dos macrófagos são inacessíveis aos fármacos que penetram mal nessas células. Por fim, as micobactérias são notórias por sua capacidade de desenvolver resistência. As combinações de dois ou mais fármacos são necessárias para que sejam superados esses obstáculos e para que se evite o surgimento de resistência durante o curso da terapia. A resposta das infecções por micobactérias à quimioterapia é lenta, e o tratamento deve ser administrado durante meses a anos, dependendo de quais fármacos sejam empregados. Os fármacos utilizados no tratamento de tuberculose, infecções por micobactérias atípicas e hanseníase são descritos neste capítulo.

*Os autores agradecem a Henry F. Chambers, MD, por suas contribuições em edições anteriores.

suspeita de tuberculose pulmonar, o paciente é colocado em isolamento respiratório. O primeiro esfregaço de escarro mostra muitos bacilos álcool-ácido resistentes, e um teste rápido para detecção de anticorpos anti-HIV apresenta resultado positivo. Quais fármacos devem ser iniciados para o tratamento da suposta tuberculose pulmonar? O paciente apresenta risco aumentado de evoluir com intoxicação medicamentosa? Em caso positivo, qual(is) medicamento(s) poderia(m) provocar intoxicação?

„ fármAcos usAdos nA tuberculose Isoniazida (INH), rifampicina (ou outra rifamicina), pirazinamida, etambutol e estreptomicina são os cinco tradicionais agentes de primeira linha para tratamento de tuberculose (Tabela 47-1). A estreptomicina não é mais recomendada como agente de primeira linha na maioria dos casos. A isoniazida e a rifampicina são os fármacos mais ativos. A combinação de isoniazida-rifampicina administrada durante 9 meses cura 95 a 98% dos casos de tuberculose causados por cepas suscetíveis. A adição da pirazinamida à combinação de isoniazida e rifampicina durante os dois primeiros meses permite que a duração total da terapia seja reduzida para 6 meses sem perda da eficácia (Tabela 47-2). Na prática, a terapia é iniciada com um esquema de quatro fármacos com isoniazida, rifampicina, pirazinamida mais etambutol, até que se tenha determinado a sensibilidade do isolado clínico. Nem o etambutol, nem outros medicamentos, como a estreptomicina, aumentam substancialmente a atividade global do esquema (i.e., a duração do tratamento não é reduzida com o acréscimo de outro fármaco), porém o quarto fármaco proporciona cobertura adicional se o isolado se mostrar resistente à isoniazida, à rifampicina ou a ambas.

816

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 47-1 Antimicrobianos usados no

N

tratamento da tuberculose Fármaco

Dosagem típica em adultos1

Agentes de primeira linha (em ordem aproximada de preferência) Isoniazida

300 mg/dia

Rifampicina

600 mg/dia

Pirazinamida

25 mg/kg/dia

Etambutol

15-25 mg/kg/dia

Estreptomicina

15 mg/kg/dia

CONHNH2 Isoniazida N CH3 OH

HOH2C CH2OH

Agentes de segunda linha

Piridoxina

Ácido aminossalicílico

8-12 g/dia

Amicacina

15 mg/kg/dia

Bedaquilina

400 mg/dia

Capreomicina

15 mg/kg/dia

Ciprofloxacino

1.500 mg/dia, divididos

Clofazimina

200 mg/dia

Ciclosserina

500-1.000 mg/dia, divididos

Etionamida

500-750 mg/dia

Levofloxacino

500-750 mg/dia

Moxifloxacino

400 mg/dia

Rifabutina

300 mg/dia2

Rifapentina

600 mg, 1 ou 2 ×/semana

1

Supondo a função renal normal.

2

150 mg/dia quando usada ao mesmo tempo com inibidor da protease.

A prevalência de resistência à isoniazida entre os isolados clínicos nos Estados Unidos é de aproximadamente 10%. A prevalência de resistência tanto à isoniazida como à rifampicina (bacilos multirresistentes) é de aproximadamente 3%. A resistência específica à rifampicina é rara.

isoniAzidA A isoniazida é o fármaco mais ativo no tratamento da tuberculose causada por cepas sensíveis. É uma molécula pequena (peso molecular de 137) totalmente solúvel em água. A semelhança estrutural com a piridoxina é demonstrada adiante.

TABeLA 47-2 Duração recomendada da terapia para tuberculose esquema (em ordem aproximada de preferência)

Duração em meses

Isoniazida, rifampicina, pirazinamida

6

In vitro, a isoniazida inibe a maior parte dos bacilos da tuberculose em concentrações iguais ou inferiores a 0,2 mcg/mL e é ativa contra os bacilos da tuberculose com crescimento ativo. É menos efetiva contra espécies de micobactérias atípicas. A isoniazida penetra nos macrófagos e é eficaz contra organismos extracelulares e intracelulares.

Mecanismo de ação e bases da resistência A isoniazida inibe a síntese de ácidos micólicos, que são componentes essenciais das paredes celulares das micobactérias. A isoniazida é um profármaco ativado por KatG, a catalase-peroxidase micobacteriana. A forma ativada da isoniazida produz um complexo covalente com uma acil-proteína transportadora (AcpM) e com a KasA, uma sintetase da proteína transportadora betacetoacil, que bloqueia a síntese de ácido micólico. A resistência à isoniazida está associada a mutações que resultam em expressão excessiva de inhA, que codifica uma proteína transportadora acil-redutase dependente de NADH; à mutação ou deleção do gene katG; a mutações promotoras que resultam na expressão excessiva de ahpC, um gene envolvido na proteção da célula contra o estresse oxidativo, e a mutações no kasA. Os bacilos produtores excessivos de inhA expressam resistência de baixo nível à isoniazida e resistência cruzada à etionamida. Os mutantes de katG expressam resistência de alto nível à isoniazida e, com frequência, não apresentam resistência cruzada à etionamida. Normalmente, mutantes resistentes aos fármacos estão presentes em populações de micobactérias sensíveis em proporção aproximada de 1 bacilo em 106. Como as lesões tuberculosas com frequência contêm mais de 108 bacilos, os mutantes resistentes são selecionados de imediato quando a isoniazida ou outro fármaco qualquer é administrado como único agente. O uso combinado de dois fármacos de ação independente é muito mais eficaz. A probabilidade de que um bacilo seja inicialmente resistente a ambos os fármacos é de cerca de 1 em 106 × 106 ou 1 em 1012, várias ordens de magnitude maior do que o número de organismos infectantes. Assim, pelo menos dois (ou mais em determinados casos) agentes ativos sempre devem ser empregados no tratamento da tuberculose ativa para se evitar resistência durante a terapia.

Isoniazida, rifampicina

9

Rifampicina, etambutol, pirazinamida

6

Farmacocinética

Rifampicina, etambutol

12

Isoniazida, etambutol

18

Todos os outros

≥ 24

A isoniazida é absorvida de imediato a partir do trato gastrintestinal. Uma dose oral de 300 mg (5 mg/kg em crianças) atinge concentrações plasmáticas máximas de 3 a 5 mcg/mL em 1 a 2 horas. A isoniazida difunde-se rapidamente para todos os

CAPÍTuLo 47

líquidos e tecidos orgânicos. A concentração no sistema nervoso central e no líquido cerebrospinal alcança entre 20 e 100% da concentração sérica simultânea. O metabolismo da isoniazida, sobretudo a acetilação pela N-acetiltransferase hepática, é determinado por meios genéticos (ver Capítulo 4). A concentração plasmática média da isoniazida nos acetiladores rápidos é de cerca de um terço daquela dos acetiladores lentos, e as meias-vidas médias são inferiores a 1 e 3 horas, respectivamente. A depuração mais rápida da isoniazida pelos acetiladores rápidos em geral não traz consequência terapêutica, mas podem ocorrer concentrações subterapêuticas quando o fármaco é administrado em dose única semanal ou em caso de má absorção. Os metabólitos da isoniazida e uma pequena quantidade do fármaco inalterado são excretados principalmente na urina. A dose não precisa ser ajustada quando há insuficiência renal. O ajuste da dose não está bem definido nos pacientes com insuficiência hepática grave preexistente e deve ser orientado pelas concentrações séricas quando se considera redução da dose.

usos clínicos A posologia típica da isoniazida é 5 mg/kg/dia; a dose normal para um adulto é de 300 mg, administrados uma vez ao dia. Até 10 mg/kg/dia podem ser utilizados em quadros de infecção grave ou quando a má absorção é um problema. Uma dose de 15 mg/kg ou 900 mg pode ser utilizada em esquema de administração duas vezes por semana em combinação com um segundo agente antituberculose (p. ex., 600 mg de rifampicina). Recomenda-se o uso de piridoxina, 25 a 50 mg/dia, para aqueles com condições que predisponham à neuropatia, um efeito adverso da isoniazida. Em geral, a isoniazida é administrada por via oral, mas também pode-se usar a parenteral com a mesma dose. A isoniazida, como agente único, também é indicada para tratamento de tuberculose latente. A posologia é 300 mg/dia (5 mg/kg/d) ou 900 mg duas vezes por semana, e o tratamento geralmente dura nove meses.

efeitos colaterais A incidência e a gravidade das reações indesejadas à isoniazida estão relacionadas com a dose e com a duração da administração.

A. reações imunológicas Febre e erupções cutâneas são ocasionalmente observadas. Há relato de lúpus eritematoso sistêmico induzido por fármaco.

B. Toxicidade direta A hepatite induzida por isoniazida é o principal efeito tóxico mais comum. Difere dos aumentos menores nas aminotransferases hepáticas (até três ou quatro vezes o normal), o que não requer a suspensão do fármaco e é observado em 10 a 20% dos pacientes, que, em geral, estão assintomáticos. A hepatite clínica com perda de apetite, náuseas, vômitos, icterícia e dor no quadrante superior direito ocorre em 1% dos pacientes tratados com isoniazida e pode ser fatal, principalmente quando o medicamento não é interrompido de imediato. Há evidência histológica de lesão e necrose hepatocelular. O risco de hepatite depende da idade. A doença raramente ocorre em pacientes com menos de 20 anos; manifesta-se em 0,3% daqueles com idade entre 21 e 35 anos, em 1,2% daqueles com idade entre 36 e 50 anos e em 2,3% daqueles com 50 anos ou mais. O risco

Fármacos antimicobacterianos

817

de hepatite é maior nos indivíduos com dependência de álcool e, possivelmente, durante a gravidez e no período pós-parto. A evolução com hepatite por isoniazida contraindica o uso adicional do fármaco. Observa-se neuropatia periférica em 10 a 20% dos pacientes tratados com doses acima de 5 mg/kg/dia, porém o quadro raramente é observado com a dose de 300 mg padronizada para adultos. A neuropatia periférica é mais provável em acetiladores lentos e em pacientes com condições predisponentes, como desnutrição, alcoolismo, diabetes melito, Aids e uremia. A neuropatia decorre de deficiência relativa de piridoxina. A isoniazida promove excreção de piridoxina, e essa reação adversa é revertida de imediato por meio da administração de piridoxina na pequena dose de 10 mg/dia. A toxicidade para o sistema nervoso central, menos comum, inclui perda de memória, psicose e convulsões. Esses efeitos também podem responder à piridoxina. Outras reações incluem anormalidades hematológicas, indução de anemia por deficiência de piridoxina, zumbido e desconforto gastrintestinal. A isoniazida pode reduzir o metabolismo da fenitoína, aumentando seu nível sanguíneo e a toxicidade.

rifAmPicinA A rifampicina é um derivado semissintético da rifamicina, um antibiótico produzido pelo Streptomyces mediterranei. É ativa in vitro contra cocos Gram-positivos e Gram-negativos, algumas bactérias entéricas, micobactérias e clamídias. Os organismos sensíveis são inibidos com menos de 1 mcg/mL. Os mutantes resistentes estão presentes em todas as populações microbianas na proporção aproximada de 1 em cada 106 organismos, sendo rapidamente selecionados quando a rifampicina é utilizada como um fármaco único, especialmente em pacientes com infecção ativa. Não há resistência cruzada com outras classes de fármaco antimicrobianos, mas sim com outros derivados da rifamicina, como rifabutina e rifapentina.

Mecanismo de ação, resistência e farmacocinética A rifampicina liga-se à subunidade β da RNA-polimerase dependente do DNA bacteriano e, assim, inibe a síntese de RNA. A resistência resulta de qualquer uma das várias mutações puntiformes possíveis em rpoB, o gene para a subunidade β da RNA-polimerase. Essas mutações resultam em redução da ligação da rifampicina à RNA-polimerase. A RNA-polimerase humana não se liga à rifampicina e não é inibida por ela. A rifampicina é eficaz contra micobactérias. Penetra rapidamente na maioria dos tecidos e nas células fagocíticas. Pode matar organismos pouco acessíveis a muitos outros fármacos, como os intracelulares e aqueles sequestrados em abscessos e nas cavidades pulmonares. A rifampicina é bem absorvida após administração oral e é excretada principalmente no fígado pela bile. Sofre, então, recirculação entero-hepática, sendo a maior parte excretada como metabólito deacilado nas fezes e uma pequena quantidade na urina. O ajuste da dose em quadros de insuficiência renal ou hepática não se faz necessário. As doses usuais resultam em níveis séricos de 5 a 7 mcg/mL. A rifampicina distribui-se amplamente em tecidos e líquidos orgânicos. O fármaco circula em boa parte ligado a proteína, e concentrações adequadas no líquido cerebrospinal são obtidas apenas quando há inflamação meníngea.

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Fármacos quimioterápicos

usos clínicos

Mecanismo de ação e usos clínicos

A. infecções por micobactérias

As cepas sensíveis de Mycobacterium tuberculosis e de outras micobactérias são inibidas in vitro pelo etambutol, 1 a 5 mcg/mL. O etambutol inibe as arabinosil-transferases das micobactérias, que são codificadas pelo óperon embCAB. As arabinosil-transferases estão envolvidas na reação de polimerização do arabinoglicano, um componente essencial da parede celular das micobactérias. A resistência ao etambutol é causada por mutações que resultam em expressão excessiva dos produtos do gene emb ou dentro do gene estrutural embB. O etambutol é bem absorvido no intestino. Após a ingestão de 25 mg/kg, obtém-se nível sanguíneo máximo de 2 a 5 mcg/ mL em 2 a 4 horas. Cerca de 20% do fármaco é excretado nas fezes, e 50%, na urina na forma inalterada. O etambutol acumula-se na insuficiência renal, e a dose deve ser reduzida pela metade quando a depuração da creatinina for inferior a 10 mL/min. O etambutol atravessa a barreira hematencefálica apenas quando as meninges estão inflamadas. As concentrações no líquido cerebrospinal mostram-se bastante variáveis, oscilando de 4 a 64% dos níveis séricos no quadro de inflamação meníngea. Assim como ocorre com todos os fármacos antituberculosos, a resistência ao etambutol surge rapidamente quando o medicamento é empregado de forma isolada. Portanto, o etambutol sempre deve ser administrado em combinação com outros fármacos antituberculose. O cloridrato de etambutol, 15 a 25 mg/kg, geralmente é administrado em dose única diária em combinação com isoniazida ou rifampicina para tratamento de tuberculose ativa. A dose mais elevada é recomendada para o tratamento da meningite tuberculosa. Quando se usa o esquema de duas doses semanais, a dosagem para o etambutol é 50 mg/kg.

A rifampicina, em geral 600 mg/dia (10 mg/kg/dia) por via oral, deve ser administrada com isoniazida ou outros fármacos antituberculose em pacientes com tuberculose ativa, visando evitar o surgimento de micobactérias resistentes ao tratamento. Em algumas séries curtas de terapia, administram-se 600 mg de rifampicina, 2 vezes por semana. A rifampicina, 600 mg diários ou 2 vezes por semana durante 6 meses, também é eficaz em combinação com outros agentes em algumas infecções por micobactérias atípicas e na hanseníase. A rifampicina, 600 mg por dia durante 4 meses como fármaco único, é uma alternativa à isoniazida nos casos de pacientes com tuberculose latente que não possam receber isoniazida ou que tenham sido expostos à tuberculose ativa causada por cepa sensível à rifampicina e resistente à isoniazida.

B. outras indicações A rifampicina tem outros usos em infecções bacterianas. Com a administração por via oral de 600 mg duas vezes ao dia durante dois dias, pode-se eliminar o estado de portador meningocócico. A rifampicina, 20 mg/kg/dia por quatro dias, é usada como profilaxia nos contatos de crianças com doença por Haemophilus influenzae do tipo b. A rifampicina combinada com um segundo agente é utilizada para erradicar o estado de portador estafilocócico. A terapia combinada com rifampicina também está indicada no tratamento de infecções estafilocócicas graves, como osteomielite e endocardite de prótese valvar.

efeitos colaterais A rifampicina produz uma coloração alaranjada inócua à urina, ao suor e às lágrimas (as lentes de contato gelatinosas podem ser coradas de maneira permanente). Entre os efeitos adversos ocasionais estão exantemas, trombocitopenia e nefrite. A rifampicina pode causar icterícia colestática e, ocasionalmente, hepatite; comumente provoca proteinúria de cadeia leve. Quando administrada com frequência inferior a duas vezes por semana, pode causar uma síndrome semelhante à gripe caracterizada por febre, calafrios, mialgias, anemia e trombocitopenia. Sua utilização foi associada à necrose tubular aguda. A rifampicina induz intensamente a maioria das isoformas do citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4), o que aumenta a eliminação de vários outros fármacos, inclusive metadona, anticoagulantes, ciclosporina, alguns anticonvulsivantes, inibidores da protease, alguns inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, anticoncepcionais e vários outros (ver Capítulos 4 e 66). A administração concomitante de rifampicina resulta em níveis séricos muito menores desses fármacos.

etAmbutol O etambutol é um composto sintético, hidrossolúvel, termoestável, o dextroisômero da estrutura mostrada adiante, dispensado como o sal dicloridrato. CH2OH H

C

NH

C2H5 (CH2)2

NH

C

Etambutol

A hipersensibilidade ao etambutol é rara. O evento adverso grave mais comum é a neurite retrobulbar, resultando em perda da acuidade visual e em cegueira para as cores vermelho e verde. Esse efeito colateral relacionado com a dose tem maior probabilidade de ocorrer com esquema posológico de 25 mg/kg/dia mantido por vários meses. Com 15 mg/kg/dia ou menos, os distúrbios visuais são muito raros. O exame periódico da acuidade visual é desejável quando se utiliza a posologia de 25 mg/kg/dia. O etambutol é relativamente contraindicado em crianças muito jovens cuja idade não permita a avaliação da acuidade visual e da discriminação das cores vermelho e verde.

PirAzinAmidA A pirazinamida é parente da nicotinamida, e é usada apenas para tratamento de tuberculose. É estável e levemente hidrossolúvel. É inativa em pH neutro, mas, em pH de 5,5, inibe os bacilos da tuberculose em concentrações de aproximadamente 20 mcg/mL. Esse fármaco é captado por macrófagos e exerce sua atividade contra as micobactérias que residem no ambiente ácido dos lisossomos. O N

C

NH2

H

CH2OH

C2H5

efeitos colaterais

N Pirazinamida (PZA)

CAPÍTuLo 47

Fármacos antimicobacterianos

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Mecanismo de ação e usos clínicos

uso clínico na tuberculose

A pirazinamida é convertida em ácido pirazinoico – a forma ativa do fármaco – pela pirazinamidase micobacteriana, codificada pelo pncA. O ácido pirazinoico interrompe o metabolismo da membrana celular das micobactérias e abala sua função de transporte. A resistência pode decorrer de comprometimento da captação da pirazinamida ou de mutações no pncA que comprometem a conversão da pirazinamida na sua forma ativa. Concentrações séricas de 30 a 50 mcg/mL são alcançadas 1 a 2 horas após a administração oral da dose de 25 mg/kg/dia. A pirazinamida é bem absorvida no trato gastrintestinal com ampla distribuição nos tecidos orgânicos, inclusive nas meninges inflamadas. A meia-vida é de 8 a 11 horas. O composto original é metabolizado pelo fígado, mas os metabólitos são depurados nos rins; portanto, a pirazinamida deve ser administrada na proporção de 25 a 35 mg/kg, três vezes por semana (não diariamente) nos pacientes em hemodiálise e naqueles em que a depuração da creatinina seja inferior a 30 mL/min. Nos pacientes com função renal normal, uma dose de 40 a 50 mg/kg é utilizada para esquemas de tratamento 2 ou 3 vezes por semana. A pirazinamida é um importante fármaco de primeira linha em conjunto com a isoniazida e com a rifampicina nos esquemas de série curta (i.e., 6 meses) como agente de “esterilização” ativo contra os organismos intracelulares residuais que podem provocar recidiva. Os bacilos da tuberculose desenvolvem resistência à pirazinamida com bastante rapidez, mas não há resistência cruzada com a isoniazida ou com outros fármacos antimicobacterianos.

O sulfato de estreptomicina é utilizado quando um fármaco injetável é necessário ou desejável, e no tratamento de infecções resistentes a outros fármacos. A posologia geralmente utilizada é 15 mg/kg/dia por via intramuscular ou intravenosa para adultos (20 a 40 mg/kg/dia, não excedendo 1 a 1,5 g, para crianças) durante várias semanas, seguidos por 1 a 1,5 g duas ou três vezes por semana durante vários meses. Concentrações séricas de aproximadamente 40 mcg/mL são alcançadas 30 a 60 minutos após a injeção intramuscular de uma dose de 15 mg/kg. Os demais fármacos sempre são administrados em combinação a fim de evitar o surgimento de resistência.

efeitos colaterais Os principais efeitos colaterais da pirazinamida incluem hepatotoxicidade (em 1 a 5% dos pacientes), náuseas, vômitos, febre medicamentosa e hiperuricemia. A última ocorre de maneira uniforme e não é motivo para interrupção da terapia. A hiperuricemia pode provocar artrite gotosa aguda.

efeitos colaterais A estreptomicina é ototóxica e nefrotóxica. A vertigem e a perda da audição são os efeitos colaterais mais comuns e podem ser permanentes. A toxicidade mantém relação com a dose, e o risco aumenta nos idosos. Assim como ocorre com todos os aminoglicosídeos, a dose deve ser ajustada de acordo com a função renal (ver Capítulo 45). A toxicidade pode ser reduzida limitando-se a terapia a não mais do que seis meses, sempre que possível.

fármAcos de segundA linhA usAdos nA tuberculose Os fármacos alternativos listados adiante geralmente são considerados apenas em caso de: (1) resistência aos agentes de primeira linha; (2) insucesso clínico com a terapia convencional; (3) reações medicamentosas adversas graves que restrinjam o tratamento. Aconselha-se solicitar orientação de especialista para lidar com os efeitos tóxicos dos fármacos de segunda linha. Para muitos dos fármacos listados no texto a seguir, dose, surgimento de resistência e toxicidade em longo prazo não foram totalmente estabelecidos.

etionamida

estrePtomicinA O mecanismo de ação e outros aspectos farmacológicos da estreptomicina foram discutidos no Capítulo 45. A dose típica no adulto é 1 g/dia (15 mg/kg/dia). Quando a depuração da creatinina for inferior a 30 mL/min ou o paciente estiver em hemodiálise, a dose passa a ser de 15 mg/kg, 2 ou 3 vezes por semana. A maioria dos bacilos da tuberculose é inibida pela estreptomicina, 1 a 10 mcg/mL, in vitro. As espécies não tuberculosas das micobactérias diferentes do complexo Mycobacterium avium (MAC) e Mycobacterium kansasii são resistentes. Todas as grandes populações de bacilos da tuberculose contêm alguns mutantes resistentes à estreptomicina. Em média, espera-se que 1 em 108 bacilos da tuberculose seja resistente à estreptomicina nas concentrações de 10 a 100 mcg/mL. A resistência pode ser causada por mutação puntiforme no gene rpsL, que codifica a proteína ribossomal S12, ou no gene rrs que codifica o RNA ribossomal 16S, o que modifica o sítio de ligação ribossomal. A estreptomicina penetra mal nas células e é ativa principalmente contra os bacilos extracelulares da tuberculose. O medicamento atravessa a barreira hematencefálica e alcança concentrações terapêuticas com as meninges inflamadas.

A etionamida está quimicamente relacionada com a isoniazida, e bloqueia, de modo similar, a síntese dos ácidos micólicos. Ela é pouco hidrossolúvel e está disponível apenas em apresentação de uso oral. É metabolizada pelo fígado. N

H5C2

S

C

NH2

Etionamida

A maioria dos bacilos da tuberculose é inibida in vitro com 2,5 mcg/mL ou menos de etionamida. Algumas outras espécies de micobactérias também são inibidas pela etionamida, 10 mcg/mL. Concentrações séricas no plasma e nos tecidos de aproximadamente 20 mcg/mL são alcançadas com a administração de 1 g/dia. As concentrações no líquido cerebrospinal são iguais àquelas no soro. A etionamida é administrada inicialmente na dose de 250 mg, 1 vez/dia, aumentada em acréscimos de 250 mg até a dose recomendada de 1 g/dia (ou 15 mg/kg/dia), quando possível. A dose de 1 g/dia, embora teoricamente desejável, é mal tolerada em

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Fármacos quimioterápicos

razão de irritação gástrica e sintomas neurológicos que frequentemente limitam a dose diária tolerada em 500 a 750 mg. A etionamida também é hepatotóxica. Os sintomas neurológicos podem ser aliviados pela piridoxina. A resistência à etionamida como agente único desenvolve-se com rapidez in vitro e in vivo. Pode haver resistência cruzada de baixo nível entre isoniazida e etionamida.

Capreomicina A capreomicina é um antibiótico inibidor da síntese do peptídeo proteico, obtido a partir do Streptomyces capreolus. A injeção diária de 1 g por via intramuscular resulta em níveis sanguíneos de 10 mcg/mL ou mais. Estas concentrações in vitro inibem muitas micobactérias, inclusive cepas multirresistentes de M. tuberculosis. A capreomicina (15 mg/kg/dia) é um importante agente injetável para tratamento da tuberculose resistente a fármacos. As cepas de M. tuberculosis resistentes à estreptomicina ou à amicacina geralmente são sensíveis à capreomicina. A resistência a esse medicamento, quando ocorre, pode ser causada por uma mutação em rrs. A capreomicina é nefrotóxica e ototóxica. Ocorrem zumbido, surdez e distúrbios vestibulares. A injeção causa dor local significativa, podendo ocorrer abscessos estéreis. A dosagem da capreomicina é idêntica àquela da estreptomicina. A toxicidade é reduzida quando se administra 1 g duas ou três vezes por semana, depois que uma resposta inicial tenha sido alcançada com um esquema de administração diária.

Ciclosserina A ciclosserina é um inibidor da síntese da parede celular, discutida no Capítulo 43. Concentrações de 15 a 20 mcg/mL inibem muitas cepas de M. tuberculosis. A posologia para ciclosserina na tuberculose é 0,5 a 1 g/dia fracionado em duas doses por via oral. O fármaco é eliminado por via renal, e a dose deve ser reduzida pela metade quando a depuração da creatinina for inferior a 50 mL/min. Os efeitos tóxicos mais graves são neuropatia periférica e disfunção do sistema nervoso central, inclusive depressão e reações psicóticas. A piridoxina, 150 mg/dia, deve ser administrada junto com a ciclosserina, já que assim reduz-se a toxicidade neurológica. Os efeitos colaterais, mais comuns durante as duas primeiras semanas de tratamento, ocorrem em 25% ou mais dos pacientes, em especial em doses mais elevadas. Os efeitos colaterais podem ser minimizados com a monitoração das concentrações séricas máximas. A concentração máxima é atingida 2 a 4 horas após a administração. A faixa recomendada para as concentrações máximas é entre 20 e 40 mcg/mL.

ácido aminossalicílico (PAs) O ácido aminossalicílico é um antagonista da síntese de folato ativo quase exclusivamente contra o M. tuberculosis. É estruturalmente similar ao ácido p-aminobenzoico (PABA) e às sulfonamidas (ver Capítulo 46). COOH OH

NH2 Ácido aminossalicílico (PAS)

Em geral, os bacilos da tuberculose são inibidos in vitro pelo ácido aminossalicílico, 1 a 5 mcg/mL. O ácido aminossalicílico é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. Níveis séricos de 50 mcg/mL ou mais são obtidos após dose oral de 4 g. A posologia recomendada é 8 a 12 g/dia por via oral para adultos e 300 mg/kg/dia para crianças. O fármaco distribui-se amplamente nos tecidos e líquidos orgânicos, exceto no líquido cerebrospinal. O ácido aminossalicílico é rapidamente excretado na urina, em parte como ácido aminossalicílico ativo, em parte como composto acetilado e outros produtos metabólicos. Concentrações muito altas de ácido aminossalicílico são alcançadas na urina, o que pode resultar em cristalúria. O ácido aminossalicílico não é utilizado com frequência porque outros fármacos orais são mais bem tolerados. Os sintomas gastrintestinais são comuns e podem ser reduzidos administrando-se o medicamento durante as refeições e com antiácidos. Há possibilidade de úlcera péptica e hemorragia. Reações de hipersensibilidade manifestadas por febre, dores articulares, exantemas cutâneos, hepatoesplenomegalia, hepatite, adenopatia e granulocitopenia ocorrem com frequência após 3 a 8 semanas de tratamento com ácido aminossalicílico, tornando necessária a suspensão temporária ou permanente do medicamento.

Canamicina e amicacina Os antibióticos aminoglicosídeos foram discutidos no Capítulo 45. A canamicina foi utilizada para tratamento da tuberculose provocada por cepas resistentes à estreptomicina, mas a disponibilidade de alternativas menos tóxicas (p. ex., capreomicina e amicacina) a tornou obsoleta. A amicacina está tendo uma função mais importante no tratamento da tuberculose em razão da prevalência de cepas multirresistentes. A prevalência de cepas resistentes à amicacina é baixa (< 5%), e a maioria das cepas multirresistentes permanece sensível à amicacina. O M. tuberculosis é inibido em concentrações de 1 mcg/mL ou menos. A amicacina também é ativa contra micobactérias atípicas. Não há resistência cruzada entre estreptomicina e amicacina, porém a resistência à canamicina frequentemente indica resistência também à amicacina. Concentrações séricas de 30 a 50 mcg/mL são obtidas 30 a 60 minutos após a infusão intravenosa de 15 mg/kg. A amicacina está indicada para o tratamento da tuberculose suspeita ou sabidamente causada por cepas resistentes à estreptomicina ou multirresistentes. Esse medicamento deve ser utilizado em combinação com pelo menos um, e preferivelmente dois ou três, outro fármaco para o qual o isolado seja sensível no tratamento dos casos resistentes a medicamentos. As doses recomendadas são idênticas às da estreptomicina.

Fluoroquinolonas Além de sua atividade contra muitas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas (discutida no Capítulo 46), o ciprofloxacino, o levofloxacino, o gatifloxacino e o moxifloxacino inibem cepas de M. tuberculosis em concentrações inferiores a 2 mcg/mL. Também são ativos contra micobactérias atípicas. O moxifloxacino é o mais ativo contra o M. tuberculosis in vitro. O levofloxacino tende a ser um pouco mais ativo do que o ciprofloxacino contra M. tuberculosis, ao passo que o ciprofloxacino é ligeiramente mais ativo contra as micobactérias atípicas. As fluoroquinolonas são uma adição importante aos medicamentos disponíveis para o tratamento da tuberculose, em

CAPÍTuLo 47

especial para as cepas resistentes aos agentes de primeira linha. A resistência, que pode resultar de qualquer uma das várias mutações puntiformes na subunidade A da girase, desenvolve-se rapidamente quando uma fluoroquinolona é usada como agente isolado; assim, o medicamento deve ser utilizado em combinação com outros dois ou mais agentes ativos. A posologia habitual para o ciprofloxacino é 750 mg por via oral 2 vezes/dia. A posologia do levofloxacino é 500 a 750 mg 1 vez/dia. A posologia do moxifloxacino é 400 mg 1 vez/dia.

Linezolida A linezolida (discutida no Capítulo 44) inibe cepas de M. tuberculosis in vitro em concentrações de 4 a 8 mcg/mL. Ela alcança boas concentrações intracelulares e é ativa nos modelos murinos de tuberculose. A linezolida tem sido utilizada em combinação com outros medicamentos de segunda e terceira linhas no tratamento de pacientes com tuberculose provocada por cepas multirresistentes a fármacos. A negativação das culturas de escarro foi associada ao uso de linezolida nesses casos. Efeitos adversos significativos, inclusive supressão da medula óssea e neuropatia óptica e periférica irreversível, foram relatados nas séries de terapia prolongadas necessárias no tratamento da tuberculose. Uma dose de 600 mg (adultos), administrada uma vez ao dia (metade da usada para tratamento de outras infecções bacterianas), parece suficiente e pode limitar a ocorrência desses efeitos colaterais. Embora a linezolida possa vir a se mostrar um importante novo agente no tratamento da tuberculose, neste momento ela deve ser considerada como medicamento de último recurso a ser usado em caso de cepas multirresistentes que também sejam resistentes a vários outros agentes de primeira e segunda linhas.

rifabutina A rifabutina deriva da rifamicina e está relacionada com a rifampicina. Ela tem atividade significativa contra M. tuberculosis, MAC, e Mycobacterium fortuitum (ver adiante). Sua atividade é similar àquela da rifampicina, sendo que a resistência cruzada com a rifampicina é quase completa. Algumas cepas resistentes à rifampicina podem parecer sensíveis à rifabutina in vitro, mas é pouco provável que haja resposta clínica, uma vez que a base molecular da resistência, a mutação em rpoB, é a mesma. A rifabutina é tanto substrato como indutor das enzimas do citocromo P450. Como é um indutor menos potente, a rifabutina está indicada no lugar da rifampicina para tratamento da tuberculose dos pacientes com infecção por HIV que estejam recebendo terapia antirretroviral com inibidor da protease ou não nucleosídeo da transcriptase reversa (p. ex., efavirenz), fármacos que também são substratos para o citocromo P450. A posologia da rifabutina é 300 mg/dia, a menos que o paciente esteja sendo tratado com um inibidor da protease, em cujo caso a dose deve ser reduzida para 150 mg/dia. Quando se utiliza o efavirenz (também um indutor do citocromo P450), a posologia recomendada para a rifabutina é 450 mg/dia.

rifapentina A rifapentina é um análogo da rifampicina. É ativa contra M. tuberculosis e MAC. Assim como ocorre com todas as rifamicinas, trata-se de um inibidor da RNA-polimerase bacteriana, e a resistência cruzada entre rifampicina e rifapentina é completa. Como a rifampicina, a rifapentina é um potente indutor das enzimas do citocromo P450, e tem o mesmo perfil de interação

Fármacos antimicobacterianos

821

medicamentosa. A toxicidade é similar à da rifampicina. A rifapentina e seu metabólito microbiologicamente ativo, a 25-desacetilrifapentina, possuem meia-vida de eliminação de 13 horas. A rifapentina, 600 mg (10 mg/kg) 1 ou 2 vezes por semana, está indicada no tratamento da tuberculose causada por cepas sensíveis à rifampicina apenas durante a fase de continuação (i.e., após as duas primeiras semanas de terapia e, idealmente, após a negativação das culturas de escarro). A rifapentina não deve ser usada no tratamento de pacientes com infecção por HIV, em razão de taxa de recidiva inaceitavelmente alta com organismos resistentes à rifampicina. A rifapentina, administrada uma vez por semana em combinação com a isoniazida, é um esquema eficaz para tratar tuberculose latente.

Bedaquilina A bedaquilina, uma diarilquinolina, é o primeiro fármaco com um novo mecanismo de ação contra o M. tuberculosis a ser aprovado desde 1971. A bedaquilina inibe a sintase do trifosfato de adenosina (ATP) nas micobactérias, e tem atividade in vitro contra bacilos replicantes e não replicantes, e atividade bactericida e esterilizante em modelos de tuberculose em murinos. Não se encontrou resistência cruzada entre bedaquilina e outros medicamentos usados no tratamento de tuberculose. A concentração plasmática máxima e a exposição plasmática da bedaquilina aumentam aproximadamente duas vezes quando o medicamento é administrado com alimentos ricos em gordura. A bedaquilina circula altamente ligada a proteínas (> 99%), é metabolizada principalmente pelo sistema do citocromo P450 e é excretada principalmente nas fezes. A meia-vida terminal média da bedaquilina e de seu principal metabólito (M2), que é quatro a seis vezes menos ativos em termos de potência antimicobacteriana, é de aproximadamente 5,5 meses. A fase de eliminação longa provavelmente reflete a liberação lenta da bedaquilina e do M2 dos tecidos periféricos. A CYP3A4 é a principal isoenzima envolvida no metabolismo da bedaquilina e os inibidores ou os indutores potentes desta enzima causam interações medicamentosas clinicamente significativas. As recomendações atuais determinam que a bedaquilina pode ser usada, em combinação com no mínimo três outros medicamentos ativos, por 24 semanas em adultos com tuberculose pulmonar confirmada laboratorialmente, caso o isolado seja resistente a ambas isoniazida e rifampicina. A posologia preconizada para a bedaquilina é 400 mg por via oral uma vez ao dia por duas semanas, seguidos por 200 mg três vezes por semana durante 22 semanas, administrados por via oral junto com alimentos para maximizar a absorção. A bedaquilina foi associada a hepatotoxicidade e toxicidade cardíaca (prolongamento do intervalo QTc ), e, assim, os pacientes devem ser monitorados atentamente durante o tratamento.

„ fármAcos AtiVos contrA micobActériAs AtíPicAs Muitas das infecções por micobactérias encontradas na prática clínica nos Estados Unidos são causadas por micobactérias não tuberculosas ou “atípicas”. Esses organismos possuem características laboratoriais distintas, estão presentes no ambiente e, em geral, não são transmissíveis de uma pessoa para outra.

822

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 47-3 Manifestações clínicas e opções de tratamento para infecções por micobactérias atípicas espécie

Manifestações clínicas

opções de tratamento

M. kansasii

Assemelha-se à tuberculose

Ciprofloxacino, claritromicina, etambutol, isoniazida, rifampicina, sulfametoxazoltrimetoprima

M. marinum

Doença cutânea granulomatosa

Amicacina, claritromicina, etambutol, doxiciclina, minociclina, rifampicina, sulfametoxazol- trimetoprima

M. scrofulaceum

Adenite cervical em crianças

Amicacina, eritromicina (ou outro macrolídeo), rifampicina, estreptomicina. (A excisão cirúrgica com frequência cura e constitui o tratamento de escolha.)

Complexo M. avium (MAC)

Doença pulmonar em pacientes com doença pulmonar crônica; infecção disseminada na Aids

Amicacina, azitromicina, claritromicina, ciprofloxacino, etambutol, rifabutina

M. chelonae

Abscesso, trato sinusal, úlcera; infecção óssea, tendinosa, articular

Amicacina, doxiciclina, imipeném, macrolídeos, tobramicina

M. fortuitum

Abscesso, trato sinusal, úlcera; infecção óssea, tendinosa, articular

Amicacina, cefoxitina, ciprofloxacino, doxiciclina, ofloxacino, sulfametoxazoltrimetoprima

M. ulcerans

Úlceras cutâneas

Isoniazida, estreptomicina, rifampicina, minociclina. (A excisão cirúrgica pode ser eficaz.)

terceiro agente, especialmente a rifabutina, 300 mg em dose única diária. Outros agentes úteis estão listados na Tabela 47-3. A azitromicina e a claritromicina são os medicamentos preferenciais para profilaxia de MAC disseminada em pacientes com Aids e contagem de CD4 inferior a 50/μL. A rifabutina em dose única diária de 300 mg reduziu a incidência de bacteremia por MAC, mas é menos efetiva que os macrolídeos.

„ fármAcos usAdos nA hAnseníAse O Mycobacterium leprae jamais foi cultivado in vitro, mas modelos em animais, como o crescimento em patas de camundongos injetados, permitiram a avaliação laboratorial dos medicamentos. Apenas os medicamentos mais usados na clínica serão aqui apresentados. Em razão dos crescentes relatos de resistência à dapsona, recomenda-se o tratamento da hanseníase com combinações dos fármacos listados adiante.

dAPsonA e outrAs sulfonAs Diversos fármacos intimamente relacionados com as sulfonamidas têm sido empregados de forma efetiva no tratamento em longo prazo da hanseníase. O mais utilizado é a dapsona (diaminodifenilsulfona). Como as sulfonamidas, ela inibe a síntese de folato. A resistência pode surgir em grandes populações de M. leprae, como na hanseníase lepromatosa, particularmente quando são administradas doses muito baixas. Assim, recomenda-se a combinação de dapsona, rifampicina e clofazimina para a terapia inicial. A combinação de dapsona e rifampicina é comumente usada para os casos de hanseníase com carga bacilar menor. A dapsona também pode ser utilizada para evitar e tratar a pneumonia por Pneumocystis jiroveci nos pacientes com Aids. O

Em geral, essas espécies micobacterianas são menos sensíveis do que o M. tuberculosis aos agentes antituberculose. Por outro lado, agentes como macrolídeos, sulfonamidas ou tetraciclinas, que não são ativos contra o M. tuberculosis, podem ser efetivos nas infecções causadas por micobactérias atípicas. O surgimento de resistência durante a terapia também é um problema no caso dessas espécies de micobactérias, razão pela qual a infecção ativa deve ser tratada com combinações de fármacos. O M. kansasii é sensível à rifampicina e ao etambutol, parcialmente resistente à isoniazida e totalmente resistente à pirazinamida. Uma combinação de três fármacos com isoniazida, rifampicina e etambutol é o tratamento convencional para a infecção por M. kansasii. Alguns patógenos representativos, com suas manifestações clínicas e fármacos aos quais com frequência são sensíveis, estão na Tabela 47-3. O complexo M. avium (MAC), que inclui tanto o M. avium como o M. intracellulare, é uma causa importante e comum de doença disseminada nos estágios tardios da Aids (contagem de CD4 < 50/μL). O MAC é muito menos sensível do que o M. tuberculosis à maioria dos medicamentos antituberculose. São necessárias combinações de agentes para suprimir a infecção. Azitromicina, 500 mg 1 vez/dia, ou claritromicina, 500 mg 2 vezes/dia, mais etambutol, 15 a 25 mg/kg/dia, compõem um esquema eficaz e bem tolerado para o tratamento da doença disseminada. Alguns especialistas recomendam o uso de um

NH2

S

NH2

O Dapsona

As sulfonas são bem absorvidas no intestino e se distribuem por todos os tecidos e líquidos orgânicos. A meia-vida da dapsona é de 1 a 2 dias, e o fármaco tende a ficar retido na pele, músculo, no fígado e nos rins. A pele intensamente infectada pelo M. leprae pode conter muito mais fármaco do que a pele normal. As sulfonas são excretadas na bile e reabsorvidas no intestino. A excreção na urina é variável, sendo que a maior parte do fármaco excretado está acetilada. Na insuficiência renal, pode haver a necessidade de ajustar a dose. Para adultos, a dose utilizada na hanseníase é de 100 mg diários. Para crianças, a dose é proporcionalmente menor, dependendo do peso. Em geral, a dapsona é bem tolerada. Muitos pacientes desenvolvem hemólise, em particular os portadores de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase. A metemoglobinemia é comum, mas, em geral, não constitui um problema clínico. Ocorrem intolerância gastrintestinal, febre, prurido e vários exantemas. Durante a terapia com dapsona para a hanseníase lepromatosa, com frequência ocorre o eritema nodoso da hanseníase. Por vezes é difícil diferenciar as reações à dapsona de manifestações da doença subjacente. O eritema nodoso da hanseníase pode ser suprimido com o uso da talidomida (ver Capítulo 55).

CAPÍTuLo 47

rifAmPicinA A rifampicina (ver discussão anterior) na posologia de 600 mg por dia é altamente efetiva na hanseníase e é administrada com pelo menos mais um medicamento para prevenção do surgimento de resistência. Até mesmo uma dose de 600 mg por mês pode ser benéfica na terapia combinada.

clofAziminA A clofazimina é um corante fenazínico usado no tratamento da hanseníase multibacilar, definida pela presença de esfre-

Fármacos antimicobacterianos

823

gaço positivo de qualquer local de infecção. Seu mecanismo de ação não está claramente definido. A absorção intestinal da clofazimina é variável, e uma parcela importante do medicamento é excretada nas fezes. A clofazimina é armazenada nos tecidos reticuloendoteliais e na pele, e seus cristais podem ser observados dentro das células reticuloendoteliais fagocíticas. É lentamente liberada desses depósitos, de maneira que a meia-vida sérica pode alcançar dois meses. A posologia padrão para a clofazimina é 100 mg/dia por via oral. O efeito indesejado mais evidente é a alteração na coloração da pele e das conjuntivas. Efeitos colaterais gastrintestinais também são comuns.

resuMo Fármacos antimicobacterianos de primeira linha subclasse, fármaco isoNiAziDA

riFAMiCiNAs •  Rifampicina

Farmacocinética, toxicidades, interações

Mecanismo de ação

efeitos

Aplicações clínicas

Inibe a síntese de ácidos micólicos, um componente essencial das paredes celulares das micobactérias.

Atividade bactericida contra cepas sensíveis do M. tuberculosis

Agente de primeira linha para a tuberculose •  tratamento da infecção latente • menos ativo contra  outras micobactérias

Oral, IV • depuração hepática  (meia-vida de 1 h) • reduz os níveis  de fenitoína • Toxicidade: hepatotoxicidade, neuropatia periférica (administrar piridoxina para prevenir)

Inibe a RNA-polimerase dependente de DNA, bloqueando, assim, a produção de RNA

Atividade bactericida contra bactérias e micobactérias sensíveis • a resistência surge  com rapidez quando usada como agente único no tratamento da infecção ativa

Agente de primeira linha para a tuberculose • infecções  por micobactérias atípicas •  erradicação de colonização meningocócica, infecções estafilocócicas

Oral, IV • depuração hepática  (meia-vida de 3,5 h) • potente indutor  do citocromo P450 • confere cor  alaranjada aos líquidos orgânicos • Toxicidade: exantemas, nefrite, trombocitopenia, colestase, síndrome semelhante à gripe com administração intermitente

• Rifabutina: oral; similar à rifampicina, porém menor indução do citocromo P450 e menos interações medicamentosas •  Rifapentina: oral; análogo da rifampicina, de ação longa, que pode ser administrado uma vez por semana na fase de continuação do tratamento da tuberculose ou no tratamento de tuberculose latente PirAziNAMiDA

Não totalmente compreendida • a  pirazinamida é convertida no ácido pirazinoico ativo, sob condições ácidas nos lisossomos do macrófago

Atividade bacteriostática contra cepas sensíveis de M. tuberculosis • pode  ser bactericida contra organismos com divisão rápida

Agente “esterilizante” usado durante os 2 primeiros meses de terapia • permite que a  duração total da terapia seja encurtada para 6 meses

Oral • depuração hepática (meia-vida  de 9 h), mas os metabólitos são eliminados por via renal, então, usar doses 3 ×/semana quando a depuração da creatinina for 90%), e as concentrações séricas alcançam seu valor máximo em 1 a 2 horas após a dose oral. A flucitosina liga-se pouco às proteínas e penetra bem em todos os compartimentos hídricos orgânicos, inclusive no líquido cerebrospinal. É eliminada por filtração glomerular com meia-vida de 3 a 4 horas e removida por hemodiálise. Havendo comprometimento renal seus níveis aumentam com rapidez e podem provocar reações tóxicas. É mais provável que ocorra toxicidade em pacientes com Aids ou com insuficiência renal. As concentrações séricas máximas devem ser periodicamente dosadas nos pacientes com insuficiência renal e mantidas entre 50 e 100 mcg/mL.

Azois Química e farmacocinética Os azois são compostos sintéticos que podem ser classificados como imidazois ou triazois de acordo com o número de átomos de nitrogênio no anel azólico de cinco membros, conforme indicado adiante. O grupo dos imidazois é formado por cetoconazol, miconazol e clotrimazol (Figura 48-2). As duas últimas substâncias são utilizadas apenas para tratamento tópico. O grupo dos triazois é formado por itraconazol, fluconazol, voriconazol e posaconazol. Outros triazois estão sendo investigados. R N X N Núcleo azólico

X = C, imidazol X = N, triazol

CAPÍTuLo 48 Agentes antifúngicos

N

N

HO

N

Cl

H2C

C

F

N

N

N

CH3

829

H C

O

N

Cl

CH2

N

F

N

Cl Cl F Cl

Voriconazol

Miconazol

Clotrimazol N N N CH2 Cl

C

CH3

O O

N CH2

O

N

O

N

CH

CH2

CH3

N

Cl

N

Itraconazol

N

N

N H2C O

OH

N

Cl

CH2

C

N CH2 F

N

Cl O

N N

O CH2

O

N

N

C

CH3

F

Cetoconazol

Fluconazol

FiGurA 48-2 Fórmulas estruturais de alguns azois antifúngicos.

A farmacologia de cada um dos azois é própria e contribui para algumas das variações no uso clínico. A Tabela 48-2 resume as diferenças entre cinco dos azois.

Mecanismos de ação e resistência A atividade antifúngica dos azois resulta da redução da síntese do ergosterol por meio da inibição de enzimas do citocromo

P450 fúngicas (Figura 48-1). A toxicidade seletiva dos fármacos azois resulta de sua maior afinidade pelas enzimas fúngicas do citocromo P450 do que pelas humanas. Os imidazois tem grau menor de seletividade do que os triazois, contribuindo para a maior incidência de interações medicamentosas e efeitos adversos. A resistência aos azois ocorre por meio de múltiplos mecanismos. Outrora raras, cepas resistentes têm sido cada vez mais

TABeLA 48-2 Propriedades farmacológicas de cinco medicamentos azois sistêmicos  solubilidade em água

Absorção

relação da concentração LCs: soro

t½ (horas)

eliminação

Formulações

Cetoconazol

Baixa

Variável

< 0,1

7-10

Hepática

Oral

Itraconazol

Baixa

Variável

< 0,01

24-42

Hepática

Oral, IV

Fluconazol

Alta

Alta

> 0,7

22-31

Renal

Oral, IV

Voriconazol

Alta

Alta

–

6

Hepática

Oral, IV

Posaconazol

Baixa

Alta

–

25

Hepática

Oral

LCS, líquido cerebrospinal.

830

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

relatadas, sugerindo que o uso crescente desses agentes para profilaxia e terapia talvez esteja selecionando organismos com resistência clinicamente evidente aos fármacos em determinados ambientes.

usos clínicos, efeitos colaterais e interações medicamentosas O espectro de ação dos azois é amplo, incluindo muitas espécies de Candida, C. neoformans, micoses endêmicas (blastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose), dermatófitos e, no caso do itraconazol e do voriconazol, até mesmo as infecções por Aspergillus. Os azois também são úteis no tratamento de organismos com resistência intrínseca à anfotericina, como o P. boydii. Como grupo, os azois são relativamente atóxicos. A reação adversa mais comum é o desconforto gastrintestinal, um efeito relativamente menor. Relatou-se que todos os azois provocam alterações nas enzimas hepáticas e, muito raramente, hepatite clínica. Os efeitos colaterais específicos de cada agente são discutidos adiante. Todos os azois tendem a produzir interações medicamentosas porque afetam o sistema de enzimas do citocromo P450 dos mamíferos em alguma extensão. As reações mais significativas serão indicadas adiante.

cetoconAzol O cetoconazol foi o primeiro azol introduzido na prática clínica. Diferencia-se dos triazois por sua maior propensão para inibir as enzimas do citocromo P450 dos mamíferos – é menos seletivo em relação ao P450 fúngico do que os azois mais modernos. Em consequência, o cetoconazol sistêmico deixou de ser usado clinicamente nos Estados Unidos e não será discutido aqui. Seu uso dermatológico é discutido no Capítulo 61.

itrAconAzol O itraconazol está disponível em apresentações oral e intravenosa e é usado em uma dose que varia de 100 a 400 mg/dia. A absorção do fármaco é aumentada por alimentos e por pH gástrico baixo. Como outros azois lipossolúveis, o itraconazol interage com enzimas microssomais hepáticas, embora menos do que o cetoconazol. Uma interação medicamentosa importante é a menor biodisponibilidade do itraconazol quando administrado com as rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina). Ele não afeta a síntese de esteroides nos mamíferos, e seus efeitos no metabolismo de outros medicamentos depurados por via hepática são muito menores do que os do cetoconazol. Ainda que o itraconazol apresente atividade antifúngica potente, sua efetividade pode ser limitada pela biodisponibilidade reduzida. As formulações mais modernas, inclusive uma apresentação oral líquida e uma intravenosa, utilizaram a ciclodextrana como molécula transportadora para aumentar a solubilidade e a biodisponibilidade. Como o cetoconazol, o itraconazol penetra mal no líquido cerebrospinal. O itraconazol é o azol preferencial para o tratamento de doença provocada pelos fungos dimórficos Histoplasma, Blastomyces e Sporothrix. O itraconazol apresenta atividade contra as espécies Aspergillus, mas foi substituído pelo voriconazol como o azol preferencial no tratamento da aspergilose. O itraconazol é muito utilizado no tratamento de dermatofitoses e da onicomicose.

fluconAzol O fluconazol apresenta alto grau de solubilidade em água e boa penetração no líquido cerebrospinal. Diferente do cetoconazol e do itraconazol, sua biodisponibilidade é alta por via oral. As interações medicamentosas também são menos comuns porque o fluconazol apresenta o menor efeito entre todos os azois sobre as enzimas microssomais hepáticas. Considerando o menor número de interações com enzimas hepáticas e a melhor tolerância gastrintestinal, o fluconazol possui o maior índice terapêutico dentre os azois, permitindo posologias mais agressivas em diversas infecções por fungos. O medicamento está disponível em apresentações de uso oral e intravenoso e é administrado em doses entre 100 a 800 mg/dia. O fluconazol é o azol preferencial para tratamento e profilaxia secundária da meningite criptocócica. Demonstrou-se que o fluconazol intravenoso é equivalente à anfotericina B no tratamento de candidemia em pacientes internados na UTI com contagem normal de leucócitos, embora as equinocandinas possam ter atividade superior para essa indicação. O fluconazol é o agente mais empregado no tratamento da candidíase mucocutânea. Sua atividade contra fungos dimórficos está limitada à doença por coccidioides, em particular na meningite, na qual as altas doses de fluconazol com frequência evitam o uso de anfotericina B intratecal. O fluconazol não demonstrou atividade contra o Aspergillus ou outros fungos filamentosos. Demonstrou-se que o uso profilático do fluconazol reduziu a doença fúngica em receptores de transplante de medula óssea e nos pacientes com Aids, mas o surgimento de fungos resistentes ao medicamento levantou preocupações sobre sua indicação.

VoriconAzol O voriconazol está disponível em apresentações de uso oral e intravenoso. A dose recomendada é 400 mg/dia. O fármaco é bem absorvido por via oral; sua biodisponibilidade supera 90%, e ele apresenta menos ligação proteica do que o itraconazol. O metabolismo é predominantemente hepático. O voriconazol é um inibidor clinicamente relevante da CYP3A4 dos mamíferos, e há necessidade de redução da dose de inúmeros medicamentos quando o voriconazol é iniciado. Entre esses, estão a ciclosporina, o tacrolimo e os inibidores da HMG-CoA redutase. Os efeitos tóxicos observados são exantema e elevação das enzimas hepáticas. Os distúrbios visuais são comuns, ocorrendo em até 30% dos pacientes tratados com voriconazol intravenoso, englobando turvação e alterações na visão em cores ou luminosidade. As alterações costumam ocorrer imediatamente após a dose de voriconazol e desaparecem em 30 minutos. A dermatite por fotossensibilidade é comum nos pacientes que recebem terapia oral crônica. O voriconazol é similar ao itraconazol em seu espectro de ação, tendo excelente atividade contra espécies de Candida (inclusive espécies resistentes ao fluconazol, como a Candida krusei) e fungos dimórficos. O voriconazol é menos tóxico do que a anfotericina B e é o tratamento preferencial para aspergilose invasiva e alguns bolores do meio ambiente (ver Quadro “Meningite fúngica iatrogênica”). A dosagem do voriconazol pode ser preditiva de toxicidade e de eficácia clínica, especialmente em pacientes imunocomprometidos. Os níveis terapêuticos mínimos devem estar entre 1 e 5 mcg/mL.

CAPÍTuLo 48 Agentes antifúngicos

831

Meningite fúngica iatrogênica Em setembro de 2012, os Centers for Disease Control (CDC) dos Estados Unidos em Atlanta receberam relatos de casos de meningite fúngica em pacientes que haviam recebido injeções do corticosteroide metilprednisolona. A investigação revelou um surto em diversos Estados de artrite séptica, infecções paraespinais e meningite causadas por bolores do meio ambiente, sendo o bolor negro Exserohilum rostratum a espécie mais comumente isolada. O surto foi causado por injeções de metilprednisolona contaminada durante sua preparação em uma farmácia de manipulação em New England. Injeções de metilprednisolona são comumente administradas a pacientes com

PosAconAzol O posaconazol é o mais novo dos triazois a ser licenciado nos Estados Unidos. Está disponível apenas em apresentação oral líquida e é utilizado na posologia de 800 mg/dia, fracionados em duas ou três doses. A absorção aumenta quando administrado com refeições ricas em lipídeos. Uma forma intravenosa de posaconazol e uma forma em comprimidos com maior biodisponibilidade foram avaliadas em ensaios e talvez estejam disponíveis em pouco tempo. O posaconazol distribui-se com rapidez para os tecidos, resultando em altos níveis teciduais, mas níveis sanguíneos relativamente baixos. Recomenda-se dosar o posaconazol nos pacientes com infecções fúngicas invasivas graves (especialmente infecções por bolores); os níves de posaconazol no estado de equilíbrio devem estar entre 0,5 e 1,5 mcg/mL. Foram documentadas interações com medicamentos com níveis aumentados de substratos para a CYP3A4 como tacrolimo e ciclosporina. O posaconazol é o membro da família dos azois com o maior espectro, tendo atividade contra a maioria das espécies de Candida e Aspergillus. É o único agente com atividade significativa contra os agentes da mucormicose. Atualmente, está licenciado para uso na terapia de salvamento em casos de aspergilose invasiva, bem como na profilaxia de infecções fúngicas durante quimioterapia de indução em casos de leucemia e em pacientes com transplante de medula óssea alogênico em razão de doença do enxerto versus hospedeiro.

eQuiNoCANDiNAs Química e farmacocinética As equinocandinas formam a classe mais nova de agentes antifúngicos a ser desenvolvida. São grandes peptídeos cíclicos ligados a um ácido graxo de cadeia longa. Caspofungina, micafungina e anidulafungina são os únicos agentes licenciados nesta categoria de antifúngicos, embora outros fármacos estejam sob pesquisa ativa. Esses agentes são ativos contra Candida e Aspergillus, mas não contra C. neoformans ou os agentes da zigomicose e da mucormicose. As equinocandinas estão disponíveis apenas em apresentações de uso intravenoso. A caspofungina é administrada em uma dose única de ataque de 70 mg, seguida por doses diárias

dor articular ou de coluna e nos casos em questão os pacientes não apenas foram inadvertidamente inoculados com esporos dos bolores ambientais, como também sua reação imune normal a essa infecção estava inibida pelo efeito imunossupressor potente do corticosteroide. A investigação do surto ainda está em curso, mas até novembro de 2013 mais de 750 casos de infecção fúngica haviam sido identificados em 20 estados, com mais de 60 mortes. O tratamento dessas infecções é difícil e as CDC recomendaram o uso de voriconazol intravenoso como primeira linha de tratamento, com a adição de anfotericina B lipossomal nos casos de infecção grave.

de 50 mg. A caspofungina é hidrossolúvel e se liga à proteína. A meia-vida é de 9 a 11 horas, e seus metabólitos são excretados pelos rins e pelo trato gastrintestinal. Ajustes da dose são necessários apenas quando há insuficiência hepática grave. A micafungina tem propriedades similares com meia-vida de 11 a 15 horas e é utilizada em uma dose de 150 mg/dia no tratamento da candidíase esofágica, 100 mg/dia no tratamento da candidemia e de 50 mg/dia na profilaxia das infecções fúngicas. A anidulafungina tem meia-vida de 24 a 48 horas. Na candidíase esofágica, é administrada por via intravenosa com 100 mg no primeiro dia e 50 mg/dia a seguir durante 14 dias. Na candidemia, recomenda-se uma dose de ataque de 200 mg e, a seguir, 100 mg/dia por no mínimo 14 dias após a última hemocultura positiva.

Mecanismo de ação As equinocandinas agem ao nível da parede celular fúngica inibindo a síntese do β(1-3)-glicano (Figura 48-1). Isso resulta em ruptura da parede celular fúngica e morte celular.

usos clínicos e efeitos colaterais A caspofungina está licenciada para uso no tratamento das infecções por Candida disseminadas e mucocutâneas, bem como na terapia antifúngica empírica em caso de neutropenia febril, tendo em grande parte substituído a anfotericina B para essa última indicação. Vale ressaltar que a caspofungina está licenciada para uso na aspergilose invasiva apenas como terapia de salvamento nos pacientes que não respondam à anfotericina B, e não como terapia primária. A micafungina está licenciada para uso no tratamento da candidíase mucocutânea e da candidemia, e na profilaxia das infecções por Candida em pacientes submetidos a transplante de medula óssea. A anidulafungina está aprovada para uso na candidíase esofágica e candidíase invasiva, inclusive na candidemia. Os agentes equinocandinos são muito bem tolerados, com efeitos colaterais gastrintestinais menores e poucos relatos de rubor. Observou-se elevação das enzimas hepáticas em diversos pacientes que receberam caspofungina em combinação com ciclosporina, razão pela qual essa combinação deve ser evitada. Demonstrou-se que a micafungina aumenta os níveis de nifedipino, ciclosporina e sirolimo. A anidulafungina não parece ter interações medicamentosas significativas, porém é possível haver liberação de histamina durante a infusão intravenosa.

832

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

„ fármAcos Antifúngicos sistÊmicos orAis PArA infecções mucocutÂneAs

GriseoFuLViNA A griseofulvina é um medicamento fungistático muito insolúvel derivado de uma espécie de Penicillium. Seu único uso é o tratamento sistêmico da dermatofitose (ver Capítulo 61). É administrada em uma forma microcristalina na dose de 1 g/dia. A absorção aumenta quando ingerida com alimentos gordurosos. O mecanismo de ação da griseofulvina em nível celular é desconhecido, mas ela se deposita na pele recém-formada, onde se liga à ceratina, protegendo a pele contra nova infecção. Como sua ação consiste em evitar a infecção das novas estruturas cutâneas, a griseofulvina deve ser administrada por 2 a 6 semanas em casos de infecções cutâneas e dos pelos para permitir a substituição da ceratina infectada por estruturas resistentes. As infecções das unhas podem necessitar de terapia por meses para permitir o crescimento da nova unha protegida e, com frequência, são seguidas por recidiva. Os efeitos colaterais incluem síndrome alérgica semelhante à doença do soro, hepatite e interações medicamentosas com varfarina e fenobarbital. A griseofulvina foi substituída em grande parte por medicamentos antifúngicos mais modernos, como itraconazol e terbinafina.

TerBiNAFiNA A terbinafina é uma alilamina sintética disponível em apresentação oral, utilizada na dose de 250 mg/dia. É usada no tratamento de dermatofitoses, em especial onicomicose (ver Capítulo 61). Como a griseofulvina, a terbinafina é um medicamento ceratofílico, mas, diferentemente daquela, é fungicida. Como os fármacos azois, ela interfere na biossíntese do ergosterol, porém, em lugar de interagir com o sistema P450, a terbinafina inibe a enzima fúngica esqualeno epoxidase (Figura 48-1). Isso leva ao acúmulo do esterol esqualeno, que é tóxico para o fungo. Com a administração de um comprimido por dia durante 12 semanas obtém-se uma taxa de cura de até 90% da onicomicose, com maior efetividade que a griseofulvina ou que o itraconazol. Os efeitos colaterais são raros, consistindo principalmente em desconforto gastrintestinal e cefaleia. A terbinafina não parece afetar o sistema P450 e não demonstrou interações medicamentosas até o momento.

„ terAPiA AntifúngicA tóPicA

NisTATiNA A nistatina é um macrolídeo poliênico muito semelhante à anfotericina B. Também é tóxica para administração parenteral e, por esse motivo, é empregada somente para fins tópicos. A nistatina está disponível em cremes, pomadas, supositórios e outras formas para aplicação na pele e nas mucosas. Não é absorvida em grau significativo pela pele, mucosas ou trato gastrintestinal. Em consequência, a nistatina apresenta pouca toxicidade, embora o uso oral com frequência seja limitado pelo sabor desagradável. A nistatina é ativa contra a maior parte das espécies de Candida e bastante utilizada com vistas à supressão das infecções locais. Algumas indicações comuns incluem monilíase orofaríngea, candidíase vaginal e infecções intertriginosas por Candida.

Azois TÓPiCos Os dois azois mais empregados por via tópica são o clotrimazol e o miconazol, embora vários outros estejam disponíveis (ver “Preparações disponíveis”). Ambos têm venda livre e, com frequência, são usados para tratamento da candidíase vulvovaginal. As pastilhas de clotrimazol oral estão disponíveis para tratamento da monilíase oral e constituem uma alternativa palatável à nistatina. Na forma de creme, ambos os agentes são úteis para as infecções dermatofíticas, inclusive tinha do corpo, tinha do pé e tinha crural. A absorção é desprezível, e os efeitos colaterais, raros. A forma tópica e o xampu de cetoconazol também estão disponíveis e são úteis no tratamento da dermatite seborreica e da pitiríase versicolor. Vários outros azois estão disponíveis para uso tópico (ver “Preparações disponíveis”).

ALiLAMiNAs TÓPiCAs A terbinafina e a naftifina são as alilaminas disponíveis como cremes tópicos (ver Capítulo 61). Ambas são efetivas no tratamento da tinha do corpo e da tinha crural. São medicamentos vendidos com prescrição médica nos Estados Unidos.

CAPÍTuLo 48 Agentes antifúngicos

833

resuMo Fármacos antifúngicos subclasse, fármaco

Mecanismo de ação

Farmacocinética, toxicidades, interações

efeitos

Aplicações clínicas

A perda do conteúdo intracelular pelos poros é fungicida • amplo espectro  de ação

Candidemia localizada e sistêmica • Cryptococcus •  Histoplasma • Blastomyces  • Coccidioides • Aspergillus

Oral, mas não absorvido • IV para uso  sistêmico • intratecal para meningite  fúngica • tópico para infecções oculares  e vesicais • duração, dias • Toxicidade: reações infusionais • comprometimento  renal • Interações: efeito aditivo com outros fármacos tóxicos renais

Sinérgica com a anfotericina • toxicidade sistêmica no  hospedeiro em razão dos efeitos sobre DNA e RNA

Infecções por Cryptococcus e cromoblastomicose

Oral • duração, horas • excreção renal •  Toxicidade: mielossupressão

Bloqueia as enzimas P450 fúngicas e interfere na síntese de ergosterol

Pouco seletivo • também  interfere na função do P450 de mamíferos

Amplo espectro, mas a toxicidade restringe o uso à terapia tópica

Idêntico ao cetoconazol

Muito mais seletivo do que o cetoconazol

Amplo espectro: Candida, Cryptococcus, blastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose

Oral, tópico • Toxicidade e interações: interfere na síntese de hormônios esteroides e no metabolismo de fármaco de fase 1 Oral e IV • duração 1-2 dias • pouca  interação com o sistema nervoso central (SNC) • Toxicidade e interações: baixa toxicidade

MACroLÍDeo PoLiÊNiCo •  Anfotericina B Forma poros nas membranas fúngicas (que contêm ergosterol), mas não nas membranas de mamíferos (que contêm colesterol)

•  Formulações lipídicas: menor toxicidade, podem ser utilizadas doses mais elevadas ANáLoGo DA PiriMiDiNA •  Flucitosina Interfere com a síntese de DNA e RNA seletivamente nos fungos

Azois •  Cetoconazol

•  Itraconazol

•  Fluconazol, voriconazol, posaconazol: o fluconazol tem excelente penetração no SNC, usado na meningite fúngica eQuiNoCANDiNAs •  Caspofungina

Bloqueia a β-glicano sintase

Impede a síntese da parede celular fúngica

Fungicida para espécies de Candida • também usada  na aspergilose

Apenas IV • duração, 11-15 h •  Toxicidade: efeitos gastrintestinais menores, rubor • Interações: aumenta os níveis de ciclosporina (evitar a combinação)

•  M   icafungina, anidulafungina: a micafungina aumenta os níveis de nifedipino, ciclosporina, sirolimo; a anidulafungina é relativamente livre desta  interação ALiLAMiNA •  Terbinafina

Inibe a epoxidação do esqualeno nos fungos •  níveis aumentados são tóxicos para fungos

Reduz o ergosterol • impede  a síntese da membrana celular fúngica

Infecções fúngicas mucocutâneas

Oral • duração, dias • Toxicidade: desconforto gastrintestinal, cefaleia, hepatotoxicidade • Interações: nenhuma reportada

834

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s NoMe GeNÉriCo Anfotericina B Parenteral Formulação convencional Formulações lipídicas Tópica Anidulafungina Butenafina Butoconazol Caspofungina Cetoconazol Clotrimazol Econazol Flucitosina Fluconazol Griseofulvina Itraconazol Micafungina Miconazol Naftifina Natamicina Nistatina Oxiconazol Posaconazol Sulconazol Terbinafina Terconazol Tioconazol Tolnaftato Voriconazol

reFerÊNCiAs Andes D et al: Antifungal therapeutic drug monitoring: Established and emerging indications. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:24. Brüggemann RJ et al: Clinical relevance of the pharmacokinetic interactions of azole antifungal drugs with other coadministered agents. Clin Infect Dis 2009;48:1441. Cornely OA et al: Posazonacole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348. Diekema DJ et al: Activities of caspofungin, itraconazole, posaconazole, ravuconazole, voriconazole, and amphotericin B against 448 recent clinical isolates of filamentous fungi. J Clin Microbiol 2003;41:3623. Groll A, Piscitelli SC, Walsh TJ: Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: A comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development. Adv Pharmacol 1998;44:343. Herbrecht R et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408. Kim R, Khachikian D, Reboli AC: A comparative evaluation of properties and clinical efficacy of the echinocandins. Expert Opin Pharmacother 2007;8:1479. Pasqualotto AC, Denning DW: New and emerging treatments for fungal infection. J Antimicrob Chemoth 2008;61(Suppl 1):i19. Rogers TR: Treatment of zygomycosis: Current and new options. J Antimicrob Chemother 2008;61(Suppl 1):i35. Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo BJ: Lipid formulations of amphotericin B: Clinical efficacy and toxicities. Clin Infect Dis 1998;27:603.

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o As hifas não septadas semelhantes a halteres observadas nas culturas das amostras intraoperatórias do paciente são características de Rhizopus, um dos agentes da mucormi-

cose. Esse paciente deve ser tratado com uma série inicial prolongada de terapia com anfotericina B lipossomal e subsequente terapia supressiva crônica com posaconazol.

C A P Í T U L O

49

Agentes antivirais Sharon Safrin, MD

esTuDo De CAso Uma mulher branca de 35 anos, que recentemente realizou um teste soropositivo para HIV e para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B, é encaminhada para avaliação. Ela se sente bem no geral, mas relata história de tabagismo de 25 maços-anos* e bebe 3 a 4 cervejas por semana. Relata também história de uso de heroína; atualmente utiliza metadona. Não tem nenhuma alergia conhe*N. de R.T. Maços-anos: número médio de maços de cigarro fumados por dia, multiplicado pelo número total de anos de tabagismo.

Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, e a sua replicação depende primariamente dos processos de síntese da célula hospedeira. Por conseguinte, para que tenham eficácia, os agentes antivirais devem bloquear a entrada ou a saída do vírus na célula, ou ser ativos no interior da própria célula hospedeira. Assim, os inibidores não seletivos da replicação viral podem interferir na função da célula hospedeira e resultar em toxicidade. Os progressos na quimioterapia antiviral começaram no início da década de 1950, quando a pesquisa de agentes antineoplásicos levou ao desenvolvimento de vários compostos novos capazes de inibir a síntese do DNA viral. Os dois fármacos antivirais de primeira geração, a 5-iododesoxiuridina e a trifluorotimidina, tinham pouca especificidade (i.e., inibiam o DNA tanto do vírus como da célula hospedeira), tornando-os muito tóxicos para uso sistêmico. Entretanto, ambos são eficazes quando usados topicamente para o tratamento da ceratite herpética. O conhecimento dos mecanismos envolvidos na replicação viral forneceu uma compreensão das etapas críticas do ciclo de vida dos vírus, que podem atuar como alvos potenciais da terapia antiviral. Recentemente, as pesquisas têm sido direcionadas para a identificação de fármacos com maior seletividade, maior potência, maior estabilidade in vivo e menor toxicidade. Na atualidade, dispõe-se de terapia antiviral para herpes-vírus, vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite B (HBV), papilomavírus, vírus da influenza, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e vírus sincicial respiratório (VSR). Os agentes antivirais compartilham a propriedade comum de serem virustáticos;

cida a medicamentos. O exame físico revela sinais vitais normais, sem qualquer anormalidade. A contagem de leucócitos é de 5.800 células/mm3, com contagem diferencial normal; a hemoglobina é de 11,8 g/dL; todas as provas de função hepática estão dentro dos limites normais; a contagem de células CD4 é de 278 células/mm3, e a carga viral (RNA do HIV), de 110.000 cópias/mL. Que outros exames laboratoriais devem ser solicitados? Quais medicamentos antirretrovirais você administraria inicialmente?

siGLAs AzT

Zidovudina (anteriormente, azidotimidina)

CMV

Citomegalovírus

CYP

Citocromo P450

ddC

Zalcitabina

ddi

Didanosina

d4T

Estavudina

eBV

Vírus Epstein-Barr

FTC

Entricitabina

HBeAg

Antígeno E da hepatite

HBV, HCV

Vírus da hepatite B e C

HHV-6, -8

Herpes-vírus humano-6 e 8

HiV

Vírus da imunodeficiência humana

HsV

Herpes-vírus simples

iiNTF

Inibidor da integrase de transferência de filamento

iNNTr

Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa

iNTr

Inibidor nucleosídeo/nucleotídeo da transcriptase reversa

iP

Inibidor da protease

3TC

Lamivudina

rVs

Resposta viral sustentada

uGT1A1

UDP-glucuronosiltransferase 1A1

Vsr

Vírus sincicial respiratório

VzV

Vírus da varicela-zóster

836

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

Bloqueio por enfuvirtida (HIV); docosanol (HSV), palivizumabe (VSR)

Fixação e entrada do vírus

Desencapsulamento

Penetração Bloqueio por interferona α (HBV, HCV) Célula de mamífero

Bloqueio por inibidores da neuraminidase, (influenza)

Bloqueio por amantadina, rimantadina (influenza)

Síntese de proteína precoce

Síntese de ácidos nucleicos

Acondicionamento e montagem

Bloqueio por INTR (HIV, HBV), INNTR (HIV), aciclovir (HSV), foscarnete (CMV)

Integração no genoma

Liberação do vírus Síntese e processamento de proteína tardia

Bloqueio por IINTF (HIV)

Bloqueio por IP (HIV, HCV)

FiGurA 49-1 Os principais locais de ação dos fármacos antivirais. Nota: acredita-se que as interferonas α tenham múltiplos locais de ação. (Modificada e reproduzida, com autorização, de Trevor AJ, Katzung BG, Masters SB: Pharmacology: Examination & Board Review, 9th ed. McGraw-Hill, 2010. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

mostram-se ativos apenas contra o vírus em replicação e não afetam os vírus latentes. Enquanto algumas infecções necessitam de monoterapia por um breve período de tempo (p. ex., aciclovir no caso de herpes-vírus simples [HSV]), outras exigem terapia dupla durante períodos prolongados de tempo (interferona-alfa/ribavirina no caso de HCV); outras, ainda, necessitam de terapia com múltiplos fármacos por períodos de tempo indefinidos (HIV). Em doenças crônicas, como a hepatite viral e a infecção pelo HIV, a inibição potente da replicação viral é crucial para limitar a extensão da lesão sistêmica. A replicação viral consiste em várias etapas (Figura 49-1): (1) fixação do vírus a receptores existentes na superfície da célula hospedeira; (2) entrada do vírus através da membrana da célula hospedeira; (3) desencapsulamento do ácido nucleico viral; (4) síntese de proteínas reguladoras precoces, como polimerases de ácidos nucleicos; (5) nova síntese de RNA ou DNA viral; (6) integração no genoma nuclear; (7) síntese de proteínas estruturais tardias; (8) montagem (maturação) das partículas virais; e (9) liberação da célula. Os agentes antivirais podem atuar potencialmente contra qualquer uma dessas etapas.

„ Agentes usAdos nAs infecções Por herPes-Vírus simPles (hsV) e Vírus dA VAricelA-zóster (VzV) Três análogos de nucleosídeos orais foram aprovados para o tratamento das infecções por HSV e VZV: o aciclovir, o

valaciclovir e o fanciclovir. Esses fármacos apresentam mecanismos de ação semelhantes e indicações comparáveis para uso clínico. Todos são bem tolerados. O aciclovir tem sido o mais estudado; foi o primeiro a obter aprovação e é o único dos três que está disponível nos Estados Unidos para uso intravenoso. Estudos clínicos comparativos demonstraram uma eficácia semelhante desses três fármacos no tratamento do HSV, porém com superioridade modesta do fanciclovir e do valaciclovir no tratamento das infecções por herpes-zóster.

AcicloVir O aciclovir (Figura e49-1*) é um derivado acíclico da guanosina, com atividade clínica contra o HSV-1, HSV-2 e VZV, porém aproximadamente 10 vezes mais potente contra o HSV-1 e o HSV-2 do que contra o VZV. Possui atividade in vitro contra o vírus Epstein-Barr (EBV), o citomegalovírus (CMV) e o herpes-vírus humano-6 (HHV-6), mas de intensidade mais fraca. São necessárias três etapas de fosforilação para a ativação do aciclovir. Inicialmente, o aciclovir é convertido no derivado monofosfato pela timidina-cinase específica do vírus e, a seguir, nos compostos di- e trifosfato pelas enzimas celulares do hospedeiro (Figura 49-2). Devido à necessidade da cinase viral para a sua fosforilação inicial, o aciclovir é seletivamente ativado – e o metabólito ativo acumula-se – somente nas células infectadas. *N. do E. As Figuras e49-1, 2 e 3 estão disponíveis em nosso site. Acesse o site em loja.grupoa.com.br, encontre a página do livro por meio do campo de busca e clique no link Conteúdo Online.

CAPÍTuLo 49

Bloqueio por aciclovir, penciclovir, ganciclovir

Nucleosídeo Enzimas específicas de vírus (p. ex., timidina-cinase, UL97) Monofosfato

Bloqueio por trifluridina cidofovir

Cinases do hospedeiro

Difosfato Bloqueio por foscarnete Trifosfato

Incorporação no DNA viral

DNA viral

Interrupção da cadeia

FiGurA 49-2 Mecanismo de ação dos agentes anti-herpéticos. O trifosfato de aciclovir inibe a síntese de DNA viral por dois mecanismos: competição com o desoxiGTP pela DNA-polimerase viral, resultando em ligação ao modelo de DNA na forma de complexo irreversível, e interrupção da cadeia após incorporação no DNA viral. A biodisponibilidade do aciclovir oral é baixa (15 a 20%) e não é afetada pela presença de alimento. Dispõe-se de uma formulação intravenosa. As formulações tópicas produzem altas concentrações nas lesões herpéticas, porém as concentrações sistêmicas do fármaco são indetectáveis por essa via. O aciclovir é depurado principalmente por filtração glomerular e secreção tubular. A meia-vida é de 2,5 a 3 horas em pacientes com função renal normal e de 20 horas em pacientes com anúria. O aciclovir sofre rápida difusão na maioria dos tecidos e líquidos orgânicos. As concentrações no líquido cerebrospinal são de 20 a 50% dos níveis séricos. O aciclovir oral tem múltiplas aplicações. Nos primeiros episódios de herpes genital, o aciclovir oral diminui a duração dos sintomas em aproximadamente dois dias, o tempo de cicatrização das lesões em quatro dias, e a duração da disseminação viral em sete dias. No herpes anogenital recorrente, a duração do ciclo é encurtada em 1 a 2 dias. O tratamento do primeiro episódio de herpes genital não altera a frequência nem a intensidade dos surtos recorrentes. A supressão em longo prazo com aciclovir oral em pacientes com recidivas frequentes do herpes genital diminui a frequência de recidivas sintomáticas e de eliminação assintomática do vírus, reduzindo, assim, a taxa de transmissão sexual. Entretanto, os surtos podem reaparecer com a interrupção do aciclovir supressor. No herpes labial recorrente, o aciclovir oral tem benefício modesto. Em contrapartida, a terapia com aciclovir diminui de forma significativa o número total de lesões, a duração dos sintomas e a eliminação do vírus em

Agentes antivirais

837

pacientes com varicela (se for iniciado dentro de 24 horas após o aparecimento do exantema) ou zóster cutâneo (quando iniciado dentro de 72 horas); o risco de neuralgia pós-herpética também é reduzido quando o tratamento é iniciado precocemente. Entretanto, como o VZV é menos sensível ao aciclovir do que o HSV, são necessárias doses mais altas (Tabela 49-1). Quando administrado de modo profililático a pacientes submetidos a transplante de órgãos, o aciclovir oral ou intravenoso impede a reativação da infecção pelo HSV e VZV. Evidências de estudos clínicos recentes sugerem que o uso diário de aciclovir (400 mg, 2 vezes ao dia) pode reduzir tanto a carga viral plasmática do HIV-1 como o risco de progressão de doença associada ao HIV em indivíduos infectados por HSV-2 e HIV-1. O aciclovir intravenoso constitui o tratamento de escolha para a encefalite por herpes simples, infecção neonatal por HSV e infecções graves por HSV ou VZV (Tabela 49-1). Nos recém-nascidos com HSV no sistema nervoso central (SNC), a supressão com aciclovir oral durante 6 meses após tratamento agudo melhora os resultados do neurodesenvolvimento. Nos pacientes imunocomprometidos com infecção por VZV, o aciclovir em administração intravenosa diminui a incidência de disseminação cutânea e visceral. O creme de aciclovir tópico é substancialmente menos eficaz do que a terapia oral na infecção primária por HSV. Não tem nenhum benefício no tratamento do herpes genital recorrente. Pode surgir resistência ao aciclovir em casos de infecção por HSV ou VZV, por causa de uma alteração da timidina-cinase ou da DNA-polimerase do vírus, e há relatos de infecções clinicamente resistentes em hospedeiros imunocomprometidos. Os vírus isolados clínicos são, em sua maioria, resistentes em consequência da deficiência da atividade da timidina-cinase; portanto, exibem resistência cruzada ao valaciclovir, ao fanciclovir e ao ganciclovir. Agentes como o foscarnete, o cidofovir e a trifluridina não necessitam de ativação pela timidina-cinase viral e, portanto, mantêm a sua atividade contra as cepas resistentes ao aciclovir (Figura 49-2). O aciclovir é geralmente bem tolerado, embora possam ocorrer náuseas, diarreia e cefaleia. A infusão intravenosa pode estar associada à toxicidade renal reversível (i.e., nefropatia cristalina ou nefrite intersticial) ou efeitos neurológicos (p. ex., tremores, delírios, convulsões). Todavia, esses efeitos são incomuns com hidratação adequada e quando se evita a administração de infusão rápida. O aciclovir em altas doses provoca lesão cromossômica e atrofia testicular em ratos, porém não há evidências de teratogenicidade, redução na produção de espermatozoides ou alterações citogenéticas dos linfócitos do sangue periférico em pacientes submetidos à supressão diária do herpes genital por mais de 10 anos. Em um estudo recente, não foi observada nenhuma evidência de aumento de defeitos congênitos em 1.150 lactentes expostos ao aciclovir durante o primeiro trimestre. De fato, o American College of Obstetricians and Gynecologists recomenda a terapia supressora com aciclovir a partir de 36 semanas em mulheres grávidas com herpes genital recorrente ativo, a fim de reduzir o risco de recidiva por ocasião do parto e, possivelmente, a necessidade de cesariana. O impacto dessa intervenção sobre a infecção neonatal não foi estabelecido. O uso concomitante de agentes nefrotóxicos pode aumentar o potencial de nefrotoxicidade. A probenecida e a cimetidina diminuem a depuração do aciclovir e aumentam a exposição. Podem ocorrer sonolência e letargia em pacientes em uso concomitante de zidovudina e aciclovir.

838

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 49-1 Agentes usados no tratamento ou na prevenção das infecções por herpes-vírus simples (HsV) e vírus varicela-zóster (VzV) Via de administração 1

Aciclovir

1

Fanciclovir

indicação

Dose e esquema recomendados para adultos

Oral

Tratamento do primeiro episódio de herpes genital Tratamento do herpes genital recorrente Supressão do herpes genital Tratamento da proctite herpética Tratamento do primeiro episódio de herpes orolabial Tratamento do herpes orolabial recorrente Supressão do herpes orolabial Tratamento da varicela (idade ≥ 2 anos) Tratamento do zóster

400 mg 3 ×/dia por 7-10 dias 800 mg 3 ×/dia por 2 dias ou 800 mg 2 ×/dia por 5 dias 400-800 mg 2 ×/dia2 400 mg, 5 ×/dia até a cicatrização 400 mg 3 ×/dia por 7-10 dias 400 mg 5 ×/dia por 5 dias 400-800 mg 2-3 ×/dia2 800 mg, 4 ×/dia por 5 dias 800 mg 5 ×/dia por 7-10 dias

Intravenoso

Tratamento da infecção grave por HSV Tratamento do herpes mucocutâneo no hospedeiro imunocomprometido Tratamento da encefalite herpética Tratamento da infecção neonatal pelo HSV Tratamento da varicela ou zóster no hospedeiro imunossuprimido

5 mg/kg a cada 8 h por 7-10 dias 10 mg/kg a cada 8 h por 7-14 dias

Tópico (creme a 5%)

Tratamento do herpes labial

5 ×/dia por 4 dias

Oral

Tratamento do primeiro episódio de herpes genital Tratamento do herpes genital recorrente Tratamento do herpes genital no hospedeiro infectado pelo HIV Supressão do herpes genital Tratamento do primeiro episódio de herpes orolabial Tratamento do herpes orolabial recorrente Supressão do herpes orolabial Zóster

250 mg 3 ×/dia por 7-10 dias 1.000 mg 2 ×/dia por 1 dia 500 mg, 2 ×/dia por 5-10 dias 250-500 mg 2 ×/dia2 1.500 mg, 2-3 ×/dia por 7-10 dias 1.500 mg em dose única 500 mg, 2 ×/dia 500 mg 3 ×/dia por 7 dias

10-15 mg/kg a cada 8 h por 14-21 dias 10-20 mg/kg a cada 8 h por 14-21 dias 10 mg/kg a cada 8 h por 7 dias

Valaciclovir1

Oral

Tratamento do primeiro episódio de herpes genital Tratamento do herpes genital recorrente Supressão do herpes genital Tratamento do primeiro episódio de herpes orolabial Tratamento do herpes orolabial recorrente Supressão do herpes orolabial Varicela (idade > 2 anos) Zóster

1.000 mg 2 ×/dia por 7-10 dias 500 mg 2 ×/dia por 3 dias ou 1 g 1 ×/dia por 5 dias 500-1.000 mg 1-2 ×/dia2 1 g 2 ×/dia por 7-10 dias 2 g 2 ×/dia por 1 dia 500-1.000 mg ao dia 20 mg/kg 3 ×/dia por 5 dias (máximo de 1 g, 3 ×/dia) 1 g 3 ×/dia por 7 dias

Foscarnete1

Intravenoso

Infecções por HSV e VZV resistentes ao aciclovir

40-60 mg/kg a cada 8 h até a cicatrização

Docosanol

Tópico (creme a 10%)

Herpes labial recorrente

A cada 2 h enquanto está acordado

Ganciclovir

Tópico (gel a 0,15%)

Ceratite

A cada 3 h enquanto está acordado

Penciclovir

Tópico (creme a 1%)

Herpes labial ou herpes genital

A cada 2 h enquanto está acordado

Trifluridina

Tópica (solução a 1%)

Infecção pelo HSV resistente ao aciclovir

5 ×/dia

1

A dose deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal. São recomendadas as doses mais altas para pacientes imunocomprometidos.

2

VAlAcicloVir O valaciclovir é o éster l-valil do aciclovir. É rapidamente convertido em aciclovir após administração oral por hidrólise enzimática de primeira passagem no fígado e no intestino, resultando em níveis séricos 3 a 5 vezes maiores do que os obtidos com o aciclovir oral, aproximando-se daqueles alcançados com a administração intravenosa de aciclovir. A biodisponibilidade

oral é de 54 a 70%, e os níveis no líquido cerebrospinal correspondem a cerca de 50% dos níveis séricos. A meia-vida de eliminação é de 2,5 a 3,3 horas. O valaciclovir duas vezes ao dia mostra-se efetivo no tratamento dos primeiros episódios ou da recidiva do herpes genital e infecções por varicela e zóster; está aprovado para tratamento de um dia do herpes orolabial e como tratamento de supressão das recidivas frequentes do herpes genital (Tabela 49-1). Foi

CAPÍTuLo 49

constatado que o valaciclovir em dose única ao dia para supressão crônica em indivíduos com herpes genital recorrente diminui bastante o risco de transmissão sexual. Em estudos clínicos comparativos com aciclovir para o tratamento de pacientes com zóster, as taxas de cicatrização cutânea foram semelhantes, porém o valaciclovir esteve associado a uma menor duração da dor associada ao zóster. As doses mais altas de valaciclovir (2 g, 4 ×/dia) são efetivas na prevenção da doença por CMV após transplante de órgãos, e o valaciclovir como agente supressor impede a reativação do VZV após transplante de células-tronco hematopoiéticas. Em geral, o valaciclovir é bem tolerado, embora possam ocorrer náuseas, cefaleia, vômitos ou exantema. Em doses altas, foi relatada a ocorrência de confusão, alucinações e convulsões. Os pacientes com Aids em uso crônico de valaciclovir em altas doses (i.e., 8 g/dia) apresentaram uma incidência aumentada de intolerância gastrintestinal, bem como púrpura trombocitopênica trombótica/síndrome hemolítico-urêmica; essa dose também esteve associada a confusão e alucinações em pacientes submetidos a transplante. Em um estudo recente, não houve nenhuma evidência de aumento de defeitos congênitos em 181 lactentes expostos ao valaciclovir durante o primeiro trimestre.

fAncicloVir O fanciclovir é o profármaco éster diacetil do 6-desoxipenciclovir, um análogo acíclico da guanosina (Figura e49-1). Após administração oral, o fanciclovir sofre rápida desacetilação e é oxidado a penciclovir pelo metabolismo de primeira passagem. Mostra-se ativo in vitro contra o HSV-1, HSV-2, VZV, EBV e HBV. À semelhança do aciclovir, a ativação por fosforilação é catalisada pela timidina-cinase específica do vírus nas células infectadas, seguida de inibição competitiva da DNA-polimerase viral para bloquear a síntese de DNA. Entretanto, ao contrário do aciclovir, o penciclovir não produz interrupção da cadeia. O trifosfato de penciclovir exibe menor afinidade com a DNA-polimerase viral do que o trifosfato de aciclovir, porém alcança concentrações intracelulares mais altas. Os mutantes clínicos do HSV mais comumente encontrados apresentam deficiência de timidina-cinase; eles exibem resistência cruzada ao aciclovir e ao fanciclovir. A biodisponibilidade do penciclovir com a administração oral de fanciclovir é de 70%. A meia-vida intracelular do trifosfato de penciclovir é prolongada, de 7 a 20 horas. O penciclovir é excretado principalmente na urina. O fanciclovir oral mostra-se efetivo no tratamento do primeiro episódio e das recidivas do herpes genital, bem como na supressão diária crônica do herpes genital, e no tratamento do herpes labial e do zóster agudo (Tabela 49-1). A administração do fanciclovir em dose única ao dia acelera significativamente o tempo de cicatrização do herpes genital recorrente e do herpes labial. A comparação do fanciclovir com o valaciclovir no tratamento do herpes-zóster em pacientes imunocompetentes mostrou taxas semelhantes de cicatrização cutânea e resolução da dor; ambos os fármacos reduziram a duração da dor associada ao zóster em comparação com o aciclovir. Em geral, o fanciclovir oral é bem tolerado, embora possam ocorrer cefaleia, náuseas ou diarreia. À semelhança do aciclovir, foi demonstrada a ocorrência de toxicidade testicular em animais aos quais foram administradas doses repetidas do fármaco. Entretanto, homens em uso de fanciclovir diariamente (250 mg, a cada 12 horas), durante 18 semanas, não apresentaram nenhuma alteração na morfologia ou motilidade dos

Agentes antivirais

839

espermatozoides. Em um estudo recente, não houve nenhuma evidência de aumento de defeitos congênitos em 32 lactentes expostos ao fanciclovir durante o primeiro trimestre. A incidência de adenocarcinoma de mama também aumentou em fêmeas de ratos tratadas com fanciclovir durante 2 anos.

PencicloVir O penciclovir, um análogo da guanosina, é o metabólito ativo do fanciclovir e está disponível para uso tópico. O creme de penciclovir (1%) reduziu a duração mediana do herpes labial recorrente em cerca de 17 horas, em comparação com placebo, quando aplicado dentro de 1 hora após o início dos sintomas prodrômicos, com aplicação contínua a cada 2 horas durante o dia, por um período de quatro dias. Os efeitos colaterais são raros, a não ser a ocorrência de reações no local de aplicação em cerca de 1% dos pacientes.

docosAnol O docosanol é um álcool alifático de 22 carbonos saturados que inibe a fusão entre a membrana plasmática da célula hospedeira e o envelope do HSV, impedindo, assim, a entrada do vírus nas células e a replicação viral subsequente. O creme de docosanol tópico a 10% está disponível sem necessidade de prescrição. Quando aplicado 12 horas após o início dos sintomas prodrômicos, 5 vezes ao dia, o tempo mediano de cicatrização foi reduzido em 18 horas em comparação com o do placebo no herpes orolabial recorrente. Ocorrem reações no local de aplicação em cerca de 2% dos pacientes.

trifluridinA A trifluridina (trifluorotimidina) é um nucleosídeo de pirimidina fluorado que inibe a síntese do DNA viral no HSV-1, HSV-2, CMV, vírus da vaccínia e alguns adenovírus. É fosforilada no interior da célula por enzimas celulares do hospedeiro e, a seguir, compete com o trifosfato de timidina por sua incorporação por meio da ação da DNA-polimerase viral (Figura 49-2). A incorporação do trifosfato de trifluridina no DNA viral e no hospedeiro impede o seu uso sistêmico. A aplicação de uma solução a 1% mostra-se efetiva no tratamento da ceratoconjuntivite e ceratite epitelial recorrente causada por HSV-1 ou HSV-2. A aplicação cutânea de uma solução de trifluridina, isoladamente ou em associação com interferona α, tem sido usada com sucesso no tratamento de infecções por HSV resistentes ao aciclovir.

Agentes em fAse de inVestigAçÃo O valomaciclovir é um inibidor da DNA polimerase viral. Atualmente, está em fase de avaliação clínica para o tratamento de pacientes com zóster agudo e infecção aguda por EBV (mononucleose infecciosa).

„ Agentes usAdos nAs infecções Por citomegAloVírus (cmV) As infecções por CMV ocorrem principalmente na presença de imunossupressão avançada e, geralmente, resultam da

840

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 49-2 Fármacos usados no tratamento da infecção pelo citomegalovírus (CMV) Fármaco

Via de administração

indicação

Dose recomendada para adultos1

Valganciclovir

Oral

Tratamento da retinite por CMV

Indução: 900 mg 2 ×/dia por 21 dias

Oral

Profilaxia contra o CMV (pacientes submetidos a transplante)

900 mg diários

Ganciclovir

Intravenosa

Tratamento da retinite por CMV

Indução: 5 mg/kg a cada 12 h por 14-21 dias

Foscarnete

Intravenosa

Tratamento da retinite por CMV

Manutenção: 900 mg diários

Manutenção: 5 mg/kg/dia ou 6 mg/kg 5 vezes por semana Indução: 60 mg/kg a cada 8 h ou 90 mg/kg a cada 12 h por 14-21 dias Manutenção: 90-120 mg/kg/dia Cidofovir

Intravenosa

Tratamento da retinite por CMV

Indução: 5 mg/kg/semana por 2 semanas Manutenção: 5 mg/kg a cada semana

1

A dose deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal.

reativação de infecção latente. A disseminação da infecção leva ao desenvolvimento de doenças de órgãos terminal, inclusive retinite, colite, esofagite, doença do sistema nervoso central e pneumonite. Embora a incidência em pacientes infectados pelo HIV tenha diminuído bastante com o advento da potente terapia antirretroviral, a reativação clínica da infecção por CMV após transplante de órgãos continua prevalente. A disponibilidade do valganciclovir oral diminuiu o uso do ganciclovir intravenoso, do foscarnete intravenoso e do cidofovir intravenoso para a profilaxia e o tratamento da doença de órgãos terminal por CMV (Tabela 49-2). O valganciclovir oral substituiu o ganciclovir oral, em virtude da menor quantidade necessária de comprimidos.

gAncicloVir O ganciclovir é um análogo acíclico da guanosina (Figura e49-1) que exige a sua ativação por trifosforilação antes de inibir a DNA-polimerase viral. A fosforilação inicial é catalisada pela proteína-cinase específica do vírus, a fosfotransferase UL97 nas células infectadas pelo CMV. O composto ativado inibe competitivamente a DNA-polimerase viral e provoca o término do alongamento do DNA viral (Figura 49-2). O ganciclovir apresenta atividade in vitro contra CMV, HSV, VZV, EBV, HHV-6 e HHV-8. Sua atividade contra o CMV é até 100 vezes maior do que a do aciclovir. O ganciclovir é administrado por via intravenosa; a biodisponibilidade do ganciclovir oral é baixa, e o fármaco não está mais disponível nos Estados Unidos. Dispõe-se do gel de ganciclovir para o tratamento da ceratite herpética aguda. As concentrações no líquido cerebrospinal correspondem a cerca de 50% das concentrações séricas do fármaco. A meia-vida de eliminação é de 4 horas, e a intracelular é prolongada até 16 a 24 horas. A depuração do fármaco está relacionada linearmente com a da creatinina. O ganciclovir é depurado de imediato por hemodiálise. Foi constatado que o ganciclovir por via intravenosa retarda a progressão da retinite por CMV em pacientes imunocomprometidos. A terapia dupla com foscarnete e ganciclovir é mais efetiva para retardar a evolução da retinite do que a administração isolada de cada fármaco em pacientes com Aids (ver “Foscarnete”), embora os efeitos colaterais sejam combinados. O ganciclovir por via intravenosa também é usado no tratamento da colite, esofagite e pneumonite por CMV (com frequência, esta última é

tratada em associação com imunoglobulina anticitomegalovírus intravenosa) em pacientes imunocomprometidos. O ganciclovir intravenoso, seguido de ganciclovir oral ou de altas doses de aciclovir oral, diminui o risco de infecção por CMV em receptores de transplante. Dados limitados obtidos de lactentes com doença neurológica congênita sintomática por CMV sugerem que o tratamento com ganciclovir IV pode reduzir a perda auditiva. O risco de sarcoma de Kaposi é reduzido em pacientes com Aids submetidos a tratamento em longo prazo com ganciclovir, presumivelmente em razão de sua atividade contra o HHV-8. Podem ser usadas injeções intravítreas de ganciclovir para o tratamento da retinite por CMV. Recomenda-se a terapia concomitante com um agente anti-CMV sistêmico para evitar o desenvolvimento de doença de órgãos terminal por CMV em outros locais. O implante de ganciclovir intraocular não está mais disponível nos Estados Unidos. A resistência ao ganciclovir aumenta com a duração de seu uso. A mutação mais comum, que ocorre em UL97, resulta em níveis diminuídos da forma trifosforilada (i.e., ativa) do ganciclovir. A mutação menos comum em UL54 na DNA-polimerase resulta em níveis mais altos de resistência e em resistência cruzada potencial com cidofovir e foscarnete. Recomenda-se a realização de um teste de sensibilidade antiviral em pacientes com suspeita clínica de resistência. O efeito colateral mais comum do tratamento com ganciclovir por via intravenosa consiste em mielossupressão, que, embora seja reversível, pode limitar a dose. A mielossupressão pode ser aditiva em pacientes em uso concomitante de zidovudina, azatioprina ou micofenolato de mofetila. Outros efeitos colaterais potenciais incluem náuseas, diarreia, febre, exantema, cefaleia, insônia e neuropatia periférica. Raramente, foi relatada a ocorrência de toxicidade do sistema nervoso central (confusão, convulsões, transtorno psiquiátrico) e hepatotoxicidade. O ganciclovir intravítreo tem sido associado à hemorragia vítrea e deslocamento de retina. O ganciclovir é mutagênico em células de mamíferos e carcinogênico e embriotóxico em altas doses em animais e resulta em ausência de espermatogênese. A importância clínica desses dados pré-clínicos ainda não está bem esclarecida. Os níveis de ganciclovir podem aumentar em pacientes em uso concomitante de probenecida ou trimetoprima. A administração concomitante de ganciclovir com didanosina pode resultar em níveis elevados de didanosina.

CAPÍTuLo 49

VAlgAncicloVir O valganciclovir é um profármaco éster l-valil do ganciclovir, que existe como uma mistura de dois diastereômeros. Após administração oral, ambos os diastereômeros são hidrolisados com rapidez a ganciclovir por esterases presentes na parede intestinal e no fígado. O valganciclovir é bem absorvido; a biodisponibilidade do valganciclovir oral é de 60%, e recomenda-se que o fármaco seja ingerido com alimentos. A AUC0-24h, que resulta do valganciclovir (900 mg 1 ×/dia) assemelha-se àquela observada após a administração de 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso uma vez ao dia, sendo aproximadamente 1,65 vez a do ganciclovir oral. A principal via de eliminação é renal, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. As concentrações plasmáticas de valganciclovir são reduzidas em cerca de 50% por hemodiálise. O valganciclovir é tão eficaz quanto o ganciclovir intravenoso para o tratamento da retinite por CMV e também está indicado para a prevenção da doença por CMV em receptores de transplante de órgãos sólidos e de medula óssea de alto risco. Os efeitos adversos, as interações medicamentosas e os padrões de resistência são iguais àqueles associados ao ganciclovir.

foscArnete O foscarnete (ácido fosfonofórmico) é um análogo do pirofosfato inorgânico que inibe a DNA polimerase do herpes vírus, a RNA polimerase e a transcriptase reversa do HIV diretamente, sem exigir ativação por fosforilação. O foscarnete bloqueia o sítio de ligação de pirofosfato dessas enzimas e inibe a clivagem do pirofosfato de trifosfatos de desoxinucleotídeo. Apresenta atividade in vitro contra HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, HIV-1 e HIV-2. O foscarnete está disponível apenas em formulação intravenosa; sua baixa biodisponibilidade oral e a ocorrência de intolerância gastrintestinal impedem o seu uso oral. As concentrações no líquido cerebrospinal ficam entre 43 e 67% das concentrações séricas no estado de equilíbrio dinâmico. Embora a meia-vida plasmática média do foscarnete seja de 3 a 7 horas, até 30% do fármaco podem depositar-se no osso, com meia-vida de vários meses. As repercussões clínicas dessa deposição não são conhecidas. A depuração do foscarnete é sobretudo renal e diretamente proporcional à depuração da creatinina. As concentrações séricas do fármaco são reduzidas em cerca de 50% por hemodiálise. O foscarnete mostra-se eficaz no tratamento da doença de órgãos terminal por CMV (i.e., retinite, colite e esofagite), incluindo a doença resistente ao ganciclovir; é também eficaz contra as infecções por HSV e VZV resistentes ao aciclovir. A dose de foscarnete precisa ser titulada de acordo com a depuração da creatinina calculada antes de cada infusão. O uso de uma bomba de infusão para controlar a velocidade de infusão é importante a fim de impedir a ocorrência de toxicidade, e são necessários grandes volumes de líquido, devido à pouca solubilidade do fármaco. A associação do ganciclovir com foscarnete é sinérgica in vitro contra o CMV, e foi constatado ser superior a qualquer um dos agentes usados de forma isolada para retardar a progressão da retinite. Entretanto, observa-se também um aumento da toxicidade quando esses fármacos são administrados em concomitância. À semelhança do ganciclovir, foi observada uma redução da incidência de sarcoma de Kaposi em pacientes que receberam tratamento em longo prazo com foscarnete.

Agentes antivirais

841

O foscarnete tem sido administrado por via intravítrea no tratamento da retinite por CMV em pacientes com Aids, porém os dados sobre a sua eficácia e segurança estão incompletos. A resistência ao foscarnete no HSV e CMV isolados deve-se a mutações pontuais no gene da DNA-polimerase e está associada à exposição prolongada ou repetida ao fármaco. Foram também descritas mutações no gene da transcriptase reversa do HIV-1. Embora os isolados de CMV resistentes ao foscarnete tenham resistência cruzada ao ganciclovir, a atividade do foscarnete é mantida contra isolados de CMV resistentes ao ganciclovir e ao cidofovir. Os efeitos colaterais potenciais do foscarnete consistem em comprometimento renal, hipo ou hipercalcemia, hipo ou hiperfosfatemia, hipopotassemia e hipomagnesemia. A administração prévia de soro fisiológico ajuda a evitar a nefrotoxicidade; deve-se evitar também a administração concomitante de fármacos com potencial nefrotóxico (p. ex., anfotericina B, pentamidina, aminoglicosídeos). O risco de hipocalcemia grave, em decorrência da quelação de cátions divalentes, aumenta com o uso concomitante de pentamidina. As úlceras genitais associadas à terapia com foscarnete podem ser produzidas pelos níveis elevados do fármaco ionizado na urina. Foi relatada a ocorrência de náuseas, vômitos, anemia, elevação das enzimas hepáticas e fadiga; o risco de anemia pode ser aditivo em pacientes em uso concomitante de zidovudina. Os efeitos tóxicos sobre o sistema nervoso central consistem em cefaleia, alucinações e convulsões; o risco de convulsões pode aumentar com o uso concomitante de imipeném. Em estudos pré-clínicos, o foscarnete provocou lesão cromossômica.

cidofoVir O cidofovir (Figura e49-1) é um análogo de nucleotídeo de citosina, com atividade in vitro contra CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8, adenovírus, poxvírus, poliomavírus e papilomavírus humano. Ao contrário do ganciclovir, a fosforilação do cidofovir ao difosfato ativo não depende de enzimas virais (Figura 49-2); por conseguinte, a atividade é mantida contra cepas de CMV ou HSV com alteração ou deficiência da timidina-cinase. O difosfato de cidofovir atua como potente inibidor e como substrato alternativo da DNA-polimerase viral, inibindo competitivamente a síntese de DNA e incorporando-se na cadeia de DNA viral. Os vírus isolados com resistência ao cidofovir tendem a exibir resistência cruzada com o ganciclovir, porém conservam a sua sensibilidade ao foscarnete. Embora a meia-vida terminal do cidofovir seja de cerca de 2,6 horas, o metabólito ativo, o difosfato de cidofovir, apresenta meia-vida intracelular prolongada de 17 a 65 horas, possibilitando, assim, um grande intervalo entre as doses. Um metabólito separado, a fosfocolina de cidofovir, apresenta meia-vida de pelo menos 87 horas e pode atuar como reservatório intracelular do fármaco ativo. A penetração no líquido cerebrospinal é baixa. A eliminação ocorre por secreção tubular renal ativa. A hemodiálise de alto fluxo reduz os níveis séricos de cidofovir em aproximadamente 75%. O cidofovir, por via intravenosa, é efetivo no tratamento da retinite por CMV e é usado experimentalmente no tratamento de infecções por adenovírus, papilomavírus humano, poliomavírus BK, vaccínia e poxvírus. O cidofovir por via intravenosa deve ser administrado com probenecida em altas doses (2 g, 3 horas antes da infusão, e 1 g, 2 e 8 horas depois), que

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

bloqueia a secreção tubular ativa e diminui a nefrotoxicidade do fármaco. Antes de cada infusão, a dose de cidofovir precisa ser ajustada de acordo com alterações na depuração calculada da creatinina ou na presença de proteína urinária, sendo necessária uma hidratação adjuvante agressiva. A instituição da terapia com cidofovir está contraindicada para pacientes com insuficiência renal. Não se recomenda a administração intravítrea direta do cidofovir, em razão de sua toxicidade ocular. O principal efeito colateral do cidofovir por via intravenosa consiste em nefrotoxicidade tubular proximal dependente da dose, que pode ser reduzida por meio de hidratação prévia com soro fisiológico. Podem ocorrer proteinúria, azotemia, acidose metabólica e síndrome de Fanconi. Deve-se evitar a administração concomitante de outros fármacos potencialmente nefrotóxicos (p. ex., anfotericina B, aminoglicosídeos, agentes anti-inflamatórios não esteroides, pentamidina, foscarnete). A administração prévia de foscarnete pode aumentar o risco de nefrotoxicidade. Outros efeitos colaterais potenciais incluem uveíte, hipotonia ocular e neutropenia (15 a 24%). O uso concomitante de probenecida pode resultar em outras toxicidades ou interações medicamentosas (ver Capítulo 36). O cidofovir é mutagênico, gonadotóxico e embriotóxico e provoca hipospermia e adenocarcinomas mamários em animais.

„ Agentes AntirretroVirAis Foram realizados avanços significativos na terapia antirretroviral desde a introdução do primeiro agente, a zidovudina, em 1987. Atualmente, dispõe-se de seis classes de agentes antirretrovirais: os inibidores nucleosídeos/nucleotídeos da transcriptase reversa (INTR), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (INNTR), inibidores da protease (IP), inibidores da fusão, antagonistas do correceptores CCR5 (também denominados inibidores da entrada) e inibidores da integrase de transferência de filamento (IINTF) do HIV (Tabela 49-3). Esses agentes inibem a replicação do HIV em diferentes partes do ciclo (Figura 49-3). As estruturas de alguns desses fármacos são apresentadas na Figura e49-2. Com a aquisição de maiores conhecimentos da dinâmica viral por meio do uso de testes de carga e resistência virais, ficou evidente que a terapia de combinação com fármacos de potência máxima irá reduzir a replicação viral para o menor nível possível, diminuindo, assim, o número de mutações cumulativas e a probabilidade de emergência de resistência. Por conseguinte, a administração de terapia antirretroviral de combinação, incluindo, tipicamente, pelo menos três agentes antirretrovirais com diferentes padrões de sensibilidade, tornou-se o padrão de tratamento. A sensibilidade viral a agentes específicos varia entre pacientes e pode mudar com o passar do tempo. Por conseguinte, essas associações precisam ser escolhidas com cuidado e individualizadas de acordo com paciente, assim como mudanças em determinado esquema. Além da potência e da sensibilidade, outros fatores importantes na seleção de fármacos para determinado paciente incluem tolerabilidade, conveniência e otimização da adesão do paciente ao tratamento. À medida que novos agentes se tornam disponíveis, vários fármacos mais antigos têm o seu uso diminuído, devido à sua segurança subótima ou à sua eficácia antiviral inferior. Por exemplo, a zalcitabina (ddC; didesoxicitidina) não é mais comercializada.

A diminuição da carga viral circulante por meio de terapia antirretroviral está correlacionada com um aumento da sobrevida e uma redução da mortalidade. Além disso, evidências recentes sugerem que, além de proporcionar benefícios clínicos ao paciente, o uso da terapia antirretroviral reduz acentuadamente o risco de transmissão heterossexual do HIV. A discussão dos agentes antirretrovirais neste capítulo é específica ao HIV-1. Os padrões de sensibilidade do HIV-2 a esses agentes podem variar; entretanto, há geralmente resistência inata aos INNTR e menores barreiras de resistência aos INTR e IP; os dados relacionados ao maraviroque são inconclusivos.

iNiBiDores NuCLeosÍDeos e NuCLeoTÍDeos DA TrANsCriPTAse reVersA (iNTr) Os INTR são considerados como o “esqueleto” da terapia antirretroviral e, em geral, são usados em associação a outras classes de agentes, como INNTR, IP ou inibidor da integrase. Os INTR são normalmente administrados em pares, e muitos estão disponíveis como coformulações para diminuir a carga de comprimidos e melhorar a adesão do paciente ao tratamento. Entretanto, certas associações de INTR devem ser evitadas, devido a interações medicamentosas (p. ex., didanosina mais tenofovir; ver Tabela 49-4), padrões semelhantes de resistência (p. ex., lamivudina mais entricitabina) ou sobreposição de efeitos tóxicos (p. ex., estavudina mais didanosina). Os INTR atuam por inibição competitiva da transcriptase reversa do HIV-1; a sua incorporação na cadeia de DNA viral em crescimento provoca a interrupção prematura da cadeia, devido à inibição da ligação ao nucleotídeo (Figura 49-3). Cada um desses fármacos exige ativação intracitoplasmática por meio de fosforilação por enzimas celulares, produzindo a forma trifosfato. As mutações típicas que causam resistência incluem M184V, L74V, D67N e M41L. A terapia com lamivudina ou com entricitabina tende a selecionar com rapidez a mutação M184V em esquemas que não são totalmente supressores. Embora a mutação M184V confira uma redução da sensibilidade ao abacavir, didanosina e zalcitabina, sua presença pode restaurar a sensibilidade fenotípica à zidovudina. A mutação K65R/N está associada à redução da sensibilidade ao tenofovir, abacavir, lamivudina e entricitabina. Todos os INTR podem estar associados à toxicidade mitocondrial, provavelmente devido à inibição da gama DNA-polimerase mitocondrial. Com menos frequência, pode ocorrer acidose láctica com esteatose hepática, que pode ser fatal. O tratamento com INTR deve ser suspenso na presença de níveis rapidamente crescentes de aminotransferase, hepatomegalia progressiva ou acidose metabólica de causa desconhecida. Os análogos da timidina, zidovudina e estavudina podem estar associados, de forma particular, à dislipidemia e resistência à insulina. Além disso, algumas evidências sugerem um risco aumentado de infarto do miocárdio em pacientes tratados com abacavir, porém isso ainda não foi confirmado.

AbAcAVir O abacavir é um análogo da guanosina bem absorvido após administração oral (83%) e que não é afetado pela presença de alimento. Sua meia-vida sérica é de 1,5 hora. O fármaco sofre

CAPÍTuLo 49

843

Agentes antivirais

TABeLA 49-3 Fármacos antirretrovirais atualmente disponíveis Fármaco

Classe do fármaco 1

Dose recomendada para adultos

recomendação para administração

efeitos colaterais característicos

300 mg, 2 ×/dia, ou 600 mg/dia

Recomenda-se a realização de teste para se excluir a presença do alelo HLA-B5701 antes de se iniciar a terapia

Exantema, reação de hipersensibilidade, náuseas. Possível aumento de infarto do miocárdio

Evitar o consumo de álcool

Tomar com alimentos. Separar a dose da ddI ou de antiácidos com intervalo de 1 hora. Separar a dose de cimetidina e de outros agentes redutores de ácido com intervalo de 12 horas

Náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, cefaleia, neuropatia periférica, exantema cutâneo, hiperbilirrubinemia indireta, prolongamento do intervalo PR e/ou QTc

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Além disso, evitar o uso de etravirina, fosamprenavir, nevirapina e inibidores da bomba de prótons. Evitar na presença de insuficiência hepática grave

Comentários

Abacavir

INTR

Atazanavir

IP2

400 mg/dia ou 300 mg/dia com ritonavir, 100 mg/dia. Ajustar a dose na presença de insuficiência hepática

Darunavir

IP2

Tomar com alimentos Previamente tratados: 600 mg, 2 ×/dia, com ritonavir, 100 mg, 2 ×/ dia. Sem experiência em tratamento: 800 mg/dia, com ritonavir, 100 mg/dia. Os comprimidos podem ser dissolvidos em água

Diarreia, cefaleia, náuseas, exantema, hiperlipidemia, ↑ enzimas hepáticas, ↑ amilase sérica

Evitar a sua administração a pacientes com alergias às sulfonamidas. Ver nota 4 para medicamentos contraindicados

Delavirdina

INNTR

400 mg, 3 ×/dia

Separar a dose da ddI ou de antiácidos com intervalo de 1 hora

Exantema, ↑ enzimas hepáticas, cefaleia, náuseas, diarreia

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Evitar também o uso concomitante de fosamprenavir e rifabutina. Teratogênica em ratos

Didanosina (ddI)

INTR1

Comprimidos, 400 mg/dia ou 200 mg, 2 ×/dia3 ajustados para o peso corporal. Pó tamponado, 250 mg 2 ×/dia3

30 min antes ou 2 horas depois das refeições. Separar a dose das fluoroquinolonas e das tetraciclinas com intervalo de 2 horas

Neuropatia periférica, pancreatite, diarreia, náuseas, hiperuricemia.

Evitar o uso concomitante de fármacos neuropáticos (p. ex., estavudina, zalcitabina, isoniazida), ribavirina e álcool. Não administrar com tenofovir.

Dolutegravir

IINTF

50 mg/dia

Estabelecer um intervalo de 2 h com antiácidos

Insônia, cefaleia, reação de hipersensibilidade, ↑ enzimas hepáticas.

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. A dofetilida também está contraindicada

Efavirenz

INNTR

600 mg/dia

Tomar com estômago vazio. Recomenda-se inicialmente a administração da dose ao deitar para minimizar os efeitos colaterais sobre o SNC

Efeitos sobre o SNC, exantema, ↑ enzimas hepáticas, cefaleia, náuseas

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Teratogênico em primatas

Elvitegravir

IINTF

150 mg/dia. Disponível apenas em formulação de associação com cobicistate, tenofovir e entricitabina

Tomar com alimentos.

Em fase de investigação

Não deve ser iniciado se CrCl < 70 mL/min e deve ser interrompido se CrCl < 50 mL/ min

Entricitabina

INTR1

200 mg/dia.3 Os comprimidos podem ser dissolvidos em água

Refrigerar a solução oral

Cefaleia, diarreia, náuseas, astenia, hiperpigmentação cutânea

Não administrar lamivudina concomitantemente. Evitar o uso de dissulfiram e metronidazol com a solução oral

Enfuvirtida

Inibidor de fusão

90 mg por via subcutânea, 2 xdia

Conservar em temperatura ambiente na forma de pó; refrigerar após reconstituição

Reações no local de injeção, reação de hipersensibilidade

Estavudina

INTR1

30-40 mg 2 ×/dia, dependendo do peso corporal3

Neuropatia periférica, lipodistrofia, hiperlipidemia, fraqueza neuromuscular ascendente rapidamente progressiva (rara), pancreatite

Evitar o uso concomitante de zidovudina e fármacos neuropáticos (p. ex., ddI, zalcitabina, isoniazida)

(continua)

844

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 49-3 Fármacos antirretrovirais atualmente disponíveis (Continuação) Fármaco

Classe do fármaco

Dose recomendada para adultos

recomendação para administração

efeitos colaterais característicos

Etravirina

INNTR

200 mg, 2 ×/dia

Tomar depois de uma refeição completa

Exantema, náuseas, diarreia

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Não administrar com outros INNTR, indinavir, atazanavir-ritonavir, fosamprenavir-ritonavir, tipranavir-ritonavir ou qualquer IP não potenciado ou sem reforço (unboosted)

Fosamprenavir

IP2

1.400 mg, 2 ×/dia, ou 700 mg, 2 ×/dia, com ritonavir, 100 mg 2 ×/dia, ou 1.400 mg/dia, com ritonavir, 100-200 mg/dia. Ajustar a dose na presença de insuficiência hepática

Separar a dose de antiácidos ou de didanosina com intervalo de > 1 hora. Evitar refeições concomitantes com alto teor de gordura

Diarreia, náuseas, vômitos, hipertrigliceridemia, exantema, cefaleia, parestesias periorais, ↑ enzimas hepáticas

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Não administrar com etravirina; não administrar com lopinavir/ritonavir ou na presença de insuficiência hepática grave. Evitar também o uso de cimetidina, dissulfiram, metronidazol, vitamina E, solução oral de ritonavir e álcool quando for administrada a solução oral

Indinavir

IP2

800 mg, 3 ×/dia, ou 800 mg, 2 ×/dia, com ritonavir, 100-200 mg, 2 ×/dia. Ajustar a dose na presença de insuficiência hepática

Melhor com estômago vazio. Ingerir pelo menos 1.500 mL de líquido diariamente. Separar a dose de ddI com intervalo de 1 hora. Conservar no recipiente original, que contém dessecante

Nefrolitíase, náuseas, hiperbilirrubinemia indireta, cefaleia, astenia, visão embaçada

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Não administrar com etravirina

Lamivudina

INTR1

150 mg, 2 ×/dia, ou 300 mg/dia3

Lopinavir/ ritonavir

IP/IP2

Previamente tratados: 400 mg/100 mg, 2 ×/dia Sem experiência em tratamento: 800 mg/200 mg/dia. Pode ser necessário um ajuste da dose na presença de insuficiência hepática

Maraviroque

Inibidor da CCR5

300 mg, 2 ×/dia; 150 2 ×/dia com inibidores da CYP3A; 600 mg, 2 ×/dia com indutores da CYP3A3

Nelfinavir

IP2

750 mg, 3 ×/dia, ou 1.250 mg, 2 ×/dia

Nevirapina

INNTR

200 mg, 2 ×/dia. Ajustar a dose na presença de insuficiência hepática

Raltegravir

IINTF

400 mg, 2 ×/dia. Aumentar Separar a dose de antiácidos a dose para 800 mg, com intervalo 2 ×/dia, quando de ≥ 4 horas administrado com rifampicina

Rilpivirina

INNTR

25 mg/dia

Tomar com alimentos. Evitar o Insônia, depressão, uso concomitante de inibidores exantema, ↑ enzimas da bomba de prótons. Separar hepáticas a dose de antiácidos com intervalo de ≥ 4 horas

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados

Ritonavir

IP2

600 mg, 2 ×/dia

Tomar com alimentos. Separar a Náuseas, diarreia, dose de ddI com intervalo de parestesias, hepatite 2 horas. Escalonar a dose a partir de 300 mg, 2 ×/dia durante 1-2 semanas, para melhorar a tolerância. Refrigerar as cápsulas, mas não a solução oral

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Evitar o uso de dissulfiram e metronidazol com a solução oral

Comentários

Náuseas, cefaleia, tontura, Não administrar com zalcitabina fadiga Tomar com alimentos. Separar a dose de ddI com intervalo de 1 hora. Conservar as cápsulas e a solução em refrigerador

Diarreia, dor abdominal, náuseas, hipertrigliceridemia, cefaleia, ↑ enzimas hepáticas

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Evitar também o uso de fosamprenavir. Evitar o uso de dissulfiram e metronidazol com a solução oral

Tosse, dor muscular, diarreia, distúrbio do sono, ↑ enzimas hepáticas.

Ver nota 4 para medicamentos que precisam ser coadministrados com cautela.

Tomar com alimentos

Diarreia, náuseas, flatulência

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Não administrar com efavirenz

Escalonar a dose a partir de 200 mg/dia, durante 14 dias, para diminuir a frequência de exantema

Exantema, hepatite (ocasionalmente fulminante), náuseas, cefaleia

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Não administrar com atazanavir

Insônia, cefaleia, diarreia, náuseas, tontura, dores musculares, ↑ enzimas hepáticas, ↑ creatinacinase, reação de hipersensibilidade

(continua)

CAPÍTuLo 49

Agentes antivirais

845

TABeLA 49-3 Fármacos antirretrovirais atualmente disponíveis (Continuação) Fármaco

Classe do fármaco 2

Dose recomendada para adultos

recomendação para administração

efeitos colaterais característicos

1.000 mg, 2 ×/dia, com ritonavir, 100 mg, 2 ×/dia.

Tomar 2 horas após uma refeição completa. Recomenda-se a refrigeração

Náuseas, diarreia, rinite, dor abdominal, dispepsia, exantema

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Evitar na presença de insuficiência hepática grave. Usar filtro solar, devido a um aumento da fotossensibilidade. Evitar o uso concomitante de cápsulas de alho

Comentários

Saquinavir

IP

Tenofovir

INTR1

300 mg/dia3

Tomar com alimentos

Náuseas, diarreia, vômitos, flatulência, cefaleia, insuficiência renal

Evitar o uso concomitante de atazanavir, probenecida, didanosina

Tipranavir

IP2

500 mg, 2 ×/dia, com ritonavir, 200 mg, 2 ×/dia. Evitar o uso na presença de insuficiência hepática

Tomar com alimentos. Separar a dose de ddI com intervalo de pelo menos 2 horas. Evitar o uso de antiácidos. Evitar administração a pacientes com alergias às sulfonamidas. Refrigeração necessária

Diarreia, náuseas, vômitos, dor abdominal exantema, ↑ enzimas hepáticas, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

Ver nota 4 para medicamentos contraindicados. Evitar o uso concomitante de fosamprenavir, saquinavir, etravirina. Não administrar a pacientes com risco de sangramento

Zidovudina

INTR1

200 mg, 3 ×/dia, ou 300 mg, 2 ×/dia3

Anemia macrocítica, neutropenia, náuseas, cefaleia, insônia, astenia

Evitar o uso concomitante de estavudina e fármacos mielossupressores (p. ex., ganciclovir, ribavirina)

1

Todos os INTR, inclusive o tenofovir, estão associados ao risco de acidose láctica, com esteatose hepática como evento colateral potencial.

2

Todos os IP, com a possível exceção do fosamprenavir, estão associados ao risco de hiperlipidemia, má distribuição de gordura, hiperglicemia e resistência à insulina como efeitos colaterais potenciais. 3

Ajustar a dose na presença de insuficiência renal.

4

Devido a uma alteração da exposição sistêmica, o uso concomitante dos seguintes fármacos está geralmente contraindicado: antiarrítmicos (flecainida, propafenona), anti-histamínicos (astemizol, terfenadina), sedativos-hipnóticos (alprazolam, diazepam, flurazepam, midazolam, triazolam, trazodona, clorazepato), neurolépticos (pimozida), derivados dos alcaloides do esporão de centeio, inibidores da HMG-CoA redutase (atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, rosuvastatina), anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína), contraceptivos orais (etinilestadiol/acetato de noretisterona), cisaprida, rifampicina, rifapentina e erva-de-são-joão. Os fármacos que devem ser usados com cautela, devido à alteração dos níveis, incluem amiodarona, bepridil, quinidina, lidocaína, nifedipino, nicardipino, felodipino, sildenafila, vardenafila, tadalafila, alfuzosina, varfarina, levodopa, tacrolimo, ciclosporina, rapamicina, voriconazol, itraconazol, cetoconazol, carbamazepina, desipramina, bupropiona, dofetilida, fluticasona, atovaquona, dapsona, dexametasona, metadona, omeprazol, lansoprazol, irinotecano e salmeterol. As doses de rifabutina e de claritromicina devem ser diminuídas quando administradas concomitantemente. IINTF, inibidor da integrase de transferência de filamento; INNTR, inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa; INTR, inibidor nucleosídeo/nucleotídeo da transcriptase reversa; IP, inibidor da protease; SNC, sistema nervoso central; CrCl, depuração da creatinina.

glicuronidação e carboxilação hepáticas. Como o fármaco é metabolizado pela álcool desidrogenase, os níveis séricos de abacavir podem ser aumentados com a ingestão concomitante de álcool (i.e., etanol). Os níveis no líquido cerebrospinal correspondem a cerca de um terço dos níveis plasmáticos. O abacavir está disponível em uma formulação de dose fixa com lamivudina, bem como com zidovudina mais lamivudina. A resistência de alto nível ao abacavir parece exigir pelo menos duas ou três mutações concomitantes e, portanto, tende a desenvolver-se lentamente. Foram relatadas reações de hipersensibilidade, algumas vezes fatais, em até 8% dos pacientes que recebem abacavir; essas reações podem ser mais graves em associação a uma dose única ao dia. Os sintomas, que geralmente aparecem nas primeiras seis semanas de terapia, consistem em febre, fadiga, náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal. Pode-se verificar a presença de sintomas respiratórios, como dispneia, faringite e tosse, e ocorre exantema em cerca de 50% dos pacientes. Pode haver anormalidades laboratoriais, como discreta elevação dos níveis séricos de aminotransferase ou de creatina-cinase, porém esses achados são inespecíficos. Embora a síndrome tenda a regredir rapidamente com a suspensão da medicação, a reexposição ao abacavir resulta no reaparecimento dos sintomas dentro de poucas horas e pode ser fatal. Recomenda-se a realização

de um rastreamento para HLA-B*5701 antes de iniciar a terapia com abacavir, a fim de identificar pacientes com risco acentuadamente elevado de reação de hipersensibilidade associada ao fármaco. Embora o valor preditivo positivo desse teste seja de apenas cerca de 50%, o seu valor preditivo negativo aproxima-se de 100%. Outros eventos adversos potenciais incluem exantema, febre, náuseas, vômitos, diarreia, cefaleia, dispneia, fadiga e pancreatite (rara). Em alguns estudos, mas não em outros, o abacavir foi associado a um maior risco de infarto do miocárdio. Como o abacavir pode reduzir os níveis de metadona, os pacientes que fazem uso concomitante desses dois fármacos devem ser monitorados à procura de sinais de abstinência de opioides, e talvez haja necessidade de aumento da dose de metadona.

didAnosinA A didanosina (ddI) é um análogo sintético da desoxiadenosina. A biodisponibilidade oral é de cerca de 40%. O ideal é tomar o fármaco com estômago vazio, porém são necessárias formulações tamponadas para evitar a sua inativação pelo ácido gástrico (Tabela 49-3). As concentrações do fármaco no líquido cerebrospinal são de aproximadamente 20% das concentrações

846

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

gp41 gp120 Bloqueio por antagonistas do receptor de CCR5 Membrana da célula hospedeira Ligação Receptores de quimiocinas Bloqueio por inibidores da fusão

CD4

Fusão e desencapsulamento RNA Transcrição reversa

Bloqueio por INTR, INNTR

DNA Integração Bloqueio por inibidores da integrase Transcrição

Tradução RNA

Núcleo

Montagem do virion Brotamento e maturação

Bloqueio por inibidores da protease

FiGurA 49-3 Ciclo de vida do HIV. A ligação das glicoproteínas virais aos receptores CD4 e de quimiocinas da célula do hospedeiro leva à fusão das membranas celulares do vírus e do hospedeiro por meio da gp41, com entrada do virion na célula. Após desencapsulamento, a transcrição reversa faz uma cópia do genoma de RNA do HIV de fita simples em DNA de fita dupla, que é integrado no genoma da célula hospedeira. A transcrição gênica pelas enzimas da célula hospedeira produz RNA mensageiro, que é traduzido em proteínas, as quais passam pelo processo de montagem em virions não infecciosos imaturos, que brotam a partir da membrana da célula hospedeira. O amadurecimento em virions totalmente infecciosos ocorre por clivagem proteolítica. INNTR, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa; INTR, inibidores nucleosídeos/ nucleotídeos da transcriptase reversa. séricas. A meia-vida sérica é de 1,5 hora, porém a meia-vida intracelular do composto ativado alcança 20 a 24 horas. O fármaco é eliminado por metabolismo celular e excreção renal. A principal toxicidade clínica associada à terapia com didanosina consiste no desenvolvimento de pancreatite dependente da dose. Outros fatores de risco para pancreatite (p. ex., abuso de álcool, hipertrigliceridemia) constituem contraindicações relativas, e deve-se evitar a administração concomitante de fármacos que podem causá-la, inclusive zalcitabina, estavudina, ribavirina

e hidroxiureia (hidroxicarbamida) (Tabela 49-3). O risco de neuropatia sensitiva distal periférica, outro efeito tóxico potencial, pode aumentar com o uso concomitante de estavudina, isoniazida, vincristina ou ribavirina. Outros efeitos colaterais relatados incluem diarreia (particularmente com a formulação tamponada), hepatite, ulceração do esôfago, miocardiopatia e toxicidade do sistema nervoso central (cefaleia, irritabilidade, insônia) e hipertrigliceridemia. Devido a um risco aumentado de acidose láctica e esteatose hepática quando associada com estavudina, essa

CAPÍTuLo 49

Agentes antivirais

847

TABeLA 49-4 interações medicamentosas clinicamente significativas envolvendo associações de dois fármacos antirretrovirais1 Fármaco

Fármacos que aumentam seus níveis séricos

Fármacos que diminuem seus níveis séricos

Atazanavir

Ritonavir

Didanosina, efavirenz, etravirina, nevirapina, estavudina, tenofovir, tipranavir

Darunavir

Indinavir

Lopinavir/ritonavir, saquinavir

Delavirdina Didanosina

Amprenavir, didanosina, fosamprenavir Tenofovir

Dolutegravir

Atazanavir, ritonavir Efavirenz, etravirina

Efavirenz

Darunavir

Etravirina, nevirapina

Etravirina

Atazanavir, lopinavir/ritonavir

Darunavir, efavirenz, nevirapina, ritonavir, saquinavir, tenofovir, tipranavir

Fosamprenavir

Atazanavir, delavirdina, etravirina, ritonavir

Didanosina, efavirenz, lopinavir/ritonavir, nevirapina, tipranavir

Indinavir

Darunavir, delavirdina, nelfinavir, ritonavir

Didanosina, efavirenz, etravirina, nevirapina

Lopinavir/ritonavir

Darunavir, delavirdina

Didanosina, efavirenz, nelfinavir, nevirapina, tipranavir

Maraviroque

Atazanavir, darunavir, lopinavir/ritonavir, nevirapina, saquinavir, ritonavir

Efavirenz, etravirina, tipranavir

Nelfinavir

Delavirdina, indinavir, ritonavir

Nevirapina

Etravirina

Raltegravir

Atazanavir

Etravirina, tipranavir

Saquinavir

Atazanavir, delavirdina, indinavir, lopinavir/ ritonavir, nelfinavir, ritonavir

Efavirenz, nevirapina, tipranavir

Tenofovir

Atazanavir

Tipranavir

Efavirenz

1

Pode ser necessário um ajuste da dose em caso de coadministração.

combinação deve ser evitada, particularmente durante a gravidez. A hiperuricemia previamente assintomática pode precipitar crises de gota em indivíduos suscetíveis; o uso concomitante de alopurinol pode aumentar os níveis de didanosina. A observação de alterações da retina e a ocorrência de neurite óptica em pacientes em uso de didanosina, particularmente em adultos aos quais são administradas altas doses e em crianças, exigem exames periódicos da retina. A lipoatrofia parece mais comum em pacientes em uso de didanosina ou outros análogos da timidina. O tampão nos comprimidos de didanosina interfere na absorção de indinavir, delavirdina, atazanavir, dapsona, itraconazol e fluoroquinolonas; por conseguinte, a administração deve ser separada por um intervalo de tempo. Os níveis séricos de didanosina aumentam quando o fármaco é coadministrado com tenofovir ou ganciclovir, ao passo que são diminuídos com o uso de atazanavir, delavirdina, ritonavir, tipranavir e metadona (Tabela 49-4). A didanosina não deve ser usada em associação com ribavirina.

entricitAbinA A entricitabina (FTC) é um análogo fluorado da lamivudina, com meia-vida intracelular longa (> 24 horas), possibilitando a administração de uma dose única ao dia. A biodisponibilidade oral das cápsulas é de 93% e não é afetada pela presença de alimento, porém a penetração no líquido cerebrospinal é baixa. A eliminação ocorre por filtração glomerular e secreção tubular ativa. A meia-vida sérica do fármaco é de cerca de 10 horas. A solução oral, que contém propilenoglicol, está contraindicada para crianças pequenas, mulheres grávidas, pacientes com insuficiência renal ou hepática e aqueles em uso de metronidazol ou dissulfiram. Além disso, em virtude de sua atividade contra o HBV, os pacientes coinfectados por HIV e HBV devem ser

rigorosamente monitorados se o tratamento com entricitabina for interrompido ou suspenso, devido à probabilidade de exacerbação da hepatite. A entricitabina está disponível em uma formulação em dose fixa com tenofovir, isoladamente ou em associação com efavirenz, rilpivirina ou elvitegravir mais cobicistate (um agente de reforço ou potencialização [boosting]). Com base nos resultados dos ensaios clínicos conduzidos, a associação de tenofovir e entricitabina é atualmente recomendada como profilaxia pré-exposição para reduzir a aquisição do HIV em homens homossexuais, em homens e mulheres heterossexuais ativos e em usuários de drogas injetáveis. À semelhança da lamivudina, a mutação M184V/I está com mais frequência associada ao uso de entricitabina e pode surgir rapidamente em pacientes submetidos a esquemas que não são de todo supressores. Em virtude de seus mecanismos de ação e perfis de resistência semelhantes, não se recomenda a associação de lamivudina e entricitabina. Os efeitos colaterais mais comuns observados em pacientes em uso de entricitabina consistem em cefaleia, diarreia, náuseas e exantema. Além disso, observa-se a ocorrência de hiperpigmentação das palmas das mãos ou plantas dos pés (cerca de 3%), sobretudo em afro-americanos (até 13%).

lAmiVudinA A lamivudina (3TC) é um análogo da citosina (Figura e49-2), com atividade in vitro contra o HIV-1, sinérgica com uma variedade de análogos de nucleosídeos antirretrovirais – inclusive zidovudina e estavudina – contra cepas de HIV-1 tanto sensíveis como resistentes à zidovudina. À semelhança da entricitabina, a lamivudina apresenta atividade contra o HBV; por conseguinte, a suspensão do fármaco em pacientes com coinfecção

848

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 49-5 uso de agentes antirretrovirais durante a gravidez1 Fármacos recomendados

Fármacos alternativos

inibidores nucleosídeos/nucleotídeos da transcriptase reversa (iNTr) Lamivudina, zidovudina

Abacavir, entricitabina, tenofovir

inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (iNNTr) Nevirapina inibidores da protease (Pi) Lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir

Darunavir, saquinavir

1 No momento, os dados disponíveis são insuficientes para se recomendar o uso de inibidores da entrada ou inibidores da integrase durante a gravidez.

por HIV e HBV pode estar associada à exacerbação da hepatite. A terapia com lamivudina leva rapidamente à seleção da mutação M184V em esquemas que não são de todo supressores. A biodisponibilidade oral ultrapassa 80% e não depende da presença de alimento. Nas crianças, a razão média entre líquido cerebrospinal e plasma da lamivudina foi de 0,2. A meia-vida sérica é de 2,5 horas, ao passo que a meia-vida intracelular do composto trifosforilado é de 11 a 14 horas. A maior parte do fármaco é eliminada de modo inalterado na urina. A lamivudina continua sendo um dos agentes antirretrovirais recomendados em mulheres grávidas (Tabela 49-5). A lamivudina está disponível em uma formulação de dose fixa com zidovudina e também com abacavir. Os efeitos colaterais potenciais consistem em cefaleia, tontura, insônia, fadiga, boca seca e desconforto gastrintestinal, apesar de serem caracteristicamente leves e infrequentes. A biodisponibilidade da lamivudina aumenta quando o fármaco é administrado concomitantemente com sulfametoxazol-trimetoprima. A lamivudina e a zalcitabina podem inibir a fosforilação intracelular uma da outra; por conseguinte, deve-se evitar o seu uso concomitante, se possível.

estAVudinA A estavudina (d4T), um análogo da timidina, possui alta biodisponibilidade oral (86%), que não depende da presença de alimentos. A meia-vida sérica é de 1,1 hora, a meia-vida intracelular é de 3 a 3,5 horas, e as concentrações médias no líquido cerebrospinal correspondem a 55% dos níveis plasmáticos. A excreção ocorre por secreção tubular ativa e filtração glomerular. A principal toxicidade consiste em neuropatia sensorial periférica relacionada com a dose. A incidência de neuropatia pode aumentar quando a estavudina é administrada com outros fármacos potencialmente neurotóxicos, como didanosina, vincristina, isoniazida ou ribavirina, ou em pacientes com imunossupressão avançada. Os sintomas regridem por completo com a interrupção da estavudina; nesses casos, pode-se reiniciar com cautela o fármaco em uma dose reduzida. Outros efeitos colaterais potenciais incluem pancreatite, artralgias e elevação dos níveis séricos de aminotransferases. A acidose láctica com esteatose hepática, bem como a lipodistrofia, parece ocorrer com mais frequência em pacientes em uso de estavudina do que naqueles recebendo outros INTR. Além disso, como a coadministração de estavudina e didanosina pode aumentar a incidência de acidose láctica e pancreatite, deve-se evitar o seu uso concomitante. Essa associação foi implicada em várias mortes de mulheres grávidas

infectadas por HIV. Um efeito colateral raro consiste em fraqueza neuromuscular ascendente rapidamente progressiva. Como a zidovudina pode reduzir a fosforilação da estavudina, esses dois fármacos não devem ser administrados concomitantemente.

tenofoVir O tenofovir é um análogo fosfonato de nucleosídeo acíclico (i.e., nucleotídeo) da adenosina. À semelhança dos análogos dos nucleosídeos, o tenofovir inibe competitivamente a transcriptase reversa do HIV e determina a interrupção da cadeia após a sua incorporação ao DNA. Entretanto, apenas duas fosforilações intracelulares, em vez de três, são necessárias para a inibição ativa da síntese de DNA. O tenofovir também foi aprovado para o tratamento de pacientes com infecção por HBV. O fumarato de tenofovir disoproxila é um profármaco hidrossolúvel do tenofovir ativo. Em pacientes em jejum, a biodisponibilidade oral do fármaco é de cerca de 25%, aumentando para 39% após uma refeição com alto teor de gordura. As meias-vidas sérica (12 a 17 horas) e intracelular prolongadas possibilitam a sua administração em uma dose única ao dia. A eliminação ocorre por meio de filtração glomerular e secreção tubular ativa, e recomenda-se um ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal. O tenofovir está disponível em várias formulações de dose fixa com entricitabina, isoladamente ou em associação com efavirenz, rilpivirina e elvitegravir mais cobicistate. Com base nos resultados de vários ensaios clínicos, a associação de tenofovir e entricitabina é atualmente recomendada como profilaxia pré-exposição, a fim de reduzir a aquisição do HIV em homens homossexuais, em homens e mulheres heterossexuais ativos e em usuários de drogas injetáveis. As principais mutações associadas à resistência ao tenofovir são K65R/N e K70E. As queixas gastrintestinais (p. ex., náuseas, diarreia, vômitos e flatulência) constituem os efeitos colaterais mais comuns, porém raramente exigem a interrupção da terapia. Como o tenofovir é formulado com lactose, essas queixas podem ser observadas com mais frequência em pacientes intolerantes à lactose. Outros efeitos colaterais potenciais incluem cefaleia, exantema, tontura e astenia. Foi observada uma perda cumulativa da função renal, possivelmente intensificada com o uso concomitante de esquemas de IP reforçados (potenciados [boosting]). Foi também relatada a ocorrência de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi. Por esse motivo, o tenofovir deve ser usado com cautela em pacientes com risco de disfunção renal. Os níveis séricos de creatinina devem ser monitorados durante a terapia, e o tenofovir deve ser interrompido em caso de ocorrência recente de proteinúria, glicosúria e taxa de filtração glomerular calculada de < 30 mL/min. A tubulopatia renal proximal associada ao tenofovir provoca perda renal excessiva de fosfato e cálcio e defeitos na 1-hidroxilação da vitamina D. Foi demonstrada a ocorrência de osteomalacia em várias espécies animais, e o uso do tenofovir tem representado um fator de risco independente para fraturas ósseas em alguns estudos. Por conseguinte, deve-se considerar a monitoração da densidade mineral óssea com uso em longo prazo em pacientes com fatores de risco para osteoporose (ou conhecida), bem como em crianças; além disso, devem-se considerar agentes alternativos em mulheres na pós-menopausa. O tenofovir pode competir com outros fármacos ativamente secretados pelos rins, como cidofovir, aciclovir e ganciclovir. O uso concomitante de atazanavir ou lopinavir/ritonavir pode aumentar os níveis séricos de tenofovir (Tabela 49-4).

CAPÍTuLo 49

zidoVudinA A zidovudina (azidotimidina; AZT) é um análogo da desoxitimidina, que é bem absorvida (63%) e se distribui na maioria dos tecidos e líquidos corporais, incluindo o líquido cerebrospinal, no qual os níveis do fármaco correspondem a 60 a 65% dos níveis séricos. Embora a meia-vida sérica seja, em média, de 1 hora, a meia-vida intracelular do composto fosforilado é de 3 a 4 horas, possibilitando a sua administração duas vezes ao dia. A zidovudina é eliminada principalmente por excreção renal após glicuronidação no fígado. A zidovudina está disponível em uma formulação combinada de dose fixa com lamivudina, isoladamente ou em associação com abacavir. A zidovudina foi o primeiro agente antirretroviral a ser aprovado e tem sido bem estudada. Foi constatado que a zidovudina diminui a taxa de progressão da doença clínica e prolonga a sobrevida em indivíduos infectados pelo HIV. A eficácia do fármaco também foi demonstrada no tratamento da demência e da trombocitopenia associada ao HIV. Os estudos que avaliaram o uso da zidovudina durante a gravidez, o trabalho de parto e o período pós-parto mostraram reduções significativas na taxa de transmissão vertical, e a zidovudina continua sendo um dos agentes de primeira linha para uso em mulheres grávidas (Tabela 49-5). Em geral, observa-se uma resistência de alto nível à zidovudina em cepas com três ou mais das cinco mutações mais comuns: M41L, D67N, K70R, T215F e K219Q. Todavia, o aparecimento de certas mutações que conferem menor suscetibilidade a um fármaco (p. ex., L74V para a didanosina e M184V para a lamivudina) pode aumentar a sensibilidade à zidovudina em cepas previamente resistentes ao fármaco. A interrupção da zidovudina pode permitir a reversão de isolados de HIV-1 resistentes à zidovudina no fenótipo suscetível de tipo selvagem. O efeito colateral mais comum da zidovudina consiste em mielossupressão, resultando em anemia macrocítica (1 a 4%) ou neutropenia (2 a 8%). Podem ocorrer intolerância gastrintestinal, cefaleias e insônia, que tendem a regredir durante a terapia. A lipoatrofia parece mais comum em pacientes em uso de zidovudina ou outros análogos da timidina. Os efeitos tóxicos menos comuns incluem trombocitopenia, hiperpigmentação das unhas e miopatia. A administração de altas doses pode causar ansiedade, confusão e tremor. Pode ocorrer aumento dos níveis séricos de zidovudina com a administração concomitante de probenecida, fenitoína, metadona, fluconazol, atovaquona, ácido valproico e lamivudina, por meio de inibição do metabolismo de primeira passagem ou diminuição da depuração do fármaco. A zidovudina pode diminuir os níveis de fenitoína. A toxicidade hematológica talvez esteja aumentada durante a coadministração de outros fármacos mielossupressores, como ganciclovir, ribavirina e agentes citotóxicos. Os esquemas de associação contendo zidovudina e estavudina devem ser evitados, por causa de seu antagonismo in vitro.

iNiBiDores NÃo NuCLeosÍDeos DA TrANsCriPTAse reVersA (iNNTr) Os INNTR ligam-se diretamente à transcriptase reversa do HIV-1 (Figura 49-3), resultando em inibição alostérica da

Agentes antivirais

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atividade da DNA-polimerase dependente de RNA e DNA. O sítio de ligação dos INNTR situa-se próximo ao dos INTR, porém é distinto deste último. Ao contrário dos INTR, os INNTR não competem com trifosfatos de nucleosídeos nem necessitam de fosforilação para a sua atividade. Recomenda-se a realização de um teste genotípico basal antes de se iniciar o tratamento com INNTR, visto que as taxas de resistência primária variam em cerca de 2 a 8%. A resistência aos INNTR ocorre rapidamente com a monoterapia e pode resultar de uma única mutação. As mutações K103N e Y181C conferem resistência aos INNTR de primeira geração, mas não aos agentes mais recentes (i.e., etravirina, rilpivirina). Outras mutações (p. ex., L100I, Y188C, G190A) também podem conferir resistência cruzada entre a classe dos INNTR. Entretanto, não se observa nenhuma resistência cruzada entre os INNTR e os INTR; com efeito, alguns vírus resistentes a nucleosídeos exibem hipersensibilidade aos INNTR. Os INNTR, como classe, tendem a estar associados a níveis variáveis de intolerância gastrintestinal e exantema cutâneo, o último dos quais pode ser, com baixa frequência, grave (p. ex., síndrome de Stevens-Johnson). Outra limitação para o uso de agentes INNTR como componente da terapia antirretroviral é o seu metabolismo pelo sistema CYP450, levando a inúmeras interações medicamentosas potenciais (Tabelas 49-3 e 49-4). Todos os agentes INNTR são substratos da CYP3A4 e podem atuar como indutores (nevirapina), inibidores (delavirdina) ou indutores e inibidores mistos (efavirenz, etravirina). Tendo em vista os inúmeros medicamentos não HIV que também são metabolizados por essa via (ver Capítulo 4), espera-se a ocorrência de interações medicamentosas, que devem ser investigadas; com frequência, é necessário efetuar um ajuste da dose, e algumas associações estão contraindicadas.

delAVirdinA A delavirdina apresenta biodisponibilidade oral de cerca de 85%, reduzida por antiácidos e bloqueadores H2. O fármaco liga-se (cerca de 98%) às proteínas plasmáticas e apresenta níveis correspondentemente baixos no líquido cerebrospinal. A meia-vida sérica é de cerca de 6 horas. Ocorre exantema cutâneo em até 38% dos pacientes tratados com delarvidina; geralmente, aparece durante as primeiras 1 a 3 semanas de terapia e não impede uma reintrodução do fármaco. Existem relatos de exantema grave, embora raros, como eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson. Outros efeitos colaterais possíveis incluem cefaleia, fadiga, náuseas, diarreia e níveis séricos elevados de aminotransferases. Constatou-se que a delavirdina é teratogênica em ratos, causando defeitos do septo ventricular e outras malformações em doses que não diferem daquelas obtidas em seres humanos. Por conseguinte, deve-se evitar a gravidez durante o uso de delavirdina. A delavirdina é metabolizada pelas enzimas CYP3A e CYP2D6 e também inibe a CYP3A4 e 2C9. Por conseguinte, é preciso considerar numerosas interações medicamentosas potenciais (Tabelas 49-3 e 49-4). Não se recomenda o uso concomitante de delavirdina com fosamprenavir e rifabutina, devido à diminuição dos níveis de delavirdina. Outros medicamentos que tendem a alterar os níveis de delavirdina incluem didanosina, lopinavir, nelfinavir e ritonavir. A coadministração de delavirdina com indinavir ou saquinavir prolonga a meia-vida de eliminação desses inibidores da protease, possibilitando, assim, a sua administração duas vezes ao dia, e não três.

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Fármacos quimioterápicos

efAVirenz O efavirenz pode ser administrado uma vez ao dia, em virtude de sua meia-vida longa (40 a 55 horas). Tem absorção moderada após administração oral (45%). Como a toxicidade do fármaco pode aumentar em virtude de sua biodisponibilidade elevada após uma refeição rica em gordura, o efavirenz deve ser tomado com estômago vazio. O efavirenz é metabolizado sobretudo por CYP3A4 e CYP2B6 a metabólitos hidroxilados inativos; o restante é eliminado nas fezes, na forma inalterada. O fármaco liga-se intensamente à albumina (cerca de 99%), e os níveis no líquido cerebrospinal variam de 0,3 a 1,2% daqueles alcançados no plasma. Os principais efeitos adversos do efavirenz envolvem o sistema nervoso central. A tontura, a sonolência, a insônia, os pesadelos e a cefaleia tendem a diminuir com a continuação da terapia; a administração da dose ao deitar também pode ser útil. Foram observados sintomas psiquiátricos, como depressão, mania e psicose, podendo exigir a interrupção do fármaco. Foi também relatada a ocorrência de exantema cutâneo no início da terapia em até 28% dos pacientes; em geral, o exantema é de intensidade leve a moderada e regride, mesmo com a continuação da medicação. Em raros casos, o exantema tem sido intenso ou potencialmente fatal. Outras reações adversas potenciais incluem náuseas, vômitos, diarreia, cristalúria, elevação das enzimas hepáticas e aumento dos níveis séricos totais de colesterol em 10 a 20%. Foram observadas altas taxas de anormalidades fetais, como defeitos do tubo neural, em macacas prenhes expostas ao efavirenz, em doses aproximadamente equivalentes à dose administrada a seres humanos; foram relatados vários casos de anomalias congênitas em humanos. Por conseguinte, o efavirenz deve ser evitado em mulheres grávidas, em particular no primeiro trimestre de gestação. O efavirenz, como indutor ou como inibidor da CYP3A4, induz o seu próprio metabolismo e interage com o metabolismo de muitos outros fármacos (Tabelas 49-3 e 49-4). Como o efavirenz pode reduzir os níveis de metadona, os pacientes em uso concomitante desses dois fármacos devem ser monitorados quando há sinais de abstinência de opioides e talvez necessitem de uma dose aumentada de metadona.

etrAVirinA A etravirina foi desenvolvida para ser eficaz contra cepas de HIV que desenvolveram resistência aos INNTR de primeira geração devido a certas mutações, como K103N e Y181C, e seu uso é recomendado para pacientes já tratados, que apresentam resistência a outros INNTR. Embora a etravirina tenha maior barreira genética à resistência do que os outros INNTR, as mutações selecionadas pela etravirina estão geralmente associadas a uma resistência ao efavirenz, à nevirapina e à delavirdina. A etravirina deve ser tomada com uma refeição para aumentar a exposição sistêmica. Liga-se altamente às proteínas e é metabolizada principalmente pelo fígado. A meia-vida terminal média é de aproximadamente 41 horas. Os efeitos colaterais mais comuns da etravirina consistem em exantema, náuseas e diarreia. Em geral, o exantema é leve e regride depois de 1 a 2 semanas, sem interrupção da terapia. Em casos raros, o exantema tem sido intenso ou potencialmente fatal. As anormalidades laboratoriais incluem elevações dos níveis séricos de colesterol, triglicerídeos, glicose e transaminase hepática. As elevações das transaminases são mais comuns em pacientes com coinfecção por HBV ou HCV.

A etravirina é um substrato indutor da CYP3A4 e um inibidor de CYP2C9 e CYP2C19; apresenta inúmeras interações medicamentosas terapeuticamente significativas (Tabelas 49-3 e 49-4). É difícil prever algumas das interações. Por exemplo, a etravirina pode diminuir as concentrações de itraconazol e de cetoconazol, mas aumentar as de voriconazol. A etravirina não deve ser administrada com outros INNTR, inibidores da protease não potenciados (unboosted), atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir ou tipranavir/ritonavir.

neVirAPinA A biodisponibilidade oral da nevirapina é excelente (> 90%) e não depende da presença de alimento. O fármaco é altamente lipofílico e alcança níveis no líquido cerebrospinal que correspondem a 45% dos níveis plasmáticos. A meia-vida no soro é de 25 a 30 horas. A nevirapina é metabolizada pela isoforma da CYP3A a metabólitos hidroxilados e, a seguir, excretada, principalmente na urina. Uma dose única de nevirapina (200 mg) mostra-se eficaz na prevenção da transmissão do HIV da mãe ao recém-nascido quando administrada a mulheres no início do trabalho de parto, seguida de uma dose oral de 2 mg/kg ao recém-nascido três dias após o parto. A nevirapina continua sendo um dos agentes recomendados em mulheres grávidas (Tabela 49-5). Não há nenhuma evidência de teratogenicidade humana. Entretanto, foi documentada a ocorrência de resistência depois dessa dose única. Em até 20% dos pacientes, ocorre exantema, que geralmente consiste em uma erupção maculopapular que não acomete as palmas das mãos e plantas dos pés, em geral nas primeiras 4 a 6 semanas de terapia. O exantema, apesar de ser em geral leve e autolimitado, restringe a dose administrada em cerca de 7% dos pacientes. As mulheres parecem ter uma incidência aumentada de exantema. Quando se institui a terapia, recomenda-se um escalonamento gradual da dose durante 14 dias, a fim de diminuir a incidência de exantema. Há relatos raros de ocorrência de exantema cutâneo grave e potencialmente fatal, inclusive síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. A terapia com nevirapina deve ser imediatamente interrompida em pacientes com exantema grave e naqueles com sintomas constitucionais associados; como o exantema pode acompanhar a hepatotoxicidade, devem-se efetuar provas de função hepática. A hepatotoxicidade sintomática, que pode ocorrer em até 4% dos pacientes, pode ser grave e é mais frequente naqueles com contagens mais altas de células CD4 antes da terapia (i.e., acima de 250 células/mm3 em mulheres e de 400 células/mm3 em homens), em mulheres e em pacientes com coinfecção por HBV ou HCV. Foi relatada a ocorrência de hepatite fulminante e potencialmente fatal, em geral nas primeiras 18 semanas de terapia. Outros efeitos colaterais incluem febre, náuseas, cefaleia e sonolência. A nevirapina é um indutor moderado do metabolismo da CYP3A, resultando em níveis diminuídos de amprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, efavirenz e metadona. Os fármacos que induzem o sistema da CYP3A, como a rifampicina, a rifabutina e a erva-de-são-joão, podem diminuir os níveis de nevirapina, ao passo que os inibidores da atividade da CYP3A, como fluconazol, cetoconazol e claritromicina, podem aumentá-los. Como a nevirapina pode reduzir os níveis de metadona, os pacientes em uso concomitante desses dois fármacos devem ser monitorados quanto a sinais de abstinência de opioides e talvez necessitem de uma dose aumentada de metadona.

CAPÍTuLo 49

rilPiVirinA A rilpivirina é recomendada apenas para pacientes sem tratamento prévio com um nível de RNA do HIV de ≤ 100.000 cópias/mL, e apenas em associação com pelo menos outros dois agentes antirretrovirais. Está disponível em uma formulação de dose fixa com entricitabina e tenofovir. A rilpivirina precisa ser administrada com uma refeição (de preferência rica em gordura ou com > 400 kcal). A sua biodisponibilidade oral pode ser significativamente reduzida na presença de agentes redutores de ácido. Deve ser usada com cautela com antiácidos e antagonistas dos receptores H2. O uso da rilpivirina com inibidores da bomba de prótons (IBP) está contraindicado. O fármaco liga-se altamente às proteínas, e a sua meia-vida de eliminação terminal é de 50 horas. A substituição E138K emergiu mais frequentemente durante o tratamento com rilpivirina, comumente em associação com a substituição M184I. Observa-se uma resistência cruzada com outros INNTR, e não se recomenda a associação da rilpivirina com outros INNTR. A rilpivirina é metabolizada principalmente pela CYP3A4, e, portanto, os fármacos que induzem ou inibem a enzima podem afetar a depuração da rilpivirina. Entretanto, até o momento, não foram identificadas interações medicamentosas clinicamente significativas com outros agentes antirretrovirais. O uso concomitante de carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína, inibidores da bomba de prótons, rifabutina, rifampicina, rifapentina e erva-de-são-joão está contraindicado. O seu uso concomitante pode precipitar abstinência de metadona. Os efeitos colaterais mais comuns associados à terapia com rilpivirina consistem em exantema, depressão, cefaleia, insônia e aumento dos níveis séricos de aminotransferases. Foi relatada a ocorrência de níveis séricos elevados de colesterol e síndrome de redistribuição de gordura. Doses mais altas foram associadas a um prolongamento de QTc.

iNiBiDores DA ProTeAse (iP) Durante os últimos estágios do ciclo de crescimento do HIV, os produtos gênicos gag e gag-pol são traduzidos em poliproteínas, as quais se transformam em partículas de brotamento imaturas. A protease do HIV é responsável pela clivagem dessas moléculas precursoras, produzindo as proteínas estruturais finais do cerne do virion maduro. Ao impedir a clivagem pós-tradução da poliproteína Gag-Pol, os inibidores da protease (IP) impedem o processamento das proteínas virais em conformações funcionais, resultando na produção de partículas virais imaturas e não infecciosas (Figura 49-3). Ao contrário dos INTR, os IP não necessitam de ativação intracelular. É bastante comum a ocorrência de alterações genotípicas específicas com esses fármacos, que conferem resistência fenotípica, contraindicando, assim, a monoterapia. Algumas das mutações mais comuns que conferem uma ampla resistência aos IP consistem em substituições nos códons 10, 46, 54, 82, 84 e 90; o número de mutações pode prever o nível de resistência fenotípica. A substituição I50L que emerge durante a terapia com atazanavir tem sido associada a um aumento de sensibilidade a outros IP. O darunavir e o tipranavir parecem exibir melhor atividade virológica em pacientes portadores do HIV-1 resistente a outros IP. Como classe, os IP estão associados a náuseas leves a moderadas, diarreia e dislipidemia. Foi observada uma síndrome

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de redistribuição e acúmulo de gordura corporal, que resulta em obesidade central, aumento da gordura dorsocervical (giba de búfalo), consumpção periférica e facial, aumento das mamas e aspecto cushingoide, talvez menos comumente com o atazanavir (ver adiante). Foram também observados aumentos concomitantes dos níveis de triglicerídeos e lipoproteínas de baixa densidade, junto com hiperglicemia e resistência à insulina. O abacavir, o lopinavir/ritonavir e o fosamprenavir/ ritonavir têm sido associados a um risco aumentado de doença cardiovascular em alguns estudos, mas não em todos eles. Todos os IP podem estar associados a anormalidades da condução cardíaca, incluindo prolongamento do intervalo PR ou QT, ou ambos. Deve-se considerar um eletrocardiograma basal, e deve-se evitar o uso de outros agentes que causam prolongamento do intervalo PR ou QT. Foi relatada a ocorrência de hepatite induzida por fármacos e hepatotoxicidade grave rara em graus variáveis com todos os IP; a frequência de eventos hepáticos é maior com o tipranavir/ritonavir do que com outros IP. A associação dos IP à ocorrência de perda óssea e osteoporose após uso prolongado está em fase de investigação. Os IP têm sido associados a aumento do sangramento espontâneo em pacientes com hemofilia A ou B; foi relatado um risco aumentado de hemorragia intracraniana em pacientes em uso de tipranavir com ritonavir. Todos os IP antirretrovirais são metabolizados pela CYP3A4, tendo o ritonavir o efeito inibitório mais pronunciado, e o saquinavir, o menos pronunciado. Alguns IP, como o amprenavir e o ritonavir, também são indutores de isoformas específicas de CYP. Em consequência, existe um enorme potencial de interações medicamentosas com outros agentes antirretrovirais e outras medicações comumente usadas (Tabelas 49-3 e 49-4). Fontes especializadas sobre interações medicamentosas devem ser consultadas, visto que há frequente necessidade de se proceder a um ajuste da dose, e algumas associações estão contraindicadas. É interessante assinalar que as propriedades inibitórias potentes do ritonavir para a CYP3A4 são usadas com vantagem clínica com vistas à produção de um “reforço” dos níveis de outros IP, quando administrados em associação, atuando, assim, como intensificador farmacocinético, mais do que como agente antirretroviral. O reforço do ritonavir aumenta a exposição ao fármaco, prolongando, assim, sua meia-vida, e possibilitando uma redução na frequência de sua administração; além disso, há aumento da barreira genética à resistência.

AtAzAnAVir O atazanavir (Figura e49-2) é um IP azapeptídico com perfil farmacocinético que possibilita a sua administração uma vez ao dia. O atazanavir necessita de um meio ácido para sua absorção e exibe solubilidade aquosa dependente do pH; por consegiunte, deve ser tomado com as refeições, e recomenda-se um intervalo de pelo menos 12 horas entre a sua administração e a ingestão de agentes redutores de ácido. O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons está contraindicado. O atazanavir é capaz de penetrar nos líquidos cerebrospinal e seminal. A meia-vida plasmática é de 6 a 7 horas, aumentando para cerca de 11 horas quando o fármaco é coadministrado com ritonavir. A principal via de eliminação é biliar. O atazanavir não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática grave. O atazanavir é um dos agentes antirretrovirais recomendados para mulheres grávidas (Tabela 49-5).

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A resistência ao atazanavir tem sido associada a várias mutações conhecidas de IP, bem como à nova substituição I50L. Enquanto algumas mutações de resistência ao atazanavir estão associadas in vitro a uma diminuição da sensibilidade a outros IP, a mutação I50L foi associada a um aumento da sensibilidade a outros IP. Os efeitos colaterais mais comuns em pacientes em uso de atazanavir consistem em diarreia e náuseas; além disso, podem ocorrer vômitos, dor abdominal, cefaleia, neuropatia periférica e exantema. À semelhança do indinavir, pode-se observar a ocorrência de hiperbilirrubinemia indireta com icterícia franca em cerca de 10% dos pacientes, em razão da inibição da enzima de glicuronidação UGT1A1. Foi também observada uma elevação das enzimas hepáticas, em geral em pacientes com coinfecção subjacente pelo HBV ou HCV. Foi escrita a ocorrência de nefrolitíase em associação ao uso de atazanavir, e a administração prolongada de atazanavir de reforço está associada a uma perda cumulativa da função renal. Ao contrário de outros IP, o atazanavir não parece estar associado a dislipidemia, redistribuição de gordura ou síndrome metabólica. Por ser um inibidor da CYP3A4 e CYP2C9, o potencial de interações medicamentosas com o atazanavir é grande (Tabelas 49-3 e 49-4). A AUC do atazanavir está reduzida em até 76% quando o fármaco é associado a um inibidor da bomba de prótons; por conseguinte, é preciso evitar essa associação. Além disso, a coadministração do atazanavir com outros fármacos que inibem a UGT1A1, como o irinotecano, pode aumentar seus níveis. O tenofovir e o efavirenz não devem ser coadministrados com atazanavir, a não ser que se acrescente o ritonavir para reforço dos níveis.

dArunAVir O darunavir foi aprovado como um IP, que deve ser coadministrado com ritonavir. O darunavir deve ser tomado com as refeições para melhorar a sua biodisponibilidade. Liga-se altamente às proteínas e é metabolizado principalmente pelo fígado. Os efeitos colaterais sintomáticos do darunavir consistem em diarreia, náuseas, cefaleia e exantema. As anormalidades laboratoriais incluem dislipidemia (embora talvez menos frequente do que com outros esquemas de reforço de IP) e elevações dos níveis de amilase e transaminase hepática. Em alguns pacientes em uso de darunavir, foi relatada a ocorrência de hepatotoxicidade, inclusive hepatite grave; o risco de hepatotoxicidade pode ser maior em indivíduos com HBV, HCV ou outra doença hepática crônica. O darunavir contém uma sulfonamida e pode causar uma reação de hipersensibilidade, particularmente em pacientes com alergia às sulfonamidas. O darunavir é metabolizado pelo sistema enzimático CYP3A e também o inibe, resultando em inúmeras interações medicamentosas possíveis (Tabelas 49-3 e 49-4). Além disso, o ritonavir coadministrado é um potente inibidor da CYP3A e CYP2D6 e indutor de outros sistemas enzimáticos hepáticos.

fosAmPrenAVir O fosamprenavir é um profármaco do amprenavir hidrolisado com rapidez por enzimas no epitélio intestinal. Em virtude do número de comprimidos diários significativamente menor, o fosamprenavir substituiu as cápsulas de amprenavir para adultos. O fosamprenavir é administrado com mais frequência em associação com ritonavir em pequena dose.

Após hidrólise do fosamprenavir, o amprenavir é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal, e o profármaco pode ser ingerido com ou sem alimento. Todavia, as refeições ricas em gorduras diminuem sua absorção e, portanto, devem ser evitadas. A meia-vida plasmática do fármaco é relativamente longa (7 a 11 horas). O amprenavir é metabolizado no fígado e deve ser usado com cautela na presença de insuficiência hepática. Os efeitos colaterais mais comuns do fosamprenavir consistem em cefaleia, náuseas, diarreia, parestesias periorais e depressão. O fosamprenavir contém uma metade sulfa e pode causar exantema em até 3% dos pacientes, algumas vezes grave o suficiente para justificar a interrupção do fármaco. O amprenavir é tanto indutor como inibidor da CYP3A4, e a sua administração está contraindicada com vários fármacos (Tabelas 49-3 e 49-4). A solução oral, que contém propilenoglicol, está contraindicada para crianças pequenas, mulheres grávidas, pacientes com insuficiência renal ou hepática e aqueles em uso de metronidazol ou dissulfiram. Além disso, as soluções orais de amprenavir e ritonavir não devem ser coadministradas, visto que o propilenoglicol existente em uma delas e o etanol na outra podem competir pela mesma via metabólica, levando ao acúmulo de um deles. Como a solução oral também contém vitamina E em concentrações de várias vezes a dose diária recomendada, deve-se evitar qualquer suplementação dessa vitamina. O amprenavir, uma sulfonamida, está contraindicado para pacientes com história de alergia às sulfonamidas. O lopinavir e o ritonavir não devem ser coadministrados com o amprenavir, devido à diminuição de amprenavir e exposição alterada de lopinavir. Recomenda-se um aumento da dose de amprenavir quando ele for coadministrado com efavirenz (com ou sem adição de ritonavir para reforçar os níveis).

indinAVir O indinavir exige um ambiente ácido para solubilidade máxima e, portanto, deve ser consumido com o estômago vazio ou com uma pequena refeição pobre em gordura e proteína para absorção máxima do fármaco (60 a 65%). A meia-vida sérica é de 1,5 a 2 horas; a ligação às proteínas é de aproximadamente 60%, e o fármaco exibe um alto nível de penetração no líquido cerebrospinal (até 76% dos níveis séricos). A excreção é principalmente fecal. Um aumento da AUC de 60% e da meia-vida para 2,8 horas na presença de insuficiência hepática exige redução da dose. Os efeitos colaterais mais comuns do indinavir consistem em hiperbilirrubinemia indireta e nefrolitíase, devido à cristalização do fármaco na urina. Pode ocorrer nefrolitíase em poucos dias após o início da terapia, com incidência estimada de 10%. É importante o consumo diário de pelo menos 1.500 mL de água para que se mantenha uma hidratação adequada. Foi também relatada a ocorrência de trombocitopenia, elevações dos níveis séricos de aminotransferases, náuseas, diarreia, insônia, garganta seca, ressecamento da pele e hiperbilirrubinemia indireta. A resistência à insulina pode ser mais comum com o indinavir do que com os outros IP, ocorrendo em 3 a 5% dos pacientes. Foram também relatados casos raros de anemia hemolítica aguda. Como o indinavir é um inibidor da CYP3A4, podem ocorrer inúmeras interações medicamentosas complexas (Tabelas 49-3 e 49-4). A associação ao ritonavir (reforço) possibilita a administração de duas doses ao dia em lugar de três e elimina a restrição de alimento associada ao uso do indinavir. Entretanto, existe o

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potencial de aumento da nefrolitíase com essa associação, em comparação com o indinavir isoladamente; por esse motivo, aconselha-se um alto consumo de líquido (1,5 a 2 L/dia).

loPinAVir O lopinavir é atualmente formulado apenas em associação com o ritonavir, que inibe o metabolismo do lopinavir mediado por CYP3A, resultando, assim, em exposição aumentada do fármaco. Além de uma melhor adesão do paciente ao tratamento, devido à redução do número de comprimidos necessários, a associação de lopinavir e ritonavir é, em geral, bem tolerada. O lopinavir liga-se altamente às proteínas (98 a 99%), e a sua meia-vida é de 5 a 6 horas. É extensamente metabolizado pela CYP3A, que é inibida pelo ritonavir. Os níveis séricos de lopinavir podem estar elevados em pacientes com comprometimento hepático. O lopinavir/ritonavir é um dos agentes antirretrovirais recomendados para uso em mulheres grávidas (Tabela 49-5). Os efeitos colaterais mais comuns do lopinavir consistem em diarreia, dor abdominal, náuseas, vômitos e astenia. O lopinavir reforçado com ritonavir pode ser mais comumente associado a eventos adversos gastrintestinais do que outros IP. É comum a ocorrência de elevações nos níveis séricos de colesterol e triglicerídeos. O uso prolongado de lopinavir reforçado está associado a uma perda cumulativa da função renal, e o uso do fármaco tem sido um fator de risco independente para fraturas ósseas em alguns estudos (mas não em todas). As interações medicamentosas potenciais são extensas (Tabelas 49-3 e 49-4). Recomenda-se um aumento da dose de lopinavir/ritonavir, quando a associação é coadministrada com efavirenz ou nevirapina, que induzem o metabolismo do lopinavir. Deve-se evitar o uso concomitante de fosamprenavir, devido à exposição alterada ao lopinavir com níveis diminuídos de amprenavir. Além disso, o uso concomitante de lopinavir/ ritonavir e rifampicina está contraindicado, devido ao risco aumentado de hepatotoxicidade. Como a solução oral de lopinavir/ritonavir contém álcool, a administração concomitante de dissulfiram e metronidazol está contraindicada.

nelfinAVir O nelfinavir sofre alta absorção quando ingerido com alimento (70 a 80%); é metabolizado pela CYP3A e excretado principalmente nas fezes. Nos seres humanos, a meia-vida plasmática é de 3,5 a 5 horas, e a ligação do fármaco às proteínas é de mais de 98%. Os efeitos colaterais mais comuns associados ao nelfinavir consistem em diarreia e flatulência. Com frequência, a diarreia responde a medicamentos antidiarreicos, mas pode limitar a dose do fármaco. O nelfinavir é um inibidor do sistema CYP3A, e podem ocorrer numerosas interações medicamentosas (Tabelas 49-3 e 49-4). Recomenda-se o aumento da dose de nelfinavir quando ele é coadministrado com rifabutina (com diminuição da dose de rifabutina), enquanto uma redução da dose de saquinavir é sugerida com o uso concomitante de nelfinavir. Deve-se evitar a coadministração com efarivenzo, devido à redução dos níveis de nelfinavir.

ritonAVir O ritonavir (Figura e49-2) apresenta alta biodisponibilidade (cerca de 75%), que aumenta com a ingestão de alimentos. A ligação às proteínas alcança 98%, e o fármaco tem meia-vida sérica de 3 a 5 horas. Ocorre metabolização a um metabólito ativo

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por meio das isoformas de CYP3A e CYP2D6, e a excreção acontece sobretudo pelas fezes. É preciso ter cautela quando se administra o fármaco a indivíduos com comprometimento da função hepática. O ritonavir é um dos agentes antirretrovirais recomendados para uso em mulheres grávidas (Tabela 49-5). Os efeitos adversos potenciais do ritonavir, em particular quando administrado em dose integral, consistem em distúrbios gastrintestinais, parestesias (periorais ou periféricas), elevação dos níveis séricos de aminotransferase, alteração do paladar, cefaleia e elevações dos níveis séricos de creatina-cinase. Em geral, ocorrem náuseas, vômitos, diarreia ou dor abdominal durante as primeiras semanas de terapia; entretanto, esses efeitos colaterais podem diminuir com o passar do tempo, ou se o fármaco for ingerido nas refeições. Recomenda-se o escalonamento da dose durante 1 a 2 semanas com vistas à diminuição dos efeitos colaterais que limitam a dose. O ritonavir é um potente inibidor da CYP3A4, resultando em numerosas interações medicamentosas potenciais (Tabelas 49-3 e 49-4). Entretanto, essa característica tem sido utilizada com vantagem quando o ritonavir é administrado em baixas doses (100 a 200 mg, duas vezes ao dia) em associação a qualquer um dos outros agentes IP, visto que os níveis sanguíneos elevados destes últimos possibilitam uma dose mais baixa ou menos frequente (ou ambas) com maior tolerabilidade e potencial de maior eficácia contra vírus resistentes. Os níveis terapêuticos de digoxina e de teofilina devem ser monitorados quando esses fármacos são coadministrados com ritonavir, devido a um provável aumento de suas concentrações. O uso concomitante de saquinavir e ritonavir está contraindicado, devido a um risco aumentado de prolongamento do QT (com torsades de pointes) e prolongamento do intervalo PR.

sAquinAVir Em sua formulação original como cápsula de gel duro, o saquinavir oral era pouco biodisponível (apenas cerca de 4% após a ingestão de alimento). Entretanto, a reformulação do medicamento para dose única diária em associação com ritonavir em baixa dose melhorou a eficácia antiviral e também diminuiu os efeitos adversos gastrintestinais. Não se dispõe mais de uma formulação anterior de saquinavir em cápsulas de gel mole. O saquinavir deve ser tomado dentro de 2 horas após uma refeição gordurosa para melhor absorção do fármaco. A ligação do saquinavir às proteínas alcança 97%, e a meia-vida sérica do fármaco é de aproximadamente 2 horas. O saquinavir apresenta um grande volume de distribuição, porém a sua penetração no líquido cerebrospinal é insignificante. A excreção ocorre principalmente nas fezes. Os efeitos colaterais relatados consistem em desconforto gastrintestinal (náuseas, diarreia, desconforto abdominal e dispepsia) e rinite. Quando administrado em associação com ritonavir em baixa dose, parece haver menos dislipidemia ou toxicidade gastrintestinal do que com alguns dos outros esquemas reforçados com IP. Entretanto, o uso concomitante de saquinavir e ritonavir pode conferir um risco aumentado de prolongamento do QT (com torsades de pointes) e do intervalo PR. O saquinavir sofre extenso metabolismo de primeira passagem pela CYP3A4 e atua como inibidor e como substrato da CYP3A4. Por conseguinte, existem inúmeras interações medicamentosas potenciais (Tabelas 49-3 e 49-4). Recomenda-se uma diminuição da dose de saquinavir quando coadministrado com nelfinavir. Os níveis elevados de saquinavir quando coadministrado com omeprazol exigem uma rigorosa monitoração

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Fármacos quimioterápicos

quanto à ocorrência de toxicidade. Os níveis de digoxina podem aumentar se ela for coadministrada com saquinavir e, portanto, devem ser monitorados. As provas de função hepatica devem ser monitoradas se o saquinavir for coadministrado com delavirdina ou rifampicina.

tiPrAnAVir O tipranavir é um IP mais recente indicado para uso em pacientes previamente tratados que abrigam cepas resistentes a outros IP. É usado em associação com ritonavir para obter níveis séricos efetivos. A biodisponibilidade é pequena, porém aumenta quando se ingere o fármaco com uma refeição rica em gordura. O tipranavir é metabolizado pelo sistema microssomal hepático e está contraindicado para pacientes com insuficiência hepática. O tipranavir contém uma metade sulfonamida e não deve ser administrado a pacientes com alergia conhecida às sulfonamidas. Os efeitos colaterais mais comuns do tipranavir consistem em diarreia, náuseas, vômitos e dor abdominal. A ocorrência de exantema urticariforme ou maculopapular é mais comum em mulheres e pode ser acompanhada de sintomas sistêmicos ou descamação. Foi observada a ocorrência de hepatotoxicidade, inclusive descompensação hepática potencialmente fatal, que pode ser mais comum do que com outros IP, particularmente em pacientes com infecção crônica por HBV ou HCV. O tipranavir deve ser interrompido em pacientes que apresentam níveis séricos elevados de transaminase, que alcançam mais de 10 vezes o limite superior da normalidade ou mais de cinco vezes o normal em associação a níveis séricos aumentados de bilirrubina. Devido ao risco aumentado de hemorragia intracraniana em pacientes em uso de tipranavir/ritonavir, o fármaco deve ser evitado em pacientes com traumatismo cranioencefálico ou diátese hemorrágica. Outros efeitos colaterais potenciais incluem depressão, elevação dos níveis de amilase e contagem diminuída de leucócitos. O tipranavir inibe e induz o sistema CYP3A4. Quando usado em associação com ritonavir, seu efeito final consiste em inibição. O tipranavir também induz o transportador de P-glicoproteína e, portanto, pode alterar o processamento de muitos outros fármacos (Tabela 49-4). Deve-se evitar a administração concomitante de tipranavir com fosamprenavir ou saquinavir, devido aos níveis sanguíneos diminuídos desses fármacos. A associação tipranavir/ritonavir também pode diminuir os níveis séricos de ácido valproico e omeprazol. Pode ocorrer elevação dos níveis de lovastatina, sinvastatina, atorvastatina e rosuvastatina, aumentando o risco de rabdomiólise e miopatia.

iNiBiDores De eNTrADA O processo de entrada do HIV-1 nas células hospedeiras é complexo, e cada etapa apresenta um alvo potencial de inibição. A fixação do vírus à célula hospedeira requer a ligação do complexo glicoproteico do envelope viral gp160 (que consiste em gp120 e gp41) a seu receptor celular CD4. Essa ligação induz alterações na conformação da gp120, que permitem o acesso aos receptores de quimiocinas CCR5 ou CXCR4. A ligação ao receptor de quimiocinas induz alterações adicionais na conformação da gp120, possibilitando a exposição à gp41 e resultando na fusão do envelope viral com a membrana celular do hospedeiro, com entrada subsequente do cerne viral no citoplasma celular.

enfuVirtidA A enfuvirtida é um peptídeo sintético de 36 aminoácidos, inibidor da fusão, que bloqueia a entrada do HIV na célula (Figura 49-3). A enfuvirtida liga-se à subunidade gp41 da glicoproteína do envelope viral, impedindo as alterações de conformação necessárias à fusão das membranas viral e celular. É administrada em associação com outros agentes antirretrovirais em pacientes que já receberam tratamento, com evidências de replicação viral, apesar da terapia antirretroviral contínua. A enfuvirtida, que deve ser administrada por injeção subcutânea, é o único agente antirretroviral de administração parenteral. O metabolismo parece envolver hidrólise proteolítica sem a participação do sistema CYP450. A meia-vida de eliminação é de 3,8 horas. Pode ocorrer resistência à enfuvirtida em consequência de mutações na gp41; tanto a frequência como a importância desse fenômeno estão sendo investigadas. Todavia, a enfuvirtida carece de resistência cruzada com as outras classes de fármacos antirretrovirais atualmente aprovados. Os efeitos colaterais mais comuns associados à terapia com enfuvirtida consistem em reações no local de injeção, inclusive nódulos eritematosos dolorosos. Apesar de sua frequência, essas reações são em geral leves a moderadas e raramente levam à interrupção do fármaco. Outros efeitos colaterais podem incluir insônia, cefaleia, tontura e náuseas. Raras vezes ocorrem reações de hipersensibilidade de gravidade variável, com possível recidiva devido a uma nova exposição ao fármaco. A eosinofilia constitui a principal anormalidade laboratorial observada com a administração de enfuvirtida. Não foi identificada nenhuma interação medicamentosa em virtude da qual houvesse necessidade de alteração da dose de fármacos antirretrovirais ou outros fármacos administrados concomitantemente.

mArAViroque O maraviroque (Figura e49-2) está aprovado para uso em associação com outros antirretrovirais em pacientes adultos já tratados e infectados apenas pelo HIV-1 trópico para CCR5 detectável, que se mostram resistentes a outros agentes antirretrovirais. O maraviroque liga-se de modo específico e seletivamente à proteína do hospedeiro CCR5, um dos dois receptores de quimiocinas necessários para a entrada do HIV nas células CD4+. Como o maraviroque é ativo contra o HIV que usa exclusivamente o correceptor CCR5, e não contra cepas de HIV com tropismo para CXCR4, duplo ou misto, deve-se determinar o tropismo para correceptor por meio de um teste específico antes de iniciar o tratamento com maraviroque, usando o ensaio de tropismo de alta sensibilidade. Proporções substanciais de pacientes, particularmente aqueles com infecção avançada pelo HIV, tendem a apresentar um vírus que não é exclusivamente trópico para CCR5. A absorção do maraviroque é rápida, porém variável, sendo o tempo necessário para a sua absorção máxima geralmente de 1 a 4 horas após a ingestão do fármaco. A maior parte do fármaco (≥ 75%) é excretada nas fezes, ao passo que cerca de 20% são excretados na urina. A dose recomendada de maraviroque varia de acordo com a função renal e o uso concomitante de indutores ou inibidores da CYP3A. O maraviroque está contraindicado para pacientes com comprometimento renal grave ou terminal, que estão fazendo uso concomitante de inibidores ou indutores da CYP3A, e recomenda-se ter cautela quando o fármaco é administrado a pacientes com comprometimento

CAPÍTuLo 49

hepático preexistente, bem como a pacientes coinfectados pelo HBV ou HCV. O maraviroque exibe uma excelente penetração no líquido cervicovaginal, com níveis quase quatro vezes maiores do que as concentrações correspondentes no plasma. A resistência ao maraviroque está associada a uma ou mais mutações na alça V3 da gp120. Não parece haver resistência cruzada com fármacos de qualquer outra classe, incluindo o inibidor de fusão, a enfuvirtida. Entretanto, a emergência de vírus CXCR4 (previamente não detectado ou recém desenvolvido) parece constituir uma causa mais comum de fracasso virológico do que o desenvolvimento de mutações de resistência. O maraviroque é um substrato da CYP3A4 e, portanto, exige um ajuste da dose na presença de fármacos que interagem com essas enzimas (Tabelas 49-3 e 49-4). Trata-se também de um substrato para a P-glicoproteína, o que limita as concentrações intracelulares do fármaco. A dose de maraviroque precisa ser diminuída se o fármaco for coadministrado com inibidores potentes da CYP3A (p. ex., delavirdina, cetoconazol, itraconazol, claritromicina ou qualquer inibidor da protease diferente do tipranavir), ao mesmo tempo em que precisa ser aumentada quando coadministrado com indutores da CYP3A (p. ex., efavirenz, etravirina, rifampicina, carbamazepina, fenitoína ou erva-de-são-joão). Os efeitos colaterais potenciais do maraviroque consistem em tosse, infecções das vias respiratórias altas, dor muscular e articular, diarreia, distúrbio do sono e elevações dos níveis séricos de aminotransferases. Foi relatada a ocorrência de hepatotoxicidade, que pode ser precedida de reação alérgica sistêmica (i.e., exantema pruriginoso, eosinofilia ou nível elevado de IgE); deve-se considerar a interrupção imediata do maraviroque se esse conjunto de sinais aparecer. Além disso, é preciso ter cautela em pacientes com disfunção hepática preexistente ou que apresentam coinfecção pelo HBV ou HCV. Foi observada a ocorrência de isquemia e infarto do miocárdio em pacientes em uso de maraviroque; por esse motivo, aconselha-se ter cautela em pacientes com risco cardiovascular aumentado. Tem havido alguma preocupação de que o bloqueio do receptor CCR5 de quimiocinas – uma proteína humana – possa resultar em diminuição da vigilância imune, com aumento subsequente do risco de neoplasia maligna (p. ex., linfoma) ou infecção. Todavia, até o momento, não houve nenhuma evidência de qualquer risco aumentado de neoplasia maligna ou infecção em pacientes tratados com maraviroque.

iNiBiDores DA iNTeGrAse De TrANsFerÊNCiA De FiLAMeNTo (iiNTF) Essa classe de agentes liga-se à integrase, uma enzima viral essencial para a replicação do HIV-1 e do HIV-2. Por meio dessa ligação, esses fármacos inibem a transferência de filamento, a terceira e última etapa de integração do provírus, interferindo, assim, na integração do DNA do HIV de transcrição reversa nos cromossomos da célula hospedeira (Figura 49-3). Como classe, esses agentes tendem a ser bem tolerados, e os efeitos colaterais mais comumente relatados consistem em cefaleia e efeitos gastrintestinais. Outros efeitos no sistema nervoso (incluindo neuropsiquiátricos) são frequentemente relatados, porém são mais leves e menos frequentes do que aqueles observados com o efavirenz. Dados limitados sugerem que os efeitos sobre o metabolismo dos lipídeos são favoráveis, em comparação com o efavirenz e os IP, com achados mais variáveis para

Agentes antivirais

855

o elvitegravir do que para o raltegravir e dolutegravir, devido à coadministração com o agente de reforço cobicistate. Eventos raros e graves incluem reações de hipersensibilidade sistêmicas e rabdomiólise.

dolutegrAVir O dolutegravir pode ser tomado com ou sem alimentos. A sua biodisponibilidade oral absoluta não foi estabelecida. O dolutegravir deve ser tomado 2 horas antes ou 6 horas após o uso de antiácidos contendo cátions ou laxativos, sucralfato, suplementos de ferro orais, suplementos de cálcio orais ou medicamentos tamponados. A meia-vida terminal é de aproximadamente 14 horas. O dolutegravir é metabolizado principalmente por meio do UGT1A1, com alguma contribuição da CYP3A. Por conseguinte, podem ocorrer interações medicamentosas (Tabela 49-4). Deve-se evitar a sua coadministração com os indutores metabólicos fenitoína, fenobarbital, carbamazepina e erva-de-são-joão. O dolutegravir inibe o transportador renal de cátions orgânicos OCT2, aumentando, assim, as concentrações plasmáticas de fármacos eliminados pelo OCT2, como a dofetilida e a metformina. Por esse motivo, a coadministração com dofetilida está contraindicada, e recomenda-se uma monitoração rigorosa, com possibilidade de ajuste da dose, para coadministração com metformina. As evidências atuais sugerem que o dolutegravir mantém a sua atividade contra alguns vírus resistentes ao raltegravir e ao elvitegravir. As reações adversas mais comuns associadas ao uso do dolutegravir consistem em insônia e cefaleia. Foram relatadas reações de hipersensibilidade, caracterizadas por exantema, achados constitucionais e, algumas vezes, disfunção orgânica, incluindo lesão hepática, que podem ser potencialmente fatais. O fármaco deve ser interrompido imediatamente se essas reações ocorrerem e não deve ser reiniciado. Outros efeitos colaterais relatados incluem elevações dos níveis séricos de aminotransferases e síndrome de redistribuição da gordura.

elVitegrAVir O elvitegravir exige reforço com um fármaco adicional, como cobicistate (um intensificador farmacocinético que inibe a CYP3A4, bem como certas proteínas de transporte intestinais) ou ritonavir. Por conseguinte, o elvitegravir está disponível apenas como componente de uma associação de dose fixa, com cobicistate, entricitabina ou tenofovir. A formulação de combinação deve ser tomada com alimentos. O cobicistate pode inibir a secreção tubular renal de creatinina, causando elevações do nível sérico de creatinina que podem não ser clinicamente significativas; na formulação de dose fixa, pode ser difícil diferenciar o efeito do cobicistate da nefrotoxicidade induzida pelo tenofovir. A recomendação é a de que a associação de dose fixa elvitegravir/cobicistate/tenofovir/entricitabina não deva ser iniciada em pacientes com depuração da creatinina calculada de < 70 mL/min, devendo ser interrompida naqueles com depuração da creatinina de < 50 mL/min; deve-se considerar a sua interrupção se o nível sérico de creatinina aumentar em 0,4 mg/dL ou mais.

rAltegrAVir A biodisponibilidade absoluta do raltegravir, um análogo da pirimidinona, não foi estabelecida, mas não parece depender da

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

presença de alimento. O fármaco não interage com o sistema do citocromo P450, porém é metabolizado por glicuronidação, em particular pela UGT1A1. Os indutores ou inibidores da UGT1A1 podem afetar os níveis séricos de raltegravir. Por exemplo, como o uso concomitante de rifampicina diminui substancialmente as concentrações de raltegravir, deve-se aumentar a dose deste último. Como os cátions polivalentes (p. ex., magnésio, cálcio e ferro) podem ligar-se a inibidores da integrase e interferir na sua atividade, os antiácidos devem ser usados com cautela e tomados separadamente do raltegravir, com intervalo de pelo menos 4 horas. Os comprimidos mastigáveis podem conter fenilalanina, que pode ser prejudicial para pacientes com fenilcetonúria. Embora o fracasso virológico tenha sido incomum nos estudos clínicos do raltegravir realizados até o momento, a resistência in vitro exige apenas uma única mutação pontual (p. ex., nos códons 148 ou 155). A baixa barreira genética à resistência ressalta a importância das terapias de combinação e da adesão do paciente ao tratamento. Não se espera que a ocorrência de mutações da integrase possa afetar a sensibilidade a outras classes de agentes antirretrovirais. Os efeitos colaterais potenciais do raltegravir consistem em insônia, cefaleia, tontura, diarreia, náusea, fadiga e dores musculares. Podem ocorrer elevações da amilase pancreática, dos níveis séricos de aminotransferases e da creatina-cinase (com rabdomiólise). Foram relatadas reações cutâneas graves, potencialmente fatais e fatais, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, reação de hipersensibilidade e necrólise epidérmica tóxica.

„ Agentes Anti-hePAtite interferonA-α As interferonas são citocinas do hospedeiro que exercem complexas ações antivirais, imunomoduladoras e antiproliferativas (ver Capítulo 55), e algumas demonstraram ter utilidade tanto no HBV como no HCV. A interferona-α parece atuar por meio da indução de sinais intracelulares após ligação a receptores específicos da membrana celular, resultando em inibição da penetração, tradução, transcrição, processamento de proteína, maturação e liberação dos vírus, bem como em aumento da expressão de antígenos do complexo principal de histocompatibilidade do hospedeiro, maior atividade fagocítica dos macrófagos e aumento da proliferação e sobrevida das células T citotóxicas. Há preparações injetáveis de interferona-α para o tratamento das infecções por HBV e HCV (Tabela 49-6). A interferona-α-2a e a interferona-α-2b podem ser administradas por via subcutânea ou intramuscular; a meia-vida é de 2 a 5 horas, dependendo da via de administração. As interferonas-α são filtradas no glomérulo e sofrem rápida degradação proteolítica durante a reabsorção tubular, de modo que a sua detecção na circulação sistêmica é insignificante. O metabolismo hepático e a excreção biliar subsequente são considerados vias secundárias. O uso da interferona-α-2a peguilada (complexada com polietilenoglicol) e da interferona-α-2b peguilada resulta em depuração mais lenta, meia-vida terminal mais longa e concentrações

TABeLA 49-6 Fármacos usados no tratamento da hepatite viral Fármaco

indicação

Dose recomendada para adultos

Via de administração

Análogos de nucleosídeos/nucleotídeos Adefovir dipivoxila1

Hepatite B crônica

10 mg/dia

Oral

1

Hepatite B crônica

500 mg/dia

Oral

Entecavir

1

Lamivudina

Hepatite B crônica

100 mg/dia (150 mg/dia na presença de coinfecção pelo HIV)

Oral

Tenofovir1

Hepatite B crônica

300 mg/dia

Oral

Hepatite B crônica

600 mg/dia

Oral

Interferona-α-2b

Hepatite B crônica

5 milhões de unidades/dia ou 10 milhões de unidades 3 ×/ semana

Subcutânea ou intramuscular

Interferona-α-2b1

Hepatite C aguda

5 milhões de unidades/dia, durante 3-4 semanas; em seguida, 5 milhões de unidades, 3 ×/semana

Subcutânea ou intramuscular

Interferona-α-2a peguilada1

Hepatite B crônica

180 mcg/semana

Subcutânea

Interferona-α-2a peguilada1

Hepatite C crônica

180 mcg/semana, mais ribavirina (800-1.200 mg/dia)

Subcutânea

1

Hepatite C crônica

1,5 mcg/kg/semana com ribavirina (800-1.200 mg/dia)

Subcutânea

Boceprevir

Hepatite C crônica

800 mg 3 ×/dia por 24-44 semanas com interferona-α-2a peguilada ou interferona-α-2b peguilada

Oral

Telaprevir

Hepatite C crônica

750 mg 3 ×/dia por 12 semanas com interferona-α-2a peguilada ou interferona-α-2b peguilada

Oral

Hepatite C crônica

400 mg/dia (ver o texto)

Oral

1

Telbivudina interferonas

Interferona-α-2b peguilada inibidores da protease

inibidor da polimerase Sofosbuvir 1

A dose precisa ser reduzida em pacientes com insuficiência renal.

CAPÍTuLo 49

mais uniformes, possibilitando, assim, a administração menos frequente de doses. A eliminação renal responde por cerca de 30% da depuração, a qual é reduzida aproximadamente à metade em pacientes com comprometimento da função renal; por esse motivo, é preciso ajustar a dose. Os efeitos colaterais da interferona-α consistem em síndrome de tipo gripal (i.e., cefaleia, febre, calafrios, mialgias e mal-estar), 6 horas após a administração do fármaco; essa síndrome é observada em mais de 30% dos pacientes durante a primeira semana de tratamento e tende a desaparecer com a administração contínua. Ocorrem elevações transitórias das enzimas hepáticas nas primeiras 8 a 12 semanas de terapia, que parecem mais comuns em pacientes que respondem ao tratamento. Os efeitos colaterais potenciais durante a terapia crônica incluem neurotoxicidade (transtornos do humor, depressão, sonolência, confusão, convulsões), mielossupressão, fadiga profunda, perda de peso, exantema, tosse, mialgia, alopecia, zumbido, perda reversível da audição, retinopatia, pneumonite e, possivelmente, cardiotoxicidade. Pode ocorrer indução de autoanticorpos, causando exacerbação ou desmascarando uma doença autoimune (sobretudo tireoidite). A molécula de polietilenoglicol é um polímero atóxico, excretado de imediato na urina. As contraindicações para a terapia com interferona-α incluem descompensação hepática, doença autoimune e história de arritmia cardíaca. Aconselha-se cautela na presença de doença psiquiátrica, epilepsia, doença da tireoide, cardiopatia isquêmica, insuficiência renal grave e citopenia. As interferonas-α são abortivas em primatas e não devem ser administradas durante a gravidez. As interações medicamentosas potenciais incluem aumento dos níveis de teofilina e metadona. Não se recomenda a coadministração com didanosina, devido ao risco de insuficiência hepática, e a coadministração com zidovudina pode exacerbar as citopenias.

TrATAMeNTo DA iNFeCÇÃo PeLo VÍrus DA HePATiTe B As metas da terapia para a infecção crônica pelo HBV consistem em supressão do DNA do HBV para níveis indetectáveis, soroconversão do HBeAg (ou, mais raramente, do HBsAg) de positva para negativa e redução dos níveis elevados de transaminase hepática. Esses parâmetros finais estão correlacionados com uma melhora da doença necroinflamatória, risco diminuído de carcinoma hepatocelular e cirrose e necessidade diminuída de transplante de fígado. Todas as terapias atualmente aprovadas alcançam essas metas. Entretanto, como as terapias atuais suprimem a replicação do HBV sem erradicar o vírus, as respostas iniciais podem não ser duráveis. O DNA viral circular fechado de modo covalente (ccc, covalently closed circular) existe indefinidamente em uma forma estável dentro da célula, atuando como reservatório do HBV durante toda a vida da célula, com consequente capacidade de reativação. A recidiva é mais comum em pacientes coinfectados pelo HBV e pelo vírus da hepatite D. Até 2013, sete fármacos foram aprovados nos Estados Unidos para tratamento da infecção crônica pelo HBV: cinco análogos de nucleosídeos/nucleotídeos orais (lamivudina, adefovir, dipivoxila, tenofovir, entecavir e telbivudina) e duas interferonas injetáveis (interferona-α-2b e interferona-α-2a peguilada) (Tabela 49-6). O uso da interferona foi suplantado

Agentes antivirais

857

pela interferona peguilada de ação longa, possibilitando a sua administração uma vez por semana, em lugar da administração de doses diárias ou três vezes por semana. Em geral, as terapias com análogos de nucleosídeos/nucleotídeos têm melhor tolerabilidade e produzem uma taxa mais alta de resposta do que as interferonas e, atualmente, são consideradas como tratamento de primeira linha. A terapa de combinação pode reduzir o desenvolvimento de resistência. A duração ideal da terapia permanece desconhecida. Diversos agentes anti-HBV também apresentam atividade anti-HIV, incluindo tenofovir, lamivudina e adefovir dipivoxila. A entricitabina, um INTR usado na infecção pelo HIV resultou em excelente melhora bioquímica, virológica e histológica em pacientes com infecção crônica pelo HBV, embora não esteja aprovada para essa indicação. Os agentes com dupla atividade contra o HBV e o HIV são particularmente úteis como parte de um esquema de primeira linha para pacientes coinfectados. Todavia, é importante assinalar que pode ocorrer exacerbação aguda da hepatite com a suspensão ou interrupção desses agentes, podendo ser grave ou até mesmo fatal.

AdefoVir diPiVoxilA Embora tenha sido desenvolvido inicialmente e de modo infrutífero para o tratamento da infecção pelo HIV, o adefovir dipivoxila foi aprovado, em doses mais baixas e menos tóxicas, para o tratamento da infecção pelo HBV. O adefovir dipivoxila é o profármaco diéster do adefovir, um análogo de nucleotídeo de adenina fosforado acíclico (Figura e49-3). É fosforilado por cinases celulares ao metabólito difosfato ativo e, a seguir, inibe competitivamente a DNA-polimerase do HBV e determina a interrupção da cadeia após a sua incorporação ao DNA viral. O adefovir é ativo in vitro contra uma ampla variedade de vírus de DNA e de RNA, incluindo HBV, HIV e herpes-vírus. A biodisponibilidade oral do adefovir dipivoxila, que é de cerca de 59%, não é afetada pelas refeições; sofre hidrólise rápida e completa ao composto original por esterases intestinais e sanguíneas. A ligação às proteínas é baixa (< 5%). A meia-vida intracelular do difosfato é prolongada, variando de 5 a 18 horas em várias células, tornando possível a administração de uma dose única ao dia. O adefovir é excretado por meio de uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa e requer um ajuste da dose em caso de disfunção renal. Todavia, pode ser administrado a pacientes com doença hepática descompensada. Entre os agentes orais, o adefovir pode ser o mais lento na supressão dos níveis de DNA do HBV e o que tem menos probabilidade de induzir soroconversão do HBeAg. A emergência de resistência é de 20 a 30% depois de cinco anos de uso. Foram descritos mutantes de HBV rt233 de ocorrência natural (i.e., primários) resistentes ao adefovir. Não ocorre nenhuma resistência cruzada entre o adefovir e a lamivudina ou entecavir. O adefovir é bem tolerado. Foi observada uma nefrotoxicidade dependente da dose, que se manifesta por elevação dos níveis séricos de creatinina e diminuição do fósforo sérico, que é mais comum com o uso de doses mais altas (30 a 60 mg/dia) ou azotemia preexistente. Outros efeitos colaterais potenciais incluem cefaleia, diarreia, astenia e dor abdominal. À semelhança de outros INTR, a acidose láctica e a esteatose hepática são consideradas um risco, em virtude da disfunção mitocondrial. O ácido piválico, um subproduto do metabolismo do adefovir

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

dipivoxila, pode esterificar a carnitina livre, resultando em diminuição dos níveis de carnitina. Entretanto, não se acredita que haja necessidade de administrar uma suplementação de carnitina com as baixas doses usadas no tratamento de pacientes com HBV (10 mg/dia). Foram relatadas exacerbações agudas graves da hepatite em até 25% dos pacientes que interromperam o adefovir. O adefovir é embriotóxico em altas doses em ratos e é genotóxico em estudos pré-clínicos.

entecAVir O entecavir é um análogo do nucleosídeo de guanosina administrado por via oral, que inibe competitivamente todas as três funções da DNA-polimerase do HBV, inclusive iniciação (priming) de base, transcrição reversa do filamento negativo e síntese do filamento positivo do DNA do HBV. A biodisponibilidade oral aproxima-se de 100%, porém é reduzida pela presença de alimento; por esse motivo, o entecavir deve ser tomado com o estômago vazio. A meia-vida intracelular do composto fosforilado ativo é de 15 horas, e a meia-vida plasmática é prolongada em 128 a 149 horas, possibilitando a administração de uma dose única ao dia. O entecavir é excretado pelo rim e sofre tanto filtração glomerular como secreção tubular efetiva. A supressão dos níveis de DNA do HBV foi maior com o entecavir do que com a lamivudina ou adefovir em ensaios clínicos comparativos. O entecavir parece ter uma maior barreira contra a emergência de resistência do que a lamivudina, porém a resistência pode ser mais provável no contexto da resistência à lamivudina. Embora se tenha documentado uma seleção de isolados resistentes com a mutação S202G durante a terapia, a resistência clínica é rara ( 99%), é metabolizado no fígado pelas vias CYP3A e sofre excreção biliar. Sua segurança em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave não foi estabelecida. A exposição média ao simeprevir é mais três vezes superior em pacientes asiáticos do que em pacientes brancos, levando a uma frequência potencialmente maior de eventos colaterais. O simeprevir é um substrato e inibidor leve da CYP3A e um substrato e inibidor da P-gp e OATP1B1/3. A coadministração com inibidores moderados ou potentes ou indutores da CYP3A pode

aumentar ou diminuir, de forma significativa, a concentração plasmática de simeprevir. A presença do polimorfismo NS3 Q80K em condições basais está associada a uma eficácia reduzida da terapia, e recomenda-se uma triagem antes de iniciar o tratamento. A emergência de substituições de aminoácidos, resultando em diminuição da sensibilidade ao fármaco, foi documentada durante a terapia e pode estar associada a uma redução da resposta. Os efeitos colaterais relatados incluem reação de fotossensibilidade e exantema (mais comuns nas primeiras 4 semanas de terapia). Como o simeprevir contém uma metade sulfa, é preciso ter cautela em pacientes com história de alergia às sulfonamidas.

Telaprevir A terapia com telaprevir mais interferona peguilada e ribavirina é administrada durante pelo menos 12 semanas em pacientes sem tratamento prévio com infecção pelo HCV. À semelhança do boceprevir, a duração do tratamento depende da obtenção de níveis indetectáveis do vírus. Telaprevir precisa ser tomado com alimentos para maximizar a sua absorção. Cerca de 59 a 76% ligam-se às proteínas plasmáticas, e a meia-vida efetiva do fármaco em estado de equilíbrio dinâmico é de 9 a 11 horas. O telaprevir é metabolizado pelas vias CYP no fígado e atua como inibidor da CYP3A4 e da P-glicoproteína. A coadministração do telaprevir com vários fármacos está contraindicada, incluindo rifampicina, derivados do esporão do centeio, cisaprida, lovastatina, sinvastatina, alfuzosina, sildenafila ou tadalafila, quando usadas para hipertensão pulmonar, pimozida, erva-de-são-joão, triazolam e midazolam. Deve-se aumentar a dose do telaprevir quando coadministrado com efavirenz, devido à redução dos níveis de telaprevir.

CAPÍTuLo 49

Os efeitos colaterais mais comumente relatados em associação à terapia com telaprevir consistem em exantema (30 a 55%), anemia, fadiga, prurido, náuseas e desconforto anorretal. Foi relatada a ocorrência de exantema intenso ou síndrome de Stevens-Johnson; nesses pacientes, o fármaco deve ser interrompido e não deve ser reiniciado. As taxas de anemia são mais altas em pacientes em uso de telaprevir com interferona peguilada e ribavirina do que naqueles que tomam apenas interferona peguilada e ribarivina (cerca de 36% vs. 17%, respectivamente). Além disso, podem ocorrer leucopenia, trombocitopenia, níveis séricos elevados de bilirrubina, hiperuricemia e queimação anorretal.

ribAVirinA A ribavirina é um análogo da guanosina que sofre fosforilação intracelular por enzimas da célula hospedeira. Embora seu mecanismo de ação ainda não tenha sido de todo elucidado, o fármaco parece interferir na síntese de trifosfato de guanosina, inibir o capeamento do RNA mensageiro viral e inibir também a polimerase dependente de RNA viral de certos vírus. O trifosfato de ribavirina inibe a replicação de uma ampla variedade de vírus de DNA e de RNA, inclusive vírus influenza A e B, vírus parainfluenza, vírus sincicial respiratório, paramixovírus, HCV e HIV-1. A biodisponibilidade oral absoluta da ribavirina, que é de 45 a 64%, aumenta com refeições ricas em gordura e diminui com a coadministração de antiácidos. A ligação às proteínas plasmáticas é insignificante; o volume de distribuição do fármaco é grande, e os níveis no líquido cerebrospinal correspondem a cerca de 70% dos plasmáticos. A eliminação da ribavirina ocorre principalmente pela urina; por conseguinte, a depuração encontra-se diminuída em pacientes cuja depuração de creatinina é inferior a 30 mL/min. O uso de doses mais altas de ribavirina (i.e., 1.000 a 1.200 mg/ dia, de acordo com o peso corporal, em vez de 800 mg/dia) ou a duração mais longa da terapia ou ambos podem ser mais eficazes em pacientes com menor probabilidade de resposta à terapia (p. ex., aqueles com genótipo 1 ou 4) ou naqueles que sofreram recidiva. Isso deve ser equilibrado com uma maior probabilidade de toxicidade. Cerca de 10 a 20% dos pacientes apresentam anemia hemolítica dependente da dose. Outros efeitos adversos potenciais incluem depressão, fadiga, irritabilidade, exantema, tosse, insônia, náuseas e prurido. As contraindicações para a terapia com ribavirina consistem em anemia, insuficiência renal terminal, doença vascular isquêmica e gravidez. A ribavirina é teratogênica e embriotóxica em animais, bem como mutagênica em células de mamíferos. As pacientes expostas ao fármaco não devem conceber durante pelo menos 6 meses após o término da terapia.

Agentes noVos e em fAse de inVestigAçÃo Os inibidores da protease NS3/NS4A de segunda geração (p. ex., faldaprevir, simeprevir, asunaprevir), os inibidores nucleosídeos/nucleotídeos da polimerase NS5B (p. ex., sofosbuvir, ver anteriormente) e os inibidores não nucleosídeos da polimerase NS5B (p. ex., deleobuvir) estão atualmente em fase de pesquisa clínica. A meta é identificar esquemas potentes e bem tolerados, que não exigem a administração concomitante de interferona ou ribavirina; além disso, são necessários agentes com atividade contra HCV de outros genótipos que não o genótipo

Agentes antivirais

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1 (como o sofosbuvir). Outras classes de agentes em desenvolvimento incluem inibidores NS5A (p. ex., daclatasvir), inibidores de p7 e NS4B, inibidores da ciclofilina e miR22 inibidor de olinucleotídeos antissentido (p. ex., miravirsen).

„ Agentes Anti-INFLUENZA As cepas dos vírus influenza são classificadas por suas proteínas do cerne (i.e., A, B, ou C), espécie de origem (p. ex., aviárias, suínas) e local geográfico de isolamento. A influenza A, a única cepa que provoca pandemias, é classificada em 16 subtipos H (hemaglutinina) e 9 N (neuraminidase) conhecidos, com base nas proteínas de superfície. Apesar de o vírus influenza B infectar, em geral, apenas seres humanos, os vírus influenza A podem infectar uma variedade de hospedeiros animais. Os subtipos atuais de influenza A que estão circulando entre populações no mundo inteiro incluem H1N1, H1N2 e H3N2. São conhecidos 15 subtipos que infectam aves, proporcionando um extenso reservatório. Embora sejam bastante específicos quanto à espécie, os subtipos de influenza aviária atravessam a barreira da espécie em algumas raras ocasiões, infectando seres humanos e gatos. Os vírus dos subtipos H5 e H7 (p. ex., H5N1, H7N7 e H7N3) podem sofrer rápida mutação em bandos de aves domésticas de uma forma de baixa patogenicidade para uma forma de alta patogenicidade e, recentemente, expandiram o seu espectro de hospedeiros, causando doença tanto aviária como humana. O vírus H5N1 aviário desperta preocupação particular, pois causou infecção humana (inclusive doença grave e morte) pela primeira vez em 1997 e se tornou endêmico em aves domésticas do sudeste da Ásia desde 2003. Até o momento, a disseminação do vírus H5N1 entre pessoas tem sido rara, limitada e não duradoura. Entretanto, a emergência do vírus influenza H1N1 (anteriormente denominada “gripe suína”), em 2009-2010, provocou a primeira pandemia de influenza (i.e., surto global de doença causada por um novo vírus influenza) em mais de 40 anos.

oseltAmiVir e zAnAmiVir Os inibidores da neuraminidase, o oseltamivir e o zanamivir, que são análogos do ácido siálico, interferem na liberação da progênie de vírus influenza das células hospedeiras infectadas, detendo, assim, a disseminação da infecção dentro do trato respiratório. Esses fármacos interagem de modo competitivo e reversível com o sítio enzimático ativo, inibindo a atividade da neuraminidase viral em baixas concentrações nanomolares. A inibição da neuraminidase viral resulta em agregação dos virions influenza recentemente liberados entre si e com a membrana da célula infectada. Diferentemente da amantadina e da rimantadina, o oseltamivir e o zanamivir apresentam atividade contra ambos os vírus influenza A e influenza B. A administração precoce é crucial, visto que a replicação do vírus influenza alcança um pico dentro de 24 a 72 horas após o início da doença. A instituição de um ciclo de terapia de cinco dias dentro de 48 horas após o aparecimento da doença diminui a duração dos sintomas, a eliminação e a transmissão do vírus e a taxa de complicações, como pneumonia, asma, hospitalização e mortalidade. A profilaxia com administração uma vez ao dia tem uma eficiência de 70 a 90% na prevenção da doença após exposição. O oseltamivir é um profármaco administrado por via oral, que é ativado por esterases hepáticas e que está amplamente

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Fármacos quimioterápicos

distribuído por todo o corpo. A dose é de 75 mg, duas vezes ao dia, durante cinco dias para tratamento e de 75 mg, uma vez ao dia, para prevenção. A biodisponibilidade oral é de aproximadamente 80%, a ligação às proteínas plasmáticas é baixa, e as concentrações alcançadas na orelha média e no líquido sinusal assemelham-se às concentrações plasmáticas. A meia-vida do oseltamivir é de 6 a 10 horas, e a excreção do fármaco ocorre por filtração glomerular e secreção tubular. A probenecida diminui a depuração renal do oseltamivir em 50%. As concentrações séricas de carboxilato de oseltamivir, o metabólito ativo do oseltamivir, aumentam com o declínio da função renal; por conseguinte, deve-se ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal. Os efeitos colaterais potenciais consistem em náuseas, vômitos e cefaleia. O uso do oseltamivir com alimentos não interfere na sua absorção e pode diminuir as náuseas e os vômitos. Foi também relatada a ocorrência de fadiga e diarreia, que parecem ser mais comuns com uso profilático. É raro haver exantema. Foram relatados eventos neuropsiquiátricos transitórios (autolesão ou delírio), particularmente em adolescentes e adultos que residem no Japão. O zanamivir é administrado diretamente nas vias respiratórias por inalação. Cerca de 10 a 20% do composto ativo alcançam os pulmões, ao passo que o restante se deposita na orofaringe. A concentração do fármaco no trato respiratório é estimada em mais de 1.000 vezes a concentração inibitória de 50% para a neuraminidase, e a meia-vida pulmonar é de 2,8 horas. Cerca de 5 a 15% da dose total (10 mg 2 ×/dia, durante cinco dias para tratamento e 10 mg 1 ×/dia, para prevenção) são absorvidos e excretados na urina com metabolismo mínimo. Os efeitos adversos potenciais consistem em tosse, broncospasmo (algumas vezes grave), diminuição reversível da função pulmonar e desconforto nasal e orofaríngeo transitório. Não é recomendado o uso do zanamivir para pacientes com doença subjacente das vias respiratórias. Dispõe-se do oseltamivir e do zanamivir em formulações intravenosas para uso compassivo pelo fabricante. Embora a resistência ao oseltamivir e ao zanamivir possa surgir durante a terapia e ser transmissível, quase 100% das cepas dos vírus H1N1, H3N2 e influenza B testadas pelos Centers for Diseases Control para a estação de 2012-2013 mantiveram a sensibilidade a ambos os fármacos. Entretanto, foi documentada a ocorrência de resistência ao oseltamivir em cepas do novo vírus H7N9 aviário, parecendo emergir durante o tratamento em um caso.

AmAntAdinA e rimAntAdinA A amantadina (cloridrato de 1-aminoadamantana) e seu derivado α-metil, a rimantadina, são aminas tricíclicas da família da adamantana que bloqueiam o canal iônico de prótons M2 da partícula viral e inibem o desencapsulamento do RNA viral dentro da célula hospedeira infectada, impedindo, assim, a sua replicação. São ativas apenas contra a influenza A. A rimantadina é 4 a 10 vezes mais ativa do que a amantadina in vitro. A amantadina é bem absorvida, e 67% ligam-se às proteínas. A meia-vida plasmática é de 12 a 18 horas e varia de acordo com a depuração de creatinina. A rimantadina, cuja ligação às proteínas é de cerca de 40%, apresenta meia-vida de 24 a 36 horas. A secreção nasal e os níveis salivares aproximam-se dos valores no soro, e os níveis no líquido cerebrospinal correspondem a 52 a 96% dos séricos; as concentrações de rimantadina no muco nasal são, em média, 50% mais altas do que as do plasma. A amantadina é excretada de modo inalterado na urina, ao passo que a rimantadina sofre

metabolismo extenso por hidroxilação, conjugação e glicuronidação antes de sua excreção urinária. É necessário reduzir as doses de ambos os fármacos no indivíduo idoso e em pacientes com insuficiência renal e, no caso da rimantadina, em pacientes com insuficiência hepática pronunciada. Na ausência de resistência, tanto a amantadina como a rimantadina, em doses de 100 mg duas vezes ao dia, ou 200 mg uma vez ao dia, proporcionam proteção de 70 a 90% na prevenção de doença clínica, quando se inicia a terapia antes da exposição. Quando ambos os fármacos são iniciados 1 a 2 dias após o aparecimento da doença, a duração da febre e dos sintomas sistêmicos é reduzida em 1 a 2 dias. Entretanto, devido às taxas de resistência altas nos vírus, tanto H1N1 como H3N2, esses agentes não são mais recomendados para a prevenção ou o tratamento da influenza. Os efeitos colaterais mais comuns são gastrintestinais (náuseas, anorexia) e envolvem o sistema nervoso central (nervosismo, dificuldade de concentração, insônia, tontura). Os efeitos colaterais mais graves (p. ex., alterações acentuadas do comportamento, delírio, alucinações, agitação e convulsões) podem se originar de uma alteração da neurotransmissão dopamínica (ver Capítulo 28); são menos frequentes com a rimantadina do que com a amantadina; estão associados a concentrações plasmáticas elevadas; ocorrem com mais frequência em pacientes com insuficiência renal, distúrbios convulsivos ou idade avançada; e podem aumentar com o uso concomitante de anti-histamínicos, anticolinérgicos, hidroclorotiazida e sulfametoxazol-trimetoprima. As manifestações clínicas da atividade anticolinérgica tendem a ocorrer na superdosagem aguda de amantadina. Ambos os agentes são teratogênicos e embriotóxicos em roedores, e foram relatados defeitos congênitos após exposição ao fármaco durante a gravidez.

Agentes em fAse de inVestigAçÃo O inibidor da neuraminidase peramivir, um análogo do ciclopentano, possui atividade contra os vírus influenza A e B. O peramivir recebeu autorização temporária para uso de emergência pela FDA para administração intravenosa em novembro de 2009, devido à pandemia do H1N1; todavia, não está atualmente aprovado para uso nos Estados Unidos. Os efeitos colaterais relatados consistem em diarreia, náuseas, vômitos e neutropenia. Um inibidor da neuraminidase de ação longa, o octanoato de laninamivir, pode reter a sua atividade contra o vírus resistente ao oseltamivir. O DAS181 é um agente antiviral direcionado para o hospedeiro, que atua ao remover o receptor do vírus, o ácido siálico, de estruturas de glicana adjacentes.

„ outros Agentes AntiVirAis interferonAs As interferonas foram estudadas para inúmeras indicações clínicas. Além das infecções por HBV e HCV (ver “Agentes anti-hepatite)”, a injeção intralesional de interferona-α-2b ou α-n3 pode ser usada no tratamento do condiloma acuminado (ver Capítulo 61).

ribAVirinA Além de ser administrada por via oral para tratamento de infecção por HCV em associação à interferona-α (ver “Agentes

CAPÍTuLo 49

anti-hepatite”), a ribavirina como aerossol é administrada por meio de nebulizador (20 mg/mL durante 12 a 18 horas por dia) a crianças e lactentes com bronquiolite ou pneumonia graves causadas pelo vírus sincicial respiratório (VSR), a fim de reduzir a gravidade e a duração da doença. A ribavirina como aerossol também tem sido usada no tratamento da infecção pelos vírus influenza A e B, porém não teve aceitação geral. A absorção sistêmica é baixa (inferior a 1%). A ribavirina em aerossol pode causar irritação conjuntival ou brônquica, e o fármaco aerossolizado pode precipitar nas lentes de contato. A ribavirina é teratogênica e embriotóxica. Os profissionais de saúde e as mulheres grávidas devem ser protegidos contra a exposição extensa à inalação. A ribavirina por via intravenosa diminui a taxa de mortalidade em pacientes com febre de Lassa e outras febres hemorrágicas virais, quando administrada precocemente. O fármaco em altas concentrações inibe o vírus do Nilo Ocidental in vitro, porém não se dispõe de dados clínicos. Foi relatado um benefício clínico em casos de pneumonite grave do sarampo e certas encefalites, e a infusão contínua de ribavirina diminuiu a disseminação do vírus em vários pacientes com infecções graves das vias respiratórias inferiores pelos vírus influenza ou parainfluenza. No estado de equilíbrio dinâmico, os níveis no líquido cerebrospinal correspondem acerca de 70% dos níveis plasmáticos.

PAliVizumAbe O palivizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra um epítopo no sítio antigênico A da proteína de superfície F do VSR. Foi aprovado para a prevenção da infecção por VSR em lactentes e crianças de alto risco, como prematuros e aqueles com displasia broncopulmonar ou cardiopatia

P r e P A r A Ç Õ e s

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congênita. Um estudo clínico controlado por placebo, que utilizou injeções intramusculares (15 mg/kg) uma vez por mês durante cinco meses, no início da estação do VSR, demonstrou uma redução de 55% no risco de hospitalização devido ao VSR em pacientes tratados, bem como uma redução na necessidade de oxigênio suplementar, escore de gravidade da doença e necessidade de terapia intensiva. Embora cepas resistentes tenham sido isoladas no laboratório, ainda não foi identificado nenhum isolado clínico resistente. Os efeitos colaterais potenciais consistem em infecção do trato respiratório alto, febre, rinite, exantema, diarreia, vômitos, tosse, otite média e elevação dos níveis séricos de aminotransferase. Os agentes em fase de investigação para o tratamento ou a profilaxia de pacientes com infecção pelo VSR incluem o ALN-RSV01 terapêutico de interferência no RNA (RNAi) e o benzodiazepínico RSV604.

imiquimode O imiquimode é um modificador da resposta imune que demonstrou eficácia no tratamento tópico das verrugas genitais externas e perianais (i.e., condiloma acuminado; ver Capítulo 61). O creme a 5% é aplicado três vezes por semana e removido 6 a 10 horas após cada aplicação. As recidivas parecem menos comuns do que após o uso de terapia ablativa. O imiquimode também é eficaz contra o molusco contagioso, porém não foi aprovado nos EUA para essa indicação. As reações cutâneas locais constituem os efeitos colaterais mais comuns, porém tendem a regredir semanas após a terapia. Todavia, as alterações cutâneas pigmentares podem persistir. Em certas ocasiões, foram relatados efeitos colaterais sistêmicos, como fadiga e síndrome semelhante à influenza.

D i s P o N Í V e i s

NoMe GeNÉriCo Abacavir Abacavir/lamivudina Abacavir/lamivudina/zidovudina Aciclovir Adefovir Amantadina Atazanavir Boceprevir Cidofovir Darunavir (deve ser administrado com ritonavir) Delavirdina Didanosina (didesoxinosina, ddI) Docosanol (produto de venda livre) Efavirenz Enfuvirtida Entecavir Entricitabina Entricitabina/tenofovir Entricitabina/tenofovir/efavirenz Estavudina

Agentes antivirais

NoMe GeNÉriCo Etravirina Fanciclovir Fosamprenavir Foscarnete Ganciclovir Imiquimode Indinavir Interferona-α-2a Interferona-α-2b Interferona-α-2b/ribavirina Interferona α-con 1 Interferona-α-n3 Lamivudina Lamivudina, zidovudina Lamivudina/abacavir/zidovudina Lopinavir/ritonavir Maraviroque Nelfinavir Nevirapina Oseltamivir (continua)

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Fármacos quimioterápicos

NoMe GeNÉriCo Palivizumabe Peginterferona-α-2a (interferona-α-2a peguilada) Peginterferona-α-2b (interferona-α-2b peguilada) Penciclovir Raltegravir Ribavirina Ribavirina aerossol Ribavirina/ interferona-α-2b Rilpivirina Rilpivirina/entricitabina/tenofovir Rimantadina Ritonavir Saquinavir

reFerÊNCiAs Antiviral drugs. Med Lett Drugs Ther 2013;11:19. Hsu J et al: Antivirals for treatment of influenza. A systematic review and metaanalysis of observational studies. Ann Intern Med 2012;156:512. Liang TJ, Ghany MG: Current and future therapies for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2013;368:1907. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. http://aidsinfo.nih.gov/ ContentFiles.AdultandAdolescentGL.pdf. Panel on Treatment of HIV-Infected Pregnant Women and Prevention of Perinatal Transmission: Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in

NoMe GeNÉriCo Sofosbuvir Telaprevir Telbivudina Tenofovir Tipranavir Trifluridina Valaciclovir Valganciclovir Zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) (retirada do mercado) Zanamivir Zidovudina (azidotimidina, AZT) Zidovudina/lamivudina Zidovudina/lamivudina/abacavir

Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. July 31, 2012. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf. Thompson MA et al: Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2012 recommendations of the International Antiviral Society – USA panel. JAMA 2012;308(4):387.

Sites relevantes http://www.aidsinfo.nih.gov http://www.hiv-druginteractions.org http://www.hivinsite.com http://www.iasusa.org

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o A terapia antiviral de combinação contra o HIV e contra o vírus da hepatite B (HBV) está indicada para essa paciente, tendo em vista a elevada carga viral e baixa contagem de células CD4. Entretanto, o uso de metadona e, possivelmente, o consumo excessivo de álcool exigem cautela. O tenofovir e a entricitabina (dois inibidores nucleosídeos/nucleotídeos da transcriptase reversa) seriam uma escolha potencialmente excelente como componentes de um esquema inicial, visto que ambos os fármacos são ativos contra o HIV-1 e contra o HBV, não interagem com a metadona e estão disponíveis em associação de dose fixa para administração uma vez ao dia. O efavirenz, um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa, poderia ser acrescentado, manten-

do-se ainda um esquema de administração uma vez ao dia. Existem também várias outras alternativas. Antes de iniciar esse esquema, é necessário verificar a função renal, o nível de DNA do HBV deve ser determinado, além de considerar a realização de densitometria óssea. A gravidez deve ser excluída, e a paciente deve ser aconselhada no sentido de não tomar efavirenz em caso de gravidez. Recomenda-se evitar o consumo de álcool. O potencial de redução dos níveis de metadona com o efavirenz exige monitoração rigorosa e, possivelmente, aumento da dose de metadona. Por fim, a paciente deve estar ciente de que a interrupção abrupta dessas medicações pode precipitar uma exacerbação aguda da hepatite.

C A P Í T U L O

Agentes antimicrobianos diversos; desinfetantes, antissépticos e esterilizantes

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Daniel H. Deck, PharmD, e Lisa G Winston, MD *

esTuDo De CAso Um homem de 56 anos é admitido na unidade de terapia intensiva de um hospital para tratamento de pneumonia adquirida na comunidade. Ele recebe ceftriaxona e azitromicina na admissão, melhora rapidamente e é transferido para a enfermaria. No sétimo dia de sua hospitalização, o paciente desenvolve diarreia copiosa, com oito evacuações naquele dia; sob outros aspectos, encontra-se

„ metronidAzol, muPirocinA, PolimixinA e AntisséPticos urinários metronidAzol O metronidazol é um fármaco antiprotozoário nitroimidazólico (ver Capítulo 52) que também apresenta atividade antibacteriana potente contra anaeróbios, inclusive Bacteroides e espécies de Clostridium. O metronidazol é seletivamente absorvido por bactérias anaeróbias e por protozoários sensíveis. Quando absorvido por anaeróbios, é reduzido por meios não enzimáticos ao reagir com a ferredoxina reduzida. Essa redução resulta em produtos tóxicos para as células anaeróbias, o que possibilita acúmulo seletivo nos anaeróbios. Os metabólitos do metronidazol são incorporados ao DNA bacteriano formando moléculas instáveis. Essa ação ocorre somente quando o metronidazol é parcialmente reduzido; como essa redução em geral acontece apenas em células anaeróbias, o medicamento tem relativamente pouco efeito sobre células humanas ou bactérias aeróbias. *Os autores agradecem a Henry F. Chambers, MD, autor deste capítulo em edições anteriores, por suas contribuições.

clinicamente estável. O exame de fezes confirma infecção por Clostridium difficile. Qual tratamento é aceitável para a diarreia do paciente? O paciente é transferido para um quarto particular. A equipe de limpeza pergunta que produto deve ser usado para desinfecção do antigo quarto do paciente. Por quê?

O metronidazol é bem absorvido com administração oral, distribui-se amplamente nos tecidos e atinge níveis séricos de 4 a 6 mcg/mL após dose oral de 250 mg. Também pode ser administrado por via intravenosa. O medicamento penetra bem no líquido cerebrospinal e no cérebro, atingindo níveis semelhantes àqueles no soro. O metronidazol é metabolizado no fígado e pode acumular-se em quadros de insuficiência hepática. O metronidazol está indicado para o tratamento de infecções intra-abdominais por anaeróbios ou mistas (em combinação com outros agentes com atividade contra organismos aeróbios), vaginite (infecção por Trichomonas, vaginose bacteriana), colite por C. difficile e abscesso cerebral. A posologia típica é 500 mg, 3 vezes/dia por via oral ou intravenosa (IV) (30 mg/kg/dia). Os casos de vaginite podem responder a uma dose única de 2 g. Há um gel vaginal para uso tópico. Os efeitos colaterais incluem náuseas, diarreia, estomatite e neuropatia periférica decorrentes do uso prolongado. O metronidazol tem efeito semelhante ao do dissulfiram, e os pacientes devem ser instruídos a evitar álcool. Embora teratogênico em alguns animais, o metronidazol não foi associado a esse efeito em seres humanos. Outras propriedades do metronidazol serão discutidas no Capítulo 52. Um agente estruturalmente semelhante, o tinidazol, é um medicamento de dose única diária aprovado para tratamento

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

de infecção por Trichomonas, giardíase e amebíase. Também é ativo contra bactérias anaeróbias, mas não está aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de infecções por anaeróbios.

muPirocinA A mupirocina (ácido pseudomônico) é uma substância natural produzida por Pseudomonas fluorescens. É rapidamente inativada após a absorção e tem níveis sistêmicos indetectáveis. Está disponível como pomada para aplicação tópica. A mupirocina é ativa contra cocos Gram-positivos, inclusive cepas de Staphylococcus aureus sensíveis e resistentes à meticilina. A mupirocina inibe a isoleucil tRNA-sintetase estafilocócica. A resistência de baixo nível, definida como concentração inibitória mínima (CIM) de até 100 mcg/mL, se deve à mutação puntiforme no gene da enzima-alvo. Observou-se resistência de baixo nível com o uso prolongado. No entanto, as concentrações locais alcançadas com as aplicações tópicas estão bem acima dessa CIM, e esse nível de resistência não causa insucesso clínico. A resistência de alto nível, com CIMs que superam 1.000 mcg/mL, deve-se à presença de um segundo gene da isoleucil tRNA-sintetase, codificado por plasmídeo. A resistência de alto nível resulta em perda completa da atividade. As cepas com resistência de alto nível provocaram surtos hospitalares de infecção e colonização estafilocócicas. Embora taxas mais elevadas de resistência sejam encontradas com o uso intensivo da mupirocina, a maioria dos isolados estafilocócicos ainda é sensível. A mupirocina está indicada no tratamento tópico de infecções cutâneas menores, como o impetigo (ver Capítulo 61). A aplicação tópica sobre grandes áreas infectadas, como úlceras de decúbito ou feridas cirúrgicas abertas, é um importante fator para o surgimento de cepas resistentes à mupirocina, não sendo, então, recomendada. A mupirocina elimina efetivamente o estado de portador nasal de S. aureus em pacientes ou profissionais de saúde, porém os resultados são mistos com relação à capacidade de evitar a subsequente infecção estafilocócica.

PolimixinAs As polimixinas formam um grupo de peptídeos básicos ativos contra bactérias Gram-negativas, e nele estão incluídas a polimixina B e a polimixina E (colistina). As polimixinas são detergentes catiônicos. Elas se fixam às membranas celulares bacterianas, rompendo-as. Também se ligam e inativam a endotoxina. Os organismos Gram-positivos, Proteus sp., e Neisseria sp. são resistentes. Em razão das toxicidades significativas decorrentes de sua administração sistêmica (especialmente nefrotoxicidade), até recentemente as polimixinas estavam em grande parte restritas ao uso tópico. As pomadas que contêm polimixina B, 0,5 mg/g, em associação com bacitracina ou com neomicina (ou ambas) são aplicadas em lesões cutâneas superficiais infectadas. O aparecimento de cepas de Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e enterobactérias resistentes a todos os outros agentes renovou o interesse pelas polimixinas como agentes parenterais para terapia de salvamento de infecções provocadas por esses organismos.

fidAxomicinA A fidaxomicina é um antibiótico macrocíclico de espectro reduzido ativo contra anaeróbios e aeróbios Gram-positivos, mas sem atividade contra bactérias Gram-negativas. A fidaxomicina inibe a síntese proteica bacteriana ao se ligar à subunidade sigma da RNA-polimerase. Quando administrada por via oral, a absorção sistêmica é desprezível, porém as concentrações fecais são elevadas. A fidaxomicina foi aprovada pela FDA para tratamento da colite por C. difficile em adultos. Ela é tão eficaz quanto a vancomicina oral e está associada a taxas menores de recidiva da doença. A fidaxomicina é administrada por via oral, em um comprimido de 200 mg, duas vezes ao dia, durante 10 dias.

AntisséPticos urinários Os antissépticos urinários são agentes administrados por via oral com atividade antibacteriana na urina, mas pouco ou nenhum efeito antibacteriano sistêmico. Sua utilidade se limita às infecções do trato urinário inferior.

Nitrofurantoína Em doses terapêuticas, a nitrofurantoína combate muitas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas; no entanto, a P. aeruginosa e muitas cepas de Proteus apresentam resistência inerente. A nitrofurantoína tem mecanismo de ação complexo, não totalmente compreendido. A atividade antibacteriana parece manter correlação com a rápida conversão intracelular da nitrofurantoína em intermediários altamente reativos pelas redutases bacterianas. Esses intermediários reagem de maneira inespecífica com muitas proteínas ribossomais e rompem a síntese de proteínas, RNA, DNA e processos metabólicos. Não se sabe qual das múltiplas ações da nitrofurantoína é a principal responsável por sua atividade bactericida. Não há resistência cruzada entre a nitrofurantoína e outros agentes antimicrobianos, e a resistência aparece lentamente. À medida que a resistência ao sulfametoxazol-trimetoprima e às fluoroquinolonas se torna mais comum com a Escherichia coli, a nitrofurantoína passa a ser um agente alternativo importante para uso oral no tratamento de infecção não complicada do trato urinário. A nitrofurantoína é bem absorvida após a administração. É metabolizada e excretada de forma tão rápida que não há qualquer ação antibacteriana sistêmica. O fármaco é excretado na urina por meio de filtração glomerular e secreção tubular. Com as doses diárias médias, concentrações de 200 mcg/mL são atingidas na urina. Na insuficiência renal, os níveis urinários são insuficientes para a ação antibacteriana, mas os níveis sanguíneos elevados podem provocar toxicidade. A nitrofurantoína está contraindicada nos pacientes com insuficiência renal significativa (depuração da creatinina < 60 mL/min). A posologia para infecção do trato urinário em adultos é 100 mg por via oral, administrados quatro vezes ao dia. Uma apresentação de ação longa pode ser administrada duas vezes ao dia. Cada cápsula de ação prolongada contém duas formas de nitrofurantoína, 25% do conteúdo é formado por nitrofurantoína macrocristalina, com dissolução e absorção mais lentas que o monoidrato de nitrofurantoína, e os 75% restantes são formados por nitrofurantoína monoidratada contida na mistura que, quando exposta aos sucos gástrico e intestinal, formam uma matriz em gel que libera a nitrofurantoína ao longo do tempo. O fármaco não deve ser utilizado no tratamento de infecção do trato urinário superior. É desejável manter o pH urinário

CAPÍTuLo 50

Agentes antimicrobianos diversos; desinfetantes, antissépticos e esterilizantes

abaixo de 5,5, o que aumenta bastante a atividade do fármaco. Uma dose única diária de 100 mg de nitrofurantoína pode evitar infecções recorrentes do trato urinário em algumas mulheres. Anorexia, náuseas e vômitos são os principais efeitos colaterais da nitrofurantoína. Ocorrem neuropatias e anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase. A nitrofurantoína antagoniza a ação do ácido nalidíxico. Exantemas, infiltração e fibrose pulmonar e outras reações de hipersensibilidade foram reportadas.

TABeLA 50-2 Termos comumente usados relacionados com a morte química e física de microrganismos Antissepsia

Aplicação de um agente em um tecido vivo com a finalidade de evitar infecção

Descontaminação

Destruição ou redução acentuada do número ou da atividade dos microrganismos

Desinfecção

Tratamento químico ou físico que destrói a maioria dos micróbios vegetativos ou vírus, mas não os esporos, em ou sobre superfícies inanimadas

Higienização

Redução da carga microbiana sobre uma superfície inanimada até um nível considerado aceitável para fins de saúde pública

esterilização

Processo destinado a matar ou remover todos os tipos de microrganismos, inclusive esporos, geralmente incluindo vírus, com probabilidade de sobrevida aceitavelmente baixa

Pasteurização

Processo que mata os microrganismos não esporulantes por meio de água quente ou vapor entre 65 e 100ºC

Mandelato e hipurato de metenamina O mandelato de metenamina é o sal do ácido mandélico e metenamina, com propriedades desses dois antissépticos urinários. O hipurato de metenamina é o sal do ácido hipúrico e metenamina. Abaixo do pH de 5,5, a metenamina libera formaldeído, que é antibacteriano (ver “Aldeídos”, adiante). O ácido mandélico e o ácido hipúrico, administrados por via oral, são excretados inalterados na urina, na qual essas substâncias combatem algumas bactérias Gram-negativas quando o pH é inferior a 5,5. O mandelato de metenamina, 1 g, quatro vezes ao dia, ou o hipurato de metenamina, 1 g, duas vezes ao dia por via oral (crianças, 50 mg/kg/dia ou 30 mg/kg/dia, respectivamente), é utilizado apenas como antisséptico urinário para suprimir, e não tratar, a infecção do trato urinário. Agentes acidificantes (p. ex., ácido ascórbico, 4 a 12 g/dia) podem ser administrados para reduzir o pH urinário abaixo de 5,5. As sulfonamidas não devem ser administradas ao mesmo tempo porque podem formar um composto insolúvel com o formaldeído liberado pela metenamina. Os pacientes tratados com mandelato de metenamina podem apresentar testes falsamente elevados para os metabólitos da catecolamina.

„ desinfetAntes, AntisséPticos e esterilizAntes Os desinfetantes são agentes químicos ou procedimentos físicos que inibem ou matam microrganismos (Tabela 50-1).

867

Os antissépticos são agentes desinfetantes com toxicidade suficientemente baixa para as células hospedeiras, de modo que podem ser usados diretamente sobre pele, mucosas ou feridas. Os esterilizantes matam células vegetativas e esporos quando aplicados a materiais por intervalos de tempo e temperatura apropriados. Alguns dos termos empregados nesse contexto estão definidos na Tabela 50-2. A desinfecção impede a infecção ao reduzir a quantidade de organismos potencialmente infecciosos matando-os, removendo-os ou diluindo-os. A desinfecção pode ser feita por meio da aplicação de agentes químicos ou do uso de agentes físicos, como radiação ionizante, calor seco ou úmido, ou vapor superaquecido (autoclave, 120ºC) para matar microrganismos. Com frequência, utiliza-se uma combinação de agentes, por exemplo, água e calor moderado durante um tempo (pasteurização), óxido de etileno e calor úmido (um esterilizante), ou adição de

TABeLA 50-1 Atividades dos desinfetantes Bactérias Grampositivos

Vírus

outros

Gramnegativos

Álcool-ácido resistentes

Esporos

Lipofílicos Hidrofílicos

Fungos

Cistos amebianos Prions

Alcoóis (isopropanol, AS etanol)

AS

S

R

S

V

–

–

R

Aldeídos (glutaraldeído, formaldeído)

AS

AS

MS

S (lento)

S

MS

S

–

R

Gliconato de clorexidina

AS

MS

R

R

V

R

–

–

R

Hipoclorito de sódio, AS dióxido de cloro

AS

MS

S (pH 7,6)

S

S (em altas MS concentrações)

S

MS (em altas concentrações)

Hexaclorofeno

S (lento)

R

R

R

R

R

R

R

R

Iodopovidona

AS

AS

S

S (em altas S concentrações)

R

S

S

R

Fenois, compostos de AS amônio quaternário

AS

MS

R

R

S

–

R

S

AS, altamente sensível; S, sensível; MS, moderadamente sensível; R, resistente; V, variável; –, sem dados.

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

desinfetante a um detergente. A prevenção da infecção também pode ser alcançada com a lavagem, que dilui o organismo potencialmente infeccioso, ou com o estabelecimento de uma barreira, por exemplo, luvas, conservante ou respirador, o que impede que o patógeno tenha acesso ao hospedeiro. A higiene das mãos é o meio mais importante de evitar a transmissão de agentes infecciosos de uma pessoa para outra ou de regiões com alta carga microbiana, como boca, nariz ou intestino, para sítios potenciais de infecção. A lavagem das mãos com solução à base de álcool e sabão com água aquecida são métodos usados para remover bactérias. Desinfetantes da pele junto com detergente e água são geralmente usados como preparo pré-operatório para as mãos dos cirurgiões. A avaliação da eficácia de antissépticos, desinfetantes e esterilizantes, embora aparentemente simples em princípio, é muito complexa. Os fatores a serem considerados em qualquer avaliação são resistência intrínseca do microrganismo, quantidade de microrganismos existente, populações mistas de organismos, quantidade de material orgânico presente (p. ex., sangue, fezes, urina), concentração e estabilidade do desinfetante e do esterilizante, tempo e temperatura de exposição, pH, hidratação e ligação do agente à superfície. Há ensaios de atividade padronizados e definidos para cada uso específico. A toxicidade para os seres humanos também deve ser avaliada. Nos Estados Unidos, a Environmental Protection Agency (EPA) regula os desinfetantes e esterilizantes, e a FDA, os antissépticos. Os usuários de antissépticos, desinfetantes e esterilizantes precisam considerar suas toxicidades em curto e longo prazos porque podem ter atividade biocida geral e se acumular no ambiente ou no organismo Os desinfetantes e os antissépticos também podem ser contaminados por microrganismos resistentes – como esporos, P. aeruginosa, ou Serratia marcescens – passando, assim, a transmitir infecção. Muitos antissépticos tópicos interferem na cura de feridas em algum grau. A limpeza simples de feridas com água e sabão pode ser menos lesiva do que a aplicação de antissépticos. Algumas das classes químicas de antissépticos, desinfetantes e esterilizantes serão brevemente descritas adiante. O leitor pode consultar as referências gerais para a descrição dos métodos de desinfecção física e esterilização.

Alcoóis Os dois alcoóis mais empregados para antissepsia e desinfecção são o etanol e o álcool isopropílico (isopropanol). Eles atuam rapidamente matando bactérias vegetativas, Mycobacterium tuberculosis e muitos fungos e inativando vírus lipofílicos. A concentração bactericida ideal é de 60 a 90% por volume em água. Os alcoóis provavelmente atuam por meio da desnaturação das proteínas. Não são utilizados como esterilizantes porque não são esporicidas, não penetram em material orgânico contendo proteína, podem não ser ativos contra vírus hidrofílicos e carecem de ação residual, pois evaporam por completo. Seu efeito secante sobre a pele pode ser parcialmente aliviado com a adição de emolientes à formulação. Demonstrou-se que a higiene das mãos à base de álcool reduz a transmissão de patógenos bacterianos associados aos cuidados de saúde e é recomendada pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC) como o método preferencial de descontaminação das mãos em ambientes de atenção à saúde. A higiene das mãos com álcool não é efetiva contra os esporos do C. difficile, e a lavagem assídua

das mãos com água e sabão ainda é necessária para a descontaminação depois de se cuidar de paciente com infecção por esse organismo. Os alcoóis são inflamáveis, por isso devem ser armazenados em áreas frias e bem ventiladas. Deve-se permitir que evaporem antes de cauterização, eletrocirurgia ou cirurgia a laser. Os alcoóis podem ser lesivos quando aplicados diretamente no tecido corneal. Por conseguinte, instrumentos como tonômetros desinfetados em álcool devem ser enxaguados com água estéril ou o álcool deve evaporar antes de sua utilização.

clorexidinA A clorexidina é uma biguanida catiônica com solubilidade muito baixa em água. O digliconato de clorexidina hidrossolúvel é empregado como antisséptico nas formulações à base de água. A clorexidina é ativa contra bactérias vegetativas e micobactérias e apresenta atividade moderada contra fungos e vírus. Ela é fortemente adsorvida às membranas bacterianas, causando extravasamento de pequenas moléculas e precipitação de proteínas citoplasmáticas. É ativa em pH de 5,5 a 7,0. O gliconato de clorexidina tem ação mais lenta do que os alcoóis, mas, em razão de sua persistência, possui atividade residual quando usado de forma repetida, produzindo ação bactericida equivalente a dos alcoóis. A clorexidina é mais efetiva contra cocos Gram-positivos e menos ativa contra bastonetes Gram-positivos e Gram-negativos. A germinação do esporo é inibida pela clorexidina. O digliconato de clorexidina é resistente à inibição pelo sangue e materiais orgânicos. Contudo, os agentes aniônicos e não iônicos em hidratantes, sabões neutros e surfactantes podem neutralizar sua ação. As formulações de digliconato de clorexidina com concentração de 4% apresentam atividade antibacteriana um pouco maior do que as formulações a 2% mais modernas. A combinação de gliconato de clorexidina e álcool a 70%, disponível em alguns países, inclusive nos Estados Unidos, é o agente preferencial para a antissepsia cutânea em muitos procedimentos cirúrgicos e percutâneos. A vantagem dessa combinação em relação à iodopovidona advém de sua ação mais rápida após a aplicação, manutenção da atividade depois de exposição a líquidos orgânicos, e persistência da atividade sobre a pele. A clorexidina possui ação irritativa ou sensibilizante da pele muito baixa. A toxicidade oral também é baixa porque a clorexidina é muito mal absorvida no trato alimentar. A clorexidina não deve ser empregada durante cirurgia na orelha média porque provoca surdez neurossensorial. Há toxicidade neural similar em neurocirurgias.

hAlogÊnios iodo O iodo em solução de 1:20.000 é bactericida em um minuto e mata esporos em 15 minutos. A tintura de iodo USP contém 2% de iodo e 2,4% de iodeto de sódio em álcool. É o antisséptico mais ativo para a pele intacta. Não se costuma utilizá-lo em razão das graves reações de hipersensibilidade que podem ocorrer e das manchas que produz em roupas e curativos.

iodóforos Os iodóforos são complexos de iodo com um agente de superfície ativo, como a polivinilpirrolidona (PVP; iodopovidona). Os iodóforos conservam a atividade do iodo. Matam bactérias

CAPÍTuLo 50

Agentes antimicrobianos diversos; desinfetantes, antissépticos e esterilizantes

vegetativas, micobactérias, fungos e vírus portadores de lipídeos. Podem ser esporicidas com exposição prolongada. Os iodóforos são empregados como antissépticos ou desinfetantes, contendo mais iodo no caso da última função. A quantidade de iodo livre é baixa, porém é liberada à medida que a solução se dilui. Uma solução iodófora deve ser diluída de acordo com as orientações do fabricante para que se obtenha a atividade plena. Os iodóforos são menos irritantes e têm menor probabilidade de produzir hipersensibilidade cutânea do que a tintura de iodo. Precisam de tempo de secagem sobre a pele antes que se tornem ativos, o que pode ser uma desvantagem. Embora tenham espectro de atividade mais amplo do que a clorexidina, inclusive ação esporicida, os iodóforos não têm atividade persistente sobre a pele.

Cloro O cloro é um agente oxidante forte e desinfetante universal muito utilizado na forma de solução de hipoclorito de sódio a 5,25%, formulação típica da água sanitária. Como as fórmulas podem variar, a concentração exata deve ser verificada no rótulo. A diluição de 1:10 de água sanitária (produzindo uma concentração de 0,525%) proporciona 5.000 ppm de cloro disponível. O CDC recomenda essa concentração para desinfecção de sangue derramado. Menos de 5 ppm matam as bactérias vegetativas, ao passo que até 5.000 ppm são necessários para a eliminação de esporos. Uma concentração entre 1.000 e 10.000 ppm é tuberculocida. A concentração de 100 ppm mata células vegetativas de fungos em uma hora, mas os esporos de fungos requerem 500 ppm. Os vírus são inativados por 200 a 500 ppm. As diluições de hipoclorito de sódio a 5,25% feitas em pH de 7,5 a 8,0 em água corrente mantêm suas atividades por meses, quando armazenadas em recipientes opacos e fechados. A abertura e o fechamento frequente do recipiente reduzem bastante sua atividade. Como o cloro é inativado por sangue, soro, fezes e materiais que contêm proteína, as superfícies devem estar limpas antes que se aplique o desinfetante à base de cloro. O ácido hipocloroso não dissociado (HOCl) é o agente biocida ativo. Quando se aumenta o pH, forma-se o íon hipoclorito menos ativo, – OCl . Quando soluções de hipoclorito entram em contato com o formaldeído, forma-se o carcinógeno diclorometila. A rápida evolução do gás de cloro irritante ocorre quando soluções de hipoclorito são misturadas a ácido ou a urina. As soluções são corrosivas para alumínio, prata e aço inoxidável. Os compostos alternativos para liberação de cloro são o dióxido de cloro e a cloramina T. Esses agentes retêm cloro por mais tempo e possuem ação bactericida prolongada.

fenólicos O próprio fenol (talvez o mais antigo dos antissépticos cirúrgicos) deixou de ser empregado, mesmo como desinfetante, em razão de seu efeito corrosivo sobre os tecidos, de sua toxicidade quando absorvido e de seu efeito carcinogênico. As reações adversas são reduzidas com a formação de derivados nos quais um grupamento funcional substitui um átomo de hidrogênio no anel aromático. Os agentes fenólicos mais usados são o-fenilfenol, o-benzil-p-clorofenol, e aminofenol p-terciário. Com frequência, são usadas composições de derivados fenólicos. Algumas derivam de destilados da hulha, como cresois e xilenos. A absorção e a irritação cutâneas ainda ocorrem com

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esses derivados, sendo necessário cuidado em sua utilização. Frequentemente são adicionados detergentes para limpeza e remoção de material orgânico, que podem reduzir a atividade do composto fenólico. Os compostos fenólicos rompem as membranas e paredes celulares, precipitam proteínas e inativam enzimas. São bactericidas (inclusive contra micobactérias) e fungicidas, capazes de inativar os vírus lipofílicos. Não são esporicidas. As recomendações dos fabricantes para diluição e tempo de exposição devem ser respeitadas. Os desinfetantes fenólicos são usados para descontaminação pesada de superfícies em hospitais e laboratórios, como assoalhos, leitos e bancadas. Não são recomendados para uso em berçários, sobretudo na proximidade de lactentes, porque sua utilização foi associada à hiperbilirrubinemia. O emprego do hexaclorofeno como desinfetante cutâneo provocou edema cerebral e convulsões em lactentes prematuros e, ocasionalmente, em adultos.

comPostos de Amônio quAternário Os compostos de amônio quaternário (“quats”) são detergentes catiônicos ativos em superfície. O cátion ativo possui pelo menos uma cadeia longa de hidrocarbonetos que repele a água, o que concentra as moléculas em uma camada disposta sobre a superfície de soluções e de partículas coloidais ou suspensas. A porção de nitrogênio carregada do cátion possui alta afinidade com a água e impede a separação da solução. A ação bactericida dos compostos quaternários foi atribuída à inativação das enzimas produtoras de energia, à desnaturação de proteínas e à ruptura da membrana celular. Esses agentes são fungistáticos e esporostáticos e também inibem algas. São bactericidas para bactérias Gram-positivas e têm atividade moderada contra Gram-negativas. Os vírus lipofílicos são inativados. Não são tuberculicidas ou esporicidas, e não inativam vírus hidrofílicos. Os compostos de amônio quaternário se ligam à superfície da proteína coloidal no sangue, no soro e no leite e às fibras em algodão, esfregões, tecidos e toalhas de papel usados para sua aplicação, o que pode provocar a inativação do agente quando retirado da solução. São inativados por detergentes aniônicos (sabões), por muitos detergentes não iônicos e por íons de cálcio, magnésio, ferro e alumínio. Os compostos quaternários são utilizados para higienização de superfícies não críticas (assoalhos, bancadas, etc.). Em razão da baixa toxicidade, passaram a ser empregados como higienizantes em instalações de produtos alimentares. O CDC recomenda que os compostos de amônio quaternário, como o cloreto de benzalcônio, não sejam utilizados como antissépticos, porque ocorreram vários surtos de infecções provocadas pelo crescimento de Pseudomonas e outras bactérias Gram-negativas em soluções antissépticas de amônio quaternário.

Aldeídos O formaldeído e o glutaraldeído são usados para desinfecção ou esterilização de instrumentos, como endoscópios de fibra óptica, equipamentos de terapia respiratória, hemodialisadores e instrumentais dentários que não suportam exposição às temperaturas altas da esterilização por vapor. Não corroem metal, plástico ou borracha. Esses agentes têm amplo espectro de atividade contra microrganismos e vírus. Agem por alquilação de

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Fármacos quimioterápicos

grupamentos químicos em proteínas e ácidos nucleicos. Falhas de desinfecção ou de esterilização podem ocorrer em consequência de diluição abaixo da concentração sabidamente efetiva, de presença de material orgânico e de impossibilidade do líquido penetrar nos pequenos canais dos instrumentos. Estão disponíveis banhos de circulação automática que aumentam a penetração da solução de aldeído no instrumento ao mesmo tempo em que diminuem a exposição do operador aos vapores irritantes. O formaldeído encontra-se disponível na forma de uma solução de 40% do peso por volume em água (formalina a 100%). Uma solução de formaldeído a 8% em água possui amplo espectro de atividade contra bactérias, fungos e vírus. A atividade esporicida pode durar até 18 horas. A rapidez de sua ação aumenta quando em solução de isopropanol a 70%. As soluções de formaldeído são utilizadas para desinfecção de alto nível de hemodialisadores, preparação de vacinas e preservação e embalsamamento de tecidos. As soluções de formaldeído a 4% (formalina a 10%) utilizadas para fixação e para embalsamamento de tecidos podem não ser micobactericidas. O glutaraldeído é um dialdeído (1,5-pentanedial). As soluções de glutaraldeído a 2% de peso por volume são utilizadas com maior frequência. A solução deve ser alcalinizada até atingir pH entre 7,4 e 8,5 para sua ativação. As soluções ativadas eliminam bactérias, esporos, fungos e vírus hidrofílicos e lipofílicos. O glutaraldeído possui maior atividade esporicida do que o formaldeído, mas sua atividade tuberculicida pode ser menor. A ação letal contra micobactérias e esporos pode exigir exposição prolongada. Uma vez ativadas, as soluções possuem vida de armazenamento de 14 dias; após esse período a polimerização reduz sua atividade. Outros meios de ativação e estabilização podem aumentar a vida útil de armazenamento. Como as soluções de glutaraldeído são reutilizadas com frequência, a razão mais comum para perda da atividade é a diluição e a exposição a material orgânico. Recomenda-se o uso de fitas de teste para medir a atividade residual. O formaldeído possui odor pungente característico e é altamente irritante para as mucosas respiratórias e olhos nas concentrações de 2 a 5 ppm. A United States Occupational Safety and Health Administration (OSHA) declarou que o formaldeído é um carcinógeno potencial e estabeleceu um padrão para exposição ocupacional com limite de exposição média ponderada no tempo (TWA, time-weighted average) de 0,75 ppm em 8 horas. Aconselham-se medidas de proteção para os profissionais de saúde expostos a concentrações de glutaraldeído acima de 0,2 ppm. Aumento da renovação do ar, confinamento em gabinetes com exaustão, tampas herméticas nos aparelhos de exposição e uso de equipamento de proteção individual, como óculos, respiradores e luvas, podem ser necessários para que não se ultrapassem os limites de exposição. O ortoftalaldeído (OPA) é um esterilizante químico dialdeído fenólico com espectro de atividade comparável ao do glutaraldeído, embora seja um bactericida de ação bem mais rápida. Em geral, a solução contém OPA a 0,55%. Desinfecção de alto nível pode ser obtida em 12 minutos na temperatura ambiente, em comparação com 45 minutos no caso de glutaraldeído a 2,4%. Diferentemente do glutaraldeído, o OPA não requer ativação, irrita menos as mucosas e não exige monitoração da exposição. Possui boa compatibilidade com materiais e perfil de segurança ambiental aceitável. O OPA é útil para desinfecção ou esterilização de endoscópios, instrumentos cirúrgicos e outros equipamentos médicos.

águA suPeroxidAdA A eletrólise do soro fisiológico fornece uma mistura de oxidantes, principalmente ácido hipocloroso e cloro, com potentes propriedades desinfetantes e esterilizantes. A solução produzida no processo, que tem sido anunciada e comercializada para desinfecção de endoscópios e materiais dentários, tem rápida ação bactericida, fungicida, tuberculicida e esporicida. Obtém-se desinfecção de alto nível com contato por 10 minutos. A solução é atóxica e não causa irritação, não exigindo precauções de descarte especiais.

comPostos de PeroxigÊnio Os compostos de peroxigênio, peróxido de hidrogênio e ácido peracético possuem grande atividade letal e amplo espectro contra bactérias, esporos, vírus e fungos, quando utilizados na concentração apropriada. Apresentam a vantagem de que seus produtos de decomposição não são tóxicos e não prejudicam o ambiente. Consistem em oxidantes poderosos empregados sobretudo como desinfetantes e esterilizantes. O peróxido de hidrogênio é um desinfetante muito eficaz quando usado em objetos inanimados ou materiais com baixo conteúdo orgânico, como a água. Os organismos portadores das enzimas catalase e peroxidase degradam rapidamente o peróxido de hidrogênio. Os produtos de degradação inócuos são oxigênio e água. As soluções concentradas contendo H2O2 a 90% em peso por volume são preparadas por meios eletroquímicos. Quando diluídas em água desionizada de alta qualidade até 6% e 3% e colocadas em recipientes limpos, permanecem estáveis. As concentrações de peróxido de hidrogênio entre 10 e 25% são esporicidas. O peróxido de hidrogênio em fase de vapor (VPHP) é um esterilizante gasoso frio com potencial de substituir os gases tóxicos ou carcinogênicos óxido de etileno e formaldeído. O VHPH não precisa de compartimento pressurizado e é ativo em temperaturas maiores que 4ºC e em concentrações maiores que 4 mg/L. É incompatível com líquidos e produtos da celulose. Penetra na superfície de alguns plásticos. Um equipamento automático, que emprega peróxido de hidrogênio vaporizado ou peróxido de hidrogênio misturado com ácido fórmico, está disponível para esterilização de endoscópios. O ácido peracético (CH3COOOH) é preparado comercialmente a partir de peróxido de hidrogênio a 90%, ácido acético e ácido sulfúrico como catalisador. Em sua forma pura, é explosivo. Costuma ser empregado em solução diluída e transportado em recipientes com tampas ventiladas para evitar aumento da pressão quando o oxigênio é liberado. O ácido peracético é mais ativo do que o peróxido de hidrogênio como agente bactericida e esporicida. Concentrações de 250 a 500 ppm são efetivas contra uma ampla gama de bactérias em 5 minutos em pH 7,0 a 20ºC. Os esporos bacterianos são inativados por 500 a 30.000 ppm de ácido peracético. Na presença de matéria orgânica, há necessidade de concentrações apenas um pouco maiores. Os vírus exigem exposições variáveis. Os enterovírus requerem 2.000 ppm durante 15 a 30 minutos para que sejam inativados. Um aparelho automático, que emprega ácido peracético líquido tamponado com concentração de 0,1 a 0,5%, foi desenvolvido para esterilização de instrumentos médicos, cirúrgicos e odontológicos. Os sistemas de esterilização com ácido peracético também foram adotados para hemodialisadores. As indústrias de processamento de alimentos e bebidas empregam

CAPÍTuLo 50

Agentes antimicrobianos diversos; desinfetantes, antissépticos e esterilizantes

muito o ácido peracético porque os produtos de clivagem em alta diluição não produzem odor, sabor ou toxicidade questionáveis, e não há necessidade de edulcoração. O ácido peracético é um potente promotor tumoral, mas um carcinógeno fraco. Não é mutagênico no teste de Ames.

metAis PesAdos Os metais pesados, sobretudo o mercúrio e a prata, atualmente raras vezes são empregados como desinfetantes. O mercúrio é um perigo ambiental, e algumas bactérias patogênicas desenvolveram resistência mediada por plasmídeo. A hipersensibilidade ao timerosal é comum, possivelmente em até 40% da população. Esses compostos são absorvidos da solução por fechos de borracha e plástico. O timerosal a 0,001 a 0,004% ainda é usado com segurança como conservante de vacinas, antitoxinas e soros imunes. Embora nunca se tenha estabelecido uma ligação etiológica com o autismo, existem vacinas sem timerosal disponíveis para uso em crianças e mulheres grávidas. Os sais de prata inorgânicos são fortemente bactericidas. O nitrato de prata, 1:1.000, foi usado com frequência principalmente para prevenção de oftalmite gonocócica em neonatos. As pomadas de antibiótico substituíram o nitrato de prata nessa indicação. A sulfadiazina de prata libera prata lentamente e é empregada para suprimir o crescimento bacteriano em queimaduras (ver Capítulo 46).

esterilizAntes Durante muitos anos, o vapor pressurizado (autoclavagem) a 120ºC durante 30 minutos foi o método básico de esterilização de instrumentos e outros materiais resistentes ao calor. Quando a autoclavagem não é possível, como é o caso de instrumentos com lentes e materiais que contêm plástico e borracha, o óxido de etileno – diluído com fluorocarbono ou dióxido de carbono para reduzir o risco de explosão – é utilizado na concentração

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de 440 a 1.200 mg/L, entre 45 e 60ºC, com umidade relativa de 30 a 60%. Concentrações mais altas têm sido utilizadas para aumentar a penetração. O óxido de etileno é classificado como mutagênico e carcinogênico. O limite de exposição permitido (PEL, permissible exposure limit) pela OSHA para o óxido de etileno é 1 ppm calculada como média ponderada no tempo. Os esterilizantes alternativos, atualmente cada vez mais utilizados, são peróxido de hidrogênio em fase de vapor, ácido peracético, ozônio, plasma gasoso, dióxido de cloro, formaldeído e oxido de propileno. Cada um desses esterilizantes apresenta vantagens e problemas potenciais. Os sistemas automatizados com ácido peracético estão sendo cada vez mais empregados para descontaminação de alto nível e esterilização de endoscópios e hemodialisadores em razão de sua efetividade, seus componentes automatizados e da baixa toxicidade dos produtos residuais de esterilização.

conserVAntes Os desinfetantes são empregados como conservantes para evitar crescimento excessivo de bactérias e fungos em produtos farmacêuticos, soros e reagentes laboratoriais, produtos cosméticos e lentes de contato. Os frascos de medicação para uso contínuo que podem ser repetidamente penetrados por meio de diafragma de borracha, os colírios e as gotas nasais precisam de conservantes. Os conservantes não devem ser irritantes ou tóxicos para os tecidos nos quais serão aplicados; devem ser eficazes na prevenção do crescimento de microrganismos que possam contaminá-los e devem ter solubilidade e estabilidade suficientes para que permaneçam ativos. Os agentes conservantes mais utilizados são os ácidos orgânicos, como o ácido benzoico e seus sais, os parabenos (alquil ésteres do ácido p-hidroxibenzoico), o ácido sórbico e seus sais, os compostos fenólicos, os compostos de amônio quaternário, alcoóis e mercuriais, como o timerosal em concentrações de 0,001 a 0,004%.

resuMo Antimicrobianos diversos subclasse, fármaco NiTroiMiDAzoL •  Metronidazol

Mecanismo de ação

Ruptura da cadeia de transporte de elétrons

efeitos

Atividade bactericida contra bactérias anaeróbias e protozoários sensíveis

Aplicações clínicas

Farmacocinética, toxicidades, interações

Infecções por anaeróbios • vaginite •  colite por C. difficile

Oral ou IV • depuração hepática (t½ 8 h) • reação  semelhante à do dissulfiram quando administrado com álcool • Toxicidade: desconforto gastrintestinal • sabor metálico • neuropatia • convulsões

• Tinidazol: oral; similar ao metronidazol, porém administrado uma vez ao dia; aprovado para Trichomonas, giardíase e amebíase MACroLÍDeo •  Fidaxomicina

Inibe a RNA-polimerase bacteriana

Bactericida para bactérias Gram-positivas

Colite por C. difficile

Oral • níveis sanguíneos desprezíveis • Toxicidade: desconforto gastrintestinal inespecífico

ANTissÉPTiCos uriNários •  Nitrofurantoína Não inteiramente esclarecido • rompe a  síntese proteica e inibe múltiplos sistemas enzimáticos bacterianos

Atividade bacteriostática ou bactericida contra bactérias sensíveis

Infecções não complicadas do trato urinário • profilaxia em  longo prazo

Oral • depuração renal rápida (t½ 0,5 h) • níveis  sanguíneos desprezíveis • contraindicada na  insuficiência renal • Toxicidade: desconforto gastrintestinal • neuropatias • pneumonite por  hipersensibilidade

•   Hipurato e mandelato de metenamina: oral: libera formaldeído em pH ácido na urina; usado apenas para supressão de infecções do trato urinário, e não para seu tratamento

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

P r e P A r A Ç Õ e s

D i s P o N Í V e i s

NoMe GeNÉriCo ANTIMICROBIANOS DIVERSOS Colistimetato sódico Fidaxomicina Hipurato de metenamina Mandelato de metenamina Metronidazol Mupirocina Nitrofurantoína Polimixina B (sulfato) DESINFETANTES, ANTISSÉPTICOS E ESTERILIZANTES Benzalcônio

reFerÊNCiAs Bischoff WE et al: Handwashing compliance by health care workers: The impact of introducing an accessible, alcohol-based hand antiseptic. Arch Intern Med 2000;160:1017. Chambers HF, Winston LG: Mupirocin prophylaxis misses by a nose. Ann Intern Med 2004;140:484. Gordin FM et al: Reduction in nosocomial transmission of drug-resistant bacteria after introduction of an alcohol-based hand-rub. Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26:650. Humphreys PN: Testing standards for sporicides. J Hosp Infect 2011;77:193. Louie TJ et al: Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364:422.

NoMe GeNÉriCo Gliconato de clorexidina tópico Gliconato de clorexidina, colutório: 0,12% Glutaraldeído Hexaclorofeno Iodo aquoso (solução de Lugol) Iodopovidona Nitrato de prata Nitrofurazona Ortoftalaldeído Peróxido de benzoíla Timerosal Tintura de iodo

Meyer GW: Endoscope disinfection. UpToDate 2012. Noorani A et al: Systematic review and meta-analysis of preoperative antisepsis with chlorhexidine versus povidone-iodine in clean-contaminated surgery. Br J Surg 2010;97:1614. Rutala WA, Weber DJ: New disinfection and sterilization methods. Emerg Infect Dis 2001;7:348. Tinidazole. Med Lett Drugs Ther 2004;46:70. Widmer AF, Frei R: Decontamination, disinfection, and sterilization. In: Murray PR et al (editors): Manual of Clinical Microbiology, 7th ed. American Society for Microbiology, 1999.

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o O paciente deve ser tratado com metronidazol oral, que é considerado o medicamento preferencial nos casos leves a moderados de colite associada ao C. difficile. A vancomicina oral também é uma alternativa aceita. O quarto deve

ser limpo com solução de água sanitária (5.000 ppm), por ser esporicida. Outros desinfetantes esporicidas também seriam eficazes.

C A P Í T U L O

Uso clínico dos agentes antimicrobianos

51

Harry W. Lampiris, MD, e Daniel S. Maddix, PharmD

esTuDo De CAso Um paciente alcoolista de 51 anos apresenta-se ao departamento de emergência com febre, cefaleia, rigidez da nuca e estado mental alterado há 12 horas. Os sinais vitais são pressão arterial de 90/55 mmHg, pulso de 120/min, frequência respiratória de 30/min, temperatura retal de 40ºC. O paciente se mostra minimamente responsivo à voz e não obedece aos comandos. O exame é significativo para paralisia do terceiro nervo craniano direito e rigidez da nuca. Os exames laboratoriais revelam contagem de leucócitos de 24.000/mm3 com desvio para a esquerda, mas outros valores hematológicos e bioquímicos estão dentro dos limites

O desenvolvimento de fármacos antimicrobianos representa um dos avanços mais importantes na terapêutica, tanto no controle como na cura de infecções graves e na prevenção e no tratamento de complicações infecciosas de outras modalidades terapêuticas, como quimioterapia do câncer, imunossupressão e cirurgia. No entanto, é avassaladora a evidência de que os agentes antimicrobianos são prescritos em excesso nos ambientes ambulatoriais nos Estados Unidos, e a disponibilidade de agentes antimicrobianos sem prescrição em muitos países em desenvolvimento já limitou muito as opções terapêuticas do tratamento de infecções com risco à vida, ao facilitar o desenvolvimento da resistência. Por conseguinte, o médico deve determinar em primeiro lugar se a terapia antimicrobiana é justificada para determinado paciente. As perguntas específicas que devem ser feitas incluem as seguintes: 1. Há indicação de uso de agente antimicrobiano com base nas manifestações clínicas? Ou é prudente aguardar até que essas manifestações se evidenciem? 2. Amostras clínicas apropriadas foram obtidas para estabelecer um diagnóstico microbiológico? 3. Quais são os prováveis agentes etiológicos para a doença do paciente? 4. Que medidas devem ser tomadas para proteger os indivíduos expostos ao caso-índice para evitar casos secundários,

de normalidade. Uma tomografia computadorizada (TC) craniana de emergência se mostra normal. Hemoculturas são obtidas, e uma punção lombar revela os seguintes valores do líquido cerebrospinal (LCS): leucócitos 5.000/mm3, hemácias 10/mm3, proteína 200 mg/dL, glicose 15 mg/dL (glicose sérica de 96 obtida ao mesmo tempo). A coloração de Gram do LCS revela cocos Gram-positivos em pares. Qual é o diagnóstico mais provável deste paciente? Quais organismos devem ser tratados de forma empírica? Há outras intervenções farmacológicas a serem consideradas antes da terapia antimicrobiana?

e que medidas devem ser implementadas para evitar exposição adicional? 5. Há evidência clínica (p. ex., a partir de estudos clínicos bem executados) de que a terapia antimicrobiana produzirá benefício clínico para o paciente? Uma vez identificada uma etiologia específica com base nos exames microbiológicos, as seguintes perguntas adicionais devem ser consideradas: 1. Se um determinado patógeno microbiano tiver sido identificado, é possível substituir o fármaco empírico inicial por um agente com espectro mais restrito? 2. Um único agente é suficiente ou há necessidade de combinação de agentes? 3. Quais são a dose, a via de administração e a duração da terapia ideais para o caso? 4. Quais exames específicos (p. ex., teste de sensibilidade) devem ser realizados para identificar os pacientes que não responderão ao tratamento? 5. Que medidas auxiliares podem ser realizadas para erradicar a infecção? Por exemplo, há indicação de cirurgia para remoção de tecido desvitalizado ou de corpos estranhos – ou drenagem de abscesso – nos quais os agentes antimicrobianos podem ser incapazes de penetrar? É possível reduzir a

874

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

dosagem da terapia imunossupressora nos pacientes submetidos a transplante de órgão? É possível reduzir a morbidade ou a mortalidade decorrentes da infecção diminuindo-se a resposta imunológica do hospedeiro à infecção (p. ex., com o uso de corticosteroides para tratamento da pneumonia grave por Pneumocystis jiroveci ou de meningite por Streptococcus pneumoniae)?

„ terAPiA AntimicrobiAnA emPíricA Os agentes antimicrobianos frequentemente são utilizados antes que se conheça o patógeno responsável por determinada doença ou a sensibilidade a determinado agente antimicrobiano. Esse uso de agente antimicrobiano é denominado terapia empírica (ou presuntiva), e se baseia na experiência acumulada com cada entidade clínica. A justificativa para a terapia empírica costuma ser a esperança de que a intervenção precoce melhore o resultado; na melhor das situações, isso foi estabelecido por estudos clínicos prospectivos controlados por placebo e duplo-cegos. Por exemplo, o tratamento de episódios febris nos pacientes com câncer neutropênico com terapia antimicrobiana empírica mostrou ter importantes benefícios nas avaliações de morbidade e mortalidade, ainda que o agente bacteriano específico responsável pela febre seja determinado apenas na minoria desses episódios. Por fim, há muitas patologias, como determinados episódios de pneumonia adquirida na comunidade, nas quais é difícil identificar um patógeno específico. Nesses casos, uma resposta clínica à terapia empírica pode ser um importante indício do possível patógeno. Com frequência, os sinais e sintomas da infecção são reduzidos como consequência da terapia empírica, e os resultados dos exames microbiológicos, quando disponíveis, estabelecem um diagnóstico microbiológico específico. No momento em que o organismo patogênico responsável pela doença é identificado, a terapia empírica ideal deve ser modificada para a terapia definitiva, cuja cobertura tende a ser mais estrita e a administração por período apropriado, com base nos resultados dos ensaios clínicos ou na experiência acumulada, quando não há dados de ensaios clínicos disponíveis.

Abordagem à terapia empírica O início da terapia empírica deve seguir uma abordagem específica e sistemática.

A. Formulação de um diagnóstico clínico para a infecção microbiana Usando todos os dados disponíveis, o médico deve estabelecer que há uma síndrome clínica compatível com uma infecção (p. ex., pneumonia, celulite, sinusite).

B. obtenção de amostras para exame laboratorial O exame de amostras coradas por microscopia ou o exame simples de uma amostra de urina não centrifugada para leucócitos e bactérias podem proporcionar imediatamente indícios etiológicos importantes. As culturas de sítios anatômicos selecionados (sangue, escarro, urina, líquido cerebrospinal e fezes) e os métodos sem cultura (testes de antígenos, reação em cadeia de polimerase e sorologia) também podem confirmar os agentes etiológicos específicos.

C. Formulação de um diagnóstico microbiológico A história, o exame físico e os resultados laboratoriais imediatamente disponíveis (p. ex., coloração de Gram da urina ou do escarro) podem fornecer informações altamente específicas. Por exemplo, em um homem jovem com uretrite e esfregaço corado por Gram coletado do meato uretral demonstrando diplococos Gram-negativos intracelulares, o patógeno mais provável é a Neisseria gonorrhoeae. No último caso, no entanto, o médico deve estar ciente de que uma quantidade significativa de pacientes com uretrite gonocócica apresenta colorações de Gram negativas para o organismo, e que um número significativo de pacientes com uretrite gonocócica é portador de infecção concomitante por clamídias, que não são demonstradas no esfregaço corado por Gram.

D. Determinação da necessidade da terapia empírica Uma decisão clínica importante é iniciar ou não a terapia empírica com base, em parte, na experiência e, em parte, nos dados de ensaios clínicos. A terapia empírica está indicada em caso de risco significativo de morbidade grave se a terapia for postergada até que se detecte um patógeno específico com as análises laboratoriais. Em outros cenários, a terapia empírica pode estar indicada por motivos de saúde pública e não por desfechos superiores da terapia demonstrados em pacientes específicos. Por exemplo, a uretrite em um jovem sexualmente ativo normalmente requerer tratamento para N. gonorrhoeae e Chlamydia trachomatis independentemente de haver confirmação microbiológica no momento do diagnóstico. Justifica-se a terapia empírica em razão do risco de não adesão às consultas de acompanhamento nessa população, o que poderia levar à transmissão desses patógenos sexualmente transmissíveis.

e. instituição do tratamento A seleção da terapia empírica pode basear-se no diagnóstico microbiológico ou em um diagnóstico clínico sem indícios microbiológicos disponíveis. Quando não há informação microbiológica disponível, o espectro antimicrobiano do agente ou dos agentes escolhidos necessariamente deve ser mais amplo, levando em consideração os patógenos mais provavelmente responsáveis pela doença do paciente.

escolha do agente antimicrobiano A seleção entre vários agentes depende de fatores do hospedeiro, que incluem: (1) estados patológicos concomitantes (p. ex., Aids, neutropenia em razão do uso de quimioterapia citotóxica, transplante de órgão, doença renal ou hepática crônica grave) ou uso de medicamentos imunossupressores; (2) efeitos medicamentosos adversos prévios; (3) eliminação ou destoxificação prejudicada do fármaco (pode ser geneticamente predeterminada, porém, com maior frequência, está associada à função renal ou hepática prejudicada em razão de doença subjacente); (4) idade do paciente; (5) gravidez; e (6) exposição epidemiológica (p. ex., exposição a animal de estimação ou familiar doente, hospitalização recente, viagem recente, exposição ocupacional ou novo parceiro sexual). Os fatores farmacológicos incluem: (1) cinética de absorção, distribuição e eliminação; (2) capacidade do fármaco de ser liberado no local da infecção; (3) toxicidade potencial do agente; e (4) interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas com outros fármacos.

CAPÍTuLo 51

O conhecimento da sensibilidade de um organismo a um agente específico em um ambiente hospitalar ou comunitário é importante na seleção da terapia empírica. Diferenças farmacocinéticas entre agentes com espectros antimicrobianos similares podem ser exploradas para reduzir a frequência de administração (p. ex., a ceftriaxona, ertapeném ou daptomicina podem ser convenientemente administrados uma vez a cada 24 horas). Por fim, existem cada vez mais considerações referentes ao custo da terapia antimicrobiana, principalmente quando múltiplos agentes com eficácia e toxicidade comparáveis estão disponíveis para uma infecção específica. A mudança de antibióticos intravenosos para orais em caso de administração prolongada pode ser particularmente custo-efetiva. Nas Tabelas 51-1 e 51-2, encontram-se breves orientações sobre a terapia empírica com base no suposto diagnóstico microbiano e no sítio da infecção.

„ terAPiA AntimicrobiAnA de infecções com etiologiA conhecidA interPretAçÃo dos resultAdos dA culturA As amostras adequadamente obtidas e processadas para cultura costumam fornecer informações confiáveis sobre a etiologia da infecção. A falta de diagnóstico microbiológico confirmatório pode decorrer do seguinte: 1. Erro de amostragem, por exemplo, obtenção de culturas após iniciar antibioticoterapia, ou contaminação das amostras enviadas para cultura. 2. Organismos não cultiváveis ou de crescimento lento (Histoplasma capsulatum, Bartonella ou espécies de Brucella), para os quais as culturas frequentemente costumam ser descartadas antes que tenha ocorrido crescimento suficiente para a detecção. 3. Solicitação de cultura para bactérias quando a infecção é causada por outros organismos. 4. Não reconhecimento da necessidade de meios especiais ou de técnicas de isolamento (p. ex., ágar com carvão para extrato de levedura para o isolamento de espécies de Legionella, sistema de cultura em tecidos em frasco-prateleira para isolamento rápido do citomegalovírus).

Uso clínico dos agentes antimicrobianos

875

antimicrobiano atóxico com espectro restrito. Os testes medem a concentração do fármaco necessária para inibir o crescimento do organismo (concentração inibitória mínima [CIM]) ou para matar o organismo (concentração bactericida mínima [CBM]). Os resultados desses exames podem então ser correlacionados com as concentrações medicamentosas conhecidas nos diversos compartimentos orgânicos. Apenas as CIMs são rotineiramente medidas na maioria das infecções, ao passo que, nas infecções em que a terapia bactericida se faz necessária para a erradicação da infecção (p. ex., meningite, endocardite, sepse em hospedeiro granulocitopênico), as determinações da CBM algumas vezes podem ser úteis.

Métodos de exame especializados A. ensaio da β-lactamase Para algumas bactérias (p. ex. espécies de Haemophilus), os padrões de sensibilidade das cepas são similares, exceto pela produção de β-lactamase. Nesses casos, talvez não haja necessidade de testes de sensibilidade extensos, que podem ser substituídos por um teste direto para β-lactamase usando um substrato β-lactâmico cromogênico (disco de nitrocefina).

B. estudos de sinergia Os estudos de sinergia são testes in vitro que tentam medir interações medicamentosas sinérgicas, aditivas, indiferentes ou antagônicas. Em geral, esses testes não foram padronizados e não mantiveram boa correlação com o resultado clínico. (Ver seção “Combinações de fármacos antimicrobianos” para mais detalhes.)

monitorAçÃo dA resPostA terAPÊuticA: durAçÃo dA terAPiA

orientAçÃo dA terAPiA AntimicrobiAnA PArA infecções estAbelecidAs

A resposta terapêutica pode ser monitorada por meios microbiológicos ou clínicos. As culturas das amostras coletadas a partir de sítios infectados devem finalmente se tornar estéreis ou demonstrar a erradicação do patógeno, sendo úteis para documentar recidiva ou recorrência. As culturas de acompanhamento também podem ser úteis para detectar superinfecções ou desenvolvimento da resistência. Clinicamente, as manifestações sistêmicas da infecção do paciente (mal-estar, febre, leucocitose) devem diminuir e as manifestações clínicas devem melhorar (p. ex., conforme demonstrado pela depuração dos infiltrados radiográficos ou pela diminuição da hipoxemia na pneumonia). A duração da terapia definitiva necessária para a cura depende do patógeno, do local da infecção e de fatores do hospedeiro (os pacientes imunocomprometidos geralmente requerem cursos de tratamento mais longos). Há dados exatos sobre a duração da terapia para algumas infecções (p. ex., faringite estreptocócica, sífilis, gonorreia, tuberculose e meningite criptocócica). Em muitas outras situações, a duração da terapia é determinada de forma empírica. Para as infecções recorrentes (p. ex., sinusite, infecções do trato urinário), séries mais prolongadas de terapia antimicrobiana ou intervenção cirúrgica frequentemente são necessárias para a erradicação.

Testes de sensibilidade

insucesso clínico da terapia antimicrobiana

O teste de patógenos bacterianos in vitro para sua sensibilidade a agentes antimicrobianos é extremamente valioso na confirmação da sensibilidade, sendo ideal para um fármaco

Quando o paciente apresenta uma resposta clínica ou microbiológica inadequada à terapia antimicrobiana selecionada por testes de sensibilidade in vitro, deve ser feita uma investigação

Mesmo em um cenário de doença infecciosa clássica para a qual as técnicas de isolamento estão estabelecidas há décadas (p. ex., pneumonia pneumocócica, tuberculose pulmonar, faringite estreptocócica), a sensibilidade da técnica de cultura pode ser inadequada para identificar todos os casos da doença.

876

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 51-1 Terapia antimicrobiana empírica com base na etiologia microbiológica Patógeno ou doença suspeitos ou comprovados

Fármacos de primeira escolha

Fármacos alternativos

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

SMZ-TMP,1 cefalosporinas (segunda ou terceira geração)2

Quinolona,3 macrolídeo4

Neisseria gonorrhoeae

Ceftriaxona, cefixima

Espectinomicina, azitromicina

Neisseria meningitidis

Penicilina G

Cloranfenicol, ceftriaxona, cefotaxima

E. coli, Klebsiella, Proteus

Cefalosporinas (primeira ou segunda geração),2 SMZ-TMP1

Quinolona,3 aminoglicosídeo5

Enterobacter, Citrobacter, Serratia

SMZ-TMP,1 quinolonas,3 carbapeném6

Penicilina antipseudomona,7 aminoglicosídeo,5 cefepima

Shigella

Quinolona3

SMZ-TMP,1 ampicilina, azitromicina, ceftriaxona

Cocos Gram-negativos (aeróbios)

Bastonetes Gram-negativos (aeróbios)

3

Salmonella

Quinolona, ceftriaxona

Cloranfenicol, ampicilina, SMZ-TMP1

Campylobacter jejuni

Eritromicina ou azitromicina

Tetraciclina, quinolona3

Espécies de Brucella

Doxiclina + rifampicina ou aminoglicosídeo5

Cloranfenicol + aminoglicosídeo5 ou SMZ-TMP1

Helicobacter pylori

Inibidor da bomba de prótons + amoxicilina + claritromicina

Bismuto + metronidazol + tetraciclina + inibidor da bomba de prótons

Espécies de Vibrio

Tetraciclina

Quinolona,3 SMZ-TMP1

Pseudomonas aeruginosa

Penicilina antipseudomona ± aminoglicosídeo5

Penicilina antipseudomona ± quinolona,3 cefepima, ceftazidima, carbapenêmico antipseudomona,6 ou aztreonam ± aminoglicosídeo5

Burkholderia cepacia (anteriormente Pseudomonas cepacia)

SMZ-TMP1

Ceftazidima, cloranfenicol

Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia)

SMZ-TMP1

Minociclina, ticarcilina-clavulanato, tigeciclina, ceftazidima, quinolona3

Espécies de Legionella

Azitromicina ou quinolona3

Claritromicina, eritromicina

Streptococcus pneumoniae

Penicilina8

Doxiciclina, ceftriaxona, quinololona antipneumococos,3 macrolídeo,4 linezolida

Streptococcus pyogenes (grupo A)

Penicilina, clindamicina

Eritromicina, cefalosporina (primeira geração)2

Streptococcus agalactiae (grupo B)

Penicilina (± aminoglicosídeo5)

Vancomicina

Estreptococos viridans

Penicilina

Cefalosporina (primeira ou terceira geração),2 vancomicina

β-lactamase negativo

Penicilina

Cefalosporina (primeira geração),2 vancomicina

β-lactamase positivo

Penicilina resistente à penicilinase9

Idêntico ao anterior

Resistente à meticilina

Vancomicina

SMZ-TMP,1 minociclina, linezolida, daptomicina, tigeciclina

Espécies de Enterococcus10

Penicilina ± aminoglicosídeo5

Vancomicina ± aminoglicosídeo5

Espécies de Bacillus (não anthracis)

Vancomicina

Imipeném, quinolona,3 clindamicina

Espécies de Listeria

Ampicilina (± aminoglicosídeo5)

Cocos Gram-positivos (aeróbios)

Staphylococcus aureus

Bastonetes Gram-positivos (aeróbios) SMZ-TMP1

1

Sulfadiazina, SMZ-TMP

Minociclina, imipeném, amicacina, linezolida

Gram-positivas (clostrídeos, Peptococcus, Actinomyces, Peptostreptococcus)

Penicilina, clindamicina

Vancomicina, carbapenêmico,6 cloranfenicol

Clostridium difficile

Metronidazol

Vancomicina, bacitracina

Bacteroides fragilis

Metronidazol

Cloranfenicol, carbapenêmico,6 combinações de β-lactâmico/inibidor da β-lactamase, clindamicina

Fusobacterium, Prevotella, Porphyromonas

Metronidazol, clindamicina, penicilina

Como para B. fragilis

Espécies de Nocardia Bactérias anaeróbias

(continua)

CAPÍTuLo 51

Uso clínico dos agentes antimicrobianos

877

TABeLA 51-1 Terapia antimicrobiana empírica com base na etiologia microbiológica (Continuação) Patógeno ou doença suspeitos ou comprovados

Fármacos de primeira escolha

Fármacos alternativos

Isoniazida + rifampicina + etambutol + pirazinamida

Estreptomicina, moxifloxacino, amicacina, etionamida, ciclosserina, PAS, linezolida

Micobactérias Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae Multibacilar

Dapsona + rifampicina + clofazimina

Paucibacilar

Dapsona + rifampicina

Mycoplasma pneumoniae

Tetraciclina, eritromicina

Azitromicina, claritromicina, quinolona3

Chlamydia C. trachomatis

Tetraciclina, azitromicina

Clindamicina, ofloxacino

C. pneumoniae

Tetraciclina, eritromicina

Claritromicina, azitromicina

C. psittaci

Tetraciclina

Cloranfenicol

Doxiciclina

Eritromicina, cloranfenicol, penicilina

Inicial

Doxiciclina, amoxicilina

Cefuroxima axetila, penicilina

Tardia

Ceftriaxona

espiroquetas Borrelia recurrentis Borrelia burgdorferi

Espécies de Leptospira

Penicilina

Tetraciclina

Espécies de Treponema

Penicilina

Tetraciclina, azitromicina, ceftriaxona

Espécies de Aspergillus

Voriconazol

Anfotericina B, itraconazol, caspofungina

Espécies de Blastomyces

Anfotericina B

Itraconazol, fluconazol

Espécies de Candida

Anfotericina B, equinocandina11

Fluconazol, itraconazol, voriconazol

Cryptococcus neoformans

Anfotericina B ± flucitosina (5-FC)

Fluconazol, voriconazol

Coccidioides immitis

Anfotericina B

Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol

Histoplasma capsulatum

Anfotericina B

Itraconazol

Mucoraceae (Rhizopus, Absidia)

Anfotericina B

Posaconazol

Sporothrix schenckii

Anfotericina B

Itraconazol

Fungos

1

O sulfametoxazol-trimetoprima (SMZ-TMP) é uma mistura de uma parte de trimetoprima com cinco de sulfametoxazol.

2

Cefalosporinas de primeira geração: cefazolina para administração parenteral; cefadroxila ou cefalexina para administração oral. Cefalosporinas de segunda-geração: cefuroxima para administração parenteral; cefaclor, cefuroxima axetila, cefprozila para administração oral. Cefalosporinas de terceira geração: ceftazidima, cefotaxima, ceftriaxona para administração parenteral; cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinir, cefditoreno para administração oral. Cefalosporina de quarta geração: cefepima para administração parenteral. Cefamicinas: cefoxitina e cefotetana para administração parenteral. 3

Quinolonas: ciprofloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino. O norfloxacino não é efetivo para tratamento de infecções sistêmicas. Gemifloxacino, levofloxacino e moxifloxacino possuem excelente atividade contra pneumococos. Ciprofloxacino e levofloxacino apresentam boa atividade contra Pseudomonas aeruginosa.

4

Macrolídeos: azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina.

5

Em geral, a estreptomicina e a gentamicina são empregadas para tratar infecções por organismos Gram-positivos, ao passo que gentamicina, tobramicina e amicacina são usadas para tratar infecções por Gram-negativos.

6

Carbapenêmicos: doripeném, ertapeném, imipeném, meropeném. O ertapeném não tem atividade contra enterococos, Acinetobacter, e P. aeruginosa.

7

Penicilina antipseudomonas: piperacilina, piperacilina/tazobactama, ticarcilina/ácido clavulânico.

8

Ver nota 3 na Tabela 51-2 para as diretrizes sobre o tratamento da meningite pneumocócica resistente à penicilina.

9

Nafcilina ou oxacilina parenteral; oral, dicloxacilina.

10

Não há esquema que seja confiavelmente bactericida para o enterococo resistente à vancomicina para o qual há extensa experiência clínica; a daptomicina possui atividade bactericida in vitro. Os esquemas reportados como eficazes incluem a nitrofurantoína (para infecção do trato urinário); os possíveis esquemas para bacteremia incluem daptomicina, linezolida e dalfopristina/quinupristina. 11

Equinocandinas: anidulafungina, caspofungina, micafungina.

878

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 51-2 Terapia antimicrobiana empírica com base no local da infecção suposto local de infecção

Patógenos comuns

Fármacos de primeira escolha

Fármacos alternativos

Aguda

Staphylococcus aureus

Vancomicina + ceftriaxona

Penicilina resistente à penicilinase1 + gentamicina

Subaguda

Estreptococos viridans, enterococos

Penicilina + gentamicina

Vancomicina + gentamicina

Criança

Haemophilus influenzae, S. aureus, estreptococos β-hemolíticos

Vancomicina + ceftriaxona

Vancomicina + ampicilina-sulbactam ou ertapeném

Adulto

S. aureus, Enterobacteriaceae, Neisseria gonorrhoeae

Vancomicina + ceftriaxona

Vancomicina + ertapeném, ou quinolona

otite média aguda, sinusite

H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis

Amoxicilina

Amoxicilina-clavulanato, cefuroxima axetila, SMZ-TMP

Celulite

S. aureus, estreptococos do grupo A

Penicilina resistente à penicilinase, cefalosporina (primeira geração)2

Vancomicina, clindamicina, linezolida, daptomicina

Neonato

Estreptococo do grupo B, Escherichia coli, Listeria

Ampicilina + cefalosporina (terceira geração)

Ampicilina + aminoglicosídeo, cloranfenicol, meropeném

Criança

H. influenzae, pneumococo, meningococo

Ceftriaxona ou cefotaxima ± vancomicina3

Cloranfenicol, meropeném

Adulto

Pneumococo, meningococo

Ceftriaxona, cefotaxima

Vancomicina + ceftriaxona ou cefotaxima3

Coliformes, Bacteroides fragilis

Metronidazol + cefalosporina (terceira geração), piperacilina/ tazobactam

Carbapenêmico, tigeciclina

endocardite bacteriana

Artrite séptica

Meningite

Peritonite por víscera rompida Pneumonia Neonato

Idêntico à meningite neonatal

Criança

Pneumococo, S. aureus, H. influenzae

Ceftriaxona, cefuroxima, cefotaxima

Ampicilina-sulbactam

Adulto (adquirida na comunidade)

Pneumococcus, Mycoplasma, Legionella, H. influenzae, S. aureus, Chlamydophila pneumonia, coliformes

Paciente ambulatorial: macrolídeo,4 amoxicilina, tetraciclina

Paciente ambulatorial: quinolona

Paciente internado: macrolídeo4+ cefotaxima, ceftriaxona, ertapeném ou ampicilina

Paciente internado: doxiciclina + cefotaxima, ceftriaxona, ertapeném ou ampicilina; quinolona respiratória5

septicemia6

Quaisquer

Vancomicina + cefalosporina (terceira geração) ou piperacilina/tazobactam ou imipeném ou meropeném

septicemia com granulocitopenia

Quaisquer

Penicilina antipseudomonas + aminoglicosídeo; ceftazidima; cefepima; imipeném ou meropeném; considerar adição de terapia antifúngica sistêmica quando a febre persistir além de cinco dias com terapia empírica

1

Ver nota 9, Tabela 51-1. Ver nota 2, Tabela 51-1. 3 Quando a meningite por pneumococo resistente à penicilina é suspeitada, recomenda-se a terapia empírica com esse esquema. 4 Podem ser usadas eritromicina, claritromicina ou azitromicina (um azalídeo). 5 As quinolonas empregadas para tratar as infecções pneumocócicas incluem levofloxacino, moxifloxacino e gemifloxacino. 6 Medicamentos imunomoduladores auxiliares, como a drotrecogina-alfa, também podem ser considerados para pacientes com sepse grave. 2

sistemática para determinar a causa do fracasso. Erros nos testes de sensibilidade são raros, porém os resultados originais devem ser confirmados por testes repetidos. A dose e a absorção do fármaco devem ser verificadas e testadas diretamente com determinações séricas, contagem de comprimidos ou terapia diretamente observada. Os dados clínicos devem ser revistos para determinar se a função imune do paciente está adequada e, quando não estiver, o que pode ser feito para maximizá-la. Por exemplo, há granulócitos em quantidade suficiente e há infecção por HIV, desnutrição

ou neoplasia não diagnosticada? A presença de abscessos ou corpos estranhos também deve ser considerada. Por fim, a cultura e os testes de sensibilidade devem ser repetidos para determinar se ocorreu superinfecção por outro organismo ou se o patógeno original desenvolveu resistência medicamentosa.

fArmAcodinÂmicA AntimicrobiAnA O tempo de concentração do fármaco está intimamente relacionado com o efeito antimicrobiano no local da infecção e

CAPÍTuLo 51

com quaisquer efeitos tóxicos. Os fatores farmacodinâmicos incluem testes de sensibilidade do patógeno, atividade bactericida versus bacteriostática do fármaco, sinergismo, antagonismo e efeitos pós-antibióticos dos medicamentos. Junto com a farmacocinética, as informações farmacodinâmicas permitem a seleção dos esquemas posológicos ideais dos antimicrobianos.

Atividade bacteriostática versus bactericida Os agentes antibacterianos podem ser classificados como bacteriostáticos ou bactericidas (Tabela 51-3). Para os agentes principalmente bacteriostáticos, as concentrações inibitórias do fármaco são muito menores que as concentrações bactericidas. Em geral, os agentes ativos contra a parede celular são bactericidas e os fármacos que inibem a síntese proteica são bacteriostáticos. A classificação dos agentes antibacterianos como bactericidas ou bacteriostáticos tem limitações. Alguns agentes que são considerados bacteriostáticos podem ser bactericidas contra determinados organismos. Por outro lado, os enterococos são inibidos, mas não mortos, por vancomicina, penicilina ou ampicilina usadas como agentes únicos. Os agentes bacteriostáticos e bactericidas são equivalentes para o tratamento da maioria das doenças infecciosas em hospedeiros imunocompetentes. Os agentes bactericidas devem ser selecionados em vez dos bacteriostáticos nas circunstâncias em que as defesas locais ou sistêmicas do hospedeiro estiverem comprometidas. Esses agentes são necessários para tratamento da endocardite e de outras infecções endovasculares, meningite e infecções em pacientes neutropênicos com câncer. Os agentes bactericidas podem ser divididos em dois grupos: agentes que produzem morte dependente da concentração (p. ex., aminoglicosídeos e quinolonas) e agentes que produzem morte dependente do tempo (p. ex., β-lactâmicos e vancomicina). Para os medicamentos cuja ação letal seja dependente da concentração, a velocidade e a extensão da morte aumentam em razão direta da concentração do fármaco. A morte dependente da concentração é um dos fatores farmacodinâmicos responsáveis pela eficácia da administração única diária dos aminoglicosídeos. Para os fármacos cuja ação letal dependa do tempo, a atividade bactericida persiste enquanto as concentrações séricas forem maiores que a CBM.

TABeLA 51-3 Agentes antibióticos bactericidas e bacteriostáticos

Uso clínico dos agentes antimicrobianos

879

efeito pós-antibiótico A supressão persistente do crescimento bacteriano após exposição limitada a um agente antimicrobiano é conhecida como efeito pós-antibiótico (PAE, de postantibiotic effect). O PAE pode ser expresso matematicamente, como se segue: PAE = T − C

onde T é o tempo necessário para que a contagem viável na cultura de teste (in vitro) aumente dez vezes acima da contagem observada imediatamente antes da suspensão do fármaco, e C é o tempo necessário para que a contagem em uma cultura não tratada aumente dez vezes acima da contagem observada imediatamente após o término do mesmo procedimento empregado na cultura de teste. O PAE reflete o tempo necessário para que as bactérias voltem ao crescimento logarítmico. Os mecanismos propostos incluem: (1) recuperação lenta após lesão não letal reversível das estruturas celulares; (2) persistência do fármaco em um local de ligação ou dentro do espaço periplasmático; e (3) necessidade de sintetizar novas enzimas antes de retomar o crescimento. A maioria dos antimicrobianos apresenta PAE in vitro significativos (≥ 1,5 hora) contra cocos Gram-positivos sensíveis (Tabela 51-4). Os antimicrobianos com PAE significativos contra bacilos Gram-negativos limitam-se aos carbapenêmicos e aos agentes que inibem a síntese proteica ou do DNA. Os PAE in vivo geralmente são muito maiores que os in vitro. Acredita-se que isso decorra do aumento leucocitário pós-antibiótico (PALE, de postantibiotic leukocyte enhancement) e à exposição das bactérias a concentrações de antibióticos subinibitórias. A eficácia dos esquemas de dose única diária se deve, em parte, ao PAE. Os aminoglicosídeos e as quinolonas possuem PAE dependentes de concentração; assim, as doses altas de aminoglicosídeos administradas uma vez ao dia resultam em atividade bactericida

TABeLA 51-4 Agentes antibacterianos com efeitos pós-antibióticos in vitro ≥ 1,5 hora Contra cocos Gram-positivos

Contra bacilos Gram-negativos

Aminoglicosídeos

Aminoglicosídeos

Antibióticos glicopeptídicos

Carbapenêmicos

Carbapenêmicos

Cloranfenicol

Cefalosporinas

Quinolonas

Agentes bactericidas

Agentes bacteriostáticos

Cetolídeos

Rifampicina

Aminoglicosídeos

Clindamicina

Clindamicina

Tetraciclinas

Antibióticos β-lactâmicos

Cloranfenicol

Cloranfenicol

Tigeciclina

Antibióticos glicopeptídicos

Etambutol

Daptomicina

Bacitracina

Macrolídeos

Estreptograminas

Cetolídeos

Nitrofurantoína

Macrolídeos

Daptomicina

Novobiocina

Oxazolidinonas

Estreptograminas

Oxazolidinonas

Penicilinas

Isoniazida

Sulfonamidas

Quinolonas

Metronidazol

Tetraciclinas

Rifampicina

Pirazinamida

Tigeciclina

Sulfonamidas

Polimixinas

Trimetoprima

Tetraciclinas

Quinolonas

Tigeciclina

Rifampicina

Trimetoprima

880

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

aumentada e em PAE estendidos. Essa combinação dos efeitos farmacodinâmicos permite que concentrações séricas de aminoglicosídeos abaixo das CIM dos organismos-alvo se mantenham efetivas por períodos estendidos.

meningite, no entanto, as concentrações de muitos antimicrobianos no líquido cerebrospinal aumentam (Tabela 51-6).

considerAções fArmAcocinéticAs

Para muitos agentes antimicrobianos, a relação entre dose e resultado terapêutico está bem estabelecida, sendo que a monitoração das concentrações séricas é desnecessária para esses fármacos. Para justificar a monitoração rotineira da concentração sérica, deve-se estabelecer que: (1) há relação direta entre concentrações medicamentosas e eficácia ou toxicidade; (2) há variabilidade substancial interpacientes nas concentrações séricas com as doses preconizadas; (3) a diferença entre concentrações séricas terapêuticas e tóxicas é pequena; (4) a determinação clínica de eficácia ou toxicidade do fármaco é tardia ou difícil; e (5) há disponibilidade de ensaio acurado. Na prática clínica, a monitoração da concentração sérica é rotineiramente realizada nos pacientes tratados com aminoglicosídeos ou vancomicina. Demonstrou-se que a monitoração da concentração sérica de flucitosina reduz a toxicidade quando as doses são ajustadas para manter concentrações máximas inferiores a 100 mcg/mL.

Via de administração Muitos agentes antimicrobianos possuem propriedades farmacocinéticas similares quando administrados por via oral ou parenteral (i.e., tetraciclinas, sulfametoxazol-trimetoprima, quinolonas, cloranfenicol, metronidazol, clindamicina, rifampicina, linezolida e fluconazol). Na maioria dos casos, a terapia oral com esses fármacos é igualmente eficaz, menos dispendiosa e resulta em menos complicações que a parenteral. A via intravenosa é a preferida nas seguintes situações: (1) pacientes em estado crítico; (2) pacientes com meningite ou endocardite bacteriana; (3) pacientes com náuseas, vômitos, gastrectomia ou doenças que possam comprometer a absorção oral, e (4) nos casos de antimicrobianos mal absorvidos com a administração oral.

Condições que modificam a farmacocinética do antimicrobiano Diversas doenças e estados fisiológicos alteram a farmacocinética de agentes antimicrobianos. O comprometimento da função renal ou hepática pode resultar em redução da eliminação. A Tabela 51-5 lista os fármacos que requerem redução da dose nos pacientes com insuficiência renal ou hepática. A não redução da dose do agente antimicrobiano nesses pacientes pode provocar efeitos tóxicos. Em contrapartida, os pacientes com queimaduras, fibrose cística ou trauma podem necessitar de aumento da dose de determinados agentes. A farmacocinética dos antimicrobianos também está alterada em idosos (ver Capítulo 60), neonatos (ver Capítulo 59) e gestantes.

Concentrações medicamentosas nos líquidos orgânicos A maioria dos agentes antimicrobianos se distribui bem na maior parte dos líquidos e tecidos orgânicos. A penetração no líquido cerebrospinal é uma exceção. Muitos não penetram em extensão significativa nas meninges não inflamadas. Na presença de

Monitoração das concentrações séricas de agentes antimicrobianos

„ mAnejo dA toxicidAde do AntimicrobiAno Considerando o grande número de antibióticos disponíveis, geralmente é possível selecionar uma alternativa efetiva para os pacientes que evoluam com toxicidade medicamentosa grave (Tabela 51-1). Contudo, para algumas infecções, não há alternativas efetivas ao fármaco preferencial. Por exemplo, nos pacientes com neurossífilis e história de anafilaxia à penicilina, é necessário realizar testes cutâneos e dessensibilização para a penicilina. É importante obter uma história clara de alergia ao fármaco e de outras reações medicamentosas adversas. Um paciente com alergia documentada a antibióticos deve portar um cartão com o nome do fármaco e a descrição da reação. A reatividade cruzada entre penicilinas e cefalosporinas é menor que 10%. As cefalosporinas podem ser administradas aos pacientes com erupções maculopapulares induzidas por penicilina, mas devem ser evitadas naqueles com história de reações de hipersensibilidade imediata induzidas por penicilina. Por outro lado,

TABeLA 51-5 Agentes antimicrobianos que requerem ajuste da dose ou que estão contraindicados nos pacientes com comprometimento renal ou hepático Ajuste de dose necessário no comprometimento renal Aciclovir, amantadina, aminoglicosídeos, aztreonam, carbapenêmicos, cefalosporinas,1 claritromicina, colistina, ciclosserina, daptomicina, didanosina, entricitabina, estavudina, etambutol, etionamida, fanciclovir, fluconazol, flucitosina, foscarnete, ganciclovir, lamivudina, penicilinas,2 polimixina B, pirazinamida, quinolonas,3 rifabutina, rimantadina, sulfametoxazol-trimetoprima, telavancina, telbivudina, telitromicina, tenofovir, terbinafina, valaciclovir, vancomicina, zidovudina 1

Exceto ceftriaxona.

2

Exceto penicilinas antiestafilocócicas (p. ex., nafcilina e dicloxacilina).

3

Exceto moxifloxacino.

4

Exceto doxiciclina e possivelmente minociclina.

Contraindicados no comprometimento renal

Ajuste de dose necessário no comprometimento hepático

Ácido nalidíxico, cidofovir, metenamina, nitrofurantoína, sulfonamidas (ação longa), tetraciclinas4

Abacavir, atazanavir, caspofungina, cloranfenicol, clindamicina, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, metronidazol, rimantadina, tigeciclina

CAPÍTuLo 51

TABeLA 51-6 Penetração de antimicrobianos selecionados no líquido cerebrospinal (LCs) Agente antimicrobiano

Concentração no LCs (meninges não inflamadas) como % da concentração sérica

Concentração no LCs (meninges inflamadas) como % da concentração sérica

Ampicilina

2-3

2-100

Aztreonam

2

5

Cefepima

0-2

4-12

Cefotaxima

22,5

27-36

Ceftazidima

0,7

20-40

Ceftriaxona

0,8-1,6

16

Cefuroxima

20

17-88

Ciprofloxacino

6-27

26-37

Imipeném

3,1

11-41

Meropeném

0-7

1-52

Nafcilina

2-15

5-27

Penicilina G

1-2

8-18

Sulfametoxazol

40

12-47

Trimetoprima

< 41

12-69

Vancomicina

0

1-53

o aztreonam não apresenta reação cruzada com as penicilinas e pode ser administrado com segurança para pacientes com história de anafilaxia induzida por penicilina. Para reações leves, talvez seja possível manter a terapia com o uso de agentes auxiliares ou com redução da dose. As reações adversas aos antimicrobianos ocorrem com maior frequência em diversos grupos, incluindo neonatos, pacientes geriátricos, com insuficiência renal e com Aids. O ajuste da dose dos fármacos listados na Tabela 51-5 é essencial para a prevenção dos efeitos colaterais nos pacientes com insuficiência renal. Além disso, vários agentes estão contraindicados nos pacientes com comprometimento renal em razão do aumento na frequência de toxicidade grave (Tabela 51-5). Ver capítulos anteriores para discussões sobre fármacos específicos.

„ combinAções de fármAcos AntimicrobiAnos justificAtiVA PArA A terAPiA AntimicrobiAnA combinAdA Muitas infecções devem ser tratadas com um único agente antimicrobiano. Embora haja indicações para terapia combinada, na prática clínica as combinações antimicrobianas frequentemente são utilizadas de forma excessiva. O uso desnecessário dessas combinações aumenta a toxicidade e os custos, podendo ocasionalmente resultar em redução da eficácia em razão de antagonismo entre os fármacos. As combinações antimicrobianas devem ser selecionadas por um ou mais dos seguintes motivos:

Uso clínico dos agentes antimicrobianos

881

1. Prover terapia empírica de amplo espectro nos pacientes em estado grave. 2. Tratar infecções polimicrobianas (como os abscessos intraabdominais, que costumam ser causados por uma combinação de organismos Gram-negativos aeróbios e anaeróbios e enterococos). A combinação antimicrobiana escolhida deve cobrir os patógenos mais comuns conhecidos ou suspeitos, mas não precisa cobrir todos os possíveis patógenos. A disponibilidade de antimicrobianos com excelente cobertura polimicrobiana (p. ex., combinações com inibidores da β-lactamase ou carbapenêmicos) pode reduzir a necessidade de terapia combinada em cenário de infecção polimicrobiana. 3. Reduzir o surgimento de cepas resistentes. O valor da terapia combinada nesse cenário foi demonstrado claramente para a tuberculose. 4. Reduzir a toxicidade relacionada com a dose ao empregar doses menores de um ou mais componentes do esquema medicamentoso. O uso da flucitosina em combinação com a anfotericina B para tratamento de meningite criptocócica em pacientes não infectados por HIV permite reduzir a dose de anfotericina B, com redução da nefrotoxicidade induzida pelo medicamento. 5. Obter aumento da ação bactericida ou inibitória. Esse uso das combinações antimicrobianas será discutido a seguir.

sinergismo e AntAgonismo Quando os efeitos inibitórios ou letais de dois ou mais antibióticos utilizados em conjunto são muito maiores que os observados quando os medicamentos são utilizados individualmente, diz-se que ocorreu sinergismo. O sinergismo é marcado por redução de quatro vezes ou mais na CIM ou na CBM de cada fármaco quando usados em combinação versus quando usados isoladamente. Ocorre antagonismo quando os efeitos inibitórios ou letais combinados de dois ou mais fármacos antimicrobianos são muito menores que os observados quando os fármacos são utilizados individualmente.

Mecanismos de ação sinérgica A necessidade de combinações sinérgicas de antimicrobianos foi claramente estabelecida para o tratamento da endocardite enterocócica. A atividade bactericida é essencial para o tratamento ideal da endocardite bacteriana. Penicilina ou ampicilina em combinação com gentamicina ou estreptomicina é superior à monoterapia com penicilina ou vancomicina. Quando testadas separadamente, as penicilinas e a vancomicina são apenas bacteriostáticas contra os isolados enterocócicos sensíveis. Entretanto, quando esses agentes são combinados com um aminoglicosídeo, o resultado é atividade bactericida. A adição de gentamicina ou estreptomicina à penicilina permite reduzir a duração da terapia para pacientes selecionados com endocardite por Streptococcus viridans. Há alguma evidência de que as combinações sinérgicas de antimicrobianos possam ser benéficas no tratamento de infecções por bacilos Gram-negativos em pacientes febris e neutropênicos com câncer, bem como nas infecções sistêmicas causadas por Pseudomonas aeruginosa. Outras combinações antimicrobianas sinérgicas mostraram-se mais efetivas que a monoterapia com cada componente. A associação sulfametoxazol-trimetoprima foi empregada com sucesso no tratamento de infecções bacterianas e na pneumonia

882

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

por P. jiroveci (carinii)*. Os inibidores da β-lactamase restauram a atividade dos β−lactâmicos intrinsecamente ativos, mas hidrolisáveis, contra organismos como Staphylococcus aureus e Bacteroides fragilis. Foram estabelecidos três mecanismos principais de sinergismo antimicrobiano: 1. Bloqueio de etapas sucessivas em uma sequência metabólica: o sulfametoxazol-trimetoprima é o exemplo mais bem conhecido desse mecanismo de sinergia (ver Capítulo 46). O bloqueio de duas etapas sequenciais na via do ácido fólico pelo sulfametoxazol-trimetoprima resulta em inibição muito mais completa do crescimento que a alcançada por qualquer um dos componentes isoladamente. 2. Inibição da inativação enzimática: a inativação enzimática de antibióticos β-lactâmicos é um mecanismo importante de resistência a antibióticos. A inibição da β-lactamase por seus fármacos inibidores (p. ex., sulbactam) resulta em sinergismo. 3. Aumento da captação dos agentes antimicrobianos: as penicilinas e outros agentes ativos na parede celular podem aumentar a captação de aminoglicosídeos por inúmeras bactérias, inclusive estafilococos, enterococos, estreptococos e P. aeruginosa. Acredita-se que os enterococos sejam intrinsecamente resistentes aos aminoglicosídeos em razão das barreiras de permeabilidade. De modo similar, acredita-se que a anfotericina B aumente a captação de flucitosina pelos fungos.

Mecanismos de ação antagonista Há poucos exemplos clinicamente relevantes de antagonismo antimicrobiano. O exemplo mais evidente foi reportado em um estudo de pacientes com meningite pneumocócica. Os pacientes que foram tratados com a combinação de penicilina e clortetraciclina tiveram taxa de mortalidade de 79% em comparação com 21% nos pacientes que receberam monoterapia com penicilina (ilustrando o primeiro mecanismo definido adiante). O uso de uma combinação antimicrobiana antagônica não impede outras interações benéficas potenciais. Por exemplo, a rifampicina pode antagonizar a ação de penicilinas antiestafilocócicas contra os estafilococos. No entanto, os mesmos antibióticos podem impedir o surgimento de resistência à rifampicina. Dois mecanismos principais de antagonismo antimicrobiano foram estabelecidos: 1. Inibição da atividade bactericida por agentes bacteriostáticos: agentes bacteriostáticos, como as tetraciclinas e o cloranfenicol, podem antagonizar a ação de agentes bactericidas ativos na parede celular, porque esses agentes precisam que as bactérias estejam crescendo e se dividindo ativamente. 2. Indução da inativação enzimática: alguns bacilos Gram-negativos, inclusive espécies de Enterobacter, P. aeruginosa, Serratia marcescens e Citrobacter freundii, possuem β-lactamases indutíveis. Os antibióticos β-lactâmicos, como imipeném, cefoxitina e ampicilina, são indutores potentes da produção de β-lactamase. Quando um agente indutor é combinado a um β-lactâmico intrinsecamente ativo, porém hidrolisável, como a piperacilina, o resultado pode ser antagonismo. *O Pneumocystis jiroveci é um fungo encontrado em humanos (P. carinii infecta animais) que responde a fármacos antiprotozoários. Ver Capítulo 52.

„ ProfilAxiA AntimicrobiAnA Os agentes antimicrobianos são eficazes na prevenção de infecções em muitos cenários. A profilaxia antimicrobiana deve ser utilizada nas circunstâncias em que a eficácia tenha sido demonstrada e os benefícios superarem os riscos. A profilaxia antimicrobiana pode ser dividida em cirúrgica e não cirúrgica.

Profilaxia cirúrgica As infecções de feridas cirúrgicas formam uma das principais categorias das infecções hospitalares. O custo anual estimado dessas infecções nos Estados Unidos está acima de U$1,5 bilhão. Os critérios de classificação de feridas do National Research Council (NRC) serviram como base para a recomendação da profilaxia antimicrobiana. Os critérios do NRC consistem em quatro classes (ver Quadro “Critérios de classificação de feridas do National Research Council [NRC]”). O Study of the Efficacy of Nosocomial Infection Control (SENIC) identificou quatro fatores de risco independentes para infecções de feridas pós-operatórias: operações no abdome, operações que durem mais de duas horas, classificação de ferida contaminada ou suja, e pelo menos três diagnósticos clínicos. Os pacientes com pelo menos dois fatores de risco SENIC submetidos a procedimentos cirúrgicos limpos têm maior risco de desenvolver infecções de feridas cirúrgicas e devem receber profilaxia com antibióticos. Os procedimentos cirúrgicos que exigem profilaxia antimicrobiana incluem as operações contaminadas e limpas-contaminadas, operações específicas, como a cirurgia cardíaca com o tórax aberto, em que a infecção pós-operatória pode ser catastrófica, os procedimentos limpos que envolvam a aplicação de próteses, e qualquer procedimento em hospedeiro imunocomprometido. A operação deve implicar risco significativo de infecção no local pós-operatório ou causar contaminação bacteriana significativa. Os princípios gerais da profilaxia cirúrgica antimicrobiana são os seguintes: 1. O antibiótico deve ser ativo contra os patógenos de feridas cirúrgicas; deve-se evitar cobertura desnecessariamente ampla. 2. O antibiótico deve ter eficácia comprovada em ensaios clínicos. 3. O antibiótico deve alcançar concentrações maiores que a CIM para os patógenos suspeitos, sendo que essas concentrações devem estar presentes no momento da incisão. 4. Deve-se empregar o menor curso possível – idealmente uma dose única – do antibiótico mais eficaz e menos tóxico. 5. Os antibióticos de amplo espectro mais modernos devem ser reservados para o tratamento das infecções resistentes. 6. Quando todos os demais fatores forem iguais, deve-se utilizar o agente de menor custo. Seleção adequada e administração de profilaxia antimicrobiana são muito importantes. As indicações comuns para profilaxia cirúrgica são mostradas na Tabela 51-7. A cefazolina é o agente profilático preferencial para procedimentos de cabeça e pescoço, gastroduodenais, do trato biliar, ginecológicos e limpos. Os padrões de infecção local de ferida devem ser considerados quando se seleciona a profilaxia antimicrobiana. A seleção da vancomicina em vez da cefazolina pode ser necessária nos hospitais com altas taxas de infecções por S. aureus resistente à

CAPÍTuLo 51

Critérios de classificação de feridas do National research Council (NrC) Limpa: Procedimento eletivo, com fechamento primário; tratos respiratório, gastrintestinal, biliar, geniturinário, ou orofaríngeo não penetrados; nenhuma inflamação aguda e nenhuma ruptura na técnica, porcentagem de infecção esperada: ≤ 2%. Limpa contaminada: Caso urgente ou de emergência que de outra forma seria limpo; abertura eletiva e controlada dos tratos respiratório, gastrintestinal, biliar, ou orofaríngeo; extravasamento mínimo ou ruptura menor na técnica; porcentagem de infecção esperada: ≤ 10%. Contaminada: Inflamação não purulenta aguda; ruptura maior na técnica ou extravasamento maior de órgão oco, traumatismo perfurante ocorrido há menos de 4 horas; feridas abertas crônicas a serem enxertadas ou cobertas; porcentagem de infecção esperada: cerca de 20%. suja: Purulência ou abscesso, perfuração pré-operatória dos tratos respiratório, gastrintestinal, biliar ou orofaríngeo; traumatismo perfurante ocorrido há mais de 4 horas; porcentagem de infecção esperada: cerca de 40%.

meticilina ou S. epidermidis. O antibiótico deve estar presente em concentrações adequadas no local da cirurgia antes da incisão e durante todo o procedimento; a dose inicial depende do

Uso clínico dos agentes antimicrobianos

883

volume de distribuição, dos níveis máximos, da depuração, da ligação proteica e da biodisponibilidade. Os agentes parenterais devem ser administrados no intervalo que se inicia 60 minutos antes da incisão. Na cesariana, o antibiótico é administrado após o clampeamento do cordão umbilical. Para muitos antimicrobianos, a dose deve ser repetida caso o procedimento tenha duração acima de 2-6 horas. A profilaxia em dose única é eficaz para a maioria dos procedimentos e resulta em redução da toxicidade e da resistência. A administração inadequada da profilaxia antimicrobiana leva a taxas excessivas de infecção da ferida cirúrgica. Entre os erros comuns na profilaxia antibiótica estão seleção do antibiótico errado, administração muito precoce ou muito tardia da primeira dose, não repetição da dose durante procedimentos prolongados, duração excessiva da profilaxia e uso inadequado de antibióticos de amplo espectro.

Profilaxia não cirúrgica A profilaxia não cirúrgica inclui a administração de antimicrobianos para evitar colonização ou infecção assintomática, bem como a administração de fármacos após colonização ou inoculação de patógenos, mas antes do desenvolvimento da doença. A profilaxia não cirúrgica está indicada nos indivíduos que apresentem alto risco de exposição temporária a determinados patógenos virulentos e naqueles com risco aumentado de desenvolvimento de infecção em razão de doença subjacente (p. ex., hospedeiros imunocomprometidos). A profilaxia é mais efetiva quando direcionada contra organismos previsivelmente sensíveis aos agentes antimicrobianos. As indicações comuns e os fármacos usados na profilaxia não cirúrgica estão listados na Tabela 51-8.

TABeLA 51-7 recomendações para profilaxia antimicrobiana cirúrgica Tipo de operação

1

Patógenos comuns

Fármaco de escolha

Cardíaca (com esternotomia mediana)

Estafilococos, bastonetes Gram-negativos entéricos

Cefazolina

Não cardíaca, torácica

Estafilococos, estreptococos, bastonetes Gram-negativos entéricos

Cefazolina

Vascular (abdominal e membro inferior)

Estafilococos, bastonetes Gram-negativos entéricos

Cefazolina

Neurocirúrgica (craniotomia)

Estafilococos

Cefazolina

Ortopédica (com inserção de aparelhos)

Estafilococos

Cefazolina

Cabeça e pescoço (com entrada na orofaringe)

Staphylococcus aureus, flora oral

Cefazolina + metronidazol

Gastroduodenal

S. aureus, flora oral, bastonetes Gram-negativos

Cefazolina

Trato biliar

S. aureus, enterococos, bastonetes Gram-negativos entéricos

Cefazolina

Colorretal (cirurgia eletiva)

Bastonetes Gram-negativos entéricos, anaeróbios

Eritromicina oral + neomicina1

Colorretal (cirurgia de emergência ou obstrução)

Bastonetes Gram-negativos entéricos, anaeróbios

Cefoxitina, cefotetana, ertapeném ou cefazolina + metronidazol

Apendicectomia, não perfurada

Bastonetes Gram-negativos entéricos, anaeróbios

Cefoxitina, cefotetana ou cefazolina + metronidazol

Histerectomia

Bastonetes Gram-negativos entéricos, anaeróbios, enterococos, estreptococos do grupo B

Cefazolina, cefotetana ou cefoxitina

Cesariana

Bastonetes Gram-negativos entéricos, anaeróbios, enterococos, estreptococos do grupo B

Cefazolina

Em conjunto com preparo intestinal mecânico.

884

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 51-8 recomendações para profilaxia antimicrobiana não cirúrgica infecção a ser evitada

indicações

Fármaco de escolha

eficácia

Antraz

Suspeita de exposição

Ciprofloxacino ou doxiciclina

Proposta como efetiva

Cólera

Contatos próximos de um caso

Tetraciclina

Proposta como efetiva

Difteria

Contatos não imunizados

Penicilina ou eritromicina

Proposta como efetiva

Endocardite

Procedimentos dentários, orais ou do trato respiratório superior1 em pacientes em risco2

Amoxicilina ou clindamicina

Proposta como efetiva

Herpes simples genital

Infecção recorrente (≥ 4 episódios por ano)

Aciclovir

Excelente

Infecção perinatal por herpes simples do tipo 2

Mães com HSV primário ou HSV genital recorrente frequente

Aciclovir

Proposta como efetiva

Infecção por estreptococo do grupo B (GBS)

Mães com colonização cervical ou vaginal por GBS e seus neonatos com um ou mais dos seguintes: (a) início do trabalho de parto ou ruptura de membranas antes de 37 semanas de gestação, (b) ruptura prolongada das membranas (> 12 horas), (c) febre materna intraparto, (d) história de bacteriúria por GBS durante a gravidez, (e) mães de lactentes que apresentaram doença por GBS precoce ou com história de bacteriúria estreptocócica durante a gravidez

Ampicilina ou penicilina

Excelente

Infecção por H. influenzae do tipo B

Contatos próximos em crianças imunizadas de maneira incompleta (> 48 meses de idade)

Rifampicina

Excelente

Infecção por HIV

Profissionais de saúde expostos a sangue em caso de lesão por punção com agulha

Tenofovir/entricitabina e raltegravir

Boa

Mulheres grávidas infectadas pelo HIV que estejam com ≥ 14 semanas de gestação; neonatos de mulheres infectadas pelo HIV durante as seis primeiras semanas de vida, começando 8 a 12 horas após o nascimento

HAART3

Excelente

Influenza A e B

Pacientes geriátricos não vacinados, hospedeiros imunocomprometidos e profissionais de saúde durante surtos

Oseltamivir

Boa

Malária

Viajantes para regiões endêmicas da doença sensível à cloroquina

Cloroquina

Excelente

Viajantes para regiões endêmicas da doença resistente à cloroquina

Mefloquina, doxiciclina ou atovaquona/proguanil

Excelente

Infecção meningocócica

Contatos próximos

Rifampicina, ciprofloxacino ou ceftriaxona

Excelente

Complexo Mycobacterium avium

Pacientes HIV-positivos com contagem de CD4 < 75/µL

Azitromicina, claritromicina ou rifabutina

Excelente

Otite média

Infecção recorrente

Amoxicilina

Boa

Pertússis

Contatos próximos

Azitromicina

Excelente

Peste

Contatos próximos

Tetraciclina

Proposta como efetiva

Pneumococcemia

Crianças com asplenia ou doença falciforme

Penicilina

Excelente

Pneumonia por P. jiroveci (PCP)

Pacientes de alto risco (p. ex., Aids, leucemia, transplante)

Sulfametoxazol-trimetoprima, dapsona ou atovaquona

Excelente

Febre reumática

História de febre reumática ou cardiopatia reumática conhecida

Penicilina benzatina

Excelente

Toxoplasmose

Pacientes HIV-positivos com anticorpos IgG para Toxoplasma e contagem de CD4 < 100/µL

Sulfametoxazoltrimetoprima

Boa

Tuberculose

Indivíduos com testes cutâneos positivos para a tuberculina e uma ou mais das seguintes situações: (a) infecção por HIV, (b) contatos próximos com doença recém-diagnosticada, (c) conversão recente do teste cutâneo, (d) condições clínicas que aumentem o risco de desenvolver tuberculose, (e) idade < 35 anos

Isoniazida ou rifampicina ou isoniazida + rifapentina

Excelente

Infecções do trato urinário (ITU)

Infecção recorrente

Sulfametoxazoltrimetoprima

Excelente

1

A profilaxia é recomendada para os seguintes: procedimentos dentários que envolvam manipulação de tecido gengival ou região periapical dos dentes, ou perfuração da mucosa oral, bem como procedimentos invasivos do trato respiratório que envolvam incisão da mucosa respiratória, como tonsilectomia e adenoidectomia.

2

A profilaxia deve ser direcionada para aqueles pacientes com os seguintes fatores de risco: prótese cardíaca, endocardite bacteriana prévia, malformações cardíacas congênitas, pacientes de transplante cardíaco que evoluam com valvopatia cardíaca. 3

Terapia antirretroviral altamente ativa (HAART, highly active antiretroviral therapy). Para diretrizes atualizadas, consulte http://aidsinfo.nih.gov/.

CAPÍTuLo 51

reFerÊNCiAs American Thoracic Society: Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388. Baddour LM et al: Infective endocarditis: Diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications. Circulation 2005;111:3167. Baron EJ et al: Guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2013 recommendations by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM). Clin Infect Dis 2013;57:e22. Blumberg HM et al: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:603. Boucher HW: 10 × '20 Progress—Development of new drugs active against gramnegative bacilli: An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2013;56:1685. Bratzler DW et al: Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health Syst Pharm 2013;70:195. Gonzales R et al: Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute respiratory tract infections in adults: Background, specific aims, and methods. Ann Intern Med 2001;134:479. Gruchalla RS et al: Antibiotic allergy. N Engl J Med 2006;354:601. Jones RN, Pfaller MA: Bacterial resistance: A worldwide problem. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:379.

Uso clínico dos agentes antimicrobianos

885

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o O diagnóstico mais provável para este paciente é meningite por Streptococcus pneumoniae, a etiologia bacteriana mais comum de meningite em adultos. As outras etiologias microbiológicas possíveis são Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, e bacilos entéricos Gram-negativos. Deve-se iniciar a administração dos antibióticos intravenosos

aos quais as cepas locais desses organismos sejam sensíveis enquanto se aguarda os resultados da cultura e dos testes de sensibilidade. Além disso, o emprego de dexametasona em conjunto com a terapia antimicrobiana apropriada também se mostrou capaz de reduzir a mortalidade em adultos com meningite pneumocócica.

C A P Í T U L O

52

Fármacos antiprotozoários Philip J. Rosenthal, MD

esTuDo De CAso Uma menina norte-americana de cinco anos apresenta-se com história de uma semana de calafrios, febre e sudorese intermitentes. Ela voltou para casa duas semanas mais cedo após sair dos Estados Unidos pela primeira vez para passar três semanas com seus avós na Nigéria. A menina recebeu todas as vacinas recomendadas na infância, mas nenhum tratamento adicional antes da viagem, já que seus pais costumavam visitar seu país nativo sem consequências médicas. Três dias atrás, a menina foi examinada em uma clíni-

„ mAláriA A malária é a mais importante doença parasitária dos seres humanos, acometendo centenas de milhões de pessoas por ano. Quatro espécies de plasmódio comumente causam a malária humana: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale. Uma quinta espécie, P. knowlesi, é primariamente um patógeno de macacos, porém foi recentemente reconhecida como causa de doença humana na Ásia, incluindo doença grave. Embora todas as últimas espécies possam provocar doença significativa, o P. falciparum é responsável pela maioria das complicações graves e mortes. A resistência medicamentosa é um problema terapêutico importante, especialmente com o P. falciparum.

ciclo de VidA do PArAsitA Um mosquito anofelino inocula esporozoítos do plasmódio para iniciar a infecção humana (Figura 52-1). Os esporozoítos circulantes invadem rapidamente células hepáticas e esquizontes teciduais e, no estágio exoeritrocitário, amadurecem no fígado. Os merozoítos são subsequentemente liberados do fígado e invadem os eritrócitos. Apenas os parasitas eritrocitários causam doença clínica. Os repetidos ciclos de infecção podem levar à infecção de muitos eritrócitos e à doença grave. Os gametófitos em estágio sexual também se desenvolvem em eritrócitos antes de serem captados pelos mosquitos, onde se desenvolvem em esporozoítos infectantes.

ca ambulatorial e diagnosticada com uma síndrome viral. O exame revela uma criança letárgica, com temperatura de 39,8ºC e esplenomegalia. Ela não apresenta exantema cutâneo ou linfadenopatia. Os dados laboratoriais relevantes são hematócrito de 29,8%, plaquetas 45.000/mm3, creatinina 2,5 mg/dL (220 µmol/L), e discreto aumento da bilirrubina e das transaminases. O esfregaço sanguíneo revelou formas anelares de Plasmodium falciparum com parasitemia de 1,5%. Qual tratamento deve ser iniciado?

Na infecção por P. falciparum e P. malariae, ocorre apenas um ciclo de invasão das células hepáticas e de multiplicação, sendo que a infecção hepática cessa de forma espontânea em menos de quatro semanas. Dessa forma, o tratamento que elimina os parasitas eritrocitários irá curar essas infecções. Nas infecções por P. vivax e P. ovale, um estágio hepático latente, o hipnozoíto, não é erradicado pela maioria dos fármacos, e recidivas subsequentes podem então ocorrer após a terapia direcionada contra os parasitas eritrocitários. A erradicação de ambos os parasitas eritrocitários e hepáticos se faz necessária para curar essas infecções.

clAssificAçÃo dos fármAcos Diversas classes de fármacos antimaláricos estão disponíveis (Tabela 52-1 e Figura 52-2). Os fármacos que eliminam as formas hepáticas latentes ou em desenvolvimento são chamados de esquizonticidas teciduais; aqueles que atuam sobre os parasitas eritrocitários são esquizonticidas sanguíneos, e aqueles que matam os estágios sexuais e impedem a transmissão para os mosquitos são gametocidas. Não há qualquer agente disponível que possa isoladamente realizar com segurança a cura radical, ou seja, eliminar tanto os estágios hepáticos quanto os eritrocitários. Poucos agentes disponíveis são fármacos profiláticos causais, isto é, capazes de evitar a infecção eritrocitária. No entanto, todos os agentes quimioprofiláticos efetivos matam os parasitas eritrocitários antes que eles aumentem o suficiente em número para provocar doença clínica.

CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários

Esquizonticida sanguíneo

Gametocida

Sangue Fígado Esquizontes

Esquizonticida tecidual

Hipnozoítos

FiGurA 52-1 Ciclo de vida dos parasitas da malária. Apenas o estágio eritrocitário assexuado da infecção causa malária clínica. Todos os tratamentos antimaláricos eficazes são esquizonticidas sanguíneos que matam esse estágio. (Reproduzida de Baird JK: Effectiveness of antimalarial drugs. N Engl J Med 2005;352:1565.)

quimioProfilAxiA e trAtAmento Quando os pacientes são aconselhados sobre a prevenção da malária, é primordial enfatizar as medidas que impeçam as picadas de mosquito (p. ex., uso de repelentes de inseto, inseticidas e mosquiteiros), uma vez que os parasitas estão cada vez mais resistentes a múltiplos fármacos e nenhum esquema quimioprofilático é totalmente protetor. As recomendações atuais dos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) incluem uso de cloroquina para quimioprofilaxia nas poucas áreas infestadas apenas por parasitas da malária sensíveis à cloroquina (principalmente na ilha de São Domingos e América Central a oeste do Canal do Panamá) e mefloquina, atovaquona mais proguanil, ou doxiciclina para a maioria das demais áreas de malária, sendo que a doxiciclina é preferida para as regiões com alta prevalência de malária por P. falciparum multirresistente (principalmente as regiões fronteiriças da Tailândia) (Tabela 52-2). As recomendações dos CDC devem ser verificadas regularmente, uma vez que podem mudar em resposta a alterações no padrão de resistência e a experiência acumulada com novos medicamentos. Em algumas circunstâncias, justifica-se que os viajantes carreguem consigo suprimentos de medicamentos para o caso de apresentarem doença febril em situação em que não haja atenção médica disponível. Os esquemas de automedicação incluem as novas terapias combinadas à base de artemisinina (ver adiante), amplamente disponíveis internacionalmente (e, no caso do arteméter mais lumefantrina, nos Estados Unidos); atovaquona mais proguanil;

887

mefloquina e quinina. A maioria das autoridades não recomenda quimioprofilaxia terminal rotineira com primaquina para erradicar os estágios hepáticos latentes de P. vivax e P. ovale após uma viagem; contudo, esta conduta pode se justificar em algumas circunstâncias, em especial para viajantes com alta exposição a esses parasitas. Há muitos fármacos disponíveis para o tratamento da malária nos Estados Unidos (Tabela 52-3). As infecções não falciparum e a malária por P. falciparum de regiões sem resistência conhecida devem ser tratadas com cloroquina. Para a malária por P. vivax de regiões com suspeita de resistência à cloroquina, inclusive Indonésia e Papua Nova Guiné, devem ser empregadas outras terapias eficazes contra a malária por P. falciparum. Os casos de malária por P. vivax e P. ovale devem ser subsequentemente tratados com primaquina para erradicar as formas hepáticas. A malária por P. falciparum não complicada da maioria das regiões costuma ser tratada com atovaquona mais proguanil, porém novas combinações com artemisinina estão se tornando o padrão de atenção internacional, e uma dessas combinações, arteméter com lumefantrina, já está disponível nos Estados Unidos. Outros agentes que costumam ser efetivos contra a malária por P. falciparum resistente são a mefloquina, a quinina e a halofantrina, todas com problemas de toxicidade nas doses necessárias ao tratamento. A malária por P. falciparum grave é tratada por via intravenosa com artesunato, quinidina ou quinina (a quinina intravenosa não está disponível nos Estados Unidos).

cloroquinA A cloroquina tem sido o medicamento preferencial para tratamento e quimioprofilaxia da malária desde a década de 1940, mas sua utilidade contra o P. falciparum foi gravemente comprometida pela resistência medicamentosa. Ela permanece sendo o medicamento preferencial para tratamento do P. falciparum sensível e de outras espécies de malária humana.

Química e farmacocinética A cloroquina é uma 4-aminoquinolina sintética (Figura 52-2) formulada como sal de fosfato para uso oral. Ela é absorvida rapidamente e quase por completo no trato gastrintestinal, atinge concentrações plasmáticas máximas em cerca de três horas e é rapidamente distribuída para os tecidos. A cloroquina possui um volume de distribuição aparente muito grande, de 100 a 1.000 L/kg, e é lentamente liberada dos tecidos e metabolizada. Ela é excretada principalmente na urina, com meia-vida inicial de 3 a 5 dias, mas com meia-vida de eliminação terminal muito mais longa, de 1 a 2 meses.

Ação antimalárica e resistência Quando não limitada pela resistência, a cloroquina é um esquizonticida altamente efetivo no sangue. Ela também é moderadamente efetiva contra os gametófitos de P. vivax, P. ovale e P. malariae, mas não contra aqueles de P. falciparum. A cloroquina não é ativa contra os parasitas no estágio hepático. Ela provavelmente age concentrando-se nos vacúolos alimentares do parasita, impedindo a biocristalização do produto de clivagem da hemoglobina, o heme, em hemozoína e, assim, provocando toxicidade para o parasita por acúmulo do heme livre.

888

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

Quinolina metanóis

4-aminoquinolinas CH3 NH

CH

CH2

CH2

CH2

N

CH

CH2

C2H5

CH2

CH2

C2H5

CH N

HO CH3O

Cl

N Cloroquina N NH

Quinina

OH

HO CH2 Cl

N

C2H5

HC

C2H5

N H

N Amodiaquina

CF3

N N

CF3

N

Mefloquina

N

N

Fenantreno metanol N

HOCHCH2CH2N

Cl

CH2CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 Cl

Cl

N

Piperaquina Halofantrina

F3C

8-aminoquinolina

Cl

CH3O

Cl

N NH

CH

CH2

CH2

CH2

NH2

Cl

Cl

CH3 Primaquina

HO

CH3

N

CH3

Antagonistas do folato N

O

O

Lumefantrina

N

Quinona

S

Cl

OCH3

N H

OCH3 O

H2N

Sulfadoxina H2N N

OH O

NH2

Cl N

Atovaquona Endoperóxidos

C2H5

CH3

Pirimetamina

H3C HC Cl

O

N

NH

O

H3C

CH3

NH2 N

H2N Proguanil

FiGurA 52-2 Fórmulas estruturais de alguns fármacos antimaláricos.

O

O R2

R1

CH3

Artemisininas (múltiplas estruturas)

CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários

889

TABeLA 52-1 Principais fármacos antimaláricos Fármaco

Classe

indicação

4-aminoquinolina

Tratamento e quimioprofilaxia da infecção por parasitas sensíveis

Amodiaquina

4-aminoquinolina

Tratamento da infecção por algumas cepas de P. falciparum resistentes à cloroquina e em combinação fixa com o artesunato

Piperaquina1

Biquinolina

Tratamento da infecção por P. falciparum em combinação fixa com a di-hidroartemisinina

Quinina

Quinolina metanol

Tratamento oral e intravenoso1 das infecções por P. falciparum

Quinidina

Quinolina metanol

Terapia intravenosa das infecções graves por P. falciparum

Mefloquina

Quinolina metanol

Quimioprofilaxia e tratamento das infecções por P. falciparum

Primaquina

8-aminoquinolina

Cura radical e profilaxia terminal das infecções por P. vivax e P. ovale; quimioprofilaxia alternativa para todas as espécies

Sulfadoxina-pirimetamina

Combinação de antagonistas do folato

Tratamento das infecções por algum P. falciparum resistente à cloroquina, inclusive em combinação com o artesunato; terapia preventiva intermitente nas regiões endêmicas

Atovaquona-proguanil

Combinação de quininaantagonista do folato

Tratamento e quimioprofilaxia da infecção por P. falciparum

Doxiciclina

Tetraciclina

Tratamento (com quinina) das infecções por P. falciparum; quimioprofilaxia.

Cloroquina 1

1

Halofantrina

Fenantreno metanol

Tratamento das infecções por P falciparum

Lumefantrina2

Álcool amílico

Tratamento da malária por P. falciparum em combinação fixa com o arteméter

Artemisininas (artesunato, arteméter,2 di-hidroartemisinina1)

Endoperóxidos sesquiterpeno lactônico

Tratamento das infecções por P. falciparum; terapias combinadas por via oral para doença não complicada; artesunato intravenoso para a doença grave

1

Indisponível nos Estados Unidos.

2

Disponível nos Estados Unidos apenas como combinação fixa de lumefantrina-arteméter.

Hoje, a resistência à cloroquina é muito comum entre as cepas de P. falciparum e incomum, porém crescente, para o P. vivax. No P. falciparum, mutações em um suposto transportador, PfCRT, foram correlacionadas com a resistência. A resistência à cloroquina pode ser revertida por determinados agentes, incluindo verapamil, desipramina e clorfeniramina, porém o valor clínico dos fármacos para reversão da resistência não está estabelecido.

usos clínicos 1. Tratamento – A cloroquina é o fármaco preferencial no tratamento de malária não complicada por P. falciparum e não falciparum sensíveis. Ela resolve rapidamente a febre (em 24 a 48 horas) e depura a parasitemia (em 48 a 72 horas) provocada por parasitas sensíveis. A cloroquina foi substituída por outros medicamentos, principalmente terapias combinadas à

TABeLA 52-2 Fármacos para a prevenção da malária em viajantes1 Fármaco

uso2

Dose em adultos3

Cloroquina

Áreas sem P. falciparum resistente

500 mg por semana

Atovaquona mais proguanil

Áreas com P. falciparum resistente à cloroquina

1 comprimido (250 mg de atovaquona/100 mg de proguanil) por dia

Mefloquina

Áreas com P. falciparum resistente à cloroquina

250 mg por semana

Doxiciclina

Áreas com P. falciparum multirresistente

100 mg diários

Profilaxia terminal das infecções por P. vivax e P. ovale alternativa para prevenção primária

52,6 mg (30 mg de base) por dia durante 14 dias após a viagem; para prevenção primária, 52,6 mg (30 mg de base) por dia

4

Primaquina 1

As recomendações podem mudar, uma vez que a resistência a todos os fármacos disponíveis está aumentando. Ver texto para informações adicionais sobre toxicidades e precauções. Para detalhes adicionais e podologia pediátrica, ver as diretrizes dos CDC. Os viajantes para regiões distantes devem considerar levar consigo os medicamentos para terapia efetiva (ver texto) para serem usados em caso de desenvolvimento de doença febril e impossibilidade de acesso rápido aos cuidados médicos.

2 As regiões sem P. falciparum resistente à cloroquina são América Central a oeste do Canal do Panamá, Haiti, República Dominicana, Egito e a maioria dos países com malária no Oriente Médio. A associação atovaquona mais proguanil ou a mefloquina atualmente são recomendados para as outras regiões de malária, com exceção daquelas fronteiriças da Tailândia, onde se recomenda a doxiciclina. 3

Para outros fármacos que não a primaquina, deve-se iniciar a administração 1 a 2 semanas antes da partida (exceto para a doxiciclina e a atovaquona mais proguanil com início dois dias antes) e manter por quatro semanas após a saída da região endêmica (exceto atovaquona mais proguanil, mantida por uma semana). Todas as doses se referem aos sais.

4

Deve ser realizada triagem para deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) antes do uso da primaquina.

890

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 52-3 Tratamento da malária Quadro clínico

Doses1

Infecções por P. falciparum e P. malariae sensíveis à cloroquina

Fosfato de cloroquina, 1 g, seguido por 500 mg em 6, 24 e 48 h ou

Infecção por P. vivax e P. ovale

Cloroquina (idêntica ao anterior), depois (quando com G6PD normal) primaquina, 52,6 mg (30 mg de base) por 14 dias

Para infecções originárias de Indonésia, Papua Nova Guiné e outras regiões com suspeita de resistência: terapias listadas para infecções por P. falciparum resistente à cloroquina não complicadas mais primaquina

Infecções por P. falciparum resistente à cloroquina não complicadas

Arteméter (20 mg) mais lumefantrina (120 mg), 4 comprimidos, 2×/dia durante 3 dias

Atovaquona mais proguanil, 4 comprimidos (total de 1 g de atovaquona, 400 mg de proguanil) diariamente durante 3 dias

Fármacos alternativos

Fosfato de cloroquina, 1 g em 0 e 24 h, depois 0,5 g em 48 h

ou Mefloquina, 15 mg/kg, dose única, ou 750 mg e, a seguir, 500 mg em 6-8 h ou Sulfato de quinina, 650 mg, 3 ×/dia por 3 dias, mais doxiciclina, 100 mg, 2 ×/dia durante 7 dias, ou clindamicina, 600 mg, 2 ×/dia durante 7 dias ou Outros esquemas com base em associações com artemisinina (ver Tabela 52-4)

Infecções graves ou complicadas por P. falciparum

Artesunato,2 2,4 mg/kg IV, a cada 12 h durante 1 dia, depois diariamente por mais 2 dias; seguir com série oral por 7 dias com doxiciclina ou clindamicina, ou série de tratamento plena de associação arteméter mais lumefantrina, ou atovaquona mais proguanil, ou mefloquina ou

Arteméter,3 3,2 mg/kg IM, depois 1,6/kg/dia IM; seguidos por terapia oral como descrita para o artesunato ou 3–5

Dicloridrato de quinina, cada 8 h

20 mg/kg IV, depois 10 mg/kg a

Gliconato de quinidina,4,5 10 mg/kg IV durante 1-2 h, depois 0,02 mg/kg IV/min ou Gliconato de quinidina4,5, 15 mg/kg IV durante 4 h, depois 7,5 mg/kg IV durante 4 h a cada 8 h 1 Todas as doses são orais e se referem aos sais, exceto quando especificado. Consulte o texto para informações adicionais sobre todos os agentes, inclusive toxicidades e precauções. Ver as diretrizes dos CDC para informações adicionais e posologia pediátrica. 2 Disponível nos Estados Unidos apenas em nível experimental por meio dos CDC. 3 Indisponível nos Estados Unidos. 4 Durante a administração intravenosa de quinidina ou de quinina o paciente deve ser mantido sob monitoração cardíaca. Mudar para administração oral assim que o paciente for capaz de tolerar. 5 Evitar as doses de ataque nos indivíduos que tiverem recebido quinina, quinidina ou mefloquina nas últimas 24 horas. G6PD, glicose-6-fosfato-desidrogenase.

base de artemisinina, como padrão de cuidado para malária falcípara na maioria dos países endêmicos. Ela não elimina as formas hepáticas latentes do P. vivax e do P. ovale, e por esse motivo, deve-se acrescentar a primaquina para a cura radical dessas espécies. 2. Quimioprofilaxia – A cloroquina é o agente quimioprofilático preferencial nas regiões maláricas sem malária por P. falciparum resistente. A erradicação do P. vivax e do P. ovale requer uma série de primaquina para depurar os estágios hepáticos. 3. Abscesso amebiano hepático – A cloroquina alcança concentrações elevadas no fígado e pode ser usada para tratar abscessos hepáticos que tenham sido resolvidos com a terapia inicial com metronidazol (ver adiante).

efeitos colaterais A cloroquina costuma ser muito bem tolerada, mesmo com uso prolongado. O prurido é comum, principalmente nos africanos. Náuseas, vômitos, dor abdominal, cefaleia, anorexia, mal-estar, turvação da visão e urticária são raros. A administração após as refeições pode reduzir alguns efeitos adversos. As reações raras incluem hemólise nas pessoas com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD), comprometimento auditivo, confusão, psicose, convulsões, agranulocitose, dermatite esfoliativa, alopecia, esbranquiçamento dos cabelos, hipotensão e alterações eletrocardiográficas (alargamento do QRS, anormalidades da onda T). A administração em longo prazo de doses altas de cloroquina para doenças reumatológicas (ver Capítulo 36) pode resultar em ototoxicidade irreversível, retinopatia, miopatia e neuropatia periférica, mas essas reações

CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários

raramente são observadas com a dose padrão semanal para quimioprofilaxia. Injeções intramusculares ou infusões intravenosas de cloridrato de cloroquina podem resultar em hipotensão grave e parada respiratória e cardíaca, e devem ser evitadas.

Contraindicações e precauções A cloroquina é contraindicada em pacientes com psoríase ou porfiria. Em geral, ela não deve ser utilizada nos pacientes com anormalidades retinianas ou do campo visual ou com miopatia. A cloroquina deve ser usada com cautela nos pacientes com transtornos hepáticos, neurológicos ou hematológicos. O agente antidiarreico caolim e os antiácidos com cálcio e magnésio interferem com a absorção da cloroquina e não devem ser administrados concomitantemente. A cloroquina é considerada segura na gravidez e para crianças pequenas.

outrAs quinolinAs A amodiaquina está intimamente relacionada com a cloroquina, sendo provável que compartilhem mecanismos de ação e resistência. A amodiaquina tem sido amplamente utilizada para tratar a malária em razão de seu baixo custo, toxicidade limitada e, em algumas regiões, efetividade contra as cepas de P. falciparum resistentes à cloroquina, mas efeitos tóxicos como agranulocitose, anemia aplástica e hepatotoxicidade limitaram seu uso. Contudo, em reavaliação recente demonstrou-se que efeitos tóxicos graves são raros com a amodiaquina. O uso atual mais importante da amodiaquina é na terapia combinada. A Organização Mundial de Saúde (OMS) lista a associação artesunato e amodiaquina como terapia recomendada para a malária por P. falciparum (Tabela 52-4). Atualmente, essa combinação está disponível em comprimido único e é considerada terapia de primeira linha para malária por P. falciparum não complicada em muitos países na África. Outra combinação, amodiaquina mais sulfadoxina-pirimetamina, continua razoavelmente efetiva para tratamento da malária falciparum. Deve-se evitar a quimioprofilaxia em longo prazo

891

com amodiaquina em razão do aparente aumento da toxicidade com o uso continuado, mas atualmente a OMS recomenda quimioprevenção sazonal de curto prazo com amodiaquina mais sulfadoxina-pirimetamina (doses mensais de tratamento por 3 a 4 meses durante a estação de transmissão) para a região de Sahel na África. A piperaquina é uma biquinolina que foi amplamente utilizada para tratar a malária por P. falciparum resistente à cloroquina na China nos anos de 1970 a 1980, mas cujo uso decaiu com o aumento da resistência. Recentemente, a associação de piperaquina e di-hidroartemisinina demonstrou excelentes eficácia e segurança no tratamento da malária por P. falciparum, sem aparente resistência medicamentosa. A piperaquina possui meia-vida mais longa (cerca de 28 dias) que a amodiaquina (cerca de 14 dias), a mefloquina (cerca de 14 dias) ou a lumefantrina (cerca de 4 dias), levando a um maior período de profilaxia pós-tratamento com di-hidroartemisinina-piperaquina que com outras combinações importantes à base de artemisinina; esse aspecto deve ser particularmente vantajoso nas regiões de alta transmissão. A di-hidroartemisinina-piperaquina é atualmente a terapia de primeira linha para a malária sem complicações em alguns países da Ásia.

ArtemisinA e seus deriVAdos A artemisinina (qinghaosu) é um endoperóxido lactônico sesquiterpeno (Figura 52-2), o componente ativo de um medicamento à base de ervas que tem sido utilizado como um antitérmico na China há mais de 2.000 anos. A artemisinina é insolúvel e somente pode ser utilizada por via oral. Foram sintetizados análogos para aumentar a solubilidade e melhorar a eficácia antimalárica. Os mais importantes desses análogos são o artesunato (hidrossolúvel; para administração oral, intravenosa, intramuscular e retal), o arteméter (lipossolúvel; para administração oral, intramuscular e retal) e a di-hidroartemisinina (hidrossolúvel; para administração oral).

Química e farmacocinética TABeLA 52-4 recomendações da oMs para tratamento da malária por P. falciparum esquema

Notas

Arteméter-lumefantrina

Formulado em conjunto; terapia de primeira linha em muitos países; aprovado nos Estados Unidos

Artesunato-amodiaquina

Formulado em conjunto; terapia de primeira linha em muitos países africanos

Artesunato-mefloquina

Formulado em conjunto; terapia de primeira linha em regiões do Sudeste da Ásia e da América do Sul

Di-hidroartemisininapiperaquina

Formulado em conjunto; terapia de primeira linha em alguns países no sudeste da Ásia

Artesunato-sulfadoxinapirimetamina

Terapia de primeira linha em alguns países, mas com eficácia menor que a observada com outros esquemas na maioria das regiões

Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS). (Guidelines for the Treatment of Malaria, 2nd ed. World Health Organization. Geneva, 2010.)

A artemisinina e seus análogos são absorvidos com rapidez, atingindo níveis plasmáticos máximos rapidamente. A meia-vida após administração oral é de 30 a 60 minutos para artesunato e di-hidroartemisinina, e de 2 a 3 horas para arteméter. A artemisinina, o artesunato e o arteméter são rapidamente metabolizados até o metabólito ativo di-hidroartemisinina. Os níveis do medicamento parecem diminuir após vários dias de terapia.

Ação antimalárica e resistência As artemisininas atualmente estão bastante disponíveis, mas a monoterapia para tratamento de malária não complicada é fortemente desestimulada. Em vez da monoterapia, são recomendadas as terapias combinadas à base de artemisinina com formulação conjunta para melhorar a eficácia e evitar a seleção de parasitas resistentes à artemisinina. O esquema de combinação oral arteméter-lumefantrina foi aprovado pela FDA em 2009, e pode ser considerado a nova terapia de primeira linha nos Estados Unidos para a malária por P. falciparum não complicada, embora o medicamento talvez não esteja amplamente disponível. O artesunato intravenoso foi disponibilizado pelos CDC em 2007; seu uso pode ser iniciado por contato com os

892

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Fármacos quimioterápicos

CDC, que liberarão o medicamento para as indicações apropriadas (malária por P. falciparum com sinais de doença grave ou incapacidade de tomar medicação por via oral) a partir dos estoques armazenados nos Estados Unidos. A artemisinina e seus análogos são esquizonticidas com ação sanguínea muito rápida contra todos os parasitas da malária humana. As artemisininas não têm efeito sobre os estágios hepáticos. A atividade antimalárica das artemisininas parece resultar da produção de radicais livres que se segue à clivagem catalisada pelo ferro da ponte de endoperóxido da artemisinina. A resistência à artemisinina ainda não é um grande problema, mas a resolução retardada de infecções por P. falciparum e a redução da eficácia do tratamento em parte do Sudeste Asiático revelam preocupantes focos de resistência.

usos clínicos A terapia combinada à base de artemisinina é atualmente o padrão para tratamento da malária por P. falciparum não complicada em quase todas as regiões endêmicas para malária por P. falciparum. Os principais esquemas são bastante eficazes, seguros e bem tolerados. Esses esquemas foram desenvolvidos porque as meias-vidas plasmáticas curtas da artemisinina levaram a taxas de recidiva inaceitavelmente altas após a terapia de curta duração, que foram revertidas pela inclusão de fármacos de ação mais prolongada. A terapia combinada também ajuda a proteger contra a seleção de resistência à artemisinina. No entanto, com a suspensão da administração após três dias, os componentes da artemisinina são eliminados com rapidez e, dessa maneira, a seleção da resistência aos fármacos auxiliares é preocupante. A OMS recomenda cinco combinações à base de artemisinina para tratamento da malária por P. falciparum não complicada (Tabela 52-4). Dessas, a associação artesunato-sulfadoxina-pirimetamina não é recomendada em muitas regiões em razão dos níveis inaceitáveis de resistência à sulfadoxina-pirimetamina, mas continua sendo a terapia de primeira linha em alguns países na Ásia, na América do Sul e no Norte da África. Os outros esquemas recomendados estão disponíveis como formulações combinadas, embora os padrões de fabricação possam variar. A associação artesunato-mefloquina é altamente efetiva no Sudeste da Ásia, onde a resistência a muitos antimaláricos é comum; esta é a terapia de primeira linha em alguns países no Sudeste da Ásia e na América do Sul. Esse esquema é menos prático para outras regiões, principalmente a África, considerando seu custo relativamente alto e a baixa tolerabilidade. O artesunato-amodiaquina ou o arteméter-lumefantrina são considerados atualmente o tratamento padrão para a malária por P. falciparum não complicada na maioria dos países na África e em alguns países endêmicos em outros continentes. A di-hidroartemisinina-piperaquina é um esquema mais moderno que mostrou excelente eficácia; trata-se da terapia de primeira linha para a malária por P. falciparum em algumas regiões do Sudeste da Ásia. As artemisininas também têm excelente eficácia no tratamento da malária por P. falciparum complicada. Ensaios randomizados de grande porte e metanálises demonstraram que o arteméter intramuscular tem eficácia equivalente à da quinina e que o arteméter intravenoso é superior à quinina intravenosa em relação ao tempo de depuração do parasita e – ainda mais importante – à sobrevida do paciente. O artesunato intravenoso também possui perfil de efeitos colaterais superior quando

comparado com a quinina ou a quinidina intravenosa. Assim, o artesunato intravenoso substituiu a quinina como padrão de cuidados para o tratamento da malária grave por P. falciparum, embora ainda não esteja amplamente disponível em muitas regiões. O artesunato e o arteméter também se mostraram efetivos no tratamento da malária grave quando administrados por via retal, oferecendo uma modalidade de tratamento valiosa quando a terapia parenteral não estiver disponível.

efeitos colaterais e precauções Em geral, as artemisininas são muito bem toleradas. Os efeitos colaterais mais comumente reportados são náuseas, vômitos, diarreia e tontura, sendo que com frequência podem ser gerados pela malária subjacente e não pelos fármacos. As raras toxicidades graves incluem neutropenia, anemia, hemólise, aumento das enzimas hepáticas e reações alérgicas. Observou-se neurotoxicidade irreversível em animais, mas apenas após doses muito superiores àquelas empregadas para tratar a malária. As artemisininas foram embriotóxicas nos estudos em animais, mas as taxas de anormalidades congênitas, natimortos e abortos não foram elevadas, em comparação com aquelas dos controles, nas mulheres que receberam artemisininas durante a gestação. Com base nessa informação e no risco significativo de malária durante a gravidez, a OMS recomenda terapias combinadas à base de artemisinina para o tratamento da malária por P. falciparum não complicada durante o segundo e o terceiro trimestres da gestação (quinina mais clindamicina no primeiro trimestre), artemisinina ou quinina intravenosa para tratamento da malária grave durante o primeiro trimestre, e artesunato intravenoso para o tratamento da malária grave durante o segundo e o terceiro trimestres da gravidez.

quininA e quinidinA A quinina e a quinidina continuam sendo terapias importantes para a malária por P. falciparum – principalmente para a doença grave – embora a toxicidade possa complicar a terapia.

Química e farmacocinética A quinina é derivada da casca da árvore cinchona, um remédio tradicional para as febres intermitentes da América do Sul. O alcaloide quinina foi purificado em 1820 e tem sido utilizado no tratamento e na prevenção da malária desde então. A quinidina, um estereoisômero dextrorrotatório da quinina, é no mínimo tão efetiva quanto a quinina parenteral no tratamento da malária grave por P. falciparum. Após administração oral, a quinina é rapidamente absorvida, alcança níveis plasmáticos máximos em 1 a 3 horas e é bem distribuída nos tecidos orgânicos. O uso de uma dose de ataque na malária grave permite a obtenção de níveis máximos em algumas horas. A farmacocinética da quinina varia entre as populações. Os indivíduos com malária alcançam níveis plasmáticos mais altos do fármaco que os controles saudáveis, mas a toxicidade não aumenta, aparentemente em razão do aumento da ligação proteica. A meia-vida da quinina também é mais longa naqueles indivíduos com malária grave (18 horas) que nos controles saudáveis (11 horas). A quinidina apresenta meia-vida mais curta que a quinina, em grande parte como resultado de menor ligação proteica. A quinina é metabolizada principalmente no fígado e excretada na urina.

CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários

Ação antimalárica e resistência A quinina é um esquizonticida altamente efetivo no sangue e de ação rápida contra as quatro espécies de parasitas da malária humana. O fármaco é gametocida para o P. vivax e P. ovale mas não para o P. falciparum. Não há atividade contra os parasitas no estágio hepático. O mecanismo de ação da quinina é desconhecido. A resistência à quinina já é comum em algumas regiões do Sudeste da Ásia, principalmente nas regiões fronteiriças da Tailândia, onde o fármaco pode falhar quando utilizado de forma isolada para tratar a malária por P. falciparum. No entanto, a quinina ainda proporciona um efeito terapêutico no mínimo parcial na maioria dos pacientes.

usos clínicos 1. Tratamento parenteral da malária por P. falciparum grave – Durante muitos anos, o cloridrato de quinina ou o gliconato de quinidina foram os medicamentos preferenciais para malária por P. falciparum, mas atualmente o artesunato por via intravenosa é a melhor opção. A quinina pode ser administrada de forma lenta por via intravenosa ou, em solução diluída, por via intramuscular, mas as preparações parenterais desse fármaco não estão disponíveis nos Estados Unidos. A quinidina está disponível (embora nem sempre rapidamente acessível) nos Estados Unidos para tratamento parenteral de malária por P. falciparum grave. A quinidina pode ser administrada em dose fracionada ou por infusão intravenosa contínua; o tratamento deve começar com uma dose de ataque para alcançar rapidamente concentrações plasmáticas efetivas. Em razão de sua toxicidade cardíaca e da relativa imprevisibilidade de sua farmacocinética, a quinidina intravenosa deve ser administrada lentamente com monitoração cardíaca. A terapia deve ser modificada para um agente oral efetivo assim que o paciente tenha melhorado e possa tolerar medicação por via oral. 2. Tratamento oral da malária por P. falciparum – O sulfato de quinina é uma terapia apropriada para a malária por P. falciparum não complicada, exceto quando a infecção tenha sido transmitida em região sem comprovação de malária resistente à cloroquina. A quinina costuma ser utilizada com um segundo fármaco (mais frequentemente doxiciclina ou, em crianças, clindamicina) para reduzir o tempo de uso (comumente até três dias) e limitar a toxicidade. A quinina não costuma ser usada para tratar malária não produzida por P. falciparum, porque é menos efetiva que a cloroquina contra esses parasitas e é mais tóxica. 3. Quimioprofilaxia para malária – A quinina geralmente não é utilizada na quimioprofilaxia em razão de sua toxicidade, embora uma dose diária de 325 mg seja efetiva. 4. Babesiosis – A quinina é a terapia de primeira linha, em combinação com a clindamicina, no tratamento da infecção por Babesia microti ou de outras infecções babesiais humanas.

efeitos colaterais As doses terapêuticas da quinina e da quinidina comumente causam zumbido, cefaleia, náuseas, tontura, rubor e distúrbios visuais, um conjunto de sintomas denominado cinchonismo. Os sintomas leves do cinchonismo não determinam a interrupção da terapia. Os achados mais graves, frequentemente com

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terapia prolongada, incluem anormalidades visuais e auditivas mais acentuadas, vômitos, diarreia e dor abdominal. As reações de hipersensibilidade incluem exantemas cutâneos, urticária, angioedema e broncospasmo. As anormalidades hematológicas incluem hemólise (principalmente com deficiência de G6PD), leucopenia, agranulocitose e trombocitopenia. As doses terapêuticas podem provocar hipoglicemia pela estimulação da liberação de insulina; esse é um problema particular nas infecções graves e nas pacientes grávidas, que apresentam sensibilidade aumentada à insulina. A quinina pode estimular as contrações uterinas, em especial no terceiro trimestre. No entanto, esse efeito é leve, e a quinina e a quinidina continuam sendo consideradas apropriadas para tratamento da malária por P. falciparum grave mesmo durante a gravidez. As infusões intravenosas desses fármacos podem causar tromboflebite. A hipotensão grave pode suceder às infusões intravenosas muito rápidas de quinina ou quinidina. Anormalidades eletrocardiográficas (prolongamento do intervalo QT) são bastante comuns com a quinidina intravenosa, mas arritmias perigosas são raras quando o fármaco é administrado da forma adequada em ambiente monitorado. A febre hemoglobinúrica é uma doença grave e rara que inclui hemólise acentuada e hemoglobinúria em cenário de terapia com quinina para malária. Parece ocorrer em razão de reação de hipersensibilidade ao fármaco, embora sua patogênese seja incerta.

Contraindicações e precauções A quinina (ou a quinidina) deve ser interrompida quando ocorrerem sinais de cinchonismo, hemólise ou hipersensibilidade graves. Se possível, deve ser evitada em pacientes com problemas visuais ou auditivos subjacentes. Deve ser usada com grande cautela naqueles com anormalidade cardíacas subjacentes. A quinina não deve ser administrada junto com mefloquina e deve ser usada com cautela em paciente com malária que tenha recebido quimioprofilaxia anterior com mefloquina. A absorção pode ser bloqueada por antiácidos com alumínio. A quinina pode elevar os níveis plasmáticos da varfarina e da digoxina. A dose deve ser reduzida na insuficiência renal.

mefloquinA A mefloquina é eficaz contra muitas cepas de P. falciparum resistentes à cloroquina e contra outras espécies. Embora a toxicidade seja preocupante, a mefloquina é um dos agentes quimioprofiláticos recomendados para uso na maioria das regiões endêmicas para malária com cepas resistentes à cloroquina.

Química e farmacocinética O cloridrato de mefloquina é uma 4-quinolina metanol sintética quimicamente correlacionada com a quinina. Ela só pode ser administrada por via oral, uma vez que há irritação local grave com o uso parenteral. O medicamento é bem absorvido, sendo que concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em cerca de 18 horas. A mefloquina se liga fortemente às proteínas, distribui-se de forma extensiva nos tecidos, e é eliminada lentamente, o que permite um esquema de tratamento com dose única. A meia-vida de eliminação terminal é de cerca de 20 dias, permitindo o uso de doses semanais para quimioprofilaxia. Com administração semanal, obtêm-se níveis terapêuticos no estado

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Fármacos quimioterápicos

de equilíbrio em algumas semanas. A mefloquina e seus metabólitos são excretados lentamente, principalmente nas fezes.

Ação antimalárica e resistência A mefloquina tem forte atividade esquizonticida sanguínea contra P. falciparum e P. vivax, mas não é ativa contra os estágios hepáticos ou gametócitos. O mecanismo de ação é desconhecido. Houve relatos de resistência esporádica à mefloquina em muitas regiões. No momento, a resistência parece ser incomum, exceto nas regiões do sudeste da Ásia com altas taxas de resistência a múltiplos fármacos (principalmente nas regiões fronteiriças da Tailândia). A resistência à mefloquina parece estar associada à resistência à quinina e à halofantrina, mas não à resistência à cloroquina.

usos clínicos 1. Quimioprofilaxia – A mefloquina é efetiva na profilaxia contra a maioria das cepas de P. falciparum e, provavelmente, contra todas as outras espécies de malária humana. Portanto, está entre os fármacos recomendados pelos CDC para quimioprofilaxia em todas as regiões com malária, exceto naquelas sem resistência à cloroquina (onde a cloroquina é o agente preferencial) e em algumas áreas rurais do sudeste da Ásia com alta prevalência de resistência à mefloquina. Da mesma forma que ocorre com a cloroquina, a erradicação de P. vivax e P. ovale requer uma série de primaquina. 2. Tratamento – A mefloquina é efetiva no tratamento da maioria dos casos de malária por falciparum. O fármaco não é apropriado para tratar indivíduos com malária grave ou complicada, uma vez que a quinina, a quinidina e a artemisina têm ação mais rápida e menor probabilidade de induzir resistência. A combinação de artesunato mais mefloquina mostrou excelente eficácia antimalárica em regiões do sudeste da Ásia com alguma resistência à mefloquina, sendo que, atualmente, esse esquema é uma das terapias combinadas recomendadas pela OMS para tratamento da malária por P. falciparum não complicada (Tabela 52-4). A associação artesunato-mefloquina é a terapia de primeira linha para malária não complicada em inúmeros países na Ásia e na América do Sul.

efeitos colaterais A dose semanal de mefloquina para quimioprofilaxia pode causar náuseas, vômitos, tontura, transtornos do sono e de comportamento, dor epigástrica, diarreia, dor abdominal, cefaleia, exantema e vertigem. As reações neuropsiquiátricas receberam grande publicidade, mas, apesar dos relatos anedóticos frequentes de convulsão e psicose, alguns estudos controlados demonstraram que a frequência de efeitos colaterais graves com o uso de mefloquina não é maior que a de outros esquemas quimioprofiláticos antimaláricos comuns. Entretanto, preocupações acerca de efeitos tardios produzidos pelo uso breve da mefloquina levaram a FDA a adicionar em 2013 uma tarja preta de aviso na embalagem sobre a possibilidade de efeitos tóxicos neurológicos e psiquiátricos. Também houve relatos de leucocitose, trombocitopenia e aumento das aminotransferases. Os efeitos adversos são mais comuns com as doses mais altas de mefloquina necessárias para o tratamento. Esses efeitos podem ser reduzidos administrando-se o fármaco em duas doses com intervalo de 6 a 8 horas. A incidência de sintomas

neuropsiquiátricos parece ser aproximadamente dez vezes maior do que com a dose usada para quimioprofilaxia, com relatos de frequências variados, chegando até a 50%. Toxicidades neuropsiquiátricas graves (depressão, confusão, psicose aguda ou convulsões) foram relatadas em menos de 1 em 1.000 tratamentos, mas alguns especialistas acreditam que essas toxicidades sejam, na realidade, mais comuns. A mefloquina também pode alterar a condução cardíaca, tendo sido relatadas arritmias e bradicardia.

Contraindicações e precauções A mefloquina está contraindicada em pacientes com história de epilepsia, transtornos psiquiátricos, arritmia e defeitos da condução cardíaca, ou sensíveis a substâncias correlatas. Ela não deve ser administrada junto com quinina, quinidina ou halofantrina, devendo-se ter cautela quando a quinina ou a quinidina for utilizada para tratamento de malária após ter-se usado a mefloquina para quimioprofilaxia. Os CDC não fazem recomendações contra o uso da mefloquina nos pacientes que estejam sendo tratados com antagonista do receptor β-adrenérgico. A mefloquina atualmente também é considerada segura para uso em crianças, e é o único agente, além da cloroquina, aprovado para quimioprofilaxia em crianças com peso inferior a 5 kg e em gestantes. Os dados disponíveis sugerem que o medicamento é seguro durante toda a gravidez, embora a experiência no primeiro trimestre seja limitada. Uma antiga recomendação para evitar o uso da mefloquina naqueles que necessitem de habilidades motoras finas (p. ex., pilotos de avião) é controversa. A quimioprofilaxia com mefloquina deve ser interrompida quando ocorrem sintomas neuropsiquiátricos significativos.

PrimAquinA A primaquina é o medicamento preferencial para erradicação das formas hepáticas latentes de P. vivax e P. ovale podendo também ser empregada para quimioprofilaxia contra todas as espécies de malária.

Química e farmacocinética O fosfato de primaquina é uma 8-aminoquinolina sintética (Figura 52-2). O fármaco é bem absorvido por via oral, alcançando níveis plasmáticos máximos em 1 a 2 horas. A meia-vida plasmática é de 3 a 8 horas. A primaquina tem distribuição ampla nos tecidos, mas apenas uma pequena quantidade fica ligada neles. Ela é rapidamente metabolizada e excretada na urina. Seus três metabólitos principais parecem ter menos atividade antimalárica, porém maior potencial para indução de hemólise que o composto original.

Ação antimalárica e resistência A primaquina é ativa contra os estágios hepáticos de todos os parasitas da malária humana. Ela constitui o único agente disponível ativo contra os estágios hipnozoítos latentes do P. vivax e P. ovale. O fármaco também é gametocida para as quatro espécies de malária em humanos e tem atividade fraca contra os parasitas do estágio eritrocítico. O mecanismo da ação antimalárica é desconhecido. Algumas cepas de P. vivax na Nova Guiné, no Sudeste da Ásia, nas Américas Central e do Sul e em outras regiões são

CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários

relativamente resistentes à primaquina. As formas hepáticas dessas cepas talvez não sejam erradicadas por um único tratamento-padrão o que pode exigir repetição da terapia. Em razão da eficácia decrescente, a posologia padrão para a primaquina visando a cura radical de infecção por P. vivax foi duplicada em 2005 para 30 mg de base diária por 14 dias.

usos clínicos 1. Terapia (cura radical) de malária aguda por P. vivax e ovale – A terapia-padrão para essas infecções inclui cloroquina, para erradicar formas eritrocitárias, e primaquina, para erradicar os hipnozoítos hepáticos e evitar recidiva subsequente. A cloroquina é administrada agudamente, e a terapia com primaquina é postergada até que se tenha estabelecido o estado do paciente para G6PD. Quando o nível de G6PD for normal, administra-se uma série de 14 dias de primaquina. A dosagem imediata do nível de G6PD é útil uma vez que a primaquina parece ser mais efetiva quando iniciada antes do término da administração da cloroquina. 2. Profilaxia terminal para malária por P. vivax e ovale – A quimioprofilaxia-padrão não impede recidiva de malária por P. vivax ou P. ovale, uma vez os hipnozoítos desses parasitas não são erradicados pela cloroquina ou por outros agentes esquizonticidas sanguíneos disponíveis. Para reduzir acentuadamente a probabilidade de recidiva, alguns especialistas defendem a utilização da primaquina no retorno de viagem para região endêmica. 3. Quimioprofilaxia da malária – A primaquina foi estudada como agente quimioprofilático diário. O tratamento diário com 30 mg (0,5 mg/kg) de base proporcionou bons níveis de proteção contra malária por P. falciparum e por P. vivax. No entanto, as toxicidades potenciais com o uso em longo prazo permanecem sendo uma preocupação e, em geral, a primaquina só é recomentada com essa finalidade quando não podem ser usadas a mefloquina, a atovaquona mais proguanil e a doxiciclina. 4. Ação gametocida – Uma dose única de primaquina (45 mg base) torna os gametócitos do P. falciparum não infectantes dos mosquitos. A atividade gametocida pode ser obtida com doses muito menores e a administração em massa ou os tratamentos breves com doses baixas de primaquina estão sendo estudados para melhorar o controle da malária por P. falciparum. 5. Infecção por Pneumocystis jiroveci – A combinação de clindamicina e primaquina é um esquema alternativo para o tratamento da pneumocistose, principalmente em caos de doença leve a moderada. Esse esquema oferece maior tolerância em comparação com a pentamidina ou o sulfametoxazol-trimetoprima em doses altas, embora sua eficácia contra a pneumonia grave por Pneumocystis não esteja bem estudada.

efeitos colaterais A primaquina nas doses recomendadas costuma ser bem tolerada. Raramente causa náuseas, dor epigástrica, cólicas abdominais e cefaleia, sendo que esses sintomas são mais comuns com as doses mais altas e quando o fármaco é administrado com o estômago vazio. Os efeitos colaterais mais graves são raros, e incluem leucopenia, agranulocitose, leucocitose e arritmias cardíacas. As doses-padrão de primaquina podem provocar

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hemólise ou metemoglobinemia (manifestada por cianose), em especial nos indivíduos com deficiência de G6PD ou outros defeitos metabólicos hereditários.

Contraindicações e precauções A primaquina deve ser evitada nos pacientes com história de granulocitopenia ou metemoglobinemia, naqueles que estejam sendo tratados com fármacos potencialmente mielossupressores (p. ex., quinidina) e naqueles com patologias que comumente implicam mielossupressão. Nunca é administrada por via parenteral, uma vez que pode causar hipotensão acentuada. Os pacientes devem ser testados para deficiência de G6PD antes que a primaquina seja prescrita. Quando o paciente for deficiente em G6PD as estratégias de tratamento podem ser: suspender a terapia e tratar as recidivas subsequentes, quando ocorrerem, com cloroquina; tratar os pacientes com a posologia-padrão dando muita atenção ao seu estado hematológico; ou tratar com primaquina semanal (45 mg de base) por 8 semanas. Os indivíduos deficientes em G6PD de origem mediterrânea e asiática têm maior probabilidade de deficiência grave, ao passo que aqueles de origem africana geralmente têm defeito bioquímico mais leve. Essa diferença pode ser levada em consideração na escolha da estratégia de tratamento. De qualquer forma, a primaquina deve ser suspensa se houver evidência de hemólise ou anemia. A primaquina deve ser evitada na gestação porque o feto é relativamente deficiente de G6PD e, portanto, tem risco de hemólise.

AtoVAquonA A atovaquona, uma hidroxinaftoquinona (Figura 52-2), foi inicialmente desenvolvida como agente antimalárico e como componente da associação atovaquona mais proguanil, e é recomendada para tratamento e prevenção de malária. A atovaquona também foi aprovada pela FDA para tratamento da pneumonia leve a moderada por P. jiroveci. O fármaco é administrado somente por via oral. Sua biodisponibilidade é baixa e errática, mas a absorção aumenta com alimentos gordurosos. A atovaquona se liga intensamente à proteína e tem meia-vida de 2 a 3 dias. A maior parte do fármaco é eliminada inalterada nas fezes. A atovaquona age contra plasmódios rompendo o transporte de elétrons mitocondrial. Ela é ativa contra os esquizontes teciduais e eritrocitários, permitindo que a quimioprofilaxia seja suspensa apenas uma semana após o fim da exposição (em comparação com quatro semanas para a mefloquina ou doxiciclina, que carecem de atividade contra os esquizontes teciduais). O uso inicial da atovaquona para tratamento de malária produziu resultados decepcionantes, com insucessos frequentes em razão da seleção de parasitas resistentes durante a terapia. Em contraste, a associação fixa de atovaquona (250 mg) e proguanil (100 mg) é altamente eficaz no tratamento e na quimioprofilaxia da malária por P. falciparum, e está aprovada para ambas as indicações nos Estados Unidos. Para a quimioprofilaxia, a associação deve ser administrada diariamente (Tabela 52-2). Tem vantagem em relação à mefloquina e à doxiciclina por requerer períodos mais curtos de tratamento antes e após o período de risco de transmissão da malária, porém tem custo mais elevado em comparação com os outros agentes. O fármaco deve ser ingerido com alimento.

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Fármacos quimioterápicos

A atovaquona é uma alternativa terapêutica para pacientes com infecção por P. jiroveci, embora sua eficácia seja menor do que a da associação sulfametoxazol-trimetoprima. A dose-padrão é 750 mg, administrados com alimento, duas vezes ao dia durante 21 dias. Os efeitos colaterais incluem febre, exantema, náuseas, vômitos, diarreia, cefaleia e insônia. Os efeitos colaterais graves parecem ser mínimos, embora a experiência com o fármaco ainda seja limitada. A atovaquona também se mostrou efetiva em um pequeno número de pacientes imunocomprometidos com toxoplasmose que não responderam a outros agentes, embora sua função nessa doença não esteja bem definida. Em geral, a associação atavaquona mais proguanil é bem tolerada. Os efeitos colaterais incluem dor abdominal, náuseas, vômitos, diarreia, cefaleia e exantema, sendo que esses efeitos são mais comuns com as doses mais elevadas necessárias para o tratamento. Foram relatadas elevações reversíveis nas enzimas hepáticas. Não se conhece a segurança do uso de atovaquona na gravidez e não se recomenda seu uso em gestantes. O fármaco é considerado seguro para uso em crianças com menos de 5 kg de peso corporal. As concentrações plasmáticas desse fármaco são reduzidas em cerca de 50% pela administração concomitante de tetraciclina ou rifampicina.

inibidores dA síntese de folAto Os inibidores das enzimas envolvidas no metabolismo do folato são usados no tratamento e na prevenção de malária, geralmente em esquemas combinados.

Química e farmacocinética A pirimetamina é uma 2,4-diaminopirimidina relacionada com a trimetoprima (ver Capítulo 46). O proguanil é um derivado biguanida (Figura 52-2). Ambos são absorvidos de forma lenta, mas adequada, no trato gastrointestinal. A pirimetamina atinge níveis plasmáticos máximos 2 a 6 horas após administração oral, circula ligada a proteínas plasmáticas e tem meia-vida de eliminação de cerca de 3,5 dias. O proguanil alcança níveis plasmáticos máximos aproximadamente cinco horas após administração oral e tem meia-vida de eliminação de cerca de 16 horas. Portanto, o proguanil deve ser administrado diariamente para quimioprofilaxia, ao passo que a pirimetamina pode ser tomada uma vez por semana. A pirimetamina é extensamente metabolizada antes da excreção. O proguanil é um profármaco; apenas seu metabólito triazina, os cicloguanil, é ativo. A associação fixa de sulfonamida sulfadoxina (500 mg por comprimido) e pirimetamina (25 mg por comprimido), é bem absorvida. Seus componentes demonstram níveis plasmáticos máximos em 2 a 8 horas e são excretados principalmente pelos rins. A meia-vida média da sulfadoxina é de cerca de 170 horas.

Ação antimalárica e resistência A pirimetamina e o proguanil agem lentamente contra as formas eritrocitárias de cepas sensíveis de todas as quatro espécies de malária humana. O proguanil também possui alguma atividade contra as formas hepáticas. Nenhum dos dois é adequadamente gametocida ou eficaz contra os estágios hepáticos persistentes do P. vivax ou P. ovale. As sulfonamidas e as sulfonas são pouco ativas contra esquizontes eritrocitários, mas não contra os estágios hepáticos ou gametófitos. Elas não são empregadas isoladamente como antimaláricos, mas são eficazes em combinação com outros agentes.

O mecanismo de ação da pirimetamina e do proguanil envolve inibição seletiva da di-hidrofolato-redutase plasmodial, uma enzima vital na via da síntese de folato. As sulfonamidas e as sulfonas inibem outra enzima na via do folato, a di-hidropteroato-sintetase. Conforme descrito no Capítulo 46, as combinações de inibidores dessas duas enzimas possuem atividade sinérgica (ver Figura 46-2). A resistência aos antagonistas do folato e às sulfonamidas é comum em muitas regiões para o P. falciparum e menos comum para o P. vivax. A resistência se deve principalmente a mutações na di-hidrofolato-redutase e na di-hidropteroato-sintetase, com quantidades crescentes de mutações levando a níveis crescentes de resistência. No momento, a resistência limita gravemente a eficácia da sulfadoxina-pirimetamina para o tratamento da malária em muitas regiões, mas, na África, a maioria dos parasitas apresenta um nível intermediário de resistência, de modo que os antifolatos podem continuar a ter alguma eficácia protetora contra a malária. Como diferentes mutações podem mediar a resistência a diferentes agentes, a resistência cruzada não é observada de maneira uniforme.

usos clínicos 1. Quimioprofilaxia – A quimioprofilaxia com antagonistas de folato isolados não é mais recomendada em razão da frequente resistência, mas alguns agentes são empregados em esquemas combinados. A combinação de cloroquina (500 mg por semana) e proguanil (200 mg diários) já foi amplamente utilizada, porém, com a resistência crescente a ambos os agentes, não é mais recomendada. As associações de sulfadoxina-pirimetamina e de pirimetamina e sulfona dapsona são eficazes contra parasitas sensíveis com administração semanal, mas não são mais recomendadas em razão de resistência e toxicidade. O sulfametoxazol-trimetoprima, uma combinação antifolato mais ativa contra bactérias do que contra os parasitas da malária, está sendo cada vez mais utilizado como terapia profilática diária para pacientes infectados por HIV nos países em desenvolvimento. Embora seja administrado principalmente para evitar infecções bacterianas e oportunistas típicas do HIV, esse esquema oferece eficácia preventiva parcial contra malária na África. 2. Terapia preventiva intermitente – Uma nova estratégia para controle de malária é a terapia preventiva intermitente, na qual pacientes de alto risco recebem tratamento intermitente para malária, independentemente do seu estado de infecção. Essa conduta é mais aceita na gravidez, sendo que o uso de duas ou mais doses de sulfadoxina-pirimetamina após o primeiro trimestre passou a ser a política padrão na África. Nas crianças a terapia preventiva intermitente não é amplamente aceita, mas a OMS recomenda quimioprevenção sazonal para malária com amodiaquina mais sulfadoxina-pirimetamina na região de Sahel na África, onde a malária é altamente sazonal e a resistência aos antifolatos é bastante incomum. Infelizmente, na maior parte das demais regiões, a resistência ao medicamento limita de forma grave a eficácia preventiva dos antifolatos. 3. Tratamento da malária por P. falciparum resistente à cloroquina – Até recentemente, a sulfadoxina mais pirimetamina era muito usada para tratar malária por P. falciparum não complicada. As vantagens da associação são facilidade de administração (uma dose única oral) e baixo custo. Contudo, em razão de níveis inaceitáveis de resistência, a associação não é mais recomendada para o tratamento. Em particular, a associação não deve ser

CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários

utilizada para malária grave, uma vez que sua ação é mais lenta do que a de outros agentes disponíveis. A associação também não é seguramente eficaz na malária por P. vivax, sendo que sua utilidade contra o P. ovale e o P. malariae não está suficientemente estudada. A associação artesunato mais sulfadoxina-pirimetamina é recomendada pela OMS para tratamento de malária por P. falciparum (Tabela 52-4), mas a resistência limitou a eficácia desse esquema mais do que a de outras associações recomendadas. 4. Toxoplasmose – A pirimetamina, em combinação com a sulfadiazina, forma a primeira linha de tratamento da toxoplasmose, incluindo infecção aguda, infecção congênita e a doença em pacientes imunocomprometidos. Para os pacientes imunocomprometidos, é necessário que a terapia com dose alta seja seguida por terapia supressiva crônica. O ácido fólico deve ser administrado para limitar a mielossupressão. A toxicidade da combinação costuma ser causada principalmente pela sulfadiazina. A substituição da sulfadiazina pela clindamicina resulta em um esquema alternativo eficaz. 5. Pneumocistose – O P. jiroveci é a causa da pneumocistose humana e atualmente é reconhecido como um fungo, mas o organismo será discutido neste capítulo porque responde aos antiprotozoários e não aos antifúngicos. (As espécies correlatas de P. carinii foram reconhecidas como a causa das infecções em animais.) A terapia de primeira linha da pneumocistose é a associação sulfametoxazol-trimetoprima (ver também Capítulo 46). O tratamento-padrão inclui terapia intravenosa ou oral em dose alta (15 mg/kg de trimetoprima e 75 mg/kg de sulfametoxazol por dia fracionados em três ou quatro doses) por 21 dias. A terapia em dose alta envolve toxicidade significativa, principalmente nos pacientes com Aids. As reações tóxicas importantes incluem náuseas, vômitos, febre, exantema, leucopenia, hiponatremia, elevação das enzimas hepáticas, azotemia, anemia e trombocitopenia. Entre os efeitos menos comuns estão reações cutâneas graves, alterações do estado mental, pancreatite e hipocalcemia. A associação sulfametoxazol-trimetoprima também é o tratamento quimioprofilático padronizado para infecção por P. jiroveci em indivíduos imunocomprometidos. A dosagem é um comprimido de força dupla diariamente ou três vezes por semana. A posologia quimioprofilática é mais bem tolerada que a terapia com dose alta nos pacientes imunocomprometidos, mas exantema, febre, leucopenia ou hepatite podem exigir a mudança para outro medicamento.

efeitos colaterais e precauções A maioria dos pacientes tolera bem a pirimetamina e o proguanil. Sintomas gastrintestinais, exantema cutâneo e prurido são raros. Úlceras da mucosa oral e alopecia foram descritas com o uso de proguanil. A sulfadoxina-pirimetamina não é mais recomendada para quimioprofilaxia em razão de reações cutâneas raras, porém graves, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. As reações graves parecem ser muito menos comuns com a terapia com dose única ou intermitente, e o uso do fármaco tem sido justificado pelos riscos associados à malária por P. falciparum. Os efeitos colaterais raros com uma dose única de sulfadoxina-pirimetamina são aqueles associados a outras sulfonamidas, inclusive toxicidade hematológica, gastrintestinal, do sistema nervoso central, dermatológica e renal. A pirimetamina-dapsona não é mais recomendada para quimioprofilaxia em razão de taxas inaceitavelmente altas de agranulocitose. Os antagonistas do

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folato devem ser utilizados com cautela na presença de disfunção renal ou hepática. Embora a pirimetamina seja teratogênica em animais, a associação sulfadoxina-pirimetamina tem sido usada com segurança em gestantes. O proguanil é considerado seguro na gravidez. Suplementos de folato devem ser rotineiramente administrados durante a gestação, mas, nas mulheres que recebam terapia preventiva com sulfadoxina-pirimetamina, a suplementação de folato em dose alta (p. ex., 5 mg diários) provavelmente deve ser evitada, uma vez que pode limitar a eficácia preventiva.

Antibióticos Inúmeros antibióticos, além de antagonistas do folato e sulfonamidas, são antimaláricos discretamente ativos. Os antibióticos que são inibidores da síntese proteica bacteriana parecem atuar contra os parasitas da malária ao inibir a síntese de proteína em uma organela semelhante ao procarionte plasmodial, o apicoplasto. Nenhum dos antibióticos deve ser empregado como agente isolado no tratamento da malária, uma vez que sua ação é muito mais lenta que a dos antimaláricos preconizados. A tetraciclina e a doxiciclina (ver Capítulo 44) são ativas contra esquizontes eritrocitários de todos os parasitas da malária em humanos. Elas não são ativas contra os estágios hepáticos. A doxiciclina é utilizada no tratamento da malária por P. falciparum em conjunto com a quinina, possibilitando um curso mais curto e mais bem tolerado. A doxiciclina também é usada para completar as séries de tratamento após a terapia inicial da malária grave com quinina, quinidina ou artesunato intravenoso. Em todos esses casos, procede-se a um curso de tratamento de uma semana. A doxiciclina também passou a ser considerada um agente quimioprofilático padrão, especialmente para uso nas regiões do Sudeste da Ásia, com altas taxas de resistências a outros antimaláricos, inclusive mefloquina. Os efeitos colaterais da doxiciclina incluem sintomas gastrintestinais, vaginite por Candida e fotossensibilidade. Sua segurança na quimioprofilaxia em longo prazo não foi extensamente avaliada. A clindamicina (ver Capítulo 44) é lentamente ativa contra esquizontes eritrocitários e pode ser usada após séries de tratamento com quinina, quinidina ou artesunato naqueles casos para os quais a doxiciclina não é recomendada, como crianças e gestantes. Também foi demonstrada atividade antimalárica das fluoroquinolonas e da azitromicina, mas sua eficácia para tratamento ou para quimioprofilaxia de malária foi subideal. Os antibióticos também são ativos contra outros protozoários. A tetraciclina e a eritromicina são terapias alternativas para tratamento da amebíase intestinal. A clindamicina, em combinação com outros agentes, é eficaz para toxoplasmose, pneumocistose e babesiose. A espiramicina é um antibiótico macrolídeo empregado para tratar toxoplasmose primária adquirida durante a gravidez. O tratamento reduz o risco de toxoplasmose congênita.

hAlofAntrinA e lumefAntrinA O cloridrato de halofantrina, um fenantreno-metanol, é eficaz contra os estágios eritrocitários (mas não outros) de todas as quatro espécies de malária humana. A absorção oral é variável e é estimulada pelo alimento. Em razão de preocupações com a toxicidade, o fármaco não deve ser administrado com as refeições. Os níveis plasmáticos atingem o máximo 16 horas após a

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

dose, e a meia-vida é de cerca de quatro dias. A excreção ocorre principalmente nas fezes. O mecanismo de ação é desconhecido. A halofantrina não está disponível nos Estados Unidos (embora tenha sido aprovada pela FDA), mas está amplamente disponível nos países endêmicos para malária. A halofantrina (3 doses de 500 mg em intervalos de 6 h, repetidas em uma semana para os indivíduos não imunes) é rapidamente eficaz contra a maioria das cepas de P. falciparum, mas sua utilização é limitada por absorção irregular e toxicidade cardíaca. Ela não deve ser usada para a quimioprofilaxia. Em geral, a halofantrina é bem tolerada. Os efeitos colaterais mais comuns são dor abdominal, diarreia, vômitos, tosse, exantema, cefaleia, prurido e elevação das enzimas hepáticas. Mais preocupante é a alteração da condução cardíaca com prolongamento dos intervalos QT e PR relacionados com a dose. Foram relatados raros casos de arritmias perigosas e mortes. O fármaco está contraindicado nos pacientes com defeitos da condução cardíaca ou que recentemente tenham recebido mefloquina. A halofantrina é embriotóxica em animais e, por conseguinte, está contraindicada na gravidez. A lumefantrina, um aril álcool relacionado com a halofantrina, está disponível apenas como associação em dose fixa com o arteméter, que, atualmente, é a terapia de primeira linha para a malária por P. falciparum não complicada em muitos países. Além disso, a associação está aprovada em muitos países não endêmicos, inclusive os Estados Unidos. A meia-vida da lumefantrina, quando empregada em combinação, é de 3 a 4 dias. Os níveis do fármaco podem ser modificados por interações com outros fármacos, inclusive aqueles que afetam o metabolismo da CYP3A4. Da mesma forma que ocorre com a halofantrina, a absorção por via oral é muito variável e aumentada quando a substância é administrada com alimentos. Como a lumefantrina não apresenta a mesma toxicidade perigosa da halofantrina, sua associação com arteméter deve ser administrada com alimentos gordurosos para maximizar a eficácia antimalárica. A associação é altamente eficaz no tratamento da malária por P. falciparum quando administrada duas vezes ao dia durante três dias. Ela pode causar prolongamento menor do intervalo QT, mas isso parece ser clinicamente insignificante, e o fármaco não implica o risco de arritmias perigosas observado com a halofantrina e a quinidina. Na realidade, a associação é muito bem tolerada. Os eventos adversos mais relatados nos ensaios sobre o fármaco foram distúrbios gastrintestinais, cefaleia, tontura, exantema e prurido, sendo que, em muitos casos, essas toxicidades podem ter sido decorrentes da malária subjacente ou de fármacos concomitantes e não da associação.

„ AmebíAse A amebíase é a infecção por Entamoeba histolytica. Esse organismo pode provocar infecção intestinal assintomática, colite leve a moderada, infecção intestinal grave (disenteria), ameboma, abscesso hepático e outras infecções extraintestinais. A escolha dos fármacos para tratamento da amebíase depende da apresentação clínica (Tabela 52-5).

Tratamento de formas específicas de amebíase 1. Infecção intestinal assintomática – Em geral, os portadores assintomáticos não são tratados nas regiões endêmicas, porém,

em áreas não endêmicas, são tratados com um amebicida luminal. O uso de fármaco amebicida tecidual é desnecessário. Os amebicidas luminais preconizados são o furoato de diloxanida, o iodoquinol e a paromomicina. Cada fármaco erradica o estado de portador em cerca de 80 a 90% dos pacientes com uma única série de tratamento. A terapia com um amebicida luminal também é necessária no tratamento de todas as outras formas de amebíase. 2. Colite amebiana – O metronidazol mais a amebicida luminal é o tratamento preferencial para a colite e a disenteria amebianas. As tetraciclinas e a eritromicina são medicamentos alternativos para a colite moderada, mas não são eficazes contra a doença extraintestinal. A deidroemetina ou a emetina também podem ser empregadas, porém é melhor que sejam evitadas em razão da toxicidade. 3. Infecções extraintestinais – O tratamento preferencial para as infecções extraintestinais é metronidazol mais amebicida luminal. Uma série de dez dias de metronidazol cura mais de 95% dos abscessos hepáticos não complicados. Para os casos incomuns em que a terapia inicial com metronidazol tenha fracassado, a aspiração do abscesso e a adição de cloroquina a uma nova série de metronidazol devem ser consideradas. A deidroemetina e a emetina são fármacos alternativos tóxicos.

metronidAzol e tinidAzol O metronidazol, um nitroimidazol (Figura 52-3), é o medicamernto preferencial para o tratamento da amebíase extraintestinal. Ele mata os trofozoítos, mas não os cistos de E. histolytica, e erradica efetivamente as infecções teciduais intestinais e extraintestinais. O tinidazol, um nitroimidazol correlato, parece ter atividade similar e melhor perfil de toxicidade. Ele proporciona esquemas com administração mais simples e pode ser o substituto para as indicações listadas adiante.

Farmacocinética e mecanismo de ação O metronidazol e o tinidazol oral são rapidamente absorvidos e permeiam todos os tecidos por difusão simples. As concentrações intracelulares se aproximam dos níveis extracelulares com rapidez. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 1 a 3 horas. A ligação proteica de ambos os fármacos é baixa (10 a 20%); a meia-vida do medicamento inalterado é de 7,5 horas para o metronidazol e de 12 a 24 horas para o tinidazol. O metronidazol e seus metabólitos são excretados principalmente na urina. A depuração plasmática do metronidazol é reduzida nos pacientes com função hepática comprometida. O grupamento nitro do metronidazol é quimicamente reduzido nas bactérias anaeróbias e nos protozoários sensíveis. Os produtos de redução reativos parecem ser responsáveis pela atividade antimicrobiana. Supõe-se que o mecanismo do tinidazol seja idêntico.

usos clínicos 1. Amebíase – O metronidazol ou o tinidazol são os medicamentos preferenciais para o tratamento de todas as infecções teciduais por E. histolytica. Nenhuma medicação é seguramente eficaz contra os parasitas luminais e, dessa maneira, os fármacos devem ser utilizados com um amebicida luminal para garantir a erradicação da infecção.

CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários

899

TABeLA 52-5 Tratamento da amebíase1 Quadro clínico

Fármacos preferenciais e posologia no adulto

Fármacos alternativos e posologia no adulto

Infecção intestinal assintomática

Agente luminal: furoato de diloxanida2 500 mg 3 ×/dia por 10 dias ou Iodoquinol, 650 mg 3 ×/dia por 21 dias ou Paromomicina, 10 mg/kg 3 ×/dia por 7 dias

Infecção intestinal leve a moderada

Metronidazol, 750 mg 3 ×/dia (ou 500 mg IV a cada 6 h) por 10 dias ou Tinidazol, 2 g por dia por 3 dias

Eritromicina, 500 mg 4 ×/dia por 10 dias

Agente luminal (ver acima) Metronidazol, 750 mg 3 ×/dia (ou 500 mg IV a cada 6 h) por 10 dias ou Tinidazol, 2 g por dia por 3 dias

Metronidazol, 750 mg 3 ×/dia (ou 500 mg IV a cada 6 h) por 10 dias ou mais Agente luminal (ver acima)

e/ou Tetraciclina, 250 mg 3 ×/dia por 10 dias Deidroemetina2 ou emetina2 1 mg/kg SC ou IM por 3-5 dias

Agente luminal (ver acima)

Tinidazol, 2 g por dia por 5 dias

Agente luminal (ver acima)

ou

mais

Abscesso hepático, ameboma e outras doenças extraintestinais

e Tetraciclina, 250 mg 3 ×/dia por 10 dias ou

mais

Infecção intestinal grave

Agente luminal (ver acima)

Deidroemetina2 ou emetina,2 1 mg/kg SC ou IM por 8 a 10 dias, seguido por (apenas no abscesso hepático) cloroquina, 500 mg 2 ×/dia por 2 dias, depois 500 mg por dia durante 21 dias mais Agente luminal (ver acima)

1

A via é oral, a menos que indicado de outra maneira. Ver texto para detalhes adicionais e precauções.

2

Indisponível nos Estados Unidos.

2. Giardíase – O metronidazol é o medicamento preferencial para tratamento de giardíase A posologia para esse quadro é muito menor – e o fármaco é mais bem tolerado – que aquela para a amebíase. A eficácia depois de um único tratamento é de cerca de 90%. O tinidazol é, no mínimo, igualmente eficaz. 3. Tricomoníase – O metronidazol é o tratamento preferencial. Uma dose única de 2 g é eficaz. A resistência de microrganismos ao metronidazol podem levar a insucesso no tratamento. O tinidazol pode ser efetivo contra alguns desses organismos resistentes.

efeitos colaterais e precauções Náuseas, cefaleia, ressecamento da boca ou sabor metálico costumam ocorrer. Entre os efeitos colaterais pouco frequentes estão vômitos, diarreia, insônia, fraqueza, tontura, monilíase oral, exantema, disúria, urina escura, vertigem, parestesias e neutropenia. A administração do fármaco com as refeições diminui a irritação gastrintestinal. Pancreatite e toxicidade grave no sistema nervoso central (ataxia, encefalopatia, convulsões) são raras. O metronidazol tem efeito semelhante ao dissulfiram, de modo que é possível haver náuseas e vômitos se o paciente consome bebida alcoólica durante a terapia. O fármaco deve ser utilizado com cautela nos pacientes com doença do sistema nervoso central. Infusões intravenosas raramente causam convulsões ou neuropatia periférica. A posologia deve ser ajustada para os pacientes com doença hepática ou renal grave.

O tinidazol possui perfil de efeitos colaterais similar, embora pareça ser mais bem tolerado que o metronidazol. Relatou-se que o metronidazol potencializa o efeito de anticoagulantes do tipo cumarina. A fenitoína e o fenobarbital podem acelerar a eliminação do fármaco, ao passo que a cimetidina pode diminuir a depuração plasmática. É possível haver intoxicação por lítio quando o fármaco é usado com metronidazol. O metronidazol e seus metabólitos são mutagênicos em bactérias. A administração crônica de grandes doses é tumorigênica em camundongos. Os dados sobre teratogenicidade são inconsistentes. Assim, é melhor evitar o metronidazol em gestantes ou nutrizes, embora anormalidades congênitas não tenham sido claramente associadas ao uso em seres humanos.

iodoquinol O iodoquinol (di-iodo-hidroxiquina) é uma hidroxiquinolina halogenada. Trata-se de um amebicida luminal eficaz. Os dados farmacocinéticos são incompletos, mas 90% do fármaco fica retido no intestino e é excretado nas fezes. O restante entra na circulação, com meia-vida de 11 a 14 horas e é excretado na urina como glicuronídeos. O mecanismo de ação do iodoquinol contra os trofozoítos é desconhecido. O medicamento é efetivo contra os organismos no lúmem intestinal, mas não contra trofozoítos na parede intestinal ou em tecidos extraintestinais. Os efeitos colaterais raros incluem diarreia – que comumente cessa após alguns dias –, anorexia, náuseas, vômitos,

900

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

I H

C

O2N

C

N CH3

C N

I

N

CH2CH2OH

OH

Iodoquinol

Metronidazol CH2OH

O

HO

OH O

NH2

OH

H2N O

OH

OH

NH2

H2N

O

O OH

O

N

COO CH2NH2

O

COCHCl2

CH3

Furoato de diloxanida

CH2OH

Paromomicina CH2OH

HOH2C HOHC

CHOH NH

HN C H 2N

OCH2(CH2)3CH2O

C NH2

Pentamidina

CHO

OH

CHO

Sb

–

O

O

OHC

Sb

OHC 3Na+

CHO COO

OHC –

–

OOC

Estibogliconato de sódio

FiGurA 52-3 Fórmulas estruturais de outros fármacos antiprotozoários.

dor abdominal, cefaleia, exantema e prurido. O fármaco pode aumentar o iodo sérico ligado à proteína, causando redução na captação medida de 131I, o que persiste por meses. Algumas hidroxiquinolinas halogenadas podem causar neurotoxicidade grave com o uso prolongado em doses maiores que as recomendadas. Não se sabe se o iodoquinol produz esses efeitos na posologia recomendada, que jamais deve ser excedida. O iodoquinol deve ser administrado com as refeições para limitar a toxicidade gastrintestinal. Deve ser usado com cautela nos pacientes com neuropatia óptica, doença renal ou tireoidiana, ou doença hepática não amebiana. O medicamento deve ser suspenso quando produzir diarreia persistente ou sinais de intoxicação por iodo (dermatite, urticária, prurido, febre). Ele está contraindicado nos pacientes com intolerância ao iodo.

furoAto de diloxAnidA O furoato de diloxanida é um derivado da dicloroacetamida. Trata-se de amebicida luminal eficaz, mas não ativo contra os trofozoítos teciduais. No intestino, o furoato de diloxanida é desdobrado em diloxanida e ácido furoico; cerca de 90% da diloxanida é rapidamente absorvida e, em seguida, conjugada para formar a glicuronida, que é prontamente excretada na urina. A diloxanida não absorvida é a substância antiamebiana ativa. O mecanismo de ação do furoato de diloxanida é

desconhecido. Não está disponível comercialmente nos Estados Unidos, mas pode ser obtido em algumas farmácias de manipulação. O fármaco é utilizado com um amebicida tecidual, geralmente o metronidazol, para tratar infecções intestinais e extraintestinais graves. O furoato de diloxanida não produz efeitos colaterais graves. A flatulência é comum, mas náuseas e cólicas abdominais são pouco frequentes e os exantemas são raros. O fármaco não é recomendado na gravidez.

sulfAto de PAromomicinA O sulfato de paromomicina é um antibiótico aminoglicosídeo (ver também Capítulo 45) que não é absorvido de forma significativa no trato gastrintestinal. Ele é usado como amebicida luminal e não tem efeito contra as infecções amebianas extraintestinais. A pequena quantidade absorvida é lentamente excretada inalterada, principalmente por filtração glomerular. No entanto, o fármaco pode acumular-se nos pacientes com insuficiência renal e contribuir para a toxicidade renal. A paromomicina parece ter eficácia similar e menor toxicidade que outros agentes luminais; em um estudo recente, a paromomicina foi superior ao furoato de diloxanida na resolução das infecções assintomáticas. Como é facilmente disponível, a paromomicina pode ser considerada o agente amebicida luminal preferencial nos Estados Unidos. Os efeitos colaterais incluem desconforto

CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários

abdominal ocasional e diarreia. A paromomicina parenteral é atualmente empregada para tratar leishmaniose visceral e será discutida em separado no texto a seguir.

que ela não é eficaz contra a tripanossomíase africana no sistema nervoso central. O fármaco também pode ser inalado como um pó nebulizador para prevenção da pneumocistose. A absorção para a circulação sistêmica após a inalação parece ser mínima. O mecanismo de ação da pentamidina é desconhecido.

emetinA e deidroemetinA

usos clínicos

A emetina, um alcaloide derivado da ipeca, e a deidroemetina, um análogo sintético, são eficazes contra trofozoítos teciduais da E. histolytica, mas, em razão dos problemas com toxicidade, sua utilização é limitada às situações incomuns em que um paciente com amebíase grave requeira terapia eficaz e o metronidazol não possa ser empregado. Dá-se preferência à deidroemetina em virtude de seu perfil de toxicidade um pouco melhor. Os fármacos devem ser usados durante o período mínimo necessário para aliviar os sintomas graves (geralmente 3 a 5 dias) e devem ser administrados por via subcutânea (preferencial) ou intramuscular em ambiente supervisionado. Os efeitos colaterais, que costumam ser leves com o uso por 3 a 5 dias, aumentam com o passar do tempo e incluem dor, sensibilidade e abscessos estéreis no local da injeção; diarreia, náuseas e vômitos; fraqueza e desconforto musculares, e alterações eletrocardiográficas menores. As toxicidades graves incluem arritmias, insuficiência cardíaca e hipotensão.

1. Pneumocistose – A pentamidina é uma terapia alternativa bem estabelecida para a doença pulmonar e extrapulmonar causada por P. jiroveci. O fármaco apresenta eficácia um pouco menor e toxicidade maior que a observada para sulfametoxazol-trimetoprima. A posologia-padrão é 3 mg/kg/dia por via intravenosa durante 21 dias. Reações adversas significativas são comuns e, como existem múltiplos esquemas atualmente disponíveis para tratar a infecção por P. jiroveci, é melhor reservar a pentamidina para os pacientes com doença grave que não tolerem outros medicamentos ou que não tenham tido sucesso com outros fármacos. A pentamidina também é um agente alternativo para profilaxia primária ou secundária contra pneumocistose em indivíduos imunocomprometidos, inclusive pacientes com Aids avançada. Para essa indicação, a pentamidina é administrada como aerossol inalado (300 mg inalados por mês). O fármaco é bem tolerado nessa forma. Sua eficácia é boa, mas claramente menor que aquela do sulfametoxazol-trimetoprima diário. Considerando o custo e a ineficácia contra a doença não pulmonar, é melhor reservar a pentamidina para os pacientes que não tolerem a quimioprofilaxia oral com outros fármacos.

„ outros fármAcos AntiProtozoários Os principais fármacos usados para tratar a tripanossomíase africana estão listados na Tabela 52-6 e aqueles para infecções por outros protozoários na Tabela 52-7. Fármacos importantes que não são abordados em outro lugar neste ou em outros capítulos serão discutidos adiante.

2. Tripanossomíase africana (doença do sono) – A pentamidina é utilizada desde 1940 e é o medicamento preferencial para tratar o estágio hemolinfático inicial da doença provocada pelo Trypanosoma brucei gambiense (doença do sono da África Ocidental). O fármaco é inferior à suramina para o tratamento da fase inicial da doença do sono da África Oriental. A pentamidina não deve ser usada para tratar a tripanossomíase tardia com envolvimento do sistema nervoso central. Foram descritos inúmeros esquemas posológicos, geralmente administrando 1 a 4 mg/kg por dia ou em dias alternados até o total de 10 a 15 doses. A pentamidina também tem sido utilizada para quimioprofilaxia contra a tripanossomíase africana, com dose de 4 mg/kg a cada 3 a 6 meses.

PentAmidinA A pentamidina tem atividade contra protozoários tripanossomatídeos e contra P. jiroveci, mas apresenta toxicidade significativa.

Química e farmacocinética

3. Leishmaniose – A pentamidina é uma alternativa ao estibogliconato de sódio e agentes mais recentes para o tratamento da leishmaniose visceral. O fármaco foi bem-sucedido em alguns casos que não haviam tido sucesso com a terapia com antimoniais. A posologia é 2 a 4 mg/kg por via intramuscular por dia ou em dias alternados por até 15 doses, podendo haver necessidade de uma segunda série. A pentamidina também teve sucesso contra a leishmaniose cutânea, mas não é rotineiramente empregada para essa finalidade.

A pentamidina é uma diamidina aromática (Figura 52-3) formulada como um sal isetionato. O fármaco é administrado somente por via parenteral; ele deixa a circulação com rapidez, com meia-vida inicial de cerca de seis horas, mas se liga avidamente nos tecidos. Assim, a pentamidina se acumula e é eliminada de maneira muito lenta, com meia-vida de eliminação terminal de cerca de 12 dias. Quantidades apenas residuais da pentamidina aparecem no sistema nervoso central, de modo

TABeLA 52-6 Tratamento da tripanossomíase africana Doença África Ocidental África Oriental

1

901

estágio

Fármacos de primeira linha

Fármacos alternativos

Inicial

Pentamidina

Suramina, eflornitina

Envolvimento do SNC

Eflornitina

Melarsoprol,1 eflornitina-nifurtimox1

1

Inicial

Suramina

Envolvimento do SNC

Melarsoprol1

Pentamidina

Disponível nos Estados Unidos no Drug Service, CDC, Atlanta, Georgia (http://www.cdc.gov/laboratory/drugservice/index.html).

902

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 52-7 Tratamento de outras infecções por protozoários1 organismo ou quadro clínico

Fármacos de escolha2

Espécies de Babesia

Clindamicina, 600 mg 3 ×/dia por 7 dias

Fármacos alternativos Atovaquona ou azitromicina

mais Quinina, 650 mg por 7 dias Balantidium coli

Tetraciclina, 500 mg 4 ×/dia por 10 dias

Metronidazol, 750 mg 3 ×/dia por 5 dias

Espécies de Cryptosporidium

Paromomicina, 500-750 mg 3 ou 4 ×/dia por 10 dias

Azitromicina, 500 mg por dia por 21 dias

Cyclospora cayetanensis

Sulfametoxazol-trimetoprima, um comprimido de força dupla 4 ×/dia por 7-14 dias

Dientamoeba fragilis

Iodoquinol, 650 mg 3 ×/dia por 20 dias

Tetraciclina, 500 mg 4 ×/dia por 10 dias ou Paromomicina, 500 mg 3 ×/dia por 7 dias

Metronidazol, 250 mg 3 ×/dia por 5 dias

Giardia lamblia

Furazolidona, 100 mg 4 ×/dia por 7 dias ou

ou

Isospora belli

Tinidazol, 2 g em dose única

Albendazol, 400 mg/dia por 5 dias

Sulfametoxazol-trimetoprima, um comprimido de força dupla 4 ×/dia por 10 dias, depois 2 ×/dia por 21 dias

Pirimetamina, 75 mg/dia por 14 dias mais Ácido folínico, 10 mg/dia por 14 dias

Albendazol, 400 mg 2 ×/dia por 20-30 dias

Microsporidia Leishmaniose Visceral (L. donovani, L. chagasi, L. infantum) ou da mucosa (L. braziliensis)

Estibogliconato de sódio, 20 mg/kg/dia IV ou IM por 28 dias

Antimoniato de meglumina ou Pentamidina ou Anfotericina ou Miltefosina ou Paromomicina

Cutânea (L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis)

Estibogliconato de sódio, 20 mg/kg/dia IV ou IM por 20 dias

Antimoniato de meglumina ou Anfotericina ou Pentamidina ou Terapias tópicas ou intralesionais

Pneumocystis jiroveci, P. carinii

3

Sulfametoxazol-trimetoprima, 15 a 20 mg do componente trimetoprima/kg/dia IV ou 2 comprimidos de força dupla a cada 8 h por 21 dias

Pentamidina ou Trimetoprima-dapsona ou Clindamicina mais primaquina ou Atovaquona

Toxoplasma gondii Doença aguda, congênita, em imunocomprometidos

Pirimetamina mais clindamicina mais ácido folínico

Na gravidez

Espiramicina, 3 g por dia até o parto

Pirimetamina mais sulfadiazina mais ácido folínico

(Continua)

CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários

903

TABeLA 52-7 Tratamento de outras infecções por protozoários1 (Continuação) organismo ou quadro clínico

Fármacos de escolha2

Trichomonas vaginalis

Metronidazol, 2 g em dose única ou 250 mg 3 ×/dia por 7 dias

Fármacos alternativos

ou Tinidazol, 2 g em dose única Trypanosoma cruzi

Nifurtimox ou Benznidazol

1

Algumas preparações não estão disponíveis nos Estados Unidos. Informações adicionais podem ser obtidas a partir do Parasite Disease Drug Service, Parasitic Diseases Branch, CDC, Atlanta, Georgia (http://www.cdc.gov/laboratory/drugservice/index.html).

2 Administram-se esquemas de doses estabelecidos relativamente simples. A via é oral, a menos que indicado de outra forma. Ver texto para informações adicionais, toxicidades, precauções e discussões da posologia para os medicamentos utilizados com menor frequência, muitos dos quais são altamente tóxicos. 3 P. jiroveci (carinii em animais) tradicionalmente era considerado um protozoário em razão de sua morfologia e sensibilidade a fármacos, porém análises moleculares recentes mostraram que está mais intimamente relacionado com os fungos.

efeitos colaterais e precauções A pentamidina é uma substância altamente tóxica, com efeitos colaterais observados em cerca de 50% dos pacientes recebendo 4 mg/kg/dia. A administração intravenosa rápida pode levar a hipotensão grave, taquicardia, tontura e dispneia, de modo que o fármaco deve ser administrado lentamente (durante duas horas) e os pacientes devem ficar em decúbito dorsal e ser monitorados rigorosamente durante o tratamento. Com a administração intramuscular, a dor no local da injeção é comum, podendo haver o desenvolvimento de abscesso estéril. A toxicidade pancreática é comum. A hipoglicemia decorrente da liberação inadequada de insulina com frequência surge 5 a 7 dias após o início do tratamento, podendo persistir durante dias a várias semanas e ser seguida por hiperglicemia. Insuficiência renal reversível também é comum. Os outros efeitos adversos incluem exantema, paladar metálico, febre, sintomas gastrintestinais, provas de função hepática anormais, pancreatite aguda, hipocalcemia, trombocitopenia, alucinações e arritmias cardíacas. A pentamidina inalada costuma ser bem tolerada, porém pode provocar tosse, dispneia e broncospasmo.

estibogliconAto de sódio Os antimoniais pentavalentes, inclusive o estibogliconato de sódio (Figura 52-3) e o antimoniato de meglumina, são os agentes de primeira linha para tratamento de leishmaniose cutânea e visceral, exceto em regiões da Índia, onde a eficácia desses fármacos diminuiu muito. Os agentes são rapidamente absorvidos e distribuídos após administração intravenosa (preferencial) ou intramuscular e eliminados em duas fases, com meia-vida inicial curta (cerca de duas horas) e meia-vida terminal muito mais longa (> 24 horas). O tratamento é administrado na dose de 20 mg/kg/dia por via intravenosa ou intramuscular durante 20 dias na leishmaniose cutânea e 28 dias na doença visceral e mucocutânea. O mecanismo de ação dos antimoniais é desconhecido. Sua eficácia contra diferentes espécies pode variar, possivelmente com base nos padrões de resistência medicamentosa local. As taxas de cura costumam ser boas, porém a resistência ao estibogliconato de sódio está aumentando em algumas regiões

endêmicas, notadamente na Índia, onde, em geral, se recomendam outros agentes (p. ex., anfotericina ou miltefosina). Inicialmente, ocorrem poucos efeitos colaterais, mas a toxicidade do estibogliconato aumenta no decorrer da terapia. Os mais comuns são sintomas gastrintestinais, febre, cefaleia, mialgias, artralgias e exantemas. As injeções intramusculares podem ser muito dolorosas e levar a abscessos estéreis. Podem ocorrer alterações eletrocardiográficas, mais comumente alterações da onda T e prolongamento do intervalo QT. Essas alterações costumam ser reversíveis, mas a terapia continuada pode causar arritmias perigosas. Dessa maneira, o eletrocardiograma deve ser monitorado durante a terapia. A anemia hemolítica e os efeitos hepáticos, renais e cardíacos graves são raros.

nitAzoxAnidA A nitazoxanida é um profármaco nitrotiazolil-salicilamida. A nitazoxanida foi aprovada recentemente nos Estados Unidos para uso contra Giardia lamblia e Cryptosporidium parvum. Ela é rapidamente absorvida e convertida em tizoxanida e conjugados da tizoxanida, que são subsequentemente excretados na urina e nas fezes. O metabólito ativo, a tizoxanida, inibe a via da piruvato-ferredoxina-oxidorredutase. A nitazoxanida parece ter atividade contra as cepas de protozoários resistentes ao metronidazol e é bem tolerada. Diferente do metronidazol, a nitazoxanida e seus metabólitos parecem livres de efeitos mutagênicos. Os outros organismos que podem ser suscetíveis à nitazoxanida são E. histolytica, Helicobacter pylori, Ascaris lumbricoides, diversas tênias e Fasciola hepatica. A posologia recomendada para adultos é 500 mg duas vezes ao dia durante três dias.

outros fármAcos PArA triPAnossomíAse e leishmAniose As terapias disponíveis para todas as formas de tripanossomíase são muito deficientes em eficácia, segurança ou ambas. A disponibilidade dessas terapias também é uma preocupação, já que são supridas principalmente por doação ou produção sem fins lucrativos pelas companhias farmacêuticas. Para a

904

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

leishmaniose visceral, há três novos tratamentos promissores. São eles anfotericina lipossomal, miltefosina, e paromomicina; combinações desses agentes também se mostraram particularmente promissoras.

A. suramina A suramina é uma naftilamina sulfatada introduzida nos anos 1920. É a terapia de primeira linha para a fase inicial da tripanossomíase hemolinfática da África Oriental (infecção por T. brucei rhodesiense), mas como não penetra no sistema nervoso central, o fármaco não é efetivo contra a doença avançada. A suramina é menos eficaz que a pentamidina para a fase inicial da tripanossomíase da África Ocidental. O mecanismo de ação é desconhecido. O fármaco é administrado por via intravenosa e tem farmacocinética complexa com ligação proteica muito intensa. A suramina tem meia-vida inicial curta, porém sua meia-vida terminal é de cerca de 50 dias. O fármaco é lentamente depurado por excreção renal. A suramina deve ser administrada após uma dose de teste intravenosa de 200 mg. Os esquemas que têm sido utilizados incluem 1 g nos dias 1, 3, 7, 14 e 21 ou 1 g a cada semana durante cinco semanas. A terapia combinada com pentamidina pode aumentar a eficácia. A suramina também pode ser utilizada para quimioprofilaxia contra a tripanossomíase africana. Os efeitos colaterais são comuns. As reações imediatas podem incluir fadiga, náuseas, vômitos e, mais raramente, convulsões, choque e morte. As reações tardias incluem febre, exantema, cefaleia, parestesias, neuropatias, anormalidades renais incluindo proteinúria, diarreia crônica, anemia hemolítica e agranulocitose.

o fármaco de primeira linha para a tripanossomíase avançada da África Ocidental, mas não é eficaz para a doença da África Oriental. A eflornitina é menos tóxica que o melarsoprol, mas não está amplamente disponível. O fármaco teve disponibilidade muito limitada até recentemente, quando foi desenvolvido para uso como creme depilador tópico, levando à sua doação para tratamento da tripanossomíase. A eflornitina é administrada por via intravenosa, alcançando níveis adequados do medicamento no sistema nervoso central. A meia-vida de eliminação é de cerca de três horas. O esquema costuma ser de 100 mg/kg por via intravenosa a cada seis horas durante 7 a 14 dias (14 dias teve melhor resultado para uma infecção recentemente diagnosticada). A eflornitina parece ser tão eficaz quanto o melarsoprol contra a infecção avançada por T. brucei gambiense, porém sua eficácia contra o T. brucei rhodesiense é limitada pela resistência medicamentosa. A combinação de eflornitina com uma sequência de 10 dias de nifurtimox mostrou eficácia contra a tripanossomíase da África Ocidental similar ao esquema de 14 dias apenas com a eflornitina, com um tratamento mais simples e mais curto (injeções a cada 12 horas durante 7 dias). A toxicidade decorrente da eflornitina é significativa, mas é consideravelmente menor que aquela do melarsoprol. Os efeitos adversos incluem diarreia, vômitos, anemia, trombocitopenia, leucopenia e convulsões. Esses efeitos geralmente são reversíveis. O acúmulo de experiência com a eflornitina e a maior disponibilidade do composto nas regiões endêmicas podem levar à substituição de suramina, pentamidina e melarsoprol no tratamento da infecção por T. brucei gambiense.

B. Melarsoprol

D. Benznidazol

O melarsoprol é um arsênico trivalente disponível desde 1949, usado na terapia de primeira linha para o estágio avançado da tripanossomíase da África Oriental no sistema nervoso central, sendo também a terapia de segunda linha (depois da eflornitina) para a tripanossomíase avançada da África Ocidental. Após administração intravenosa, o fármaco é excretado com rapidez, mas concentrações clinicamente relevantes se acumulam no sistema nervoso central em quatro dias. O melarsoprol é administrado em propilenoglicol por infusão intravenosa lenta na posologia de 3,6 mg/kg/dia durante 3 a 4 dias, com séries repetidas em intervalos semanais, quando necessário. Um novo esquema de 2,2 mg/kg por dia durante 10 dias teve eficácia e toxicidade similares às observadas com três séries durante 26 dias. O melarsoprol é extremamente tóxico. O emprego desse fármaco tóxico é justificado apenas pela gravidade da tripanossomíase avançada e pela falta de alternativas disponíveis. Os efeitos colaterais imediatos incluem febre, vômitos, dor abdominal e artralgias. A toxicidade mais importante é uma encefalopatia reativa que costuma aparecer na primeira semana de tratamento (em 5 a 10% dos pacientes) e, provavelmente, se deve à ruptura dos tripanossomos no sistema nervoso central. As consequências comuns da encefalopatia incluem edema cerebral, convulsões, coma e morte. Outras toxicidades graves são doença renal e cardíaca e reações de hipersensibilidade. As taxas de insucesso com o melarsoprol parecem ter aumentado recentemente em regiões da África, sugerindo a possibilidade de resistência medicamentosa.

e. Nifurtimox

C. eflornitina A eflornitina (difluorometilornitina), um inibidor da ornitina-descarboxilase, é o único fármaco novo registrado para tratar a tripanossomíase africana nos últimos 50 anos. Atualmente, é

O benznidazol é um nitroimidazol administrado por via oral para tratamento da tripanossomíase americana (doença de Chagas) que provavelmente tem maiores eficácia e segurança em comparação com o nifurtimox. A capacidade de ambos os medicamentos de eliminar os parasitas e prevenir a evolução para as síndromes graves associadas à doença de Chagas crônica, ou para tratá-las, não é ideal. A disponibilidade do medicamento era um grande problema até recentemente. A posologia padrão é 5 mg/ kg/dia fracionados em duas ou três doses administradas com as refeições, durante 60 dias. Os efeitos tóxicos mais importantes, geralmente reversíveis, são exantema (20 a 30% dos tratados), neuropatia periférica, sintomas gastrintestinais e mielossupressão. O nifurtimox, um nitrofurano, é o medicamento padrão para doença de Chagas. Também está sendo estudado para tratamento da tripanossomíase africana, principalmente em combinação com a eflornitina. O nifurtimox é bem absorvido após administração oral e eliminado com meia-vida plasmática de cerca de três horas. O fármaco é administrado com posologia de 8 a 10 mg/kg/dia fracionados em três doses administradas com as refeições durante 60 a 90 dias. A toxicidade relacionada com o fármaco é comum. Dentre os efeitos adversos estão náuseas, vômitos, dor abdominal, febre, exantemas, inquietação, insônia, neuropatias e convulsões. Esses efeitos geralmente são reversíveis, mas costumam levar à suspensão da terapia antes do término da série padronizada.

F. Anfotericina Esse importante fármaco antifúngico (ver Capítulo 48) é um agente alternativo para tratamento da leishmaniose visceral,

CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários

em especial nas regiões da Índia com alto nível de resistência ao estibogliconato de sódio. A anfotericina lipossomal mostrou excelente eficácia na dose de 3 mg/kg/dia por via intravenosa nos dias 1 a 5, 14 e 21. A anfotericina não lipossomal (1 mg/kg por via intravenosa em dias alternados durante 30 dias) tem custo muito menor, também é eficaz e amplamente utilizada na Índia. Contudo, em um ensaio indiano, uma única infusão de anfotericina lipossomal teve eficácia equivalente e custo inferior em comparação com o curso padrão de anfotericina por 30 dias. A anfotericina também é empregada contra a leishmaniose cutânea em algumas regiões. O uso da anfotericina e, principalmente, das preparações lipossomais, é limitado nos países em desenvolvimento em razão de dificuldade de administração, custo e toxicidade.

G. Miltefosina A miltefosina é um análogo alquilfosfocolina, o primeiro fármaco oral eficaz contra a leishmaniose visceral. Recentemente, demonstrou-se excelente eficácia no tratamento da leishmaniose visceral na Índia, onde é administrada por via oral (2,5 mg/kg/dia com esquemas de administração variados) durante 28 dias. Também demonstrou-se que é efetiva nos esquemas que incluem uma dose única de anfotericina lipossomal seguida por 7 a 14 dias de miltefosina. Uma série de 28 dias de miltefosina (2,5 mg/kg/dia) também foi eficaz para o tratamento da leishmaniose cutânea do Novo Mundo. Vômitos e diarreia são comuns, mas as reações tóxicas costumam ser de curta duração. Também foram observadas elevações transitórias nas enzimas hepáticas e nefrotoxicidade. O fármaco deve ser evitado na gravidez (ou em mulheres que possam engravidar nos dois meses seguintes ao tratamento) em razão de seus efeitos teratogênicos. A miltefosina está registrada para tratamento da leishmaniose visceral na Índia e em alguns outros países, e – considerando as graves limitações de outros fármacos, inclusive administração parenteral, toxicidade e resistência – há chance que se torne o tratamento preferencial para essa doença. A resistência à miltefosina desenvolve-se prontamente in vitro.

P r e P A r A Ç Õ e s

H. Paromomicina O sulfato de paromomicina é um antibiótico aminoglicosídeo que, até pouco tempo, era utilizado em parasitologia apenas para tratamento oral de infecções parasitárias intestinais (ver texto anterior). Recentemente, ele foi desenvolvido para tratamento da leishmaniose visceral. Seu custo é menor do que o da anfotericina ou da miltefosina. Em um ensaio na Índia demonstrou-se excelente eficácia para essa doença com a administração intramuscular diária de 11 mg/kg durante 21 dias, proporcionando taxa de cura de 95% e igualdade na comparação com a anfotericina. O fármaco foi registrado para tratamento da leishmaniose visceral na Índia em 2006. Contudo, em um ensaio recente, a eficácia foi inferior na África, com taxa de cura para a paromomicina muito abaixo daquela observada com o estibogliconato de sódio. Nos estudos iniciais, a paromomicina foi bem tolerada, com dor leve comum no sítio da injeção, ototoxicidade incomum, elevações reversíveis das enzimas hepáticas e ausência de nefrotoxicidade. A paromomicina também demonstrou boa eficácia quando aplicada topicamente, isoladamente ou com gentamicina, para tratamento da leishmaniose cutânea.

i. Combinações de fármacos usadas no tratamento da leishmaniose visceral O uso de combinações de fármacos para aumentar a eficácia, reduzir o tempo de tratamento e a seleção de parasitas resistentes é uma área ativa de pesquisa. Em um ensaio recente na Índia, na comparação com o tratamento padrão de 30 dias (em dias alternados) com anfotericina, observaram-se eficácia semelhante e menos eventos adversos com uma dose única de anfotericina lipossomal mais curso de 7 dias de miltefosina, com dose única de anfotericina lipossomal mais curso de 10 dias de paromomicina, ou com curso de 10 dias de miltefosina mais paromomicina. Em um ensaio na África Oriental, na comparação com o curso padrão de 30 dias com estibogliconato de sódio, observou-se eficácia semelhante com um curso de 17 dias de estibogliconato de sódio mais paromomicina.

D i s P o N Í V e i s

NoMe GeNÉriCo Albendazol Arteméter/lumefantrina Artesunato* Atovaquona Atovaquona-proguanil Benznidazol* Clindamicina Cloroquina Doxiciclina Eflornitina Estibogliconato de sódio* Gliconato de quinidina Iodoquinol

905

NoMe GeNÉriCo Mefloquina Melarsoprol* Metronidazol Nifurtimox* Nitazoxanida Paromomicina Pentamidina Pirimetamina Primaquina Quinina Sulfadoxina-pirimetamina Suramina* Tinidazol

*Disponível nos Estados Unidos apenas no Drug Service, CDC, Atlanta, Georgia (http://www.cdc.gov/laboratory/drugservice/index.html).

906

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

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CAPÍTuLo 52 Fármacos antiprotozoários

907

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o Esta criança apresenta malária aguda por P. falciparum, sendo que sua letargia e seus exames laboratoriais anormais são compatíveis com a evolução para doença grave. Ela deve ser hospitalizada e tratada em caráter de urgência com artesunato intravenoso ou, quando este não estiver disponível, quinina ou quinidina intravenosa. A menina

deve ser acompanhada com rigor quanto à evolução para malária grave, em particular para suas complicações neurológicas, renais ou pulmonares, e, quando tratada com quinina ou quinidina, deve ser mantida com monitoração cardíaca devido a toxicidades potenciais.

C A P Í T U L O

53

Fármacos anti-helmínticos Philip J. Rosenthal, MD

esTuDo De CAso Um homem peruano de 29 anos se apresenta com o achado incidental de cisto hepático com 10 por 8 por 8 cm em imagem de tomografia computadorizada (TC) abdominal. O paciente teve dois dias de dor abdominal e febre, sendo que sua avaliação clínica e TC eram compatíveis com apendicite. Seus achados clínicos foram resolvidos com apendicectomia laparoscópica. Há dez anos, o paciente

emigrou para os Estados Unidos vindo de uma zona rural do Peru, onde sua família comercializa peles de carneiro. Seu pai e sua irmã sofreram ressecções de massas abdominais, mas os detalhes de seus diagnósticos não estão disponíveis. Qual é o diagnóstico diferencial desse paciente? Quais seriam seus planos diagnósticos e terapêuticos?

„ quimioterAPiA dAs infecções helmínticAs

tratamento da hidatidose e da cisticercose. Também é empregado no tratamento da oxiuríase e de infecções por ancilóstomos, ascaridíase, tricuríase e estrongiloidíase.

Os helmintos (“vermes”) são organismos multicelulares que infectam um número elevado de seres humanos e provocam diversas doenças. Mais de 1 bilhão de pessoas estão infectadas por nematódeos intestinais, sendo que muitos milhões estão infectados por filárias, trematódeos e tênias. Esses organismos também são um grande problema em animais domésticos. Muitos fármacos direcionados contra inúmeros alvos distintos estão disponíveis para tratar as infecções helmínticas. Em vários casos, principalmente em países em desenvolvimento, a meta consiste em controlar a infestação, com eliminação da maioria dos parasitas para controle dos sintomas da doença e redução da transmissão. Em outros casos, a eliminação total dos parasitas é a meta da terapia, embora esse objetivo possa ser difícil com determinadas infecções helmínticas, em razão da limitada eficácia dos fármacos e da frequente reinfestação após o tratamento em regiões endêmicas. A Tabela 53-1 lista as principais infestações por helmintos e fornece uma diretriz para o fármaco de escolha e os fármacos alternativos para cada uma. Em geral, os parasitas devem ser identificados antes que se inicie o tratamento.

Farmacologia básica

AlbendAzol O albendazol, um anti-helmíntico oral de amplo espectro, é o fármaco de escolha e está aprovado nos Estados Unidos para

O albendazol é um benzimidazol carbamato. Após administração oral, ele é absorvido de forma errática (maior absorção com refeição rica em gordura) para, em seguida, sofrer rápido metabolismo de primeira passagem no fígado, gerando o metabólito ativo sulfóxido de albendazol. Ele alcança concentrações plasmáticas máximas variáveis cerca de três horas após dose oral de 400 mg e tem meia-vida plasmática de 8 a 12 horas. O sulfóxido, em sua maioria, circula ligado à proteína, distribui-se bem pelos tecidos e penetra na bile, no líquido cerebrospinal e nos cistos hidáticos. Os metabólitos do albendazol são excretados na urina. Acredita-se que os benzimidazois atuem contra os nematódeos inibindo a síntese de microtúbulos. O albendazol também apresenta ação larvicidas na hidatidose, na cisticercose, na ascaridíase, nas infecções por ancilóstomos e ação ovicida em ascaridíase, ancilostomíase e tricuríase.

usos clínicos O albendazol deve ser administrado em jejum quando empregado contra parasitas intraluminais, mas com uma refeição gordurosa quando usado contra parasitas teciduais. 1. Ascaridíase, tricuríase e infestações por ancilóstomos e oxiúros – Para adultos e crianças com mais de dois anos com ascaridíase e infecções por oxiúros, o tratamento consiste

CAPÍTuLo 53 Fármacos anti-helmínticos

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TABeLA 53-1 Fármacos para o tratamento de infestações por helmintos1 organismo

Fármaco de escolha

Fármacos alternativos

Albendazol ou pamoato de pirantel ou mebendazol

Ivermectina, piperazina Ivermectina

Nematódeos Ascaris lumbricoides (lombriga) Trichuris trichiura

Mebendazol ou albendazol

Necator americanus; Ancylostoma duodenale (ancilóstomos)

Albendazol ou mebendazol ou pamoato de pirantel

Strongyloides stercoralis

Ivermectina

Albendazol ou tiabendazol

Enterobius vermicularis (oxiúros)

Mebendazol ou pamoato de pirantel

Albendazol

Trichinella spiralis (triquinose)

Mebendazol ou albendazol; acrescentar corticosteroides para a infecção grave

Espécies de Trichostrongylus

Pamoato de pirantel ou mebendazol

Albendazol

Larva migrans cutânea (erupção serpiginosa)

Albendazol ou ivermectina

Tiabendazol (tópico)

Larva migrans visceral

Albendazol

Mebendazol

Angiostrongylus cantonensis

Albendazol ou mebendazol

Wuchereria bancrofti (filariose); Brugia malayi (filariose); eosinofilia tropical; Loa loa (loíase)

Dietilcarbamazina

Onchocerca volvulus (oncocercose)

Ivermectina

Dracunculus medinensis (verme da guiné)

Metronidazol

Tiabendazol ou mebendazol

Capillaria philippinensis (capilaríase intestinal)

Albendazol

Mebendazol

Schistosoma haematobium (bilharzíase)

Praziquantel

Metrifonato

Schistosoma mansoni

Praziquantel

Oxamniquina

Schistosoma japonicum

Praziquantel

Clonorchis sinensis (fascíola hepática); espécies de Opisthorchis

Praziquantel

Albendazol Bitionol

Ivermectina

Trematódeos

Paragonimus westermani (fascíola pulmonar)

Praziquantel

Fasciola hepatica (fascíola hepática de caprinos)

Bitionol ou triclabendazol

Fasciolopsis buski (fascíola do intestino grosso)

Praziquantel ou niclosamida

Heterophyes heterophyes; Metagonimus yokogawai (fascíola do intestino delgado)

Praziquantel ou niclosamida

Cestódeos Taenia saginata (tênia do boi)

Praziquantel ou niclosamida

Mebendazol

Diphyllobothrium latum (tênia do peixe)

Praziquantel ou niclosamida

Taenia solium (tênia do porco)

Praziquantel ou niclosamida

Cisticercose (estágio larvar da tênia do porco)

Albendazol

Praziquantel

Hymenolepis nana (tênia anã)

Praziquantel

Niclosamida, nitazoxanida

Echinococcus granulosus (hidatidose); Echinococcus multilocularis

Albendazol

1

Informações adicionais podem ser obtidas no Parasitic Disease Drug Service, Parasitic Diseases Branch, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia (www. cdc.gov). Alguns dos fármacos listados geralmente não estão disponíveis nos Estados Unidos.

em uma dose única de 400 mg por via oral (repetida por 2 a 3 dias para infecções intensas por áscaris e em duas semanas para infecções por oxiúros). Em geral, esses tratamentos alcançam boas taxas de cura e acentuada redução nas contagens de ovos naqueles não curados. Para infestações por ancilóstomos e tricuríase, atualmente recomenda-se 400 mg por via oral de albendazol uma vez ao dia durante três dias, sendo que se demonstrou maior eficácia do albendazol em comparação com

o mebendazol. Ademais, a combinação de mebendazol ou de albendazol com ivermectina para tratamento de tricuríase melhorou muito os resultados terapêuticos. 2. Hidatidose – O albendazol é o medicamento preferencial para tratamento clínico e um auxiliar útil para a remoção cirúrgica ou aspiração de cistos. Ele é mais ativo contra o Echinococcus granulosus do que contra o Echinococcus multilocularis.

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

A posologia é 400 mg, duas vezes ao dia, junto com as refeições, durante um mês ou mais. A terapia diária por até seis meses foi bem tolerada. Uma estratégia terapêutica publicada consiste em tratar com albendazol e praziquantel, avaliar a resposta após um mês ou mais e, dependendo da resposta, tratar o paciente com quimioterapia continuada ou com uma combinação de terapia cirúrgica e medicamentosa. 3. Neurocisticercose – As indicações para tratamento clínico da neurocisticercose são controversas, uma vez que a terapia anti-helmíntica não se mostrou claramente superior à terapia apenas com corticosteroides e pode agravar a doença neurológica. É provável que a terapia seja mais apropriada para os cistos intraventriculares ou parenquimatosos sintomáticos. Os corticosteroides geralmente são administrados com o fármaco anti-helmíntico para diminuir a inflamação causada pelos organismos em fase terminal. Hoje, o albendazol é considerado o fármaco preferencial em detrimento do praziquantel em razão de o tratamento ser mais curto, ter custo menor, maior penetração no espaço subaracnóideo e maiores níveis do medicamento (em oposição aos níveis reduzidos do praziquantel) quando administrado com corticosteroides. O albendazol é administrado em uma dose de 400 mg duas vezes ao dia por até 21 dias. 4. Outras infecções – O albendazol é o medicamento preferencial para tratamento da larva migrans cutânea (400 mg por dia por três dias), da larva migrans visceral (400 mg, duas vezes ao dia por cinco dias), da capilaríase intestinal (400 mg por dia por 10 dias), das infecções por microsporídeos (400 mg, duas vezes ao dia por duas semanas ou mais) e da gnatostomíase (400 mg, duas vezes ao dia por três semanas). Ele também se mostrou ativo contra a triquinose (400 mg, duas vezes ao dia por 1 a 2 semanas) e na clonorquíase (400 mg, duas vezes ao dia por uma semana). Há relatos de efetividade no tratamento de opistorquíase, toxocaríase e loíase. O albendazol faz parte dos programas para controle da filariose linfática. Ele parece ser menos ativo que a dietilcarbamazina ou que a ivermectina para essa indicação, mas está incluído em combinação com um desses fármacos nos programas de controle. O albendazol tem sido recomendado como terapia empírica para tratar aqueles que voltam dos trópicos com eosinofilia inexplicável persistente. No que se refere às infecções por protozoários, o albendazol demonstrou eficácia semelhante à do metronidazol com menor toxicidade contra a giardíase.

reações adversas, contraindicações e precauções Quando utilizado por 1 a 3 dias, o albendazol é praticamente isento de efeitos colaterais significativos. Desconforto epigástrico leve e transitório, diarreia, cefaleia, náuseas, tontura, mal-estar e insônia podem ocorrer. No uso em longo prazo para hidatidose, o albendazol é bem tolerado, mas pode provocar desconforto abdominal, cefaleias, febre, fadiga, alopecia, aumentos nas enzimas hepáticas e pancitopenia. As contagens sanguíneas e as provas de função hepática devem ser monitoradas durante a terapia em longo prazo. O fármaco não deve ser administrado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a outros fármacos benzimidazólicos ou para aqueles com cirrose. A segurança do albendazol na gravidez e em crianças com menos de dois anos não foi estabelecida.

bitionol O bitionol é uma alternativa ao triclabendazol para tratamento da fasciolíase (fascíola hepática de caprinos) e ao praziquantel no tratamento da paragonimíase.

Farmacologia básica e usos clínicos Após a ingestão, o bitionol alcança níveis sanguíneos máximos em 4 a 8 horas. A excreção parece ocorrer principalmente pelos rins. Para o tratamento da paragonimíase e da fasciolíase, a posologia do bitionol é 30 a 50 mg/kg fracionados em duas ou três doses, administradas por via oral após as refeições em dias alternados até o total de 10 a 15 doses. Para a paragonimíase pulmonar, as taxas de cura são superiores a 90%. Para a paragonimíase cerebral, talvez haja necessidade de séries repetidas.

reações adversas, contraindicações e precauções Os efeitos colaterais, que ocorrem em até 40% dos pacientes, costumam ser leves e transitórios, mas, ocasionalmente, sua gravidade requer a interrupção da terapia. Esses problemas incluem diarreia, cólicas abdominais, anorexia, náuseas, vômitos, tontura e cefaleia. Erupções cutâneas podem ocorrer após uma semana ou mais de terapia, sugerindo uma reação aos antígenos liberados a partir dos trematódeos em fase terminal. O bitionol deve ser empregado com cautela em crianças com menos de dois anos, considerando a experiência limitada e raros relatos de convulsões nessa faixa etária.

citrAto de dietilcArbAmAzinA A dietilcarbamazina é o medicamento preferencial no tratamento da filariose, da loíase e da eosinofilia tropical. Ela foi substituída pela ivermectina no tratamento da oncocercose.

Farmacologia básica A dietilcarbamazina, um derivado sintético da piperazina, é rapidamente absorvida no trato gastrintestinal; com uma dose de 0,5 mg/kg, alcançam-se níveis plasmáticos máximos em 1 a 2 horas. A meia-vida plasmática é de 2 a 3 horas quando a urina está ácida, mas de cerca de 10 horas quando a urina está alcalina, um efeito de retenção de Henderson-Hasselbalch (ver Capítulo 1). O fármaco alcança rapidamente um estado de equilíbrio em todos os tecidos, exceto o adiposo. Ele é excretado principalmente na urina, inalterado e como o metabólito N-óxido. A dose deve ser reduzida em pacientes com disfunção renal. A dietilcarbamazina imobiliza as microfilárias e altera sua estrutura de superfície, deslocando-as dos tecidos e tornando-as mais suscetíveis à destruição pelos mecanismos de defesa do hospedeiro. O modo de ação contra os vermes adultos é desconhecido.

usos clínicos O fármaco deve ser administrado após as refeições. 1. Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori e Loa loa – A dietilcarbamazina é o medicamento preferencial no tratamento de infecções por esses parasitas, considerando sua eficácia e ausência de reações adversas graves. As microfilárias de

CAPÍTuLo 53 Fármacos anti-helmínticos

todas as espécies são mortas com rapidez; os parasitas adultos são mortos mais lentamente, exigindo, com frequência, várias séries de tratamento. O fármaco é altamente eficaz contra o L. loa adulto. Não se sabe a extensão em que os adultos de W. bancrofti e B. malayi são mortos, mas, após a terapia apropriada, as microfilárias não reaparecem na maioria dos pacientes. A filariose linfática é tratada com 2 mg/kg três vezes ao dia durante 12 dias, e a loíase com o mesmo esquema durante 2 a 3 semanas. Anti-histamínicos podem ser administrados nos primeiros dias da terapia para reduzir as reações alérgicas; os corticosteroides devem ser iniciados e a dietilcarbamazina deve ter sua dose reduzida ou ser suspensa quando ocorrem reações graves. Para a cura, talvez sejam necessárias diversas séries de tratamento. Para pacientes com cargas de vermes L. loa muito elevadas (mais de 2.500 parasitas circulantes/mL), as estratégias para reduzir os riscos de toxicidade grave incluem aférese, quando disponível, para remoção de microfilárias antes do tratamento com dietilcarbamazina, ou terapia com albendazol, cuja ação é mais lenta e é mais bem tolerado, antes da terapia com dietilcarbamazina ou ivermectina. A dietilcarbamazina também pode ser empregada para a quimioprofilaxia contra infecção por filária (300 mg/semana ou 300 mg em 3 dias sucessivos a cada mês para loíase; 50 mg/mês para a filariose bancroftiana ou malaiana). 2. Outras indicações – Para a eosinofilia tropical, a dietilcarbamazina é administrada por via oral na dose de 2 mg/kg, três vezes ao dia durante 2-3 semanas. A dietilcarbamazina é eficaz nas infecções por Mansonella streptocerca, uma vez que elimina formas adultas e microfilárias. Contudo, informações limitadas sugerem que esse medicamento não é efetivo contra formas adultas de Mansonella ozzardi ou Mansonella perstans e que sua ação é limitada contra as microfilárias desses parasitas. Uma importante aplicação da dietilcarbamazina foi o tratamento em massa para reduzir a prevalência da infecção por W. bancrofti, geralmente em combinação com ivermectina ou albendazol. Essa estratégia produziu grande aumento no controle da doença em muitos países.

reações adversas, contraindicações e precauções As reações à dietilcarbamazina, que costumam ser leves e transitórias, incluem cefaleia, mal-estar, anorexia, fraqueza, náuseas, vômitos e tontura. Os efeitos colaterais também ocorrem como consequência da liberação de proteínas de microfilárias ou vermes adultos mortos. As reações, em geral, são intensas com a oncocercose, mas a dietilcarbamazina não é mais utilizada para essa infecção, uma vez que a ivermectina é igualmente eficaz e menos tóxica. As reações às microfilárias mortas costumam ser leves com a W. bancrofti, mais intensas com a B. malayie e ocasionalmente graves nas infecções por L. loa. As reações incluem febre, mal-estar, exantema papular, cefaleia, sintomas gastrintestinais, tosse, dor torácica e dor muscular ou articular. A leucocitose é comum e a eosinofilia pode aumentar com o tratamento. Também é possível haver proteinúria. Há maior probabilidade de ocorrerem sintomas nos pacientes com infestações intensas de microfilárias. Foram descritas hemorragias retinianas e, raramente, encefalopatia. É possível haver reações locais na proximidade de adultos ou formas imaturas que estão morrendo. Essas reações incluem linfangite com

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edema localizado na infecção por W. bancrofti e B. malayi, pequenas pápulas na pele na infecção por L. loa e pápulas planas nas infecções por M. streptocerca. Os pacientes com crises de linfangite causadas por infecção por W. bancrofti ou B. malayi devem ser tratados durante o período quiescente entre as crises. Aconselha-se cautela quando se emprega a dietilcarbamazina nos pacientes com hipertensão ou doença renal.

doxiciclinA Essa tetraciclina é descrita com mais detalhes no Capítulo 44. Recentemente, demonstrou-se que a doxiciclina possui atividade macrofilaricida significativa contra a W. bancrofti, sugerindo melhor atividade que qualquer outro fármaco disponível contra os vermes adultos. Também foi demonstrada atividade contra a oncocercose. A doxiciclina atua de maneira indireta eliminado a Wolbachia, um simbionte bacteriano intracelular dos parasitas filariais. A doxiciclina pode vir a ser um medicamento importante no tratamento da filariose, tanto para a doença ativa como em campanhas de quimioterapia em massa.

iVermectinA A ivermectina é o fármaco preferencial na estrongiloidíase e na oncocercose. Também é um fármaco alternativo para várias outras infecções por helmintos. (Tabela 53-1).

Farmacologia básica A ivermectina, uma lactona macrocíclica semissintética derivada do actinomiceto Streptomyces avermitilis do solo, é uma mistura das avermectinas B1a e B1b. A ivermectina está disponível apenas em apresentação para uso oral em humanos. Ela é rapidamente absorvida, atingindo concentrações plasmáticas máximas em quatro horas após dose de 12 mg. A ivermectina tem ampla distribuição tecidual e volume de distribuição de cerca de 50 L. Sua meia-vida é de cerca de 16 horas. A excreção do fármaco e de seus metabólitos é quase exclusivamente por via fecal. A ivermectina parece paralisar os nematódeos e os artrópodes ao intensificar a transmissão de sinais nos nervos periféricos mediada pelo ácido γ-aminobutírico (GABA). Na oncocercose, a ivermectina é microfilaricida. Ela não mata efetivamente os vermes adultos, porém bloqueia a liberação de microfilárias durante alguns meses após a terapia. Após uma única dose padronizada, as microfilárias na pele diminuem com rapidez, em 2 a 3 dias, mantêm-se baixas por meses e, em seguida, aumentam gradualmente; as microfilárias, na câmara anterior do olho, diminuem devagar com o passar dos meses, e por fim desaparecem para, então, reaparecem de forma gradual. Com doses repetidas de ivermectina, o medicamento parece ter ação macrofilaricida de baixo nível e reduzir permanentemente a produção de microfilárias.

usos clínicos 1. Oncocercose – O tratamento se faz com uma dose única oral de ivermectina, 150 mcg/kg em água com o estômago vazio. As doses são repetidas; os esquemas variam desde mensais a esquemas com doses menos frequentes (a cada 6 a 12 meses). Após a terapia aguda, o tratamento é repetido com intervalos de 12 meses até que os vermes adultos morram, o que pode levar 10 anos ou mais. Exclusivamente no primeiro tratamento, os pacientes com microfilárias na córnea ou na câmara anterior

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Fármacos quimioterápicos

do olho podem ser tratados com corticosteroides para evitar reações oculares inflamatórias. A ivermectina também tem participação importante no controle da oncocercose. Os tratamentos em massa anuais levaram a importantes reduções na transmissão da doença. Contudo, a evidência de redução da responsividade após administração em massa de ivermectina tem gerado preocupação em relação à seleção de parasitas resistentes a fármacos. 2. Estrongiloidíase – O tratamento é feito com 200 mcg/kg, uma vez ao dia durante dois dias. Nos pacientes imunossuprimidos com infecção disseminada, frequentemente há necessidade de repetição do tratamento, e a cura talvez não seja possível. Nesse caso, a terapia supressiva – ou seja, uma vez ao mês – pode ajudar. 3. Outros parasitas – A ivermectina reduz as microfilárias nas infecções por B. malayi e M. ozzardi, mas não nas infecções por M. perstans. Ela tem sido utilizada com a dietilcarbamazina e o albendazol para controle da W. bancrofti, mas não mata os vermes adultos. Na loíase, embora reduza as concentrações de microfilárias, ocasionalmente o fármaco pode induzir reações graves e parece ser mais perigoso nesse sentido que a dietilcarbamazina. A ivermectina também é eficaz no controle de escabiose, piolhos e larva migrans cutânea, bem como na eliminação de uma grande proporção de áscaris.

reações adversas, contraindicações e precauções No tratamento da estrongiloidíase, os efeitos adversos infrequentes incluem fadiga, tontura, náusea, vômitos, dor abdominal e exantemas. No tratamento da oncocercose, os efeitos colaterais decorrem principalmente da morte de microfilárias e podem incluir febre, cefaleia, tontura, sonolência, fraqueza, exantema, prurido aumentado, diarreia, dores articulares e musculares, hipotensão, taquicardia, linfadenite, linfangite e edema periférico. Essa reação começa no primeiro dia e atinge o máximo no segundo dia após o tratamento. Ela ocorre em 5 a 30% dos indivíduos tratados e geralmente é leve, mas pode ser mais frequente e mais grave naqueles que não residam há muito tempo em regiões endêmicas para a oncocercose. Reações mais intensas ocorrem em 1 a 3% das pessoas, e graves em 0,1%, incluindo febre alta, hipotensão e broncospasmo. Os corticosteroides estão indicados nesses casos, por vezes durante vários dias. A toxicidade é reduzida com doses repetidas. Edemas e abscessos ocasionalmente ocorrem em 1 a 3 semanas, presumivelmente nos locais de vermes adultos. Alguns pacientes desenvolvem opacificações da córnea e outras lesões oculares vários dias depois do tratamento. Essas reações raramente são graves e, em geral, são resolvidas sem tratamento com corticosteroide. É melhor evitar o uso concomitante de ivermectina com outros fármacos que aumentem a atividade do GABA, como barbitúricos, benzodiazepínicos e ácido valproico. A ivermectina não deve ser utilizada durante a gravidez. A segurança em crianças com menos de cinco anos não foi estabelecida.

mebendAzol O mebendazol é um benzimidazol sintético que apresenta amplo espectro de atividade anti-helmíntica e baixa incidência de efeitos colaterais.

Farmacologia básica Menos de 10% do mebendazol administrado por via oral é absorvido. O fármaco absorvido se liga à proteína (> 90%), é convertido em metabólitos inativos com rapidez (principalmente durante sua primeira passagem pelo fígado) e possui meia-vida de 2 a 6 horas. É excretado de forma predominante na urina, principalmente como derivados descarboxilados. A absorção aumenta quando é ingerido com uma refeição gordurosa. O mebendazol provavelmente atua inibindo a síntese de microtúbulos; o fármaco original parece ser a forma ativa. A eficácia varia com o tempo do trânsito gastrintestinal, com a intensidade da infecção e, talvez, com a cepa do parasita. O fármaco mata ancilóstomos, áscaris e ovos de Trichuris.

usos clínicos O mebendazol está indicado para uso na ascaridíase, na tricuríase, nas infecções por ancilóstomos e oxiúros e em outras determinadas infecções helmínticas. Pode ser administrado antes ou após as refeições; os comprimidos devem ser mastigados antes da deglutição. Para a infecção por oxiúros, a posologia é 100 mg em dose única, repetida após duas semanas. Para ascaridíase, tricuríase, ancilostomíase e infecções por tricoestrongilos, uma dosagem de 100 mg, duas vezes ao dia por três dias é usada para adultos e crianças com mais de dois anos. As taxas de cura são boas para infecções por oxiúros e ascaridíase, mas foram desapontadoras em estudos recentes para tricuríase, embora a eficácia para tricuríase seja maior do que a do albendazol. Essas taxas também são menores para as infecções por ancilóstomos, mas ocorre redução acentuada na carga de vermes naqueles não curados. Para a capilaríase intestinal, o mebendazol é usado na dose de 200 mg, duas vezes ao dia por 21 dias ou mais. Na triquinose, relatos limitados sugerem eficácia contra vermes adultos no trato intestinal e contra larvas teciduais. O tratamento consiste na administração do fármaco três vezes ao dia, com alimentos gordurosos, 200 a 400 mg por dose durante três dias e, em seguida, doses de 400 a 500 mg por 10 dias; corticosteroides devem ser administrados ao mesmo tempo para as infecções graves.

reações adversas, contraindicações e precauções A terapia com mebendazol por curto prazo para nematódeos intestinais é quase isenta de efeitos colaterais. Há relatos raros de náuseas leves, vômitos, diarreia e dor abdominal. Os efeitos colaterais raros, que geralmente ocorrem com o tratamento em doses altas, são reações de hipersensibilidade (exantema, urticária), agranulocitose, alopecia e elevação das enzimas hepáticas. O mebendazol é teratogênico em animais e, por conseguinte, está contraindicado na gravidez. Deve ser empregado com cautela em crianças com menos de dois anos em razão da experiência limitada e dos raros relatos de convulsões nesse grupo etário. Os níveis plasmáticos podem ser reduzidos pelo uso concomitante de carbamazepina ou fenitoína e aumentados pela cimetidina. O mebendazol deve ser utilizado com cautela nos pacientes com cirrose.

metrifonAto O metrifonato é um fármaco alternativo seguro e de baixo custo para tratamento das infecções por Schistosoma haematobium. Não é ativo contra S. mansoni ou S. japonicum. Não está disponível nos Estados Unidos.

CAPÍTuLo 53 Fármacos anti-helmínticos

Farmacologia básica O metrifonato, um composto organofosfato, é rapidamente absorvido após administração oral. Depois da dose oral habitual, níveis sanguíneos máximos são atingidos em 1 a 2 horas; a meia-vida é de cerca de 1,5 hora. A depuração parece ocorrer por meio da transformação não enzimática em diclorvos, seu metabólito ativo. O metrifonato e o diclorvos são bem distribuídos para os tecidos e eliminados por completo em 24 a 48 horas. Acredita-se que o modo de ação seja inibição da colinesterase. Essa inibição paralisa temporariamente os vermes adultos, resultando em seu deslocamento do plexo venoso vesical para as pequenas arteríolas dos pulmões, onde são mortos. O fármaco não é eficaz contra ovos do S. haematobium; ovos vivos continuam a ser eliminados na urina durante vários meses após a morte de todos os vermes adultos.

usos clínicos No tratamento do S. haematobium, uma dose oral de 7,5 a 10 mg/kg é administrada três vezes em intervalos de 14 dias. As taxas de cura nesse esquema são de 44 a 93%, com reduções acentuadas nas contagens de ovos naqueles não curados. O metrifonato também tem sido eficaz como agente profilático quando administrado mensalmente em crianças em regiões altamente endêmicas, tendo sido utilizado em programas de tratamento em massa. Nas infecções mistas por S. haematobium e S mansoni, o metrifonato tem sido combinado com sucesso com a oxamniquina.

reações adversas, contraindicações e precauções Alguns estudos observaram sintomas colinérgicos leves e transitórios, incluindo náuseas e vômitos, diarreia, dor abdominal, broncospasmo, cefaleia, sudorese, fadiga, fraqueza, tontura e vertigem. Esses sintomas podem começar em 30 minutos e persistir por até 12 horas. O metrifonato não deve ser usado após exposição recente a inseticidas ou a fármacos que possam potencializar a inibição da colinesterase. Está contraindicado na gravidez.

niclosAmidA A niclosamida é um medicamento de segunda linha para o tratamento da maioria das infecções por cestódeos, mas não está disponível nos Estados Unidos.

Farmacologia básica A niclosamida é um derivado da salicilamida. Parece ser minimamente absorvida no trato gastrintestinal – nem o fármaco, nem seus metabólitos foram recuperados no sangue ou na urina. Os vermes adultos (mas não os ovos) são mortos com rapidez, presumivelmente em razão da inibição da fosforilação oxidativa ou pela estimulação da atividade da ATPase.

usos clínicos A posologia da niclosamida em adultos é 2 g em dose única, administrados pela manhã com o estômago vazio. Os comprimidos

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devem ser totalmente mastigados e, em seguida, deglutidos com água. 1. Taenia saginata (tênia do boi), Taenia solium (tênia do porco), e Diphyllobothrium latum (tênia do peixe) – Uma dose única de 2 g de niclosamida resulta em taxas de cura acima de 85% para D. latum e cerca de 95% para T saginata. É provável que seja igualmente eficaz contra a T. solium. Teoricamente, é possível haver cisticercose após o tratamento de infecções por T. solium, já que ovos viáveis são liberados no lúmen intestinal após a digestão dos segmentos, mas nenhum caso foi relatado. 2. Outros cestódeos – A maioria dos pacientes tratados com niclosamida para infecções por Hymenolepsis diminuta e Dipylidium caninum é curada com curso de 7 dias de tratamento, e poucos requerem uma segunda série. O praziquantel é superior para a infecção por Hymenolepis nana (“tênia anã”). A niclosamida não é efetiva contra cisticercose ou hidatidose. 3. Fascíolas intestinais – A niclosamida pode ser empregada como um fármaco alternativo no tratamento das infecções por Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes e Metagonimus yokogawai. A dose-padrão é administrada em três doses em dias alternados.

reações adversas, contraindicações e precauções Eventos adversos infrequentes, leves e transitórios incluem náuseas, vômitos, diarreia e desconforto abdominal. O consumo de álcool deve ser evitado no dia do tratamento e por mais um dia. A segurança do fármaco não foi estabelecida na gravidez ou para crianças com menos de dois anos.

oxAmniquinA A oxamniquina é uma alternativa ao praziquantel para o tratamento das infecções por S. mansoni. O fármaco tem sido extensivamente utilizado para tratamento em massa. Ele não é eficaz contra S. haematobium ou S. japonicum. Não está disponível nos Estados Unidos.

Farmacologia básica A oxamniquina, uma tetra-hidroquinolina semissintética, é prontamente absorvida por via oral; deve ser administrada com alimentos. Sua meia-vida plasmática é de cerca de 2,5 horas. O fármaco é extensamente metabolizado em metabólitos inativos e excretado na urina – até 75% nas primeiras 24 horas. Foram observadas variações interpessoais na concentração sérica, o que pode explicar algumas falhas de tratamento. A oxamniquina é ativa contra os estágios maduro e imaturo do S. mansoni, mas não parece ser cercaricida. O mecanismo de ação é desconhecido. A contração e a paralisia dos vermes resultam em descolamento das vênulas terminais no mesentério e em trânsito até o fígado, onde muitos morrem; as fêmeas sobreviventes voltam aos vasos mesentéricos, mas param de depositar ovos. As cepas de S. mansoni, nas diferentes regiões do mundo, variam em sensibilidade. A oxamniquina tem sido efetiva em casos de resistência ao praziquantel.

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Fármacos quimioterápicos

usos clínicos A oxamniquina é segura e eficaz em todos os estágios da doença por S. mansoni inclusive com hepatoesplenomegalia avançada. Em geral, o medicamento é menos eficaz em crianças, que requerem doses maiores que os adultos. Ele é mais bem tolerado com os alimentos. Os esquemas posológicos ideais variam para as diferentes regiões do mundo. No hemisfério ocidental e no oeste da África, a posologia para oxamniquina oral é 12 a 15 mg/kg, administrados de uma só vez. No norte e no sul da África, o esquema-padrão é 15 mg/kg, duas vezes ao dia por dois dias. No leste da África e na península arábica, a posologia preconizada é 15 a 20 mg/kg, duas vezes no dia um. As taxas de cura são de 70 a 95%, com redução acentuada na excreção de ovos naqueles que não são curados. Nas infecções mistas por esquistossoma, a oxamniquina tem sido utilizada com sucesso em combinação com o metrifonato.

reações adversas, contraindicações e precauções Sintomas leves, iniciados cerca de três horas após a dose e durando várias horas, ocorrem em mais de um terço dos pacientes. É comum haver sintomas do sistema nervoso central (tontura, cefaleia, sonolência); também ocorrem náusea e vômitos, diarreia, cólica, prurido e urticária. Os efeitos colaterais infrequentes são febre baixa, coloração alaranjada a avermelhada na urina, proteinúria, hematúria microscópica e redução transitória nos leucócitos. Raramente foram relatadas convulsões. Como o fármaco pode causar tontura ou sonolência em muitos pacientes, ele deve ser empregado com cautela naqueles que trabalhem ou cuja atividade exija alerta mental (p. ex., não dirigir por 24 horas). A oxamniquina deve ser usada com cautela nos pacientes com história de epilepsia. A oxamniquina está contraindicada na gravidez.

PiPerAzinA A piperazina é uma alternativa para o tratamento da ascaridíase, com taxas de cura superiores a 90%, quando administrada por dois dias, mas não é recomendada para infecções por outros helmintos. A piperazina está disponível como hexa-hidrato e como diversos sais. Ela é prontamente absorvida, e níveis plasmáticos máximos são alcançados em 2 a 4 horas. Grande parte do fármaco é excretada inalterada na urina em 2 a 6 horas, sendo que a excreção é total em 24 horas. A piperazina causa paralisia do áscaris ao bloquear a acetilcolina na junção mioneural; os vermes vivos são expelidos pela peristalse normal. Para a ascaridíase, a posologia para a piperazina (como hexa-hidrato) é 75 mg/kg (dose máxima de 3,5 g) por via oral, uma vez ao dia durante dois dias. Para as infecções intensas, o tratamento deve ser mantido por 3 a 4 dias ou repetido após uma semana. Os efeitos colaterais leves ocasionais incluem náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, tontura e cefaleia. Neurotoxicidade e reações alérgicas são raras. Os compostos de piperazina não devem ser administrados a gestantes, a pacientes com função renal ou hepática comprometida ou para aqueles com história de epilepsia ou doença neurológica crônica.

PrAziquAntel O praziquantel é eficaz no tratamento das infecções por esquistossomas de todas as espécies e da maior parte das infecções por trematódeos e cestódeos, inclusive cisticercose. A segurança e a efetividade do medicamento em dose oral única também o tornaram útil no tratamento em massa de várias infecções.

Farmacologia básica O praziquantel é um derivado sintético da isoquinolina-pirazina. Ele é rapidamente absorvido, com biodisponibilidade de cerca de 80% após administração oral. Concentrações séricas máximas são alcançadas em 1 a 3 horas após a dose terapêutica. As concentrações de praziquantel no líquido cerebrospinal atingem 14 a 20% da concentração plasmática do fármaco. Cerca de 80% do praziquantel circula ligado às proteínas plasmáticas. Grande parte do medicamento é metabolizada com rapidez nos produtos mono e poli-hidroxilados inativos após a primeira passagem no fígado. A meia-vida é de 0,8 a 1,5 hora. A excreção é feita principalmente pelos rins (60 a 80%) e na bile (15 a 35%). As concentrações plasmáticas do praziquantel aumentam quando o fármaco é administrado com refeição rica em carboidratos ou com cimetidina; a biodisponibilidade é acentuadamente reduzida com alguns antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina) ou com corticosteroides. O praziquantel parece aumentar a permeabilidade das membranas celulares de trematódeos e cestódeos ao cálcio, resultando em paralisia, deslocamento e morte. Nas infecções de cobaias por esquistossomas, o praziquantel é efetivo contra vermes adultos e estágios imaturos, além de ter efeito profilático contra a infecção por cercárias.

usos clínicos Os comprimidos de praziquantel são administrados com líquido depois de uma refeição; devem ser deglutidos sem mastigar, pois seu sabor amargo pode induzir ânsias de vômito e vômito. 1. Esquistossomíase – O praziquantel é o medicamento preferencial para todas as formas de esquistossomíase. A posologia é 20 mg/kg por dose, por duas (S. mansoni e S. haematobium) ou três (S. japonicum e S. mekongi) doses em intervalos de 4 a 6 horas. Altas taxas de cura (75 a 95%) foram alcançadas nos pacientes avaliados em 3 e 6 meses; houve redução acentuada na contagem de ovos naqueles não curados. O medicamento é efetivo em adultos e crianças, sendo, em geral, bem tolerado por pacientes no estágio hepatoesplênico da doença avançada. Não há esquema-padrão para a esquistossomíase aguda (síndrome de Katayama), mas recomendam-se as doses-padrão conforme descrito anteriormente, com frequência com corticosteroides, visando limitar a inflamação decorrente da resposta imune aguda e dos vermes mortos. Há evidências crescentes a indicar resistência rara do S. mansoni aos fármacos que pode ser encontrada com séries estendidas de terapia (p. ex., 3 a 6 dias na posologia-padrão) ou no tratamento com oxamniquina. A eficácia do praziquantel para quimioprofilaxia não foi estabelecida. 2. Clonorquíase, opistorquíase e paragonimíase – A posologia-padrão é 25 mg/kg, três vezes ao dia durante dois dias para cada uma dessas infecções por trematódeo.

CAPÍTuLo 53 Fármacos anti-helmínticos

3. Teníase e difilobotríase – Uma dose única de praziquantel, 5 a 10 mg/kg, resulta em taxas de cura de quase 100% para as infecções por T. saginata, T. solium e D. latum. Como o praziquantel não mata os ovos, é teoricamente possível que as larvas de T. solium liberadas a partir dos ovos no intestino grosso possam penetrar na parede intestinal e originar a cisticercose, mas é provável que esse risco seja mínimo. 4. Neurocisticercose – Atualmente, o albendazol é o medicamento preferido, mas, quando ele não é apropriado ou não está disponível, o praziquantel tem eficácia similar. As indicações para o praziquantel são semelhantes àquelas para o albendazol. A posologia do praziquantel é 100 mg/kg/dia, fracionados em três doses no primeiro dia, seguidos por 50 mg/kg/dia para completar uma série de 2 a 4 semanas. As respostas clínicas à terapia variam desde melhora dramática das convulsões e de outras manifestações neurológicas até nenhuma resposta e mesmo progressão da doença. O praziquantel – mas não o albendazol – apresenta biodisponibilidade reduzida quando tomado ao mesmo tempo com um corticosteroide. As recomendações quanto ao uso de anti-helmínticos e corticosteroides na neurocisticercose variam. 5. Hymenolepis nana – O praziquantel é o fármaco preferencial para as infecções por H. nana e o primeiro a ser altamente eficaz. Uma dose única de 25 mg/kg é administrada inicialmente e repetida em uma semana. 6. Hidatidose – Na hidatidose, o praziquantel mata os protoescóleces, mas não afeta a membrana germinativa. O praziquantel está sendo avaliado como auxiliar do albendazol na fase pré e pós-cirurgia. Além de sua ação direta, o praziquantel aumenta a concentração plasmática do albendazol. 7. Outros parasitas – Ensaios limitados demonstraram efetividade com posologia de 25 mg/kg, três vezes ao dia por 1 a 2 dias contra fasciolopsíase, metagonimíase e outras formas de heterofiíases. No entanto, o praziquantel não foi efetivo para a fasciolíase, mesmo em doses tão altas quanto 25 mg/kg três vezes ao dia por 3 a 7 dias.

reações adversas, contraindicações e precauções São comuns efeitos colaterais leves e transitórios. Esses efeitos começam algumas horas após a ingestão do praziquantel e podem persistir durante cerca de um dia. Os mais comuns são cefaleia, tontura, sonolência e mal-estar; os outros incluem náuseas, vômitos, dor abdominal, fezes amolecidas, prurido, urticária, artralgia, mialgia e febre baixa. Elevações leves e transitórias das enzimas hepáticas foram reportadas. Vários dias após o início da administração do praziquantel, é possível haver febre baixa, prurido e erupções cutâneas (maculares e urticariformes), provavelmente em decorrência da liberação de proteínas dos vermes mortos e não toxicidade medicamentosa direta. A intensidade e a frequência dos efeitos colaterais aumentam com a dose, de modo que ocorrem em até 50% dos pacientes que recebem 25 mg/kg três vezes ao dia. Na neurocisticercose, as alterações neurológicas podem ser agravadas por reações inflamatórias em torno dos parasitas mortos. As manifestações comuns nos pacientes não tratados

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com corticosteroide e que, em geral, surgem durante ou logo após a terapia, são cefaleia, meningismo, náuseas, vômitos, alterações mentais e convulsões (com frequência acompanhadas por pleocitose no líquido cerebrospinal). Também podem ocorrer reações mais graves, inclusive aracnoidite, hipertermia e hipertensão intracraniana. Os corticosteroides costumam ser utilizados com o praziquantel no tratamento da neurocisticercose, com o objetivo de reduzir a reação inflamatória, mas essa conduta é controversa e complicada, pelo fato de os corticosteroides diminuírem em até 50% o nível plasmático do praziquantel. O praziquantel está contraindicado na cisticercose ocular, uma vez que a destruição do parasita no olho pode provocar dano irreparável. Alguns pesquisadores também advertem contra o uso do fármaco na neurocisticercose medular. O praziquantel é seguro e bem tolerado para uso em crianças. Se possível, o medicamento deve ser evitado na gravidez. Como o fármaco induz sonolência e tontura, os pacientes não devem dirigir veículos durante o tratamento e devem ser advertidos em relação a atividades que exijam estado de alerta ou coordenação motora específica.

PAmoAto de PirAntel O pamoato de pirantel é um anti-helmíntico de amplo espectro bastante eficaz para tratamento de infecções por oxiúros, ascaridíase e Trichostrongylus orientalis. O fármaco é moderadamente eficaz contra ambas as espécies de ancilóstomos. Ele não é efetivo na tricuríase ou na estrongiloidíase. O pamoato de oxantel, um análogo do pirantel não disponível nos Estados Unidos, tem sido empregado com sucesso no tratamento da tricuríase; os dois fármacos têm sido combinados por sua atividade anti-helmíntica de amplo espectro.

Farmacologia básica O pamoato de pirantel é um derivado tetra-hidropirimidínico. É mal absorvido no trato gastrintestinal e ativo contra organismos luminais. Níveis plasmáticos máximos são alcançados em 1 a 3 horas. Mais da metade da dose administrada é recuperada inalterada nas fezes. O pirantel é eficaz contra as formas madura e imatura dos helmintos sensíveis no interior do trato intestinal, mas não contra os estágios migratórios nos tecidos ou contra os ovos. O fármaco é um bloqueador neuromuscular que provoca liberação de acetilcolina e inibição da colinesterase; isso resulta em paralisia dos vermes, o que é seguido por sua expulsão.

usos clínicos A dose-padrão é de 11 mg (base)/kg (máximo de 1 g), administrada por via oral, uma vez ao dia, com ou sem alimento. Para o oxiúro, a dose deve ser repetida em duas semanas, sendo que as taxas de cura são superiores a 95%. O fármaco está disponível nos Estados Unidos sem prescrição para essa indicação. Para a ascaridíase, uma dose única proporciona taxas de cura de 85 a 100%. O tratamento deve ser repetido quando ovos são encontrados duas semanas após o tratamento. Para as infecções por ancilóstomos, uma dose única é eficaz contra os casos leves; contudo, para infestações intensas, principalmente por Necator americanus, uma série de três dias é necessária para alcançar taxas de cura de 90%. O tratamento pode ser repetido em duas semanas.

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

reações adversas, contraindicações e precauções

P r e P A r A Ç Ã o D i s P o N Í V e i s

Os efeitos colaterais são raros, leves e transitórios. Eles incluem náuseas, vômitos, diarreia, cólicas abdominais, tontura, sonolência, cefaleia, insônia, exantema, febre e fraqueza. O pirantel deve ser utilizado com cautela nos pacientes com disfunção hepática, uma vez que foram observadas elevações transitórias nas aminotransferases. A experiência com o fármaco em mulheres grávidas e em crianças com menos de dois anos é limitada.

NoMe GeNÉriCo Albendazol Bitionol1 Dietilcarbamazina (no Brasil, não é comercializado, mas distribuído pelo governo) Ivermectina Mebendazol Metrifonato1 Niclosamida1 Oxamniquina1 Pamoato de oxantel1 Pamoato de oxantel/pirantel1 Pamoato de pirantel Piperazina1 Praziquantel Tiabendazol

tiAbendAzol O tiabendazol é uma alternativa para a ivermectina ou para o albendazol no tratamento de estrongiloidíase e larva migrans cutânea.

Farmacologia básica O tiabendazol é um composto benzimidazólico. Embora seja um agente quelante que forma complexos estáveis com inúmeros metais, ele não se liga ao cálcio. O tiabendazol é rapidamente absorvido. Com a dose-padrão, o medicamento atinge concentrações plasmáticas máximas em 1 a 2 horas; a meia-vida é de 1,2 hora. O fármaco é quase totalmente metabolizado no fígado para a forma 5-hidroxi; 90% são excretados na urina em 48 horas, em grande parte como glicuronídeo ou sulfonato conjugado. O tiabendazol também pode ser absorvido pela pele. O mecanismo de ação do tiabendazol provavelmente é idêntico ao de outros benzimidazóis (inibição da síntese dos microtúbulos). O fármaco apresenta efeitos ovicidas contra alguns parasitas.

usos clínicos A dose-padrão, 25 mg/kg (máximo de 1,5 g), duas vezes ao dia, deve ser administrada após as refeições. Os comprimidos devem ser mastigados. Para a infecção por estrongiloides, o tratamento é feito por dois dias. As taxas de cura relatadas são de 93%. O tratamento pode ser repetido em uma semana, quando indicado. Nos pacientes com síndrome de hiperinfecção, a dose padrão é mantida duas vezes ao dia durante 5 a 7 dias. Para a larva migrans cutânea, o creme de tiabendazol pode ser aplicado por via tópica ou o fármaco oral administrado por dois dias (embora o albendazol seja menos tóxico e, portanto, preferido).

reações adversas, contraindicações e precauções O tiabendazol é muito mais tóxico que outros benzimidazóis e que a ivermectina, de modo que, atualmente, dá-se preferência a outros agentes para a maioria das indicações. Os efeitos colaterais comuns incluem tontura, anorexia, náuseas e vômitos. Os problemas menos comuns são dor epigástrica, cólicas abdominais, diarreia, prurido, cefaleia, sonolência e sintomas neuropsiquiátricos. Foram relatadas insuficiência hepática irreversível e síndrome de Stevens-Johnson fatal. A experiência com o tiabendazol é limitada em crianças com menos de 15 kg. O fármaco não deve ser utilizado na gravidez ou na presença de doença hepática ou renal.

1

Informações adicionais podem ser obtidas em Parasitic Disease Drug Service, Parasitic Diseases Branch, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia (www.cdc.gov).

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CAPÍTuLo 53 Fármacos anti-helmínticos

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o A apresentação é altamente sugestiva de hidatidose cística (infecção por Echinococcus granulosus), transmitida por ovos originários de fezes de cão em contato com gado. Entre as demais causas de coleções líquidas hepáticas estão os abscessos amebiano e piogênico, mas estes não costumam apresentar aspecto cístico. Para a equinococose, uma lesão

cística típica e sorologia positiva confirmam o diagnóstico, e o tratamento, em geral, envolve albendazol em conjunto com cirurgia ou aspiração percutânea cautelosas. Uma das abordagens envolve tratamento com albendazol seguido por aspiração para confirmar o diagnóstico e, quando confirmado, remoção da maior parte dos vermes infectantes.

C A P Í T U L O

54

Quimioterapia do câncer Edward Chu, MD, e Alan C. Sartorelli, PhD

esTuDo De CAso Um homem de 55 anos apresenta-se com fadiga crescente, perda de peso de 7 kg e anemia microcítica. A colonoscopia identifica uma massa no cólon ascendente, e as amostras de biópsia revelam a presença de câncer colorretal (CCR) bem diferenciado. O paciente é submetido à ressecção cirúrgica, e constata-se que ele apresenta CCR de estágio III de alto risco, com cinco linfonodos positivos. Após a cirurgia, o paciente sente-se bem, sem qualquer sintoma. Além disso, ele não apresenta outra doença comórbida. Qual o

Em 2014, cerca de 1,6 milhão de novos casos de câncer foram diagnosticados nos Estados Unidos, e quase 580.000 indivíduos irão morrer dessa doença. O câncer é a segunda causa mais comum de morte nos Estados Unidos, sendo responsável por 1 em cada 4 mortes. Trata-se de uma doença caracterizada por um defeito nos mecanismos normais de controle que governam a sobrevida, a proliferação e a diferenciação celulares. As células que sofreram transformação neoplásica costumam expressar antígenos de superfície celular, que podem ser do tipo fetal normal; além disso, podem exibir outros sinais de imaturidade aparente e apresentar anormalidades cromossômicas qualitativas ou quantitativas, incluindo várias translocações e o aparecimento de sequências gênicas amplificadas. Na atualidade, já está bem estabelecida a existência de uma pequena subpopulação de células, designadas células-tronco tumorais, que residem no interior da massa tumoral. Essas células conservam a capacidade de sofrer ciclos repetidos de proliferação e migrar para locais distantes no corpo, colonizando diversos órgãos por um processo denominado metástase. Por conseguinte, podem expressar uma capacidade clonogênica (formadora de colônias). Essas células-tronco tumorais caracterizam-se por anormalidades cromossômicas, que refletem sua instabilidade genética, levando à seleção progressiva de subclones, que podem sobreviver com mais facilidade no ambiente multicelular do hospedeiro. Essa instabilidade genética também possibilita o desenvolvimento de resistência à quimioterapia e radioterapia. Os processos invasivos e metastáticos, bem como uma série de anormalidades metabólicas associadas ao câncer, resultam

prognóstico desse paciente? Ele deve receber quimioterapia adjuvante? O paciente é tratado com uma combinação de 5-fluoruracila (5-FU), leucovorina e oxaliplatina como terapia adjuvante. Uma semana após ter recebido o primeiro ciclo de terapia, ele apresenta efeitos tóxicos significativos, como mielossupressão, diarreia e alteração do estado mental. Qual a explicação mais provável para essa toxicidade aumentada? A realização de testes genéticos teria algum papel para determinar a etiologia desse nível de toxicidade?

em sintomas relacionados com o tumor, e levam, finalmente, à morte do paciente, a não ser que a neoplasia possa ser erradicada com tratamento.

cAusAs do cÂncer A incidência, a distribuição geográfica e o comportamento dos tipos específicos de câncer estão relacionados com múltiplos fatores, incluindo sexo, idade, raça, predisposição genética e exposição à carcinógenos ambientais. Entre esses fatores, a exposição ambiental é, provavelmente, a mais importante. A exposição à irradiação ionizante já foi bem documentada como fator de risco significativo para certo número de cânceres, como leucemias agudas, câncer de tireoide, câncer de mama, câncer de pulmão, sarcoma de tecidos moles e cânceres basocelular e de células escamosas da pele. Os carcinógenos químicos (particularmente aqueles encontrados na fumaça do tabaco), bem como corantes azos, aflatoxinas, asbestos, benzeno e radônio, foram todos bem documentados na indução de uma ampla variedade de cânceres humanos. Diversos vírus foram implicados na etiologia de vários cânceres humanos. Por exemplo, a hepatite B (HBV) e a hepatite C (HCV) estão associadas ao desenvolvimento de câncer hepatocelular; o HIV está associado a linfomas de Hodgkin e não Hodgkin; o papilomavírus humano (HPV) está associado ao câncer cervical, aos cânceres anal e de pênis e ao câncer orofaríngeo de cabeça e pescoço; e o vírus Epstein-Barr, também conhecido como herpes-vírus humano 4 (HHV-4), está

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

siGLAs ABVD

Doxorrubicina (adriamicina, hidroxidaunorrubicina), bleomicina, vimblastina, dacarbazina

BCNu

Carmustina

CCNu

Lomustina

CCr

Câncer colorretal

CHoP

Ciclofosfamida, doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina, adriamicina), vincristina*, prednisona

CMF

Ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracila

CoP

Ciclofosfamida, vincristina*, prednisona

CPCNP

Câncer de pulmão de células não pequenas

FAC

5-fluoruracila, doxorrubicina (adriamicina, hidroxidaunorrubicina), ciclofosfamida

FeC

5-fluoruracila, epirrubicina, ciclofosfamida

5-Fu

5-fluoruracila

FoLFiri

5-fluoruracila, leucovorina, irinotecano

FoLFoX

5-fluoruracila, leucovorina, oxaliplatina

MP

melfalano, prednisona

6-MP

6-mercaptopurina

MoPP

Mecloretamina, vincristina*, procarbazina, prednisona

MTX

Metotrexato

PCV

Procarbazina, lomustina, vincristina

PeB

Cisplatina (platina), etoposídeo, bleomicina

6-TG

6-tioguanina

VAD

Vincristina, doxorrubicina (adriamicina), dexametasona

XeLoX

Capecitabina, oxaliplatina

*N. de R.T. O nome comercial da vincristina é Oncovin . Daí sua inicial nas siglas.

associado ao câncer nasofaríngeo, linfoma de Burkitt e linfoma de Hodgkin. A expressão de neoplasia induzida por vírus também pode depender de outros fatores ambientais e do hospedeiro, que modulam o processo de transformação. Foram identificados genes celulares que são homólogos aos genes de transformação dos retrovírus, uma família de vírus RNA, e que induzem transformação oncogênica. Foi constatado que esses genes celulares de mamíferos, conhecidos como oncogenes, codificam fatores de crescimento específicos e seus receptores correspondentes. Esses genes podem ser amplificados (aumento no número de cópias do gene) ou sofrer mutação, podendo ambos os processos levar a uma hiperexpressão constitutiva em células malignas. A família de genes bcl-2 constitui uma série de genes de pró-sobrevida, que promovem a sobrevida ao inibir diretamente a apoptose, uma via essencial de morte celular programada. Outra classe de genes, os denominados genes supressores tumorais, pode sofrer supressão ou mutação, dando origem ao fenótipo neoplásico. O p53 é o gene supressor tumoral mais bem estabelecido identificado até o momento, e o gene tipo selvagem normal parece desempenhar uma importante função na supressão da transformação neoplásica. É interessante assinalar a ocorrência de mutação do p53 em até 50% de todos os tumores sólidos humanos, incluindo tumores de fígado, mama, cólon, pulmão, colo do útero, bexiga, próstata e pele.

919

modAlidAdes de trAtAmento do cÂncer Com os métodos atuais de tratamento, quando o tumor permanece localizado no momento do diagnóstico, obtém-se uma cura em cerca de um terço dos pacientes por meio de estratégias de tratamento local, como cirurgia ou radioterapia. Quando estabelecido em uma fase mais precoce, o diagnóstico pode levar a uma maior taxa de cura com esses tipos de tratamento local. Todavia, nos casos remanescentes, a ocorrência precoce de micrometástases constitui um aspecto característico, indicando a necessidade de uma abordagem sistêmica com quimioterapia para o tratamento efetivo do câncer. Em pacientes com doença localmente avançada, a quimioterapia costuma ser combinada com radioterapia para possibilitar uma ressecção cirúrgica, e essa abordagem de modalidade combinada tem levado a uma melhora dos resultados clínicos. No momento, é possível curar cerca de 50% dos pacientes com diagnóstico inicial de câncer. Por outro lado, a quimioterapia isoladamente consegue curar menos de 10% de todos os pacientes com câncer quando o tumor é diagnosticado em um estágio avançado. Na atualidade, a quimioterapia é usada em três situações clínicas principais: (1) tratamento de indução primária para a doença avançada ou para cânceres para os quais não existe outra abordagem efetiva; (2) tratamento neoadjuvante para pacientes que apresentam doença localizada, para os quais as formas locais de terapia, como cirurgia, radioterapia ou ambas, não se mostram adequadas; e (3) tratamento adjuvante para métodos locais de tratamento, incluindo cirurgia, radioterapia ou ambas. A quimioterapia primária refere-se à quimioterapia administrada como tratamento primário a pacientes que apresentam câncer avançado para os quais não existe tratamento alternativo. A quimioterapia de indução primária tem sido a principal conduta no tratamento de pacientes com doença metastática avançada, e, na maioria dos casos, tem por objetivo avaliar os sintomas relacionados com o tumor, melhorar a qualidade global de vida e prolongar o tempo de progressão do tumor. Estudos realizados com uma ampla variedade de tumores sólidos mostraram que a quimioterapia em pacientes com doença avançada confere um benefício de sobrevida quando comparada com os cuidados de suporte, fornecendo uma justificativa fundamentada para a instituição precoce do tratamento farmacológico. Todavia, a quimioterapia do câncer pode ser curativa em apenas um subgrupo de pacientes que apresentam doença avançada. Nos adultos, esses cânceres passíveis de cura incluem linfoma Hodgkin e não-Hodgkin, leucemia mieloide aguda (LMA), câncer de células germinativas e coriocarcinoma, já os cânceres infantis curáveis incluem leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Burkitt, tumor de Wilms e rabdomiossarcoma embrionário. A quimioterapia neoadjuvante refere-se ao uso de quimioterapia em pacientes que apresentam câncer localizado para o qual existem terapias locais alternativas, como a cirurgia, mas que não são totalmente efetivas. Atualmente, a terapia neoadjuvante é administrada com mais frequência no tratamento de câncer anal, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de esôfago, câncer laríngeo, câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) localmente avançado e sarcoma osteogênico. Para algumas dessas doenças, como o câncer anal, o câncer gastresofágico, o câncer de laringe e o CPCNP, o benefício clínico máximo é obtido quando a quimioterapia é administrada com

Fármacos quimioterápicos

radioterapia, seja concomitantemente ou de modo sequencial. A meta da abordagem neoadjuvante consiste em reduzir o tamanho do tumor primário, de modo que a ressecção cirúrgica possa ser realizada com mais facilidade. Além disso, em alguns casos, como no câncer retal e no câncer de laringe, a administração de terapia de modalidade combinada antes da cirurgia pode possibilitar a preservação de órgãos vitais, como o reto ou a laringe. Na maioria dos casos, administra-se quimioterapia adicional após a realização da cirurgia. Uma das funções mais importantes da quimioterapia do câncer é como adjuvante de modalidades de tratamento local, como a cirurgia. Essa modalidade foi denominada quimioterapia adjuvante. Nesse contexto, a quimioterapia é administrada após a realização da cirurgia, e o seu objetivo consiste em reduzir a incidência de recidiva local e sistêmica e em melhorar a sobrevida global dos pacientes. Em geral, os esquemas quimioterápicos com atividade clínica contra a doença avançada podem ter potencial curativo após a ressecção cirúrgica do tumor primário, contanto que se administrem a dose e o esquema apropriados. A quimioterapia adjuvante mostra-se efetiva para prolongar tanto a sobrevida sem doença (SSD) como a sobrevida global (SG) em pacientes com câncer de mama, câncer de cólon, câncer gástrico, CPCNP, tumor de Wilms, astrocitoma anaplásico e sarcoma osteogênico. Pacientes com melanoma maligno primário que apresentam alto risco de recidiva local ou de metástases sistêmicas obtêm benefício clínico do tratamento adjuvante com interferona-α, um agente biológico, embora seja necessário administrar esse tratamento durante um ano para uma eficácia clínica máxima. Por fim, os agentes anti-hormonais tamoxifeno, anastrozol e letrozol mostram-se efetivos na terapia adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama em estágio inicial cujos tumores expressam o receptor de estrogênio (para mais detalhes, ver Capítulo 40). Entretanto, como esses agentes são mais citostáticos do que citocidas, precisam ser administrados por longo prazo, com duração de cinco anos como recomendação-padrão.

funçÃo dA cinéticA do ciclo celulAr e efeito AntineoPlásico Os princípios básicos da cinética do ciclo celular foram inicialmente estabelecidos usando-se a leucemia L1210 murina como modelo de sistema experimental (Figura 54-1). Entretanto, o tratamento farmacológico dos cânceres humanos exige uma clara compreensão das diferenças entre as características dessa leucemia de roedores e as dos cânceres humanos, bem como um conhecimento das diferenças nas taxas de crescimento dos tecidos-alvo normais entre camundongos e seres humanos. Por exemplo, a L1210 é uma leucemia de crescimento rápido, com alta porcentagem de células que sintetizam DNA, de acordo com a medição da captação da timidina tritiada (o índice marcador). Como a leucemia L1210 apresenta uma fração de crescimento de 100% (i.e., todas as células estão ativamente progredindo pelo ciclo celular), seu ciclo de vida é consistente e previsível. Com base no modelo da L1210 murina, os efeitos citotóxicos dos agentes antineoplásicos obedecem a uma cinética de destruição de células logarítmicas. Dessa maneira, pode-se prever que um determinado agente irá matar uma fração constante de células, em contraposição a um número constante. Por conseguinte, se uma determinada dose de um fármaco leva à morte de três logs de células cancerosas e diminui a carga

1012

Morte Sintomas

1010

108

Diagnóstico

Subclínico

seÇÃo Viii

Número de células tumorais (escala de log)

920

106

104

Cirurgia

102

100

Tempo

FiGurA 54-1 Hipótese de morte celular logarítmica – relação do número de células tumorais com a época do diagnóstico, os sintomas, o tratamento e a sobrevida. São apresentadas três abordagens alternativas de tratamento farmacológico, comparadas com a evolução do crescimento tumoral quando não se administra qualquer tratamento (linha tracejada). No protocolo esquematizado na parte superior do gráfico, o tratamento (indicado pelas setas) é administrado com pouca frequência, e o resultado consiste em prolongamento da sobrevida, porém com recidivas dos sintomas entre os ciclos de tratamento e morte eventual do paciente. O tratamento por poliquimioterapia, esquematizado no meio do gráfico, é instituído em uma fase mais precoce e de modo mais intensivo. A destruição das células tumorais ultrapassa seu novo crescimento, não há desenvolvimento de resistência a fármacos, e obtém-se uma “cura”. Nesse exemplo, o tratamento foi mantido por muito tempo após o desaparecimento de todas as evidências clínicas de câncer (1 a 3 anos). Essa abordagem foi considerada eficaz no tratamento da leucemia aguda infantil, dos cânceres testiculares e do linfoma Hodgkin. No tratamento esquematizado na parte inferior do gráfico, recorreu-se à cirurgia precoce para remover o tumor primário, e administrou-se quimioterapia adjuvante intensiva por um tempo suficiente (até um ano) para erradicar as células tumorais remanescentes que formavam as micrometástases ocultas. tumoral de 1010 para 107 células, a mesma dose empregada na presença de uma carga tumoral de 105 células irá reduzir a massa tumoral para 102 células. Portanto, a destruição celular é proporcional, independentemente da carga tumoral. A regra fundamental da quimioterapia – a relação inversa invariável entre o número de células e a taxa de cura – foi estabelecida com esse modelo, e essa relação pode ser aplicada a outras neoplasias hematológicas. Embora o crescimento das leucemias murinas simule a cinética celular exponencial, os dados de modelos matemáticos sugerem que a maioria dos tumores sólidos humanos não cresce dessa maneira exponencial. Quando considerados em conjunto, os dados experimentais de cânceres sólidos humanos sustentam um modelo gompertziano de crescimento e regressão tumorais. A distinção fundamental entre o crescimento gompertziano e o exponencial é que a fração de crescimento do tumor não é constante na cinética gompertziana, porém

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

Mitose 2%

Síntese de componentes celulares para a mitose G2

Diferenciação

M

G0

19%

G1

Sínte

Ciclo celular

se

39%

de

DNA

40%

Síntese de componentes celulares necessários para a síntese do DNA

S Replicação do genoma do DNA

FiGurA 54-2 Ciclo celular e câncer. Representação conceitual das fases do ciclo celular pelas quais todas as células – normais e neoplásicas – devem passar antes e durante a divisão celular. As porcentagens indicadas representam a porcentagem aproximada de tempo consumido em cada fase por uma célula maligna típica; entretanto, a duração da fase G1 pode variar acentuadamente. Muitos dos fármacos antineoplásicos eficazes exercem sua ação sobre as células que se encontram no ciclo celular, razão pela qual são denominados fármacos ECC (ver Tabela 54-1). Um segundo grupo de fármacos, denominados fármacos ICC, tem a capacidade de esterilizar as células tumorais, independentemente de estarem atravessando o ciclo ou se encontrarem em repouso no compartimento G0. Os fármacos ICC são capazes de destruir tanto as células que se encontram em G0 como as que estão no ciclo (embora as células no ciclo celular sejam mais sensíveis). diminui de modo exponencial com o passar do tempo (o crescimento exponencial é equilibrado pelo atraso exponencial de crescimento, devido a limitações do suprimento sanguíneo e outros fatores). A fração de crescimento alcança um pico quando o tumor tem cerca de um terço de seu tamanho máximo. No modelo gompertziano, quando um paciente com câncer avançado é tratado, a massa tumoral é maior, sua fração de crescimento é baixa, e a fração de células destruídas é, portanto, pequena. Um importante aspecto do crescimento gompertziano é o fato de que a resposta à quimioterapia nos tumores sensíveis a fármacos depende, em grande parte, do ponto onde se encontra o tumor em sua curva de crescimento particular. As informações sobre a cinética celular e populacional das células cancerosas explicam, em parte, a eficiência limitada da maioria dos fármacos antineoplásicos disponíveis. A Figura 54-2 fornece um resumo esquemático da cinética do ciclo celular. Essa informação é relevante para o modo de ação, as indicações e os esquemas dos fármacos específicos do ciclo celular (ECC) e inespecíficos do ciclo celular (ICC). Os agentes que pertencem a essas duas grandes classes estão relacionados na Tabela 54-1.

Função das associações de fármacos Com raras exceções (p. ex., coriocarcinoma e linfoma de Burkitt), os fármacos administrados como monoterapia em doses clinicamente toleráveis têm sido incapazes de curar o câncer. Na década de 1960 e no início da década de 1970, foram desenvolvidos esquemas de associações de fármacos com base nas ações bioquímicas conhecidas dos agentes antineoplásicos disponíveis, mais do que em sua eficácia clínica. Todavia, esses esquemas foram, em grande parte, ineficazes. A era da poliquimioterapia efetiva começou quando diversos fármacos ativos de diferentes classes

921

TABeLA 54-1 efeitos das principais classes de fármacos antineoplásicos sobre o ciclo celular Fármacos específicos do ciclo celular (eCC)

Fármacos inespecíficos do ciclo celular (iCC)

Antimetabólitos (fase s) Capecitabina Cladribina Clofarabina Citarabina (ara-C) Fludarabina 5-fluoruracila (5-FU) Gencitabina 6-mercaptopurina (6-MP) Metotrexato (MTX) Nelarabina Pralatrexato 6-tioguanina (6-TG) inibidor da topoisomerase ii (fase G1-s) Etoposídeo

Fármacos alquilantes Altretamina Bendamustina Bussulfano Carmustina Ciclofosfamida Clorambucila Dacarbazina Lomustina Mecloretamina Melfalano Temozolomida Tiotepa Antibióticos antitumorais Dactinomicina Mitomicina Análogos da platina

inibidores da topoisomerase i (camptotecinas, G2-M) Irinotecano Topotecana Taxanos (fase M) Cabazitaxel Docetaxel Paclitaxel Paclitaxel ligado à albumina

Carboplatina Cisplatina Oxaliplatina Antraciclinas Daunorrubicina Doxorrubicina Epirrubicina Idarrubicina Mitoxantrona

Alcaloides da vinca (fase M) Vimblastina Vincristina Vinorelbina inibidor antimicrotúbulo (fase M) Ixabepilona Eribulina Antibióticos antitumorais (fase G2-M) Bleomicina

tornaram-se disponíveis para uso em associação no tratamento das leucemias agudas e dos linfomas. Após o sucesso inicial obtido nas neoplasias malignas hematológicas, a poliquimioterapia foi aplicada ao tratamento de tumores sólidos. O uso da poliquimioterapia é importante por vários motivos. Em primeiro lugar, possibilita uma destruição máxima das células dentro da faixa de toxicidade tolerada pelo hospedeiro para cada fármaco, contanto que a dosagem não seja comprometida. Em segundo lugar, proporciona uma maior faixa de interação entre fármacos e células tumorais com diferentes anormalidades genéticas em uma população tumoral heterogênea. Por fim, pode impedir ou retardar o desenvolvimento subsequente de resistência celular aos fármacos. Os mesmos princípios aplicam-se à terapia das infecções crônicas, como a infecção pelo HIV e a tuberculose. Certos princípios têm orientado a seleção dos fármacos nas associações mais eficazes e fornecem um paradigma para o desenvolvimento de novos programas terapêuticos farmacológicos.

922

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

1. Eficácia: Somente os fármacos reconhecidos por terem alguma eficácia quando usados como medicação única contra determinado tumor devem ser selecionados para uso em associação. Quando disponíveis, os fármacos que produzem remissão completa em alguma proporção de pacientes são preferidos aos que produzem respostas apenas parciais. 2. Toxicidade: Quando vários fármacos de determinada classe estão disponíveis e são igualmente efetivos, deve-se selecionar um fármaco com base na toxicidade, para que ela não se sobreponha àquela dos outros fármacos na associação. Embora essa escolha possa levar a uma variedade mais ampla de efeitos colaterais, ela minimiza o risco de um efeito letal causado por múltiplas agressões ao mesmo sistema orgânico por diferentes fármacos e possibilita o uso de uma intensidade máxima de dose. 3. Programação ideal do esquema de tratamento: Os fármacos devem ser usados na dose e esquema ideais, e as associações de fármacos devem ser administradas a intervalos consistentes. Como os intervalos longos entre os ciclos têm um efeito negativo sobre a intensidade da dose, o intervalo sem tratamento entre os ciclos deve ser o mais curto possível para a recuperação do tecido-alvo normal mais sensível, que costuma ser a medula óssea. 4. Mecanismo de interação: É preciso ter uma clara compreensão dos mecanismos bioquímicos, moleculares e farmacocinéticos de interação entre os fármacos de determinada associação, a fim de obter um efeito máximo. A omissão de um fármaco de determinada associação pode propiciar o crescimento excessivo de um clone tumoral sensível a esse fármaco isoladamente e resistente aos outros fármacos da associação. 5. Prevenção de mudanças arbitrárias nas doses: Uma redução arbitrária na dose de um fármaco efetivo para acrescentar outros fármacos menos efetivos pode reduzir a dose do agente mais efetivo abaixo do limiar de eficácia e anular a capacidade da associação de curar a doença de determinado paciente.

Fatores relacionados com a dose A intensidade da dose constitui um dos principais fatores que limitam a capacidade da quimioterapia ou da radioterapia de produzir uma cura. Conforme descrito no Capítulo 2, a curva de dose-resposta nos sistemas biológicos tem normalmente um formato sigmoidal, com um limiar, uma fase linear e uma fase de platô. Para a quimioterapia, a seletividade terapêutica depende da diferença entre as curvas de dose-resposta dos tecidos normais e tumorais. Em modelos de animais de laboratório, a curva de dose-resposta costuma ser íngreme na fase linear, e uma redução da dose quando o tumor se encontra na fase linear da curva de dose-resposta quase sempre resulta em perda da capacidade de curar efetivamente o tumor antes da observação de uma redução na atividade antitumoral. Embora remissões completas continuem sendo observadas com uma redução da dose de até 20% da dose ideal, as células tumorais residuais podem não ser totalmente eliminadas, possibilitando, assim, a ocorrência de recidiva. Como os fármacos antineoplásicos estão associados a efeitos tóxicos, muitas vezes é atrativo ao médico evitar uma toxicidade aguda pela simples redução da dose ou pelo aumento do intervalo entre cada ciclo de tratamento. Entretanto, essas modificações empíricas na dose representam uma importante causa de fracasso do tratamento em pacientes com tumores sensíveis a fármacos. Foi documentada uma relação positiva entre a intensidade da dose e a eficácia clínica em diversos tumores sólidos,

incluindo cânceres avançados de ovário, mama, pulmão e cólon, bem como em neoplasias hematológicas, como os linfomas. No momento, são utilizadas três condutas principais para a intensidade da dose na quimioterapia. A primeira conduta, o escalonamento de doses, consiste no aumento das doses dos agentes antineoplásicos. A segunda conduta consiste na administração de agentes antineoplásicos com base na intensidade da dose pela redução do intervalo entre os ciclos de tratamento. A terceira conduta envolve a programação sequencial dos agentes isolados ou dos esquemas de associação. Cada uma dessas estratégias está sendo atualmente aplicada a uma ampla variedade de cânceres sólidos, incluindo cânceres de mama, colorretal e CPCNP; em geral, esses esquemas de doses intensas têm produzido uma melhora significativa nos resultados clínicos.

resistÊnciA Aos fármAcos Um problema fundamental na quimioterapia do câncer consiste no desenvolvimento de resistência celular aos fármacos. A resistência primária ou inerente refere-se à resistência a fármacos na ausência de exposição prévia aos agentes padrões disponíveis. A presença de resistência inerente a fármacos foi proposta pela primeira vez por Goldie e Coleman no início da década de 1980, e acredita-se que possa resultar da instabilidade genômica associada ao desenvolvimento da maioria dos cânceres. Por exemplo, ocorrem mutações do gene supressor tumoral p53 em até 50% de todos os tumores humanos. Estudos pré-clínicos e clínicos mostraram que a perda da função do p53 resulta em resistência à radioterapia, bem como resistência a muitos fármacos antineoplásicos. Defeitos na família de enzimas de reparo de combinação imprópria, que estão estreitamente ligados ao desenvolvimento do CCR familiar e esporádico, estão associados a uma resistência a diversos agentes antineoplásicos não relacionados, incluindo as fluoropirimidinas, as tiopurinas e a cisplatina/carboplatina. Diferentemente da resistência primária, a resistência adquirida desenvolve-se em resposta à exposição a determinado agente antineoplásico. Do ponto de vista experimental, a resistência a fármacos pode ser bastante específica para um único fármaco e, em geral, baseia-se em uma alteração específica no aparelho genético de determinada célula tumoral, com amplificação ou aumento da expressão de um ou mais genes. Em outros casos, ocorre um fenótipo resistente a múltiplos fármacos, associado a uma expressão aumentada do gene MDR1, que codifica uma glicoproteína transportadora de superfície celular (glicoproteína P, ver Capítulo 5). Essa forma de resistência a fármacos leva a um maior efluxo do fármaco e à redução do acúmulo intracelular de uma ampla variedade de agentes antineoplásicos não relacionados do ponto de vista estrutural, incluindo antraciclinas, alcaloides da vinca, taxanos, camptotecinas, epipodofilotoxinas e até mesmo pequenas moléculas inibidoras, como o imatinibe.

„ fArmAcologiA básicA dos fármAcos quimioteráPicos contrA o cÂncer

FárMACos ALQuiLANTes Os principais fármacos alquilantes clinicamente úteis (Figura 54-3) possuem uma estrutura que contém uma bis(cloroetil)

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

Bis(cloroetil)aminas

Aziridinas

Nitrosureias R

CH2CH2CI R

N

N

NH CH2CH2CI

O

N

C N

Onde R é:

O

H N

923

CH2CI

CH2

N

P S

Tiotepa

N

O P

Onde R é:

O Ciclofosfamida

N

CH2CH2CI N

BCNU (carmustina) N

CH3

N N

N

Mecloretamina Trietilenomelamina O

Alquilsulfonato (CH2)3

HOC

CCNU (lomustina)

O CH2

Clorambucila

O HOC

NH2 C

CH3

CH2

H Melfalano

Metil-CCNU (semustina)

O

S

CH2

O

CH2

O

CH2

O

S

CH3

CH3

O Bussulfano

FiGurA 54-3 Estruturas das principais classes de fármacos alquilantes. amina, uma etilenoimina ou uma nitrosureia. Esses fármacos são classificados em vários grupos diferentes. Entre as bis(cloroetil)aminas, as de maior utilidade são a ciclofosfamida, a mecloretamina, o melfalano e a clorambucila. A ifosfamida está relacionada com a ciclofosfamida, porém exibe um espectro de atividade e toxicidade um pouco diferente. A tiotepa e o bussulfano são utilizados no tratamento dos cânceres de mama e ovariano e da leucemia mieloide crônica (LMC), respectivamente. As principais nitrosureias são a carmustina (BCNU) e a lomustina (CCNU).

Mecanismo de ação Os fármacos alquilantes, como classe, exercem seus efeitos citotóxicos pela transferência de seus grupos alquila para vários constituintes celulares. A alquilação do DNA no interior do núcleo provavelmente representa a principal interação que leva à morte celular. Entretanto, esses fármacos também reagem quimicamente com grupos sulfidrila, amino, hidroxila, carboxila e fosfato de outros nucleófilos celulares. O mecanismo geral de ação desses fármacos envolve uma ciclização intramolecular para formar um íon etilenoimônio, que pode, diretamente ou pela formação de um íon carbônio, transferir um grupo alquila para um constituinte celular (Figura 54-4). Além da alquilação, existe um mecanismo secundário para as nitrosureias, que envolve a carbamoilação de resíduos de lisina de proteínas pela formação de isocianatos.

O principal local de alquilação dentro do DNA é a posição N7 da guanina; entretanto, outras bases também são alquiladas, ainda que em grau menor, incluindo N1 e N3 da adenina, N3 da citosina e O6 da guanina, bem como átomos de fosfato e proteínas associadas ao DNA. Essas interações podem ocorrer em uma única fita ou em ambas as fitas de DNA, por meio de ligação cruzada, visto que os principais fármacos alquilantes são, em sua maioria, bifuncionais, apresentando dois grupos reativos. A alquilação da guanina pode resultar em codificação defeituosa pelo emparelhamento anormal de bases com timina ou em despurinização pela excisão de resíduos de guanina. Esse último efeito leva à ruptura da fita de DNA pela clivagem do esqueleto de açúcar-fosfato do DNA. A ligação cruzada do DNA parece ser de suma importância para a ação citotóxica dos fármacos alquilantes, e as células em fase de replicação mostram-se mais suscetíveis a esses fármacos. Por conseguinte, embora os agentes alquilantes não sejam específicos do ciclo celular, as células são mais sensíveis à alquilação nas fases G1 tardia e S do ciclo celular.

resistência O mecanismo de resistência adquirida aos agentes alquilantes podem envolver aumento da capacidade de reparo das lesões do DNA por meio da expressão e atividade aumentadas das enzimas de reparo do DNA, diminuição do transporte do fármaco alquilante para dentro da célula e aumento na expressão e na

924

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

R

CH2CH2Cl

N

R

CH2CH2Cl

R

N

HO

CH2

CH2

CH2

CH2

+

+

N

N

CH2

N

N

DNA

DNA

CH2CH2Cl CH2

+

CH2

CH2CH2Cl

N

CH2

OH

N

N

O

OH

+

N

N

N

N

CH2

N H2N

R

CH2

Cl–

R

+

CH2CH2Cl

N

N NH2

(Resíduos de guanina com ligação cruzada)

N

N

7

NH2

DNA

1

9

3

N

N

NH NH2

DNA

(Guanina alquilada)

FiGurA 54-4 Mecanismo de alquilação da guanina do DNA. Uma bis(cloroetil)amina forma um íon etilenoimônio, que reage com uma base, como N7 da guanina no DNA, produzindo uma purina alquilada. A alquilação de um segundo resíduo de guanina, pelo mecanismo ilustrado, resulta em ligação cruzada das fitas de DNA.

atividade da glutationa e das proteínas associadas à glutationa, que são necessárias para conjugar o agente alquilante, ou o aumento na atividade da glutationa S-transferase, que catalisa a conjugação.

efeitos colaterais Os efeitos adversos geralmente associados aos fármacos alquilantes costumam estar relacionados com a dose e ocorrem principalmente em tecidos de rápido crescimento, como a medula óssea, o trato gastrintestinal e o sistema reprodutor. As náuseas e os vômitos podem representar um sério problema com vários desses fármacos. Além disso, são potentes vesicantes e podem causar lesão dos tecidos no local de administração, além de produzir toxicidade sistêmica. Os fármacos alquilantes, como classe, são de natureza carcinogênica, e observa-se um risco aumentado de neoplasias secundárias, em particular a LMA. A ciclofosfamida é um dos fármacos alquilantes mais usados. Uma das vantagens potenciais desse composto está relacionada com sua alta biodisponibilidade oral. Em consequência, a ciclofosfamida pode ser administrada por via oral e por via intravenosa, com eficácia clínica igual. Ela é inativa em sua forma original e precisa ser ativada a formas citotóxicas por enzimas microssômicas hepáticas (Figura 54-5). O sistema de oxidase de função mista do citocromo P450 converte a ciclofosfamida em 4-hidroxiciclofosfamida, que fica em equilíbrio com a aldofosfamida. Esses metabólitos ativos são transportados até o tumor e os tecidos normais, onde ocorre clivagem não enzimática da aldofosfamida às formas citotóxicas – mostarda de fosforamida e acroleína. O fígado parece ser protegido pela formação enzimática dos metabólitos inativos, a 4-cetociclofosfamida e a carboxifosfamida. Os principais efeitos tóxicos dos fármacos alquilantes estão relacionados na Tabela 54-2 e são discutidos adiante.

nitrosureiAs Esses fármacos parecem exibir resistência cruzada com outros fármacos alquilantes. Todos exigem sua biotransformação, que ocorre por decomposição não enzimática, em metabólitos com atividade tanto alquilante como carbamoilante. As nitrosureias são altamente lipossolúveis e têm a capacidade de atravessar a barreira hematencefálica, tornando-as efetivas no tratamento de tumores cerebrais. Embora a maior parte das alquilações pelas nitrosureias ocorra na posição N7 da guanina no DNA, a alquilação crítica responsável pela citotoxicidade parece estar na posição O6 da guanina, resultando em ligações cruzadas G-C no DNA. Após a administração oral de lomustina, os níveis plasmáticos máximos dos metabólitos aparecem dentro de 1 a 4 horas; as concentrações no SNC alcançam 30 a 40% da atividade presente no plasma. A excreção urinária parece constituir a principal via de eliminação no corpo. Uma nitrosureia contendo açúcar, de ocorrência natural, a estreptozocina, é interessante em virtude de sua toxicidade medular mínima. Esse fármaco possui atividade no tratamento do carcinoma de células das ilhotas do pâncreas secretor de insulina.

fármAcos AlquilAntes nÃo clássicos Vários outros compostos apresentam mecanismos de ação que envolvem a alquilação do DNA como mecanismo citotóxico de ação. Esses fármacos incluem a procarbazina, a dacarbazina e a bendamustina. Suas atividades clínicas e toxicidades estão relacionadas na Tabela 54-2.

Procarbazina A procarbazina é um derivado da metil-hidrazina, ativa por via oral, que, no contexto clínico, é usado em esquemas de associação

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

NH

925

O P

O

O N(CH2CH2Cl)2

CH

Ciclofosfamida

H 2N

CH2 CH2

Citocromo P450 oxidase do fígado

P O

N(CH2CH2Cl)2

Aldofosfamida (ativa)

OH NH

O

Aldeído oxidase

O

Não enzimática

P H 2N

N(CH2CH2Cl)2

O

4-hidroxiciclofosfamida (ativa)

O HOC

CH2

CH2

O

CH2

O

CHO

+

N(CH2CH2Cl)2

Carboxifosfamida (inativa)

H 2N

O P

P O

CH

Acroleína (citotóxica)

P

O NH

O

HO

N(CH2CH2Cl)2

N(CH2CH2Cl)2

Mostarda de fosforamida (citotóxica)

4-cetociclofosfamida (inativa)

FiGurA 54-5 Metabolismo da ciclofosfamida. para o tratamento de linfomas Hodgkin e não Hodgkin, bem como de tumores cerebrais. O mecanismo preciso de ação da procarbazina é incerto. Todavia, o fármaco inibe a biossíntese do DNA, do RNA e das proteínas, prolonga a interfase e produz rupturas cromossômicas. O metabolismo oxidativo da procarbazina por enzimas microssômicas gera azoprocarbazina e H2O2, que podem ser responsáveis pela clivagem das fitas de DNA. São formados vários outros metabólitos do fármaco, que podem ser citotóxicos. Um dos metabólitos é um inibidor fraco da monoaminoxidase (MAO), e podem ocorrer efeitos adversos quando a procarbazina é administrada com outros inibidores da MAO, bem como com agentes simpatomiméticos, antidepressivos tricíclicos, anti-histamínicos, depressores do SNC, agentes antidiabéticos, álcool e alimentos contendo tiramina. Verifica-se um risco aumentado de cânceres secundários na forma de leucemia aguda, e acredita-se que seu potencial carcinogênico seja maior do que o da maioria dos outros fármacos alquilantes.

Bendamustina A bendamustina é um fármaco alquilante bifuncional que consiste em um anel benzimidazol de purina e uma mostarda nitrogenada. À semelhança de outros fármacos alquilantes, a bendamustina forma ligações cruzadas com o DNA, produzindo rupturas em fitas simples e duplas, com consequente inibição da síntese e da função do DNA. Essa molécula também inibe pontos de verificação da mitose e induz catástrofe mitótica, levando à morte celular. Convém assinalar que a resistência cruzada entre a bendamustina e outros fármacos alquilantes é apenas parcial, o que proporciona uma base racional para sua atividade clínica, apesar do desenvolvimento de resistência a outros fármacos alquilantes. Esse agente está aprovado para uso no tratamento da LLC, e observa-se também uma atividade em linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, mieloma múltiplo e câncer de mama. Os principais efeitos tóxicos que limitam a dose incluem mielossupressão, náuseas discretas e vômitos. Raramente, ocorrem reações de hipersensibilidade à infusão, exantema cutâneo e outras reações cutâneas.

Dacarbazina A dacarbazina é um composto sintético que atua como fármaco alquilante após ativação metabólica no fígado por N-desmetilação oxidativa do derivado monometílico. Esse metabólito sofre decomposição espontânea em diazometano, gerando um íon metilcarbônio, que se acredita seja a espécie citotóxica essencial. A dacarbazina é administrada por via parenteral e é usada no tratamento de melanoma maligno, linfoma de Hodgkin, sarcoma de tecidos moles e neuroblastoma. A principal toxicidade que limita a dose administrada é a mielossupressão; entretanto, as náuseas e os vômitos podem ser intensos em alguns casos. Trata-se de um potente vesicante, e é preciso ter cuidado para evitar o extravasamento do fármaco durante sua administração.

Análogos dA PlAtinA Na atualidade, são utilizados três análogos da platina na prática clínica: a cisplatina, a carboplatina e a oxaliplatina. A cisplatina (cis-diaminodicloroplatina [II]) é um complexo metálico inorgânico, inicialmente descoberto em consequência da observação casual de que os complexos de platina neutros inibem a divisão e o crescimento filamentoso da Escherichia coli. Subsequentemente, foram sintetizados vários análogos da platina. Embora o mecanismo preciso de ação dos análogos da platina ainda não esteja bem esclarecido, acredita-se que eles exerçam seus efeitos citotóxicos da mesma maneira que os fármacos alquilantes.

926

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 54-2 Agentes alquilantes e análogos da platina: atividade clínica e toxicidades Fármaco alquilante

Mecanismo de ação

Aplicações clínicas

Toxicidade aguda

Toxicidade tardia

Mecloretamina

Forma ligações cruzadas com o DNA, resultando em inibição da síntese e da função do DNA

Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin

Náuseas e vômitos

Clorambucila

Igual ao anterior

LLC e linfoma não Hodgkin

Náuseas e vômitos

Ciclofosfamida

Igual ao anterior

Câncer de mama, câncer de ovário, linfoma não Hodgkin, LLC, sarcoma de tecidos moles, neuroblastoma, tumor de Wilms, rabdomiossarcoma

Náuseas e vômitos

Bendamustina

Igual ao anterior

LLC e linfoma não Hodgkin

Náuseas e vômitos

Depressão moderada na contagem do sangue periférico; doses excessivas produzem grave depressão da medula óssea com leucopenia, trombocitopenia e sangramento; em certas ocasiões, ocorrem alopecia e cistite hemorrágica com a ciclofosfamida; pode-se evitar a cistite com hidratação adequada; o bussulfano está associado a pigmentação cutânea, fibrose pulmonar e insuficiência suprarrenal

Melfalano

Igual ao anterior

Mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de ovário

Náuseas e vômitos

Tiotepa

Igual ao anterior

Câncer de mama, câncer de ovário, câncer de bexiga superficial

Náuseas e vômitos

Bussulfano

Igual ao anterior

LMC

Náuseas e vômitos

Carmustina

Igual ao anterior

Câncer cerebral, linfoma Hodgkin e não Hodgkin

Náuseas e vômitos

Lomustina

Igual ao anterior

Câncer cerebral

Náuseas e vômitos

Altretamina

Igual ao anterior

Câncer de ovário

Náuseas e vômitos

Mielossupressão, neuropatia periférica, síndrome semelhante à gripe

Temozolomida

Metila o DNA e inibe sua síntese e função

Câncer cerebral, melanoma

Náuseas e vômitos, cefaleia e fadiga

Mielossupressão, elevação discreta nas provas de função hepática, fotossensibilidade

Procarbazina

Metila o DNA e inibe sua síntese e função

Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, tumores cerebrais

Depressão do sistema nervoso central

Mielossupressão, reações de hipersensibilidade

Dacarbazina

Metila o DNA e inibe sua síntese e função

Linfoma de Hodgkin, melanoma, sarcoma de tecidos moles

Náuseas e vômitos

Mielossupressão, toxicidade para o sistema nervoso central com neuropatia, ataxia, letargia e confusão

Cisplatina

Forma ligações cruzadas intra e entre fitas do DNA; ligação a proteínas nucleares e citoplasmáticas

CPCNP, CPCP, câncer de mama, câncer de bexiga, colangiocarcinoma, câncer gastresofágico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, câncer de células germinativas

Náuseas e vômitos

Nefrotoxicidade, neuropatia sensitiva periférica, ototoxicidade, disfunção nervosa

Carboplatina

Igual ao anterior

CPCNP e CPCP, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário

Náuseas e vômitos

Mielossupressão; raramente, mielopatia periférica, toxicidade renal, disfunção hepática

Oxaliplatina

Igual ao anterior

Câncer colorretal, câncer gastresofágico, câncer de pâncreas

Náuseas e vômitos, disestesia laringofaríngea

Mielossupressão, neuropatia sensitiva periférica, diarreia

Mielossupressão; raramente, doença pulmonar intersticial e nefrite intersticial

LLC, leucemia linfocítica crônica; LMC, leucemia mieloide crônica; CPCP, câncer de pulmão de células pequenas, CPCNP, câncer de pulmão de células não pequenas.

Desse modo, os análogos da platina matam as células tumorais em todas as fases do ciclo celular e ligam-se ao DNA pela formação de ligações cruzadas dentro das fitas e entre elas, levando, assim, à inibição da síntese e da função do DNA. O principal local de ligação é a posição N7 da guanina; entretanto, pode ocorrer também uma interação covalente com a posição N3 da adenina e a posição O6 da citosina. Além de terem como alvo o DNA, foi constatado que os análogos da platina se ligam a proteínas tanto citoplasmáticas como nucleares, o que também pode contribuir para seus efeitos citotóxicos e antitumorais. Os complexos

de platina parecem exercer efeitos sinérgicos com alguns outros fármacos antineoplásicos, incluindo os agentes alquilantes, as fluoropirimidinas e os taxanos. As principais toxicidades dos análogos da platina estão relacionadas na Tabela 54-2. Cl

H3N Pt H3N

Cl

Cisplatina

927

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

A cisplatina possui atividade antitumoral importante contra uma ampla variedade de tumores sólidos, como o CPCNP e CPCP, o câncer esofágico e gástrico, o colangiocarcinoma, o câncer de cabeça e pescoço e os cânceres geniturinários, particularmente os cânceres testicular, de ovário e de bexiga. Quando utilizada em esquema de associação, a terapia à base de cisplatina tem produzido a cura do câncer testicular não seminomatoso. A cisplatina e outros análogos da platina são extensamente depurados pelos rins e excretados na urina. Em consequência, é necessário efetuar uma modificação da dose em pacientes com disfunção renal. A carboplatina é um análogo da platina de segunda geração, com os mecanismos de ação citotóxica e de resistência e a farmacologia clínica idênticos aos descritos para a cisplatina. À semelhança da cisplatina, a carboplatina possui atividade de amplo espectro contra uma grande variedade de tumores sólidos. Todavia, diferentemente da cisplatina, a carboplatina exibe toxicidade renal e toxicidade gastrintestinal significativamente menores. Sua principal toxicidade que limita a dose é a mielossupressão. Por conseguinte, o fármaco tem sido bastante usado em esquemas de transplante para o tratamento de neoplasias hematológicas refratárias. Além disso, como não há necessidade de hidratação intravenosa durante a terapia, a carboplatina é considerada um fármaco de administração mais fácil e, por esse motivo, tem substituído a cisplatina em diversos esquemas de poliquimioterapia. A oxaliplatina é um análogo da platina diaminociclo-hexano de terceira geração. O mecanismo de ação e a farmacologia clínica são idênticos aos da cisplatina e da carboplatina. Entretanto, os tumores que são resistentes à cisplatina ou à carboplatina com base em defeitos de reparo de pareamento impróprio não exibem resistência cruzada à oxaliplatina, e esse achado pode explicar a atividade desse composto de platina no câncer colorretal. A oxaliplatina foi inicialmente aprovada para uso como terapia de segunda linha em associação à fluoropirimidina, à 5-fluoruracila (5-FU) e à leucovorina, constituindo o denominado esquema FOLFOX, para tratamento do câncer colorretal metastático. Existem várias iterações do esquema FOLFOX, que atualmente se tornou o esquema de combinação mais largamente usado no tratamento de primeira linha do câncer colorretal avançado. Além disso, esse esquema é amplamente usado na terapia adjuvante do câncer de cólon de estágio III e câncer de cólon de estágio II de alto risco. Foi observada uma atividade clínica do fármaco em outros cânceres gastrintestinais, como câncer de pâncreas, gastresofágico e hepatocelular. A neurotoxicidade constitui a principal toxicidade que limita a dose administrada e manifesta-se na forma de neuropatia sensorial periférica. Existem duas formas de neurotoxicidade, uma aguda, que frequentemente é desencadeada e agravada pela exposição ao frio, e uma crônica, que depende da dose. Embora essa forma crônica dependa da dose cumulativa do fármaco administrado, ela tende a ser reversível, diferentemente da neurotoxicidade induzida pela cisplatina.

ANTiMeTABÓLiTos O desenvolvimento de fármacos com ações sobre o metabolismo intermediário das células em proliferação tem sido importante tanto do ponto de vista conceitual como do clínico. Embora ainda não se tenha descoberto qualquer propriedade bioquímica peculiar compartilhada com todas as células cancerosas,

existem várias diferenças quantitativas no metabolismo entre as células cancerosas e as células normais que tornam as células cancerosas mais sensíveis aos antimetabólitos. Muitos desses fármacos foram planejados racionalmente e sintetizados com base no conhecimento dos processos celulares fundamentais, envolvidos na biossíntese do DNA. Os antimetabólitos e seus respectivos espectros clínicos e toxicidades são apresentados na Tabela 54-3 e discutidos a seguir.

AntifolAtos Metotrexato O metotrexato (MTX) é um análogo do ácido fólico que se liga com alta afinidade ao sítio catalítico ativo da DHFR. Isso resulta em inibição da síntese de tetra-hidrofolato (THF), o importante transportador de um carbono para processos enzimáticos envolvidos na síntese original do timidilato, de nucleotídeos da purina e dos aminoácidos serina e metionina. Por conseguinte, a inibição desses vários processos metabólicos interfere na formação do DNA, do RNA e de proteínas-chave celulares (ver Figura 33-3). A formação intracelular de metabólitos de poliglutamato, com a adição de até 5 a 7 resíduos de glutamato, é de grande importância para a ação terapêutica do MTX, e esse processo é catalisado pela enzima folilpoliglutamato-sintase (FPGS). Os poliglutamatos do MTX são seletivamente retidos no interior das células cancerosas e exercem efeitos inibitórios aumentados sobre as enzimas envolvidas na biossíntese de novo de nucleotídeos de purina e timidilato, tornando-os importantes determinantes da ação citotóxica do MTX. N COOH CH

N

CH2 H

N

NH2

H C

N

O

C H2

N N OH

CH2 COOH Ácido fólico N COOH CH

N

CH2 H

N

NH2

CH3 C O

N

C H2

N N NH2

CH2 COOH Metotrexato

Foram identificados vários mecanismos de resistência ao MTX, que incluem: (1) transporte diminuído do fármaco pelo carreador de folato reduzido ou pela proteína receptora de folato; (2) formação diminuída de poliglutamatos de MTX citotóxicos; (3) níveis aumentados da enzima-alvo DHFR por meio de amplificação gênica e outros mecanismos genéticos; e (4) alteração da proteína DHFR com afinidade reduzida pelo MTX. Estudos recentes também sugeriram que o acúmulo diminuído do fármaco pela ativação do transportador de resistência a

928

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

TABeLA 54-3 Antimetabólitos: atividade clínica e toxicidades Fármaco

Mecanismo de ação

Aplicações clínicas

Toxicidade

Capecitabina

Inibe a TS; incorporação da FUTP no RNA, resultando em alteração do processamento do RNA; incorporação do FdUTP no DNA, resultando em inibição da síntese e da função do DNA

Câncer de mama, câncer colorretal, câncer gastresofágico, câncer hepatocelular, câncer de pâncreas

Diarreia, síndrome da mão e pé, mielossupressão, náuseas e vômitos

5-fluoruracila

Inibe a TS; incorporação da FUTP no RNA, resultando em alteração do processamento do RNA; incorporação do FdUTP no DNA, resultando em inibição da síntese e da função do DNA

Câncer colorretal, câncer anal, câncer de mama, câncer gastresofágico, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular

Náuseas, mucosite, diarreia, depressão da medula óssea, neurotoxicidade

Metotrexato

Inibe a DHFR; inibe a TS; inibe a síntese original de nucleotídeos de purina

Câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço, sarcoma osteogênico, linfoma primário do SNC, linfoma não Hodgkin, câncer de bexiga, coriocarcinoma

Mucosite, diarreia, mielossupressão com neutropenia e trombocitopenia

Pemetrexede

Inibe a TS, a DHFR e a síntese de nucleotídeo de purina

Mesotelioma, CPCNP

Mielossupressão, exantema cutâneo, mucosite, diarreia, fadiga, síndrome da mão e pé

Citarabina

Inibe o alongamento da cadeia de DNA, a síntese e o reparo do DNA; inibe a ribonucleotídeoredutase, com formação reduzida de dNTP; incorporação do trifosfato de citarabina no DNA

LMA, LLA, LMC em crise blástica

Náuseas e vômitos, mielossupressão com neutropenia e trombocitopenia, ataxia cerebelar

Gencitabina

Inibe a síntese e o reparo do DNA; inibe a ribonucleotídeo-redutase, com formação reduzida de dNTP; incorporação do trifosfato de gencitabina no DNA, resultando na inibição de sua síntese e função

Câncer de pâncreas, câncer de bexiga, câncer de mama, CPCNP, câncer ovariano, linfoma não Hodgkin, sarcoma de tecidos moles

Náuseas, vômitos, diarreia, mielossupressão

Fludarabina

Inibe a síntese e o reparo do DNA; inibe a ribonucleotídeo-redutase; incorporação do trifosfato de fludarabina no DNA; indução da apoptose

Linfoma não Hodgkin, LLC

Mielossupressão, imunossupressão, náuseas e vômitos, febre, mialgias, artralgias

Cladribina

Inibe a síntese e o reparo do DNA; inibe a ribonucleotídeo-redutase; incorporação do trifosfato de cladribina no DNA; indução da apoptose

Leucemia de células pilosas, LLC, linfoma não Hodgkin

Mielossupressão, náuseas, vômitos e imunossupressão

6-mercaptopurina (6-MP)

Inibe a síntese original de nucleotídeos de purina; incorporação do trifosfato no RNA e no DNA

LMA

Mielossupressão, imunossupressão e hepatotoxicidade

6-tioguanina

Igual ao da 6-MP

LLA, LMA

Igual à do anterior

LLA, leucemia linfoblástica aguda; LMA, leucemia mieloide aguda; LLC, leucemia linfocítica crônica; LMC, leucemia mieloide crônica; DHFR, di-hidrofolato redutase; dNTP, trifosfato de desoxirribonucleotídeo; FdUTP, 5-fluorodesoxiuridina-5′-trifosfato; FUTP, 5-fluoruridina-5′-trifosfato; TS, timidilato sintase.

múltiplos fármacos, a glicoproteína P170, também pode resultar em resistência ao fármaco. O MTX é administrado por via intravenosa, intratecal ou oral. Entretanto, a biodisponibilidade oral é saturável e errática em doses acima de 25 mg/m2. A excreção renal constitui a principal via de eliminação, mediada por filtração glomerular e secreção tubular. Em consequência, é necessário efetuar uma modificação da dose na presença de disfunção renal. Além disso, é preciso ter cuidado quando o MTX é administrado na presença de fármacos como o ácido acetilsalicílico, agentes anti-inflamatórios não esteroides, penicilina e cefalosporinas, visto que esses fármacos inibem a excreção renal do MTX. Os efeitos biológicos do MTX podem ser revertidos pela administração do folato reduzido leucovorina (5-formiltetra-hidrofolato), ou pela l-leucovorina, que é o enantiômero ativo. A leucovorina, como resgate, é usada em associação com a terapia com MTX em altas doses para resgatar as células normais de uma toxicidade excessiva, e também tem sido usada em casos de superdosagem acidental do fármaco. Os principais efeitos colaterais estão relacionados na Tabela 54-3.

Pemetrexede O pemetrexede é um análogo antifolato pirrolopirimidina, com atividade na fase S do ciclo celular. Como no caso do MTX, o pemetrexede é transportado na célula pelo carreador de folato reduzido e exige sua ativação pela FPGS para produzir formas de poliglutamato. Embora esse agente tenha como alvo a DHFR e as enzimas envolvidas na biossíntese original de nucleotídeos de purina, seu principal mecanismo de ação consiste na inibição da timidilato-sintase. Na atualidade, esse antifolato está aprovado para uso em associação com cisplatina no tratamento do mesotelioma, como fármaco isolado na terapia de segunda linha do CPCNP, em associação com a cisplatina para o tratamento de primeira linha do CPCNP e, mais recentemente, como terapia de manutenção de pacientes com CPCNP, cuja doença não evoluiu depois de quatro ciclos de quimioterapia à base de platina. À semelhança do MTX, o pemetrexede é excretado principalmente na urina, e é necessária uma modificação da dose em pacientes com disfunção renal. Os principais efeitos colaterais incluem mielossupressão, exantema cutâneo,

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

mucosite, diarreia, fadiga e síndrome da mão e pé. Convém assinalar que a suplementação vitamínica com ácido fólico e vitamina B12 parece reduzir os efeitos tóxicos associados ao pemetrexede, sem interferir em sua eficácia clínica. A síndrome da mão e pé manifesta-se por eritema doloroso e edema das mãos e dos pés, e foi constatado que o tratamento com dexametasona é efetivo para reduzir tanto a incidência como a gravidade dessa toxicidade.

grave na forma de mielossupressão, diarreia, náuseas e vômitos e neurotoxicidade. O

fluoroPirimidinAs 5-fluoruracila A 5-fluoruracila (5-FU) é inativa em sua forma original e exige ativação, por uma complexa série de reações enzimáticas, aos metabólitos ribosil e desoxirribosil nucleotídeos. Um desses metabólitos, o 5-fluoro-2′-desoxiuridina-5′-monofosfato (FdUMP), forma um complexo ternário de ligação covalente com a enzima timidilato-sintase e o folato reduzido 5,10-metilenotetra-hidrofolato, uma reação fundamental para a síntese original do timidilato. Esse processo leva à inibição da síntese do DNA por “morte por falta de timina”. A 5-FU é convertida em 5-fluoruridina-5′-trifosfato (FUTP), que é então incorporado ao RNA, onde interfere no processo do RNA e na tradução do mRNA. Além disso, a 5-FU é convertida em 5-fluorodesoxiuridina-5′-trifosfato (FdUTP), que pode ser incorporado no DNA celular, resultando em inibição da síntese e da função do DNA. Por conseguinte, acredita-se que a citotoxicidade da 5-FU seja o resultado de seus efeitos combinados sobre eventos mediados pelo DNA e pelo RNA. A 5-FU é administrada por via intravenosa, e a atividade clínica do fármaco depende de seu esquema de administração. Em virtude de sua meia-vida bastante curta, na ordem de 10 a 15 minutos, os esquemas de infusão têm sido preferidos aos esquemas de injeção direta em bolo. Até 80 a 85% de uma dose de 5-FU é catabolizada pela enzima di-hidropirimidina-desidrogenase (DPD). Convém assinalar a observação de uma síndrome farmacogenética envolvendo uma deficiência parcial ou completa da enzima DPD, que ocorre em até 5% dos pacientes com câncer. Nesse contexto particular, ocorre toxicidade

O H

HN O

Pralatrexato O pralatrexato é um análogo antifolato 10-deaza-aminopterina que, como no caso do MTX, é transportado para dentro da célula pelo carreador de folato reduzido (CFR), exigindo sua ativação pela FPGS para produzir formas de poliglutamato. Todavia, essa molécula foi desenvolvida para ser um substrato mais potente da proteína carreadora CFR-1, bem como um melhor substrato para a FPGS. O pralatrexato inibe a DHFR e as enzimas envolvidas na biossíntese de novo dos nucleotídeos de purina, bem como a TS. Embora tenha sido originalmente desenvolvido para o tratamento do CPCNP, o pralatrexato está aprovado, hoje, para uso no tratamento de linfomas de células T periférico refratário ou que sofreu recidiva. À semelhança dos outros análogos de antifolato, o pralatrexato é excretado principalmente na urina, e é necessária uma modificação da dose na presença de disfunção renal. Os principais efeitos colaterais consistem em mielossupressão, exantema cutâneo, mucosite, diarreia e fadiga. A suplementação vitamínica com ácido fólico e vitamina B12 parece reduzir os efeitos tóxicos associados ao pralatrexato, sem interferir em sua eficácia clínica.

929

N H Uracila

F

HN O

N H 5-FU

A 5-FU continua sendo o agente mais usado no tratamento do câncer colorretal, tanto como terapia adjuvante como para a doença avançada. Além disso, possui atividade contra uma ampla variedade de tumores sólidos, incluindo cânceres de mama, estômago, pâncreas, esôfago, fígado, cabeça e pescoço e ânus. Os principais efeitos tóxicos consistem em mielossupressão, toxicidade gastrintestinal na forma de mucosite e diarreia, toxicidade cutânea manifestada pela síndrome da mão e pé e neurotoxicidade.

Capecitabina A capecitabina é um carbamato de fluoropirimidina, um profármaco com biodisponibilidade oral de 70 a 80%. À semelhança da 5-FU, a capecitabina é inativa em sua forma original e sofre extenso metabolismo no fígado pela enzima carboxilesterase a um intermediário, a 5′-desoxi-5-fluorocitidina. Em seguida, esse metabólito é convertido em 5′-desoxi-5-fluoruridina pela enzima citidina-desaminase. Essas duas etapas iniciais ocorrem principalmente no fígado. O metabólito 5′-desoxi-5-fluoruridina é finalmente hidrolisado pela timidina-fosforilase a 5-FU diretamente no tumor. Foi constatado que a expressão da timidina-fosforilase apresenta-se significativamente maior em uma ampla variedade de tumores sólidos do que no tecido normal correspondente, particularmente no câncer de mama e no câncer colorretal. A capecitabina é usada no tratamento do câncer de mama metastático, como monoterapia ou em associação a outros agentes antineoplásicos, incluindo docetaxel, paclitaxel, lapatinibe, ixabepilona e trastuzumabe. A capecitabina também foi aprovada para uso na terapia adjuvante do câncer de cólon de estágio III e de estágio II de alto risco, bem como para o tratamento do câncer colorretal metastático como monoterapia. No momento, esforços significativos estão sendo envidados para a associação desse fármaco com outros agentes citotóxicos ativos, como o irinotecano e a oxaliplatina. O esquema de capecitabina/oxaliplatina é hoje muito usado para o tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático. Os principais efeitos tóxicos da capecitabina consistem em diarreia e na síndrome da mão e pé. Embora se possa observar também a ocorrência de mielossupressão, náuseas, vômitos e mucosite com esse fármaco, sua incidência é significativamente menor do que a observada com a 5-FU intravenosa.

AnálAgos dA desoxicitidinA Citarabina A citarabina (ara-C) é um antimetabólito específico da fase S, que é convertido pela desoxicitidina cinase no 5′-mononucleotídeo

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

(ara-CMP). A ara-CMP é ainda metabolizada nos metabólitos difosfato e trifosfato, e acredita-se que o trifosfato de ara-CTP seja o principal metabólito citotóxico. A ara-CTP inibe de forma competitiva a DNA-polimerase-α e a DNA-polimerase-β, resultando, assim, em bloqueio da síntese e do reparo do DNA, respectivamente. Esse metabólito também é incorporado ao RNA e ao DNA. A incorporação ao DNA resulta em interferência no alongamento da cadeia e em ligação defeituosa de fragmentos de DNA recém-sintetizado. A retenção celular da ara-CTP parece estar relacionada com sua letalidade para as células malignas. NH2

NH2

N O

N

N

HOCH2 O

O HOCH2

N O HO

HO Citosina desoxirribosídeo

HO Citosina arabinosídeo (citarabina)

Após administração intravenosa, o fármaco sofre rápida depuração, e a maior parte da dose administrada é desaminada em formas inativas. O equilíbrio estequiométrico entre o nível de ativação e o catabolismo da citarabina é importante para determinar sua eventual citotoxicidade. A atividade clínica da citarabina depende muito de seu esquema de administração, e, em virtude de sua rápida degradação, o fármaco costuma ser administrado por infusão contínua durante um período de 5 a 7 dias. Sua atividade limita-se exclusivamente ao tratamento de neoplasias malignas hematológicas, como a LMA e o linfoma não Hodgkin. Esse fármaco não apresenta qualquer atividade contra os tumores sólidos. Os principais efeitos colaterais associados à terapia com citarabina consistem em mielossupressão, mucosite, náuseas, vômitos e neurotoxicidade com a terapia em altas doses.

Gencitabina A gencitabina é um análogo da desoxicitidina com flúor substituído, que é inicialmente fosforilada pela enzima desoxicitidina-cinase na forma monofosfato e, em seguida, por outras nucleosídeos-cinase nas formas difosfato e trifosfato de nucleotídeo. Acredita-se que o efeito antitumoral resulte de vários mecanismos: inibição da ribonucleotídeo-redutase pelo difosfato de gencitabina, que diminui os níveis de trifosfatos de desoxirribonucleotídeos necessários à síntese do DNA; inibição da DNA-polimerase-α e da DNA-polimerase-β pelo trifosfato de gencitabina, com consequente bloqueio da síntese e do reparo do DNA; e incorporação do trifosfato de gencitabina ao DNA, resultando em inibição da síntese e da função do DNA. Após a incorporação do trifosfato de gencitabina ao DNA, apenas um nucleotídeo adicional pode ser acrescentado à fita de DNA em crescimento, resultando em terminação da cadeia.

NH2 N O HOCH2

N O F

OH

F

Gencitabina

Diferentemente da citarabina, que é inativa nos tumores sólidos, a gencitabina possui atividade de amplo espectro contra tumores sólidos e neoplasias malignas hematológicas. Esse análogo de nucleosídeo foi inicialmente aprovado para uso no tratamento do câncer de pâncreas avançado; todavia, hoje em dia, é amplamente usada no tratamento de uma grande variedade de neoplasias malignas, incluindo CPCNP, câncer de bexiga, câncer de ovário, sarcoma de tecidos moles e linfoma não Hodgkin. A mielossupressão na forma de neutropenia constitui o principal efeito tóxico que limita a dose do fármaco. Ocorrem náuseas e vômitos em 70% dos pacientes, tendo sido observada também uma síndrome semelhante à gripe. Em raros casos, foi relatada a ocorrência de síndromes de microangiopatia renal, incluindo síndrome hemolítico-urêmica e púrpura trombocitopênica trombótica.

AntAgonistAs dAs PurinAs 6-tiopurinas A 6-mercaptopurina (6-MP) foi o primeiro dos análogos das tiopurinas cuja eficácia foi constatada na terapia do câncer. Esse fármaco é usado principalmente no tratamento da leucemia aguda infantil, e um análogo estreitamente relacionado, a azatioprina, é utilizado como agente imunossupressor (ver Capítulo 55). A exemplo de outras tiopurinas, a 6-MP é inativa em sua forma original e precisa ser metabolizada pela hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase (HGPRT) para formar o monofosfato nucleotídeo ácido 6-tioinosínico que, por sua vez, inibe várias enzimas envolvidas na síntese original de nucleotídeos de purina (Figura 54-6). A forma monofosfato é finalmente metabolizada à forma trifosfato, que pode ser então incorporada ao RNA e ao DNA. Verifica-se também a formação de quantidades significativas de ácido tioguanílico e de 6-metilmercaptopurina ribotídeo (MMPR) a partir da 6-MP. Esses metabólitos podem contribuir para sua ação citotóxica. A 6-tioguanina (6-TG) também inibe várias enzimas na via de biossíntese original dos nucleotídeos de purina (Figura 54-6). Em consequência, são produzidas diversas lesões metabólicas, incluindo inibição da interconversão dos nucleotídeos de purina; redução dos níveis intracelulares de nucleotídeo de guanina, resultando em inibição da síntese de glicoproteínas; interferência na formação do DNA e do RNA, e incorporação de nucleotídeos de tiopurina tanto no DNA como no RNA. A 6-TG possui ação sinérgica quando utilizada em associação com citarabina no tratamento da leucemia aguda do adulto. A 6-MP é convertida em um metabólito inativo (ácido 6-tioúrico) por uma reação de oxidação catalisada pela xantina-oxidase, ao

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

Adenilato (AMP)

Adenilsuccinato

–

Mercaptopurina

Inosinato (IMP)

– DNA

Hidroxiureia – Mercaptopurina Tioguanina

–

Xantilato (XMP)

Guanilato (GMP)

FiGurA 54-6 Mecanismo de ação da 6-mercaptopurina e da 6-tioguanina.

passo que a 6-TG sofre desaminação. Isso representa um problema importante, visto que o análogo da purina alopurinol, um potente inibidor da xantina-oxidase, frequentemente é usado como medida de suporte no tratamento das leucemias agudas, a fim de evitar o desenvolvimento de hiperuricemia que costuma ocorrer com a lise das células tumorais. Como o alopurinol inibe a xantina-oxidase, a terapia simultânea com alopurinol e 6-MP resultaria em níveis aumentados de 6-MP, com consequente toxicidade excessiva. Nessa situação, é preciso reduzir a dose de mercaptopurina em 50 a 75%. Em contrapartida, essa interação não ocorre com a 6-TG, que pode ser administrada em doses integrais com o alopurinol. OH

SH N

N

OH N

N

N N

N H

N

Hipoxantina

N

N H

6-mercaptopurina

OH

H2N

N Guanina

Alopurinol SH

N

N

N H

N

N H

N

N H2N

N

N H

6-tioguanina

As tiopurinas também são metabolizadas pela enzima tiopurina-metiltransferase (TPMT), em que um grupo metila está ligado ao anel tiopurina. Os pacientes que apresentam síndrome farmacogenética envolvendo a deficiência parcial ou completa dessa enzima apresentam risco aumentado de desenvolver efeitos tóxicos graves na forma de mielossupressão e toxicidade gastrintestinal, com mucosite e diarreia.

Fludarabina O fosfato de fludarabina sofre rápida desfosforilação a 2-fluoro-arabinofuranosiladenosina e, em seguida, fosforilação intracelular pela desoxicitidina cinase ao monofosfato, que é

931

finalmente convertido no trifosfato. O trifosfato de fludarabina interfere nos processos de síntese e de reparo do DNA por meio da inibição da DNA polimerase α e da DNA polimerase β. A forma trifosfato também pode ser diretamente incorporada ao DNA, resultando em inibição da síntese e da função do DNA. O metabólito difosfato de fludarabina inibe a ribonucleotídeo-redutase, com consequente inibição dos trifosfatos de desoxirribonucleotídeo essenciais. Por fim, a fludarabina leva ao processo de apoptose nas células suscetíveis por mecanismos que ainda não foram elucidados. Esse análogo de nucleotídeo de purina é usado principalmente no tratamento do linfoma não Hodgkin de baixo grau e da LLC. A fludarabina é administrada por via parenteral, e 25 a 30% do fármaco original é excretado na urina. A mielossupressão constitui a principal toxicidade que limita a dose administrada. A fludarabina é um potente imunossupressor com efeitos inibitórios sobre as células T CD4 e CD8. Os pacientes apresentam risco aumentado de contrair infecções oportunistas, como fungo, herpes e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PPC). Os pacientes devem receber profilaxia contra PPC com sulfametoxazol-trimetoprima (em comprimidos de força dupla), pelo menos três vezes por semana, devendo esse esquema ser mantido por até um ano após interrupção da terapia com fludarabina.

Cladribina A cladribina (2-clorodesoxiadenosina) é um análogo do nucleosídeo de purina com alta especificidade para as células linfoides. A cladribina, que é inativa em sua forma original, é inicialmente fosforilada pela desoxicitidina-cinase na forma monofosfato e metabolizada finalmente à forma trifosfato, que pode ser então incorporada ao DNA. O metabólito trifosfato também pode interferir na síntese e no reparo do DNA pela inibição da DNA-polimerase-α e da DNA-polimerase-β, respectivamente. A cladribina está indicada para o tratamento da leucemia de células pilosas e apresenta atividade contra outras neoplasias linfoides de baixo grau, como LLC e linfoma não Hodgkin de baixo grau. Este fármaco em geral é administrado em infusão contínua durante sete dias; nessas condições, apresenta um perfil de segurança muito controlável, e a principal toxicidade consiste em mielossupressão transitória. A exemplo de outros análogos de nucleosídeo da purina, o fármaco possui efeitos imunossupressores, e foi observada uma redução das células T CD4 e CD8 de mais de um ano de duração.

ProDuTos NATurAis CoMo FárMACos QuiMioTeráPiCos PArA o CÂNCer AlcAloides dA VincA Vimblastina A vimblastina é um alcaloide derivado da planta pervinca Vinca rosea. Seu mecanismo de ação envolve a inibição da polimerização da tubulina, que impede a montagem dos microtúbulos, uma importante parte do citoesqueleto e do fuso mitótico. Esse efeito inibitório resulta em parada da mitose na metáfase, interrompendo a divisão celular, com consequente morte da célula. A vimblastina e outros alcaloides da vinca são metabolizados

932

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

pelo sistema P450 hepático, e a maior parte do fármaco é excretada nas fezes pelo sistema hepatobiliar. Por esse motivo, é necessário efetuar uma modificação da dose na presença de disfunção hepática. Os principais efeitos colaterais estão relacionados na Tabela 54-4 e consistem em náuseas, vômitos, supressão

da medula óssea e alopecia. A vimblastina também é um potente vesicante, e é preciso ter cuidado em sua administração. O fármaco possui atividade clínica no tratamento dos linfomas Hodgkin e não Hodgkin, do câncer de mama e do câncer de células germinativas.

TABeLA 54-4 Produtos naturais como fármacos quimioterápicos para o câncer: atividade clínica e toxicidades

1

Fármaco

Mecanismo de ação

Aplicações clínicas1

Toxicidade aguda

Toxicidade tardia

Bleomicina

Ligação de radicais livres de oxigênio ao DNA, causando rupturas de fitas simples e duplas do DNA

Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, câncer de células germinativas, câncer de cabeça e pescoço

Reações alérgicas, febre, hipotensão

Toxicidade cutânea, fibrose pulmonar, mucosite, alopecia

Daunorrubicina

Ligação de radicais livres de oxigênio ao DNA, causando rupturas de fitas simples e duplas do DNA; inibe a topoisomerase II; intercala-se no DNA

LMA, LLA

Náuseas e vômitos, febre, urina vermelha (sem hematúria)

Cardiotoxicidade (ver texto), alopecia, mielossupressão

Docetaxel

Inibe a mitose

Câncer de mama, CPCNP, câncer de próstata, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, câncer de bexiga

Hipersensibilidade

Neurotoxicidade, retenção de líquido, mielossupressão com neutropenia

Doxorrubicina

Ligação de radicais livres de oxigênio ao DNA, causando rupturas de fitas simples e duplas do DNA; inibe a topoisomerase II; intercala-se no DNA

Câncer de mama, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, sarcoma de tecidos moles, câncer ovariano, CPCNP e CPCP, câncer de tireoide, tumor de Wilms, neuroblastoma

Náuseas, urina vermelha (sem hematúria)

Cardiotoxicidade (ver texto), alopecia, mielossupressão, estomatite

Etoposídeo

Inibe a topoisomerase II

CPCNP e CPCP; linfoma não Hodgkin, câncer gástrico

Náuseas, vômitos, hipotensão

Alopecia, mielossupressão

Idarrubicina

Ligação de radicais livres de oxigênio ao DNA, causando rupturas de fitas simples e duplas do DNA; inibe a topoisomerase II; intercala-se no DNA

LMA, LLA, LMC em crise blástica

Náuseas e vômitos

Mielossupressão, mucosite, cardiotoxicidade

Irinotecano

Inibe a topoisomerase I

Câncer colorretal, câncer gastresofágico, CPCNP e CPCP

Diarreia, náuseas, vômitos

Diarreia, mielossupressão, náuseas e vômitos

Mitomicina

Atua como fármaco alquilante e forma ligações cruzadas com o DNA; formação de radicais livres de oxigênio, que têm como alvo o DNA

Câncer de bexiga superficial, câncer gástrico, câncer de mama, CPCNP, câncer de cabeça e pescoço (em associação com radioterapia)

Náuseas e vômitos

Mielossupressão, mucosite, anorexia e fadiga, síndrome hemolítico-urêmica

Paclitaxel

Inibe a mitose

Câncer de mama, CPCNP e CPCP, câncer de ovário, câncer gastresofágico, câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço

Náuseas, vômitos, hipotensão, arritmias, hipersensibilidade

Mielossupressão, neuropatia sensorial periférica

Topotecana

Inibe a topoisomerase I

CPCNP, câncer de ovário

Náuseas e vômitos

Mielossupressão

Vimblastina

Inibe a mitose

Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, câncer de células germinativas, câncer de mama, sarcoma de Kaposi

Náuseas e vômitos

Mielossupressão, mucosite, alopecia, síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH), eventos vasculares

Vincristina

Inibe a mitose

LLA, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, rabdomiossarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms

Nenhuma

Neurotoxicidade com neuropatia periférica, íleo paralítico, mielossupressão, alopecia, SIADH

Vinorelbina

Inibe a mitose

CPCNP, câncer de mama, câncer de ovário

Náuseas e vômitos

Mielossupressão, constipação intestinal, SIADH

Ver Tabela 54-3 para as siglas.

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

Vincristina A vincristina é outro derivado alcaloide da V. rosea, estreitamente relacionada com a vimblastina em sua estrutura. O mecanismo de ação, o mecanismo de resistência e a farmacologia clínica desse fármaco são idênticos aos da vimblastina. Apesar dessas semelhanças com a vimblastina, a vincristina exibe um espectro de atividade clínica e perfil de segurança notavelmente diferente. N

CH3O C

HO CH3

N H

O

CH2

N H

H

CH3O

N R

R: O

C

Vincristina

H

CH2CH3

OH H O

C

H O

OCOCH3 CH3

R: CH3 Vimblastina

A vincristina tem sido eficaz em associação com a prednisona para indução de remissão na leucemia linfoblástica aguda em crianças. Também é ativa em diversas neoplasias hematológicas, como os linfomas de Hodgkin e não Hodgkin e o mieloma múltiplo, bem como em vários tumores pediátricos, como o rabdomiossarcoma, o neuroblastoma, o sarcoma de Ewing e o tumor de Wilms. O principal efeito tóxico que limita a dose do fármaco consiste em neurotoxicidade, que costuma se manifestar na forma de neuropatia sensorial periférica, embora se tenha observado a ocorrência de disfunção do sistema nervoso autônomo com hipotensão ortostática, retenção urinária, íleo paralítico ou constipação intestinal, paralisia de nervos cranianos, ataxia, convulsões e coma. Apesar de sua ocorrência, a mielossupressão é, em geral, mais discreta e muito menos significativa do que a observada com o uso da vimblastina. O outro efeito adverso que pode surgir consiste na síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH).

Vinorelbina A vinorelbina é um derivado semissintético da vimblastina cujo mecanismo de ação é idêntico ao da vimblastina e da vincristina, isto é, inibição da mitose das células na fase M pela inibição da polimerização da tubulina. Esse agente possui atividade no CPCNP, no câncer de mama e no câncer de ovário. A mielossupressão com neutropenia constitui o efeito tóxico que limita a dose do fármaco; entretanto, outros efeitos colaterais incluem náuseas e vômitos, elevações transitórias das provas de função hepática, neurotoxicidade e SIADH.

tAxAnos e outros fármAcos Antimicrotúbulos O paclitaxel é um éster alcaloide derivado do teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) e do teixo europeu (Taxus baccata). O fármaco atua como veneno do fuso mitótico, por sua ligação de alta afinidade aos microtúbulos, com aumento da polimerização da tubulina. Essa promoção da montagem dos microtúbulos pelo

933

paclitaxel ocorre na ausência de proteínas associadas aos microtúbulos e do trifosfato de guanosina, resultando em inibição da mitose e divisão celular. O paclitaxel possui atividade significativa em uma ampla variedade de tumores sólidos, incluindo câncer de ovário, câncer de mama avançado, CPCNP e CPCP, cânceres de cabeça e pescoço, de esôfago, de próstata e de bexiga, bem como sarcoma de Kaposi relacionado com a Aids. O fármaco é extensamente metabolizado pelo sistema hepático P450, e quase 80% do fármaco são excretados nas fezes por via hepatobiliar. Por esse motivo, é necessário efetuar uma redução da dose em pacientes com disfunção hepática. Os principais efeitos tóxicos que limitam a dose do fármaco estão relacionados na Tabela 54-4. Podem ser observadas reações de hipersensibilidade em até 5% dos pacientes; todavia, a incidência é significativamente reduzida por pré-medicação com dexametasona, difenidramina e bloqueador H2. Foi aprovada uma nova formulação de paclitaxel ligado à albumina para uso no câncer de mama metastático. Diferentemente do paclitaxel, essa formulação não está associada a reações de hipersensibilidade, não havendo necessidade de pré-medicação para evitar essas reações. Além disso, esse fármaco apresenta efeitos mielossupressores significativamente reduzidos em comparação com o paclitaxel, e a neurotoxicidade observada parece ser mais facilmente reversível do que aquela observada com o paclitaxel. O docetaxel é um taxano semissintético derivado do teixo europeu. Seu mecanismo de ação, o seu metabolismo e a eliminação são idênticos aos do paclitaxel. O fármaco foi aprovado para uso como terapia de segunda linha no câncer de mama avançado e no CPCNP; além disso, apresenta atividade significativa no câncer de cabeça e pescoço, CPCP, câncer gástrico, câncer de ovário avançado refratário à platina e câncer de bexiga. Os principais efeitos tóxicos estão relacionados na Tabela 54-4. O cabazitaxel é um taxano semissintético produzido a partir de um precursor extraído do teixo, com mecanismo de ação, metabolismo e eliminação idênticos aos dos outros taxanos. Todavia, diferentemente dos demais taxanos, o cabazitaxel é um substrato fraco para a bomba de efluxo da glicoproteína P de resistência a múltiplos fármacos e, portanto, pode ser útil no tratamento de tumores resistentes a múltiplos fármacos. O cabazitaxel está aprovado em associação com prednisona na terapia de segunda linha no câncer de próstata metastático refratário a hormônios, previamente tratado com esquemas contendo docetaxel. Os principais efeitos tóxicos consistem em mielossupressão, neurotoxicidade e reações alérgicas. Apesar de não ser estritamente um taxano, a ixabepilona é um análogo de epotilona B semissintético que atua como inibidor dos microtúbulos e que se liga diretamente às subunidades de tubulina β nos microtúbulos, resultando em inibição da dinâmica microtubular normal. Por conseguinte, a ixabepilona é ativa na fase M do ciclo celular. Esse agente, hoje em dia, está aprovado para o tratamento do câncer de mama metastático em associação com a fluoropirimidina oral, a capecitabina, ou como monoterapia. Convém assinalar que a ixabepilona continua apresentando atividade contra tumores resistentes a fármacos que hiperexpressam a glicoproteína P ou mutações da tubulina. Os principais efeitos colaterais consistem em mielossupressão, reações de hipersensibilidade e neurotoxicidade, na forma de neuropatia sensorial periférica. A eribulina é um análogo sintético da halicondrina B, que

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Fármacos quimioterápicos

inibe a função dos microtúbulos, com consequente bloqueio na fase G2-M do ciclo celular. Esse agente parece ser menos sensível à bomba de efluxo da glicoproteína P mediada por resistência a múltiplos fármacos, e continua tendo atividade nos tumores resistentes a fármacos que hiperexpressam a proteína P. Está atualmente aprovada para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático.

ePiPodofilotoxinAs O etoposídeo é um derivado semissintético da podofilotoxina, que é extraída da raiz do podófilo (Podophyllum peltatum). Nos Estados Unidos, formulações intravenosas e orais do etoposídeo estão aprovadas para uso clínico. A biodisponibilidade oral é de cerca de 50%, de modo que a dose oral deve ser duas vezes a dose intravenosa. Até 30 a 50% do fármaco são excretados na urina, e é necessária uma redução da dose em pacientes com disfunção renal. O principal modo de ação consiste na inibição da enzima do DNA, a topoisomerase II. O etoposídeo apresenta atividade clínica no câncer de células germinativas, no CPCP e CPCNP, nos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin e no câncer gástrico. Os principais efeitos tóxicos estão relacionados na Tabela 54-4.

cAmPtotecinAs As camptotecinas são produtos naturais derivados da árvore Camptotheca acuminata, originalmente encontrada na China. Essas substâncias inibem a atividade da topoisomerase I, a enzima-chave responsável pela quebra e religação das fitas simples de DNA. A inibição da enzima resulta em lesão do DNA. A topotecana e o irinotecano são dois análogos das camptotecinas, que são usados na prática clínica nos Estados Unidos. Apesar de ambos inibirem o mesmo alvo molecular, seu espectro de atividade clínica é muito diferente. A topotecana está indicada para o tratamento do câncer de ovário avançado como terapia de segunda linha após tratamento inicial com terapia à base de platina. Foi também aprovada como terapia de segunda linha do CPCP. A principal via de eliminação é a excreção renal, de modo que é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal. O irinotecano é um profármaco convertido principalmente no fígado pela enzima carboxilesterase no metabólito SN-38, que é 1.000 vezes mais potente como inibidor da topoisomerase I do que o composto original. Diferentemente da topotecana, o irinotecano e o metabólito SN-38 são eliminados principalmente na bile e nas fezes, e é necessário efetuar uma redução na dose na presença de disfunção hepática. O irinotecano foi originalmente aprovado como terapia de segunda linha em pacientes com câncer colorretal metastático que não responderam à terapia à base de fluoruracila. Na atualidade, está aprovado como terapia de primeira linha quando usado em associação com a 5-FU e a leucovorina. A mielossupressão e a diarreia constituem os dois efeitos colaterais mais comuns (Tabela 54-4). Existem duas formas de diarreia: uma forma precoce, que ocorre dentro de 24 horas após a administração do fármaco e que se acredita ser um evento colinérgico tratado de forma efetiva com atropina, e uma forma tardia, que costuma surgir dentro de 2 a 10 dias após o tratamento. A diarreia tardia pode ser intensa, resultando em desequilíbrio eletrolítico significativo e desidratação em alguns casos.

ANTiBiÓTiCos ANTiTuMorAis A triagem de produtos microbianos levou à descoberta de diversos compostos inibidores do crescimento, que demonstraram ser clinicamente úteis na quimioterapia do câncer. Muitos desses antibióticos ligam-se ao DNA por sua intercalação entre bases específicas e bloqueiam a síntese de RNA, DNA ou ambos, produzem clivagem das fitas de DNA e interferem na replicação celular. Todos os antibióticos atualmente utilizados na prática clínica contra o câncer são produtos de várias cepas dos microrganismos do solo Streptomyces. Esses antibióticos incluem as antraciclinas, a bleomicina e a mitomicina.

AntrAciclinAs Os antibióticos antraciclínicos, isolados de Streptomyces peucetius var. caesius, estão entre os fármacos antineoplásicos citotóxicos mais amplamente usados. As estruturas de dois congêneres, a doxorrubicina e a daunorrubicina, estão ilustradas adiante. Vários outros análogos das antraciclinas passaram a ser usados na prática clínica, como a idarrubicina, a epirrubicina e a mitoxantrona. As antraciclinas exercem sua ação citotóxica por meio de quatro mecanismos principais: (1) inibição da topoisomerase II; (2) ligação de alta afinidade ao DNA por intercalação, com consequente bloqueio da síntese de DNA e RNA, bem como ruptura das fitas de DNA; (3) produção de radicais livres de semiquinona e radicais livres de oxigênio, por um processo redutor mediado por enzima e dependente de ferro; e (4) ligação às membranas celulares, alterando a fluidez e o transporte de íons. Embora os mecanismos precisos pelos quais as antraciclinas exercem seus efeitos citotóxicos ainda não estejam definidos (e possam depender do tipo de tumor específico), já está bem estabelecido que o mecanismo de radicais livres constitui a causa da cardiotoxicidade associada às antraciclinas (Tabela 54-4). O

OH R OH

CH3

O

O

OH

H

O

O CH3 HO NH2

O R:

C

CH3

Daunorrubicina

O R:

C

CH2OH

Doxorrubicina

As antraciclinas são administradas por via intravenosa. Esses fármacos são metabolizados extensamente no fígado, com redução e hidrólise dos substituintes dos anéis. O metabólito hidroxilado é uma espécie ativa, ao passo que a aglicona é inativa. Até 50% do fármaco é iluminado nas fezes por excreção biliar, e é necessário reduzir a dose em pacientes com disfunção hepática. Embora as antraciclinas sejam habitualmente administradas em um esquema a cada três semanas, foi constatado que esquemas alternativos de administração, como uma baixa dose por semana ou infusões contínuas de 72 a 96 horas, produzem uma eficácia clínica equivalente, com redução da toxicidade.

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

A doxorrubicina é um dos fármacos antineoplásicos de maior importância na prática clínica, com acentuada atividade clínica nos cânceres de mama, endométrio, ovário, testículo, tireoide, estômago, bexiga, fígado e pulmão; nos sarcomas de tecido mole; e em vários cânceres infantis, incluindo neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma e rabdomiossarcoma. Além disso, possui atividade clínica em neoplasias malignas hematológicas, como a leucemia linfoblástica aguda, o mieloma múltiplo e os linfomas de Hodgkin e não Hodgkin. Em geral, a doxorrubicina é usada em associação com outros agentes antineoplásicos (p. ex., ciclofosfamida, cisplatina e 5-FU), e verifica-se uma melhor atividade clínica com os esquemas de associação do que com a monoterapia. A daunorrubicina foi o primeiro fármaco isolado dessa classe. Ela continua sendo utilizada no tratamento da LMA. Em contrapartida com a doxorrubicina, sua eficácia em tumores sólidos é limitada. A idarrubicina é um análogo de glicosídeo antraciclínico semissintético da daunorrubicina. O fármaco está aprovado para uso em associação com a citarabina na terapia de indução da LMA. Quando associada à citarabina, a idarrubicina parece ser mais ativa do que a daunorrubicina na produção de remissões completas e na melhora de sobrevida em pacientes com LMA. A epirrubicina é um análogo da antraciclina com mecanismo de ação e farmacologia clínica idênticos aos de todas as outras antraciclinas. Foi aprovada inicialmente para uso como componente da terapia adjuvante no câncer de mama de estágio inicial com linfonodos positivos, porém também é utilizada no tratamento do câncer de mama metastático e do câncer gastresofágico. A mitoxantrona (di-hidroxiantracenediona) é um composto do antraceno cuja estrutura assemelha-se ao anel da antraciclina. Ela liga-se ao DNA, produzindo a quebra das fitas, e inibe a síntese tanto do DNA como do RNA. Na atualidade, a mitoxantrona é utilizada no tratamento do câncer de próstata avançado, refratário a hormônios, e do linfoma não Hodgkin de baixo grau. A mitoxantrona também está indicada para o tratamento do câncer de mama, bem como da LMA infantil e do adulto. A mielossupressão com leucopenia constitui o efeito tóxico que limita a dose do fármaco, e ocorrem também náuseas, vômitos, mucosite e alopecia. Embora se acredite que a mitoxantrona seja menos cardiotóxica do que a doxorrubicina, foi relatada a ocorrência de cardiotoxicidade tanto aguda como crônica. Observa-se uma coloração azulada das unhas dos dedos das mãos, da esclera e da urina em 1 a 2 dias após a administração do fármaco. O principal efeito tóxico de todas as antraciclinas, que limita sua dose, é a mielossupressão, sendo que a neutropenia é mais comumente observada que a trombocitopenia. Em alguns casos, a mucosite é limitante da dose. Foram observadas duas formas de cardiotoxicidade. A forma aguda ocorre durante os primeiros 2 a 3 dias e apresenta-se como arritmias e anormalidades na condução, outras alterações eletrocardiográficas, pericardite e miocardite. Esta forma é geralmente transitória e, na maioria dos casos, é assintomática. A forma crônica resulta em miocardiopatia dilatada associada à insuficiência cardíaca dependente da dose. A toxicidade cardíaca crônica parece ser o resultado da produção aumentada de radicais no miocárdio. Esse efeito é raramente visto com doses totais de doxorrubicina inferiores a 500 a 550 mg/m2. O uso de doses mais baixas semanais ou de infusão contínua de doxorrubicina parece reduzir a incidência de toxicidade cardíaca. Além disso, o tratamento com o dexrazoxano (ICRF-187), um agente quelante do ferro, está aprovado na prevenção ou redução da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas em

935

mulheres com câncer de mama metastático que tenham recebido uma dose cumulativa total de doxorrubicina de 300 mg/m2. As antraciclinas também podem produzir uma “reação de memória à radiação”, com ocorrência de eritema e descamação da pele nos locais de radioterapia anterior.

mitomicinA A mitomicina (mitomicina C) é um antibiótico isolado do Streptomyces caespitosus. Ela sofre ativação metabólica pela redução mediada por enzima, gerando um agente alquilante que estabelece uma ligação cruzada com o DNA. As células-tronco tumorais hipóxicas dos tumores sólidos encontram-se em um ambiente favorável a reações redutoras e são mais sensíveis aos efeitos citotóxicos da mitomicina do que as células normais e as células tumorais oxigenadas. A mitomicina mostra-se ativa em todas as fases do ciclo celular e é o melhor fármaco disponível para uso em associação à radioterapia para atacar as células tumorais hipóxicas. Seu principal uso clínico consiste no tratamento do câncer de células escamosas do ânus, em associação a 5-FU e radioterapia. Além disso, a mitomicina é utilizada na poliquimioterapia para o carcinoma de células escamosas do colo do útero e para os cânceres de mama, gástrico e pancreático. Uma aplicação especial da mitomicina consiste no tratamento intravesical do câncer de bexiga superficial. Como praticamente nenhuma mitomicina sofre absorção, ocorre pouca ou nenhuma toxicidade sistêmica quando usada dessa maneira. Os efeitos tóxicos comuns da mitomicina estão relacionados na Tabela 54-4. Foi relatada a ocorrência de síndrome hemolítico-urêmica manifestada na forma de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal, bem como casos esporádicos de pneumonite intersticial.

bleomicinA A bleomicina é um pequeno peptídeo que contém uma região de ligação ao DNA e um domínio de ligação do ferro nas extremidades opostas da molécula. Ela atua por sua ligação ao DNA, resultando em rupturas de fitas simples e duplas após a formação de radicais livres, com inibição da biossíntese do DNA. A fragmentação do DNA deve-se à oxidação de um complexo de DNA-bleomicina-Fe(II), resultando em aberrações cromossômicas. A bleomicina é um fármaco específico do ciclo celular que provoca acúmulo de células na fase G2 do ciclo celular. A bleomicina está indicada para o tratamento dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, do tumor de células germinativas, do câncer de cabeça e pescoço e do câncer de células escamosas da pele, do colo do útero e da vulva. Uma vantagem da bleomicina é que ela pode ser administrada pelas vias subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Sua eliminação ocorre principalmente por excreção renal, e recomenda-se uma modificação da dose em pacientes com disfunção renal. A toxicidade pulmonar limita a dose de bleomicina e, em geral, manifesta-se na forma de pneumonite, com tosse, dispneia, estertores respiratórios secos ao exame físico e infiltrados na radiografia do tórax. A incidência de toxicidade pulmonar aumenta em pacientes com mais de 70 anos, nos que recebem doses cumulativas de mais de 400 unidades, em pacientes com doença pulmonar subjacente e nos indivíduos anteriormente submetidos à irradiação do mediastino ou do tórax. Em casos raros, a toxicidade pulmonar pode ser fatal. Outros efeitos tóxicos estão relacionados na Tabela 54-4.

936

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Fármacos quimioterápicos

FárMACos ANTiNeoPLásiCos DiVersos Vários fármacos antineoplásicos que não pertencem às categorias tradicionais foram aprovados para uso clínico. Esses fármacos estão listados na Tabela 54-5.

aqueles que também são metabolizados pelo sistema CYP3A4. Além disso, os pacientes devem evitar produtos à base de pomelo (toranja, grapefruit) e o uso da erva-de-são-joão, visto que podem alterar o metabolismo dessas pequenas moléculas inibidoras (ver Capítulo 4).

inibidores dos recePtores de fAtores de crescimento

imAtinibe e outros inibidores dA tirosinA-cinAse (tKi)

Cetuximabe e panitumumabe

O imatinibe é um inibidor do domínio da tirosina-cinase da oncoproteína Bcr-Abl, que impede a fosforilação do substrato de cinase pelo ATP. Seu uso está indicado para o tratamento da LMC, um distúrbio das células-tronco hematopoiéticas pluripotentes caracterizado pela translocação do cromossomo Filadélfia (Ph) t(9:22). Essa translocação resulta na proteína de fusão Bcr-Abl, o agente etiológico da LMC, presente em até 95% dos pacientes com essa doença. Esse agente também inibe outras tirosinas-cinase receptoras para o receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR) e c-kit. O imatinibe é bem absorvido por via oral e é metabolizado no fígado, com eliminação dos metabólitos principalmente nas fezes por excreção biliar. O fármaco foi aprovado para uso como terapia de primeira linha na fase crônica da LMC, na crise blástica e como terapia de segunda linha na fase crônica da LMC que tenha evoluído durante a terapia anterior com interferona-α. O imatinibe também é eficaz no tratamento dos tumores de células estrômicas gastrintestinais (GIST) que expressam a tirosina-cinase c-kit. Os principais efeitos colaterais estão relacionados na Tabela 54-5. O dasatinibe é um inibidor oral de várias tirosinas-cinase, incluindo Bcr-Abl, Src, c-kit e PDGFR-α. Difere do imatinibe por sua ligação às conformações ativa e inativa do domínio de Abl cinase e supera a resistência ao imatinibe, em consequência de mutações na Bcr-Abl cinase. O dasatinibe está aprovado para uso na LMC e na LLA com cromossomo Filadélfia positivo, com resistência ou intolerância à terapia com imatinibe. O nilotinibe é uma molécula de fenilamino-pirimidina de segunda geração que inibe as tirosinas-cinase Bcr-Abl, c-kit e PDGFR-β. Apresenta maior afinidade de ligação (até 20 a 50 vezes) pela Abl cinase, em comparação com o imatinibe, e supera a resistência ao imatinibe em decorrência de mutações Bcr-Abl. O fármaco foi originalmente aprovado para a fase crônica e a fase acelerada da LMC com resistência ou intolerância à terapia anterior, incluindo o imatinibe, e, recentemente, foi aprovado como terapia de primeira linha da fase crônica da LMC. O bosutinibe é um potente inibidor da Bcr-Abl tirosina-cinase e mantém a sua atividade em 16 das 18 mutações de Bcr-Abl resistentes ao imatinibe. Todavia, não é eficaz contra as mutações T315I e V299L, que residem dentro do domínio de ligação do ATP da Abl tirosina-cinase. Atualmente está aprovado para o tratamento de pacientes adultos com LMC cromossomo Ph positiva crônica, acelerada ou na fase blástica, com resistência ou intolerância à terapia prévia. O imatinibe e outros TKI são metabolizados no fígado, principalmente pela enzima microssômica hepática CYP3A4. Uma grande proporção de cada fármaco é eliminada nas fezes por via hepatobiliar. É importante rever a lista atual de fármacos de prescrição e de venda livre do paciente, visto que esses fármacos apresentam interações medicamentosas iniciais, particularmente com

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é um membro da família erb-B dos receptores de fatores de crescimento, hiperexpresso em diversos tumores sólidos, incluindo câncer colorretal, câncer de cabeça e pescoço, CPCNP e câncer de pâncreas. A ativação da via de sinalização do EGFR resulta em ativação distal de vários eventos celulares essenciais, que estão envolvidos no crescimento e na proliferação celulares, na invasão e nas metástases, bem como na angiogênese. Além disso, essa via inibe a atividade citotóxica de vários fármacos antineoplásicos e da radioterapia, presumivelmente pela supressão dos mecanismos apoptóticos importantes, com consequente desenvolvimento de resistência celular a fármacos. O cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra o domínio extracelular do EGFR; atualmente, está aprovado para uso em associação com o irinotecano para casos refratários de câncer de cólon metastático, ou como monoterapia para pacientes considerados refratários ao irinotecano. Como o cetuximabe é do isotipo G1, sua atividade antitumoral também pode ser mediada, em parte, por mecanismos imunologicamente mediados. Há evidências crescentes de que o cetuximabe possa ser associado com segurança e de modo efetivo à quimioterapia à base de irinotecano e oxaliplatina no tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático. Convém assinalar que a eficácia do cetuximabe está restrita apenas aos pacientes cujos tumores expressam KRAS do tipo selvagem. Os esquemas que associam o cetuximabe à quimioterapia citotóxica podem ter benefício particular na terapia neoadjuvante em pacientes com doença limitada ao fígado. Embora esse anticorpo tenha sido inicialmente aprovado para administração semanal, estudos farmacocinéticos demonstraram que um esquema a cada duas semanas fornece o mesmo nível de atividade clínica que a administração uma vez por semana. O cetuximabe também está aprovado para uso em associação à radioterapia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço localmente avançado. Esse fármaco é bem tolerado, e os principais efeitos colaterais consistem em exantema cutâneo acneiforme, reação de hipersensibilidade à infusão e hipomagnesemia. O panitumumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano dirigido contra o EGFR que atua pela inibição da via de sinalização do EGFR. Diferentemente do cetuximabe, esse anticorpo é do isotipo G2, de modo que não se deve esperar que exerça qualquer efeito imunologicamente mediado. Na atualidade, o panitumumabe está aprovado para pacientes com câncer colorretal metastático refratário que tenham sido tratados com todos os outros fármacos ativos; à semelhança do cetuximabe, esse anticorpo é efetivo apenas no tratamento de pacientes cujos tumores expressam o KRAS do tipo selvagem. Estudos clínicos recentes mostraram que esse anticorpo pode ser associado com segurança e de modo eficaz à quimioterapia à base de oxaliplatina e irinotecano no tratamento de primeira e de segunda linha do câncer colorretal metastático. O exantema acneiforme e a

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

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TABeLA 54-5 Fármacos antineoplásicos diversos: atividade clínica e toxicidades

1

Fármaco

Mecanismo de ação1

Aplicações clínicas1

Toxicidade aguda

Toxicidade tardia

Bortezomibe

Inibidor do proteossoma 26S; resulta em infrarregulação da via de sinalização do NF-κB

Mieloma múltiplo, linfoma de células do manto

Náuseas e vômitos, febre

Neuropatia sensorial periférica, diarreia, hipotensão ortostática, febre, toxicidade pulmonar, leucoencefalopatia posterior reversível (LEPR), insuficiência cardíaca congestiva (ICC), raros casos de prolongamento QT

Carfilzomibe

Inibidor do proteossoma 26S; resulta em infrarregulação da via de sinalização do NF-κB; mantém a atividade nos tumores resistentes ao bortezomibe

Mieloma múltiplo

Febre

Fadiga, toxicidade cardíaca com ICC e infarto do miocárdio, mielossupressão, toxicidade pulmonar, hepatotoxicidade, hipotensão ortostática

Erlotinibe

Inibe a EGFR tirosina-cinase, resultando em inibição da sinalização do EGFR

CPCNP, câncer de pâncreas

Diarreia

Exantema cutâneo, diarreia, anorexia, doença pulmonar intersticial

Imatinibe

Inibe a Bcr-Abl tirosinas-cinase e outras tirosinas-cinase receptoras, incluindo PDGFR e c-kit

LMC, tumor de células estrômicas gastrintestinal (GIST), LLA com cromossomo Filadélfia positivo

Náuseas e vômitos

Retenção de líquido com edema do tornozelo e periorbitário, diarreia, mialgias, insuficiência cardíaca congestiva

Bosutinibe

Inibe a Bcr-Abl tirosinas-cinase e mantém a sua atividade nas mutações de Bcr-Abl resistentes ao imatinibe, exceto para as mutações T315I e V299L. Inibe a família Src de tirosinas-cinase

LMC

Náuseas e vômitos

Diarreia, retenção hídrica, mielossupressão, exantema cutâneo, hepatotoxicidade

Cetuximabe

Liga-se ao EGFR e inibe a sinalização distal do EGFR; aumenta a resposta à quimioterapia e à radioterapia

Câncer colorretal, câncer de cabeça e pescoço (utilizado em associação com radioterapia), CPCNP

Reação à infusão

Exantema cutâneo, hipomagnesemia, fadiga, doença pulmonar intersticial

Panitumumabe

Liga-se ao EGFR e inibe a sinalização distal do EGFR; aumenta a resposta à quimioterapia e à radioterapia

Câncer colorretal

Reação à infusão (raramente)

Exantema cutâneo, hipomagnesemia, fadiga, doença pulmonar intersticial

Bevacizumabe

Inibe a ligação do VEGF ao VEGFR, resultando em inibição da sinalização do VEGF; inibe a permeabilidade vascular do tumor; aumenta o fluxo sanguíneo tumoral e o aporte de fármacos

Câncer colorretal, câncer de mama, CPCNP, câncer de células renais, glioblastoma multiforme

Hipertensão, reação à infusão

Eventos tromboembólicos arteriais, perfuração gastrintestinal, complicações da cicatrização de feridas, complicações hemorrágicas, proteinúria

Ziv-aflibercepte

Inibe a ligação do VEGF-A, VEGF-B e PIGF ao VEGFR, levando à inibição da sinalização do VEGF; inibe a permeabilidade vascular do tumor; aumenta o fluxo sanguíneo tumoral e a liberação de fármacos

Câncer colorretal

Hipertensão

Eventos tromboembólicos arteriais, perfuração gastrintestinal, complicações da cicatrização de feridas, complicações hemorrágicas, diarreia, mucosite, proteinúria

Sorafenibe

Inibe múltiplas RTK, incluindo raf cinase, VEGF-R2, VEGF-R3 e PDGFR-β, resultando em inibição da angiogênese, invasão e metástase

Câncer de células renais, câncer hepatocelular

Náuseas, hipertensão

Exantema cutâneo, fadiga e astenia, complicações hemorrágicas, hipofosfatemia

Sunitinibe, pazopanibe

Inibe múltiplas RTKs, incluindo raf cinase, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3, PDGFR-α e PDGFR-β, resultando em inibição da angiogênese, invasão e metástase

Câncer de células renais, GIST

Hipertensão

Exantema cutâneo, fadiga e astenia, complicações hemorrágicas, cardiotoxicidade resultando em ICC em casos raros

Ver texto para siglas.

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Fármacos quimioterápicos

hipomagnesemia constituem os dois efeitos colaterais principais associados a seu uso. Apesar de ser um anticorpo totalmente humano, são observadas reações relacionadas com a infusão, embora elas raramente ocorram.

erlotinibe O erlotinibe é uma pequena molécula inibidora do domínio da tirosina-cinase associado ao EGFR. Atualmente está aprovado como tratamento de primeira linha do CPCNP metastático em pacientes cujos tumores apresentam deleções do éxon 19 do EGFR ou mutações do éxon 21 (L858R), que são refratários a pelo menos um esquema de quimioterapia anterior. O erlotinibe também está aprovado para terapia de manutenção de pacientes com CPCNP metastático, cuja doença não evoluiu depois de quatro ciclos de quimioterapia à base de platina. Os pacientes que não são fumantes e os que apresentam um subtipo histológico broncoalveolar parecem ser mais responsivos a esses fármacos. Além disso, o erlotinibe foi aprovado para uso em associação com a gencitabina para o tratamento do câncer de pâncreas avançado. É metabolizado no fígado pelo sistema enzimático CYP3A4, e a eliminação é principalmente hepática, com excreção nas fezes. É preciso ter cautela quando esses fármacos são administrados com medicamentos que também são metabolizados pelo sistema hepático CYP3A4, como a fenitoína e a varfarina, e deve-se evitar o consumo de produtos contendo pomelo (toranja, grapefruit). Os efeitos colaterais mais comuns observados com essas pequenas moléculas consistem em exantema acneiforme, diarreia, anorexia e fadiga (Tabela 54-5).

Bevacizumabe, ziv-aflibercepte, sorafenibe, sunitinibe e pazopanibe O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, de vascular endothelial growth factor) é um dos fatores de crescimento angiogênico mais importantes. O crescimento de tumores primários e metastáticos exige uma vasculatura intacta. Por conseguinte, a via de sinalização do VEGF representa um alvo atraente para a quimioterapia. Foram desenvolvidas várias abordagens para inibir a sinalização do VEGF, como a inibição das interações do VEGF com seu receptor pelo uso de anticorpos ou receptores quiméricos solúveis dirigidos para o ligante do VEGF, ou a inibição direta da atividade de tirosina-cinase associada ao receptor de VEGF por pequenas moléculas inibidoras. O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante cujos alvos incluem todas as formas de VEGF-A. Esse anticorpo liga-se ao VEGF-A e impede sua interação com os receptores alvo do VEGF. O bevacizumabe pode ser associado com segurança e de modo efetivo à quimioterapia à base de 5-FU, irinotecano e oxaliplatina no tratamento do câncer colorretal metastático. O bevacizumabe foi aprovado pela FDA como tratamento de primeira linha para o câncer colorretal metastático em associação a qualquer esquema contendo fluoropirimidina por via intravenosa. Na atualidade, também está aprovado em associação com quimioterapia para o CPCNP metastático e para o câncer de mama. Uma vantagem potencial desse anticorpo reside no fato de que ele não parece exacerbar os efeitos tóxicos comumente observados com a quimioterapia citotóxica. As principais preocupações quanto à segurança do bevacizumabe incluem hipertensão, incidência aumentada de eventos tromboembólicos arteriais (ataque isquêmico transitório, acidente vascular encefálico, angina e infarto do miocárdio), complicações de cicatrização de feridas, perfurações gastrintestinais e proteinúria.

O ziv-aflibercepte é uma proteína de fusão recombinante composta de porções dos domínios extracelulares dos receptores de VEGF (VEGFR) humanos 1 e 2 fundidas com a porção Fc da molécula de IgG1 humana. Essa molécula atua como receptor solúvel do VEGF-A, do VEGF-B e do fator de crescimento placentário (PIGF), e liga-se com afinidade significativamente maior pelo VEGF-A do que o bevacizumabe. Presume-se que a ligação dos ligantes do VEGF impede suas interações subsequentes com os receptores-alvo do VEGF, resultando em inibição da sinalização do VEGFR distal. Esse agente foi aprovado pela FDA em associação com o esquema FOLFIRI para pacientes com câncer colorretal metastático que evoluiu com quimioterapia à base de oxaliplatina. Os principais efeitos colaterais assemelham-se àqueles observados com o bevacizumabe. O sorafenibe é uma pequena molécula que inibe múltiplas tirosinas-cinase receptoras (RTK, de receptor tyrosine kinases), particularmente VEGF-R2 e VEGF-R3, fator de crescimento derivado de plaquetas β (PDGFR-β) e raf cinase. Foi inicialmente aprovado para o tratamento do câncer de células renais avançado, estando também aprovado para o câncer hepatocelular avançado. O sunitinibe assemelha-se ao sorafenibe, visto que inibe múltiplas RTK, embora os tipos específicos sejam um pouco diferentes. Incluem o PDGFR-α e PDGFR-β, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3 e c-kit. O sunitinibe está aprovado para o tratamento do câncer de células renais avançado e dos tumores de células estrômicas gastrintestinais (GIST) após evolução da doença ou em caso de intolerância ao imatinibe. O pazopanibe é uma pequena molécula que inibe múltiplas RTK, particularmente VEGF-R2 e VEGF-R3, PDGFR-β e raf cinase. Esse agente oral está aprovado para o tratamento do câncer de células renais avançado. O sorafenibe, o sunitinibe e o pazopanibe são metabolizados no fígado pelo sistema CYP3A4, e a eliminação é principalmente hepática, com excreção do fármaco nas fezes. Cada um desses fármacos apresenta interações potenciais com os fármacos que também são metabolizados pelo sistema CYP3A4, em particular a varfarina. Além disso, os pacientes devem evitar produtos contendo pomelo (toranja, grapefruit), bem como o uso da erva-de-são-joão, visto que podem alterar a atividade clínica desses agentes. Os efeitos colaterais mais comuns observados com esses fármacos consistem em hipertensão, complicações hemorrágicas e fadiga. Quanto ao sorafenibe, observa-se a ocorrência de exantema cutâneo e síndrome da mão e pé em até 30 a 50% dos pacientes. No que concerne ao sunitinibe, observa-se também um risco aumentado de disfunção cardíaca, o que, em alguns casos, pode levar à insuficiência cardíaca congestiva.

AsPArAginAse A asparaginase (l-asparagina amido-hidrolase) é uma enzima ocasionalmente usada no tratamento da LLA infantil. Ela hidrolisa a l-asparagina circulante a ácido aspártico e amônia. Como as células tumorais na LLA carecem de asparagina-sintetase, elas necessitam de uma fonte exógena de l-asparagina. Por conseguinte, a depleção de l-asparagina resulta em inibição efetiva da síntese de proteína. Por outro lado, as células normais são capazes de sintetizar a l-asparagina e, portanto, são menos suscetíveis à ação citotóxica da asparaginase. O principal efeito colateral desse fármaco consiste em reação

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

de hipersensibilidade, que se manifesta na forma de febre, calafrios, náuseas, vômitos, exantema cutâneo e urticária. Os casos graves podem apresentar broncospasmo, insuficiência respiratória e hipotensão.

„ fArmAcologiA clínicA dos fármAcos quimioteráPicos contrA o cÂncer O conhecimento detalhado da cinética de proliferação das células tumorais, juntamente da compreensão da farmacologia e do mecanismo de ação dos fármacos quimioterápicos para o câncer, é importante no planejamento de esquemas ideais para pacientes com câncer. A estratégia empregada no desenvolvimento de esquemas farmacológicos também exige um conhecimento das características peculiares de tumores específicos. A fração de crescimento é alta? Existe uma elevada taxa de morte celular espontânea? A maioria das células encontra-se na fase G0? Existe uma fração significativa do tumor constituída por células-tronco hipóxicas? Os equivalentes normais estão sob controle hormonal? Da mesma forma, é importante o conhecimento da farmacologia dos fármacos específicos. Por exemplo, as células tumorais são sensíveis ao fármaco? O fármaco é específico do ciclo celular? O fármaco exige sua ativação em determinado tecido normal, como o fígado (ciclofosfamida), ou é ativado no próprio tecido tumoral (capecitabina)? O conhecimento de anormalidades em vias específicas (p. ex., mutações do EGFR, mutações do KRAS) para a sinalização intracelular pode ser importante para a próxima geração de fármacos antineoplásicos. No caso de alguns tipos tumorais, é importante o conhecimento da expressão dos receptores. Em pacientes com câncer de mama, a análise do tumor quanto à expressão dos receptores de estrogênio ou de progesterona é importante para orientar a terapia com moduladores seletivos dos receptores de estrogênio. Além disso, a análise do câncer de mama para a expressão do receptor do fator de crescimento HER-2/neu pode determinar se o anticorpo anti-HER-2/neu monoclonal humanizado, o trastuzumabe, irá constituir um tratamento apropriado. No caso do câncer de próstata, é importante proceder à supressão química da secreção de androgênio com agonistas ou antagonistas do hormônio de liberação das gonadotrofinas. A farmacologia básica da terapia hormonal é discutida no Capítulo 40. Nesta seção, descreve-se o uso de fármacos citotóxicos e biológicos específicos para cada um dos principais cânceres.

LeuCeMiAs leucemiA AgudA Leucemia infantil A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é a principal forma de leucemia na infância e a forma mais comum de câncer em crianças. As crianças com essa doença apresentam um prognóstico particularmente satisfatório. Um subgrupo de pacientes com linfócitos neoplásicos que expressam características antigênicas de superfície dos linfócitos T apresenta prognóstico reservado (ver Capítulo 55). Uma enzima citoplasmática expressa nos timócitos normais, a desoxicitidil-transferase terminal

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(transferase terminal), também está expressa em muitos casos de LLA. A LLA de células T também expressa altos níveis da enzima adenosina-desaminase (ADA). Esse fato despertou interesse no uso do inibidor da ADA, a pentostatina (desoxicoformicina) para o tratamento desses casos de células T. Até 1948, a sobrevida mediana na LLA era de 3 meses. Com o advento do metotrexato, houve um aumento acentuado no tempo de sobrevida. Posteriormente, foi constatado que os corticosteroides, a 6-mercaptopurina, a ciclofosfamida, a vincristina, a daunorrubicina e a asparaginase mostram-se ativos contra essa doença. Na atualidade, utiliza-se uma associação de vincristina e prednisona mais outros fármacos para induzir a remissão. Mais de 90% das crianças apresentam remissão completa com essa terapia, com toxicidade mínima. Entretanto, as células leucêmicas circulantes frequentemente migram para locais de santuário no cérebro e nos testículos. O valor da terapia intratecal profilática com metotrexato na prevenção da leucemia do sistema nervoso central (um importante mecanismo de recidiva) foi claramente demonstrado. Por conseguinte, a terapia intratecal com metotrexato deve ser considerada como componente-padrão do esquema de indução para crianças com LLA.

Leucemia do adulto A leucemia mieloide aguda (LMA) é a leucemia mais comum que acomete adultos. O fármaco isoladamente mais ativo contra a LMA é a citarabina; todavia, esse fármaco é mais bem utilizado em associação com uma antraciclina, o que leva a remissões completas em cerca de 70% dos pacientes. Embora se disponha de várias antraciclinas que podem ser efetivamente associadas com a citarabina, prefere-se a idarrubicina. Com frequência, os pacientes necessitam de cuidados de suporte durante o período de quimioterapia de indução. Esses cuidados consistem em transfusões de plaquetas, para evitar a ocorrência de sangramento, e na administração de filgrastim, o fator de estimulação de colônias de granulócitos, para reduzir os períodos de neutropenia, e de antibióticos para combater as infecções. Os pacientes mais jovens (p. ex., com < 55 anos) que se encontram em remissão completa e possuem um doador HLA compatível são candidatos ao transplante de medula óssea alogênico. O transplante é precedido de quimioterapia em altas doses e irradiação corporal total, seguidas de imunossupressão. Essa abordagem pode curar até 35 a 40% dos pacientes elegíveis. Pacientes com mais de 60 anos respondem de modo menos satisfatório à quimioterapia, principalmente em virtude de sua menor tolerância à terapia agressiva e menor resistência a infecções. Uma vez obtida a remissão da LMA, a quimioterapia de consolidação é necessária para manter uma remissão durável e induzir a cura.

leucemiA mieloide crônicA A leucemia mieloide crônica (LMC) surge a partir de uma célula-tronco hematopoiética com anormalidade cromossômica, na qual se verifica uma translocação equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22, t(9:22), em 90 a 95% dos casos. Essa translocação resulta na expressão constitutiva da oncoproteína de fusão Bcr-Abl com peso molecular de 210 kDa. Os sintomas clínicos e a evolução estão relacionados com a contagem de leucócitos e a taxa de aumento. É preciso tratar a maioria dos pacientes com contagens de leucócitos acima de 50.000/µL. O tratamento tem por objetivo reduzir o número de granulócitos

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Fármacos quimioterápicos

para níveis normais, elevar a concentração de hemoglobina para a faixa normal e aliviar os sintomas relacionados com a doença. O inibidor da tirosina-cinase imatinibe é considerado a terapia-padrão de primeira linha para pacientes com LMC na fase crônica não tratados previamente. Quase todos os pacientes tratados com imatinibe apresentam uma resposta hematológica completa, e até 40 a 50% dos pacientes exibem uma resposta citogenética completa. Conforme descrito anteriormente, esse fármaco costuma ser bem tolerado e está associado a efeitos colaterais considerados menores. A princípio, o dasatinibe e o nilotinibe foram aprovados para pacientes intolerantes ou resistentes ao imatinibe; cada um desses fármacos exibe atividade clínica, porém ambos também estão indicados, atualmente, como tratamento de primeira linha da LMC na fase crônica. Além desses inibidores da tirosina-cinase, outras opções de tratamento incluem a interferona-α, o bussulfano, outros agentes alquilantes orais e a hidroxiureia.

leucemiA linfocíticA crônicA Os pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) no estágio inicial apresentam um prognóstico relativamente satisfatório, porém a terapia não tem modificado a evolução da doença. Entretanto, no contexto de doença de alto risco ou na presença de sintomas relacionados com a doença, indica-se o tratamento. A clorambucila e a ciclofosfamida constituem os dois fármacos alquilantes mais utilizados no tratamento dessa doença. A clorambucila frequentemente é associada à prednisona, embora não haja qualquer evidência clara de que essa associação possa produzir uma melhor taxa de resposta ou sobrevida em comparação com a clorambucila como medicação única. Na maioria dos casos, a ciclofosfamida é associada com vincristina e prednisona (COP), podendo também ser administrada com esses fármacos e doxorrubicina (CHOP). A bendamustina é o fármaco alquilante mais recente a ser aprovado para uso nessa doença, como monoterapia ou em associação com prednisona. A fludarabina, um análogo do nucleosídeo de purina, também é eficaz no tratamento da LLC. Esse agente pode ser administrado de forma isolada, em associação com a ciclofosfamida e com mitoxantrona e dexametasona ou associado ao rituximabe. As terapias com anticorpos monoclonais estão sendo amplamente utilizadas na LLC, sobretudo na recidiva ou na doença refratária. O rituximabe é um anticorpo anti-CD20 que apresenta atividade clínica documentada nesse contexto. Esse anticorpo quimérico parece intensificar os efeitos antitumorais da quimioterapia citotóxica, sendo também efetivo em situações nas quais tenha havido desenvolvimento de resistência à quimioterapia. O ofatumumabe é um anticorpo IgG1 totalmente humano, que se liga a um epítopo CD20 diferente do rituximabe. Convém assinalar que o ofatumumabe mantém a sua atividade nos tumores resistentes ao rituximabe; atualmente, está aprovado para o tratamento da LLC refratária à terapia com fludarabina e alentuzumabe.

LiNFoMAs De HoDGKiN e NÃo HoDGKiN linfomA de hodgKin O tratamento do linfoma de Hodgkin tem progredido de modo notável no decorrer dos últimos 40 anos. Hoje, esse linfoma é

amplamente reconhecido como uma neoplasia de células B em que as células de Reed-Sternberg apresentam um rearranjo dos genes VH. Além disso, o genoma do vírus Epstein-Barr tem sido identificado em até 80% das amostras do tumor. É necessário proceder a uma avaliação completa de estadiamento para que se possa fazer um plano definitivo de tratamento. Para os pacientes com a doença nos estágios I e IIA, houve mudanças significativas na conduta terapêutica. A princípio, esses pacientes eram tratados com radioterapia de campo extenso. Todavia, em virtude dos efeitos tardios bem documentados da radioterapia, que incluem hipotireoidismo, risco aumentado de cânceres secundários e doença arterial coronariana, a conduta atual recomendada consiste em terapia de modalidade associada, com um breve ciclo de poliquimioterapia e radioterapia de campo. O principal progresso para os pacientes com linfoma Hodgkin avançado nos estágios III e IV provém do desenvolvimento da quimioterapia MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) na década de 1960. A princípio, esse esquema produziu uma elevada taxa de resposta completa, da ordem de 80 a 90%, com cura em até 60% dos pacientes. Recentemente, foi constatado que o esquema contendo antraciclina, denominado ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina), é mais eficaz e menos tóxico do que o MOPP, particularmente no que concerne à incidência de infertilidade e neoplasias malignas secundárias. Em geral, são administrados quatro ciclos de ABVD. Um esquema alternativo, denominado Stanford V, utiliza um ciclo de 12 semanas de poliquimioterapia (doxorrubicina, vimblastina, mecloretamina, vincristina, bleomicina, etoposídeo e prednisona), seguida de radioterapia. Com todos esses esquemas, espera-se que mais de 80% dos pacientes previamente não tratados com linfoma de Hodgkin avançado (estágios III e IV) tenham uma remissão completa, com o desaparecimento de todos os sintomas relacionados com a doença e das evidências objetivas dela. Em geral, cerca de 50 a 60% dos pacientes com linfoma Hodgkin são curados.

linfomA nÃo hodgKin O linfoma não Hodgkin é uma doença heterogênea, e as características clínicas dos subgrupos dos linfomas não Hodgkin estão relacionadas com as manifestações histopatológicas subjacentes e a extensão do comprometimento da doença. Em geral, os linfomas nodulares (ou foliculares) apresentam prognóstico muito mais satisfatório, com sobrevida mediana de até sete anos, em comparação com os linfomas difusos, cuja sobrevida mediana é de cerca de 1 a 2 anos. A poliquimioterapia constitui o tratamento-padrão para os pacientes com linfoma não Hodgkin difuso. O esquema contendo antraciclina CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) tem sido considerado o melhor tratamento em termos de terapia inicial. Na atualidade, os estudos clínicos de fase III randomizados mostraram que a associação do esquema CHOP com rituximabe resulta em melhores taxas de resposta, sobrevida sem doença e sobrevida global em comparação com a quimioterapia com CHOP isoladamente. Os linfomas foliculares nodulares são tumores de baixo grau e de crescimento considerado lento, que tendem a se manifestar em um estágio avançado e que costumam estar confinados aos linfonodos, à medula óssea e ao baço. Essa forma de linfoma não Hodgkin, quando manifestada em um estágio avançado, é considerada incurável, sendo o tratamento geralmente paliativo.

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

Até o momento, não há evidências de que o tratamento imediato com poliquimioterapia possa oferecer qualquer benefício clínico em relação à observação rigorosa e “espera vigilante”, com instituição de quimioterapia por ocasião do aparecimento dos sintomas da doença.

MieLoMA MÚLTiPLo Essa neoplasia maligna de plasmócitos constitui um dos modelos de doença neoplásica nos seres humanos, visto que se origina de uma única célula-tronco tumoral. Além disso, as células tumorais produzem uma proteína marcadora (imunoglobulina do mieloma), que permite a quantificação da carga corporal total de células tumorais. O mieloma múltiplo acomete principalmente a medula óssea e o osso, provocando dor óssea, lesões líticas, fraturas ósseas e anemia, bem como aumento da suscetibilidade à infecção. Os pacientes com mieloma múltiplo são, em sua maioria, sintomáticos por ocasião do estabelecimento inicial do diagnóstico e necessitam de tratamento com quimioterapia citotóxica. O tratamento com a associação do fármaco alquilante melfalano e prednisona (protocolo MP) tem sido considerado um esquema-padrão por quase 30 anos. Cerca de 40% dos pacientes respondem à associação MP, e a duração mediana da remissão é de 2 a 2,5 anos. Em pacientes considerados candidatos à terapia em alta dose com transplante de célula-tronco, deve-se evitar o uso de melfalano e de outros fármacos alquilantes, visto que eles podem afetar o sucesso da coleta de células-tronco. A talidomida é um fármaco bem estabelecido para o tratamento da doença refratária ou com recidiva, e cerca de 30% dos pacientes respondem a essa terapia. Mais recentemente, a talidomida passou a ser usada em associação com dexametasona, e foram observadas taxas de resposta que se aproximam de 65%. Hoje, existem estudos em andamento para comparar diretamente a associação de vincristina, doxorrubicina e dexametasona (protocolo VAD) com a associação de talidomida e dexametasona. Em alguns pacientes, em particular naqueles com estado de baixo desempenho, a administração de dexametasona em pulsos como fármaco único, em uma base semanal, pode ser efetiva na avaliação dos sintomas. A lenalidomida e a pomalidomida são dois análogos imunomoduladores (IMiD) da talidomida. A lenalidomida está aprovada em associação com dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo que receberam anteriormente pelo menos um tratamento, e os dados clínicos obtidos mostram que essa associação é efetiva como terapia de primeira linha. A pomalidomida é o IMiD mais recente a receber aprovação; esse fármaco pode ser capaz de superar a resistência à talidomida e à lenalidomida. Os perfis de efeitos colaterais desses IMiD parecem ser semelhantes, embora a neurotoxicidade seja observada mais comumente com a talidomida, com ocorrência ligeiramente menos frequente com a pomalidomida e rara com a lenalidomida. O bortezomibe foi o primeiro aprovado para uso no mieloma múltiplo refratário ou que sofreu recidiva. Hoje em dia, é amplamente usado como terapia de primeira linha. Acredita-se que esse fármaco exerça seus principais efeitos citotóxicos por meio da inibição do proteassomo 26S, resultando em infrarregulação da via de sinalização do fator nuclear capa B (NF-κB), que é considerada uma importante via de sinalização nessa doença. Convém assinalar que a inibição do NF-κB também demonstrou restaurar a quimiossensibilidade. Com base

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nesse mecanismo de ação, mais esforços estão sendo envidados para o desenvolvimento do bortezomibe em vários esquemas de associação. O carfilzomibe é um inibidor do proteassomo 26S epoxicetona, que foi aprovado para pacientes com mieloma múltiplo que receberam anteriormente pelo menos dois tratamentos, incluindo o bortezomibe e um agente imunomodulador. O carfilzomibe é importante, visto que é capaz de superar a resistência ao bortezomibe, e estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que ele possui uma atividade de amplo espectro nas neoplasias malignas hematológicas e nos tumores sólidos.

CÂNCer De MAMA estágios i e ii O tratamento do câncer de mama primário tem evoluído de modo notável em decorrência dos esforços envidados para o estabelecimento precoce do diagnóstico (pelo incentivo do autoexame, bem como da procura de centros de detecção do câncer) e a implantação de abordagens de modalidade combinada, incorporando a quimioterapia sistêmica como adjuvante da cirurgia e da radioterapia. As mulheres com a doença no estágio I (tumores primários pequenos e dissecção negativa dos linfonodos axilares) atualmente são tratadas apenas com cirurgia e apresentam uma probabilidade de cura de 80%. As mulheres com doença com linfonodos positivos apresentam alto risco de recidiva tanto local como sistêmica. Por conseguinte, o estado dos linfonodos indica diretamente o risco de micrometástases distantes ocultas. Nessa situação, foi constatado que o uso pós-operatório de quimioterapia adjuvante sistêmica com seis ciclos de ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila (protocolo CMF) ou de fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida (FAC) reduz de forma significativa a taxa de recidiva e prolonga a sobrevida. Os esquemas alternativos com benefício clínico equivalente incluem quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida, bem como seis ciclos de fluoruracila, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC). Cada um desses esquemas quimioterápicos tem sido benéfico para mulheres com câncer de mama no estágio II, com um ou mais linfonodos acometidos. As mulheres com quatro ou mais linfonodos acometidos têm tido benefício limitado até o momento com a quimioterapia adjuvante. Uma análise em longo prazo demonstrou claramente uma melhora nas taxas de sobrevida em mulheres na pré-menopausa com linfonodos positivos tratadas de modo agressivo com poliquimioterapia utilizando múltiplos fármacos. Os resultados de três ensaios clínicos randomizados claramente demonstram que a adição de trastuzumabe, um anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor HER-2/neu, à quimioterapia adjuvante contendo antraciclina e taxano beneficia as mulheres com câncer de mama que hiperexpressam HER-2 em termos de sobrevida sem doença e sobrevida global. O câncer de mama foi a primeira neoplasia que demonstrou ser responsiva à manipulação hormonal. O tamoxifeno é benéfico em mulheres na pós-menopausa quando administrado isoladamente ou em associação com quimioterapia citotóxica. A recomendação atual consiste em administrar tamoxifeno durante cinco anos de terapia contínua após ressecção cirúrgica. Uma duração mais longa da terapia com tamoxifeno não parece oferecer qualquer benefício clínico adicional. As mulheres na pós-menopausa que completarem 5 anos de terapia com tamoxifeno devem receber um inibidor da aromatase, como o anastrozol, durante pelo menos 2,5 anos, embora a duração ideal

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Fármacos quimioterápicos

não seja conhecida. Em mulheres que completarem 2 a 3 anos de terapia com tamoxifeno, recomenda-se atualmente o tratamento com um inibidor da aromatase, por um período total de cinco anos de terapia hormonal (ver Capítulo 40). Os resultados de vários estudos clínicos randomizados de câncer de mama estabeleceram que a quimioterapia adjuvante para mulheres na pré-menopausa e a administração de tamoxifeno adjuvante a mulheres na pós-menopausa são benéficas para os casos de câncer de mama no estágio I (com linfonodos negativos). Embora esse grupo de pacientes tenha o menor risco geral de recidiva após cirurgia como único tratamento (cerca de 35 a 50% no decorrer de 15 anos), esse risco pode ser ainda mais reduzido com terapia adjuvante.

estágios iii e iV A abordagem a mulheres com câncer de mama avançado continua sendo um grande desafio, visto que as opções atuais de tratamento são apenas paliativas. A poliquimioterapia, a terapia endócrina ou uma associação de ambas resultam em taxas globais de resposta de 40 a 50%, com taxa de resposta completa de apenas 10 a 20%. Os cânceres de mama que expressam receptores de estrogênio (ER) ou receptores de progesterona (PR) conservam as sensibilidades hormonais intrínsecas da mama normal – incluindo a resposta de estimulação do crescimento aos hormônios ovarianos, suprarrenais e hipofisários. As pacientes que apresentam melhora com procedimentos de ablação hormonal também respondem à adição de tamoxifeno. Na atualidade, os inibidores da aromatase anastrozol e letrozol estão aprovados como terapia de primeira linha para mulheres com câncer de mama avançado cujos tumores apresentam receptores de hormônios. Além disso, esses agentes e o exemestano foram aprovados como terapia de segunda linha após tratamento com tamoxifeno. As pacientes com comprometimento significativo do pulmão, do fígado ou do cérebro e aquelas com doença rapidamente progressiva, raras vezes se beneficiam de manobras hormonais; nesses casos, indica-se a quimioterapia sistêmica inicial. Para os 25 a 30% dos casos de pacientes com câncer de mama cujos tumores expressam o receptor de superfície celular HER-2/neu, dispõe-se do anticorpo monoclonal humanizado anti-HER-2/neu, o trastuzumabe, para uso terapêutico como monoterapia ou em associação com quimioterapia citotóxica. Cerca de 50 a 60% das pacientes com doença metastática respondem à quimioterapia inicial. Uma ampla variedade de fármacos antineoplásicos tem atividade nessa doença, incluindo antraciclinas (doxorrubicina, mitoxantrona e epirrubicina), taxanos (docetaxel, paclitaxel e paclitaxel ligado à albumina) com o inibidor de microtúbulos ixabepilona, navelbina, capecitabina, gencitabina, ciclofosfamida, metotrexato e cisplatina. As antraciclinas e os taxanos constituem duas das classes dos fármacos citotóxicos mais ativos. Foi constatado que a poliquimioterapia induz remissões maiores e de maior duração em até 50 a 80% das pacientes, e, hoje, os esquemas que contêm antraciclina são considerados o padrão de tratamento na terapia de primeira linha. Com a maioria dos esquemas de associação, as remissões parciais têm uma duração mediana de cerca de 10 meses, ao passo que as remissões completas apresentam uma duração de cerca de 15 meses. Infelizmente, apenas 10 a 20% das pacientes obtêm remissões completas com qualquer um desses esquemas, e, conforme já assinalado, as remissões completas não costumam ser prolongadas.

CÂNCer De PrÓsTATA O câncer de próstata foi o segundo tipo de câncer a demonstrar uma resposta à manipulação hormonal. O tratamento de escolha para a doença em estágio avançado consiste em eliminar a produção de testosterona pelos testículos por meio de castração cirúrgica ou química. A orquiectomia bilateral ou a estrogenioterapia na forma de dietilestilbestrol eram usadas como terapia de primeira linha. Na atualidade, a abordagem preferida consiste no uso de agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) – incluindo agonistas da leuprolida e gosserrelina, isoladamente ou em associação com um antiandrogênio (p. ex., flutamida, bicalutamida ou nilutamida). Não parece haver qualquer vantagem de sobrevida com bloqueio androgênico total pelo uso de uma associação de agonista do LHRH e agente antiandrogênico, em comparação com a monoterapia. A abiraterona, um inibidor da síntese de esteroides (ver Capítulo 39) foi recentemente aprovada. O tratamento hormonal diminui os sintomas – particularmente a dor óssea – em 70 a 80% dos pacientes e pode produzir uma redução significativa dos níveis de antígeno prostático específico (PSA), amplamente aceito como marcador substituto da resposta ao tratamento no câncer de próstata. Embora a manipulação hormonal inicial seja capaz de controlar os sintomas por um período de até dois anos, os pacientes costumam apresentar doença progressiva. As terapias hormonais de segunda linha consistem em aminoglutetimida mais hidrocortisona, o agente antifúngico cetoconazol mais hidrocortisona ou hidrocortisona como medicação única. Infelizmente, quase todos os pacientes com câncer de próstata avançado tornam-se refratários à terapia hormonal. Um esquema de mitoxantrona e prednisona foi aprovado para os casos de câncer de próstata refratário a hormônios, visto que proporciona paliação efetiva nos pacientes que apresentam dor óssea significativa. A estramustina é um fármaco antimicrotubular que produz uma taxa de resposta de quase 20% como fármaco isolado. Entretanto, quando utilizada em associação com etoposídeo ou com um taxano, como o docetaxel ou o paclitaxel, as taxas de resposta aumentam em mais de duas vezes, alcançando 40 a 50%. Recentemente, foi constatado que a associação de docetaxel e prednisona confere uma vantagem em termos de sobrevida, quando comparada ao esquema de mitoxantrona-prednisona; hoje, essa associação é o padrão de tratamento para o câncer de próstata refratário aos hormônios.

CÂNCeres GAsTriNTesTiNAis O câncer colorretal (CCR) é o tipo mais comum de neoplasia maligna gastrintestinal. Nos Estados Unidos, quase 150 mil novos casos são diagnosticados a cada ano; no mundo inteiro, são diagnosticados quase 1,2 milhão de casos anualmente. Por ocasião de sua manifestação inicial, apenas cerca de 40 a 45% dos casos são potencialmente curáveis com a cirurgia. Os pacientes com doença nos estágios II e III de alto risco são candidatos à quimioterapia adjuvante com um esquema à base de oxaliplatina, em associação com 5-FU mais leucovorina (FOLFOX ou FLOX) ou com capecitabina oral (XELOX), sendo geralmente tratados por um período de seis meses após a ressecção cirúrgica. O tratamento com esses esquemas de associação diminui a taxa de recidiva após a cirurgia em 35% e claramente melhora a sobrevida normal do paciente, em comparação com a cirurgia apenas.

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

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No decorrer desses últimos 10 anos, houve avanços significativos no tratamento do CCR metastático. Dispõe-se de quatro agentes citotóxicos ativos – a 5-FU, a fluoropirimidina oral capecitabina, a oxaliplatina e o irinotecano, bem como cinco agentes biológicos ativos – o anticorpo anti-VEGF bevacizumabe; a proteína de fusão recombinante ziv-aflibercepte que é direcionada para o VEGF-A, VEGF-B e PIGF; os anticorpos anti-EGFR, cetuximabe e panitumumabe; e a pequena molécula inibidora TKI regorafenibe. Em geral, uma fluoropirimidina com 5-FU por via intravenosa ou a capecitabina oral constitui a base dos esquemas de quimioterapia citotóxica. Estudos clínicos recentes mostraram que, em tumores com o homólogo do oncogene viral do sarcoma de rato Kirsten (KRAS) V-Ki-ras2 de tipo selvagem, os esquemas FOLFOX/FOLFIRI em associação com o anticorpo anti-VEGF bevacizumabe ou com o anticorpo anti-EGFR cetuximabe ou panitumumabe resultam em melhora significativa da eficácia clínica, sem agravamento dos efeitos tóxicos normalmente observados com a quimioterapia. Para que o paciente obtenha o benefício máximo, ele deve ser tratado com cada um desses fármacos ativos em uma abordagem de tratamento contínuo. Com essa estratégia, a sobrevida global mediana está, atualmente, na faixa de 24 a 28 meses e, em alguns casos, aproxima-se de 3 anos. A incidência de câncer gástrico, câncer esofágico e câncer de pâncreas é muito menor que a do CCR; todavia, essas neoplasias malignas tendem a ser mais agressivas e resultam em maiores sintomas relacionados com o tumor. Na maioria dos casos, não podem ser ressecadas por completo na cirurgia, visto que a maior parte dos pacientes apresenta doença localmente avançada ou metastática por ocasião do diagnóstico inicial. A quimioterapia à base de 5-FU, que utiliza a 5-FU intravenosa ou a capecitabina oral, é considerada o principal suporte para esquemas específicos para os cânceres gastresofágicos. Além disso, os esquemas à base de cisplatina em associação com irinotecano ou com um dos taxanos (paclitaxel ou docetaxel) também exibem atividade clínica. Na atualidade, estão sendo relatadas taxas de resposta na faixa de 40 a 50%. Estudos recentes mostraram que a adição do fármaco biológico trastuzumabe a esquemas de quimioterapia contendo cisplatina proporciona um benefício significativo para pacientes com câncer gástrico cujos tumores hiperexpressam o receptor HER-2/neu. Embora a gencitabina tenha sido aprovada para uso como único fármaco no câncer de pâncreas metastático, a taxa de resposta global é inferior a 10%, e as respostas completas são muito raras. Esforços intensos continuam sendo envidados para incorporar a gencitabina a vários esquemas de associação e identificar novos fármacos dirigidos para as vias de transdução de sinais, que se acredita serem críticas para o crescimento do câncer de pâncreas. Um desses fármacos é o erlotinibe. Esse fármaco está aprovado para uso em associação com a gencitabina no câncer de pâncreas localmente avançado ou metastático, embora a melhora no benefício clínico seja considerada pequena. Há também evidências que sustentam o uso da quimioterapia adjuvante com gencitabina como único fármaco ou 5-FU/leucovorina em pacientes com câncer de pâncreas no estágio inicial submetidos à ressecção cirúrgica bem-sucedida.

câncer de grandes células, e o CPCP é responsável pelos 20 a 25% restantes. Quando se estabelece o diagnóstico de CPCNP em um estágio avançado com doença metastática, o prognóstico é pouco otimista, com sobrevida mediana de cerca de oito meses. É evidente que a prevenção (principalmente ao evitar o tabagismo) e a detecção precoce continuam sendo a maneira mais importante de controle. Quando diagnosticado em um estágio inicial, a ressecção cirúrgica leva à cura do paciente. Além disso, estudos recentes mostraram que a quimioterapia adjuvante à base de platina proporciona um benefício em termos de sobrevida para os pacientes com a doença nos estágios patológicos IB, II e IIIA. Entretanto, na maioria dos casos, já ocorreram metástases distantes por ocasião do diagnóstico. Em certas ocasiões, a radioterapia pode ser utilizada para a paliação da dor, da obstrução das vias respiratórias ou do sangramento, e para o tratamento dos pacientes cujo estado de desempenho não permita um tratamento mais agressivo. Em pacientes com doença avançada, em geral, recomenda-se a quimioterapia sistêmica. Os esquemas de associação que incluem um agente de platina (“platinum doublets” [dupletos de platina]) parecem ser superiores aos esquemas com doublets sem platina, e tanto a cisplatina como a carboplatina constituem agentes de platina apropriados para esses esquemas. Quanto ao segundo fármaco, o paclitaxel e a vinorelbina parecem ter atividade independente da histologia, ao passo que o antifolato pemetrexede deve ser usado para o câncer de células não escamosas e a gencitabina, para o câncer de células escamosas. Para os pacientes com bom estado de desempenho e para aqueles com histologia não escamosa, a associação do anticorpo anti-VEGF bevacizumabe com carboplatina e paclitaxel constitui a opção de tratamento padrão. Em pacientes que não são considerados candidatos apropriados à terapia com bevacizumabe e naqueles com histologia de células escamosas, uma estratégia de tratamento razoável consiste em um esquema de quimioterapia à base de platina, em associação ao anticorpo anti-EGFR cetuximabe. Na atualidade, a quimioterapia de manutenção com pemetrexede é usada em pacientes com CPCNP não escamoso cuja doença não tenha progredido depois de quatro ciclos de quimioterapia de primeira linha à base de platina. Por fim, a terapia de primeira linha com erlotinibe melhora os resultados em pacientes com CPCNP que apresentam mutações do EGFR sensibilizadoras. O CPCP constitui a forma mais agressiva de câncer de pulmão. Em geral, é muito sensível, pelo menos no início, a esquemas de associação à base de platina, incluindo cisplatina e etoposídeo ou cisplatina e irinotecano. Infelizmente, quase todos os pacientes com doença extensa acabam desenvolvendo resistência aos fármacos. Quando diagnosticada em um estágio inicial, essa doença tem muitas chances de cura, com uma abordagem de modalidade combinada de quimioterapia e radioterapia. A topotecana é usada como monoterapia de segunda linha em pacientes que não conseguiram responder a um esquema à base de platina.

CÂNCer De PuLMÃo

Na maioria das pacientes, o câncer de ovário permanece oculto e torna-se sintomático somente após sofrer metástases para a cavidade peritonial. Nesse estágio, costuma manifestar-se na forma de ascite maligna. É importante efetuar um estadiamento acurado desse câncer com laparoscopia, ultrassonografia e tomografia computadorizada. As pacientes com a doença no estágio I parecem beneficiar-se de radioterapia de todo o abdome

O câncer de pulmão é dividido em dois subtipos histopatológicos principais: de células não pequenas (CPCNP) e de células pequenas (CPCP). O CPCNP responde por cerca de 75 a 80% de todos os casos de câncer de pulmão, e nesse grupo estão incluídos o adenocarcinoma, o câncer de células escamosas e o

CÂNCer De oVário

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

e podem obter benefício adicional com a poliquimioterapia utilizando cisplatina e ciclofosfamida. A poliquimioterapia é a abordagem-padrão para a doença nos estágios III e IV. Estudos clínicos randomizados mostraram que a associação com paclitaxel e cisplatina proporciona um benefício em termos de sobrevida, em comparação com a combinação-padrão anterior de cisplatina e ciclofosfamida. Recentemente, a combinação de carboplatina e paclitaxel tornou-se o tratamento de escolha. Em pacientes que apresentam doença recorrente, a topotecana, a altretamina ou a doxorrubicina lipossomal são usadas como monoterapia.

CÂNCer De TesTÍCuLo A introdução da poliquimioterapia à base de platina produziu uma mudança impressionante no tratamento de pacientes com câncer testicular avançado. Na atualidade, recomenda-se a quimioterapia para os pacientes com seminomas nos estágios IIC e III e doença não seminomatosa. Mais de 90% dos pacientes respondem à quimioterapia, e, dependendo da extensão e da gravidade da doença, são obtidas remissões completas em até 70 a 80% dos casos. Mais de 50% dos pacientes que obtêm remissão completa são curados com quimioterapia. Nos pacientes com características de risco satisfatórias, o uso de três ciclos de cisplatina, etoposídeo e bleomicina (protocolo PEB) ou de quatro ciclos de cisplatina e etoposídeo fornece resultados praticamente idênticos. Em pacientes com doença de alto risco, pode-se utilizar a associação de cisplatina, etoposídeo e ifosfamida, bem como etoposídeo e bleomicina com cisplatina em altas doses.

MeLANoMA MALiGNo O melanoma maligno é curável com ressecção cirúrgica quando se manifesta localmente (ver também Capítulo 61). Entretanto, uma vez diagnosticada a ocorrência de metástases, trata-se de um dos cânceres de tratamento mais difícil, devido à sua resistência a fármacos. Embora a dacarbazina, a temozolomida e a cisplatina sejam os agentes citotóxicos mais ativos para essa doença, as taxas de resposta global para esses fármacos permanecem baixas. Os agentes biológicos, incluindo a interferona-α e a interleucina-2 (IL-2), exibem maior atividade do que os agentes citotóxicos tradicionais, e o tratamento com IL-2 em altas doses tem produzido curas, ainda que em um subgrupo relativamente pequeno de pacientes. O ipilimumabe é o agente biológico mais recente aprovado para o melanoma metastático. Essa molécula liga-se ao antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), que está expresso na superfície das células T CD4 e CD8 ativadas. Normalmente, o CTLA-4 atua como freio na atividade antitumoral das células T. A ligação do ipilimumabe resulta em inibição da interação entre o CTLA-4 e seus ligantes-alvo CD80/CD86 e, assim, potencializa as respostas imunes das células T, incluindo ativação e proliferação das células T. Foram relatadas respostas notáveis em um pequeno número de pacientes, porém o fármaco apresenta toxicidade significativa. Estudos estão pesquisando atualmente a associação da IL-2 com ipilimumabe, bem como esquemas de associação incluindo o ipilimumabe e outros inibidores de pontos de controle imunes, direcionados para a via de sinalização do receptor de morte programada 1 (PD-1) – ligante de morte programada 1 (PD-L1). Foi identificada a mutação BRAF:V600E na grande maioria dos melanomas. Essa mutação resulta em ativação constitutiva da BRAF cinase, levando à ativação das vias de sinalização distais envolvidas no crescimento e na proliferação celulares.

Desde 2011, duas pequenas moléculas inibidoras orais e altamente seletivas de BRAF:V600E foram aprovadas para o melanoma metastático (vemurafenibe e dabrafenibe). Estudos estão sendo realizados para determinar a sua atividade em associação com outros agentes citotóxicos e biológicos para o melanoma metastático, bem como sua potencial função na terapia adjuvante e neoadjuvante do melanoma no estágio inicial. Um novo agente, o trametinibe, foi aprovado para pacientes com melanoma metastático, cujos tumores expressam a mutação BRAF:V600E ou V600K. Essa pequena molécula atua como inibidor da cinase regulada por sinal extracelular ativada por mitógeno (MEK), e, embora esteja aprovada para uso como monoterapia, os estudos clínicos conduzidos até o momento sugerem que a sua atividade clínica mais promissora é observada quando usada em associação com um inibidor de BRAF.

CÂNCer De CÉreBro Em geral, a quimioterapia tem sido apenas de eficácia limitada no tratamento dos gliomas malignos. Em virtude de sua capacidade de atravessar a barreira hematencefálica, as nitrosureias têm sido historicamente os fármacos mais ativos para essa doença. A carmustina (BCNU) tem sido usada como fármaco isolado, ou a lomustina (CCNU) pode ser usada em associação com procarbazina e vincristina (esquema PCV). Além disso, o agente alquilante temozolomida apresenta atividade quando associado à radioterapia; esse fármaco também é usado em pacientes com diagnóstico recente de glioblastoma multiforme (GMB), bem como naqueles com doença recorrente. Foi constatado que o subtipo histopatológico oligodendroglioma é particularmente quimiossensível, e o esquema PCV constitui o tratamento de escolha para essa doença. Atualmente, ficou bem estabelecido que o anticorpo anti-VEGF bevacizumabe, isoladamente ou em associação com quimioterapia, apresenta atividade clínica documentada no GBM do adulto. Na atualidade, o bevacizumabe está aprovado como monoterapia para o GBM do adulto na presença de doença progressiva após quimioterapia de primeira linha.

NeoPLAsiAs seCuNDáriAs e QuiMioTerAPiA Do CÂNCer O desenvolvimento de neoplasias secundárias constitui uma complicação tardia dos fármacos alquilantes e da epipodofilotoxina etoposídeo. Para ambas as classes de fármacos, a neoplasia maligna secundária mais frequente é a leucemia mieloide aguda (LMA). Em geral, ocorre desenvolvimento de LMA em até 15% dos pacientes com linfoma de Hodgkin submetidos à radioterapia mais quimioterapia MOPP, bem como em pacientes com mieloma múltiplo, carcinoma de ovário, ou carcinoma de mama tratados com melfalano. Observa-se um risco aumentado de LMA apenas 2 a 4 anos após o início da quimioterapia, se tornando máximo em 5 e 9 anos. Com a melhora da eficácia clínica de vários esquemas de poliquimioterapia resultando em sobrevida prolongada e, em alguns casos, em uma verdadeira cura do câncer, o problema de como os segundos cânceres podem afetar a sobrevida em longo prazo assume maior importância. Já existem evidências de que certos fármacos alquilantes (ciclofosfamida) podem ser menos carcinogênicos do que outros (p. ex., melfalano). Além da LMA, foram descritas outras neoplasias malignas secundárias, incluindo linfoma não Hodgkin e câncer de bexiga, sendo este último em geral mais associado à terapia com ciclofosfamida.

CAPÍTuLo 54 Quimioterapia do câncer

945

resuMo Fármacos antineoplásicoss Ver Tabelas 54-2 a 54-5.

reFerÊNCiAs Livros e monografias Abeloff MD et al: Clinical Oncology, 5th ed. Elsevier, 2014. Barakat RR et al: Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Chabner BA, Longo DL: Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2011. Chu E, DeVita VT Jr: Cancer Chemotherapy Drug Manual 2014, 14th ed. Jones & Bartlett, 2013. DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology, 9th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2011. Harris JR et al: Diseases of the Breast, 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Hoppe R et al: Textbook of Radiation Oncology, 3rd ed. Elsevier, 2010. Kantoff PW et al: Prostate Cancer: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

Kelsen DP et al: Gastrointestinal Oncology: Principles and Practices, 2nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. Kufe D et al: Cancer Medicine, 7th ed. BC Decker, 2006. Mendelsohn J et al: The Molecular Basis of Cancer, 3rd ed. Saunders, 2008. Pass HI et al: Principles and Practice of Lung Cancer: The Official Reference Text of the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2010. Pizzo PA, Poplack AG: Principles and Practice of Pediatric Oncology, 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2010. Weinberg RA: Biology of Cancer, 2nd ed. Taylor & Francis, 2013.

Artigos e revisões DeVita VT, Chu E: The history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008; 68:8643. Redmond KM et al: Resistance mechanisms to cancer chemotherapy. Front Biosci 2008;13:5138.

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o A taxa de sobrevida de cinco anos para pacientes com CCR de estágio III de alto risco é da ordem de 25 a 30%. Como o paciente não apresentou sintomas depois da cirurgia e não tem qualquer doença comórbida, ele seria um candidato apropriado à quimioterapia adjuvante agressiva. A quimioterapia adjuvante costuma ser iniciada dentro de 4 a 6 semanas após a cirurgia visando propiciar um tempo suficiente para a cicatrização da ferida cirúrgica. A recomendação habitual consiste na administração, durante seis meses, de quimioterapia à base de oxaliplatina, com infusão de 5-FU ou capecitabina oral como a fluoropirimidina básica em associação com oxaliplatina. Os pacientes com deficiência parcial ou completa da enzima di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) apresentam uma incidência aumentada de toxicidade grave

às fluoropirimidinas na forma de mielossupressão, toxicidade gastrintestinal na forma de mucosite e diarreia e neurotoxicidade. Embora a ocorrência de mutações na DPD possa ser identificada em células mononucleares do sangue periférico, quase 50% dos pacientes que apresentam efeitos tóxicos graves da 5-FU não têm uma mutação definida no gene DPD. Além disso, essas mutações podem não levar a uma expressão reduzida da proteína DPD nem a uma alteração da atividade enzimática. Por esse motivo, o teste genético não é recomendado nesse momento como parte da prática clínica de rotina. Atualmente, dispõe-se de um imunoensaio que pode medir os níveis de 5-FU no sangue periférico, o que pode ajudar a orientar a dosagem de 5-FU, mesmo em pacientes com deficiência de DPD.

C A P Í T U L O

55

Imunofarmacologia Douglas F. Lake, PhD, e Adrienne D. Briggs, MD

esTuDo De CAso Uma paciente de 30 anos, Rho(D) e Du-negativa, tem uma filha de seis anos e um marido que são Rh-positivos. Está agora em seu nono mês de gestação e encontra-se na sala de trabalho de parto apresentando contrações frequentes.

Os fármacos que suprimem o sistema imune desempenham uma função importante na prevenção da rejeição de órgãos e tecidos, bem como no tratamento de determinadas doenças que se originam da desregulação da resposta imune. Embora os detalhes exatos dos mecanismos de ação de vários desses fármacos ainda sejam obscuros, o conhecimento dos elementos do sistema imune é útil na compreensão de seus efeitos. Os fármacos que aumentam a resposta imune ou alteram seletivamente o equilíbrio de vários componentes do sistema imune também estão se tornando importantes no controle de determinadas patologias, como o câncer, a Aids e as doenças autoimunes ou inflamatórias. Diversas outras patologias (infecções, doenças cardiovasculares, transplante de órgãos) também podem ser candidatas à manipulação imune.

„ elementos do sistemA imune resPostAs imunes normAis O sistema imune evoluiu para proteger o hospedeiro contra patógenos invasores e para eliminar doenças. Em seu funcionamento ideal, o sistema imune é extremamente responsivo aos patógenos invasores, ao mesmo tempo em que mantém a capacidade de reconhecer os próprios tecidos e os antígenos aos quais é tolerante. A proteção contra infecção e doença é provida por meio de esforços de colaboração dos sistemas imunes inato e adaptativo.

Seu teste de anticorpo Rh obtido no início da gravidez foi negativo. Qual imunoterapia é adequada para essa paciente? Quando e como ela deve ser administrada?

o sistema imune inato O sistema imune inato é a primeira linha de defesa contra patógenos invasores (p. ex., bactérias, vírus, fungos, parasitas) e consiste em componentes mecânicos, bioquímicos e celulares. Os componentes mecânicos incluem pele/epiderme e muco; já os componentes bioquímicos compreendem peptídeos e proteínas antimicrobianas (p. ex., defensinas), complemento, enzimas (p. ex., lisozima, hidrolases ácidas), interferonas, pH ácido e radicais livres (p. ex., peróxido de hidrogênio, ânions superóxido); e os componentes celulares englobam neutrófilos, monócitos, macrófagos, células natural killer (NK) e células natural killer T (NKT). Diferentemente da imunidade adaptativa, a resposta imune inata existe antes da infecção, não é aumentada por infecção repetida e geralmente não é antígeno-específica. A pele ou mucosa intacta é a primeira barreira para a infecção. Quando essa barreira é rompida, uma resposta imune inata imediata, referida como “inflamação”, é provocada, o que leva, por fim, à destruição do patógeno. O processo de destruição do patógeno pode ser efetuado, por exemplo, por meio de componentes bioquímicos como a lisozima (que rompe a parede celular protetora composta por peptideoglicanos) e a ativação do complemento. Os componentes do complemento (Figura 55-1) aumentam a fagocitose por macrófagos e neutrófilos ao agirem como opsoninas (C3b) e quimiotáticos (C3a, C5a), que recrutam células imunes da corrente sanguínea até o sítio da infecção. A ativação do complemento finalmente leva à lise do patógeno por meio da geração de um complexo de ataque da membrana, que cria orifícios na membrana e resulta em extravasamento dos componentes celulares.

CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia

siGLAs ADA

Adenosina-desaminase

ALG

Globulina antilinfocitária

APC

Célula apresentadora de antígeno

ATG

Globulina antitimocitária

CsF

Fator estimulador de colônias

CTL

Linfócito T citotóxico

DC

Célula dendrítica

DeVH

Doença do enxerto versus hospedeiro

DTH

Hipersensibilidade do tipo tardia

FKBP

Proteína de ligação de FK

HAMA

Anticorpo humano anticamundongo

HLA

Antígeno leucocitário humano

iDCs

Imunodeficiência combinada severa

iFN

Interferona

igiV

Imunoglobulina intravenosa

iL

Interleucina

LFA

Antígeno associado à função leucocitária

MAB

Anticorpo monoclonal

MHC

Complexo de histocompatibilidade principal

NK (Célula)

Célula natural killer (destruidora natural)

TCr

Receptor da célula T

TGF-β

Fator transformador de crescimento β

TH1, TH2

Células T auxiliares dos tipos 1 e 2

TNF

Fator de necrose tumoral

Na resposta inflamatória deflagrada por infecção, neutrófilos e monócitos vindos da circulação periférica penetram nos tecidos. Esse influxo celular é mediado pela ação das citocinas quimiotáticas (quimiocinas) (p. ex., interleucina-8 [IL-8; CXCL8], proteína quimiotática de macrófago 1 [MCP-1, de macrophage chemotactic protein-1; CCL2] e proteína inflamatória 1α do macrófago [MIP-1α, de macrophage inflammatory protein-1α; CCL3]) liberadas de células endoteliais ativadas e de células imunes (em sua maioria macrófagos teciduais) no local da inflamação. A saída das células imunes dos vasos sanguíneos para o sítio inflamatório é mediada por interações adesivas entre receptores da superfície celular (p. ex., l-selectina, integrinas) nas células imunes e ligantes (p. ex., sialil-Lewis x, molécula de adesão intercelular 1 [ICAM-1, de intercellular adhesion molecule-1]) na superfície da célula endotelial ativada. Os macrófagos teciduais, assim como as células dendríticas, expressam receptores de reconhecimento de padrão (PRRs, de pattern recognition receptors) que incluem os receptores semelhantes a Toll (TLR, de Toll-like receptors), os receptores semelhantes ao domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeo (NOD, de nucleotide-binding oligomerization domain) (NLR, de NOD-like receptors), os receptores de depuração, os receptores de manose e a proteína de ligação de lipopolissacarídeos (LPS), que reconhecem componentes importantes do patógeno conservados pela evolução referidos como padrões de moléculas associados a patógeno (PAMP de pathogen-associated molecular patterns). São exemplos de PAMP o DNA CpG não metilado derivado do micróbio, a flagelina, o RNA de fita dupla, os peptideoglicanos e

947

a LPS. Os PRR reconhecem os PAMP em diversos componentes dos patógenos e estimulam a liberação de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e interferonas. Quando a resposta imune inata é executada com sucesso, o patógeno invasor é ingerido, degradado e eliminado, e a doença é evitada ou encurtada. Além dos monócitos e neutrófilos, as células natural killer (NK), natural killer T (NKT) e gama delta T (γδT) recrutadas para o sítio inflamatório contribuem para a resposta inata ao secretar interferona-gama (IFN-γ) e interleucina-17 (IL-17)*, que, respectivamente, ativam macrófagos teciduais e células dendríticas residentes e recrutam neutrófilos para eliminar com sucesso os patógenos invasores. As células NK são assim denominadas por serem capazes de reconhecer e destruir células normais infectadas por vírus e células tumorais, sem estimulação prévia. Essa atividade é regulada por “receptores semelhantes à imunoglobulina da célula destruidora” (KIR, de killer cell immunoglobulin-like receptors) na superfície da célula NK, específicos para as moléculas de classe I do complexo de histocompatibilidade principal (MHC). Quando as células NK se ligam às proteínas de classe I do MHC (expressas em todas as células nucleadas), esses receptores liberam sinais inibitórios, impedindo que elas matem as células normais do hospedeiro. As células tumorais ou as células infectadas por vírus que apresentam expressão infrarregulada do MHC de classe I não se acoplam a esses KIR, resultando na ativação das células NK e subsequente destruição da célula-alvo. As células NK matam células-alvo liberando grânulos citotóxicos, como perforinas e granzimas, que induzem a morte celular programada. As células NKT expressam receptores de célula T, bem como receptores comumente encontrados nas células NK. As células NKT reconhecem os antígenos lipídicos microbianos apresentados por uma classe única de moléculas semelhantes a MHC conhecidas como CD1 e foram implicadas na defesa do hospedeiro contra agentes microbianos, doenças autoimunes e tumores.

o sistema imune adaptativo O sistema imune adaptativo é mobilizado a partir de indícios advindos da resposta inata, quando os processos inatos são incapazes de lidar com uma infecção. O sistema imune adaptativo tem algumas características que contribuem para seu sucesso na eliminação de patógenos. Entre elas estão as capacidades de: (1) responder a diversos antígenos, cada qual de uma maneira específica; (2) discriminar entre antígenos estranhos (“não próprios”) (patógenos) e antígenos próprios do hospedeiro; e (3) responder a um antígeno previamente encontrado, de uma maneira aprendida, desencadeando uma vigorosa resposta de memória. Essa resposta adaptativa culmina na produção de anticorpos, que são os efetores da imunidade humoral, e na ativação de linfócitos T, que são os efetores da imunidade mediada por células. A indução de resposta imune adaptativa específica requer a participação das células apresentadoras de antígenos (APC), incluindo células dendríticas (DCs), macrófagos e linfócitos B. Essas células têm participação central na indução de resposta imune adaptativa em razão de sua capacidade de fagocitar antígenos particulares (p. ex., patógenos) ou de realizar a endocitose de antígenos proteicos e digeri-los enzimaticamente para gerar peptídeos, que são, então, carregados nas proteínas MHC de classe *Interferonas e interleucinas são citocinas, que serão discutidas mais adiante neste capítulo.

948

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

Complemento (C1-C9) B

C5b, C6, C7, C8, C9 (MAC)

Quimiotaxia C3a, C5a

Local da inflamação

A

2

Lise bacteriana

Liberação de sais, proteínas, água, etc.

3 Opsonização Destruição bacteriana C3b

C3a, C5a Bactérias

Macrófago

C3b C

C3a, C5a

1

1 2

Monócito

Corrente sanguínea

Receptor C3b

Macrófago 3

Célula endotelial

FiGurA 55-1 Função do complemento na imunidade inata. O complemento é formado por nove proteínas (C1-C9), desdobradas em fragmentos durante a ativação. A. Os componentes do complemento (C3a, C5a) atraem fagócitos (1) até os locais inflamatórios (2), onde ingerem e degradam os patógenos (3). B. Os componentes do complemento C5b, C6, C7, C8 e C9 se associam para formar um complexo de ataque de membrana (MAC) que lisa as bactérias, provocando sua destruição. C. O componente do complemento C3b é uma opsonina que reveste as bactérias (1) e facilita sua ingestão (2) e digestão (3) pelos fagócitos. I ou de classe II e “apresentados” ao receptor de células T (TCR) de superfície celular (Figura 55-2). As células T CD8 reconhecem os complexos de peptídeo e MHC de classe I, já as células T CD4 reconhecem os complexos de peptídeo e MHC de classe II. Pelo menos dois sinais são necessários para a ativação de células T. O primeiro sinal é produzido após o acoplamento do TCR a moléculas MHC ligadas a peptídeo. Na ausência de um segundo sinal, as células T se tornam não responsivas (anérgicas) ou sofrem apoptose. O segundo sinal envolve a ligação de moléculas coestimuladoras (CD40, CD80 [também conhecida como B7-1] e CD86 [também conhecida como B7-2]) sobre as APC aos seus respectivos ligantes (CD40L para CD40, CD28 para CD80 ou CD86). A ativação das células T é regulada por uma alça de retroalimentação (feedback) negativa envolvendo outra molécula conhecida como antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4, de cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4). Após o acoplamento da CD28 com CD80 ou CD86, o CTLA4 no citoplasma é mobilizado até a superfície da célula, onde, em decorrência de sua maior afinidade de ligação com a CD80 e a CD86, supera ou desloca a CD28, resultando em supressão da ativação e da proliferação da célula T. Essa propriedade do CTLA-4 foi explorada como estratégia para manter respostas imunes desejáveis, como aquela direcionada contra o câncer.

LFA-3 Célula dendrítica (DC)

CD80/86

CD2 CD28 2 Célula T

CTLA-4

MHC CD40 ICAM-1

TCR

1

CD40L LFA-1 Linfócito T

Célula apresentada de antígeno (APC)

FiGurA 55-2 A ativação da célula T por uma APC requer engajamento do receptor da célula T pelo complexo MHC-peptídeo (sinal 1) e ligação das moléculas coestimuladoras (CD80, CD86) na DC com o CD28 na célula T (sinal 2). Os sinais de ativação são fortalecidos pelas interações CD40/CD40L e ICAM-1/LFA-1. Em uma resposta imune normal, a ativação da célula T é regulada pelo CTLA-4 derivado da célula T, que se liga ao CD80 ou ao CD86 com maior afinidade do que ao CD28, e envia sinais inibitórios para o núcleo da célula T.

CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia

949

capazes de reconhecer os antígenos estranhos na presença das moléculas MHC próprias são retidas e expandidas (seleção positiva), para serem enviadas para a periferia (linfonodos, baço, tecido linfoide associado à mucosa, sangue periférico), onde são ativadas ao encontrar os peptídeos apresentados pelo MHC (Figuras 55-2 e 55-3). Estudos empregando clones de célula T murinas demonstraram a presença de dois subgrupos de linfócitos T auxiliares (Th1 e Th2) com base nas citocinas que secretam após a ativação. O subgrupo Th1 produz caracteristicamente IFN-γ, IL-2 e IL-12, e induz a imunidade celular por ativação de macrófagos, linfócitos T citotóxicos (CTL) e células NK. O subgrupo Th2 produz IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 (por vezes, IL-13), que induzem

Um anticorpo humanizado recombinante (ipilimumabe) liga-se ao CTLA-4 e impede sua associação com CD80/CD86. Ao fazer isso, o estado ativado das células T é mantido. Estudos vacinais recentemente finalizados em pacientes com melanoma metastático recebendo anticorpo anti-CTLA-4 reportaram respostas clínicas objetivas e duráveis em alguns pacientes. Infelizmente, essas respostas benéficas foram associadas ao desenvolvimento de toxicidade autoimune em alguns pacientes, gerando preocupação acerca desta abordagem. Os linfócitos T desenvolvem-se e aprendem a reconhecer os antígenos próprios e não próprios no timo; aquelas células T que se ligam com alta afinidade aos antígenos próprios no timo sofrem apoptose (seleção negativa), ao passo que aquelas

Bactérias opsonizadas Lisossoma Macrófago

Linfócito B

Célula apresentadora de antígeno IL-1

Linfócito T TH

IL-2 MHC de classe II Peptídeo

IL-2

IL-2

IL-10

IL-4, IL-5

TH1 IFN-γ

IFN-γ TNF-β IFN-γ

Macrófago Célula NK Célula T citotóxica ativada ativada (mata ativado (mata células células tumorais (mata e células bactérias) infectadas por vírus e células infectadas tumorais) por vírus) Imunidade mediada por células

TH2

Proliferação

Diferenciação

Células B de memória

Classes de imunoglobulina IgG IgM IgA IgD IgE

Plasmócitos

Imunidade humoral

FiGurA 55-3 Esquema de interações celulares durante a geração de respostas imunes mediadas por células e humorais (ver texto). O braço celular da resposta imune envolve ingestão e digestão do antígeno por APC, como os macrófagos. As células TH ativadas secretam IL-2, o que induz a proliferação e a ativação dos linfócitos T citotóxicos e dos subgrupos de células TH1 e TH2. As células TH1 também produzem IFN-γ e TNF-β, capazes de ativar diretamente macrófagos e células NK. A resposta humoral é deflagrada quando os linfócitos B se ligam ao antígeno por meio de sua imunoglobulina de superfície. Eles são, então, induzidos pela IL-4 derivada da TH2 e pela IL-5 a proliferar e a se diferenciar em células de memória e células plasmáticas secretoras de anticorpo. As citocinas reguladoras, como a IFN-γ e a IL-10, infrarregulam as respostas de TH2 e TH1, respectivamente.

950

seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

a proliferação e a diferenciação das células B em células plasmáticas secretoras de anticorpos. A IL-10, produzida pelas células Th2, inibe a produção de citocinas pelas células Th1 por meio de infrarregulação da expressão do MHC pelas APC. Em contrapartida, o IFN-γ produzido pelas células Th1 inibe a proliferação das células Th2 (Figura 55-3). Embora esses subgrupos tenham sido bem descritos in vitro, a natureza da provocação antigênica que desperta um fenótipo Th1 ou Th2 é menos clara. Em geral, as bactérias extracelulares causam a produção de citocinas Th2, culminando na produção de anticorpos neutralizantes ou opsonizantes. Em contraste, os organismos intracelulares (p. ex., micobactérias) geram a produção de citocinas Th1, que levam à ativação de células efetoras como os macrófagos. Foi descrito um subgrupo de células T menos definido (Th3) que produz o TGF-β, responsável, dentre várias outras funções, pela infrarregulação da proliferação e diferenciação dos linfócitos T. Recentemente, um subgrupo de células T CD4 que secretam IL-17 (Th17) foi implicado no recrutamento do neutrófilo para os locais de inflamação. As células T reguladoras (Treg) formam uma população de células T CD4 essencial para evitar autoimunidade e alergia, bem como para manter a homeostasia e a tolerância aos antígenos próprios. Essa população celular existe como células Treg naturais (nTreg), derivadas diretamente do timo, e como células Treg induzidas (adaptativas) (iTreg), geradas a partir de células T CD4 virgens na periferia. Demonstrou-se que ambas as populações inibem as respostas imunes antitumorais e estão implicadas no favorecimento do crescimento e da progressão tumoral. Tentativas recentes para diferenciar ambas as populações resultaram na descoberta de um fator de transcrição, Helios, nas células nTreg, mas não nas iTreg. Os linfócitos T CD8 reconhecem os peptídeos processados endogenamente e apresentados por células infectadas por vírus ou por células tumorais. Esses peptídeos geralmente são fragmentos de nove aminoácidos derivados do vírus ou de antígenos tumorais proteicos no citoplasma e são carregados sobre as moléculas MHC de classe I (Figura 55-2) no retículo endoplasmático. Em contraste, as moléculas MHC de classe II apresentam peptídeos (geralmente com 11 a 12 aminoácidos) derivados de patógenos extracelulares (exógenos) às células T auxiliares CD4. Em alguns casos, os antígenos exógenos, após a ingestão pelas APC, podem ser apresentados em moléculas MHC de classe I para as células T CD8. Esse fenômeno, conhecido como “apresentação cruzada”, envolve a retrotranslocação dos antígenos do endossoma para o citosol para a produção do peptídeo no proteossoma, e acredita-se que seja útil na geração de respostas imunes efetivas contra células do hospedeiro infectadas que sejam incapazes de ativar linfócitos T. Após a ativação, as células T CD8 induzem a morte da célula-alvo por meio de enzimas granulosas líticas (“granzimas”), perforinas e vias de apoptose do ligante Fas-Fas (Fas-FasL). Os linfócitos B sofrem seleção na medula óssea, durante a qual os clones autorreativos são deletados, ao passo que clones de células B específicas para antígenos não próprios são preservados e expandidos. O repertório de especificidades antigênicas pelas células T é geneticamente determinado e tem origem no rearranjo do gene receptor de células T, ao passo que as especificidades das células B surgem do rearranjo do gene da imunoglobulina; para ambos os tipos de células, essas determinações ocorrem antes de encontros com os antígenos. Após o encontro com um antígeno, uma célula B madura se liga a ele,

internalizando e processando o antígeno, e apresentando seus peptídeos – ligados ao MHC de classe II – às células auxiliares CD4, que, por sua vez, secretam IL-4 e IL-5. Essas interleucinas estimulam a proliferação e a diferenciação das células B em células B de memória e em células plasmáticas secretoras de anticorpo. A resposta de anticorpo primária consiste, em sua maior parte, de imunoglobulinas da classe IgM. A estimulação antigênica subsequente resulta em uma vigorosa resposta de “reforço”, acompanhada por mudança da classe (isotipo) para produzir anticorpos IgG, IgA e IgE com diversas funções efetoras (Figura 55-3). Esses anticorpos também sofrem maturação de afinidade, o que permite que se liguem de modo mais eficiente ao antígeno. Com o passar do tempo, isso resulta em eliminação acelerada de microrganismos nas infecções subsequentes. Os anticorpos medeiam suas funções ao atuarem como opsoninas para aumentar a fagocitose e a citotoxicidade celular, e ao ativarem o complemento para gerar uma resposta inflamatória e induzir a lise bacteriana (Figura 55-4).

resPostAs imunes AnormAis Embora a resposta imune com funcionamento normal possa neutralizar com sucesso toxinas, inativar vírus, destruir células transformadas e eliminar patógenos, respostas inadequadas podem levar à extensa lesão tecidual (hipersensibilidade) ou à reatividade contra os próprios antígenos (autoimunidade); em contrapartida, é possível haver comprometimento da reatividade aos alvos adequados (imunodeficiência) com abolição dos mecanismos de defesa essenciais.

Hipersensibilidade A hipersensibilidade pode ser classificada como mediada por anticorpo ou mediada por célula. Três tipos de hipersensibilidade são mediados por anticorpo (tipos I a III), ao passo que o quarto é mediado por células (tipo IV). A hipersensibilidade ocorre em duas fases: a fase de sensibilização e a fase efetora. A sensibilização acontece após o encontro inicial com um antígeno; a fase efetora envolve a memória imunológica e resulta em patologia tecidual após encontro subsequente com o mesmo antígeno. 1. Tipo I – A hipersensibilidade imediata, ou do tipo I, é mediada pela IgE, com os sintomas geralmente ocorrendo minutos após o reencontro do paciente com o antígeno. A hipersensibilidade do tipo I resulta da ligação cruzada da IgE ligada à membrana nos basófilos sanguíneos ou mastócitos teciduais com o antígeno. Essa ligação cruzada causa desgranulação celular, liberando substâncias como histamina, leucotrienos e fator quimiotático do eosinófilos, que induzem anafilaxia, asma, febre do feno ou urticária nos indivíduos afetados (Figura 55-5). Uma reação de hipersensibilidade do tipo I grave, como a anafilaxia sistêmica (p. ex., a partir de picada de inseto, ingestão de determinados alimentos ou hipersensibilidade a fármacos) requer intervenção médica imediata. 2. Tipo II – A hipersensibilidade do tipo II resulta da formação de complexos antígeno-anticorpo entre o antígeno estranho e as imunoglobulinas IgM ou IgG. Um exemplo desse tipo de hipersensibilidade é a reação à transfusão de sangue, que pode ocorrer quando o sangue não é adequadamente testado. Os anticorpos pré-formados se ligam aos antígenos da membrana do eritrócito que ativam a cascata do complemento, gerando um complexo de ataque da membrana que lisa os eritrócitos transfundidos. Na

CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia

A

951

Bactérias

Epítopo

Região de ligação de antígeno

Região de dobra CH1 VH

Região determinante da complementariedade (CDR)

S–

–S Região Fc

–S-S– –S-S–

–S

-S

– CH2 CH3

CL

VL

B

C Receptor Fc

Opsonização

Macrófago

Ativação do complemento

Lise bacteriana

FiGurA 55-4 O anticorpo possui múltiplas funções. O anticorpo prototípico é formado por duas cadeias pesadas (H) e duas leves (L), cada qual subdividida nos domínios constante (CL, CH) e variável (VL, VH). A estrutura é mantida por pontes dissulfeto intracadeia e intercadeia. A. A CDR da porção de ligação de antígeno do anticorpo une-se ao determinante antigênico (epítopo) de forma análoga à chave e fechadura. B. Os complexos antígeno-anticorpo ativam o complemento para produzir componentes de complemento desdobrados que causam a lise bacteriana. C. A porção Fc dos anticorpos se liga aos receptores Fc nos fagócitos (p. ex., macrófagos, neutrófilos) e facilita a captação das bactérias (opsonização). doença hemolítica do recém-nascido, os anticorpos IgG anti-Rh produzidos por uma mãe Rh-negativa atravessam a placenta, ligam-se aos eritrócitos de um feto Rh-positivo e os danificam. A doença é evitada nas gestações subsequentes pela administração de anticorpos anti-Rh para a mãe no prazo de 24 a 48 horas a partir do parto (ver “Anticorpos imunossupressores”, adiante). A hipersensibilidade do tipo II também pode ser induzida por medicamento e pode ocorrer durante a administração de penicilina (por exemplo) para pacientes alérgicos. Nesses pacientes, a penicilina se liga aos eritrócitos ou a outros tecidos do hospedeiro para formar um neoantígeno, que provoca a produção de anticorpos capazes de induzir lise eritrocitária mediada por complemento. Em algumas circunstâncias, a administração subsequente do medicamento pode levar à anafilaxia sistêmica (hipersensibilidade do tipo I). 3. Tipo III – A hipersensibilidade do tipo III se deve à presença de níveis elevados de complexos antígeno-anticorpo na circulação,

que, por fim, se depositam nas membranas basais dos tecidos e vasos. O depósito de imunocomplexos ativa o complemento para produzir componentes com atividades anafilotóxicas e quimiotáticas (C5a, C3a, C4a), que aumentam a permeabilidade vascular e recrutam neutrófilos para o local com depósito do complexo. A deposição de complexo e a ação das enzimas líticas liberadas por neutrófilos podem gerar erupções cutâneas, glomerulonefrite e artrite nesses indivíduos. Quando os pacientes apresentam hipersensibilidade do tipo III contra um determinado antígeno, os sintomas clínicos costumam ocorrer 3 a 4 dias após a exposição ao antígeno. 4. Tipo IV: hipersensibilidades do tipo tardia – Diferentemente das hipersensibilidades de tipo I, II e III, a hipersensibilidade do tipo tardia (DTH, de delayed-type hypersensitivity) é mediada por células, e as respostas ocorrem 2 a 3 dias após a exposição ao antígeno sensibilizador. A DTH é provocada por células Th1 DTH antígeno-específicas e induz resposta

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

Fase de sensibilização

Célula B primitiva

Fase efetora

+IL-4,-5 Célula T auxiliar IgE liga-se aos receptores IgE Fcε nos mastócitos ou basófilos

Célula plasmática secretora de IgE A IgE é específica para o alérgeno

O alérgeno faz ligação cruzada com a IgE no mastócito (ou basófilo) e deflagra desgranulação e liberação de mediadores farmacológicos

Mediadores Efeitos Histamina Contração da musculatura Serotonina lisa Leucotrienos Vasodilatação Prostaglandinas Aumento da permeabilidade Bradicininas vascular Proteases Agregação plaquetária Fator quimiotático do eosinófilo Ativação do complemento Fator quimiotático do neutrófilo Secreção de muco

Sintomas clínicos Asma Rinite Exantemas cutâneos Anafilaxia local Anafilaxia sistêmica

FiGurA 55-5 Mecanismo da hipersensibilidade de tipo I. A exposição inicial ao alérgeno (fase de sensibilização) leva à produção de IgE por plasmócitos diferenciados de células B específicas para o alérgeno (não representadas). A IgE secretada liga-se aos receptores IgE-específicos (FcεR) nos basófilos sanguíneos e mastócitos teciduais. A reexposição ao alérgeno leva à ligação cruzada da IgE ligada à membrana (fase efetora). Essa ligação cruzada causa desgranulação dos grânulos citoplasmáticos e liberação de mediadores que induzem vasodilatação, contração da musculatura lisa e aumento da permeabilidade vascular. Esses efeitos levam aos sintomas clínicos característicos da hipersensibilidade do tipo I.

inflamatória local que causa lesão tecidual caracterizada por influxo de células inflamatórias inespecíficas para o antígeno, principalmente macrófagos. Essas células são recrutadas sob a influência de citocinas produzidas pelas células Th1 (Figura 55-6), que são quimiotáticas para monócitos e para neutrófilos circulantes, induzem mielopoiese e ativam os macrófagos. Os macrófagos ativados são os principais responsáveis pela lesão tecidual associada à DTH. Embora sejam consideradas deletérias, as respostas de DTH são muito efetivas na eliminação de infecções causadas por patógenos intracelulares como Mycobacterium tuberculosis e espécies de Leishmania. As manifestações clínicas da DTH incluem hipersensibilidades à tuberculina e de contato. Confirma-se exposição à tuberculose com um teste cutâneo de DTH. As respostas são ditas positivas quando há eritema e induração causados por acúmulo dos macrófagos e de células T DTH (TDTH) no local de injeção da tuberculina. O toxicodendro (sumagre venenoso) é a causa mais comum de hipersensibilidade de contato, na qual o pentadecacatecol, a substância química lipofílica no toxicodendro, modifica o tecido celular e resulta em resposta de célula T DTH.

Autoimunidade A doença autoimune surge quando o corpo monta uma resposta imune contra si próprio em razão de falha em diferenciar os tecidos próprios e as células de antígenos estranhos (não próprios) ou à perda da autotolerância. Esse fenômeno deriva da ativação de linfócitos T e B autorreativos, que geram respostas imunes mediadas por células ou humorais direcionadas contra antígenos próprios. As consequências patológicas dessa reatividade são diversos tipos de doenças autoimunes. As doenças autoimunes são altamente complexas em razão da genética do MHC, das condições ambientais, das patologias infecciosas e de regulação imune disfuncional. Entre os exemplos dessas doenças estão artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla e diabetes melito insulino-dependente (diabetes tipo 1). Na artrite reumatoide, são produzidos anticorpos IgM (fatores reumatoides) que reagem com a porção Fc da IgG e podem formar imunocomplexos que ativam a cascata do complemento, provocando inflamação crônica de articulações e rins. No lúpus eritematoso sistêmico, são produzidos anticorpos contra DNA, histonas, eritrócitos, plaquetas e outros componentes celulares. Na esclerose múltipla e no diabetes tipo 1, o ataque autoimune celular destrói,

CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia

Fase efetora: contato secundário com o antígeno

Fase de sensibilização: contato inicial com o antígeno IL-1

Receptor de IL-2

Alérgeno CD4

IL-2

TCR Célula T auxiliar (TH1) MHC de classe II

TDTH

Citocinas

IL-8 MIF MCP

IL-2

Proliferação e diferenciação

IFN-γ TNF-β

IL-1

TDTH de memória

Efeitos

Quimiotaxia de macrófagos Ativação dos macrófagos (aumento das atividades fagocítica e microbicida)

Indução da mielopoiese de precursores de IL-3 GM-CSF macrófagos e neutrófilos

IL-2

APC (p. ex., macrófago, célula de Langerhans)

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Macrófago

IL-8 TNF-α MIP

Quimiotaxia e extravasamento dos macrófagos

FiGurA 55-6 Mecanismo da hipersensibilidade tipo IV (DTH). Na fase de sensibilização, o alérgeno processado (p. ex. o toxicodendro) é apresentado às células TH1 CD4 por APC em associação com o MHC de classe II. As células T são induzidas a expressar os receptores de IL-2 e são estimuladas a proliferar e a se diferenciar em células TDTH de memória. O contato secundário com o antígeno deflagra a fase efetora, na qual as células TDTH liberam citocinas que atraem e ativam macrófagos e neutrófilos inflamatórios inespecíficos. Essas células apresentam aumento de atividades fagocítica e microbicida e liberam grandes quantidades de enzimas líticas que causam extensa lesão tecidual. respectivamente, a mielina que circunda as células nervosas e as células β da ilhota pancreática produtoras de insulina. No diabetes tipo 1, acredita-se que as células T CD4 DTH ativadas, que se infiltram nas ilhotas de Langerhans e reconhecem os próprios peptídeos da célula β da ilhota, produzam citocinas que estimulam os macrófagos a produzir enzimas líticas, que destroem as células β da ilhota. Autoanticorpos direcionados contra antígenos da célula β da ilhota são produzidos, mas não contribuem de maneira significativa para a doença. Diversos mecanismos foram propostos para explicar a autoimunidade: 1. Exposição de antígenos previamente sequestrados do sistema imune (p. ex., proteína do cristalino, proteína básica da mielina) aos linfócitos T autorreativos. 2. Mimetismo molecular por patógenos invasores e, neste caso, as reações imunes seriam dirigidas para determinantes antigênicos nos patógenos compartilhados por epítopos idênticos ou similares no tecido normal do hospedeiro. Esse fenômeno ocorre na febre reumática após infecção por Streptococcus pyogenes, na qual acredita-se que a lesão cardíaca tenha origem em resposta imune direcionada contra antígenos estreptocócicos compartilhados com o músculo cardíaco. A etiologia viral sugerida das doenças autoimunes tem sido atribuída às respostas imunes (tanto mediadas por células como humorais) dirigidas contra epítopos virais que mimetizam antígenos próprios. 3. Expressão inadequada de moléculas MHC de classe II nas membranas de células que normalmente não expressam o MHC de classe II (p. ex., células β das ilhotas pancreáticas). A expressão aumentada de MHC II pode aumentar a apresentação de peptídeos próprios para as células T auxiliares, que, por sua vez, induzem as células CTL, TDTH e os linfócitos B, que reagem contra antígenos próprios.

Doenças de imunodeficiência As doenças de imunodeficiência resultam de função inadequada no sistema imune; as consequências incluem aumento da suscetibilidade às infecções e maior duração e gravidade da doença. As doenças de imunodeficiência são congênitas ou têm origem em fatores extrínsecos, como infecções bacterianas ou virais ou tratamento medicamentoso. Os indivíduos afetados, com frequência, sucumbem às infecções provocadas por organismos oportunistas de baixa patogenicidade para o hospedeiro imunocompetente. Os exemplos de doenças de imunodeficiência congenitamente adquiridas incluem agamaglobulinemia ligada ao X, síndrome de DiGeorge e imunodeficiência combinada severa (IDCS) devido à deficiência de adenosina-desaminase (ADA). A agamaglobulinemia ligada ao X é uma doença que afeta o sexo masculino e se caracteriza por falha dos linfócitos B imaturos em amadurecer em plasmócitos produtores de anticorpos. Esses indivíduos são suscetíveis a infecções bacterianas recorrentes, embora as respostas celulares contra vírus e fungos estejam preservadas. A síndrome de DiGeorge decorre de ausência de desenvolvimento do timo, resultando em redução das respostas de células T (TDTH, CTL), ao passo que a resposta humoral permanece funcional, mas não se beneficia da ajuda das células T. A enzima ADA normalmente impede o acúmulo da desoxi-ATP tóxica nas células. A desoxi-ATP é particularmente tóxica para os linfócitos e leva à morte das células T e B. A ausência da enzima resulta, por conseguinte, na IDCS. A infusão da enzima purificada (pegademase, de fontes bovinas) e a transferência de linfócitos modificados para o gene da ADA foram utilizadas com sucesso para tratar essa doença. A Aids representa o exemplo clássico de doença de imunodeficiência causada por infecção viral extrínseca, nesse caso

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Fármacos quimioterápicos

o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Esse vírus apresenta forte tropismo pelas células T auxiliares CD4; essas células são depletadas, originando aumento da frequência de infecções oportunistas e neoplasias nos indivíduos afetados. A Aids também se caracteriza por desequilíbrio nas células Th1 e Th2, sendo que as proporções das células e suas funções são desviadas no sentido da Th2. Isso resulta em perda da atividade do linfócito T citotóxico, perda da hipersensibilidade tardia e hipergamaglobulinemia.

„ terAPiA imunossuPressorA Os agentes imunossupressores se mostraram muito úteis para minimizar a ocorrência ou o impacto dos efeitos deletérios das respostas imunes exageradas ou inadequadas. Infelizmente, esses fármacos também têm potencial de causar doença e de aumentar o risco de infecção e de neoplasias.

glicocorticoides Os glicocorticoides (corticosteroides) foram os primeiros agentes hormonais reconhecidos como portadores de propriedades

linfolíticas. A administração de qualquer glicocorticoide reduz o tamanho e o conteúdo tumoral dos linfonodos e do baço, embora esses fármacos não possuam qualquer efeito tóxico sobre as células-tronco mieloides ou eritroides em proliferação na medula óssea. Acredita-se que os glicocorticoides interfiram com o ciclo celular das células linfoides ativadas. Seu mecanismo de ação é descrito no Capítulo 39. Os glicocorticoides são bastante citotóxicos para determinados subgrupos de células T, mas seus efeitos imunológicos provavelmente ocorrem em razão de sua capacidade de modificar as funções celulares e não à citotoxicidade direta. Embora a imunidade celular seja mais afetada que a humoral, a resposta primária de anticorpos pode ser reduzida, sendo que, com o uso continuado, as respostas de anticorpos estabelecidas de forma prévia também são diminuídas. Além disso, a administração contínua de corticosteroide aumenta a taxa catabólica fracionada da IgG, a principal classe de anticorpos imunoglobulínicos, reduzindo, assim, a concentração efetiva de anticorpos específicos. A hipersensibilidade de contato mediada por células T DTH, por exemplo, costuma ser suprimida pela terapia com glicocorticoides. Os glicocorticoides são utilizados em uma ampla variedade de patologias (Tabela 55-1). Acredita-se que as propriedades imunossupressoras e anti-inflamatórias desses fármacos

TABeLA 55-1 indicações clínicas dos fármacos imunossupressores origem

Agentes imunofarmacológicos utilizados

resposta

Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)

Prednisona,1 vincristina, ocasionalmente ciclofosfamida, mercaptopurina ou azatioprina; comumente gamaglobulina em dose alta, imunoadsorção plasmática ou troca de plasma

Geralmente boa

Anemia hemolítica autoimune

Prednisona,1 ciclofosfamida, clorambucila, mercaptopurina, azatioprina, gamaglobulina em dose alta

Geralmente boa

Glomerulonefrite aguda

Prednisona,1 mercaptopurina, ciclofosfamida

Geralmente boa

Anticorpos adquiridos para o fator XIII

Ciclofosfamida mais fator XIII

Geralmente boa

Distúrbios teciduais autorreativos (doenças autoimunes)2

Prednisona, ciclofosfamida, metotrexato, interferona-α e -β, azatioprina, ciclosporina, infliximabe, etanercepte, adalimumabe

Frequentemente boa, variável

Imunoglobulina Rho(D)

Excelente

Renal

Ciclosporina, azatioprina, prednisona, ALG, OLKT3, tacrolimo, basiliximabe,3 daclizumabe,3 sirolimo

Muito boa

Coração

Ciclosporina, azatioprina, prednisona, ALG, OLKT3, tacrolimo, basiliximabe,3 daclizumabe,3 sirolimo

Boa

Doenças autoimunes

Doença isoimune Doença hemolítica do recém-nascido Transplante de órgão

Fígado

Ciclosporina, prednisona, azatioprina, tacrolimo, sirolimo

Razoável

Medula óssea

Ciclosporina, ciclofosfamida, prednisona, metotrexato, ALG

Boa

Stents coronarianos

Sirolimo (stent impregnado)

Boa

Degeneração macular neovascular

Ranibizumabe (aprovado), bevacizumabe (não aprovado)

Razoável

Prevenção da proliferação celular

1

Fármacos de escolha.

2

Incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerodermia, dermatomiosite, doença mista do tecido conectivo, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, hepatite ativa crônica, nefrose lipoide e doença inflamatória intestinal. 3

Basiliximabe e daclizumabe estão aprovados apenas para uso em transplante renal.

CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia

contribuam para seus efeitos benéficos em doenças como púrpura trombocitopênica idiopática e artrite reumatoide. Os glicocorticoides modulam as reações alérgicas e são úteis no tratamento de doenças como asma ou para pré-medicação de outros agentes (p. ex., hemoderivados, quimioterapia) que poderiam causar respostas imunes indesejáveis. Os glicocorticoides representam a terapia imunossupressora de primeira linha para receptores de transplante de órgão sólido e de células-tronco hematopoiéticas, com resultados variáveis. As toxicidades da terapia com glicocorticoides em longo prazo podem ser graves e são discutidas no Capítulo 39.

inibidores dA cAlcineurinA Ciclosporina A ciclosporina (ciclosporina A, CSA) é um agente imunossupressor com eficácia no transplante de órgãos humanos, no tratamento da doença do enxerto versus hospedeiro (DEVH) após transplante de células-tronco hematopoiéticas e no tratamento de distúrbios autoimunes selecionados. A ciclosporina é um antibiótico peptídico que parece atuar em um estágio inicial na diferenciação das células T induzida por receptor de antígeno e que bloqueia sua ativação. A ciclosporina se liga à ciclofilina, membro de uma classe de proteínas intracelulares chamadas de imunofilinas. Ciclosporina e ciclofilina formam um complexo que inibe uma fosfatase citoplasmática, a calcineurina, necessária para a ativação de um fator de transcrição específico de células T. O fator de transcrição, NF-AT, está envolvido na síntese das interleucinas (p. ex., IL-2) por células T ativadas. Estudos in vitro indicaram que a ciclosporina inibe a transcrição do gene da IL-2, da IL-3, da IFN-γ e de outros fatores produzidos pelas células T estimuladas por antígeno, mas não bloqueia o efeito desses fatores sobre as células T estimuladas, nem bloqueia a interação com o antígeno. A ciclosporina pode ser administrada por via intravenosa ou oral, embora seja absorvida de forma lenta e incompleta (20 a 50%). O fármaco absorvido é metabolizado principalmente pelo sistema de enzima P450 3A no fígado, o que resulta em múltiplas interações medicamentosas. Essa propensão à interação medicamentosa contribui para a significativa variabilidade da biodisponibilidade interpacientes, de modo que a ciclosporina requer ajustes de dose a cada paciente com base nos níveis sanguíneos no estado de equilíbrio e nas faixas terapêuticas desejadas para o fármaco. A solução oftálmica de ciclosporina atualmente está disponível para tratar a síndrome do olho seco grave, bem como para a DEVH ocular. A ciclosporina inalada está sendo investigada para uso no transplante de pulmão. As toxicidades são numerosas e incluem nefrotoxicidade, hipertensão, hiperglicemia, disfunção hepática, hiperpotassemia, alteração do estado mental, convulsões e hirsutismo. A ciclosporina causa poucos efeitos tóxicos na medula óssea. Embora se tenha observado aumento da incidência de linfoma e de outros cânceres (sarcoma de Kaposi, câncer de pele) nos receptores de transplante tratados com ciclosporina, outros agentes imunossupressores também podem predispor receptores ao câncer. Algumas evidências sugerem que tumores podem surgir após tratamento com ciclosporina, porque o fármaco induz o TGF-β, que promove invasão e metástase tumoral. A ciclosporina pode ser utilizada de forma isolada ou em combinação com outros imunossupressores, principalmente os glicocorticoides. Ela tem sido usada como imunossupressor

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único para transplante cadavérico de rim, pâncreas e fígado, tendo se mostrado muito útil também no transplante cardíaco. Em combinação com metotrexato, a ciclosporina forma o esquema profilático padrão para evitar a DEVH após transplante de células-tronco alogênico. A ciclosporina também mostrou-se útil em vários distúrbios autoimunes, inclusive uveíte, artrite reumatoide, psoríase e asma. Sua combinação com agentes mais modernos tem demonstrado considerável eficácia em quadros clínicos e experimentais nos quais se faz necessária imunossupressão efetiva e menos tóxica. Novas formulações de ciclosporina têm sido desenvolvidas com melhora na adesão do paciente ao tratamento (comprimidos menores e com melhor sabor) e aumento da biodisponibilidade.

Tacrolimo O tacrolimo (FK 506) é um antibiótico macrolídeo imunossupressor produzido pelo Streptomyces tsukubaensis. O medicamento não está quimicamente relacionado com a ciclosporina, mas seus mecanismos de ação são similares. Ambos os fármacos se ligam às peptidilpropil-isomerases citoplasmáticas que são abundantes em todos os tecidos. Enquanto a ciclosporina se liga à ciclofilina, o tacrolimo se liga à imunofilina proteína de ligação FK (FKBP, de FK-binding protein). Ambos os complexos inibem a calcineurina, necessária para a ativação do fator de transcrição específico para célula T NF-AT. Com base no peso, o tacrolimo é 10 a 100 vezes mais potente que a ciclosporina na inibição das respostas imunes. O tacrolimo é utilizado para as mesmas indicações que a ciclosporina, em particular no transplante de órgãos e de células-tronco. Estudos multicêntricos nos Estados Unidos e na Europa indicam que as sobrevidas tanto do enxerto como do paciente são similares para os dois fármacos. O tacrolimo se mostrou efetivo para prevenção de rejeição em pacientes com transplante de órgão sólido, mesmo após insucesso da terapia padrão de rejeição, incluindo anticorpos anti-células T. Atualmente é considerado um agente profilático padrão (geralmente em combinação com metotrexato ou micofenolato de mofetila) para DEVH. O tacrolimo pode ser administrado por via oral ou intravenosa. A meia-vida da forma intravenosa é de cerca de 9 a 12 horas. Como a ciclosporina, o tacrolimo é metabolizado principalmente pelas enzimas P450 no fígado, com potencial para interações medicamentosas. A dose é determinada pelo nível sanguíneo mínimo no estado de equilíbrio. Seus efeitos tóxicos são semelhantes àqueles da ciclosporina e incluem nefrotoxicidade, neurotoxicidade, hiperglicemia, hipertensão, hiperpotassemia e queixas gastrintestinais. Em razão da efetividade do tacrolimo sistêmico em algumas doenças dermatológicas, há atualmente disponível uma preparação tópica. A pomada de tacrolimo é usada hoje na terapia da dermatite atópica e da psoríase.

inibidores do sinAl de ProliferAçÃo Em uma nova classe de agentes imunossupressores denominada inibidores do sinal de proliferação (PSI, de proliferation-signal inhibitors) estão o sirolimo (rapamicina) e seu derivado everolimo. O mecanismo de ação dos PSI difere daquele dos inibidores da calcineurina. Os PSI se ligam à imunofilina circulante proteína 12 de ligação do FK506 resultando em um complexo ativo que bloqueia o alvo molecular da rapamicina

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Fármacos quimioterápicos

(mTOR). O mTOR é um componente essencial de uma complexa via de sinalização intracelular envolvida nos processos celulares como crescimento e proliferação da célula, angiogênese e metabolismo. Dessa maneira, o bloqueio do mTOR pode, por fim, levar à inibição da proliferação da célula T derivada da interleucina. Ambos everolimo e sirolimo também podem inibir a proliferação de células B e a produção de imunoglobulina. O sirolimo está disponível apenas em apresentação de uso oral. Sua meia-vida é de aproximadamente 60 horas, ao passo que a do everolimo é de cerca de 43 horas. Ambos os fármacos são rapidamente absorvidos, e a eliminação é similar àquela da ciclosporina e do tacrolimo, sendo substratos para o citocromo P450 3A e para a glicoproteína P. Portanto, podem ocorrer interações medicamentosas significativas. Por exemplo, o uso com ciclosporina pode aumentar os níveis plasmáticos do sirolimo e do everolimo, de modo que essas substâncias precisam ser monitoradas. Os limites para a dose alvo desses fármacos variam em função da indicação clínica. O sirolimo tem sido utilizado efetivamente isolado e em combinação com outros imunossupressores (corticosteroides, ciclosporina, tacrolimo e micofenolato de mofetila [MMF]) para evitar rejeição de aloenxertos de órgãos sólidos. Ele é empregado para profilaxia e tratamento da DEVH, aguda e crônica, refratária a esteroides, em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas. O sirolimo tópico também é empregado em alguns distúrbios dermatológicos e, em combinação com a ciclosporina, no tratamento da uveorretinite. Recentemente, demonstrou-se que os stents coronarianos com eluição de sirolimo reduzem a taxa de re-estenose e outros eventos cardíacos adversos em pacientes com doença arterial coronariana grave. O everolimo é o fármaco que, mais recentemente, demonstrou eficácia clínica semelhante à do sirolimo em receptores de transplante de órgão sólido. O everolimo está sendo investigado como agente terapêutico adicional para tratamento da vasculopatia crônica de aloenxerto cardíaco. Entre as possíveis toxicidades dos PSI estão mielossupressão profunda (principalmente trombocitopenia), hepatotoxicidade, diarreia, hipertrigliceridemia, pneumonite e cefaleia. Como a nefrotoxicidade é uma grande preocupação quando se administram inibidores da calcineurina, e considerando que a toxicidade renal é menos comum com os PSI, tem havido interesse crescente no uso precoce desses últimos agentes. No entanto, o seu uso crescente nos esquemas de transplante de células-tronco para profilaxia da DEVH revelou maior incidência de síndrome hemolítico-urêmica, principalmente quando combinado com o tacrolimo.

micofenolAto de mofetilA (mmf) O MMF é um derivado semissintético do ácido micofenólico, isolado a partir do bolor Penicillium glaucus. In vitro, o medicamento inibe as respostas dos linfócitos T e B, inclusive as respostas mitogênica e linfocitária mista, provavelmente por meio de inibição da síntese de purinas. O MMF é hidrolisado em ácido micofenólico, a molécula imunossupressora ativa, e é sintetizado e administrada como MMF para aumento da biodisponibilidade. O micofenolato de mofetila está disponível nas formas oral e intravenosa. A forma oral é rapidamente metabolizada em ácido micofenólico. Embora o sistema do citocromo P450 3A não esteja envolvido, ainda ocorrem algumas interações medicamentosas. Os níveis plasmáticos do fármaco são monitorados frequentemente.

O MMF é usado em pacientes de transplante de órgãos sólidos para rejeição refratária e, em combinação com a prednisona, como alternativa para a ciclosporina ou o tacrolimo nos pacientes que não toleram esses fármacos. Suas propriedades antiproliferativas o tornam o fármaco de primeira linha para prevenção ou redução da vasculopatia crônica em aloenxerto nos receptores de transplante cardíaco. O MMF é usado para profilaxia e tratamento da DEVH, tanto aguda como crônica, nos pacientes de transplante de células-tronco hematopoiéticas. As aplicações imunossupressoras mais modernas para o MMF incluem nefrite lúpica, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal e alguns distúrbios dermatológicos. As toxicidades incluem distúrbios gastrintestinais (náuseas e vômitos, diarreia, dor abdominal), cefaleia, hipertensão e mielossupressão reversível (principalmente neutropenia).

tAlidomidA A talidomida é um agente sedativo por via oral retirado do mercado nos anos de 1960 em razão dos seus desastrosos efeitos teratogênicos quando usado durante a gravidez. Contudo, a talidomida tem ações imunomoduladoras significativas e, atualmente, está em uso ativo ou em ensaios clínicos para mais de 40 doenças distintas. A talidomida inibe a angiogênese e possui efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores. Ela inibe o TNF-α, reduz a fagocitose por neutrófilos, aumenta a produção de IL-10, altera a expressão da molécula de adesão e aumenta a imunidade celular por interações com as células T. As complexas ações da talidomida continuam a ser estudadas, à medida que sua utilização clínica evolui. Atualmente, a talidomida é usada no tratamento do mieloma múltiplo quando do diagnóstico inicial e para a doença recorrente-refratária. Em geral, os pacientes mostram sinais de resposta em 2 a 3 meses a partir do início da administração, com taxas de resposta de 20 a 70%. Quando combinada com a dexametasona, as taxas de resposta no mieloma chegam a 90% ou mais em alguns estudos. Muitos pacientes apresentam respostas duradouras – até 12 a 18 meses na doença refratária e até mesmo por mais tempo em alguns pacientes tratados por ocasião do diagnóstico. O sucesso da talidomida no mieloma levou a inúmeros ensaios clínicos em outras patologias, como síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda e DEVH, bem como em tumores sólidos como câncer de cólon, carcinoma de células renais, melanoma e câncer de próstata, com resultados variados até o momento. A talidomida foi usada por muitos anos no tratamento de algumas manifestações da hanseníase e foi reintroduzida nos Estados Unidos para tratar eritema nodoso hansênico; também é útil no controle das manifestações cutâneas do lúpus eritematoso. O perfil de efeitos adversos da talidomida é extenso. A toxicidade mais importante é a teratogenicidade. Por causa desse efeito, a prescrição e o uso desse fármaco são rigorosamente regulados pelo fabricante. Os outros efeitos adversos da talidomida incluem neuropatia periférica, constipação, exantemas, fadiga, hipotireoidismo e risco aumentado de trombose vensosa profunda. A trombose é suficientemente frequente, em particular na população com neoplasia hematológica, para que a maioria dos pacientes receba algum tipo de anticoagulante quando se inicia o tratamento com a talidomida. Em razão do perfil grave de toxicidade desse fármaco, esforços têm sido envidados para o desenvolvimento de análogos. Os derivados imunomoduladores da talidomida são denominados

CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia

IMiDs. Alguns IMiDs são muito mais potentes que a talidomida na regulação de citocinas e nos efeitos sobre a proliferação de células T. A lenalidomida é um IMiD de uso oral que, nos estudos em animais e in vitro, mostrou-se semelhante à talidomida em sua ação, porém com menor toxicidade, em especial quanto à teratogenicidade. A lenalidomida foi aprovada pela FDA quando ensaios demonstraram sua efetividade no tratamento da síndrome mielodisplásica com a deleção do cromossomo 5q31. Ensaios clínicos usando lenalidomida no tratamento de mieloma múltiplo demonstraram eficácia semelhante, levando a sua aprovação para uso no mieloma primário e recorrente/ refratário. A pomalidomida (anteriormente codificada como CC-4047) é o mais recente IMiD de uso oral a ser aprovado pela FDA. Assim como os demais IMiDs, ela tem diversos mecanismos de ação incluindo atividade antiangiogênica, inibição do TNF-α, e estimulação da apoptose e da atividade citotóxica de células T. A maior parte dos ensaios clínicos com a pomalidomida teve como alvo pacientes com mieloma múltiplo recorrente-refratário, indicação para a qual o fármaco foi aprovado pela FDA em 2013. Ambas lenalidomida e pomalidomida têm perfil de efeitos colaterais semelhante ao da talidomida.

Agentes citotóxicos Azatioprina A azatioprina é um profármaco da mercaptopurina e, assim como a mercaptopurina, funciona como antimetabólito (ver Capítulo 54). Embora sua ação seja presumivelmente mediada pela conversão em mercaptopurina e metabólitos adicionais, a azatioprina tem sido mais utilizada do que a mercaptopurina para imunossupressão em seres humanos. Esses agentes são prototípicos do grupo dos fármacos imunossupressores citotóxicos denominados antimetabólitos, sendo que muitos outros agentes que eliminam células proliferativas parecem funcionar em um nível similar na resposta imune. A azatioprina é bem absorvida no trato gastrintestinal e é metabolizada principalmente em mercaptopurina. A xantina-oxidase desdobra grande parte do material ativo em ácido 6-tioúrico para excreção na urina. Após a administração da azatioprina, pequenas quantidades do fármaco inalterado e de mercaptopurina também são excretadas pelo rim, e é possível haver aumento de até duas vezes na toxicidade nos pacientes anéfricos ou anúricos. Como grande parte da inativação do fármaco depende da xantina-oxidase, os pacientes que também estejam sendo tratados com alopurinol (ver Capítulos 36 e 54) para controle de hiperuricemia devem ter a dose de azatioprina reduzida para um quarto a um terço da quantidade usual, de modo a evitar toxicidade excessiva. A azatioprina e a mercaptopurina parecem produzir imunossupressão por interferência com o metabolismo da purina do ácido nucleico, nas etapas que são necessárias para a onda de proliferação de células linfoides que sucede a estimulação antigênica. Assim, os análogos da purina são agentes citotóxicos que destroem as células linfoides estimuladas. Embora a síntese continuada de RNA mensageiro seja necessária para a síntese sustentada de anticorpos pelos plasmócitos, esses análogos parecem ter menos efeito sobre esse processo do que sobre a síntese de ácido nucleico nas células em proliferação. A imunidade celular e as respostas primária e secundária de anticorpos séricos podem ser bloqueadas por esses agentes.

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A azatioprina e a mercaptopurina parecem ser benéficas para manutenção de aloenxertos renais e talvez tenham valor no transplante de outros tecidos. Esses antimetabólitos também têm sido usados com algum sucesso no tratamento de pacientes com glomerulonefrite aguda, no componente renal do LES e em alguns casos de artrite reumatoide, doença de Crohn e esclerose múltipla. Os fármacos ocasionalmente foram usados na púrpura trombocitopênica idiopática resistente à prednisona e nas anemias hemolíticas autoimunes. O principal efeito tóxico da azatioprina e da mercaptopurina é a supressão da medula óssea, em geral manifestada como leucopenia, embora possam ocorrer anemia e trombocitopenia. Ocorrem erupções cutâneas, febre, náuseas e vômitos e, por vezes, diarreia, com os sintomas gastrintestinais sendo percebidos principalmente com doses mais altas. A disfunção hepática, manifesta por níveis séricos muito elevados de fosfatase alcalina e icterícia leve, ocorre ocasionalmente, em especial nos pacientes com disfunção hepática preexistente.

Ciclofosfamida O agente alquilante ciclofosfamida é um dos fármacos imunossupressores mais eficazes disponíveis. A ciclofosfamida destrói as células linfoides em proliferação (ver Capítulo 54), mas também parece alquilar algumas células em repouso. Observou-se que doses muito altas (p. ex., > 120 mg/kg por via intravenosa durante vários dias) podem induzir uma aparente tolerância específica a um novo antígeno quando o fármaco é administrado junto ou pouco tempo após esse antígeno. Em doses menores, a ciclofosfamida tem sido eficaz contra distúrbios autoimunes (inclusive lúpus eritematoso sistêmico) e nos pacientes com anticorpos adquiridos para o fator XIII e síndromes hemorrágicas, anemia hemolítica autoimune, aplasia pura da série vermelha induzida por anticorpo e granulomatose de Wegener. O tratamento com doses altas de ciclofosfamida implica risco considerável de pancitopenia e de cistite hemorrágica, sendo, portanto, geralmente combinado com procedimentos de salvamento de células-tronco (transplante). Embora a ciclofosfamida pareça induzir tolerância para enxertos de medula ou de células imunes, sua utilização não impede a DEVH subsequente, que pode ser grave ou letal quando o doador apresenta histocompatibilidade cruzada inadequada (apesar da imunossupressão intensa induzida por altas doses de ciclofosfamida). O fármaco também pode causar cistite hemorrágica, que pode ser prevenida ou tratada com mesna. Os demais efeitos colaterais da ciclofosfamida são náuseas, vômitos, toxicidade cardíaca e distúrbios eletrolíticos.

inibidores da síntese de pirimidina A leflunomida é um profármaco de um inibidor da síntese de pirimidina. A teriflunomida é o principal metabólito ativo da leflunomida. Ambas inibem, de forma reversível, a enzima mitocondrial di-hidroorotato desidrogenase envolvida na síntese da pirimidina, o que, em última análise, resulta em redução na ativação de linfócitos. Elas têm atividade anti-inflamatória, além de propriedades imunomoduladoras. A leflunomida é ativa por via oral, sendo que o metabólito ativo apresenta meia-vida longa de várias semanas. Assim, o fármaco deve ser iniciado com uma dose de ataque, mas pode ser administrado uma vez ao dia depois de atingir o estado de equilíbrio. A leflunomida no momento está aprovada apenas para tratamento de artrite reumatoide, embora haja estudos em

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andamento combinando a leflunomida com o micofenolato de mofetila para vários distúrbios cutâneos autoimunes e inflamatórios, assim como para preservação de aloenxertos em transplante de órgão sólido. A leflunomida também parece (a partir de dados em murinos) ter atividade antiviral. Os efeitos tóxicos incluem elevação das enzimas hepáticas com algum risco de lesão hepática e de comprometimento renal. Os pacientes com doença hepática grave não devem ser tratados com leflunomida. Esse fármaco é teratogênico e contraindicado na gravidez. Foram relatados efeitos cardiovasculares (angina, taquicardia) com baixa frequência. A teriflunomida está aprovada pela FDA para tratamento de esclerose múltipla recorrente-remitente. Embora tenha efeito imunomodulador, o mecanismo de ação exato no tratamento da esclerose múltipla não está esclarecido. A hipótese é que reduza o número de linfócitos ativados no sistema nervoso central. Trata-se de medicamento para administração oral, uma vez ao dia, que, diferentemente da leflunomida, não requer dose de ataque. O perfil de efeitos colaterais da teriflunomida é semelhante ao da leflunomida, e o medicamento está contraindicado em gestantes e em portadores de doença hepática grave. A incidência de neutropenia em pacientes que fazem uso do medicamento é de 15%, e 10% dos pacientes apresentam redução na contagem de plaquetas.

Hidroxicloroquina A hidroxicloroquina é um agente antimalárico com propriedades imunossupressoras. Acredita-se que ela suprima o processamento de antígeno intracelular e o carregamento de peptídeos nas moléculas MHC de classe II ao aumentar o pH dos compartimentos lisossomal e endossomal, reduzindo, assim, a ativação de células T. Em razão dessas atividades imunossupressoras, a hidroxicloroquina é usada para tratar alguns distúrbios autoimunes (ver Capítulo 36), como artrite reumatoide e LES. Também tem sido utilizada para tratar e evitar a DEVH após transplante de células-tronco alogênicas.

outros agentes citotóxicos Outros agentes citotóxicos, inclusive metotrexato, vincristina, e citarabina (ver Capítulo 54), também possuem propriedades imunossupressoras. O metotrexato tem sido extensivamente utilizado na artrite reumatoide (ver Capítulo 36) e no tratamento da DEVH. Embora os outros agentes possam ser usados para a imunossupressão, sua utilização não foi tão ampla quanto a dos antagonistas da purina, e suas indicações para imunossupressão são menos definidas. O uso do metotrexato (que pode ser administrado por via oral) parece justificado nos pacientes com reações idiossincrásicas aos antagonistas da purina. O antibiótico dactinomicina também tem sido empregado com algum sucesso em caso de rejeição iminente de transplante renal. A vincristina parece ser bastante útil na púrpura trombocitopênica idiopática refratária à prednisona. Demonstrou-se que alcaloide da vinca correlato vimblastina previne a desgranulação de mastócitos in vitro ao se ligar com unidades de microtúbulos no interior da célula e evitar a liberação de histamina e outros compostos vasoativos. A pentostatina é um inibidor da adenosina-desaminase usado principalmente como agente antineoplásico para as neoplasias linfoides; produz linfopenia intensa. Na atualidade, esse fármaco é utilizado com frequência para a DEVH resistente a esteroides após transplante de células-tronco alogênico, bem como nos esquemas preparatórios antes desses transplantes, de modo a produzir imunossupressão intensa e evitar a rejeição do aloenxerto.

outros agentes Há três outros imunomoduladores aprovados pela FDA que são usados exclusivamente no tratamento de esclerose múltipla recorrente-remitente. O dimetil fumarato (DMF) é o metil éster do ácido fumárico. Seu mecanismo de ação exato não é conhecido, ainda que ele pareça ativar a via transcricional do fator nuclear (derivado de eritroide) tipo 2 (NFR-2). A ativação da via do NFR-2 resulta em redução do estresse oxidativo que contribui para a desmielinização; também parece ajudar a proteger as células nervosas da inflamação. O DMF é administrado por via oral. A linfopenia pode ser significativa e, portanto, deve-se manter monitoração regular da contagem de células sanguíneas e o medicamento deve ser evitado em caso de infecção ativa. No início do tratamento é comum haver rubor, que tende a ceder com o tempo. Outros efeitos adversos menos comuns são náuseas, diarreia, dor abdominal, elevação das enzimas hepáticas e eosinofilia. O acetato de glatirâmer (GA) é uma mistura de polipeptídeos sintéticos e quatro aminoácidos (l-ácido glutâmico, l-alanina, l-lisina e l-tirosina) em proporção molar fixa. Seu mecanismo de imunomodulação na esclerose múltipla não está esclarecido. Há estudos que sugerem que o GA infrarregula a resposta imune a antígenos mielínicos por meio de indução e ativação de células T supressoras que migram para o sisema nervoso central. É administrado na forma de injeção subcutânea (não intravenosa) com doses e esquemas variados. Entre os efeitos tóxicos estão hipersensibilidade e, raramente, lipoatrofia e necrose cutânea no local da injeção. Outros possíveis efeitos adversos são rubor, dor torácica, dispneia, constrição da garganta e palpitação, todos leves e autolimitados. O cloridrato de fingolimode (FH) é um modulador do receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P) ativo por via oral e derivado do metabólito fúngico miriocina. O receptor de S1P (subtipo 1) controla a liberação de linfócitos dos linfonodos e do timo. O FH é metabolizado a fosfato de fingolimode, que subsequentemente se liga ao receptor S1P e, eventualmente, reduz o número de linfócitos circulantes na periferia e no sistema nervoso central. Os receptores de S1P também estão expressos em neurônios e, assim, o FH talvez afete também os processos de neurodegeneração e gliose, além de mecanismos de reparo endógeno, assim como pode resultar em linfopenia para modificar a atividade da doença em pacientes com esclerose múltipla. O FH pode causar toxicidade cardíaca grave, incluindo bradicardia, prolongamento do intervalo QT e outras arritmias. Em razão dessas possíveis complicações, o fármaco requer monitoração cardíaca por 6 horas após a primeira dose administrada. O FH está contraindicado em pacientes com alguns quadros preexistentes como bloqueio cardíaco de grau II ou III, prolongamento de QTc, infarto do miocárdio recente ou insuficiência cardíaca. Outros efeitos adversos menos comuns são edema macular, aumento das enzimas hepáticas, cefaleia, diarreia e tosse. O medicamento é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450; assim, é preciso cautela ao utilizá-lo em combinação com outros medicamentos metabolizados da mesma maneira.

AnticorPos imunossuPressores O desenvolvimento da tecnologia do hibridoma por Milstein e Kohler, em 1975, revolucionou o campo dos anticorpos e aumentou, de forma radical, a pureza e a especificidade dos

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anticorpos empregados na clínica e para exames diagnósticos no laboratório. Os hibridomas são células B fundidas a plasmocitomas imortais que secretam anticorpos monoclonais específicos para um antígeno-alvo. A indústria farmacêutica emprega aparelhos de cultura em larga escala de hibridomas para produção de anticorpos monoclonais para utilização em exames diagnósticos e na clínica. Recentemente, a biologia molecular vem sendo empregada para o desenvolvimento de anticorpos monoclonais. Bibliotecas combinatoriais de cDNAs que codificam as cadeias leve e pesada da imunoglobulina expressas nas superfícies de bacteriófagos são triadas contra antígenos purificados. O resultado é um fragmento de anticorpo com especificidade e alta afinidade pelo antígeno de interesse. Essa técnica tem sido utilizada para desenvolver anticorpos específicos para vírus (p. ex., HIV), proteínas bacterianas, antígenos tumorais e, até mesmo, citocinas. Diversos anticorpos desenvolvidos dessa maneira estão aprovados pela FDA para uso em seres humanos. Outras técnicas de engenharia genética envolvem a produção de versões quiméricas e humanizadas de anticorpos monoclonais murinos, a fim de reduzir sua antigenicidade e aumentar a meia-vida do anticorpo no paciente. Os anticorpos murinos, administrados como tais para pacientes humanos, geram produção de anticorpos humanos anticamundongos (HAMA), que depuram as proteínas murinas originais com muita rapidez. A humanização envolve substituir a maior parte do anticorpo murino por regiões equivalentes humanas, ao mesmo tempo em que mantêm intactas apenas as regiões antígeno-específicas variáveis. Os anticorpos quiméricos murino-humanos possuem propriedades similares com substituição menos completa dos componentes murinos. A atual convenção de denominação para essas substâncias elaboradas utiliza o sufixo “-umabe” ou “-zumabe” para os anticorpos humanizados e “-imabe” ou “-ximabe” para os produtos quiméricos. Esses procedimentos têm sido bem-sucedidos na redução ou prevenção da produção de HAMA para muitos dos anticorpos discutidos adiante.

Anticorpos antilinfócito e antitimócito e moléculas quiméricas Antissoros direcionados contra linfócitos têm sido preparados esporadicamente há mais de 100 anos. Com o advento do transplante de órgãos humanos como opção terapêutica, a globulina antilinfocitária heteróloga (ALG, de heterologous antilymphocyte globulin) ganhou nova importância. A ALG e a globulina antitimocitário (ATG, de antithymocyte globulin) já estão sendo usadas clinicamente em muitos centros médicos, principalmente em programas de transplante. O antissoro costuma ser obtido por imunização de cavalos, carneiros ou coelhos com células linfoides humanas. A ALG age principalmente sobre pequenos linfócitos periféricos de vida longa que circulam entre o sangue e a linfa. Com a administração continuada, os linfócitos “timo-dependentes” (T) originários de folículos linfoides também são depletados, uma vez que, normalmente, participam do pool recirculante. Em consequência da destruição ou inativação de células T, ocorre comprometimento da hipersensibilidade tardia e da imunidade celular, ao passo que a formação de anticorpos humorais permanece relativamente intacta. A ALG e a ATG são úteis para suprimir determinados compartimentos maiores (i.e., células T) do sistema imune e desempenham uma função bem definida no tratamento dos transplantes de órgãos sólidos e de medula óssea.

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Anticorpos monoclonais dirigidos contra proteínas específicas da superfície celular, como CD2, CD3, CD25, CD40, e diversas integrinas influenciam de forma muito mais seletiva a função de subgrupos de células T. A alta especificidade desses anticorpos aumenta a seletividade e reduz a toxicidade do tratamento, além de alterar o curso de diversas doenças autoimunes distintas. No tratamento de transplantes, a ALG e os anticorpos monoclonais podem ser utilizados para indução de imunossupressão, tratamento da rejeição inicial e tratamento da rejeição resistente a esteroides. Houve algum sucesso no uso da ALG e da ATG mais ciclosporina para a preparação de receptores de transplante de medula óssea. Nesse procedimento, o receptor é tratado com ALG ou ATG em grandes doses por 7 a 10 dias antes do transplante das células da medula óssea do doador. A ALG parece destruir as células T no enxerto de medula do doador, com redução da probabilidade de síndrome do DEVH grave. Os efeitos colaterais da ALG são, em sua maioria, aqueles associados à injeção de uma proteína estranha. Frequentemente, ocorrem dor e eritema no local da injeção (hipersensibilidade do tipo III). Como a resposta humoral se mantém ativa no receptor, é possível haver reação cutânea e formação de anticorpos precipitantes contra a ALG estranha. Reações similares ocorrem com anticorpos monoclonais de origem murina causadas por liberação de citocinas por células T e monócitos. Têm-se observado reações anafiláticas e doença do soro contra ALG e anticorpos monoclonais murinos que, em geral, requerem suspensão do tratamento. Complexos de anticorpos do hospedeiro com a ALG equina podem sofrer precipitação nos glomérulos e causar doença renal.

imunoglobulina intravenosa (igiV) Uma outra abordagem para imunomodulação consiste no uso intravenoso de imunoglobulina humana policlonal. Essa preparação de imunoglobulina (comumente IgG) é feita de pools de milhares de doadores saudáveis, sendo que nenhum antígeno específico é o alvo do “anticorpo terapêutico”. Em vez disso, espera-se que o pool de diferentes anticorpos tenha efeito normalizador sobre a rede imune do paciente. A IgIV em doses altas (2 g/kg) se mostrou efetiva para diversas aplicações distintas, variando desde deficiência de imunoglobulina a distúrbios autoimunes, doença por HIV e transplante de medula óssea. Nos pacientes com doença de Kawasaki, demonstrou-se que a IgIV é segura e efetiva, reduzindo a inflamação sistêmica e evitando os aneurismas de artéria coronária. O tratamento também produziu boas respostas clínicas no lúpus eritematoso sistêmico e na púrpura trombocitopênica idiopática refratária. Os possíveis mecanismos de ação da IgIV incluem redução de células T auxiliares, diminuição na produção espontânea de imunoglobulina, bloqueio do receptor Fc, aumento do catabolismo de anticorpos e interações idiotípicas/ anti-idiotípicas com “anticorpos patológicos”. Embora seu mecanismo exato de ação ainda seja desconhecido, a IgIV traz benefícios clínicos inegáveis para muitos pacientes com diversas síndromes imunes.

imunoglobulina anti-rho(D) Um dos primeiros avanços importantes na imunofarmacologia foi o desenvolvimento da técnica para evitar a doença hemolítica do Rh do neonato. A técnica tem como base a observação de que uma resposta primária de anticorpos a um antígeno estranho pode ser bloqueada quando se administram passivamente

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anticorpos específicos para aquele antígeno no momento da exposição. A imunoglobulina Rho(D) é uma solução concentrada (15%) de IgG humana contendo título mais alto de anticorpos contra o antígeno Rho(D) do eritrócito. A sensibilização de mães Rh-negativas ao antígeno D costuma ocorrer no momento do nascimento de lactente Rho(D)-positivo ou Du-positivo, quando os eritrócitos fetais extravasam para a corrente sanguínea da mãe. A sensibilização também pode ocorrer as vezes com abortos ou gestações ectópicas. Nas gestações subsequentes, o anticorpo materno contra as células Rh-positivas é transferido para o feto durante o terceiro trimestre, levando ao desenvolvimento da eritroblastose fetal (doença hemolítica do recém-nascido). Quando uma injeção de anticorpo Rho(D) é administrada para a mãe nas primeiras 24 a 72 horas após o nascimento de lactente Rh-positivo, a resposta própria de anticorpos da mãe às células Rho(D)-positivas estranhas é suprimida, uma vez que os eritrócitos do lactente são depurados da circulação antes que a mãe possa gerar uma resposta de células B contra o Rho(D). Portanto, a mãe não produz células B de memória que possam ser ativadas em gestações subsequentes de feto Rho(D)-positivo. Nos casos em que a mãe foi tratada dessa maneira, não se observou doença hemolítica do recém-nascido em gestações subsequentes. Para que esse tratamento profilático seja bem-sucedido, a mãe deve ser Rho(D)-negativa e Du-negativa e não deve ter sido imunizada antes para o fator Rho(D). O tratamento também costuma ser aconselhado para mães Rh-negativas antes do parto, com 26 a 28 semanas de gestação, que tenha tido sangramentos, gestações ectópicas ou abortos, quando o tipo sanguíneo do feto não é conhecido. Nota: A imunoglobulina Rho(D) é administrada para a mãe e não deve ser fornecida ao lactente. A dose usual de imunoglobulina Rho(D) é de 2 mL por via intramuscular, contendo cerca de 300 mcg de IgG anti-Rho(D). As reações adversas são raras e consistem em desconforto local no área da injeção ou, raramente, elevação discreta da temperatura.

imunoglobulinas hiperimunes As imunoglobulinas hiperimunes são preparações de IgIV feitas a partir de pools de doadores humanos ou animais selecionados com altos títulos de anticorpos contra determinados antígenos de interesse, como vírus ou toxinas (ver também Apêndice I). Diversas IgIV hiperimunes estão disponíveis para tratamento de vírus sincicial respiratório, citomegalovírus, varicela zóster, herpes-vírus humano 3, vírus da hepatite B, raiva, tétano e superdosagem de digoxina. A administração intravenosa de globulinas hiperimunes é a transferência passiva de altos títulos de anticorpos que reduzem o risco ou a gravidade da infecção. A globulina hiperimune para raiva é injetada ao redor da ferida e administrada por via intramuscular. A globulina hiperimune para tétano é administrada por via intravenosa quando indicada para a profilaxia. As globulinas hiperimunes para cascavel e cobra coral (antivenenos) são de origem equina ou ovina e são efetivas para as cascaveis das Américas do Norte e do Sul e algumas cobras corais (mas não para a cobra coral do Arizona). Os antivenenos equinos e ovinos estão disponíveis para acidentes ofídicos por cascaveis, mas somente o antiveneno equino está disponível para a picada da cobra coral. Há disponível um antiveneno equino para o escorpião casca do Arizona (Centruroides sculpturatus) (Fab)′2. Essa preparação previne as manifestações neurológicas produzidas pela toxina do escorpião e geralmente é utilizada em crianças menores e lactentes.

AnticorPos monoclonAis (mAb) A evolução na capacidade de manipular genes de imunoglobulinas resultou no desenvolvimento de muitos anticorpos monoclonais humanizados e quiméricos dirigidos a alvos terapêuticos. Como descrito anteriormente, os únicos elementos murinos dos MAB humanizados são as regiões determinantes da complementaridade nos domínios variáveis das cadeias pesada e leve da imunoglobulina. Essas regiões são responsáveis principalmente pela capacidade de ligação ao antígeno dos anticorpos. Em geral, os anticorpos quiméricos contêm regiões variáveis murinas de ligação ao antígeno e regiões constantes humanas. A seguir, são mostradas breves descrições sobre os anticorpos fabricados que foram aprovados para uso clínico.

Anticorpos monoclonais antitumorais O alentuzumabe é uma IgG1 humanizada com uma cadeia capa (κ) que se liga ao CD52 encontrado em linfócitos T e B normais e malignos, células NK, monócitos, macrófagos e uma pequena população de granulócitos. O alentuzumabe foi previamente aprovado para tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC) de células B, em pacientes tratados com agentes alquilantes e que não obtiveram sucesso com a terapia com fludarabina. O alentuzumabe parece depletar as células leucêmicas e normais por lise direta dependente de anticorpo. Recentemente, o alentuzumabe foi aprovado na comunidade europeia para tratamento de pacientes diagnosticados com esclerose múltipla recorrente-remitente. Nessa última, o alentuzumabe depleta células T e B autoimunes enquanto está circulando. Os linfócitos repopulantes parecem reequilibrar temporariamente o sistema imune. Os pacientes que recebem esse anticorpo se tornam linfopênicos, podendo também ficar neutropênicos, anêmicos e trombocitopênicos. Em consequência disso, os pacientes devem ser monitorados com rigor para infecções oportunistas e para toxicidade hematológica. O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado que se liga ao fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF, de vascular endothelial growth factor) e inibe a ligação do VEGF a seu receptor, em especial nas células endoteliais. Trata-se de um fármaco antiangiogênico que se mostrou capaz de inibir o crescimento de vasos (angiogênese) nos tumores. Está aprovado como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático de forma isolada ou em combinação com a quimioterapia com base em 5-FU. Também está aprovado para tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, glioblastoma multiforme que tenha progredido após tratamento prévio e câncer de rim metastático quando usado com interferona-α. Como o bevacizumabe é antiangiogênico, não deve ser administrado até que os pacientes tenham se recuperado da cirurgia. Os pacientes tratados com o fármaco devem ser observados quanto a hemorragia, perfurações gastrintestinais e problemas de cura da ferida. O bevacizumabe também tem sido utilizado sem indicação formal na forma de injeção intravítrea para retardar a progressão da degeneração macular neovascular (ver ranibizumabe em “Outros anticorpos monoclonais”, a seguir). O catumaxomabe é um anticorpo IgG híbrido monoclonal recombinante de rato-camundongo biespecífico trifuncional com alvo na molécula de adesão à célula epitelial (EpCAM, de epithelial cell adhesion molecule) em células tumorais e na proteína CD3 nas células T. Esse MAB biespecífico está aprovado

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na Europa e nos Estados Unidos como medicamento único para tratamento de ascite em pacientes com cânceres de ovário e de estômago. A justificativa por trás das características biespecíficas do catumaxomabe é aproximar células T anti-tumor que expressem CD3 das células tumorais que expressem EpCAM. A porção Fc do anticorpo também recruta células fagocíticas que medeiam a citotoxicidade celular anticorpo-dependente e o complemento resultando em toxicidade de células tumorais complemento-dependente. O cetuximabe é um anticorpo monoclanal humano-camundongo quimérico com alvo no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR, de epidermal growth factor receptor). A ligação do cetuximabe ao EGFR inibe o crescimento da célula tumoral por diversos mecanismos, inclusive redução na atividade da cinase e da metaloproteinase da matriz, e produção do fator de crescimento, além de aumento da apoptose. Está aprovado para uso em pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço EGFR-positivo junto com radioterapia ou quimioterapia apropriada. Também está aprovado para tratamento de câncer colorretal metastático kRas-negativo, EGFR-positivo em combinação com radioterapia ou quimioterapia apropriada, ou como agente único em pacientes que não tolerem determinadas quimioterapias. O cetuximabe pode ser administrado em combinação com o irinotecano ou isoladamente em pacientes que não toleram esse quimioterápico. HAMA são gerados em cerca de 4% dos pacientes tratados com cetuximabe. O ofatumumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humano direcionado contra um epítopo no CD20 de linfócitos. O rituximabe, o primeiro MAB anti-CD20 (ver adiante) se liga a diferentes epítopos CD20. O ofatumumabe está aprovado para uso em pacientes com LLC refratários ao tratamento com fludarabina e alentuzumabe. O ofatumumabe liga-se a todas as células B, inclusive a LLC-B. Acredita-se que produza lise de células LLC-B na presença de complemento e que medeie a citotoxicidade dependente de anticorpo. Nos pacientes tratados com ofatumumabe há um pequeno risco de reativação do vírus da hepatite B. O panitumumabe é um anticorpo monoclonal IgG2 com cadeia leve capa (κ) totalmente humano. Está aprovado para tratamento do carcinoma colorretal metastático que expresse EGFR nos casos com progressão da doença durante ou após esquemas quimioterápicos contendo fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. O panitumumabe liga-se ao EGFR (similar ao cetuximabe), impedindo que o fator de crescimento epidérmico se ligue a seu receptor e evitando a autofosforilação induzida pelo ligante e a ativação de cinases associadas ao receptor. Ele inibe o crescimento celular, induz apoptose, reduz a produção de fator de crescimento vascular e suprime a internalização do EGFR. Embora as toxicidades dermatológicas e relacionadas ao processo de infusão sejam comuns seguindo-se à infusão do panitumumabe, sua vantagem distintiva sobre o cetuximabe é o fato de ser totalmente humano (i.e, não desencadeia HAMA) e, assim, apresenta meia-vida estendida na circulação. Esse é o primeiro MAB aprovado pela FDA produzido a partir de camundongo transgênico que expressa loci do gene da imunoglobulina humana. O pertuzumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado. Está aprovado para tratamento de câncer de mama metastático ou localmente avançado HER-2/neu-positivo em combinação com o trastuzumabe (ver adiante) e docetaxel como terapia neoadjuvante. Esse anticorpo impede

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o crescimento do tumor prevenindo a heterodimerização do receptor do crescimento epidérmico humano HER-2/neu com outros membros da família HER, inibindo, assim, a sinalização intracelular mediada por ligante pelas vias da MAP cinase e da PI3 cinase. O pertuzumabe também medeia a citotoxicidade dependente de anticorpo e mediada por células sobre as células tumorais HER-2/neu-positivas. O rituximabe é uma IgG1 monoclonal quimérica murina-humana (Fc humano) que se liga à molécula CD20 em linfócitos B normais e malignos e que está aprovado para a terapia de pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B CD20-positivas, ou linfoma não Hodgkin de baixo grau ou folicular de células B recidivante ou refratário, como agente único ou em combinação com quimioterapia apropriada. Está aprovado para tratamento de LLC em combinação com quimioterapia. O fármaco também está aprovado para tratamento da artrite reumatoide em combinação com metotrexato nos pacientes nos quais a terapia anti-TNF-α tenha fracassado. A indicação mais recente para o rituximabe é o tratamento de granulomatose de Wegener e poliangeíte microscópica. O mecanismo de ação inclui lise mediada por complemento, citotoxicidade dependente de anticorpo e indução de apoptose de células de linfoma maligno e de células B envolvidas na patogênese da artrite reumatoide e na granulomatose e poliangeíte. No linfoma, esse fármaco parece ter efeito sinérgico ao da quimioterapia (p. ex., fludarabina, CHOP, ver Capítulo 54). Anemia ou neutropenia são efeitos adversos importantes que podem ser combatidos com fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF). Outros efeitos adversos são hipotensão, exantema, distúrbios gastrintestinais, febre e fadiga. O trastuzumabe é um MAB humanizado derivado de DNA recombinante que se liga ao domínio extracelular do HER-2/ neu. Esse anticorpo impede que o ligante natural se ligue e infrarregula o receptor. O trastuzumabe está aprovado para tratamento de tumores HER-2/neu-positivos em pacientes com câncer de mama e naqueles com adenocarcinoma da junção gastresofágica ou gástrico metastático. Como agente isolado, ele induz remissão em cerca de 15 a 20% dos casos de câncer de mama; em combinação com a quimioterapia, ele aumenta as taxas de resposta e sua duração, bem como a sobrevida em um ano. O trastuzumabe está sob pesquisa para outros tumores que expressam HER-2/neu (ver Capítulo 54). Os pacientes tratados com esse medicamento devem ser observados quanto à possível miocardiopatia.

Anticorpos monoclonais utilizados para liberar isótopos e toxinas para tumores A adotrastuzumabe entansina é um conjungado anticorpo-fármaco no qual o anticorpo anti-HER-2/neu, trastuzumabe (ver anteriormente), está quimicamente ligado ao agentes citotóxico mertansina, um disruptor de microtúbulos. A adotrastuzumabe entansina está aprovada para pacientes com câncer de mama HER-2/neu-positivo que tenham sido tratadas com trastuzumabe e um taxano, separadamente ou em combinação, e cuja doença tenha recidivado ou progredido durante o tratamento prévio. As toxicidades são idênticas às do trastuzumabe de forma isolada, mas incluem a hepatoxicidade relacionada com a entansina. O arcitumomabe é um fragmento Fab murino oriundo de um anticorpo antiantígeno carcinoembrionário (CEA, de carcinoembryonic antigen) marcado com tecnécio 99m (99mTc) que

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

é usado para a realização de exames de imagem nos pacientes com carcinoma colorretal metastático (imunocintilografia) para determinar a extensão da doença. O CEA frequentemente está suprarregulado em pacientes com carcinomas gastrintestinais. A utilização do fragmento Fab reduz a imunogenicidade do agente, de modo que ele pode ser administrado mais de uma vez; os MAB murinos intactos gerariam HAMA mais intenso. O brentuximabe vedotina é um novo conjugado anticorpo-fármaco que se liga ao CD30, um marcador na superfície celular na superfamília do receptor TNF expressa nas células de linfomas de grandes células T e nas células de Reed-Sternberg no linfoma de Hodgkin; também pode estar expresso em leucócitos ativados. O brentuximabe vedotina é uma IgG1 quimérica (camundongo-humana) ligada à monometilauristatina E (MMAE), um agente disruptor de microtúbulos indutor de parada do ciclo celular e de apoptose. Quando esse conjugado anticorpo-fármaco se liga ao CD30 na superfície celular, o complexo é internalizado e segue-se clivagem proteolítica do MMAE a partir da IgG. O brentuximabe está aprovado para tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin que não tenham tido sucesso com transplante autólogo de células tronco ou após insucesso com no mínimo dois esquemas quimioterápicos. Também está aprovado para pacientes com linfoma anaplásico de grandes células após insucesso de no mínimo um esquema quimioterápico multiagentes. Os pacientes tratados com brentuximabe vedotina devem ser monitorados principalmente para neutropenia e neuropatia sensitiva periférica. O capromabe pendetida é um MAB murino para antígeno de membrana específico para a próstata. Ele é acoplado a um isótopo do índio (111In) e utilizado em imunocintilografia para pacientes com câncer de próstata confirmado por biópsia e após prostatectomia nos pacientes com nível de anticorpo próstata-específico crescente para determinar a extensão da doença. O ibritumomabe tiuxetana é um MAB murino anti-CD20 marcado com o isótopo do ítrio (90Y) ou com 111In. A radiação do isótopo acoplado ao anticorpo proporciona a principal atividade antitumoral desse fármaco. O ibritumomabe está aprovado para uso em pacientes com linfoma não Hodgkin de células B ou folicular de baixo grau e refratário, incluindo pacientes com doença folicular refratária ao rituximabe. O fármaco é usado em conjunto com o rituximabe em um esquema terapêutico de duas etapas.

Anticorpos monoclonais utilizados como imunossupressores e anti-inflamatórios Adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe e infliximabe são anticorpos que se ligam ao TNF-α, uma citocina pró-inflamatória importante na artrite reumatoide e em doenças inflamatórias similares. O abatacepte é uma proteína de fusão recombinante composta do domínio extracelular do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) fundido aos domínios de dobra CH2, e CH3 da IgG1 humana. O tocilizumabe é a IgG1 humanizada recombinante que se liga aos receptores de IL-6 solúvel e associados à membrana. Ele inibe a sinalização mediada pela IL-6 em linfócitos, suprimindo os processos inflamatórios. Esses fármacos estão aprovados para uso na artrite reumatoide e em outras formas de artrite e foram discutidos no Capítulo 36. O alefacepte é uma proteína fabricada que formada pela porção de ligação de CD2 do antígeno 3 associado à função do

Alefacepte LFA-3 Célula dendrítica

CD2

CD80/86 Abatacepte CD28 Ipilimumabe

MHC CD40 ICAM-1

CTLA-4

Célula T

Basiliximabe e daclizumabe

TCR CD40L LFA-1 Linfócito T

Célula apresentada de antígeno

FiGurA 55-7 Ações de alguns anticorpos monoclonais (em vermelho). A proteína de fusão CTLA-4-lgFc (CTLA-4-lg, abatacepte) ligase a CD80/86 na célula dendrítica e inibe a coestimulação de células T. O alefacepte inibe a ativação de células T ao bloquear a interação entre LFA-3 e CD2. O basiliximabe e o daclizumabe impedem a IL-2 de se ligar ao receptor de IL-2 (CD25) nas células T, evitando sua ativação; o CD25 também é importante para a sobrevida das células T reguladoras. A ativação da célula T pode ser mantida ou restaurada quando a interação do CTLA-4 com o CD80/86 é bloqueada com o uso de um anticorpo anti-CTLA-4 (ipilimumabe); o ipilimumabe inibe a sinalização do CTLA-4 e prolonga a ativação. leucócito (LFA-3, de leukocyte-function-associated antigen-3) fundida com a região Fc da IgG1 humana (dobra, CH2 e CH3). O fármaco está aprovado para tratamento da psoríase em placa. Ele inibe a ativação das células T ao se ligar com a CD2 da superfície celular, inibindo a interação CD2/LFA-3 normal (Figura 55-7). O tratamento dos pacientes com alefacepte também resulta em redução dose-dependente da quantidade total de células T circulantes, em especial dos subgrupos efetores de memória CD8 e CD4, que predominam nas placas de psoríase. As contagens de células T periféricas dos pacientes que recebem alefacepte devem ser monitoradas, e o fármaco interrompido quando os níveis de linfócitos CD4 caem abaixo de 250 células/µL. O basiliximabe é uma IgG1 quimérica murina-humana que se liga ao CD25, o receptor de cadeia α da IL-2 nos linfócitos ativados. O daclizumabe é uma IgG1 humanizada, que também se liga à subunidade α do receptor de IL-2. Ambos os agentes funcionam como antagonistas da IL-2, impedindo que ela se ligue aos linfócitos ativados e são, portanto, imunossupressores. Estão indicados para profilaxia de rejeição aguda de órgãos nos pacientes de transplante renal, podendo ser usados como parte de esquema imunossupressor que também inclui glicocorticoides e ciclosporina A. O canaquinumabe é um anticorpo IgG de cadeia capa (κ) monoclonal humano que evita a ligação da IL-1β ao seu receptor. O medicamento está aprovado para tratamento das síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) em adultos e crianças com mais de 4 anos. Entre as CAPS estão a síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio, síndrome de Muckle-Wells e artrite idiopática juvenil sistêmica em crianças com idade igual ou superior a 2 anos. Essas doenças são causadas por mutações no gene (NLRP-3) que codifica a criopirina, um componente importante do inflamassoma. Mutações no NLRP-3 causam aumento na liberação de IL-1β, produzindo inflamação imune que resulta em febre, exantema urticariforme, artralgia, mialgia, fadiga e conjuntivite. O natalizumabe é um MAB humanizado tipo IgG4 que se liga à subunidade α4 das integrinas α4β1 e α4β7 expressas na

CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia

superfície de todos os leucócitos exceto os neutrófilos, e inibe a adesão α4-mediada dos leucócitos ao seu receptor cognato. Está indicado para pacientes com esclerose múltipla e doença de Crohn que não tenham tolerado ou respondido de maneira adequada aos tratamentos convencionais. O natalizumabe não deve ser usado junto com nenhum dos fármacos anti-TNF-α listados anteriormente. O omalizumabe é um MAB humanizado recombinante anti-IgE aprovado para o tratamento da asma alérgica em adultos e adolescentes cujos sintomas sejam refratários aos corticosteroides inalados (ver Capítulo 20). O fármaco também está aprovado para urticária crônica. O anticorpo bloqueia a ligação da IgE com o receptor Fcε de alta afinidade nos basófilos e mastócitos, o que suprime a liberação de mediadores de alergia do tipo I mediada por IgE, como a histamina e os leucotrienos. Os níveis séricos totais de IgE podem permanecer elevados nos pacientes por até um ano após a administração do omalizumabe. O ustequinumabe é um MAB IgG1 humano que se liga à subunidade p40 das citocinas IL-12 e IL-23. Ele impede que a IL-12 e a IL-23 se liguem a seus receptores, inibindo, por conseguinte, a sinalização mediada por receptor nos linfócitos. O ustequinumabe está indicado para pacientes com psoríase em placas moderada a grave, isoladamente ou com metotrexato. A vantagem desse MAB, em relação aos outros fármacos anti-TNF-α para a psoríase, é a melhora mais rápida e mais duradoura nos sintomas, além da administração menos frequente. O vedolizumabe é um MAB com alvo na integrina α4β7 no trato gastrintestinal. Ele não parece induzir imunossupressão sistêmica de outros anticorpos ligantes à integrina α4β7, como o natalizumabe, porque não se liga à maioria das integrinas α4β7 nos linfócitos. Sua aprovação foi recomendada para tratamento de doença de Crohn e retocolite ulcerativa.

outros anticorpos monoclonais O abciximabe é um fragmento Fab de um MAB murino-humano que se liga ao receptor GPIIb/IIIa da integrina nas plaquetas ativadas e inibe a ligação do fibrinogênio, do fator de von Willebrand e de outras moléculas de adesão às plaquetas ativadas, evitando, assim, sua agregação. Está indicado como adjunto à intervenção coronariana percutânea em combinação com AAS e heparina para prevenção de complicações isquêmicas cardíacas. Para detalhes adicionais, ver o Capítulo 34. O denosumabe é um MAB humano do tipo IgG2 específico para o RANKL (ligante do receptor ativador nuclear capa (κ) -B; ver Capítulo 42) humano. Ao se ligar ao RANKL, ele inibe a maturação dos osteoclastos, as células responsáveis pela reabsorção óssea. O denosumabe está indicado para tratamento de mulheres pós-menopáusicas com osteoporose e alto risco de fratura. Antes do início da administração, as pacientes devem ser avaliadas para se certificar que não estejam hipocalcêmicas. Durante o tratamento, as pacientes devem receber suplementos de cálcio e vitamina D. O eculizumabe é um MAB IgG humanizado que se liga ao componente do complemento C5, inibindo sua clivagem em C5a e C5b, e evitando, assim, a atividade lítica terminal formadora de poro do complemento. O eculizumabe está aprovado para pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) e síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa). Ele reduz consideravelmente a necessidade de transfusão de hemácias. Ele previne sintomas da HPN como anemia, fadiga, trombose e hemoglobinemia ao inibir a hemólise intravascular. De forma semelhante, o eculizumabe previne a microangiopatia

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trombótica mediada pelo complemento na SHUa. Os médicos devem estar cientes do risco aumentado de infecção meningocócica nos pacientes tratados com esse MAB anti-C5. O palivizumabe é um MAB humanizado tipo IgG1 que se liga à proteína de fusão do vírus sincicial respiratório (VSR), prevenindo doenças respiratórias graves do trato inferior. O fármaco é empregado em neonatos em risco para essa infecção viral e reduz a frequência da infecção e de hospitalização em cerca de 50% (ver Capítulo 49). O ranibizumabe é um Fab de IgG1 humana recombinante que se liga ao VEGF-A. Ele previne a formação de novos vasos sanguíneos ao impedir que o VEGF se ligue a seu receptor. O ranibizumabe está aprovado para uso em injeção intravítrea em pacientes com degeneração macular relacionada com a idade, edema macular do diabético e borramento ou perda súbita de visão secundários a edema macular seguindo-se à obstrução da veia da retina. O pegaptanibe é um oligonucleotídeo peguilado que se liga ao VEGF extracelular e também é administrado por injeção intravítrea, para retardar a degeneração macular. O raxibacumabe é um MAB humano tipo IgG1 de cadeia lambda que se liga à proteína PA do Bacillus anthracis, prevenindo a entrada da toxina do antraz nas células (fatores letal e edema). O raxibacumabe está aprovado para tratamento ou profilaxia de adultos e crianças com antraz inalatório junto com medicamentos antibacterianos apropriados. Interessante observar que o raxibacumabe não foi testado em humanos porque a exposição de uma coorte controle ao antraz inalatório seria antiética e há um número pequeno demais de indivíduos naturalmente infectados para que se possa conduzir um ensaio clínico adequado.

„ usos clínicos dos fármAcos imunossuPressores Os fármacos imunossupressores costumam ser utilizados em duas circunstâncias clínicas: transplante e distúrbios autoimunes. Os fármacos empregados diferem um pouco para os distúrbios específicos a serem tratados (ver agentes específicos e Tabela 55-1), assim como os esquemas de administração. Como os distúrbios autoimunes são muito complexos, em muitos deles os esquemas de tratamento ideais ainda precisam ser estabelecidos.

trAnsPlAnte de órgÃos sólidos e de medulA ósseA No transplante de órgãos, há necessidade de tipagem tecidual – com base na comparação da histocompatibilidade entre doador e receptor com o sistema de haplótipo do antígeno leucocitário humano (HLA). A rigorosa adequação da histocompatibilidade reduz a probabilidade de rejeição do enxerto e também pode reduzir a necessidade de terapia imunossupressora intensiva. Antes do transplante, os pacientes podem receber um esquema imunossupressor, incluindo globulina antitimocitária, daclizumabe ou basiliximabe. Quatro tipos de rejeição podem ocorrer em receptor de transplante de órgão sólido: hiperaguda, acelerada, aguda e crônica. A rejeição hiperaguda deve-se aos anticorpos pré-formados contra o órgão doador, como os anticorpos antigrupo sanguíneo. Essa rejeição ocorre horas após o transplante e não pode ser interrompida com fármacos imunossupressores. Ela resulta em necrose rápida e falência do órgão transplantado.

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seÇÃo Viii

Fármacos quimioterápicos

A rejeição acelerada é mediada por anticorpos e células T, e também não pode ser interrompida por fármacos imunossupressores. A rejeição aguda de um órgão ocorre no prazo de dias a meses e envolve principalmente a imunidade celular. A reversão da rejeição aguda costuma ser possível com fármacos imunossupressores gerais, como azatioprina, micofenolato de mofetila, ciclosporina, tacrolimo, glicocorticoides, ciclofosfamida, metotrexato e sirolimo. Recentemente, agentes biológicos como os anticorpos monoclonais anti-CD3 têm sido usados para conter a rejeição aguda. Em geral, a rejeição crônica ocorre meses ou mesmo anos após o transplante. Caracteriza-se por espessamento e fibrose da vasculatura do órgão transplantado, envolvendo tanto a imunidade celular como a humoral. A rejeição crônica é tratada com os mesmos fármacos utilizados para a rejeição aguda. O transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico é um tratamento bem estabelecido para muitas doenças malignas e não malignas. Um doador HLA-compatível, normalmente um membro da família, é localizado, o paciente é condicionado com quimioterapia em dose alta ou radioterapia, e, em seguida, são infundidas as células-tronco doadoras. O esquema de condicionamento é utilizado não somente para matar as células cancerosas no caso da doença maligna, como também para suprimir totalmente o sistema imune, de modo que o paciente não rejeite as células-tronco doadoras. À medida que as contagens sanguíneas do paciente se recuperam (depois da redução pelo esquema de condicionamento), elas desenvolvem um novo sistema imune, criado a partir das células-tronco doadoras. A rejeição dessas células-tronco é incomum, podendo ser tratada apenas pela infusão de mais células-tronco originárias do doador. Contudo, a DEVH é muito comum, ocorrendo na maioria dos pacientes que recebem transplante alogênico. Essa doença ocorre quando as células T do doador não reconhecem a pele, o fígado e o intestino (geralmente) do paciente como próprios e atacam esses tecidos. Embora os pacientes recebam terapia imunossupressora (ciclosporina, metotrexato e outros) precocemente no curso do transplante para tentar evitar essa evolução, o problema geralmente ocorre apesar desses medicamentos. A DEVH aguda ocorre nos primeiros 100 dias e, em geral, se manifesta como exantema cutâneo, diarreia grave ou hepatotoxicidade. Medicamentos adicionais são usados, começando invariavelmente com corticosteroides em doses altas e complementando com fármacos como micofenolato de mofetila, sirolimo, tacrolimo, daclizumabe e outros, com taxas de sucesso variáveis. Em geral, os pacientes evoluem para DEVH crônica (após 100 dias) e requerem terapia por períodos variáveis, a partir de então. Entretanto, diferentemente daqueles tratados com transplante de órgão sólido, muitos pacientes submetidos a transplante de células-tronco podem, por fim, suspender o uso de fármacos imunossupressores quando a DEVH é resolvida (geralmente 1 a 2 anos após o transplante).

doençAs Autoimunes A efetividade dos fármacos imunossupressores nas doenças autoimunes varia muito. De qualquer forma, com a terapia imunossupressora é possível obter remissão em muitos casos de anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, diabetes melito tipo 1, tireoidite de Hashimoto e arterite temporal. Também costuma-se observar melhora nos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite aguda, inibidores adquiridos (anticorpos) do fator VIII, artrite

reumatoide, miopatia inflamatória, esclerodermia e alguns outros estados autoimunes. A terapia imunossupressora é utilizada na asma grave crônica e, nesses casos, a ciclosporina costuma ser efetiva, e o sirolimo é outra alternativa. O omalizumabe (anticorpo anti-IgE) foi aprovado para tratamento da asma grave (ver seção anterior). O tacrolimo atualmente está sendo avaliado em ensaios clínicos para o tratamento da hepatite ativa crônica autoimune e da esclerose múltipla, quadros em que a IFN-β tem papel definido.

„ terAPiA imunomodulAdorA O desenvolvimento de agentes que modulam a resposta imune em vez de suprimi-la tornou-se uma área importante da farmacologia. A justificativa para essa abordagem é que esses fármacos podem aumentar a responsividade imune dos pacientes portadores de imunodeficiência seletiva ou generalizada. Os principais usos potenciais estão em distúrbios de imunodeficiência, doenças infecciosas crônicas e câncer. A epidemia da Aids aumentou muito o interesse no desenvolvimento de medicamentos imunomoduladores mais efetivos.

citocinAs As citocinas constituem um grupo grande e heterogêneo de proteínas com funções diversas. Algumas são proteínas imunorreguladoras sintetizadas dentro das células linforreticulares e desempenham inúmeras funções de interação na função do sistema imune e no controle da hematopoiese. As citocinas que foram claramente identificadas estão resumidas na Tabela 55-2. Na maioria dos casos, as citocinas medeiam seus efeitos por receptores em células-alvo relevantes e parecem atuar de forma similar ao mecanismo de ação dos hormônios. Em outros casos, as citocinas podem ter efeitos antiproliferativos, antimicrobianos e antitumorais. O primeiro grupo de citocinas descoberto, as interferonas (IFN), foi seguido pelos fatores estimuladores de colônia (CSF, de colony-stimulating factors, discutidos no Capítulo 33). Os últimos regulam a proliferação e a diferenciação das células progenitoras da medula óssea. Muitas das citocinas descobertas mais recentemente foram classificadas como interleucinas (IL) e numeradas na ordem de sua descoberta. As citocinas farmacêuticas são produzidas com técnicas de clonagem de gene. Muitas citocinas (inclusive TNF-α, IFN-γ, IL-2, G-CSF e fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago [GM-CSF, de granulocyte-macrophage colony-stimulating factor]) apresentam meias-vidas séricas muito curtas (minutos). A via de administração subcutânea usual proporciona liberação mais lenta para a circulação e maior duração de ação. Cada citocina tem sua própria toxicidade peculiar, mas algumas são compartilhadas. Por exemplo, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2 e TNF-α induzem, sem exceção, febre, sintomas semelhantes à gripe, anorexia, fadiga e mal-estar. As interferonas são proteínas que atualmente estão agrupadas em três famílias: IFN-α, IFN-β e IFN-γ. As famílias da IFN-α e da IFN-β compreendem as IFN de tipo I, ou seja, proteínas ácido-estáveis que agem sobre o mesmo receptor nas células-alvo. A IFN-γ, uma IFN de tipo II, é ácido-lábil e atua sobre um receptor distinto nas células-alvo. As IFN de tipo I geralmente são induzidas por infecções virais, com os leucócitos produzindo IFN-α.

CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia

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TABeLA 55-2 As citocinas Citocina

Propriedades

Citocina

Propriedades

Interferona-α (IFN-α)

Antiviral, oncostática, ativa as células NK

Interleucina-19 (IL-19)

Pró-inflamatória

Interferona-β (IFN-β)

Antiviral, oncostática, ativa as células NK

Interleucina-20 (IL-20)

Promove a diferenciação cutânea

Interferona-γ (IFN-γ)

Antiviral, oncostática, secretada por e ativa ou suprarregula células TH1, células NK, CTL e macrófagos

Interleucina-21 (IL-21)

Promove a proliferação das células T ativadas, maturação das células NK

Interleucina-1 (IL-1)

Ativação da célula T, proliferação e diferenciação da célula B

Interleucina-22 (IL-22)

Regulador das células TH2

Interleucina-2 (IL-2)

Proliferação da célula T, TH1 e NK, ativação da célula LAK

Interleucina-23 (IL-23)

Promove a proliferação das células de memória TH1

Interleucina-3 (IL-3)

Proliferação e diferenciação do precursor hematopoiético

Interleucina-24 (IL-24)

Induz a apoptose tumoral, induz as respostas TH1

Interleucina-4 (IL-4)

Ativação de TH2 e CTL, proliferação da célula B

Interleucina-27 (IL-27)

Estimula as células CD4 puras a produzir IFN-γ

Interleucina-5 (IL-5)

Proliferação do eosinófilo, proliferação e diferenciação da célula B

Interleucina-28 e -29 (IL-28, IL-29)

Antiviral, propriedades semelhantes à interferona

Interleucina-6 (IL-6)

Proliferação de HCF, TH2, CTL e célula B

Interleucina-30 (IL-30)

Subunidade p28 da IL-27

Interleucina-7 (IL-7)

Proliferação de CTL, NK, LAK e célula B, estimulação do precursor tímico

Interleucina-31 (IL-31)

Contribui para hipersensibilidades do tipo I e respostas TH2

Interleucina-8 (IL-8)

Quimiotaxia do neutrófilo, pró-inflamatória

Interleucina-32 (IL-32)

Envolvida na inflamação

Interleucina-9 (IL-9)

Proliferação da célula T

Interleucina-34 (IL-34)

Estimula a proliferação do monócito por meio do receptor CSF-1 (CSF-1R)

Interleucina-10 (IL-10)

Supressão da TH1, ativação da CTL, proliferação da célula B

Interleucina-35 (IL-35)

Induz as células T reguladoras (iTR35)

Interleucina-11 (IL-11)

Proliferação do megacariócito, diferenciação da célula B

Fator de necrose tumoral α (TNF-α)

Oncostática, ativação do macrófago, pró-inflamatória

Interleucina-12 (IL-12)

Proliferação e ativação de TH1 e CTL

Fator de necrose tumoral β (TNF-β)

Oncostática, pró-inflamatória, quimiotático

Interleucina-13 (IL-13)

Modulação da função do macrófago, proliferação da célula B

Fator estimulador da colônia de granulócito

Produção de granulócito

Interleucina-14 (IL-14)

Proliferação e diferenciação da célula B

Fator estimulador da colônia de granulócitomacrófago

Granulócito, monócito, produção de eosinófilo

Interleucina-15 (IL-15)

Ativação de TH1, CTL e NK/LAK, expansão de pools de memória da célula T

Fator estimulador da colônia de macrófago

Produção de monócito, ativação

Interleucina-16 (IL-16)

Quimiotaxia do linfócito T, suprime a replicação do HIV

Eritropoietina (epoietina, EPO)

Produção de eritrócitos

Interleucina-17 (IL-17)

Produção de citocina pela célula do estroma

Trombopoietina (TPO)

Produção de plaquetas

Interleucina-18 (IL-18)

Induz as respostas TH1

HCF, cofator hematopoiético; LAK, célula destruidora ativada por linfocina. Nota: Muitas atividades da interleucina sobrepõem-se e são influenciadas umas pelas outras

Os fibroblastos e as células epiteliais produzem IFN-β. A IFN-γ comumente é o produto dos linfócitos T ativados. As IFN interagem com receptores celulares para produzir uma ampla variedade de efeitos que dependem dos tipos de célula e de IFN. As IFN, principalmente a IFN-γ, apresentam propriedades de acentuação da imunidade, que incluem aumento da apresentação de antígeno e ativação de macrófagos, células NK e CTL. As IFN também inibem a proliferação celular. Nesse sentido, a IFN-α e a IFN-β são mais potentes que a IFN-γ. Outra ação evidente da IFN é o aumento na expressão de moléculas MHC nas superfícies celulares. Embora todos os três tipos de IFN induzam moléculas MHC de classe I, apenas a IFN-γ induz a expressão da classe II. Nas células gliais, a IFN-β antagoniza esse efeito e pode, na realidade, reduzir a apresentação de antígeno no sistema nervoso. A IFN-α está aprovada para tratamento de diversas neoplasias, inclusive leucemia de células pilosas, leucemia mieloide crônica, melanoma maligno e sarcoma de Kaposi, e para o uso

nas infecções por hepatite B e C. Também mostrou atividade como agente anticâncer no carcinoma de células renais, na síndrome carcinoide e na leucemia de células T. A IFN-β está aprovada para uso na esclerose múltipla do tipo recidivante. A IFN-γ está aprovada para tratamento de doença granulomatosa crônica e a IL-2 para carcinoma de células renais metastático e para melanoma maligno. Pesquisas clínicas de outras citocinas, inclusive IL-1, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11 e IL-12, estão em andamento. As toxicidades das IFN, que incluem febre, calafrios, mal-estar, mialgias, mielossupressão, cefaleia e depressão, podem restringir bastante seu uso clínico. A TNF-α foi extensivamente testada no tratamento de diversas neoplasias, mas os resultados foram desapontadores, em razão das toxicidades limitadoras de dose. Uma exceção é o uso do TNF-α em dose alta intra-arterial para melanoma maligno e sarcoma de tecidos moles de membros. Nesses quadros foram observadas taxas de resposta acima de 80%.

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Fármacos quimioterápicos

As citocinas foram submetidas a avaliação clínica como adjuvantes de vacinas, e as IFN e a IL-2 demonstraram efeitos positivos na resposta de humanos à vacina contra hepatite B. A denileucina diftitox é o resultado da fusão da IL-2 á toxina diftérica, e é usada para tratar pacientes com linfoma cutâneo de células T CF25+. A IL-12 e o GM-CSF também demonstraram efeitos adjuvantes com vacinas. O GM-CSF é de particular interesse por promover o recrutamento de células apresentadoras de antígeno especializadas, como as células dendríticas necessárias para a geração de respostas de linfócitos T antígeno-específicos puros. Há algumas alegações de que o GM-CSF poderia estimular por si só uma resposta imune antitumoral, resultando em regressão tumoral no melanoma e no câncer de próstata. É importante enfatizar que as interações das citocinas com as células-alvo costumam resultar na liberação de uma cascata de diferentes citocinas endógenas, que exercem seus efeitos de forma sequencial ou simultânea. Por exemplo, a exposição à IFN-γ aumenta o número de receptores de superfície celular nas células-alvo para o TNF-α. A terapia com IL-2 induz a produção de TNF-α, ao passo que a terapia com IL-12 induz a produção de IFN-γ.

inibidores de citocinA Uma aplicação importante da terapia de imunomodulação envolve a utilização de inibidores de citocinas para doenças inflamatórias e choque séptico (ver o Capítulo 36), quadros em que citocinas, como a IL-1 e o TNF-α (ver anteriormente), estão envolvidas na patogênese. Os fármacos atualmente em uso, ou sendo pesquisados, são os anticorpos anticitocina e os receptores solúveis de citocina. A anacinra é uma forma recombinante do antagonista do receptor de IL-1 de ocorrência natural que impede que a IL-1 se ligue a seu receptor, bloqueando a cascata de citocinas que seria liberada. A anacinra está aprovada para uso em pacientes adultos com artrite reumatoide que não tenham obtido sucesso no tratamento com um ou mais fármacos antirreumáticos modificadores da doença, mas não é mais muito utilizada para essa indicação. Como afirmado anteriormente, o canaquinumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humano anti-IL-1β. Ele se liga à IL-1β humana impedindo que se ligue aos receptores IL-1. O rilonacepte é uma proteína de fusão dimérica, que consiste em domínios de ligação de ligante das porções extracelulares do componente do receptor da IL-1 humana (IL-1RI) e da proteína acessória do receptor de IL-1 (IL-1RAcP, de IL-1 receptor accessory protein) fundidos com a porção Fc da IgG1 humana. Essas moléculas estão indicadas para tratamento das síndromes periódicas associadas à criopirina. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para infecções graves ou neoplasias se também estiverem recebendo um medicamento anti-TNF-α, apresentarem infecções crônicas ou forem de outra forma imunocomprometidos.

„ reAções imunológicAs e AlergiA A fármAcos O mecanismo imune básico e as formas pelas quais ele pode ser suprimido ou estimulado por fármacos foram discutidos nas seções anteriores deste capítulo. Alguns fármacos também ativam o sistema imune de formas indesejáveis, que se manifestam como reações adversas. Em geral, essas reações são agrupadas em uma classificação ampla como “alergia medicamentosa”. De fato, muitas reações medicamentosas, como

aquelas à penicilina, ao iodo, à fenitoína e às sulfonamidas, são de natureza alérgica. Essas reações manifestam-se como erupções cutâneas, edema, reações anafilactoides, glomerulonefrite, febre e eosinofilia. As reações medicamentosas mediadas por respostas imunes podem ter vários mecanismos diferentes. Dessa maneira, qualquer um dos quatro tipos principais de hipersensibilidade anteriormente debatidos neste capítulo pode estar associado às reações alérgicas a medicamentos: • Tipo I: Reações alérgicas agudas mediadas por IgE a picadas de insetos, pólens e fármacos, incluindo anafilaxia, urticária e angioedema. A IgE é fixada nos mastócitos teciduais e basófilos sanguíneos e, após interação com o antígeno, as células liberam mediadores potentes. • Tipo II: Alguns fármacos frequentemente modificam proteínas do hospedeiro, gerando, assim, respostas de anticorpo contra a proteína modificada. Essas respostas alérgicas envolvem IgG ou IgM, com fixação do anticorpo a uma célula do hospedeiro, que fica, então, sujeita à lise dependente do complemento ou à citotoxicidade dependente de anticorpo. • Tipo III: Alguns fármacos podem causar doença do soro, que envolve imunocomplexos contendo IgG e antígeno não próprio, que nada mais é que uma vasculite multissistêmica dependente do complemento que também é capaz de produzir urticária. • Tipo IV: A alergia mediada por células é o mecanismo envolvido na dermatite de contato alérgica a partir de fármacos aplicados por via tópica, ou da induração da pele no local de injeção de um antígeno por via intradérmica. Em algumas reações medicamentosas, várias dessas respostas de hipersensibilidade podem ocorrer ao mesmo tempo. Algumas reações adversas a fármacos podem ser erroneamente classificadas como alérgicas ou imunes quando, na realidade, são estados de deficiência genética ou são idiossincrásicas e não mediadas por mecanismos imunes (p. ex., hemólise causada por primaquina na deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase ou anemia aplásica causada por cloranfenicol).

AlergiA medicAmentosA imediAtA (tiPo i) A alergia por sensibilidade do tipo I (imediata) a determinados fármacos ocorre quando o fármaco, incapaz de induzir uma resposta imune por si mesmo, liga-se de maneira covalente a uma proteína transportadora (hapteno) do hospedeiro. Quando isso acontece, o sistema imune detecta o conjugado fármaco-hapteno como “próprio modificado” e responde produzindo anticorpos IgE específicos para o fármaco-hapteno. Não se sabe por que algumas pessoas produzem uma resposta de IgE para um fármaco, ao passo que outras produzem respostas de IgG. Sob a influência de IL-4, IL-5 e IL-13, secretadas pelas células Th2, as células B específicas para o fármaco secretam anticorpo IgE. O mecanismo para a hipersensibilidade imediata mediada por IgE está representado na Figura 55-5. A fixação do anticorpo IgE a receptores Fc de alta afinidade (FcεRs) nos basófilos sanguíneos ou em seus equivalentes teciduais (mastócitos) preparo o terreno para uma reação alérgica aguda. Os locais mais importantes para a distribuição dos mastócitos são pele, epitélio nasal, pulmão e trato gastrintestinal. Quando o fármaco agressor é reintroduzido no organismo, ele

CAPÍTuLo 55 Imunofarmacologia

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se liga e faz ligação cruzada com a IgE de superfície de basófilos e mastócitos para sinalizar a liberação dos mediadores (p. ex., histamina, leucotrienos; ver Capítulos 16 e 18) a partir dos grânulos. A liberação do mediador está associada a influxo de cálcio e redução no AMPc intracelular no mastócito. Muitos dos fármacos que bloqueiam a liberação de mediador parecem atuar via AMPc (p. ex., catecolaminas, glicocorticoides, teofilina), ao passo que alguns bloqueiam a liberação de histamina e outros, ainda, bloqueiam os receptores de histamina. Outras substâncias vasoativas, como cininas, também podem ser produzidas durante a liberação de histamina. Esses mediadores desencadeiam relaxamento imediato da musculatura lisa vascular, aumento da permeabilidade vascular, hipotensão, edema e broncoconstrição.

antes que a dessensibilização tenha sido alcançada. Acredita-se que a administração lenta e progressiva do fármaco produza ligação gradual de todas as IgE disponíveis nos mastócitos, deflagrando liberação também gradual dos grânulos. Quando toda a IgE na superfície dos mastócitos tiver sido ligada e as células tiverem sofrido desgranulação, as doses terapêuticas do fármaco agressor poderão ser administradas com reação imune adicional mínima. Portanto, o paciente estará dessensibilizado apenas durante a administração do fármaco.

Tratamento medicamentoso da alergia imediata

Determinadas síndromes autoimunes podem ser induzidas por fármacos. Os exemplos incluem o lúpus eritematoso sistêmico, após terapia com hidralazina ou procainamida; “hepatite lupoide”, causada por sensibilidade a catárticos; anemia hemolítica autoimune, resultante da administração de metildopa; púrpura trombocitopênica, causada por quinidina; e agranulocitose, decorrente de diversos fármacos. Conforme indicado em outros capítulos deste livro, inúmeros fármacos estão associados a reações do tipo I e do tipo II. Nesses estados autoimunes induzidos por fármaco, anticorpos IgG se ligam ao tecido modificado pelo fármaco e são destruídos pelo sistema complemento ou por células fagocíticas com receptores Fc. Felizmente, as reações autoimunes aos fármacos costumam diminuir alguns meses após a suspensão do fármaco agressor. A terapia imunossupressora está indicada apenas quando a resposta autoimune é anormalmente grave.

Pode-se testar um indivíduo para uma possível sensibilidade a um medicamento por meio de um simples teste de arranhadura, ou seja, pela aplicação de uma solução extremamente diluída do fármaco na pele e realização de arranhadura com a extremidade de uma agulha. Se houver alergia, ocorrerá imediatamente (em 10 a 15 minutos) uma reação formada por pápula (edema) e rubor (fluxo sanguíneo aumentado). No entanto, os testes cutâneos podem ser negativos apesar de haver hipersensibilidade por IgE para um hapteno ou para um produto metabólico do fármaco, em especial quando o paciente estiver fazendo uso de corticosteroides ou de anti-histamínicos. Os fármacos que modificam as respostas alérgicas atuam em várias ligações nessa cadeia de eventos. A prednisona, frequentemente empregada nas reações alérgicas graves, é imunossupressora; ela bloqueia a proliferação de clones produtores de IgE e inibe a produção de IL-4 pelas células T auxiliares na resposta de IgE, uma vez que os glicocorticoides costumam ser tóxicos para linfócitos. No ramo eferente da resposta alérgica, o isoproterenol, a epinefrina e a teofilina reduzem a liberação de mediadores de mastócitos e basófilos e produzem broncodilatação. A epinefrina faz oposição à histamina; ela relaxa a musculatura lisa bronquiolar e contrai a musculatura vascular, aliviando o broncospasmo e a hipotensão. Como observado no Capítulo 8, a epinefrina é o fármaco preferencial para tratamento de reações anafiláticas. Os anti-histamínicos inibem competitivamente a histamina, que, caso contrário, produziria broncoconstrição e aumento da permeabilidade capilar nos órgãos-alvo. Os glicocorticoides também podem atuar para reduzir a lesão tecidual e o edema no tecido inflamado, assim como para facilitar as ações das catecolaminas nas células que podem ter ficado refratárias à epinefrina ou ao isoproterenol. Diversos agentes inibidores dos leucotrienos podem ser úteis nos distúrbios inflamatórios e alérgicos agudos (ver Capítulo 20).

Dessensibilização dos fármacos Quando alternativas razoáveis não estão disponíveis, determinados fármacos (p. ex., penicilina, insulina) devem ser utilizados para tratar doenças potencialmente letais, mesmo na presença de sensibilidade alérgica conhecida. Nesses casos, a dessensibilização (também chamada de hipossensibilização) pode por vezes ser obtida iniciando-se a administração com doses muito pequenas do fármaco e aumentando-se gradualmente a dose ao longo de horas, até se chegar à faixa terapêutica plena (ver Capítulo 43). Essa prática é perigosa e deve ser realizada sob supervisão médica direta com epinefrina disponível para aplicação imediata, uma vez que é possível ocorrer anafilaxia

reAções Autoimunes (tiPo ii) Aos fármAcos

doençA do soro e reAções VAsculíticAs (tiPo iii) As reações imunológicas aos fármacos resultando em doença do soro são mais comuns que as respostas anafiláticas imediatas, mas, com frequência, há sobreposição das hipersensibilidades dos tipos II e III. As manifestações clínicas da doença do soro incluem erupções cutâneas urticariformes e eritematosas, artralgia ou artrite, linfadenopatia, glomerulonefrite, edema periférico e febre. Em geral, as reações duram de 6 a 12 dias e costumam diminuir quando o fármaco agressor é eliminado. Anticorpos das classes IgM ou IgG geralmente estão envolvidos. O mecanismo de lesão tecidual é formação e deposição de imunocomplexos sobre a membrana basal (p. ex., pulmão, rim), seguidas por ativação do complemento e infiltração de leucócitos, causando destruição tecidual. Os glicocorticoides são úteis na atenuação das reações graves da doença do soro por fármacos. Nos casos graves, pode-se empregar plasmaférese para remover o fármaco agressor e os imunocomplexos da circulação. A vasculite imune também pode ser induzida por fármacos. Sulfonamidas, penicilina, tiouracila, anticonvulsivantes e iodetos foram todos implicados no desencadeamento de angeíte por hipersensibilidade. O eritema multiforme é um distúrbio cutâneo vasculítico relativamente leve que pode ser secundário à hipersensibilidade a fármaco. É provável que a síndrome de Stevens-Johnson seja uma forma mais grave dessa reação de hipersensibilidade e é formada por eritema multiforme, artrite, nefrite, anormalidades do sistema nervoso central e miocardite. Ela foi associada com frequência à terapia com sulfonamida. A administração de anticorpos monoclonais ou policlonais não humanos, como o antídoto para o veneno da cobra cascavel, pode provocar doença do soro.

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Fármacos quimioterápicos

P r e P A r A Ç Õ e s

D i s P o N Í V e i s *

NoMe GeNÉriCo Abatacepte Abciximabe Acetato de glatirâmer Adalimumabe Alefacepte Alentuzumabe Anacinra Antiveneno de escorpião (equino (Fab)′2) Azatioprina Basiliximabe Bevacizumabe Canaquinumabe Certolizumabe Cetuximabe Ciclosporina Cloridrato de fingolimode Daclizumabe Denileucina diftitox Denosumabe Dimetil fumarato Etanercepte Globulina antitimocitária Golimumabe Ibritumomabe tiuxetana Imunoglobulina antilinfocitária Imunoglobulina intravenosa [IgIV] Infliximabe

NoMe GeNÉriCo Interferona-α-2a peguilada Interferona-α-2b Interferona-α-2b peguilada Interferona-β-1a Interferona-β-1b Interferona-γ-1b Interleucina-2 (IL-2, aldesleucina) Ipilimumabe Leflunomida Lenalidomida Micofenolato de mofetila Microdose de imunoglobulina Rho(D) Natalizumabe Ofatumumabe Omalizumabe Panitumumabe Pegademase bovina (adenosina-desaminase bovina) Pegaptanibe Ranibizumabe Rilonacepte Rituximabe Sirolimo Tacrolimo (FK 506) Talidomida Tocilizumabe Trastuzumabe Ustequinumabe

Interferona-α-2a *Vários fármacos discutidos neste capítulo estão disponíveis como fármacos isolados, mas não estão listados aqui. Outros não listados serão encontrados em outros capítulos (ver Índice).

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o Nas 24 a 72 horas seguintes ao parto, a parturiente deve receber uma injeção intramuscular de 2 mL de 300 mcg de imunoglobulina anti-Rho(D). Isso irá depurar qualquer

eritrócito Rh-positivo fetal de sua circulação, de modo que ela não produza células B anti-Rho(D) que poderiam colocar em risco qualquer gestação futura.

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Toxicologia C A P Í T U L O

Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental

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Daniel T. Teitelbaum, MD *

Os humanos vivem em um mundo químico. Eles inalam, ingerem e absorvem pela pele essas substâncias químicas. O toxicologista ocupacional-ambiental ocupa-se principalmente com os efeitos adversos em humanos que resultam da exposição a substâncias químicas encontradas no trabalho e no ambiente em geral. Na prática clínica, o toxicologista ocupacional-ambiental deve identificar e tratar efeitos adversos à saúde produzidos por essas exposições. Além disso, o toxicologista ocupacional-ambiental graduado poderá avaliar e identificar riscos associados ao uso de substâncias químicas no ambiente de trabalho ou introduzidos no ambiente humano. Os casos de toxicologia ocupacional-ambiental apresentam problemas extraordinariamente complexos. A exposição ocupacional e ambiental raramente é limitada a um único tipo de molécula. Em sua maioria, os materiais no local de trabalho e no ambiente são compostos ou misturas, e seus componentes com frequência são mal descritos na documentação disponível para a revisão do médico. Além disso, embora as agências reguladoras de muitos países tenham normas para divulgação de materiais perigosos e seus impactos sobre a saúde, exceções em razão de informações protegidas por patente frequentemente dificultam a compreensão daqueles que tratam pacientes intoxicados no trabalho ou no ambiente sobre a natureza e a extensão do quadro em questão. Como essas manifestações têm longo período de latência, em geral há necessidade de um trabalho de investigação quando os pacientes finalmente se apresentam com um estado de doença, para que seja possível determinar a exposição e relacioná-la com o efeito clínico. O acompanhamento das concentrações de exposição no ambiente de trabalho tem sido *O autor agradece ao finado Gabriel L. Plaa, PhD, autor anterior deste capítulo, por suas contribuições.

mais comum, mas está longe de ser frequente e, assim, muitas vezes é muito difícil estabelecer a extensão da exposição, sua duração e sua dose. Essas informações são indispensáveis para identificar o distúrbio tóxico e definir a forma de condução.

Toxicologia ocupacional A toxicologia ocupacional lida com as substâncias químicas encontradas no ambiente de trabalho. A principal ênfase da toxicologia ocupacional é identificar os agentes preocupantes, identificar os quadros agudos e crônicos que podem produzir, definir as condições em que podem ser usados com segurança e prevenir a absorção de quantidades nocivas dessas substâncias químicas. O médico toxicologista ocupacional também é chamado a tratar as doenças causadas por esses agentes. O toxicologista ocupacional também pode definir e liderar programas de vigilância em saúde dos trabalhadores expostos e do ambiente em que trabalham. Frequentemente, trabalha lado a lado com higienistas ocupacionais, profissionais de segurança do trabalho e enfermeiros especializados em saúde do trabalhador em suas atividades. Há normas e diretrizes voluntárias para definir as concentrações seguras no ar para muitos agentes químicos encontrados no ambiente de trabalho. Grupos de trabalho governamentais e supragovernamentais em todo o mundo produziram normas de segurança e proteção à saúde do trabalhador, incluindo limites de exposição de curto e longo prazo. Nos Estados Unidos, os limites de exposição permitidos (PELs, de permissible exposure limits) têm força de lei. Cópias dos padrões da U.S. Occupational Safety and Health Administration (OSHA) podem ser encontradas na página da OSHA em http://www.osha.gov. Cópias dos padrões da U.S. Mine Safety and Health Administration (MSHA) podem ser encontradas em http://www.msha.gov. Além dos

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seÇÃo iX

Toxicologia

PELs encontrados nas suas publicações, a página da OSHA divulga padrões para materiais específicos com toxicidade particularmente grave. Esses padrões são desenvolvidos a partir de estudos científicos extensos, manifestações de interessados em audiências públicas, comentários públicos e outras etapas, como publicação no registro federal (Federal Register). Esses padrões têm força de lei e os empregadores que utilizam esses materiais são obrigados a obedecê-los. Os padrões da OSHA podem ser encontrados em sua página em http://www.osha.gov. Organizações de voluntários, como a American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH), preparam periodicamente listas de valores limites de tolerância (TLVs, de threshold limit values) para muitos agentes químicos, que estão sempre sendo atualizadas. Nos Estados Unidos, as normas imperativas também podem ser atualizadas de tempos em tempos quando novas informações sobre toxicidade são disponibilizadas. Entretanto, esse processo é lento e requer informações de diversas fontes, exceto em situações extraordinárias. Nesses casos, podem ser feitas alterações emergenciais nas normas e uma norma temporária emergencial é promulgada após os procedimentos regulatórios apropriados. As TLVs da ACGIH são úteis como pontos de referência na avaliação do potencial de exposição no ambiente de trabalho. A conformidade com essas normas voluntárias não substitui a conformidade com as exigências da OSHA nos Estados Unidos. As TLVs não têm força de lei. As listas atuais de TLV podem ser obtidas no site da ACGIH em http://www.acgih.org.

Toxicologia ambiental A toxicologia ambiental lida com o impacto potencialmente nocivo de agentes químicos presentes como poluentes do ambiente nos organismos vivos. O termo ambiente inclui todo o entorno dos organismos, mas, particularmente, o ar, o solo e a água. Embora os humanos sejam considerados uma espécie-alvo de interesse particular, outras espécies têm grande importância como possíveis alvos biológicos. Estudos científicos sobre eventos sinalizadores em animais frequentemente proporcionam avisos precoces de eventos iminentes em humanos resultantes de impactos ecotóxicos. A poluição do ar geralmente é produto de industrialização, desenvolvimento tecnológico e aumento da urbanização. Raramente, fenômenos naturais como erupções vulcânicas resultam em poluição do ar com gases, vapores ou partículas nocivas aos humanos. Os humanos também podem ser expostos a agentes químicos usados na agricultura, como os agrotóxicos, ou no processamento de alimentos, permanecendo como agrotóxicos ou ingredientes nos produtos alimentares. Os contaminantes do ar são regulados nos Estados Unidos pela Environmental Protection Agency (EPA) com base em considerações de saúde e estéticas. Tabelas com os contaminantes primários e secundários do ar e outras questões regulatórias relacionadas com contaminantes do ar nos Estados Unidos podem ser encontradas em http://www.epa.gov. Muitos Estados norte-americanos têm normas específicas sobre contaminação do ar que podem ser mais rigorosas do que as da EPA. Muitos outros países e organizações supragovernamentais regulam os contaminantes do ar. No caso dos países vizinhos, problemas de poluição do ar e da água ultrapassando as fronteiras têm sido uma questão debatida nos últimos anos. Substâncias particuladas, chuva ácida e problemas semelhantes resultaram em contaminação cruzada

do ar e da água em diversos países. A contaminação do mar também tem produzido preocupação acerca da poluição oceânica com impacto sobre a pesca de alguns países. Esse tipo de poluição é atualmente objeto de muitas pesquisas e de tratados internacionais recentes. A Joint Expert Commission sobre Aditivos Alimentares da Organização para Alimentação e Agricultura das Nações Unidas e da Organização Mundial da Saúde (FAO/OMS) adotou o conceito de ingestão diária aceitável (IDA) que denota a ingestão diária de um agente químico junto com o alimento que, considerado todo o período de vida, parece não implicar risco relevante. Essas diretrizes são reavaliadas quando novas informações são disponibilizadas. Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) e o Department of Agriculture são responsáveis pela regulamentação de contaminantes como pesticidas, fármacos e agentes químicos nos alimentos. Ocorreram grandes problemas internacionais em razão do comércio entre nações de alimentos contaminados ou adulterados vindos de países cujas normas e fiscalização sobre a pureza dos alimentos são permissivas ou inexistentes. Por exemplo, recentemente ocorreram doenças em humanos e em animais em razão da ingestão de produtos importados da China contendo melamina.

ecotoxicologia A ecotoxicologia ocupa-se dos efeitos tóxicos de agentes químicos e físicos sobre populações e comunidades de organismos vivos com ecossistemas definidos; estão incluídas as vias de transferência desses agentes e suas interações com o ambiente. A toxicologia tradicional ocupa-se dos efeitos tóxicos sobre indivíduos; a ecotoxicologia ocupa-se do impacto sobre populações de organismos vivos ou sobre ecossistemas. A pesquisa em ecotoxicologia se tornou uma das principais áreas de estudo para os toxicologistas.

termos e definições em toxicologiA Perigo e risco Perigo é a capacidade que um agente químico tem de causar lesão em uma determinada situação ou ambiente; as condições de uso e exposição são as principais considerações. Para avaliar o perigo, há necessidade de conhecer a toxicidade inerente da substância e as quantidades a que os indivíduos podem ser expostos. O perigo frequentemente é uma descrição com base em uma estimativa subjetiva e não em uma avaliação objetiva. O risco é definido como a frequência esperada de ocorrência de um efeito indesejado, em razão da exposição a um agente químico ou físico. Para a estimativa de risco utilizam-se dados de dose-resposta e extrapolação das relações observadas para as respostas esperadas nas doses ocorrendo nas situações reais de exposição. A qualidade e a adequabilidade dos dados biológicos usados nessas estimativas são grandes fatores limitantes. A avaliação de risco se tornou parte integrante do processo de regulamentação na maioria dos países. Contudo, muitas das pressuposições dos cientistas da avaliação de risco ainda não foram comprovadas, e apenas com a observação em longo prazo de causas e resultados em populações será

CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental

possível obter as bases para validar as novas tecnologias para avaliação de risco.

Vias de exposição As vias de entrada de agentes químicos no organismo diferem nas diferentes situações de exposição. No ambiente industrial, a inalação é a principal via de entrada. A via transdérmica também é muito importante, mas a ingestão oral tem relevância relativamente menor. Consequentemente, a prevenção primária deve ser planejada para reduzir ou eliminar a absorção por inalação ou por contato com a pele. Os poluentes atmosféricos penetram no organismo por inalação e por contato dérmico. Poluentes da água e do solo são absorvidos por inalação, ingestão e contato dérmico.

Quantidade, duração e intensidade da exposição As reações tóxicas diferem dependendo da quantidade da exposição, sua duração e velocidade com que ocorre. A exposição a uma substância tóxica que é absorvida pelo humano ou animal alvo constitui o que é denominado dose. Uma exposição única ou múltipla que ocorre em breve período entre segundos e 1 a 2 dias é dita aguda. Doses agudas, intensas e rapidamente absorvidas de substâncias que, em doses baixas, normalmente podem ser desintoxicadas por mecanismos enzimáticos, talvez ultrapassem a capacidade de desintoxicação do organismo resultando em toxicidade grave ou fatal. A mesma quantidade da substância absorvida lentamente pode resultar em baixa toxicidade ou em nenhum efeito tóxico. Esse é o caso da exposição ao cianeto. Quando o cianeto ocorre em pequenas quantidades, a rodanese, uma enzima mitocondrial presente em humanos, o transforma no relativamente atóxico tiocianato, mas a enzima é sobrepujada por doses altas de cianeto e absorvidas com rapidez, com efeito letal. A exposição única ou múltipla em um período longo é dita crônica. No ambiente ocupacional, ocorre exposição tanto aguda (p. ex., vazamento acidental) quanto crônica (p. ex., manipulação repetida de um agente químico). A exposição a agentes químicos no ambiente, como a de poluentes na água e no ar, frequentemente é crônica e resulta em doença crônica, como no desastre do metil mercúrio em Minamata Bay, Japão. Vazamentos de substâncias químicas súbitos e em grande quantidade podem resultar em exposição massiva da população com consequências graves ou letais. A tragédia ocorrida em Bhopal, Índia, foi um episódio deste tipo, com vazamento de isocianeto em uma área com alta densidade populacional, resultando em quase 4.000 óbitos e mais de meio milhão de feridos. O vazamento de dioxina em Seveso, Itália, contaminou uma área populosa com um agente químico persistente no organismo, que produz efeitos agudos e crônicos em longo prazo. Recentemente, o grande vazamento de petróleo causado pela explosão da sonda da BP Deepwater Horizon no Golfo do México demonstrou o potencial de impactos ecotóxicos em longo prazo envolvendo grandes regiões geográficas.

considerAções AmbientAis Algumas características químicas e físicas são importantes para estimar o potencial de perigo dos tóxicos ambientais. Dados sobre efeitos tóxicos em organismos diferentes, além do

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conhecimento acerca de degradabilidade, bioacumulação e transporte e biomagnificação nas cadeias alimentares, ajudam nessa estimativa. (Ver Quadro “Bioacumulação e biomagnificação”, exemplo clássico envolvendo os Grandes Lagos.) Os agentes químicos insuficientemente degradados (por via abiótica ou biótica) apresentam persistência ambiental e podem se acumular. Entre esses agentes químicos estão poluentes orgânicos persistentes (POPs), bifenilas policloradas, dioxinas e furanos e substâncias semelhantes. Substâncias lipofílicas, como os largamente banidos ou abandonados pesticidas organoclorados, tendem a sofrer bioacumulação na gordura corporal. Isso resulta em resíduos teciduais que são lentamente liberados ao longo do tempo. Esses resíduos e seus metabólitos produzem efeitos adversos crônicos como problemas endócrinos. Quando o tóxico é incorporado à cadeia alimentar, ocorre a chamada biomagnificação já que uma espécie se alimenta da outra. Isso concentra a substância química nos organismos superiores na cadeia alimentar. Os humanos encontram-se no alto da cadeia alimentar. Eles estão expostos a cargas altamente concentradas de poluentes biacumulados e biomagnificados. Os poluentes com o maior impacto sobre o ambiente são aqueles degradados de forma insuficiente; eles são relativamente móveis no ar, na água, e no solo; apresentam bioacumulação; e também biomagnificação.

„ substÂnciAs químicAs esPecíficAs Poluentes do Ar A poluição do ar pode resultar de vapores, aerossóis, fumaças, substâncias particuladas e agentes químicos específicos. Diz-se que cinco substâncias principais respondem por cerca de 98% da poluição do ar: monóxido de carbono (cerca de 52%); óxido de enxofre (cerca de 14%); hidrocarbonetos (cerca de 14%); óxido de nitrogênio (cerca de 14%) e ozônio, seu produto de decomposição; e matéria particulada (cerca de 4%). A agricultura, especialmente nas propriedades em escala industrial, contribui com diversos poluentes do ar: poeiras na forma de partículas, agrotóxicos químicos, sulfeto de hidrogênio e outros. Entre as fontes de poluentes estão a queima de combustíveis fósseis, o transporte, a manufatura e outras atividades industriais, a geração de energia elétrica, o aquecimento do espaço, a coleta e armazenamento de lixo e outros. Estudos realizados em Helsinki e outras cidades demonstraram que a emissão de automóveis sem catalisador é uma grande contribuinte para a poluição do ar ambiente ao nível do solo, maior do que qualquer outra fonte. A introdução de catalisadores nos automóveis e seu uso obrigatório em muitos países reduziu muito a poluição do ar com origem em automóveis. Além disso, o banimento do tetraetilchumbo da gasolina eliminou uma grande fonte de contaminação por chumbo e de intoxicação de crianças por chumbo em ambientes urbanos. Nas economias emergentes, o uso de transporte com base em motores de dois tempos produz um grande nível de poluição do ar ao nível do solo em cidades com alta densidade populacional. A introdução de diesel “limpo e com baixo teor de chumbo” está ajudando a reduzir poluentes em zonas urbanas e estradas, como o óxido de enxofre.

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seÇÃo iX

Toxicologia

Bioacumulação e biomagnificação Se a ingestão de um contaminante de longa duração por um organismo excede sua capacidade de metabolizar ou excretar a substância, o agente químico se acumula nos tecidos do organismo. Isso denomina-se bioacumulação. Embora a concentração de um contaminante possa ser praticamente indetectável na água, ela é amplificada de centenas a milhares de vezes quando o contaminante passa à cadeia alimentar. Isso denomina-se biomagnificação. A biomagnificação de bifenilas policloradas (PCBs) nos Grandes Lagos da América do Norte é ilustrada, a seguir, pelos valores residuais disponíveis em um relatório clássico do Environment Canada publicado pelo governo canadense e em outros locais. A biomagnificação dessa substância na cadeia alimentar, iniciando no fitoplâncton e terminando na gaivota prateada, se aproxima de 50 mil vezes. Animais domésticos e humanos po-

O dióxido de enxofre e a fumaça com origem da combustão incompleta de carvão foi associada a efeitos adversos agudos em crianças, idosos e indivíduos com doença cardíaca ou respiratória preexistente. A poluição do ar ambiente foi implicada como causa de doença cardíaca, bronquite, doença pulmonar obstrutiva, enfisema pulmonar, asma brônquica e câncer de vias aéreas. Há uma vasta literatura publicada em ciências básicas e em epidemiologia clínica sobre toxicologia dos poluentes do ar, que levou a modificações nas normas reguladoras para poluentes do ar. As normas da EPA para essas substâncias aplicam-se ao ambiente geral, e as normas da OSHA aplicam-se à exposição no ambiente de trabalho. As normas para ar ambiente para monóxido de carbono e cinco outros poluentes nocivos – matéria particulada, dióxido de nitrogênio, ozônio, dióxido de enxofre e chumbo –podem ser encontradas em http://www. epa.gov/air/criteria.html.

dem comer peixes com origem nos Grandes Lagos resultando em resíduos de PCB nessas espécies. origem

Concentração relativa ao fitoplâncton

Fitoplâncton

0,0025

1

Zooplâncton

0,123

49,2

Eperlano arco-íris* (Osmerus mordax)

1,04

416

Truta do Lago

4,83

1.932

Gaivota prateada

124

49.600

1 Fontes Environment Canada, The State of Canada’s Environment, 1991, Government of Canada, Ottawa; e outras publicações.

*N. de R.T. Espécie de salmão parecida com a truta.

hemoglobina total encontra-se na forma de carboxiemoglobina); isso foi atribuído à formação endógena de CO a partir do catabolismo do heme. Os tabagistas podem apresentar saturação de CO de 5 a 10%. O nível depende do grau de tabagismo. Um indivíduo que respirasse ar contendo 0,1% de CO (1.000 ppm) evoluiria com nível de carboxiemoglobina ao redor de 50% em pouco tempo. 2. Efeitos clínicos – Os principais sinais de intoxicação por CO são os mesmos da hipoxia. Eles evoluem na seguinte sequência: (1) disfunção psicomotora; (2) cefaleia e sensação de constrição

TABeLA 56-1 exemplos de valores de limites de exposição permitidos (PeLs) de alguns poluentes comuns do ar e solventes em partes por milhão (ppm)1 Composto

Monóxido de carbono O monóxido de carbono (CO) é um gás incolor, insípido, inodoro e não irritante, subproduto de combustão incompleta. A concentração média de CO na atmosfera é cerca de 0,1 ppm; em locais com tráfego pesado a concentração pode passar de 100 ppm. Os valores atuais recomendados como limite de exposição permitido (PEL) são apresentados na Tabela 56-1 (consulte ainda http://www.osha.gov, 1910.1000, Tabela Z-1). 1. Mecanismo de ação – O CO combina-se firme mas reversivelmente com os sítios de ligação do oxigênio na hemoglobina, e sua afinidade a esses sítios é cerca de 220 vezes maior que a do oxigênio. O produto formado – a carboxiemoglobina – não transporta oxigênio. Além disso, a presença de carboxiemoglobina interfere com a dissociação do oxigênio na oxiemoglobina remanescente, como consequência do efeito Bohr. Isso reduz a transferência de oxigênio para os tecidos. Os órgãos com a maior demanda de oxigênio (cérebro, coração e rins) são os mais afetados. Adultos normais não tabagistas apresentam níveis de carboxiemoglobina inferiores a 1% da saturação (1% da

Concentração de PCB (ppm)1

PeL2 (ppm)

Benzeno

1

Monóxido de carbono

50

Tetracloreto de carbono

10

Clorofórmio

50

Dióxido de nitrogênio

5

Ozônio

0,1

Dióxido de enxofre

5

Tetracloroetileno

100

Tolueno

200

1,1,1-tricloroetano

350

Tricloroetileno

100

1

Esses limites de exposição podem ser encontrados em http://www.osha.gov 1910.1000, Tabelas Z-1 e Z-2. As normas da OSHA são frequentemente atualizadas e os leitores são instados a consultar a página na internet para obter a informação atual.

2

Os PELs são valores para 8 horas de TWA (time weighted average, média ponderada no tempo) considerando uma jornada de trabalho normal de 8 horas por dia a qual os trabalhadores podem ser repetidamente expostos sem efeitos adversos.

CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental

na região temporal; (3) confusão e perda de acuidade visual; (4) taquicardia, taquipneia, síncope, e coma; e (5) coma profundo, convulsões, choque, e insuficiência respiratória. Há grande variabilidade nas respostas individuais à concentração de carboxiemoglobina. Níveis de carboxiemoglobina abaixo de 15% podem produzir cefaleia e mal-estar; com 25%, muitos trabalhadores se queixam de cefaleia, fadiga, redução da capacidade de atenção e perda de coordenação motora fina. Colapso e síncope podem ocorrer ao redor de 40%; e com níveis acima de 60% é possível haver morte como resultado de danos irreversíveis ao cérebro e ao miocárdio. Os efeitos clínicos podem ser agravados por trabalho pesado, grandes altitudes e temperatura ambiente elevada. A intoxicação por CO geralmente é considerada como uma forma de intoxicação aguda. Há evidências de que a exposição crônica a níveis baixos de CO podem causar efeitos cardíacos adversos, distúrbios neurológicos e transtornos emocionais. O feto em desenvolvimento é muito suscetível aos efeitos da exposição ao CO. A exposição de uma gestante a níveis elevados de CO nos períodos críticos do desenvolvimento fetal pode causar morte fetal ou malformações graves e irreversíveis, mas com sobrevida ao nascer. 3. Tratamento – Os pacientes que tenham sido expostos ao CO devem ser imediatamente afastados da fonte de exposição. A ventilação deve ser mantida e iniciada terapia com alto fluxo e alta concentração de oxigênio – o antagonista específico do CO – rapidamente. Se houver insuficiência respiratória, haverá necessidade de ventilação mecânica. Concentrações muito altas de oxigênio podem ser tóxicas e contribuir para o desenvolvimento da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Portanto, os pacientes devem ser tratados com alta concentração apenas por período curto. Com ar ambiente a 1 atm, o meio-tempo de eliminação do CO é cerca de 320 minutos; com oxigênio a 100%, o meio-tempo é reduzido para cerca de 80 minutos; e com oxigênio hiperbárico (2-3 atm), o meio-tempo pode ser reduzido para cerca de 20 minutos. Embora haja controvérsia sobre o uso de oxigênio hiperbárico para tratamento de intoxicação por CO, essa terapia pode ser usada se estiver imediatamente disponível. Ela é particularmente recomendada para o tratamento de gestantes expostas ao CO. A terapia com hipotermia, para reduzir a demanda metabólica do cérebro, também tem sido usada. O edema cerebral que resulta da intoxicação por CO não parece responder ao uso de manitol ou à terapia com esteroide, e pode ser persistente. A recuperação progressiva com o tratamento da intoxicação por CO, mesmo quando grave, pode ser total, mas alguns pacientes manifestam disfunção neuropsicológica e motora por longo período após terem se recuperado de intoxicação aguda.

Dióxido de enxofre O dióxido de enxofre (SO2) é um gás incolor irritante gerado principalmente pela combustão de combustíveis fósseis contendo enxofre. O PEL atual da OSHA (Tabela 56-1) pode ser encontrado na página da OSHA (ver http://www.osha.gov, 1910.1000, Tabela Z-1). 1. Mecanismo de ação – Em temperatura ambiente, a solubilidade do SO2 é de aproximadamente 200 g SO2/L de água. Em razão de sua alta solubilidade, quando em contato com as mucosas o SO2 forma transitoriamente ácido sulfuroso. Este ácido tem efeitos irritantes graves sobre olhos, mucosas e pele.

975

Aproximadamente 90% do SO2 inalado é absorvido pelo trato respiratório, onde produz seus principais efeitos. A inalação de SO2 produz constrição dos brônquios e broncorreia abundante; reflexos parassimpáticos e alteração do tônus da musculatura lisa parecem estar envolvidos. O resultado clínico é uma crise aguda de asma irritativa. A exposição a 5 ppm de SO2 por 10 minutos causa aumento da resistência das vias aéreas na maioria dos humanos. Há relatos de que a exposição a 5 a 10 ppm causa broncospasmo grave; estima-se que 10 a 20% da população de adultos jovens e saudáveis sejam reativos a concentrações ainda menores. Há relato do fenômeno de adaptação a concentrações normalmente irritantes em trabalhadores. Entretanto, os estudos mais recentes não confirmaram esse fenômeno. Indivíduos asmáticos são particularmente sensíveis ao SO2. 2. Efeitos clínicos e tratamento – Os sinais e sintomas de intoxicação são irritação nos olhos, nariz e garganta, broncoconstrição reflexa e aumento da secreção brônquica. Em asmáticos, a exposição ao SO2 pode resultar em crise aguda de asma. Se tiver ocorrido exposição intensa, é possível haver edema pulmonar de instalação tardia. Os efeitos cumulativos da exposição crônica a níveis baixos de SO2 não são impressionantes, particularmente em humanos, mas esses efeitos foram associados a agravamento de doença cardiopulmonar crônica. Quando ocorre exposição combinada a cargas elevadas de partículas no ar respirado e SO2, a sobrecarga mista de irritantes pode aumentar a resposta respiratória tóxica. O tratamento não é específico para SO2 e depende das manobras terapêuticas usadas para irritação do trato respiratório e asma. Em algumas áreas urbanas intensamente poluídas, concentrações elevadas de SO2 combinadas com cargas elevadas de partículas em suspensão no ar levaram a situações críticas de poluição com grande aumento dos casos de bronquite asmática aguda. Crianças e idosos parecem ter os maiores riscos. A principal fonte urbana de SO2 é queima de carvão, tanto para aquecimento doméstico quanto em plantas de produção de energia a partir da queima de carvão. Combustíveis para transporte com alto teor de enxofre também contribuem. Ambos também contribuem para a carga de partículas finas em suspensão no ar respirado e para aumentar a morbidade e a mortalidade cardiorrespiratórias nos centros urbanos.

Óxidos de nitrogênio O dióxido de nitrogênio (NO2) é um gás irritante marrom, algumas vezes associado à combustão. Também é formado em silos de armazenamento; a exposição de fazendeiros ao NO2 no interior de silos pode levar à doença do enchedor de silo, uma forma grave e potencialmente letal de SDRA. A doença é rara atualmente. Mineiros expostos à exaustão de equipamentos a diesel com regularidade têm sido particularmente afetados por emissão de óxido de nitrogênio com efeitos respiratórios graves. Atualmente, a fonte mais comum de exposição humana ao nitrogênio, incluindo NO2, são as emissões de automóveis e caminhões. Os inventários recentes de poluição do ar em cidades com grandes congestionamentos de tráfego demonstraram a função importante dos motores de combustão interna na crescente poluição do ar urbano por NO2. Diversos distúrbios dos sistemas respiratório e cardiovascular, além de outros problemas de saúde foram associados à exposição ao NO2. 1. Mecanismo de ação – O NO2 é um irritante pulmonar profundo relativamente insolúvel. Ele é capaz de produzir edema

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Toxicologia

pulmonar e SDRA. A inalação danifica a infraestrutura dos pulmões, responsável pela produção do surfactante – necessário para permitir a expansão suave e sem esforço dos alvéolos pulmonares. As células tipo I dos alvéolos parecem ser as mais afetadas pela exposição aguda por inalação leve a moderada. Com níveis maiores de exposição, células alveolares de ambos os tipos I e II são danificadas. Se apenas células do tipo I forem danificadas é provável que, com tratamento usando equipamentos modernos de ventilação e medicamentos, haja recuperação após um período agudo de desconforto intenso. Após esse tipo de agressão respiratória, alguns pacientes evoluem com asma não alérgica ou “vias aéreas hiperresponsivas”. A substituição das células tipo I pode ser difícil em caso de lesão grave das células alveolares tipos I e II; é possível haver fibrose progressiva que, finalmente, levará a ablação brônquica e colapso alveolar. Isso pode resultar em doença pulmonar permanente do tipo restritivo. Além do efeito direto profundo na árvore pulmonar, a exposição em longo prazo a concentrações baixas de dióxido de nitrogênio foi associada a doença cardiovascular, aumento da incidência de acidente vascular encefálico e outras doenças crônicas. O PEL atual para NO2 encontra-se na Tabela 56-1. A exposição a 25 ppm de NO2 produz irritação em alguns indivíduos; 50 ppm é moderadamente irritante aos olhos e ao nariz. A exposição por 1 hora a 50 ppm pode causar edema pulmonar e, talvez, lesões pulmonares subagudas ou crônicas; 100 ppm podem causar edema pulmonar e morte. 2. Efeitos clínicos – Os sinais e sintomas de exposição aguda ao NO2 incluem irritação nos olhos e nariz, tosse, produção mucoide ou de escarro espumoso, dispneia e dor torácica. O edema pulmonar pode aparecer em 1 a 2 horas. Em alguns indivíduos, os sinais clínicos podem ocorrer em cerca de duas semanas; o paciente pode, então, passar para um segundo estágio com gravidade abruptamente crescente, incluindo edema pulmonar recorrente e destruição fibrótica dos bronquíolos terminais (bronquiolite obliterante). A exposição crônica de animais de laboratório a 10 a 25 ppm de NO2 resultou em alterações enfisematosas; assim, preocupam os efeitos crônicos em humanos. 3. Tratamento – Não há tratamento específico para intoxicação aguda por NO2; utilizam-se medidas terapêuticas para condução dos casos de irritação pulmonar profunda e edema pulmonar não cardiogênico. Essas medidas incluem manutenção da troca gasosa com oxigenação e ventilação alveolar adequadas. A terapia medicamentosa inclui broncodilatadores, sedativos e antibióticos. Foram desenvolvidas novas abordagens para condução dos casos de SDRA induzida por NO2 e há muita controvérsia sobre o protocolo respiratório preciso a ser usado em cada paciente.

ozônio e outros óxidos O ozônio (O3) é um gás azulado irritante encontrado na atmosfera da Terra, onde atua como absorvente importante da luz ultravioleta em grandes altitudes. Ao nível do solo, o ozônio é um poluente importante. A poluição atmosférica por ozônio tem origem na fotólise dos óxidos de nitrogênio, compostos orgânicos voláteis e CO. Esses compostos são produzidos principalmente quando combustíveis fósseis, como a gasolina, óleo ou carvão, são queimados, ou pela evaporação de algumas substâncias químicas (p. ex., solventes). Os óxidos de nitrogênio são

emitidos de usinas ou centrais energéticas, veículos automotores e outras fontes de combustão de alto calor. Compostos orgânicos voláteis são emitidos de motores de veículos, fábricas de produtos químicos, refinarias, fábricas, postos de combustível, tintas e outras fontes. Pode-se encontrar um relatório da EPA sobre os níveis de ozônio ao nível do solo, suas fontes e consequências, em http://www.epa.gov/glo/. O ozônio pode ser gerado no ambiente de trabalho por equipamentos elétricos de alta voltagem e ao redor de ozonizadores usados para purificação de ar e água. As fontes de ozônio na agricultura também são importantes. Há um gradiente quase linear entre exposição ao ozônio (1 hora, 20-100 ppb) e resposta da musculatura lisa brônquica. Ver a Tabela 56-1 para o atual PEL para ozônio. 1. Mecanismo de ação e efeitos clínicos – O ozônio é um irritante das mucosas. A exposição leve produz irritação do trato respiratório superior. A exposição grave pode causar irritação pulmonar profunda, com edema pulmonar quando são inaladas concentrações suficientes. A penetração do ozônio nos pulmões depende do volume corrente; consequentemente, o exercício pode aumentar a quantidade de ozônio alcançando os segmentos distais dos pulmões. Alguns dos efeitos do O3 lembram aqueles encontrados em casos de radiação, sugerindo que a toxicidade do O3 pode resultar da formação de radicais livres reativos. O gás causa respiração superficial e acelerada e redução da complacência pulmonar. Também se observa aumento da sensibilidade dos pulmões aos broncoconstritores. A exposição ao redor de 0,1 ppm de O3, por 10 a 30 minutos, causa irritação e secura da garganta; acima de 0,1 ppm ocorrem alterações na acuidade visual, dor retroesternal e dispneia. A função pulmonar é prejudicada nas concentrações excedendo 0,8 ppm. Hipersensibilidade e inflamação das vias aéreas foram observadas em humanos. A reação pulmonar ao O3 é dinâmica. As alterações morfológicas e bioquímicas são resultado de lesão direta e de reações secundárias à lesão inicial. Em animais, a exposição em longo prazo resulta em alterações morfológicas e funcionais nos pulmões. Bronquite crônica, bronquiolite, fibrose e alterações enfisematosas foram relatados em diversas espécies, incluindo a humana, expostas a concentrações acima de 1 ppm. Há relatos de aumento das consultas em atendimentos de emergência para doença cardiopulmonar durante alertas de ozônio. Um estudo das respostas fisiológicas básicas de humanos à exposição ao ozônio e dos biomarcadores evocados produz informações úteis sobre os impactos toxicológicos fundamentais do ozônio. 2. Tratamento – Não há tratamento específico para a intoxicação aguda por O3. A conduta está pautada pelas medidas terapêuticas usadas para irritação pulmonar profunda e edema pulmonar não cardiogênico que tenha resultado em SDRA. Os padrões nacionais atuais sobre qualidade do ar ambiente para ozônio estão listados em http://www.epa.gov/air/criteria.html.

solVentes Hidrocarbonetos alifáticos halogenados Esses agentes “halo-hidrocarbonetos” já foram amplamente utilizados como solventes industriais, agentes desengordurantes e agentes de limpeza. As substâncias são tetracloreto de carbono, clorofórmio (percloroetileno) e 1,1,1-tricloroetano (metil clorofórmio). Muitos hidrocarbonetos alifáticos halogenados

CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental

são classificados como carcinógenos humanos conhecidos ou prováveis. O tetracloreto de carbono e o tricloroetileno foram em grande parte removidos dos locais de trabalho. Percloroetileno e tricloroetano ainda são usados para lavagem a seco e como solvente desengordurante, mas é provável que seu uso seja muito restrito no futuro. A EPA atualmente considera o percloroetileno como um provável carcinógeno em humanos. Os dados da EPA podem ser encontrados em http://www.epa. gov/ttnatw01/hlthef/tet-ethy.html. A lavagem a seco é ocupação listada como atividade carcinogênica classe 2B pela International Agency for Research on Cancer (IARC). O Canadian Center for Occupational Health and Safety lista profissões e exposições a carcinógenos ocupacionais em http://www.ccohs.ca/ oshanswers/diseases/carcinogen_occupation.html. Os alifáticos fluorados como o freon e compostos intimamente relacionados também foram usados em ambientes de trabalho, em produtos de consumo e em sistemas de condicionadores de ar fixos e móveis. Em razão do grande dano que causam na camada de ozônio na troposfera, seu uso foi restrito ou eliminado em tratados internacionais. Os solventes alifáticos halogenados comuns também causam problemas graves como poluentes persistentes da água. Eles são amplamente encontrados nos lençóis freáticos e na água de beber como resultado de práticas indevidas de descarte. Na Tabela 56-1 estão os PELs recomendados pela OSHA para diversos desses compostos (ver também http://www.osha. gov, Tabela Z-1). 1. Mecanismo de ação e efeitos clínicos – Em animais de laboratório, os hidrocarbonetos halogenados causam depressão do sistema nervoso central (SNC), lesão hepática, lesão renal e algum grau de cardiotoxicidade. Diversos deles também são carcinogênicos em animais e considerados prováveis carcinógenos em humanos. O tricloroetileno e o tetracloroetileno estão classificados como “previsão justificada de que sejam carcinógenos em humanos” pelo U.S. National Toxicology Program, e na classe 2A da IARC como prováveis carcinógenos para humanos. Essas substâncias atuam como depressores do SNC em humanos. A exposição crônica no ambiente de trabalho a esses solventes hidrocarbonetos halogenados pode causar neurotoxicidade significativa com prejuízo da memória e neuropatia periférica. Todos os solventes halo-hidrocarbonetos podem causar arritmias cardíacas em humanos, particularmente em situações envolvendo estimulação simpática e liberação de norepinefrina. Outro efeito tóxico comum é sobre o fígado, que pode ocorrer em humanos após exposição aguda ou crônica aos halo-hidrocarbonetos. É possível haver nefrotoxicidade em humanos expostos a tetracloreto de carbono, clorofórmio e tricloroetileno. Observou-se efeito carcinogênico com clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetileno e tetracloroetileno em estudos sobre exposição em toda a vida realizados em ratos e camundongos e em alguns estudos epidemiológicos em humanos. O diclorometano (cloreto de metileno) é uma neurotoxina potente, gerador de CO em humanos e um provável carcinógeno em humanos. Foi amplamente usado como removedor de tinta, cola plástica e para outras finalidades. Estudos epidemiológicos com trabalhadores exposto a solventes hidrocarbonetos alifáticos, inclusive, diclorometano, tricloroetileno e tetracloroetileno encontraram associações significativas entre os agentes e câncer de rim, próstata e testículo. O tricloroetileno atualmente é considerado carcinógeno classe 1 em humanos pela IARC; há

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relatos de câncer renal e de linfoma não Hodgkin. Observou-se aumento de outros cânceres, mas sua incidência não alcançou significância estatística. 2. Tratamento – Não há tratamento específico para a intoxicação aguda por exposição aos hidrocarbonetos halogenados. A conduta depende do sistema orgânico afetado.

Hidrocarbonetos aromáticos O benzeno é usado como solvente e como intermediário na síntese de outros produtos químicos. Continua sendo um componente importante da gasolina. Nas gasolinas premium, o benzeno é encontrado em concentração de cerca de 1,5%. Em regiões de clima frio, como o Alasca, a concentração de benzeno na gasolina chega a 5% a fim de aumentar a octanagem. Trata-se de um dos compostos mais utilizados nas indústrias químicas em todo o mundo. O PEL atual é 1 ppm no ar (ver a Tabela 56-1 e em http://www.osha.gov, Tabela Z-1), com limite de 5 ppm recomendado para exposição cutânea. O National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH), entre outros, recomendou que os limites de exposição para o benzeno fossem reduzidos para 0,1 ppm uma vez que houve um número excessivo de cânceres sanguíneos com o PEL atual. O efeito tóxico agudo do benzendo é depressão do SNC. A exposição a 7.500 ppm por 30 minutos pode ser fatal. A exposição a concentrações acima de 3.000 ppm pode causar euforia, náuseas, problemas locomotores e coma. Vertigem, tontura, cefaleia e náuseas podem ocorrer em concentrações entre 250 e 500 ppm. Não há tratamento específico para os efeitos agudos tóxicos do benzeno. A exposição crônica ao benzeno pode resultar em efeitos tóxicos muito graves, sendo o mais importante a lesão da medula óssea. Ocorrem anemia aplástica, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia, assim como leucemia. A exposição crônica a níveis baixos de benzeno foi associada a diversos tipos de leucemia, assim como a linfoma, mieloma e síndrome mielodisplásica. Trabalhos recentes demonstraram a ocorrência de leucemia após exposições tão baixas quanto 2 ppm-anos. As células-tronco pluripotentes da medula óssea parecem ser alvos do benzeno ou de seus metabólitos e outras células-tronco talvez sejam alvos também. Há muito se sabe que o benzeno tem atividade clastogênica potente, ou seja, é um mutagênico que atua causando quebra de cromossomos. Estudos recentes sugeriram reorganização de cromossomo e padrões genômicos específicos associados à leucemia induzida por benzeno. Dados epidemiológicos confirmam associação causal entre exposição ao benzeno e leucemia e outros cânceres de medula óssea em trabalhadores. A IARC classifica o benzeno como carcinógeno classe 1 em humanos. A maioria das organizações nacionais e internacionais classifica o benzeno como carcinógeno humano notório. O tolueno (metilbenzeno) não tem as propriedades mielotóxicas do benzeno, nem foi associados à leucemia. Não é considerado carcinogênico e está listado como classe 3 pela IARC. Contudo, é um depressor do SNC e irritante da pele e dos olhos. Também é tóxico para os fetos. Para os PELs, veja a Tabela 56-1 e as Tabelas Z-1 e Z-2 da OSHA (http://www. osha.gov). A exposição a 800 ppm pode causar fadiga intensa e ataxia; 10.000 ppm podem rapidamente causar perda de consciência. Os efeitos crônicos da exposição em longo prazo ao tolueno não estão esclarecidos porque nos estudos realizados em

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Toxicologia

humanos que indicam efeitos comportamentais geralmente há exposição a vários solventes. Entretanto, em estudos ocupacionais de pequeno porte não se observaram interações metabólicas ou modificação dos efeitos do tolueno em trabalhadores expostos a outros solventes. Graus menos refinados de tolueno contêm benzeno. Se for usado tolueno de grau técnico em ambiente com possibilidade de contato ou exposição de humanos, é prudente analisar o conteúdo de benzeno no material. O xileno (dimetilbenzeno) substituiu o benzeno em muitas operações utilizando solvente como desengordurante. Assim como o tolueno, os três xilenos não têm as propriedades mielotóxicas do benzeno, nem estão associados à leucemia. O xileno é depressor do SNC e irritante da pele. Graus menos refinados de xileno contêm benzeno. Os TLV-TWA e TLV-STEL estimados são, respectivamente, 100 e 150 ppm. Os PELs atuais da OSHA podem ser encontrados em http://www.osha.gov, Tabela Z-1.

PesticidAs Pesticidas organoclorados Esses agentes geralmente são classificados em quatro grupos: DDT (clorofenotano) e seus análogos, hexacloreto de benzeno, ciclodienos e toxafenos (Tabela 56-2). Tratam-se de compostos aril, carbocíclicos ou heterocíclicos com substituição por cloro. Cada composto difere substancialmente nas propriedades de biotransformação e capacidade de armazenamento nos tecidos; toxicidade e armazenamento nem sempre mantêm correlação direta. Eles podem ser absorvidos pela pele assim como por inalação ou ingestão por via oral. Contudo, há diferenças quantitativas importantes entre os diversos derivados; o DDT em solução é pouco absorvido pela pele, ao passo que a absorção cutânea da dieldrina é bem eficiente. Os pesticidas organoclorados foram em grande parte banidos em razão dos graves danos ambientais que causam. Sabe-se que produzem distúrbios endócrinos em animais e em humanos. O DDT continua tendo uso restrito para eliminação de mosquitos domésticos em regiões da África endêmicas para malária. Esse uso é controverso, mas muito efetivo e é provável que continue sendo indicado no futuro próximo. Os resíduos dos pesticidas organoclorados em humanos, animais e meio ambiente estão relacionados com problemas de longo prazo não inteiramente conhecidos.

1. Toxicologia humana – As propriedades tóxicas agudas de todos os pesticidas organoclorados em humanos são qualitativamente semelhantes. Esses agentes interferem com a inativação do canal de sódio em membranas excitáveis e causam disparos repetitivos rápidos na maioria dos neurônios. Ocorre inibição do transporte de cálcio. Esses eventos afetam a repolarização e aumentam a excitabilidade de neurônios. O principal efeito é a estimulação do SNC. Com o DDT, o tremor pode ser a primeira manifestação, possivelmente evoluindo com convulsão, ao passo que com os outros compostos as convulsões são o primeiro sinal de intoxicação. Não há terapia específica para o estado de intoxicação aguda e o tratamento é sintomático. O potencial carcinogênico dos pesticidas organoclorados foi extensamente estudado e os resultados indicam que a administração crônica em animais de laboratório por períodos longos resultou em aumento da carcinogênese. O mecanismo postulado foi ruptura da via endócrina. Foram postulados mecanismos do tipo xenoestrogênio (semelhante aos estrogênios) para explicar a carcinogênese. Contudo, até o momento, os grandes estudos epidemiológicos realizados em humanos não encontraram associação significativa entre risco de câncer e compostos específicos ou níveis séricos de metabólitos de pesticidas organoclorados. Os resultados de um estudo tipo caso-controle conduzido para investigar a relação entre os níveis de diclorodifenildicloroetileno (DDE, o principal metabólito do DDT) e de DDT no tecido adiposo mamário e risco de câncer de mama não confirmaram uma associação positiva. Por outro lado, em um trabalho recente confirmou-se associação entre exposição pré-puberal ao DDT e câncer de cérebro. Trabalhos recentes também sugerem que o risco de câncer de testículo e de linfoma não Hodgkin é maior em indivíduos com níveis elevados de organoclorados. Os desfechos não neoplásicos também são preocupantes. Trabalhos recentes associaram criptorquidia e hipospadia em recém-nascidos com níveis de metabólitos de clordano no tecido adiposo materno. Esses resíduos também estão associados ao câncer de testículo. 2. Toxicologia ambiental – Os pesticidas organoclorados são considerados substâncias químicas persistentes. Sua degradação é muito lenta quando comparada com a de outros pesticidas, e sua bioacumulação, particularmente nos ecossistemas aquáticos, está bem documentada. Sua mobilidade no solo

TABeLA 56-2 Pesticidas organoclorados Classificação da toxicidade1

iDA2

Dicloro-difenil-tricloroetano (DDT)

4

0,005

Metoxicloro

3

0,1

Tetraclorodifeniletano (TDE)

3

–

Hexacloreto de benzeno

Hexacloreto de benzeno (BHC; hexaclorociclohexano)

4

0,008

Lindano

4

0,008

Ciclodienos

Aldrina

5

0,0001

Clordano

4

0,0005

Dieldrina

5

0,0001

Heptacloro

4

0,0001

Toxafeno (canfecloro)

4

–

Classe química

Compostos

DDT e análogos

Toxafenos 1

Classificação de toxicidade: dose provavelmente letal em humanos para classe 3 = 500-5.000 mg/kg, classe 4 = 50-500 mg/kg e classe 5 = 5-50 mg/kg. (Ver Gosselin et al., 1984.)

2

IDA, ingestão diária aceitável (mg/kg/dia).

CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental

depende da composição do solo; a presença de matéria orgânica favorece a adsorção desses compostos químicos pelas partículas do solo, ao passo que a adsorção é pobre nos solos arenosos. Uma vez adsorvidos, não são facilmente removidos. Esses compostos induzem anormalidades significativas no equilíbrio endócrino de animais e espécies de pássaros sensíveis, além do impacto adverso em humanos. Desde o início dos anos 1960, quando o trabalho e o livro subsequente de Rachel Carson, Primavera Silenciosa, chamaram atenção para o problema, os pesticidas organoclorados passaram a ser reconhecidos como toxinas perniciosas ao meio ambiente. Seu uso foi banido na maioria das jurisdições.

Pesticidas organofosforados Esses agentes, alguns dos quais estão listados na Tabela 56-3, são usados no combate a uma grande variedade de pestes. Eles são pesticidas úteis quando em contato direto com insetos ou quando usados no sistema vegetal, ou seja, transportados para o interior da planta onde produzem seus efeitos sobre os insetos que dela se alimentam. As diversas variedades atualmente em uso são aplicadas com técnicas de dispersão manual, com trator e métodos aéreos. Frequentemente, são espalhados pelo vento e por condições climáticas e estão sujeitos a ampla dispersão. Os pesticidas organofosforados têm origem em compostos como soman, sarin, e tabun, desenvolvidos como armas químicas. Alguns dos compostos organofosforados menos tóxicos são usados em medicina humana e veterinária como antiparasitários tópicos ou sistêmicos (ver os Capítulos 7 e 53). Os compostos são absorvidos pela pele assim como pelos tratos respiratório e gastrintestinal. A biotransformação é rápida, particularmente quando comparada com a velocidade observada com os pesticidas hidrocarbonetos clorados. Storm e colaboradores revisaram os limites de exposição ocupacional atuais e sugeridos de 30 pesticidas organofosforados para humanos (ver em “Referências”). 1. Toxicologia humana – Em mamíferos, assim como em insetos, o principal efeito desses agentes é inibição da acetilcolinesterase por meio de fosforilação do sítio esterásico. Os sinais e sintomas que caracterizam a intoxicação aguda são causados

TABeLA 56-3 Pesticidas organofosforados Classificação da toxicidade1

iDA2

Azinfos-metil

5

0,005

Clorfenvinfós

–

0,002

Diazinona

4

0,002

Diclorvós

–

0,004

Dimetoato

4

0,01

Fenitrotion

–

0,005

Malationa

4

0,02

Parationa

6

0,005

Composto

Metil-parationa

5

0,02

Triclorfon

4

0,01

1 Classificação da toxicidade: dose oral provavelmente letal em humanos para classe 4 = 50-500 mg/kg, classe 5 = 5-50 mg/kg e classe 6 = ≤ 5 mg/kg;—, dados não encontrados. (Ver Gosselin et al., 1984.) 2

IDA, ingestão diária aceitável (mg/kg/dia).

979

pela inibição da enzima e acúmulo de acetilcolina; alguns dos agentes também apresentam atividade colinérgica direta. Há tratamento específico com antídotos e antagonistas úteis. Ademais, o pré-tratamento com fisostigmina e outros compostos de ação breve, desde que utilizados oportunamente, provê proteção contra esses pesticidas ou contra seus análogos, gases usados como armas químicas. Esses efeitos e seu tratamento estão descritos nos Capítulos 7 e 8 deste livro. A exposição a esses pesticidas foi associada à alteração de funções neurológicas e cognitivas, assim como a sintomas psicológicos de duração variável. Além disso, há alguma indicação de associação entre baixa atividade da aril-esterase e sintomas neurológicos complexos em veteranos da guerra do Golfo. Adicionalmente à – e independentemente da – inibição da acetilcolinesterase, alguns desses agentes são capazes de fosforilar outra enzima presente no tecido neural, a chamada esterase-alvo das neuropatias (NTE, de neuropathy target esterase). O resultado é desmielinização progressiva dos maiores nervos. Associada a paralisia e degeneração axonal, essa lesão é algumas vezes denominada polineuropatia retardada induzida por organofosforados (OPIDP). Em alguns pacientes intoxicados é possível haver neuropatia central e autônoma retardada. As galinhas são particularmente sensíveis a essas propriedades e se mostraram muito úteis para o estudo da patogênese da lesão e para identificar derivados organofosforados potencialmente tóxicos. Não há tratamento específico para toxicidade da NTE. Em humanos, observou-se neurotoxicidade axonal progressiva crônica com tri-orto-cresil fosfato (TOCP), um composto organofosforado não inseticida. Também se acredita que ocorra com os pesticidas diclorvós, triclorfon, leptofós, metamidofós, mipafox, tricloronat e outros. A polineuropatia geralmente se inicia com sensações de queimação e formigamento, em particular nos pés, evoluindo com perda de força motora alguns dias depois. As dificuldades sensitivas e motoras podem se estender às pernas e às mãos. A marcha é afetada e é possível haver ataxia. Alterações no SNC e sistema nervoso autônomo podem ocorrer mais tarde. Não há tratamento específico para esta forma de neurotoxicidade retardada. O prognóstico em longo prazo para inibição da NTE é altamente variável. Foram publicados relatórios sobre esse tipo de neuropatia (e outros efeitos tóxicos) em trabalhadores na produção de pesticidas e em seus aplicadores na agricultura (ver “Referências”). Observações clínicas recentes também definiram uma síndrome intermediária em pacientes gravemente intoxicados por organofosforados. Essa síndrome é caracterizada por disfunção da transmissão neuromuscular e insuficiência cardíaca, mais típicas da intoxicação nicotínica do que da muscarínica. A insuficiência neuromuscular progressiva leva à perda de força dos músculos da respiração e eventualmente a óbito. As anormalidades fisiológicas são complexas, mas envolvem decremento progressivo da eficiência da transmissão na junção neuromuscular. Os pacientes que desenvolvem essa síndrome intermediária têm grande risco de insuficiência cardiorrespiratória e podem necessitar de ventilação mecânica. Como a intoxicação por organofosforados frequentemente ocorre em regiões menos desenvolvidas do planeta, onde os recursos médicos são muito limitados, a evolução com a síndrome intermediária frequentemente é uma complicação fatal. Ela não é tratada de forma efetiva com o protocolo convencional para intoxicação por pesticida organofosforado.

980

seÇÃo iX

Toxicologia

TABeLA 56-4 Pesticidas carbamatos Composto

Classificação da toxicidade1

iDA2

Aldicarbe

6

0,005

Aminocarbe

5

–

Carbarila

4

0,01

Carbofurano

5

0,01

Dimetano

4

–

Dimetilano

4

–

Isolan

5

–

Metomil

5

–

Propoxur

4

0,02

Piramat

4

–

Pirolano

5

–

Zectrano

5

–

1

Classificação de toxicidade: dose oral provavelmente letal para humanos para classe 4 = 50-500 mg/kg, classe 5 = 5-50 mg/kg e classe 6 = ≤ 5 mg/kg. (Ver Gosselin et al., 1984.)

2

IDA, ingestão diária aceitável (mg/kg/dia); –, dados não encontrados.

2. Toxicologia ambiental – Os pesticidas organofosforados não são considerados persistentes. Eles são relativamente instáveis e decompõem-se no ambiente como resultados de hidrólise e fotólise. Como categoria, são considerados como produtores de pequeno impacto permanente no ambiente, a despeito dos seus efeitos agudos sobre o organismo.

Pesticidas carbamatos Esses compostos (Tabela 56-4) inibem a acetilcolinesterase do sítio esterásico. Consequentemente, eles têm propriedades tóxicas associadas à inibição desta enzima conforme descrito para os pesticidas organofosforados. Entretanto, como descrito nos Capítulos 7 e 8, a ligação é relativamente fraca, ocorrendo dissociação em minutos a horas, e os efeitos clínicos têm duração menor do que aqueles observados com os compostos organofosforados. A reativação espontânea da colinesterase é mais rápida em caso de inibição por carbamatos. O índice terapêutico, ou relação entre as doses que causam toxicidade grave ou morte e aquelas que resultam em intoxicação menor, é maior com os carbamatos do que com os agentes organofosforados. Embora a abordagem clínica ao paciente com intoxicação por carbamato seja semelhante à daquele com intoxicação por organofosforado, o uso de pralidoxima não é recomendado. Os carbamatos são considerados pesticidas não persistentes. Seu impacto sobre o ambiente é pequeno.

Pesticidas botânicos Os pesticidas derivados de fontes naturais incluem nicotina, rotenona e epiretrina. A nicotina é obtida de folhas secas de Nicotiana tabacum e N. rustica. Ela é absorvida com rapidez pelas superfícies mucosas; o alcaloide livre, mas não seu sal, é rapidamente absorvido pela pele. A nicotina reage com o receptor de acetilcolina na membrana pós-sináptica (gânglios simpáticos e parassimpáticos, junção neuromuscular), resultando em despolarização da membrana. Doses tóxicas causam estimulação, seguida por bloqueio da transmissão. Essas ações foram descritas no Capítulo 7. O tratamento é direcionado à

manutenção dos sinais vitais e à supressão das crises convulsivas. Os análogos da nicotina (neonicotinoides) foram desenvolvidos para uso como agrotóxicos e têm sido acusados de serem responsáveis pelo colapso nas colônias de abelhas. A rotenona (Figura 56-1) é obtida a partir de Derris elliptica, D. mallaccensis, Lonchocarpus utilis e L. urucu. A ingestão oral da rotenona produz irritação gastrintestinal. Também podem ocorrer conjuntivite, dermatite, faringite e rinite. O tratamento é sintomático. A piretrina é formada por seis ésteres inseticidas conhecidos: piretrina I (Figura 56-1), piretrina II, cinerina I, cinerina II, jasmolina I e jasmolina II. Os piretroides sintéticos respondem pelo aumento na porcentagem de uso de pesticidas em todo o mundo. A piretrina pode ser absorvida por inalação ou ingestão. Quando absorvida em quantidade suficiente, o principal local de ação tóxica é o SNC; podem ocorrer excitação, convulsão e paralisia tetânica. Os canais de sódio, cálcio e cloreto controlados por voltagem são considerados alvos, assim como os receptores benzodiazepínicos de tipo periférico. O tratamento da exposição geralmente é direcionado ao controle dos sintomas. Os anticonvulsivantes não são consistentemente efetivos. O agonista do canal de cloreto ivermectina pode ser útil, assim como o pentobarbital e a mefenesina. Os piretroides são altamente irritantes para olhos, pele e árvore respiratória. Eles causam asma irritativa e, possivelmente, síndrome de disfunção reativa da vias aéreas (RADS, de reactive airways dysfunction syndrome) e, até mesmo, anafilaxia. As lesões mais comumente relatadas em humanos resultam de seus efeitos alergênicos e irritativos sobre as vias aéreas e a pele. Foram relatadas parestesias cutâneas em trabalhadores que aplicam piretroides sintéticos. O uso de piretroide sintéticos persistentes para eliminação de insetos em aeronaves causou problemas respiratórios e cutâneos, assim como queixas neurológicas em comissários de bordo e funcionários que trabalham nas aeronaves. Exposições ocupacionais graves aos piretroides sintéticos na China resultaram em efeitos evidentes sobre o SNC, incluindo crises convulsivas. Outras manifestações tóxicas previamente não relatadas foram manifestas por indivíduos expostos à piretrina.

herbicidAs Herbicidas clorofenoxi Ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D), ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético (2,4,5-T) e seus sais e ésteres têm sido usado como herbicidas para destruição de ervas daninhas (Figura 56-1). Esses compostos apresentam toxicidade relativamente baixa para humanos. Entretanto, apesar de pouco perigosos agudamente, eles causam toxicidade grave em longo prazo aos humanos e ao meio ambiente. O 2,4-D continua sendo muito usado e comercializado para controle de ervas daninhas. O 2,4,5-T tinha utilização semelhante, mas foi vergonhosamente incorporado ao agente laranja, utilizado como desfolhante durante a guerra do Vietnã. O agente laranja foi contaminado com o 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (um potente carcinógeno em animais e um provável carcinógeno em humanos) e outros compostos policlorados tóxicos, persistentes e nefastos. Quando esta toxicidade foi descoberta, o U.S. Department of Agriculture cancelou o registro como pesticida doméstico dos herbicidas triclorofenoxi, e esses compostos não são mais

CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental

+

H3C

+

N

N

CI

O

CI

CI

O

CI

981

–

CH3

2CI

2,3,7,8-tetraclorodibenzodioxina (TCDD)

Dicloreto de paraquat

H CI

O

CI

C

CH2

COOH

CI

CCI3 Dicloro-difenil-tricloroetano (DDT)

H 3C

O

CI

CH3

Ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D)

O O H

O O H

O

CH2

C

CI

CH3

CI Ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético (2,4,5-T)

Rotenona

O

H3C CH3

CH2 H 3C C H 3C

COOH

CI

O H

CH2

H

COO

C

H H

CH

CH

CH

CH2

O

O C

CH3 HO

H Piretrina I

NH CH2

P CH2

OH OH

Glifosato

FiGurA 56-1 Estruturas químicas de alguns herbicidas e pesticidas. utilizados. Contudo, outros compostos menos estudados, como xantenos clorados, estão presentes nos herbicidas diclorofenoxi e triclorofenoxi (ver adiante). Em humanos, o 2,4-D em grandes doses pode causar coma e hipotonia muscular generalizada. Raramente, a perda de força muscular e a hipotonia acentuada podem persistir por várias semanas. Em animais de laboratório, foram relatados sinais de disfunção hepática e renal com herbicidas clorofenoxi. Diversos estudos epidemiológicos realizados pelo U.S. National Cancer Institute confirmaram ligação causal entre 2,4-D e linfoma não Hodgkin. As evidências para ligação causal com sarcoma de tecidos moles são consideradas duvidosas. Descobriu-se que o diclorofenoxi e os herbicidas relacionados contêm e geram dimetilnitrosamina (N-nitrosodimetilamina; NDMA), um potente carcinógeno em humanos, durante sua transformação no meio ambiente assim como na desinfecção da água sem cloro. Estudos realizados pela Environment Canada e outros questionaram o uso desse composto em razão da contaminação da água. Estudos sobre compostos herbicidas formadores de nitrosamina levantaram questão sobre

a conveniência desses compostos para controle geral de ervas daninhas. Contudo, em razão do elevadíssimo valor econômico dos herbicidas para a comunidade que vive da agricultura, decisões de longo prazo sobre seu uso foram postergadas.

Glifosato O glifosato (N-[fosfonometil] glicina, Figura 56-1), o principal ingrediente do Roundup, é atualmente o herbicida mais usado no mundo. Atua como herbicida de contato e é absorvido pelas folhas e raízes de plantas. Geralmente, é formulado com surfactante para amplificar do efeito desejado sobre plantas nocivas. Como não é seletivo, pode danificar a própria colheita e plantas ornamentais, mesmo quando usado segundo as instruções. Portanto, plantas geneticamente modificadas, como soja, milho e algodão resistentes ao glicosato foram desenvolvidas e patenteadas. Elas agora crescem em todo o mundo. Quase todas as plantações de soja e muitas das de milho atualmente são do tipo resistente ao glicosato. Esses vegetais geneticamente modificados (GMO) são produzidos com sementes patenteadas e têm grande valor econômico para os produtores rurais, além de

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seÇÃo iX

Toxicologia

contribuírem para o suprimento de alimentos de forma significativa. Entretanto, em algumas jurisdições, seu uso é altamente controverso. Embora não haja evidências de que a safra modificada seja tóxica ou perigosa aos humanos ou aos animais, o impacto em longo prazo para a agricultura com o uso disseminado de herbicidas glifosatos sobre as safras resistentes ainda precisa ser determinado. Além disso, o impacto produzido pela eliminação efetiva das ervas daninhas sobre o habitat alimentar de espécies essenciais de insetos, como as abelhas, e de alguns pássaros migratórios, têm sido fonte de preocupações crescentes. Em razão da ampla disponibilidade e uso desse herbicida, é comum a ocorrência de intoxicação por glifosato-surfactante. Muitos dos relatos de ingestão e intoxicação têm origem nos países em desenvolvimento, onde é comum o suicídio por pesticidas. Muitas lesões são menores, mas foram relatadas algumas intoxicações graves e letais. O glifosato é muito irritante para olhos e pele. Quando ingerido pode causar erosão leve a moderada do esôfago. Também causa pneumonia por aspiração e insuficiência renal. Houve alguns relatos de efeitos teratogênicos em trabalhadores que manipulavam e que aplicavam o glifosato, mas as evidências epidemiológicas não são definitivas. Há literatura crescente sobre a condução em caso de intoxicação aguda por glifosato. O tratamento é sintomático e não há um protocolo específico indicado. Em caso de insuficiência renal tem-se usado hemodiálise com sucesso. Embora o glifosato pareça ter persistência e toxicidade menores que outros herbicidas, as formulações comercializadas frequentemente contêm surfactantes e outros compostos ativos que complicam a toxicidade do produto. Alguns dos efeitos tóxicos estão relacionados com o material surfactante.

Herbicidas bipiridilos O paraquat é o agente mais importante dessa categoria (Figura 56-1). Diz-se que seu mecanismo de ação é semelhante em plantas e animais e envolve a redução de um único elétron do herbicida para radicais livres. A ingestão (acidental ou suicida) provoca uma das intoxicações por pesticida mais graves e potencialmente letais. Muitas das exposições graves ocorrem em países em desenvolvimento onde há recursos insuficientes para tratamento disponíveis. O paraquat acumula-se lentamente nos pulmões por um processo ativo e causa edema pulmonar, alveolite e fibrose progressiva. Ele provavelmente inibe a superóxido-dismutase, resultando em toxicidade intracelular por radicais livres. Em humanos, os primeiros sinais e sintomas após exposição oral são hematêmese e fezes sanguinolentas. Contudo, em poucos dias, ocorre a toxicidade retardada, com desconforto respiratório e desenvolvimento de edema pulmonar hemorrágico congestivo acompanhado por proliferação celular disseminada. No período agudo, a oxigenoterapia deve ser usada com cautela, para atenuar a dispneia ou a cianose, porque ela pode agravar as lesões pulmonares. É possível haver envolvimento hepático, renal ou miocárdico. O intervalo entre ingestão e morte pode ser de várias semanas. Considerando a toxicidade pulmonar retardada, a imobilização imediata do paraquat para prevenir sua absorção é muito importante. Adsorventes (p. ex., carvão ativado, terra de Fuller) são administrados rotineiramente para que se liguem ao paraquat, a fim de minimizar sua absorção. Não se recomenda lavagem gástrica já que pode causar aspiração do

estômago para os pulmões. Uma vez que o paraquat tenha sido absorvido, o tratamento é bem-sucedido em menos de 50% dos casos. A monitoração das concentrações plasmáticas e urinárias do paraquat é útil para a avaliação prognóstica. Imagens de tomografia computadorizada (TC) também têm sido usados para acompanhar as lesões pulmonares à medida que se desenvolvem e para auxiliar no prognóstico. A fase proliferativa pulmonar se inicia 1 a 2 semanas após a ingestão do paraquat. Embora alguns relatos indiquem algum sucesso com o uso de diálise, hemodiálise e hemoperfusão, elas raramente alteram a evolução clínica. Muitas abordagens foram testadas para interromper ou retardar a fibrose pulmonar progressiva. A imunossupressão com corticosteroides e ciclofosfamida é amplamente praticada, mas as evidências de eficácia são fracas. Antioxidantes como acetilcisteína e salicilatos podem ser benéficos por eliminação de radicais livres, efeito anti-inflamatório e inibição do fator de transcrição nuclear capa (κ)-B. Entretanto, não há ensaios com humanos publicados. A taxa de casos-fatalidade é alta em todos os centros a despeito das grandes variações no tratamento. Os pacientes requerem observação prolongada e tratamento para insuficiência respiratória e renal, caso sobrevivam a fase aguda da intoxicação.

Poluentes AmbientAis Bifenilas policloradas e polibromadas Compostos de tipo bifenila altamente halogenados, com propriedades desejáveis para isolamento, retardo do fogo e muitas outras utilidades, foram produzidos em grandes quantidades em meados do século 20. As quantidades produzidas e a dispersão quase universal dos materiais em que foram incorporados resultaram em um imenso problema ambiental. As bifenilas cloradas e bromadas são perigosas para o ambiente e significativamente tóxicas, e seu uso está banido. As bifenilas policloradas (PCBs, bifenilas coplanares) eram usadas como soluções dielétricas e transmissoras de calor, óleo lubrificante, plastificante, diluentes de cera e retardadores de chama. Nos Estados Unidos, seu uso industrial e venda foram proibidos em 1977. Os produtos clorados usados comercialmente eram de fato misturados a isômeros de PCB e homólogos contendo 12-68% de cloro. Esses compostos químicos são muito estáveis, altamente lipofílicos, insuficientemente metabolizados e muito resistentes à degradação no ambiente; assim, sofrem bioacumulação na cadeia alimentar. Os alimentos são a principal fonte de resíduos de PCB em humanos. O acúmulo de PCB em peixes levou o Canadá e os Estados Unidos a restringirem o comércio de pescados e a limitarem o consumo de peixes originados nos Grandes Lagos da América do Norte (ver Quadro “Bioacumulação e biomagnificação”). Além disso, contaminação industrial, despejo ilegal, migração de locais altamente contaminados e outras fontes em larga escala, assim como uso disseminado das PCBs em transformadores elétricos, levaram à ocorrência de diversas áreas localizadas de contaminação e exposição humana. O vazamento de solução dielétrica de transformadores em ruas e quintais causou um número significativo de episódios graves, mas muito localizados, de exposição à PCB. Há vários relatos de exposição de grandes populações às PCBs. Um episódio grave de exposição à PCB – durante vários

CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental

meses – ocorreu no Japão em 1968, como resultado de contaminação de óleo de cozinha com PCB (doença de Yusho). Um surto semelhante, denominado doença de Yucheng ocorreu quase ao mesmo tempo em Taiwan. Foram relatados efeitos sobre fetos e sobre o desenvolvimento das proles de mulheres. Sabe-se atualmente que o óleo de cozinha contaminado continha não apenas PCB, mas também dibenzofuranos policlorados (PCDF) e tetrafenis policlorados (PCQ). É provável que os efeitos inicialmente atribuídos às PCBs tenham, na verdade, sido causados pela mistura de contaminante. Os trabalhadores com exposição ocupacional às PCBs desenvolveram problemas dermatológicos incluindo cloracne, foliculite, eritema, secura, exantema, hiperceratose e hiperpigmentação. Algumas anormalidades hepáticas foram encontradas em casos de intoxicação por PCB com aumento dos triglicerídeos plasmáticos. As informações sobre os efeitos das PCBs sobre a reprodução e o desenvolvimento estão se acumulando. Os pesticidas halogenados são disruptores endócrinos potentes, e há grande preocupação acerca dos efeitos estrogênicos persistentes desses agentes químicos. Em muitos estudos com animais, foram observados efeitos adversos sobre a função reprodutora com o uso de PCB. Efeitos teratogênicos diretos em humanos ainda não foram definidos: os estudos com trabalhadores e na população geral de indivíduos expostos a níveis moderados a muito elevados de PCB não foram conclusivos. Foram relatados efeitos adversos sobre o comportamento em lactentes. Descreveu-se uma associação entre exposição pré-natal à PCB e déficits na função intelectual na infância para crianças nascidas de gestantes que ingeriram grandes quantidades de peixe contaminado. Estudos epidemiológicos detectaram aumento em vários tipos de câncer, incluindo melanoma, câncer de mama, de pâncreas e de tireoide. Esses achados e estudos realizados em animais proveram base suficiente para a IARC classificar algumas PCBs coplanares como substância de classe 1 como carcinogênicos humanos, no volume 100 das suas monografias. Um relatório abrangente da EPA sobre as PCBs pode ser encontrado em http://www.epa .gov/epawaste/hazard/tsd/pcbs/index.htm. As bifenilas polibromadas (PBBs) e seus ésteres (PBDEs) compartilham muitas das qualidades persistentes tóxicas e ambientalmente danosas das PCBs. Eles foram introduzidos como retardadores de fogo nos anos 1950 e têm sido usados em quantidades massivas desde então. As bifenilas não são mais produzidas e talvez não sejam usadas, mas os seus ésteres continuam em uso como retardadores de fogo em plásticos para colchões e em estofamento de carros. A contaminação por PPB retardadora de fogo foi extensa na região dos Grandes Lagos, tendo resultado em grande exposição da população. As PBBs são consideradas IARC classe 2a: prováveis carcinógenos em humanos. Os PDBEs não estão classificados. Um relatório técnico da EPA sobre PBBs e PBDEs pode ser acessado em http://www2.epa.gov/fedfac/technical-fact-sheet-polybrominated-diphenyl-ethers-pbdes-and-polybrominated-biphenyls-pbbs. As dibenzo-p-dioxinas policromadas (PCDDs), ou dioxinas, formam um grupo de congêneres halogenados dos quais a tetraclorobenzodioxina (TCDD) é a mais estudada. Há um grande grupo de compostos semelhantes à dioxina, incluindo dibenzofuranos policlorados (PCDFs) e as bifenilas coplanares. Embora as PCBs fossem usadas comercialmente,

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PCDDs e PCDFs eram subprodutos indesejados que surgiam no ambiente e nos produtos manufaturados como contaminantes em razão de processos de combustão impropriamente controlados. Eles também são produzidos quando ocorre aquecimento inesperado a temperaturas acima de 600°C, como em descargas de raio ou em fogo elétrico em transformadores que contêm PCB. Assim como as PCBs, esses compostos químicos são muito estáveis e altamente lipofílicos. Também são insuficientemente metabolizados e muito resistentes à degradação no ambiente. Ocorreram vários episódios significativos de contaminação ambiental envolvendo dioxinas e furanos em plantas industriais. Publicações recentes demonstraram aumento na incidência de doenças crônicas (p. ex., diabetes melito, síndrome metabólica e obesidade) em indivíduos expostos. Dosagens laboratoriais de TCDD e seus metabólitos no sangue deram pistas sobre a persistência e o metabolismo dos contaminantes. Em animais de laboratório, a TCDD produziu diversos efeitos tóxicos. Foram produzidos síndrome consumptiva (perda de peso intensa acompanhada por redução da massa muscular e de tecido adiposo), atrofia do timo, alterações epidérmicas, hepatotoxicidade, imunotoxicidade, efeitos sobre a reprodução e o desenvolvimento, teratogenicidade e carcinogenicidade. Os efeitos observados em trabalhadores envolvidos na produção do 2,4,5-T (e, assim, presumivelmente expostos à TCDD) foram dermatite de contato e cloracne. Em pacientes gravemente intoxicados por TCDD, a cloracne pode ser a única manifestação isolada. Supôs-se que a presença de TCDD no 2,4,5-T tenha sido responsável por outros efeitos tóxicos em humanos associados ao uso do herbicida. Não há evidências epidemiológicas de associação entre exposição ocupacional dos herbicidas fenoxi e aumento na incidência de linfoma não Hodgkin. A TCDD contaminante nesses herbicidas parece ter participação em alguns cânceres, como sarcomas de tecidos moles, câncer de pulmão, linfoma de Hodgkin, entre outros. A TCDD é considerada IARC classe 1, um carcinógeno reconhecido em humanos. Outros compostos halogenados desse tipo não estão atualmente classificados quanto à carcinogenicidade; estão listados como IARC classe 3.

Compostos perfluorados (PFCs) Há interesse comercial nos hidrocarbonetos fluorados desde meados no século 20. Entre seus usos estão material de resfriamento em sistemas de condicionadores de ar; substâncias artificiais transportadoras de oxigênio em ensaios clínicos experimentais; e cobertura antiaderente resistente a calor e mancha para panelas, tecidos e outros materiais. Os fluorocarbonos foram produzidos em grandes quantidades e se tornaram comuns no meio ambiente. Posteriormente, quando se tornou evidente que a migração de fluorocarbonos de baixo peso molecular para a troposfera tinha efeito deletério sobre a camada de ozônio, seu uso foi banido. Os compostos mais fluorados e de maior peso molecular, atualmente denominados substâncias perfluoradas (p. ex., Teflon), continuaram sendo usados. Assim como ocorreu com os hidrocarbonetos altamente clorados e bromados, sua utilidade comercial foi complicada pelo reconhecimento de impactos negativos para o ambiente e pela suspeita de efeitos tóxicos para humanos que lembram algumas das qualidades adversas dos outros hidrocarbonetos halogenados. Uma referência interessante é o relatório dos Centers for Disease Control

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Toxicologia

(CDC) sobre os PFCs. Ele pode ser acessado em http://www. cdc.gov/biomonitoring/pdf/PFCs_FactSheet.pdf. 1. Toxicologia humana – As preocupações acerca da toxicologia dos PFCs concentram-se em suas propriedades estrogênicas e de acúmulo e persistência em humanos. A exposição humana aos compostos perfluorados ocorre por ingestão e inalação. Como esses compostos entram na cadeia alimentar e em fontes de água e são persistentes, a ingestão de alimentos e água contaminados representa uma grande fonte de acumulação em humanos. Estima-se a meia-vida do PFOA em humanos em cerca de três anos. Como composto químico persistente e disruptor endócrino, é provável que produza efeitos adversos em longo prazo sobre função reprodutiva, proliferação celular e outros mecanismos da homeostasia celular. Concluiu-se que diversos PFCs (mas não os compostos perfluorados derivados do PFOA) atuam como proliferadores de células cancerígenas mamárias. Contudo, em um grande estudo epidemiológico demonstrou-se recentemente uma associação estatisticamente significativa entre níveis séricos altos a muito altos de PFOA em trabalhadores e câncer de rim, câncer de ovário e linfoma não Hodgkin. Também foram observadas associações discretas com elevação do colesterol e anormalidades no ácido úrico. Finalmente, um quadro pulmonar agudo, a febre do vapor de polímero, é causada pela pirólise do PFOA. Semelhante à febre de vapor de metal, encontrada em soldadores como resultado da vaporização do cádmio, a febre do vapor de polímero tem instalação aguda horas após a exposição ao PFOA vaporizado e pode causar desconforto respiratório grave. A ocorrência de sintomas sistêmicos, como mal-estar, calafrios e febre, além do desconforto respiratório, é característica das febres por vapores. Embora a febre de vapor de polímero geralmente seja leve e autolimitada, houve relatos de edema pulmonar não cardiogênico. Sempre que o PFOA é aquecido além de 350 a 400°C, há emissão de vapores capazes de causar febre de vapor de polímero. O hiperaquecimento de panelas de cozinha ou a queima de tecidos revestidos implicam este risco. Outros efeitos em humanos não estão claramente definidos, embora estudos em animais tenham demonstrado efeitos tóxicos sobre as funções imune, hepática e endócrina, e algum aumento nos tumores e nas mortes neonatais. Há um relatório interessante da American Cancer Society sobre o assunto que pode ser acessado em http://www.cancer.org/cancer/cancercauses/othercarcinogens/athome/teflon-and-perfluorooctanoic-acid-pfoa. 2. Toxicologia ambiental – Os compostos perfluorados são persistentes no ambiente e produzem um grande impacto ambiental. O PFOA e os compostos relacionados atualmente são encontrados em abundância na água, no solo e em muitas espécies de animais terrestres e alados. Os organismos aquáticos acumularam cargas significativas de PFC. O Environment Canada realizou uma ampla avaliação de risco dos compostos perfluorados e foram editadas diretrizes para o manejo do PFOA e compostos relacionados. Essas diretrizes podem ser consultadas em http://www.ec.gc.ca/ese-ees/default. asp?lang=En&n=451C95ED-1.

Disruptores endócrinos Como descrito anteriormente, os possíveis efeitos perigosos de alguns compostos químicos no meio ambiente têm recebido

grande atenção em razão de suas propriedades semelhantes ao estrogênio ou antiandrogênicas. Os compostos que afetam a função tireoidiana também são preocupantes. Desde 1998, os processos de priorização, triagem e testes de compostos químicos para essas ações têm se desenvolvido em todo o mundo. Esses agentes químicos imitam, amplificam ou inibem uma ação hormonal. Entre esses compostos estão constituintes de plantas (fitoestrogênios) e alguns micoestrogênios, assim como compostos químicos industriais, agentes organoclorados persistentes (p. ex., DDT), PCBs e retardantes de chama bromados. Há preocupação em razão do grau crescente de contaminação do ambiente, surgimento de bioacumulação e seu potencial de toxicidade. Ensaios in vitro isoladamente não são confiáveis para propósitos regulatórios, e estudos em animais são considerados indispensáveis. Foram observadas modificações das respostas endócrinas em répteis e invertebrados marinhos. Entretanto, em humanos, não foi possível estabelecer uma relação causal entre um agente específico no ambiente e efeito adverso na saúde causado por modulação endócrina. Estão em curso estudos epidemiológicos de populações expostas a altas concentrações de compostos químicos disruptores endócrinos encontrados no ambiente. Há indicações de que cânceres de mama e outros do sistema reprodutor sejam mais frequentes nesses pacientes. É prudente que a exposição a esses compostos químicos no ambiente seja reduzida.

Asbesto O asbesto, em muitas de suas formas, tem sido amplamente utilizado na indústria por mais de 100 anos. Demonstrou-se que todas as formas de asbesto causam fibrose pulmonar progressiva (asbestose), câncer de pulmão e mesotelioma. Todas as formas de asbesto, incluindo o amianto crisotila, causam aumento na frequência de câncer de pulmão e de mesotelioma. O câncer de pulmão ocorre em indivíduos expostos a concentrações bem abaixo daquelas que causam asbestose. Estudos em larga escala com trabalhadores em isolamento demonstraram que o tabagismo e a exposição a produtos de decomposição do radônio aumentam, de forma sinérgica, a incidência de câncer de pulmão causado por asbesto. Exposição ao asbesto e tabagismo é uma combinação muito perigosa. Todas as formas de asbesto causam também mesotelioma de pleura ou de peritônio em doses muito baixas. Outros cânceres (cólon, laringe, estômago e, talvez, linfoma) têm maior incidência em pacientes expostos ao asbesto. O mecanismo por meio do qual o asbesto produz câncer não está esclarecido. Os argumentos de que a crisotila não causaria mesotelioma foram rechaçados por diversos estudos epidemiológicos com populações de trabalhadores. O reconhecimento de que todas as formas de asbesto são perigosas e carcinogênicas levou muitos países a banir todos os usos da substância. Países como Canadá, Zimbábue, Rússia, Brasil, entre outros, que ainda permitem a produção de asbesto argumentam que é possível utilizá-lo com segurança desde que haja controle rigoroso do ambiente de trabalho. Entretanto, os estudos realizados sobre as práticas industriais tornam muito pouco provável o “uso seguro” do asbesto. As tentativas recentes de limitar o comércio internacional de asbesto foram frustradas pela forte pressão da indústria e dos países produtores. Informações sobre os países que já baniram o asbesto e sobre o movimento internacional Ban Asbestos podem ser encontradas em http://ibasecretariat. org/alpha_ban_list.php.

CAPÍTuLo 56 Introdução à toxicologia ocupacional e ambiental

metAis O envenenamento ambiental e ocupacional com metais, metaloides e compostos metálicos é um grande problema de saúde. A exposição a metais tóxicos ocorre em muitas indústrias, em domicílios e em outros ambientes não ocupacionais. Os metais tóxicos clássicos (arsênico, chumbo e mercúrio) continuam sendo amplamente usado (o tratamento da intoxicação por esses agentes é discutido no Capítulo 57). A exposição e a intoxicação ocupacionais a metais como berílio, cádmio, manganês e urânio representam problemas ocupacionais relativamente recentes.

Berílio O berílio (Be) é um metal leve alcalino que confere propriedades especiais a ligas e cerâmicas às quais seja incorporado. As ligas de berílio-cobre são usadas em componentes de computador, no invólucro do primeiro estágio de armas nucleares, em dispositivos que requeiram têmpera, como os cones das ogivas de mísseis, e no revestimento de blindagem de calor usado em veículos espaciais. Em razão do uso de berílio em instrumentos odontológicos, os odontólogos e os fabricantes desses instrumentos frequentemente são expostos à poeira de berílio em concentrações tóxicas, e podem desenvolver a doença do berílio. O berílio é altamente tóxico por inalação e é classificado pela IARC na classe 1, carcinogênico humano comprovado. A inalação de partículas de berílio produz doença do berílio tanto aguda como crônica, caracterizada por fibrose pulmonar progressiva. Os trabalhadores expostos ao berílio também desenvolvem doença de pele. A doença pulmonar é denominada doença crônica por berílio (DCB) e é uma fibrose granulomatosa crônica. Nos 5 a 15% da população imunologicamente sensível ao berílio, a DCB resulta da ativação de ataque autoimune contra a pele e os pulmões. A doença é progressiva e pode levar a incapacidade grave, câncer e morte. Embora haja algumas abordagens terapêuticas promissoras para DCB, o prognóstico é reservado na maioria dos casos. Os níveis de exposição ao berílio atualmente permitidos de 0,01 mcg/m3 distribuídos ao longo de 30 dias, ou de 2 mcg/m3 ao longo de 8 horas, não conferem proteção suficiente para prevenção de DCB. Tanto a NIOSH como a ACGIH recomendaram que a PEL e o TLV fossem reduzidos para 0,05 mcg/m3. Essas recomendações ainda não foram implementadas. As informações atuais da OSHA sobre o berílio estão disponíveis em https://www.osha.gov/SLTC/beryllium/index.html. A exposição ambiental ao berílio não costuma ser considerada uma ameaça à saúde humana, exceto nas vizinhanças de parques industriais onde tenha havido contaminação de ar, água e solo.

Cádmio O cádmio (Cd) é um metal de transição amplamente usado na indústria. Trabalhadores são expostos ao cádmio na produção de baterias de níquel-cádmio, pigmentos, misturas eutéticas* com baixo ponto de fusão; soldas; telas de televisão e em operações de revestimento. Também é muito utilizado em semicondutores e em plásticos como estabilizador. Com frequência, *N. de R.T. Misturas de dois sólidos que, em uma dada composição e temperatura, fundem-se sem que haja alteração na composição da fase líquida durante o processo de fusão.

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ocorre fusão de cádmio a partir de poeira residual nas operações de fusão de chumbo, e os trabalhadores de fundição enfrentam intoxicação tanto de cádmio como de chumbo. O cádmio é tóxico por inalação e por ingestão. Quando metais que tenham sido laminados ou soldados com matérias contendo cádmio são vaporizados pelo calor de maçarico ou de instrumentos cortantes, a poeira e os vapores liberados produzem um distúrbio respiratório denominado febre do vapor de cádmio. Esse distúrbio, comum em soldadores, geralmente é caracterizado por calafrios com tremores, tosse, febre e mal estar. Embora possa produzir pneumonia, em geral é transitório. Contudo, a exposição crônica à poeira de cádmio produz uma fibrose pulmonar progressiva muito mais grave. Se a exposição permanece, o cádmio também produz lesão renal grave, incluindo insuficiência renal. O cádmio é carcinogênico para humanos e está classificado no grupo 1, carcinogênico humano comprovado, pela IARC. Atualmente a PEL da OSHA para o cádmio é 5 mcg/m3, mas confere proteção insuficiente para a saúde do trabalhador. O padrão da OSHA para o cádmio pode ser consultado em https://www.osha.gov/pls/oshaweb/owadisp.show_document? p_table=standards&p_id=10035.

Nanomateriais Os nanomateriais são definidos como qualquer material, natural ou manufaturado, cuja menor dimensão fique entre 1 e 100 namômetros (nm). O Stanford University Health and Safety Department apresenta uma definição mais precisa em http:// www.stanford.edu/dept/EHS/prod/researchlab/IH/nano/ what_are_nanomaterials.html. Os nanomateriais têm despertado crescente interesse comercial e atualmente estão sendo usados para uma extraordinária variedade de propósitos. Na indústria farmacêutica, as nanopartículas estão sendo testadas para a administração de quimioterapia para câncer e outros medicamentos. Entre os nanomateriais atualmente produzidos estão nanofios de ouro, prata, cádmio, germânio, cerâmica e óxido de alumínio; nanotubos de carbono, sílica e germânio; nanocristais de óxido de zinco; e nanocubos de óxido de cobre. O uso crescente de nanomateriais levou à liberação dessas substâncias em nanoescala nos ambientes de trabalho e no meio ambiente geral. Como os nanomateriais se comportam de forma peculiar no que se refere à reatividade química e física, sua toxicologia frequentemente é uma novidade e as informações disponíveis são insuficientes para determinar a probabilidade de haver impacto negativo sobre os humanos e sobre o ambiente em função de sua dispersão no meio ambiente. O manual de segurança e saúde do laboratório da University of North Carolina lista os problemas do trabalho com nanomateriais em laboratório e discorre sobre seu uso seguro em http://ehs.unc.edu/manuals/laboratory/ docs/lsm18.pdf. 1. Toxicologia humana – Inalação, ingestão oral, absorção dérmica, e administração parenteral de nanomateriais são as fontes de exposição de humanos. Em razão de suas propriedades fisicoquímicas únicas, sua toxicidade pode ser semelhante ou muito diferente daquela encontrada em materiais maiores nos estudos toxicológicos clássicos. A natureza da exposição influencia a probabilidade de os nanomateriais alcançarem órgãos e células-alvos. Os nanomateriais podem atravessar membranas celulares, penetrar no material nuclear e na informação

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Toxicologia

genética e impactar a resposta celular em nanoescala. Demonstrou-se que nanopartículas de sílica causam toxicidade renal em humanos e que nanoparticulas de óxido de zinco são tóxicas para hepatócitos. Nanotubos de carbono de múltiplas paredes mostraram-se citotóxicos para células pulmonares humanas. Nanopartículas de dióxido de titânio amplamente utilizados em filtros solares, produtos cosméticos e farmacêuticos e muitos outros produtos se mostraram tóxicas para os pulmões e outros órgãos. 2. Toxicologia ambiental – Os nanomateriais podem penetrar no ambiente em todos os estágios de seu ciclo de vida industrial, incluindo, fabricação, distribuição, utilização e descarte. Quando colocados em correntes de despejo os nanomateriais podem penetrar no sistema aquático, ou ser transportados por vento ou solo e penetrar na cadeia alimentar. Há um relatório da EPA sobre nanomateriais no meio ambiente disponível em http://www.epa.gov/athens/research/nano.html. A crescente produção de nanomateriais e suas múltiplas utilizações levaram à contaminação do ambiente. Muitas espécies, incluindo bactérias, pequenos mamíferos e peixes e outros organismos aquáticos foram estudadas em avaliações laboratoriais sobre a toxicidade dos nanomateriais. A ecotoxicologia dos nanomateriais continua sendo uma área de muita preocupação e pesquisas contínuas.

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C A P Í T U L O

Intoxicação por metais pesados e quelantes

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Michael J. Kosnett, MD, MPH

esTuDo De CAso Um pintor de 48 anos é encaminhado para investigação de dor abdominal intensa, cefaleia e mialgias com instalação recente. Na última semana, esteve trabalhando na remoção de uma pintura antiga de uma ponte de ferro, usando lixadeiras e maçarico. Seu empregador afirma que todos os

Alguns metais, como o ferro, são essenciais à vida, enquanto outros, como o chumbo, estão presentes em todos os organismos sem servir a qualquer propósito biológico. Algumas das doenças mais antigas da humanidade estão relacionadas com intoxicação por metais pesados associada a mineração, refino e utilização de metais. Mesmo com o atual reconhecimento dos perigos associados aos metais pesados, a incidência de intoxicação se mantém significativa, e a necessidade de estratégias preventivas e de tratamento efetivo permanece alta. Esses metais, em níveis tóxicos, interferem na função de cátions essenciais, inibem a atividade de enzimas, geram estresse oxidativo e alteram a expressão de genes. Como resultado, sinais e sintomas multissistêmicos são a marca da intoxicação por metais pesados. Quando ocorre intoxicação, é possível utilizar moléculas quelantes (de chela, “garra”), ou produtos de sua biotransformação in vivo, para ligação com esses metais a fim de facilitar sua excreção. Os fármacos quelantes serão discutidos na segunda parte deste capítulo.

„ toxicologiA dos metAis PesAdos chumbo A intoxicação por chumbo é uma das doenças ocupacionais e ambientais mais antigas no planeta. A despeito dos perigos reconhecidos, o chumbo continua a ter grande aplicação comercial, incluindo produção de baterias (quase 90% do consumo nos Estados Unidos), munição de armas, ligas metálicas, solda, vidro, plástico, pigmentos e cerâmica. A corrosão de

trabalhadores da ponte foram equipados com roupas de proteção apropriadas para materiais perigosos. Que exames devem ser realizados? Presumindo que os exames sejam positivos, qual o tratamento a ser empregado?

encanamentos de chumbo em construções antigas ou linhas de suprimento aumenta a concentração desse metal na água encanada. A exposição ambiental ao chumbo, onipresente em razão da distribuição antropogênica no ar, água, solo e alimentos, tem sido reduzida nas últimas três décadas, em razão de sua eliminação como aditivo na gasolina e da redução do contato com tintas à base de chumbo e outros produtos contendo esse metal, como soldas de chumbo em recipientes usados para conter alimentos enlatados. O chumbo continua a ser usado em algumas fórmulas de gasolina de aviação para aeronaves movidas a motor de pistão. A presença de chumbo em algumas preparações de medicina popular (p. ex., os medicamentos mexicanos azarcon e greta e certas preparações ayurvédicas) e em cosméticos (p. ex., o kohl usado ao redor dos olhos em alguma comunidades africanas e asiáticas) tem contribuído para a exposição ao chumbo de crianças e adultos. Embora medidas de saúde pública associadas a melhorias nas condições de trabalho tenham reduzido a incidência de intoxicação grave por chumbo, ainda há muita preocupação com os efeitos da exposição a baixas concentrações. Há evidências contundentes de que níveis baixos de chumbo podem produzir efeitos adversos subclínicos sobre a função neurocognitiva e contribuir para a ocorrência de hipertensão arterial e doenças cardiovasculares em adultos. Esse metal não tem qualquer utilidade no corpo humano. Nos órgãos-alvo principais, como o sistema nervoso central (SNC) em desenvolvimento, nenhum nível de exposição ao chumbo se mostrou inofensivo.

Farmacocinética O chumbo inorgânico é lenta mas consistentemente absorvido pelos tratos respiratório e gastrintestinal. Ele é mal absorvido

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Toxicologia

TABeLA 57-1 Toxicologia de alguns compostos de arsênico, chumbo e mercúrio Forma de entrada Principal via no organismo de absorção

Mecanismo de ação

Metabolismo e eliminação

Predominantemente tecidos moles (maior em fígado e rins). Liga-se avidamente à pele, pelos e unhas

Cardiovascular: choque, arritmias. SNC: encefalopatia, neuropatia periférica. Gastrenterite; pancitopenia; câncer (muitos locais)

Inibição enzimática; Metilação. Renal interferência com (principal); suor e a fosforilação fezes (secundários) oxidativa; alteração da sinalização celular e da expressão gênica

Arsênico

Sais inorgânicos de arsênico

Chumbo

Compostos Gastrintestinal, inorgânicos (óxidos respiratória e sais de chumbo)

Tecidos moles; redistribuído para o esqueleto (> 90% da carga corporal do adulto)

Déficits do SNC; neuropatia periférica; anemia; nefropatia; hipertensão; toxicidade reprodutiva

Inibição de enzimas; interferência com cátions essenciais; alteração da estrutura da membrana

Renal (principal); fezes e leite materno (secundários)

Orgânico (chumbo tetraetila)

Pele, gastrintestinal, respiratória

Tecidos moles, especialmente fígado, SNC

Encefalopatia

Desalquilação hepática (rápida) → trialquil metabólitos (lenta) → dissociação a chumbo

Urina e fezes (principais); suor (secundário)

Mercúrio elementar

Trato respiratório Tecidos moles, especialmente rins, SNC

SNC: tremor, comportamental (eretismo); gengivoestomatite; neuropatia periférica; acrodinia; pneumonite (dose alta)

Inibição de enzimas; alteração de membrana

Hg elementar convertido a Hg2+. Urina e fezes (principais); suor (secundário)

Inorgânico: Hg+ (menos tóxico); Hg2+ (mais tóxico)

Gastrintestinal, pele (secundária)

Tecidos moles, especialmente rins

Necrose tubular aguda renal; gastrenterite; efeitos no SNC (raros)

Inibição de enzimas; alteração de membrana

Urina

Orgânico: alquil, aril

Gastrintestinal, pele, respiratória (secundária)

Tecidos moles

Efeitos no SNC, defeitos Inibição de congênitos enzimas; alteração de microtúbulos, estrutura neuronal

Mercúrio

Gastrintestinal, respiratória (todas as superfícies mucosas)

Principais efeitos clínicos

Distribuição

pela pele. A causa mais comum de intoxicação industrial é a absorção de poeira de chumbo pela via respiratória. O trato intestinal é a principal via de entrada nos casos de exposição não industrial (Tabela 57-1). A absorção pelo trato gastrintestinal varia com a natureza do composto de chumbo, mas, de forma geral, os adultos absorvem cerca de 10 a 15% da quantidade ingerida, ao passo que as crianças absorvem até 50%. Uma dieta deficiente em cálcio e ferro e ingestão com estômago vazio foram associadas ao aumento na absorção de chumbo. Uma vez absorvido por via respiratória ou pelo trato gastrintestinal, o chumbo penetra na corrente sanguínea, onde cerca de 99% fica ligado aos eritrócitos e 1% encontra-se presente no plasma. Subsequentemente, esse metal é distribuído aos tecidos moles na medula óssea, cérebro, rins, fígado, músculos e gônadas; a seguir, é distribuído à superfície subperiosteal dos ossos e, mais tarde, à matriz óssea. O chumbo atravessa a barreira placentária e representa perigo potencial para o feto. A cinética da depuração desse metal segue um modelo de múltiplos compartimentos, composto predominantemente por sangue e tecidos moles, com meia-vida de 1 a 2 meses, e esqueleto ósseo, com meia-vida de anos ou décadas. Cerca de 70% do chumbo eliminado aparece na urina, com quantidades menores excretadas pela bile, pele, pelos, unhas, suor e leite materno. A fração não excretada de imediato, cerca da metade do chumbo absorvido, pode ser incorporada ao esqueleto ósseo, o repositório de mais de 90% da carga de chumbo corporal em adultos. Nos pacientes com carga de chumbo

Desalquilação. Fecal (alquil, principal); urina (Hg2+ após dealquilação, secundária)

elevada nos ossos, a liberação lenta a partir do esqueleto talvez eleve a concentração sanguínea por anos após ter cessado a exposição, e nos estados patológicos que levam ao aumento da renovação óssea, como hipertireoidismo ou imobilização prolongada, é possível que haja intoxicação aguda franca. A migração de fragmentos de projéteis de arma de fogo retidos para o espaço articular ou para uma região adjacente ao osso tem sido associada ao desenvolvimento de sinais de intoxicação por chumbo anos ou décadas após a lesão por arma de fogo.

Farmacodinâmica O chumbo produz efeitos tóxicos multissistêmicos que são mediados por diversos modos de ação, incluindo inibição de função enzimática; interferência com a ação de cátions essenciais, particularmente cálcio, ferro e zinco; geração de estresse oxidativo; alterações na expressão gênica; alterações na sinalização celular; e rompimento de membranas de células e organelas intracelulares.

A. sistema nervoso O sistema nervoso central (SNC) em desenvolvimento do feto e da criança pequena é o órgão-alvo mais sensível aos efeitos tóxicos do chumbo. Estudos epidemiológicos sugerem que concentrações sanguíneas desse metal inferiores a 5 mcg/dL podem resultar em déficits subclínicos na função neurocognitiva em crianças expostas, sem qualquer limiar demonstrável

CAPÍTuLo 57

ou concentração “sem qualquer efeito”. A função dose-resposta entre concentração sanguínea de chumbo e cognição em crianças não é linear, de forma que a perda de inteligência associada a aumento do chumbo sanguíneo de um valor inferior a 1 para 10 mcg/dL (6,2 pontos no QI) excede aquela associada a variações de 10 para 30 mcg/dL (3 pontos no QI). Os adultos são menos sensíveis aos efeitos desse metal no SNC, mas a exposição em longo prazo a concentrações sanguíneas de chumbo na ordem de 10 a 30 mcg/dL pode estar associada a efeitos subclínicos sobre a função neurocognitiva. Nas concentrações acima de 30 mcg/dL, podem surgir gradualmente sinais ou sintomas comportamentais e neurocognitivos, incluindo irritabilidade, fadiga, redução da libido, anorexia, distúrbios do sono, redução da coordenação visual-motora e lentificação da reação. Cefaleia, artralgias e mialgias são queixas menos frequentes. Ocorrem tremores, porém mais raramente. A encefalopatia por chumbo, que costuma ocorrer com concentrações acima de 100 mcg/dL, é acompanhada por aumento da pressão intracraniana, podendo causar ataxia, estupor, coma, convulsões e morte. Estudos epidemiológicos recentes sugerem que, em adultos idosos, esse metal talvez acentue o declínio da função cognitiva relacionado ao envelhecimento. Em experimentos com animais, a exposição ao chumbo na fase de desenvolvimento, possivelmente atuando por mecanismos epigenéticos, foi associada a aumento na expressão de β-amiloide, aumento na proteína tau fosforilada, lesão oxidativa no DNA e aspecto patológico semelhante ao da doença de Alzheimer no cérebro envelhecido. Há grande variabilidade individual no grau de exposição ao chumbo necessário para causar sinais e sintomas francos relacionados com o metal. É possível surgir neuropatia periférica evidente após exposição crônica a doses elevadas de chumbo, em geral após meses a anos com concentrações sanguíneas acima de 100 mcg/dL. De caráter predominantemente motor, a neuropatia pode se apresentar, do ponto de vista clínico, com fraqueza indolor dos extensores, em especial nos membros superiores, resultando no clássico sinal de queda do punho (“mão em gota”). É possível identificar sinais pré-clínicos da disfunção de nervo periférico induzida por chumbo por meio de testes eletrodiagnósticos.

B. sangue O chumbo pode induzir anemia normocítica ou microcítica e hipocrômica. Esse metal interfere com a síntese do heme bloqueando a incorporação do ferro à protoporfirina IX e inibindo a função de enzimas na via de síntese do heme, incluindo a ácido aminolevulínico desidratase e a ferroquelatase. Em 2 a 8 semanas após elevação na concentração sanguínea de chumbo (em geral para 30 a 50 mcg/dL ou mais), é possível detectar aumento nos precursores do heme, em particular de protoporfirina eritrocitária livre ou ligada ao zinco, zincoprotoporfirina, no sangue total. O chumbo também contribui para a anemia aumentando a fragilidade da membrana eritrocitária e reduzindo o tempo de vida das hemácias. Com a exposição a concentrações elevadas, pode haver hemólise franca. A identificação de pontilhado basofílico no esfregaço de sangue periférico, que se acredita ser consequência da inibição pelo chumbo da 3’,5’-pirimidina-nucleotidase, é um indicador sugestivo – ainda que insensível e inespecífico – de intoxicação por chumbo.

C. rins A exposição crônica a doses altas de chumbo, em geral associada a meses ou anos com concentrações sanguíneas acima de 80

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mcg/dL, pode resultar em fibrose intersticial renal e nefrosclerose. A nefropatia por chumbo pode ter período de latência de anos. Esse metal pode alterar a excreção renal de ácido úrico, resultando em crises recorrentes de gota (“gota saturnínica”). A exposição aguda a doses altas pode produzir azotemia transitória, possivelmente como consequência de vasoconstrição intrarrenal. Pesquisas conduzidas em amostras da população geral comprovaram associação entre concentração sanguínea de chumbo e medidas para avaliação da função renal, incluindo creatinina sérica e depuração da creatinina. A presença de outros fatores de risco de insuficiência renal, como hipertensão e diabetes, aumenta a suscetibilidade à disfunção renal induzida por chumbo.

D. Órgãos reprodutores A exposição a doses elevadas de chumbo é reconhecidamente um fator de risco para natimortalidade ou abortamento espontâneo. Nos estudos epidemiológicos avaliando o impacto da exposição a baixos níveis de chumbo sobre desfechos reprodutivos, como baixo peso ao nascer, parto prematuro ou aborto espontâneo, os resultados obtidos foram inconclusivos. Contudo, em um estudo caso-controle bem delineado e estabelecido, detectou-se uma razão de probabiilidade para aborto espontâneo de 1,8 (IC de 95% entre 1,1 e 3,1) para cada 5 mcg/dL de aumento na concentração sanguínea de chumbo na mãe para limites aproximados de 5 a 20 mcg/dL. Pesquisas recentes associaram exposição pré-natal a concentrações baixas de chumbo (p. ex., concentrações sanguíneas maternas entre 5 e 15 mcg/dL) a prejuízos no desenvolvimento físico e cognitivo avaliados no período neonatal e na primeira infância. No sexo masculino, concentrações sanguíneas acima de 40 mcg/dL têm sido associadas a produção aberrante ou reduzida de espermatozoides.

e. Trato gastrintestinal A intoxicação moderada causa perda de apetite, constipação intestinal e, mais raramente, diarreia. Concentrações mais altas podem causar episódios intermitentes de cólica abdominal intensa (“cólica saturnina”). O mecanismo por trás da cólica saturnina não foi esclarecido, mas acredita-se que envolva a contração espasmódica de músculos lisos da parede intestinal mediada por alterações na transmissão sináptica na junção neuromuscular da musculatura lisa. Em indivíduos muito expostos e com higiene dental precária, a reação do metal circulante com íons de enxofre liberados pela ação microbiana pode produzir depósitos escuros de sulfato de chumbo na borda gengival (“linha de chumbo gengival”). Embora no passado fosse mencionada como um sinal diagnóstico importante, atualmente essa linha gengival é um sinal considerado raro da exposição ao chumbo.

F. sistema cardiovascular Dados epidemiológicos, experimentais e mecanicistas in vitro indicam que a exposição ao chumbo aumenta a pressão arterial em animais de experimentação e em humanos suscetíveis. O efeito do chumbo sobre a pressão arterial talvez seja mediado por interação com a contração da musculatura lisa vascular mediada por cálcio, assim como por geração de estresse oxidativo e interferência associada nas vias de sinalização do óxido nítrico. Em populações submetidas à exposição ambiental ou ocupacional, a concentração sanguínea desse metal está associada ao aumento nas pressões sistólica e diastólica arteriais. Em pesquisas realizadas com homens e mulheres de meia-idade ou idosos,

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Toxicologia

observou-se que níveis de exposição ao chumbo relativamente baixos na população geral seriam fatores de risco independentes para hipertensão. A exposição ao chumbo também foi associada a prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Estudos epidemiológicos recentes sugerem que níveis baixos a moderados de exposição ao chumbo representam fator de risco para aumento da mortalidade por causa cardiovascular, o que é um problema considerável de saúde pública.

Principais formas de intoxicação por chumbo A. intoxicação por chumbo inorgânico (Tabela 57-1) 1. Aguda – A intoxicação aguda por chumbo inorgânico é rara atualmente. Costuma resultar de inalação industrial de grandes quantidades de óxido de chumbo na forma de fragmentos de tinta com base em chumbo; pequenos objetos, como brinquedos pintados ou fabricados com chumbo, ou alimentos e bebidas contaminados. A instalação de sintomas graves em geral requer vários dias ou semanas de exposição recorrente, e os sinais e sintomas manifestos são cólica ou aqueles típicos de encefalopatia. É possível encontrar evidências de anemia hemolítica (ou anemia com pontilhado basofílico, caso a exposição tenha sido subaguda) e aumento das aminotransferases hepáticas. O diagnóstico de intoxicação aguda por chumbo inorgânico pode ser difícil e, dependendo dos sintomas de apresentação, essa condição pode ser confundida com apendicite, úlcera péptica, cólica biliar, pancreatite ou meningite infecciosa. Os quadros subagudos com cefaleia, fadiga, cólicas abdominais intermitentes, mialgia e artralgia com frequência são confundidos com doença viral tipo influenza. Nos casos em que tiver havido ingestão de fragmentos de tinta, verniz, projéteis ou pesos contendo chumbo, será possível identificar opacidades na radiografia do abdome. 2. Crônica – O paciente com intoxicação crônica sintomática por chumbo caracteristicamente apresenta achados multissistêmicos, incluindo queixas de anorexia, fadiga e mal-estar; queixas neurológicas, incluindo cefaleia, dificuldade de concentração e irritabilidade ou depressão; fraqueza, artralgia ou mialgia, e sintomas gastrintestinais. Deve-se suspeitar desse tipo de intoxicação sempre que um paciente se apresentar com cefaleia, dor abdominal e anemia; e, menos frequentemente, com neuropatia motora, gota e insuficiência renal. O diagnóstico de intoxicação crônica por chumbo deve ser considerado em qualquer criança com déficit neurocognitivo, retardo no crescimento ou atraso do desenvolvimento. É importante ressaltar que os efeitos colaterais produzidos por chumbo com grande importância para a saúde pública, como redução subclínica no desenvolvimento neurológico de crianças e hipertensão em adultos, geralmente são inespecíficos e talvez não chamem a atenção do médico. O diagnóstico de intoxicação deve ser confirmado com dosagem de chumbo no sangue total. Embora esse exame reflita a concentração do metal contida no momento no sangue e nos tecidos moles, a maioria dos pacientes com doença relacionada com chumbo apresenta concentrações acima da variação normal. As concentrações sanguíneas médias na América do Norte e na Europa foram reduzidas em 90% nas últimas décadas, e estimou-se a média geométrica da

concentração sanguínea de chumbo no período entre 2009 e 2010 nos Estados Unidos em 1,12 mcg/dL. Embora seja fundamentalmente um instrumento de pesquisa, a concentração de chumbo nos ossos avaliada pela quantificação de linhas K com fluorescência de raios X tem sido correlacionada com exposição cumulativa em longo prazo, e sua relação com diversas doenças associadas ao chumbo vem sendo objeto de pesquisas em andamento. A medição da excreção desse metal na urina após dose única de agente quelante (o assim chamado “teste de provocação com quelante”) reflete principalmente o conteúdo de chumbo em tecidos moles e talvez não seja um marcador confiável de exposição em longo prazo, exposição remota ou carga de chumbo no esqueleto ósseo. Em consequência, esse exame raramente é indicado na prática clínica. Em razão do período de latência para elevação dos precursores de heme na circulação induzida por chumbo, o achado de concentração sanguínea do metal igual ou superior a 30 mcg/dL sem aumento concomitante na zincoprotoporfirina sugere exposição recente.

B. intoxicação por chumbo orgânico A intoxicação por compostos orgânicos de chumbo atualmente é muito rara, em grande parte em razão da abolição mundial do uso de chumbo tetraetílico e tetrametílico como aditivos antidetonantes na gasolina. Entretanto, compostos orgânicos de chumbo como estearato de chumbo ou naftenato de chumbo ainda estão em uso em alguns processos comerciais. Em razão de sua volatilidade ou lipossolubilidade, esses compostos tendem a ser bem absorvidos pelo trato respiratório ou pela pele. Os compostos orgânicos de chumbo atingem predominantemente o sistema nervoso central, produzindo efeitos dependentes da dose, incluindo déficit neurocognitivo, insônia, delírio, alucinações, tremores, convulsão e morte.

Tratamento A. intoxicação por chumbo inorgânico O tratamento da intoxicação por chumbo inorgânico requer interrupção imediata da exposição, cuidados de suporte e uso judicioso de terapia com quelante. (A quelação será discutida mais adiante neste capítulo.) A encefalopatia por chumbo é uma emergência médica que requer atenção em unidade intensiva. O edema cerebral pode ser reduzido com corticosteroides e manitol, e talvez haja necessidade de anticonvulsivantes para tratamento de convulsões. A presença de opacidades à radiografia do abdome sugere a presença de objetos de chumbo retidos, o que implica procedimento de descontaminação gastrintestinal. Deve-se manter débito urinário adequado, mas evitando super-hidratação. Administra-se edetato dissódico de cálcio (CaNa2EDTA) com posologia de 1.000 a 1.500 mg/m2/dia (cerca de 30 a 50 mg/kg/dia) em infusão contínua por até cinco dias. Alguns médicos defendem que o tratamento com quelação para encefalopatia por chumbo seja iniciado com injeção intramuscular de dimercaprol, seguida em 4 horas pela administração concomitante do mesmo dimercaprol e EDTA. A quelação parenteral deve ser limitada a 5 dias (ou menos), momento em que será substituída por outro quelante administrado por via oral, como o succímero. Nos indivíduos com intoxicação sintomática por chumbo sem encefalopatia, o tratamento algumas vezes pode ser iniciado com succímero. O desfecho esperado para a quelação é a resolução dos sintomas

CAPÍTuLo 57

ou retorno à concentração sanguínea normal de chumbo. Nos pacientes com exposição crônica, a suspensão da quelação pode ser seguida por efeito rebote na concentração sanguínea de chumbo à medida que ocorre redistribuição a partir das reservas ósseas. Embora a maioria dos médicos seja favorável à quelação de pacientes sintomáticos com elevação na concentração sanguínea de chumbo, a decisão sobre quelação em pacientes assintomáticos é controversa. Desde 1991, os Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomendam que se proceda à quelação de todas as crianças com chumbo sanguíneo igual ou superior a 45 mcg/dL. Contudo, em um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo avaliando o uso de succímero em crianças com chumbo sanguíneo entre 25 e 44 mcg/dL, não foram constatados benefícios sobre a função neurocognitiva ou redução do chumbo sanguíneo em longo prazo. O uso profilático de agentes quelantes em locais de trabalho não deve substituir a redução ou a prevenção de exposição em excesso. A condução de casos de crianças e adultos com elevação na concentração sanguínea de chumbo deve incluir esforços para identificar e reduzir possíveis fontes de exposição futura. Muitas agências locais, estaduais e federais mantêm programas de prevenção de intoxicação por chumbo que podem auxiliar na condução dos casos. Indica-se o rastreamento de familiares e colegas de trabalho dos pacientes com intoxicação por esse metal para investigação do alcance da exposição. Em 2012, os CDC adotaram um nova política, na qual foram consideradas elevadas concentrações de chumbo iguais ou superiores a 5 mcg/dL em crianças, com indicação de acompanhamento clínico e investigação ambiental. Apesar de as normas da Occupational Safety and Health Administration (OSHA) criadas no final da década de 1970 determinarem que os trabalhadores sejam retirados de ambientes com exposição ao chumbo sempre que apresentarem concentrações sanguíneas acima de 50 a 60 mcg/dL, um painel de especialistas em 2007 recomendou que a retirada deva ser iniciada a partir de uma única dosagem com nível de chumbo acima de 30 mcg/dL, ou com duas medições consecutivas com intervalo de 4 semanas iguais ou superiores a 20 mcg/dL. As metas em longo prazo estabelecidas para trabalhadores são para manter os níveis de chumbo abaixo de 10 mcg/dL e para gestantes evitarem exposição ocupacional ou relacionada com lazer que resulte em níveis sanguíneos acima de 5 mcg/dL. As normas da Environmental Protection Agency (EPA) vigentes desde 2010 determinam que os construtores que realizem reformas, consertos e pinturas em residências construídas antes de 1978 e em locais ocupados por crianças devem ser certificados e seguir normas específicas de trabalho para prevenção de contaminação por chumbo.

B. intoxicação por chumbo orgânico O tratamento inicial consiste em descontaminação da pele e prevenção de exposição adicional. O tratamento das convulsões requer o uso de anticonvulsivantes apropriados. Pode-se tentar quelação empírica caso haja concentrações altas de chumbo no sangue.

ArsÊnico O arsênico é um elemento que ocorre naturalmente na crosta terrestre, com longa história de uso como constituinte de produtos comerciais e industriais, como componente de produtos

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farmacêuticos e como agente de envenenamento deliberado. Entre as aplicações comerciais recentes do arsênico estão seu uso na manufatura de semicondutores, conservantes de madeira para aplicação industrial (p. ex., madeira naval ou postes elétricos), ligas não ferrosas, vidro, herbicidas e nitarsona, um arsênico orgânico usado em produtos farmacêuticos para aves domésticas. Em algumas regiões do mundo, a água do solo pode conter níveis altos de arsênico que tenham vazado de depósitos minerais naturais. A presença de arsênico na água potável no delta do Ganges na Índia e em Bangladesh atualmente é reconhecida como um dos maiores problemas ambientais do mundo. Avaliações de risco ambiental sugeriram que o arsênico com origem nos resíduos da combustão de carvão (p. ex., cinzas de carvão) em depósito de lixo não pavimentado pode contaminar o lençol freático. A arsina, um gás de hidreto de arsênico (AsH3), é utilizada predominantemente em semicondutores, mas também pode ser produzida por acidente quando uma combinação natural de minerais contendo arsênico entra em contato com soluções ácidas. É de interesse histórico que a solução de Fowler, que contém 1% de arsenito de potássio, tenha sido muito utilizada como medicamento para diversas doenças entre o século XVIII e meados do século XX. Os arsênicos orgânicos foram os primeiros antimicrobianos*, tendo sido amplamente usados na primeira metade do século XX até serem suplantados pelas sulfonamidas e por outros agentes mais efetivos e menos tóxicos. Outros arsênicos orgânicos, em especial a lewisita (dicloro-[2-clorovinil]arsina), foram desenvolvidos no início do século XX como arma química. O trióxido de arsênico foi reintroduzido na farmacopeia dos Estados Unidos no ano 2000 como fármaco-órfão para tratar recidiva de leucemia promielocítica aguda, e seu uso tem aumentado em protocolos experimentais para tratamento de câncer (ver Capítulo 54). O melarsoprol, outro arsênico trivalente, é usado no tratamento da tripanossomíase africana avançada (ver Capítulo 52).

Farmacocinética Os compostos solúveis de arsênico são bem absorvidos pelos tratos respiratório e gastrintestinal (Tabela 57-1). A absorção percutânea é limitada, mas pode ser clinicamente significativa após exposição intensa a reagentes de arsênico concentrado. A maior parte do arsênico inorgânico absorvido é submetida à metilação, principalmente no fígado, a ácido monometilarsônico e ácido dimetilarsônico que são secretados, junto com o arsênico inorgânico residual, pela urina. Quando a absorção crônica diária é inferior a 1.000 mcg de arsênico inorgânico insolúvel, cerca de dois terços da dose absorvida são excretados na urina em 2 a 3 dias. Após ingestões maciças, a meia-vida de eliminação é prolongada. A inalação de compostos de arsênico de baixa solubilidade pode resultar em retenção prolongada nos pulmões e talvez não se reflita em maior excreção urinária de arsênico. Esse elemento se liga a grupos sulfidrila presentes em tecidos ceratinizados e, cessada a exposição, é possível encontrar níveis elevados em pelos, unhas e pele, mesmo após os valores urinários terem voltado ao normal. Entretanto, a presença de arsênico em pelos e unhas como resultado de deposição externa talvez seja indistinguível daquela decorrente de absorção interna. *A “bala mágica” (magic bullet) de Paul Ehrlich para sífilis (arsfenamina, salvarsan) era um arsênico.

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Farmacodinâmica Acredita-se que os compostos arsênicos exerçam seus efeitos tóxicos por diversos modos de ação. A interferência na função enzimática pode resultar de ligação com grupo sulfidrila por arsênico trivalente ou por substituição de fosfato. O arsênico inorgânico ou seus metabólitos talvez induzam estresse oxidativo, alterem a expressão gênica e interfiram na transdução de sinal celular. Embora considerando a base molar, o arsênico trivalente inorgânico (As3+, arsenito) geralmente é 2 a 10 vezes mais tóxico do que o arsênico pentavalente inorgânico (As5+, arsenato). Sabe-se que há interconversão in vivo, e observou-se todo o espectro de toxicidade do arsênico após exposição suficiente de ambas as formas. Pesquisas recentes sugerem que a forma trivalente dos metabólitos metilados (p. ex., ácido monometilarsônico [MMAIII]) seja mais tóxica do que os compostos inorgânicos originais. A menor eficiência na metilação de MMA a DMA, resultando em maior porcentagem de MMA na urina, tem sido associada a aumento do risco de efeitos colaterais crônicos. A metilação do arsênico requer a presença de S-adenosilmetionina, um doador universal de metil no organismo, e os distúrbios associados ao arsênico no metabolismo do carbono 1 podem ressaltar alguns efeitos epigenéticos induzidos pelo arsênico, como alteração na expressão gênica. O gás arsina é oxidado in vivo e produz efeito hemolítico potente associado a alteração no fluxo iônico pela membrana dos eritrócitos; também prejudica a respiração celular em outros tecidos. O arsênico é comprovadamente carcinogênico em seres humanos e tem sido associado a câncer de pulmão, pele e bexiga. Os organismos marinhos podem conter grandes quantidades do arsênico orgânico trimetilado arsenobetaína, assim como grande variedade de arsenoaçúcares e arsenolipídeos. A arsenobetaína não produz efeitos tóxicos conhecidos quando ingerida por mamíferos e é excretada inalterada na urina; os arsenoaçúcares são parcialmente metabolizados a ácido dimetilarsínico. Há pouco tempo identificou-se o ácido tiodimetilarsínico como um metabólito comum, porém menor, do arsênico em seres humanos, com importância toxicológica desconhecida.

Principais formas de intoxicação por arsênico A. intoxicação aguda por arsênico inorgânico Minutos a horas após a exposição a altas doses (dezenas a centenas de miligramas) de compostos arsênicos inorgânicos insolúveis, muitos sistemas são afetados. Os sinais e sintomas gastrintestinais iniciais incluem náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal. Derrame capilar difuso e perda gastrintestinal de líquidos podem causar hipotensão, choque e morte. A toxicidade cardiopulmonar, incluindo miocardiopatia congestiva, edema pulmonar cardiogênico ou não cardiogênico e arritmias ventriculares, pode ocorrer imediatamente ou após algumas semanas. A pancitopenia costuma ocorrer em uma semana, e o pontilhado basofílico de eritrócitos surge logo após. Os efeitos sobre o sistema nervoso central, incluindo delírio, encefalopatia e coma, podem ocorrer nos primeiros dias de intoxicação. Após 2 a 6 semanas, é possível surgir neuropatia periférica sensório-motora ascendente. Essa neuropatia finalmente pode envolver a musculatura proximal e causar insuficiência respiratória neuromuscular. Meses após uma intoxicação aguda, é possível identificar estrias brancas (linhas de Aldrish-Mees) nas unhas.

A possibilidade de intoxicação aguda por arsênico inorgânico deve ser considerada em indivíduos que se apresentem com gastrenterite de instalação súbita associada à hipotensão e acidose metabólica. As suspeitas crescem quando a esses achados iniciais acrescentam-se disfunção cardíaca, pancitopenia e neuropatia periférica. O diagnóstico pode ser confirmado com a demonstração de quantidades aumentadas de arsênico inorgânico e seus metabólitos na urina (caracteristicamente na ordem de vários milhares de microgramas nos primeiros 2 a 3 dias após a intoxicação aguda sintomática). O arsênico desaparece com rapidez do sangue e, exceto em pacientes anúricos, os níveis sanguíneos não devem ser usados com propósitos diagnósticos. O tratamento é feito com base em descontaminação intestinal, cuidados intensivos de suporte e quelação imediata com unitiol, 3 a 5 mg/kg por via intravenosa a cada 4 a 6 horas, ou dimercaprol, 3 a 5 mg/kg por via intramuscular a cada 4 a 6 horas. Em pesquisas realizadas em animais, a eficácia da quelação foi maior quando administrada minutos após a exposição; portanto, se a suspeita for grande, o tratamento não deve ser postergado por dias a semanas até que se possa obter confirmação laboratorial. O succímero também se mostrou efetivo em modelos animais e possui maior índice terapêutico que o dimercaprol. Entretanto, como nos Estados Unidos só se encontra disponível para administração oral, seu uso não é aconselhável para tratamento inicial de intoxicação aguda por arsênico, uma vez que a gastrenterite intensa e o edema esplâncnico provavelmente limitariam a absorção por essa via de administração.

B. intoxicação crônica por arsênico inorgânico A intoxicação crônica por arsênico inorgânico também resulta em sinais e sintomas multissistêmicos. Efeitos não carcinogênicos francos podem ser evidenciados após absorção crônica de mais de 0,01 mg/kg/dia (~ 500 a 1.000 mcg/dia em adultos). O período até o aparecimento dos sintomas varia com a dose e com a tolerância interindividual. Sintomas constitucionais como fadiga, perda de peso e fraqueza podem estar presentes, assim como anemia, queixas gastrintestinais inespecíficas e neuropatia periférica sensório-motora, particularmente disestesia com distribuição em meia e luva. As alterações cutâneas – entre os efeitos mais característicos – se desenvolvem anos após a exposição e incluem hiperpigmentação com padrão em “pingos de chuva” e hiperceratoses envolvendo mãos e pés (Figura 57-1). Também podem ocorrer doença vascular periférica e hipertensão portal não cirrótica. Estudos epidemiológicos sugerem uma possível ligação entre hipertensão, mortalidade por doença cardiovascular, diabetes, doença respiratória crônica não maligna e resultados adversos na reprodução. Muitos anos após a exposição a doses de arsênico não suficientemente altas para desencadear outros efeitos agudos ou crônicos, podem surgir câncer de pulmão, pele, bexiga e até em outras localizações. Algumas pesquisas sugerem que a fumaça de tabaco pode interagir de forma sinérgica com o arsênico, aumentando o risco de alguns resultados adversos para a saúde. A administração de arsenito em esquemas quimioterápicos contra câncer, frequentemente em doses diárias de 10 a 20 mg durante semanas a poucos meses, foi associada a prolongamento do intervalo QT no ECG e, às vezes, a arritmias ventriculares malignas, como torsades de pointes. O diagnóstico de intoxicação crônica por arsênico envolve a integração de achados clínicos com a confirmação de exposição.

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intravascular maciça. Os sintomas iniciais incluem mal estar, cefaleia, dispneia, fraqueza, náuseas, vômitos, dor abdominal, icterícia e hemoglobinúria. A insuficiência renal oligúrica, consequência de depósito de hemoglobina nos túbulos renais, frequentemente surge em 1 a 3 dias. Nas exposições maciças, podem ocorrer efeitos letais sobre a respiração celular antes do desenvolvimento de insuficiência renal. Os níveis urinários de arsênico aumentam, mas raramente há oportunidade de confirmar o diagnóstico durante o período crítico de doença. O tratamento se baseia em cuidados intensivos de suporte – incluindo exsanguineotransfusão, hidratação agressiva e, nos casos com insuficiência renal, hemodiálise. Os agentes quelantes disponíveis atualmente não se mostraram úteis, do ponto de vista clínico, nos casos de envenenamento por arsina.

mercúrio

FiGurA 57-1 Lesões dermatológicas associadas à ingestão crônica de arsênico na água. (Fotografia cortesia de Dipankar Chakraborti, PhD) A concentração urinária somada de arsênico inorgânico e seus metabólitos primários MMA e DMA é inferior a 20 mcg/L na população geral. A elevação na concentração urinária associada aos efeitos adversos fracos pode retornar ao normal dias após a cessação da exposição. Considerando a grande quantidade de arsênico orgânico não tóxico, todos os frutos do mar devem ser evitados por no mínimo três dias antes da coleta de urina com propósitos diagnósticos. O conteúdo de arsênico em pelos e unhas (normalmente inferior a 1 ppm) algumas vezes revela exposição passada, mas os resultados devem ser interpretados com cautela, tendo em vista a possibilidade de contaminação externa. O tratamento de pacientes com intoxicação crônica por arsênico consiste primariamente na interrupção da exposição e em cuidados inespecíficos de suporte. Embora nos pacientes sintomáticos com concentração urinária alta de arsênico seja possível considerar a utilização empírica de quelação oral de curto prazo com unitiol ou com succímero, não foram comprovados benefícios adicionais em comparação com suspensão isolada da exposição. Estudos preliminares sugerem que a suplementação dietética com folato – que se acredita ser um cofator na metilação do arsênico – tenha algum valor em indivíduos expostos, particularmente do sexo masculino e com deficiência de folato.

C. intoxicação por gás arsina O envenenamento por gás arsina produz um padrão distintivo de intoxicação dominado por efeitos hemolíticos profundos. Após período de latência, que pode variar de 2 a 24 horas desde a inalação (dependendo do grau de exposição), ocorre hemólise

O mercúrio metálico, o único metal que se encontra na forma líquida em condições normais, desde a antiguidade vem atraindo o interesse acadêmico e científico. Cedo descobriu-se que a mineração de mercúrio era uma atividade perigosa para a saúde. Como a utilização industrial de mercúrio se tornou comum nos últimos 200 anos, novas formas de toxicidade foram sendo identificadas em associação a diversas transformações do metal. No início dos anos 1950, uma misteriosa epidemia de malformações congênitas e de doenças neurológicas ocorreu na vila de pescadores de Minamata no Japão. Descobriu-se que o agente causador foi o metilmercúrio contaminando frutos do mar a partir da descarga industrial de uma fábrica localizada nas proximidades. Além do mercúrio elementar e do alquilmercúrio (incluindo o metilmercúrio), outros mercuriais importantes são sais de mercúrio inorgânico e compostos de aril mercúrio, cada um deles com padrão clínico relativamente peculiar de toxicidade. O mercúrio é minerado predominantemente como HgS em combinação natural no cinábrio, para então ser convertido a diversas formas químicas comerciais. As principais aplicações comerciais e industriais do mercúrio são encontradas na produção eletrolítica de cloro e soda cáustica; na manufatura de equipamentos elétricos, termômetros e outros instrumentos; em lâmpadas fluorescentes, e em amálgama dentário. A utilização ampla do mercúrio elementar na produção artesanal de ouro é um problema crescente em diversos países em desenvolvimento. Desde 2014 um tratado internacional firmado no âmbito das Nações Unidas restringe estritamente a transferência internacional de mercúrio elementar. O uso de mercúrio na indústria farmacêutica e em biocidas foi bastante reduzido nos últimos anos, mas ainda pode ser encontrado em antissépticos e em medicamentos populares. O timerosal, um conservante organomercurial, em parte metabolizado a etilmercúrio, foi removido de quase todas as vacinas em que era utilizado. A liberação ambiental do mercúrio a partir da queima de combustíveis fósseis, que contribui para a bioacumulação de metilmercúrio em peixes, continua sendo fonte de preocupação em algumas regiões do mundo. Há exposição a baixas concentrações de mercúrio a partir de restaurações dentárias feitas com amálgama, mas não se confirmou toxicidade sistêmica a partir dessa fonte.

Farmacocinética A absorção de mercúrio varia consideravelmente dependendo da forma química do metal. O mercúrio elementar é muito

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seÇÃo iX

Toxicologia

volátil e pode ser absorvido pelos pulmões (Tabela 57-1). O metal é mal absorvido pelo trato gastrintestinal íntegro. A inalação de mercúrio é a principal forma de exposição ocupacional. Os compostos orgânicos de alquilmercúrio de cadeia curta são voláteis e de potencial maléfico, tanto por inalação como por ingestão. A absorção percutânea do mercúrio metálico e do mercúrio inorgânico pode representar um problema clínico após exposição maciça aguda ou crônica em longo prazo. Os compostos de alquilmercúrio parecem ser bem absorvidos pela pele, e o contato agudo com poucas gotas de dimetilmercúrio tem resultado em toxidade tardia grave. Após a absorção, o mercúrio é distribuído aos tecidos em poucas horas, sendo que a concentração máxima ocorre nos rins. O mercúrio inorgânico é excretado na urina e nas fezes. A excreção segue um modelo de multicompartimentos: a maior parte é excretada em semanas a meses, mas uma fração pode ficar retida nos rins e no cérebro por anos. Após inalação de vapor de mercúrio elementar, os níveis urinários de mercúrio declinam com meia-vida de cerca de 1 a 3 meses. O metilmercúrio, com meia-vida total no sangue e no corpo de cerca de 50 dias, é excretado na bile e na circulação êntero-hepática, com mais de dois terços posteriormente excretados nas fezes. O mercúrio se liga a grupos sulfidrila nos tecidos ceratinizados e, assim como ocorre com o chumbo e o arsênico, são encontrados traços nos pelos e nas unhas.

Principais formas de intoxicação por mercúrio O mercúrio interage com grupos sulfidrila in vivo, inibindo enzimas e alterando membranas celulares. O padrão clínico de intoxicação por mercúrio depende em grande parte da forma química do metal e da via e intensidade da exposição.

A. Aguda A inalação aguda de vapores de mercúrio elementar pode causar pneumonite química e edema pulmonar não cardiogênico. É possível haver gengivoestomatite aguda e sequelas neurológicas (ver texto adiante). A ingestão aguda de sais de mercúrio inorgânico, como cloreto de mercúrio, pode resultar em gastrenterite hemorrágica corrosiva potencialmente letal, seguida em horas ou dias por necrose tubular aguda e insuficiência renal oligúrica.

B. Crônica A intoxicação crônica por inalação de vapor de mercúrio resulta na tríade clássica formada por tremor, distúrbios neuropsiquiátricos e gengivoestomatite. O tremor costuma se iniciar como tremor intencional fino das mãos, mas a face também pode estar envolvida, podendo evoluir para movimentos coreiformes dos membros. As manifestações neuropsiquiátricas são comuns e incluem perda de memória, fadiga, insônia e anorexia. É possível haver mudanças insidiosas no humor, como acanhamento, isolamento e depressão juntamente com raiva explosiva ou rubor (um padrão de comportamento referido como eretismo). Pesquisas recentes sugerem que a exposição a doses baixas pode produzir efeitos neurológicos subclínicos. Após exposição a doses altas, pode ocorrer gengivoestomatite, algumas vezes acompanhada por amolecimento de dentes. Com testes eletrodiagnósticos, é possível detectar lesão de nervo periférico, mas é raro que haja neuropatia periférica franca. A acrodinia é uma

reação idiossincrásica rara à exposição subaguda ou crônica ao mercúrio e ocorre principalmente em crianças. Caracteriza-se por eritema doloroso dos membros e pode estar associada a hipertensão, diaforese, anorexia, insônia, irritabilidade ou apatia e exantema miliar. A exposição crônica a sais de mercúrio inorgânico, algumas vezes via aplicação tópica em cremes cosméticos, tem sido associada a sintomas neurológicos e toxicidade renal em relatos e séries de casos. A intoxicação por metilmercúrio afeta principalmente o sistema nervoso central e resulta em parestesias, ataxia, disacusia, disartria e redução progressiva do campo visual. Os sinais e sintomas da intoxicação podem surgir várias semanas a meses após o início da exposição. O metilmercúrio é uma toxina que afeta a função reprodutiva. A exposição pré-natal a doses elevadas pode levar a deficiência intelectual e síndrome tipo paralisia cerebral na prole. A exposição pré-natal a baixas concentrações de metilmercúrio tem sido associada a risco de déficit subclínico no desenvolvimento neurológico. Em um relatório publicado em 2004 pelo Comitê de Revisão Sobre Segurança de Vacinas (Immunization Safety Review Committee) do Institute of Medicine, concluiu-se que as evidências disponíveis seriam favoráveis à rejeição de relação causa-efeito entre as vacinas contendo timerosal e o autismo. De forma semelhante, em um recente estudo de coorte retrospectivo conduzido pelos CDC, não se confirmou associação causal entre exposição precoce pré-natal ou pós-natal a vacinas contendo timerosal e distúrbios neuropsicológicos tardios na infância. O dimetilmercúrio é uma forma de mercúrio orgânico raramente encontrada, mas bastante neurotóxica, podendo ser letal em pequenas quantidades. O diagnóstico de intoxicação por mercúrio envolve a integração dos dados obtidos com anamnese, exame físico e exames laboratoriais confirmatórios ou outras evidências de exposição. Se não houver exposição ocupacional, a concentração urinária do metal costuma ser inferior a 5 mcg/L, e o mercúrio corporal total é inferior a 5 mcg/L. Em 1990, o Comitê para Índices de Exposição Biológica (Biological Exposure Index [BEI] Committee) da American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) recomendou que a exposição em locais de trabalho deveria resultar em concentração urinária inferior a 35 mcg por grama de creatinina e concentração de mercúrio corporal total inferior a 15 mcg/L após uma semana de trabalho. Para reduzir o risco de neurotoxicidade por metilmercúrio, a EPA e a Food and Drug Administration (FDA) têm advertido gestantes, mulheres que possam estar grávidas, lactantes e crianças menores a evitar consumir peixes com níveis elevados de mercúrio (p. ex., peixe-espada) e a limitar o consumo de peixes com baixo teor de mercúrio a não mais que 340 g (ou duas refeições médias) por semana.

Tratamento A. exposição aguda Além dos cuidados de suporte intensivos, a quelação imediata com unitiol, pelas vias oral ou intravenosa, dimercaprol intramuscular ou succímero oral pode ser útil para reduzir a nefrotoxicidade após exposição aguda a sais de mercúrio inorgânico. A hidratação agressiva ajuda a manter o débito urinário, mas, se houver insuficiência renal aguda, é possível que haja necessidade de hemodiálise ou de hemodiafiltração em conjunto com

CAPÍTuLo 57

quelação. Considerando que a eficácia da quelação declina com o tempo decorrido desde a exposição, o tratamento não deve ser postergado até que se instale oligúria ou outros efeitos sistêmicos importantes.

A

O HO

N

N

CH2 Na

O

CH2

CH2

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O

O

C

O

O

H2C O

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N C C H2 H2

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C

O

Pb N

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Os agentes quelantes são fármacos usados para prevenir ou reverter os efeitos tóxicos de um metal pesado sobre uma enzima ou outro alvo celular, ou para acelerar a eliminação de metal do organismo. Ao formar um complexo com o metal pesado, o agente quelante o deixa indisponível para interações tóxicas com grupos de enzimas funcionais ou outras proteínas, coenzimas, nucleófilos celulares e membranas. Os agentes quelantes contêm um ou mais átomos coordenados, geralmente oxigênio, enxofre ou nitrogênio, que doam um par de elétrons a um íon metal catiônico para formar uma ou mais ligações covalentes coordenadas. Dependendo do número de ligações, o complexo pode ser denominado mono, bi ou polidentado. A Figura 57-2 apresenta o quelante hexadentado formado pela interação de edetato (etilenodiaminotetra-acetato) com um átomo de metal, como o chumbo. Em alguns casos, o efeito mobilizador de metal de um agente quelante terapêutico pode não apenas aumentar a excreção do metal – um efeito desejável – mas também redistribuí-lo a outros órgãos vitais. Essa possibilidade foi demonstrada para o dimercaprol, que redistribui mercúrio e arsênico ao cérebro, ao mesmo tempo em que aumenta sua excreção urinária. Embora diversos agentes quelantes tenham capacidade de mobilizar cádmio, sua tendência a redistribuí-lo aos rins e aumentar sua nefrotoxicidade impede que tenham valor terapêutico nos casos de intoxicação por esse metal. Além de remover do organismo o metal-alvo com efeitos tóxicos, alguns agentes quelantes podem aumentar a excreção de cátions essenciais, como zinco, nos casos do EDTA de cálcio e do ácido dietilenotriaminopenta-acético (DTPA), e de zinco e cobre, nos casos do succímero. Não se comprovou a importância clínica desse efeito, embora dados de pesquisas com animais sugiram a possibilidade de impacto adverso no desenvolvimento. Se houver necessidade de quelação prolongada durante o período pré-natal ou na primeira infância, deve-se considerar suplementação judiciosa de zinco na dieta. Quanto maior for a meia-vida do metal em um determinado órgão, menor será a efetividade da quelação para sua remoção. Por exemplo, no caso de quelação de chumbo com EDTA de cálcio ou com succímero, ou de quelação de plutônio com

C CH2

CH2

O

O

„ fArmAcologiA dos quelAntes

O

C

B. exposição crônica O unitiol e o succímero aumentam a excreção urinária de mercúrio após inalação aguda ou crônica de mercúrio elementar, mas o impacto desse tratamento sobre a evolução clínica não foi determinado. Demonstrou-se que o dimercaprol redistribui o mercúrio a partir de outros tecidos para o sistema nervoso central e, como o cérebro é um órgão-alvo-chave, o dimercaprol não deve ser usado no tratamento de indivíduos expostos a mercúrio elementar ou orgânico. Dados limitados sugerem que succímero, unitiol e N-acetil-l-cisteína (NAC) aumentam a depuração do metilmercúrio.

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Intoxicação por metais pesados e quelantes

FiGurA 57-2 Formação de sal e quelato com edetato (etilenodiaminotetra-acetato, EDTA). A. Em uma solução com sal de cálcio dissódico de EDTA, os íons sódio e hidrogênio encontram-se química e biologicamente disponíveis. B. Em soluções de edetato de cálcio dissódico, o cálcio se encontra ligado ao nitrogênio por ligações covalentes coordenadas e por ligações iônicas usuais. C. No quelato chumbo-edetato, o chumbo é incorporado a cinco anéis heterocíclicos. (Adaptada com autorização de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A: Review of Medical Pharmacology, 7th ed. Originalmente publicada por Lange Medical Publications. McGraw-Hill, 1980. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

DTPA, o metal será mais efetivamente removido dos tecidos moles do que dos ossos, onde a incorporação à matriz óssea resulta em retenção prolongada. Na maioria dos casos, a capacidade dos agentes quelantes de evitar ou reduzir os efeitos adversos dos metais tóxicos parece ser maior quando esses agentes são administrados logo após a exposição aguda ao metal. O uso de agentes quelantes dias a semanas após a suspensão da exposição aguda – ou seu uso no tratamento de intoxicação crônica – ainda pode ser associado ao aumento na excreção do metal. Contudo, nesse ponto da evolução, a capacidade dessa maior excreção de mitigar o efeito patológico da exposição ao metal talvez esteja reduzida. Os agentes quelantes mais importantes atualmente em uso nos Estados Unidos serão descritos a seguir.

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seÇÃo iX

Toxicologia

dimercAProl (2,3-dimercAPtoProPAnol, bAl) O dimercaprol (Figura 57-3), um líquido oleoso, incolor e com odor intenso semelhante ao de mercaptano, foi desenvolvido no Reino Unido durante a Segunda Guerra Mundial como antídoto terapêutico contra o envenenamento produzido pela arma química lewisita contendo arsênico. Ficou conhecido, então, como British anti-Lewisite, ou BAL. Considerando que as soluções aquosas de dimercaprol são instáveis e sofrem oxidação rapidamente, o medicamento é dispensado em solução de óleo de amendoim a 10% e deve ser administrado por injeção intramuscular, frequentemente dolorosa. Em modelos animais, o dimercaprol evita e reverte a inibição pelo arsênico das enzimas que contêm sulfidrila e, quando administrado logo após a exposição, tem capacidade de proteger contra os efeitos letais de arsênicos inorgânicos e orgânicos. Os dados obtidos em seres humanos indicam que o medicamento pode aumentar a taxa de excreção de arsênico e de chumbo, com possível benefício terapêutico no tratamento de intoxicação aguda por arsênico, chumbo e mercúrio.

indicações e toxicidade O dimercaprol está aprovado pela FDA para tratamento como agente único de envenenamento agudo por arsênico e mercúrio inorgânicos e para tratamento de envenenamento grave por chumbo quando usado em combinação com edetato dissódico de cálcio (EDTA; ver adiante). Embora os estudos sobre seu metabolismo em seres humanos sejam limitados, o H2N

CONH (CH2)5

CONH

(CH2)2 (CH2)5

(CH2)2

CH3

(CH2)5

N

C

N

C

N

C

O

O

O

O

O

O

Fe3+ Feroxamina

COOH H2C

SH

HC H2C

CH

SH

SH

CH

SH

OH

COOH

Dimercaprol Succímero (2,3-dimercaptopropanol) (DMSA)

CH3 H3C

C

O CH

C

OH

SH NH2 Penicilamina

FiGurA 57-3 Estrutura química de diversos quelantes. A feroxamina (ferioxamina) sem o ferro quelado é a desferroxamina. Aqui, é representada para mostrar os grupos funcionais; o ferro é, na realidade, mantido em um sistema de aprisionamento. As estruturas in vivo dos complexos metal-quelante para dimercaprol, succímero, penicilamina e unitiol (ver texto) não são conhecidas e talvez envolvam a formação de ligações dissulfeto com aminoácidos. (Adaptada com autorização de Meyers FH, Jawetz E, e Goldfien A: Review of Medical Pharmacology, 7th ed. Originalmente publicado por Lange Medical Publications. McGraw-Hill, 1980. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

dimercaprol parece ser absorvido com rapidez e metabolizado após administração intramuscular, sendo excretado pelos rins em 4 a 8 horas. Os modelos animais indicam que talvez haja excreção biliar, mas o papel dessa via de excreção em seres humanos e outros detalhes de sua biotransformação seguem sem esclarecimento. Quando usado em doses terapêuticas, o dimercaprol foi associado a alta incidência de efeitos colaterais, incluindo hipertensão, taquicardia, náuseas, vômitos, lacrimejamento, salivação, febre (particularmente em crianças) e dor no local da injeção. Seu uso também foi associado a trombocitopenia e aumento do tempo de protrombina – fatores que podem limitar as injeções intramusculares em razão do risco de formação de hematoma no local de aplicação. Apesar de seus efeitos protetores em animais bastante intoxicados, o dimercaprol pode provocar redistribuição de arsênico e mercúrio para o sistema nervoso central, e não está indicado para tratamento dos casos com intoxicação crônica. Os análogos hidrossolúveis do dimercaprol – unitiol e succímero – apresentam maiores índices terapêuticos e o substituíram em vários cenários.

succímero (ácido dimercAPtossuccínico, dmsA) O succímero é um análogo hidrossolúvel do dimercaprol e, assim como esse agente, em pesquisas com animais, mostrou-se capaz de prevenir e reverter a inibição induzida pelo metal de enzimas contendo sulfidrila e proteger contra os efeitos letais do arsênico. Em seres humanos, o tratamento com succímero está associado a aumento na excreção urinária e a redução na concentração sanguínea de chumbo. Também é capaz de reduzir o conteúdo de mercúrio nos rins, principais órgãos-alvo dos sais de mercúrio inorgânico. Nos Estados Unidos, o succímero é formulado apenas para uso por via oral, mas há relatos de sucesso com formulações por via intravenosa em outros países. Após administração oral, sua absorção é rápida, porém um pouco variável. Os níveis máximos de succímero ocorrem em cerca de três horas. O fármaco se liga in vivo ao aminoácido cisteína para formar dissulfetos mistos 1:1 e 1:2, possivelmente nos rins, e talvez sejam esses complexos que atuem como quelantes. Dados experimentais sugerem que a proteína de resistência multifármaco 2 (Mrp2, de multidrug-resistance protein-2), parte de um grupo de proteínas envolvidas na excreção celular de xenobióticos, facilita a excreção renal de compostos de mercúrio ligados ao succímero transformado e ao unitiol. A meia-vida de eliminação do succímero transformado é de cerca de 2 a 4 horas.

indicações e toxicidade O succímero foi aprovado pela FDA para tratamento de crianças com concentrações sanguíneas de chumbo acima de 45 mcg/dL, mas também costuma ser usado em adultos. A posologia é 10 mg/kg por via oral três vezes ao dia. A administração oral de succímero produz efeitos comparáveis aos do EDTA parenteral na redução da concentração sanguínea de chumbo e superou o EDTA no tratamento em regime ambulatorial de pacientes capazes de absorver o fármaco por via oral. Contudo, a despeito da capacidade demonstrada do succímero e do EDTA de aumentar a eliminação de chumbo, seu valor na reversão de toxicidade estabelecida por esse metal ou sua capacidade de melhorar os resultados clínicos ainda deverão ser confirmados

CAPÍTuLo 57

por ensaio clínico controlado com placebo. Em um trabalho recente realizado em ratos jovens expostos ao chumbo, doses elevadas de succímero reduziram a disfunção neurocognitiva produzida pelo chumbo quando administrado a animais com exposição a doses moderadas e doses elevadas do metal. Por outro lado, quando administrado ao grupo controle não exposto ao chumbo, o succímero foi associado à redução no desempenho neurocognitivo. Com base em sua ação protetora contra os efeitos do arsênico em animais e em sua capacidade de mobilizar mercúrio dos rins, o succímero também tem sido usado no tratamento de intoxicações por arsênico e por mercúrio. Em ensaios clínicos restritos, o succímero foi bem tolerado. Ele produz impacto desprezível nas reservas de cálcio, ferro e magnésio do organismo. Ele induz aumento leve na excreção urinário de zinco e, de forma menos consistente, de cobre. Esse efeito sobre o equilíbrio de oligoelementos não tem sido associado a efeitos adversos francos, mas seu impacto em longo prazo sobre o desenvolvimento nervoso não foi determinado. Os efeitos colaterais mais comuns são os distúrbios gastrintestinais, incluindo anorexia, náuseas, vômitos e diarreia, que ocorrem em menos de 10% dos pacientes. Foram relatadas erupções cutâneas, algumas vezes levando à suspensão do medicamento, em menos de 5% dos pacientes. Observaram-se elevações leves e reversíveis nas aminotransferases em 6 a 10% dos pacientes, além de casos isolados de neutropenia leve a moderada.

edetAto dissódico de cálcio (ácido etilenodiAminotetrAcético, edtA) O ácido etilenodiaminotetracético (Figura 57-2) é um quelante eficiente in vitro de muitos metais divalentes e trivalentes. Para prevenção de depleção de cálcio potencialmente letal, o tratamento da intoxicação pelo metal só deve ser realizado com a forma dissódica de cálcio do EDTA (edetato dissódico de cálcio). O EDTA penetra relativamente mal na membrana celular e, portanto, sua ação como quelante é muito melhor para íons de metais extracelulares do que para íons intracelulares. O caráter iônico altamente polar do EDTA limita sua absorção quando administrado por via oral. Além disso, a administração oral pode aumentar a absorção de chumbo nos intestinos. Consequentemente, o EDTA deve ser administrado via infusão intravenosa. Em pacientes com função renal preservada, o EDTA é excretado com rapidez por filtração glomerular, com 50% da dose injetada aparecendo na urina em uma hora. O EDTA mobiliza chumbo de tecidos moles, causando aumento marcante em sua excreção urinária e declínio correspondente em sua concentração sanguínea. Nos pacientes com insuficiência renal, a excreção do fármaco – e seus efeitos de mobilização do metal – pode ser retardada.

indicações e toxicidade O edetato dissódico de cálcio está indicado principalmente para quelação de chumbo, mas pode ser usado também em casos de envenenamento por zinco, manganês e alguns radionuclídeos pesados. Em um recente ensaio prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado avaliando o edetato dissódico (e não o edetato dissódico de cálcio) observou-se redução significativa nos eventos cardiovasculares em um subgrupo de

Intoxicação por metais pesados e quelantes

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pacientes diabéticos com histórico de infarto do miocárdio. Há necessidade de estudos complementares para replicar os achados e explorar os possíveis mecanismos benéficos. Considerando que o fármaco e os metais mobilizados são excretados pela urina, o fármaco é contraindicado em pacientes anúricos. Nesses casos, foi descrito o uso de doses baixas de EDTA em combinação com hemodiálise de alto fluxo ou hemofiltração. Há relatos de nefrotoxicidade do EDTA, mas na maioria dos casos esse efeito pode ser prevenido mantendo-se débito urinário adequado, evitando-se dose excessiva e limitando-se o curso de tratamento a cinco dias consecutivos ou menos. O EDTA pode resultar em depleção temporária de zinco com importância clínica não esclarecida. Análogos do EDTA, os sais dissódicos de cálcio e zinco do pentetato de DTPA, têm sido usados para remover (remoção terapêutica de material radiativo [“decorporation”]) certos transurâmicos, terras raras, metais da transição e isótopos, e, em 2004, foram aprovados pela FDA para tratamento de contaminação por plutônio, amerício e cúrio.

unitiol (ácido dimercAPtoProPAnossulfônico, dmPs) O unitiol, um agente quelante dimercapto, hidrossolúvel, análogo ao dimercaprol, está disponível na Rússia e em outros antigos países soviéticos desde 1958 e na Alemanha desde 1976. Nos Estados Unidos, está disponível em farmácias de manipulação desde 1999. O unitiol pode ser administrado por via oral ou intravenosa. Sua biodisponibilidade por via oral é de cerca de 50%, com níveis sanguíneos máximos em aproximadamente 4 horas. Mais de 80% da dose intravenosa é excretada na urina, em geral como sulfetos cíclicos de DMPS. A meia-vida média de eliminação de unitiol total (fármaco original e produtos de sua transformação) é de cerca de 20 horas. O unitiol apresenta efeitos protetores contra a ação tóxica do mercúrio e arsênico em modelos animais, e aumenta a excreção de mercúrio, arsênico e chumbo em seres humanos. Pesquisas com animais e alguns relatos de caso sugerem que o unitiol possa ser útil no tratamento de intoxicação por compostos de bismuto. SH CH2

SH

SO2H

CH

CH2

Unitiol

indicações e toxicidade O unitiol não tem indicações aprovadas pela FDA, mas as pesquisas experimentais e a análise de seu perfil farmacológico e farmacodinâmico sugerem que a administração intravenosa desse fármaco seja vantajosa em comparação com o dimercaprol intramuscular ou com succímero oral para o tratamento inicial de intoxicação aguda grave por mercúrio ou arsênico inorgânicos. As formulações aquosas de unitiol (geralmente 50 mg/mL em água destilada) podem ser administradas na dosagem de 3 a 5 mg/kg a cada 4 horas por infusão intravenosa lenta ao longo de 20 minutos. Se após alguns dias de tratamento observar-se estabilização dos estados cardiovascular e gastrintestinal, talvez seja possível mudar para administração oral de 4 a 8 mg/kg a cada 6 a 8 horas. O unitiol oral também é considerado uma alternativa ao succímero oral no tratamento de intoxicação por chumbo.

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Toxicologia

O unitiol está associado a baixa incidência global de efeitos colaterais (< 4%). Reações dermatológicas autolimitadas (exantema ou urticária) são os efeitos colaterais mais comumente relatados, embora tenham sido publicados casos isolados de reações alérgicas maiores, incluindo eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson. Considerando que a infusão intravenosa rápida pode produzir vasodilatação e hipotensão, o unitiol deve ser administrado em infusão lenta ao longo de 15 a 20 minutos.

PenicilAminA (D -dimetilcisteínA) A penicilamina (Figura 57-3) é um derivado hidrossolúvel da penicilina, de cor branca e cristalina. A d-penicilamina é menos tóxica do que o l-isômero e, consequentemente, é a forma terapêutica preferencial. A penicilamina é absorvida com rapidez no intestino e é resistente à degradação metabólica.

indicações e toxicidade A penicilamina é usada principalmente para tratar intoxicação por cobre ou evitar acúmulo de cobre, como ocorre na doença de Wilson (degeneração hepatocelular). Também é utilizada no tratamento de artrite reumatoide grave (ver Capítulo 36). Sua capacidade de aumentar a excreção urinária de chumbo e mercúrio levou a seu uso no tratamento ambulatorial de pacientes com intoxicação por esses metais, mas o succímero, com seu maior poder de mobilização de metais e melhor perfil de efeitos adversos, tem substituído a penicilamina para essas indicações. Observam-se efeitos colaterais em até um terço dos pacientes tratados com penicilamina. As reações de hipersensibilidade incluem exantema, prurido e febre, e o fármaco deve ser usado com extrema cautela, ou não ser usado, no caso de pacientes com história de alergia à penicilina. Também há relatos de nefrotoxicidade com proteinúria, e o uso prolongado pode causar insuficiência renal. A pancitopenia tem sido associada à ingestão do fármaco por período prolongado. A deficiência de piridoxina é um efeito tóxico frequente relacionado com outras formas da substância, mas raramente é encontrada com o isômero d. Um derivado acetilado, a N-acetilpenicilamina, tem sido usada de forma experimental em casos de intoxicação por mercúrio e talvez tenha maior capacidade de mobilização de metal, mas não está comercialmente disponível.

desferroxAminA A desferroxamina é isolada a partir do Streptomyces pilosus. Liga-se avidamente ao ferro (Figura 57-3), mas pouco a oligoelementos metálicos essenciais. Além disso, embora competindo por ferro livre em proteínas carreadoras (hemossiderina e ferritina), não compete por ferro biologicamente quelado, como o encontrado em citocromos e hemoproteínas microssomais e mitocondriais. Em consequência, é o quelante parenteral preferencial para os casos de intoxicação por ferro (ver Capítulos 33 e 58). O tratamento com desferroxamina mais hemodiálise pode ser útil para toxicidade por alumínio em pacientes com insuficiência renal. A desferroxamina é mal absorvida quando administrada por via oral, podendo aumentar a absorção de ferro quando administrada por essa via. Portanto, deve ser usada por via intramuscular ou, preferencialmente, intravenosa. Acredita-se que seja metabolizada, mas a via não foi determinada. O

complexo quelante de ferro é excretado na urina, frequentemente tornando-a laranja avermelhada. A administração intravenosa rápida pode resultar em hipotensão. Reações idiossincrásicas adversas como rubor, desconforto abdominal e exantema também têm sido observadas. Complicações pulmonares (p. ex., síndrome de desconforto respiratório agudo) foram relatadas em alguns pacientes tratados com infusão de desferroxamina por mais de 24 horas, e neurotoxicidade e maior suscetibilidade a algumas infecções (p. ex., Yersinia enterocolitica) foram descritas após tratamento em longo prazo de doenças com sobrecarga de ferro (p. ex., talassemia maior).

deferAsirox O deferasirox é um quelante tridentado com alta afinidade por ferro e baixa afinidade por outros metais, como zinco e cobre. É ativo e bem absorvido por via oral. Na circulação, liga-se ao ferro, e o complexo é excretado na bile. O deferasirox foi aprovado pela FDA em 2005 para tratamento oral de sobrecarga de ferro causada por transfusões de sangue, um problema relacionado com o tratamento de talassemia e de síndrome mielodisplásica. A experiência acumulada em mais de cinco anos sugere que o uso diário em longo prazo geralmente é bem tolerado, com os efeitos colaterais mais comuns sendo distúrbios gastrintestinais leves a moderados (< 15% dos pacientes) e exantema cutâneo (≈ 5% dos pacientes).

Azul dA PrússiA (hexAciAnoferrAto férrico) O hexacianoferrato férrico (azul da prússia insolúvel) é um composto cristalino hidratado no qual átomos de Fe2+ e Fe3+ são coordenados com grupos cianetos em estrutura molecular cúbica. Embora tenha sido usado como pigmento comercial azul-escuro por quase 300 anos, apenas há três décadas sua possível utilidade como quelante farmacológico foi reconhecida. Primeiro por troca iônica e, então, por aprisionamento mecânico ou adsorção, o composto tem alta afinidade para determinados cátions univalentes, particularmente césio e tálio. Utilizado por via oral, o azul da prússia insolúvel tem absorção gastrintestinal mínima (< 1%). Considerando que os complexos que ele forma com césio ou tálio não são absorvíveis, a administração oral do quelante reduz a absorção intestinal ou interrompe a circulação êntero-hepática ou enteroentérica desses cátions, acelerando, então, sua eliminação nas fezes. Nas séries de casos clínicos, o uso do azul da prússia foi associado a declínio na meia-vida biológica (i.e., retenção in vivo) de césio radiativo e tálio.

indicações e toxicidade Em 2003, a FDA aprovou o azul da prússia para tratamento de contaminação por césio radiativo (137Cs) e intoxicação por sais de tálio. A aprovação foi acelerada por preocupações sobre a possibilidade de disseminação de contaminação por césio radiativo por ação de terroristas usando dispositivos de dispersão (“bomba suja”). O fármaco é parte da estratégia nacional de estocagem de matéria-prima farmacêutica e material médico mantida pelo CDC (http://www.bt.cdc.gov/stockpile/#material). (Nota: embora formas solúveis de azul da prússia, como hexacianoferrato

CAPÍTuLo 57

Intoxicação por metais pesados e quelantes

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férrico de potássio, possam mais úteis nos casos de intoxicação por tálio, apenas a forma insolúvel está atualmente disponível como fármaco. Após exposição ao 137Cs ou a sais de tálio, a dosagem aprovada para tratamento de adultos é de 3 g por via oral 3 vezes ao dia; a dosagem pediátrica correspondente (2 a 12 anos) é de 1 g por via oral 3 vezes ao dia. O acompanhamento seriado da radiatividade urinária e fecal (137Cs) e da concentração urinária de tálio determina a duração do tratamento. Medidas adjuntas de suporte para possível doença aguda causada por radiação (137Cs) ou para toxicidade sistêmica do tálio devem ser instituídas de acordo com a necessidade. O azul da prússia não foi associado a efeitos colaterais significativos. A constipação, que pode ocorrer em alguns casos, deve ser tratada com laxantes ou dieta com maior teor de fibras dietéticas.

P r e P A r A Ç Õ e s D i s P o N Í V e i s

reFerÊNCiAs

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NoMe GeNÉriCo Azul da prússia Deferasirox Desferroxamina Dimercaprol (BAL em óleo) Edetato cálcico [EDTA de cálcio] (bersenato de cálcio dissódico) Penicilamina Pentetato de cálcio trissódico ([DTPA cálcico] e pentetato de zinco trissódico [DTPA zíncico]) Succímero Unitiol

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Toxicologia

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o O quadro é altamente suspeito de intoxicação aguda por chumbo. Tintas à base de chumbo são utilizadas como cobertura anticorrosiva em estruturas de ferro e aço, e polimento e cortes usando maçarico podem resultar em exposição a alta dose de poeira de chumbo inalada. A dosagem do chumbo no sangue total seria um exame diagnóstico essencial. Caso fosse confirmada a elevação na concentração sanguínea de chumbo, a principal intervenção terapêutica deveria ser o afastamento do indivíduo do trabalho, evi-

tando a exposição até que a concentração sanguínea fosse reduzida e os sintomas desaparecessem. Se a concentração sanguínea de chumbo estiver acima de 80 mcg/dL (cerca de 4 µmol/L), o tratamento com um agente quelante, como succímero oral ou edetato dissódico de cálcio, deve ser enfaticamente considerado. Ao retornar ao trabalho, o paciente deverá usar equipamento individual de proteção respiratória, sendo essencial a adesão às medidas de proteção do trabalhador.

C A P Í T U L O

Tratamento do paciente envenenado

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Kent R. Olson, MD

esTuDo De CAso Uma senhora de 62 anos com história de depressão é encontrada em seu apartamento em estado letárgico. Há um vidro vazio de bupropiona sobre a mesa de cabeceira. Ao chegar ao setor de emergência, a paciente não responde a estímulos verbais ou dolorosos. Ela apresenta uma breve convulsão generalizada, seguida por parada respiratória. O médico da emergência procede à intubação

Ocorrem cerca de 1 milhão de casos de envenenamento anualmente nos Estados Unidos, mas o número de casos fatais é pequeno. A maioria das mortes ocorre por superdosagem intencional suicida em adultos ou adolescentes. O número de mortes de crianças por ingestão acidental de fármaco ou produto doméstico tóxico foi bastante reduzido nos últimos 40 anos, como resultado de embalagens mais seguras e de programas educacionais de prevenção efetivos. Mesmo com exposição grave, a intoxicação raramente é fatal se a vítima receber atenção médica imediata e cuidados de suporte de boa qualidade. Uma abordagem cuidadosa em caso de insuficiência respiratória, hipotensão, convulsões e distúrbios termorreguladores tem resultado em melhora da sobrevida dos pacientes que chegam vivos ao hospital. Este capítulo revisa os princípios básicos das intoxicações, da condução inicial e do tratamento especializado, incluindo os métodos usados para aumentar a eliminação dos fármacos e das toxinas.

„ toxicocinéticA e toxicodinÂmicA O termo toxicocinética inclui absorção, distribuição, excreção e metabolismo de toxinas, de doses tóxicas de agentes terapêuticos e de seus metabólitos. O termo toxicodinâmica é usado para os efeitos deletérios dessas substâncias sobre as funções

endotraqueal e administra fármacos por via intravenosa, seguidos por outra substância via tubo nasogástrico. A paciente é admitida na unidade de tratamento intensivo e se recupera na manhã seguinte. Que fármaco deve ser usado por via intravenosa para prevenir outras convulsões? Que substância costuma ser usada para adsorver fármacos ainda presentes no trato gastrintestinal?

corporais. Embora haja algumas semelhanças entre a farmacocinética e a toxicocinética da maioria das substâncias, há também diferenças importantes. A mesma cautela se aplica à farmacodinâmica e à toxicodinâmica.

AsPectos esPeciAis dA toxicocinéticA Volume de distribuição O volume de distribuição (Vd) é definido pelo volume aparente no qual uma substância é distribuída no organismo (ver Capítulo 3). Um Vd grande indica que a substância não é facilmente acessível a medidas visando à purificação do sangue, como a hemodiálise. Exemplos de fármacos com Vd grande (> 5 L/kg) incluem antidepressivos, antipsicóticos, antimaláricos, opioides, propranolol e verapamil. Aqueles com Vd considerado pequeno (< 1 L/kg) incluem salicilatos, etanol, fenobarbital, lítio, ácido valproico e fenitoína (ver Tabela 3-1).

Depuração A depuração é uma medida do volume de plasma depurado de uma substância por unidade de tempo (Capítulo 3). A depuração total para a maioria dos fármacos é a soma das depurações obtidas via excreção renal e via metabolismo hepático. Ao planejar uma estratégia de desintoxicação, é importante conhecer a contribuição de cada órgão para a depuração total. Por

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exemplo, se um fármaco é 95% depurado pelo metabolismo hepático e apenas 5% por excreção renal, o aumento, mesmo que drástico, na concentração urinária da substância, terá pouco efeito sobre a eliminação global. A superdosagem de um fármaco pode alterar os processos farmacocinéticos normais, e esse fato deve ser considerado quando se aplicam os conceitos de cinética aos pacientes envenenados. Por exemplo, a dissolução de comprimidos ou a velocidade de esvaziamento gástrico podem se tornar mais lentas, de modo que a absorção e os efeitos tóxicos máximos sejam retardados. Os fármacos podem lesionar a barreira epitelial do trato gastrintestinal e, assim, aumentar a absorção. Se a capacidade do fígado de metabolizar a substância for ultrapassada, o efeito de primeira passagem será reduzido e maior quantidade da substância será disponibilizada à circulação. Se houver um aumento substancial na concentração do fármaco no sangue, a capacidade de ligação proteica será ultrapassada, resultando em aumento da fração livre e maior efeito tóxico. Em dosagens normais, a maioria dos fármacos é eliminada com velocidade proporcional à concentração plasmática (cinética de primeira ordem). Se a concentração plasmática for muito alta e o metabolismo normal estiver saturado, a velocidade de eliminação pode se tornar fixa (cinética de ordem zero). Essa alteração na cinética pode prolongar substancialmente a meia-vida sérica e aumentar a toxicidade.

AsPectos esPeciAis dA toxicodinÂmicA Os princípios gerais de dose-resposta descritos no Capítulo 2 são relevantes quando se quer estimar a gravidade potencial de um envenenamento. Quando se ponderam os dados quantitativos de dose-resposta, tanto o índice terapêutico como a sobreposição das curvas das respostas terapêutica e tóxica devem ser considerados. Por exemplo, dois fármacos podem ter o mesmo índice terapêutico, mas faixas de segurança de dose distintas caso suas curvas de dose-resposta não sejam iguais. Para alguns fármacos, como os sedativo-hipnóticos, o principal efeito tóxico é uma extensão direta de sua ação terapêutica, o que pode ser observado em sua curva graduada de dose-resposta (ver Figura 22-1). No caso de um fármaco com curva de dose-resposta linear (fármaco A), os efeitos letais podem ocorrer com 10 vezes a dose terapêutica normal. Por outro lado, um fármaco cuja curva alcance um platô (fármaco B) pode não ser letal com 100 vezes a dose normal. Para muitos fármacos, ao menos parte dos efeitos tóxicos difere de sua ação terapêutica. Por exemplo, a intoxicação por fármacos que apresentam efeitos semelhantes aos da atropina (p. ex., antidepressivos tricíclicos) reduz a transpiração, dificultando a dissipação de calor. Na intoxicação por antidepressivos tricíclicos, é possível que haja aumento da atividade muscular ou crises convulsivas; como consequência, a produção de calor pelo corpo é aumentada, podendo haver hiperpirexia letal. A superdosagem de fármacos que produzem depressão do sistema cardiovascular, como β-bloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio, pode alterar profundamente não apenas a função cardíaca, mas todas aquelas que dependam do fluxo sanguíneo. Entre essas funções estão eliminação renal e hepática da toxina e de qualquer outro fármaco que esteja sendo administrado.

„ AbordAgem Ao PAciente enVenenAdo como morre o PAciente enVenenAdo? A compreensão dos mecanismos que mais comumente levam à morte nos casos de intoxicação pode ajudar o profissional de saúde a tratar seus pacientes de forma efetiva. Muitas toxinas deprimem o sistema nervoso central (SNC), resultando em obnubilação ou coma. Os pacientes comatosos frequentemente perdem os reflexos de proteção de suas vias respiratórias, assim como o impulso respiratório. Desse modo, como resultado de obstrução das vias respiratórias pela língua flácida, podem morrer por aspiração de conteúdo gástrico para a árvore traqueobrônquica ou por parada respiratória. Essas são as causas mais comuns de morte por superdosagem de narcóticos e sedativos-hipnóticos (p. ex., barbitúricos e álcool). Em casos de intoxicação, também é frequente a ocorrência de toxicidade cardiovascular. A hipotensão pode ser causada por depressão da contratilidade cardíaca; hipovolemia por vômitos e diarreia ou por sequestro de volume; colapso vascular periférico por bloqueio de receptores α-adrenérgicos responsáveis por manter o tônus vascular; ou arritmias cardíacas. A hipotermia ou a hipertermia causadas por exposição, assim como por efeitos desreguladores da temperatura de muitos fármacos, também podem produzir hipotensão. Arritmias letais, como taquicardia e fibrilação ventriculares, podem ocorrer com sobredose de muitos fármacos cardioativos, como efedrina, anfetaminas, cocaína, digitálicos e teofilina, e de fármacos geralmente não considerados cardioativos, como antidepressivos tricíclicos, anti-histamínicos e alguns análogos opioides. É possível haver hipoxia celular a despeito de ventilação adequada e administração de oxigênio quando o envenenamento é por cianeto, sulfeto de hidrogênio, monóxido de carbono e outros tóxicos que interfiram no transporte ou na utilização do oxigênio. Esses pacientes podem não estar cianóticos, mas a hipoxia celular será evidente pelo desenvolvimento de taquicardia, hipotensão, acidose láctica grave e sinais de isquemia ao eletrocardiograma (ECG). Convulsões, hiperatividade muscular e rigidez podem resultar em morte. As convulsões podem causar aspiração pulmonar, hipoxia e lesão cerebral. A hipertermia pode resultar em hiperatividade muscular mantida, podendo levar a colapso muscular e mioglobinúria, insuficiência renal, acidose láctica e hiperpotassemia. Entre os fármacos e venenos que comumente causam convulsão estão antidepressivos, isoniazida (INH), difenidramina, cocaína e anfetaminas. Outras lesões orgânicas podem ocorrer após envenenamento e algumas vezes com instalação tardia. O paraquat ataca o tecido pulmonar, resultando em fibrose pulmonar que se inicia vários dias após a ingestão. Necrose hepática maciça causada por intoxicação por paracetamol ou por certos cogumelos resulta em encefalopatia hepática e morte 48 a 72 horas ou mais após a ingestão. Finalmente, alguns pacientes podem morrer antes de chegar ao hospital em razão dos efeitos comportamentais da substância ingerida resultando em lesão traumática. A intoxicação por álcool ou fármacos sedativo-hipnóticos é um fator contribuinte comum para acidentes automobilísticos. Os pacientes sob influência de alucinógenos como fenciclidina (PCP) ou dietilamida do ácido

CAPÍTuLo 58 Tratamento do paciente envenenado

lisérgico (LSD) estão sujeitos a traumatismo quando se tornam agressivos ou quando sofrem queda de altura.

„ trAtAmento iniciAl do PAciente enVenenAdo A condução inicial de pacientes em coma, apresentando convulsão ou com outra alteração do nível de consciência, deve seguir a mesma abordagem independentemente da substância envolvida: as medidas de suporte são o tratamento básico (“ABCD”) das intoxicações. Primeiro, as vias respiratórias (airways) devem estar desimpedidas, sem vômito ou qualquer tipo de obstrução; se necessário, deve-se estabelecer acesso a vias respiratórias oral ou endotraqueal. Para muitos pacientes, o simples posicionamento em decúbito lateral esquerdo será suficiente para mover a língua flácida e liberar a via respiratória. A ventilação (breathing) deve ser avaliada por observação, oximetria de pulso e, se persistir dúvida, gasometria arterial. Os pacientes com insuficiência respiratória devem ser entubados e ventilados mecanicamente. A circulação deve ser avaliada por observação contínua da frequência cardíaca, da pressão arterial, do débito urinário e da perfusão periférica. Deve-se instalar linha de acesso intravenoso e coletar amostra de sangue para determinação da glicemia e outros exames de rotina. Nesse ponto, todos os pacientes com alterações do nível de consciência devem receber uma carga de glicose (dextrose) concentrada, a não ser que um teste rápido de glicose feito à beira do leito demonstre ausência de hipoglicemia. Os adultos devem receber 25 g (50 mL de solução de glicose a 50%) por via intravenosa, e as crianças, 0,5 g/kg (2 mL/kg de glicose a 25%). Os pacientes com hipoglicemia podem parecer intoxicados e não há meio rápido e confiável para distingui-los dos pacientes intoxicados. Pacientes alcoolizados ou desnutridos também devem receber 100 mg de tiamina por via intramuscular ou em infusão intravenosa para prevenir a síndrome de Wernicke. O antagonista opioide naloxona pode ser administrado na dosagem de 0,4 a 2 mg por via intravenosa. A naloxona reverte a depressão respiratória e do SNC causada por todas as variedades de fármacos opioides (ver Capítulo 31). Vale lembrar que esses fármacos causam morte principalmente por depressão respiratória; assim, se já tiverem sido instituídos acesso às vias respiratórias e assistência ventilatória, talvez não haja necessidade de administrar naloxona. Para os pacientes com superdosagem de propoxifeno, codeína e alguns outros opioides, talvez haja necessidade de doses maiores de naloxona. O antagonista de benzodiazepínicos flumazenil (ver Capítulo 22) pode ser útil em pacientes com suspeita de superdosagem de benzodiazepínicos, mas não deve ser utilizado se houver história de superdosagem de antidepressivo tricíclico ou algum distúrbio convulsivo, uma vez que tem potencial de induzir crises convulsivas nesses pacientes.

História e exame físico Uma vez que as intervenções essenciais iniciais que compõem o ABCD tenham sido instituídas, é possível realizar uma avaliação mais detalhada para um diagnóstico específico. Aqui estão incluídas a obtenção da história disponível e a realização de exame físico orientado pelos aspectos toxicológicos. Outras causas de coma ou convulsão, como traumatismo craniano, meningite ou anormalidades metabólicas, devem ser investigadas e

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tratadas. Alguns envenenamentos comuns estão descritos em “Síndromes tóxicas comuns”.

A. História Afirmativas acerca da quantidade e mesmo do tipo de substância ingerida em casos de emergência toxicológica podem não ser confiáveis. Ainda assim, familiares, policiais e bombeiros ou paramédicos devem ser instados a descrever o ambiente em que a emergência toxicológica ocorreu e orientados a levar ao setor de atendimento qualquer seringa, frasco vazio, produtos de limpeza ou medicamentos de venda livre que tenham sido encontrados próximo ao paciente envenenado.

B. exame físico Deve-se proceder a um breve exame, com ênfase nas áreas com maior probabilidade de fornecer pistas para o diagnóstico toxicológico. Aqui estão incluídos sinais vitais, olhos, boca, pele, abdome e sistema nervoso. 1. Sinais vitais – A avaliação cuidadosa dos sinais vitais (pressão arterial, pulso, respiração e temperatura) é essencial em todas as emergências toxicológicas. Hipertensão arterial e taquicardia são típicas de envenenamento por anfetaminas, cocaína e antimuscarínicos (anticolinérgicos). Hipotensão e bradicardia são características de superdosagem por bloqueadores dos canais de cálcio, β-bloqueadores, clonidina e sedativos-hipnóticos. Hipotensão com taquicardia é comum com antidepressivos tricíclicos, trazodona, quetiapina, vasodilatadores e β-agonistas. A aceleração da respiração é típica de salicilatos, monóxido de carbono e outras toxinas que produzem acidose metabólica ou asfixia celular. A hipertermia pode estar associada a simpatomiméticos, anticolinérgicos, salicilatos e fármacos que causem convulsões ou rigidez muscular. A hipotermia pode ser causada por qualquer agente depressor do SNC, em especial quando acompanhada por exposição a ambiente frio. 2. Olhos – Os olhos representam uma fonte inestimável de informações toxicológicas. A constrição das pupilas (miose) é típica de opioides, clonidina, fenotiazínicos e inibidores da colinesterase (p. ex., inseticidas organofosforados) e coma profundo provocado por sedativos. A dilatação pupilar (midríase) é comum com anfetaminas, cocaína, LSD, atropina e outros anticolinérgicos. O nistagmo horizontal é característico de intoxicação por fenitoína, álcool, barbitúricos e outros sedativos. A presença de nistagmo vertical e horizontal sugere enfaticamente intoxicação por fenciclidina. Ptose e oftalmoplegia são características de botulismo. 3. Boca – A boca pode apresentar sinais de queimadura por substâncias corrosivas ou fuligem de fumaça inalada. É possível perceber odores característicos de álcool, solventes à base de hidrocarbonetos, ou amônia. A intoxicação por cianeto pode ser reconhecida por alguns examinadores como um odor semelhante ao da amêndoa. 4. Pele – A pele com frequência aparece ruborizada, quente e seca nos casos de envenenamento por atropina e outros antimuscarínicos. Há sudorese excessiva com organofosforados, nicotina e simpatomiméticos. A cianose pode ser causada por hipoxemia ou metemoglobinemia. A icterícia pode indicar necrose hepática causada por paracetamol ou por envenenamento pelo cogumelo Amanita phalloides. 5. Abdome – O exame do abdome pode revelar íleo paralítico, típico do envenenamento por antimuscarínicos, opioides e

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sedativos. Ruídos intestinais hiperativos, cólicas abdominais e diarreia são comuns nos envenenamentos por organofosforados, ferro, arsênico, teofilina, A. phalloides e A. muscaria. 6. Sistema nervoso – Um exame neurológico minucioso é essencial. Convulsão focal ou déficit motor sugerem lesão estrutural (p. ex., hemorragia intracraniana causada por traumatismo) e não encefalopatia tóxica ou metabólica. Nistagmo, disartria e ataxia são característicos de fenitoína, carbamazepina, álcool e outros sedativos. Fasciculações e hiperatividade muscular são comuns com atropina e outros anticolinérgicos, além de cocaína e outros simpatomiméticos. Rigidez muscular pode ser causada por haloperidol e outros agentes antipsicóticos e por estricnina ou tétano. A hipertonicidade generalizada de músculos e o clônus de membro inferior são típicos da síndrome serotoninérgica. As convulsões, com frequência, são causadas por superdose de antidepressivos (em especial antidepressivos tricíclicos e bupropiona [como no estudo de caso]), cocaína, anfetaminas, teofilina, INH e difenidramina. Coma flácido com abolição de reflexos e, até mesmo, eletrencefalograma isoelétrico podem ser encontrados nos casos de coma profundo causado por sedativo-hipnótico ou outro depressor do SNC, podendo haver confusão com morte cerebral.

Laboratórios e procedimentos de imagem A. Gasometria arterial A hipoventilação resulta em aumento da Pco2 (hipercapnia) e redução da Po2 (hipoxia). A Po2 também pode estar baixa em pacientes com pneumonia de aspiração ou edema pulmonar induzido por fármaco. A oxigenação tecidual insuficiente causada por hipoxia, hipotensão ou envenenamento por cianeto resulta em acidose metabólica. A Po2 mede apenas o oxigênio dissolvido no plasma e não o conteúdo de oxigênio no sangue total ou a saturação de oxiemoglobina, podendo parecer normal em pacientes com intoxicação grave por monóxido de carbono. O oxímetro de pulso também pode fornecer leituras falsamente normais nos casos de envenenamento por monóxido de carbono.

TABeLA 58-1 exemplos de acidose com aumento do intervalo aniônico induzida por fármaco Tipo de elevação do intervalo aniônico Metabólitos de ácidos orgânicos

Metanol, etilenoglicol, dietilenoglicol

Acidose láctica

Cianeto, monóxido de carbono, ibuprofeno, isoniazida, metformina, salicilatos, ácido valproico; convulsão, hipoxia ou hipotensão induzidas por qualquer fármaco

Nota: O intervalo aniônico normal calculado a partir de (Na+ + K+) – (HCO3− + Cl−) fica entre 12 e 16 mEq/L; calculado a partir de (Na+) – (HCO3− + Cl−), fica entre 8 e 12 mEq/L.

C. Provas de função renal Algumas toxinas têm efeitos nefrotóxicos diretos; em outros casos, a falência renal é causada por choque ou mioglobinúria. Há indicação para dosagem de ureia e creatinina e de exame de urina. O aumento da creatina-cinase (CK, de creatine kinase) sérica e da mioglobina urinária sugere necrose muscular causada por convulsão ou rigidez muscular. Cristais de oxalato em grande número na urina sugerem intoxicação por etilenoglicol.

D. osmolalidade sérica A osmolalidade sérica calculada varia principalmente em função do sódio e da glicose séricos e do nitrogênio ureico sanguíneo (BUN*) e pode ser estimada a partir da seguinte fórmula: 2 × Na+ (mEq/L) +

Glicose (mg/dL) BUN (mg/dL) + 18 3

Esse valor calculado é normal entre 280 e 290 mOsm/L. O etanol e outros álcoois podem contribuir de forma significativa para a osmolalidade sérica medida, mas, como não estão incluídos no cálculo, produzem um intervalo osmolar: Intervalo Osmolalidade Osmolalidade = – osmolar medida calculada

B. eletrólitos Devem ser medidos sódio, potássio, cloro e bicarbonato. O intervalo aniônico (anion gap) é então calculado subtraindo-se os ânions dos cátions medidos:

Agentes

Na Tabela 58-2, encontram-se a concentração e a contribuição esperada para a osmolalidade sérica em casos de envenenamento por etanol, metanol, etilenoglicol e isopropanol.

Intervalo aniônico = (Na+ + K+) – (HCO3– + Cl–)

Normalmente, a soma dos cátions excede a soma dos ânions em não mais de 12 a 16 mEq/L (ou 8 a 12 mEq/L se a fórmula usada para estimar o intervalo aniônico omitir o nível de potássio). Um intervalo aniônico acima do esperado é causado pela presença de ânions não medidos (lactato, etc.), acompanhando a acidose metabólica. Isso pode ocorrer em diversas situações, como cetoacidose diabética, insuficiência renal ou acidose láctica induzida por choque. Entre os fármacos com capacidade de induzir elevação no intervalo aniônico (Tabela 58-1) estão ácido acetilsalicílico, metformina, metanol, etilenoglicol, isoniazida e ferro. Alterações no nível sérico de potássio são perigosas porque podem causar arritmias cardíacas. Entre os fármacos capazes de causar hiperpotassemia a despeito de função renal normal estão o próprio potássio, β-bloqueadores, glicosídeos digitálicos, diuréticos poupadores de potássio e flúor. Os fármacos associados à hipopotassemia são bário, β-agonistas, cafeína, teofilina e diuréticos tiazídicos ou de alça.

*N. de R.T. A ureia sérica é a forma comumente usada no Brasil, com valores normais de 15 a 45 mg/dL. A literatura mundial geralmente descreve resultados sob a forma de nitrogênio ureico sanguíneo (BUN, de blood urea nitrogen), cujos valores correspondem a cerca de metade da ureia sérica (8 a 25 mg/dL).

TABeLA 58-2 Algumas substâncias que causam intervalo osmolar Concentração sérica (mg/dL)

intervalo osmolar correspondente (mosm/kg)

350

75

80

25

Etilenoglicol

200

35

Isopropanol

350

60

substância1 Etanol Metanol

1

Outras substâncias que podem aumentar o intervalo osmolar são propilenoglicol e outros glicois, acetona, manitol e magnésio.

CAPÍTuLo 58 Tratamento do paciente envenenado

e. eletrocardiograma O alargamento do complexo QRS (para mais de 100 milissegundos) é típico de superdosagem por antidepressivos tricíclicos e por quinidina (Figura 58-1). O intervalo QTc pode estar aumentado (para mais de 440 milissegundos) em muitos envenenamentos, incluindo os por quinidina, antidepressivos e antipsicóticos, lítio e arsênico (consultar também https://www. crediblemeds.org/everyone/composite-list-all-qtdrugs/). Bloqueio atrioventricular (AV) variável e diversas arritmias atriais e ventriculares são comuns nos casos de envenenamento por digoxina ou outros glicosídeos digitálicos. A hipoxemia causada por envenenamento por monóxido de carbono pode resultar em alterações isquêmicas identificadas no ECG.

TABeLA 58-3 Hemodiálise em casos de superdosagem de fármacos ou de envenenamento1 A hemodiálise pode ser indicada dependendo da gravidade da intoxicação ou da concentração sanguínea: Ácido valproico Carbamazepina Etilenoglicol Fenobarbital Lítio Metanol Metformina Salicilato

F. exames de imagem

Teofilina

A radiografia simples do abdome pode ser útil porque alguns comprimidos, particularmente de ferro e de potássio, podem ser radiopacos. A radiografia de tórax pode revelar pneumonia por aspiração, pneumonia por hidrocarboneto ou edema pulmonar. Quando houver suspeita de traumatismo craniano, recomenda-se a realização de tomografia computadorizada (TC).

A hemodiálise não é eficaz ou não é útil: Anfetaminas Antidepressivos Antipsicóticos Benzodiazepínicos

exames de rastreamento em toxicologia É um equívoco comum supor que um “rastreamento” toxicológico amplo seja a melhor maneira de diagnosticar e conduzir um caso de envenenamento agudo. Infelizmente, um reastreamento toxicológico abrangente demanda tempo e tem custo elevado, e pode levar dias para os resultados ficarem disponíveis. Além disso, muitos fármacos altamente tóxicos, como bloqueadores dos canais de cálcio, β-bloqueadores e isoniazida, não estão incluídos no processo de rastreamento. O exame clínico do paciente e alguns exames laboratoriais de rotina geralmente são suficientes para um diagnóstico presuntivo e um plano apropriado de tratamento. Embora os testes de rastreamento possam ser úteis para confirmar uma intoxicação suspeita ou para afastar envenenamento como causa de morte cerebral aparente, sua realização não deve postergar o tratamento necessário. A

B

1005

Bloqueadores dos canais de cálcio Digoxina Metoprolol e propranolol Opioides 1

Essa listagem não é abrangente.

Quando um antídoto específico ou outro tratamento está sendo considerado, é possível que haja indicação de exames laboratoriais quantitativos. Por exemplo, a dosagem da concentração de paracetamol é útil para avaliar a necessidade de terapia antidotal com acetilcisteína. Os níveis séricos de salicilato (ácido acetilsalicílico), etilenoglicol, metanol, teofilina, carbamazepina, lítio, ácido valproico e outros fármacos e venenos podem indicar se há necessidade de hemodiálise (Tabela 58-3).

Descontaminação Os procedimentos de descontaminação devem ser realizados simultaneamente com estabilização inicial, investigação diagnóstica e avaliação laboratorial. A descontaminação envolve a remoção de toxinas da pele e do trato gastrintestinal.

A. Pele C

Roupas contaminadas devem ser removidas por completo e embaladas duplamente para prevenção de envenenamento dos profissionais de saúde e possível análise laboratorial. Deve-se lavar a pele contaminada com água e sabão.

B. Trato gastrintestinal FiGurA 58-1 Alterações no ECG causadas por superdosagem de antidepressivos tricíclicos. A. Redução na velocidade de condução intraventricular resultando em prolongamento do intervalo QRS (0,18 s; normal, 0,08 s). B e C. Taquicardia supraventricular com alargamento progressivo do QRS, podendo ser confundida com taquicardia ventricular. (Reproduzida, com autorização, de Benowitz NL, Goldschlager N: Cardiac disturbances. In: Haddad LM, Shannon MW, Winchester JF [editors]. Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 3rd ed. WB Saunders, 1998. © Elsevier.)

Há controvérsia acerca da eficácia de medidas para esvaziamento como êmese ou lavagem estomacal, especialmente quando o tratamento é iniciado mais de uma hora após a ingestão. Na maioria dos casos, os toxicologistas clínicos recomendam a administração simples de carvão ativado para que se ligue à substância tóxica ingerida antes que seja absorvida no intestino (como no estudo de caso). Em circunstâncias incomuns, pode-se indicar indução de êmese ou lavagem gástrica.

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seÇÃo iX

Toxicologia

1. Êmese – Pode-se induzir êmese com xarope de ipecacuanha (nunca com o extrato). Esse método foi previamente utilizado para tratar ingestões por crianças em casa sob supervisão telefônica de médico ou de equipe dos centros de controle de intoxicação. Entretanto, os riscos envolvidos com o uso inadequado superam os benefícios não comprovados, e esse tipo de tratamento raramente é usado em casa ou no hospital. A ipecacuanha não deve ser usada se o veneno suspeito for um agente corrosivo, destilado de petróleo ou algum convulsionante de ação rápida. Métodos anteriormente populares para indução de êmese, como estimulação da faringe com a ponta do dedo, água salgada ou apomorfina, são ineficazes ou perigosos e não devem ser usados. 2. Lavagem gástrica – Se o paciente estiver desperto ou se suas vias respiratórias estiverem protegidas por tubo endotraqueal, pode-se realizar lavagem gástrica com o uso de tubo oro ou nasogástrico – com o maior calibre possível. As soluções para lavagem (geralmente soro fisiológico a 0,9%) devem estar na temperatura do corpo para evitar hipotermia. 3. Carvão ativado – Em razão de sua grande área de superfície, o carvão ativado pode adsorver muitos fármacos e substâncias tóxicas. É mais eficaz quando aplicado na razão de 10:1 entre carvão e dose estimada da toxina pelo peso. O carvão não se liga a ferro, lítio ou potássio, e se liga mal a alcoóis e cianeto. Não parece ser útil em envenenamentos por ácidos e álcalis minerais corrosivos. As pesquisas sugerem que o carvão ativado administrado por via oral isoladamente é tão efetivo quanto as práticas que combinam esvaziamento gástrico (p. ex., êmese induzida por ipecacuanha ou lavagem gástrica) e uso posterior do próprio carvão ativado. Doses repetidas de carvão ativado administradas por via oral talvez aumentem a eliminação sistêmica de algumas substâncias (inclusive carbamazepina, dapsona e teofilina) por um mecanismo conhecido como “diálise intestinal”, contudo o benefício clínico não foi comprovado. 4. Catárticos – A administração de um agente catártico (laxante) talvez acelere a remoção das toxinas do trato gastrintestinal e reduza a absorção, no entanto não foram realizados estudos controlados. A irrigação de todo o intestino com solução balanceada de eletrólito e polietilenoglicol pode aumentar a descontaminação intestinal após a ingestão de comprimidos de ferro, fármacos com cobertura entérica, pacotes de drogas ilícitas e corpos estranhos. A solução é administrada por via oral na velocidade de 1 a 2 L/h (500 mL/h em crianças) durante várias horas até que o efluente pelo reto esteja claro.

Antídotos específicos Há uma ideia popular equívoca de que haveria um antídoto específico para cada veneno. Na realidade, apenas para algumas classes de toxinas existem antídotos específicos. Os principais antídotos e suas características estão listados na Tabela 58-4.

Métodos para aumentar a eliminação das toxinas Após ter-se procedido ao diagnóstico apropriado e implementado os procedimentos de descontaminação e administração de antídotos, é importante considerar se medidas que aumentam a eliminação, como hemodiálise ou alcalinização da urina, podem ser benéficas. A Tabela 58-3 lista as intoxicações em que a diálise pode ser benéfica.

A. Procedimentos de diálise 1. Diálise peritonial – Embora seja uma técnica relativamente simples e disponível, a diálise peritonial é ineficiente para a remoção da maioria das drogas. 2. Hemodiálise – Esse procedimento é mais efetivo que a diálise peritonial e foi bem estudado. Ele auxilia na correção de desequilíbrios hidreletrolíticos e pode ajudar na remoção de metabólitos tóxicos (p. ex., ácido fórmico no envenenamento por metanol; ácidos oxálico e glicólico no envenenamento por etilenoglicol). A eficiência da diálise peritonial e da hemodiálise varia em função de peso molecular, solubilidade na água, ligação a proteínas, depuração endógena e distribuição corporal da toxina em questão. A hemodiálise é particularmente útil nos casos de superdosagem nos quais a substância desencadeadora possa ser removida e em que haja desequilíbrio hidreletrolítico a ser corrigido (p. ex., envenenamento por salicilato).

B. Diurese forçada e manipulação do pH urinário Uma medida anteriormente muito usada, mas sem valor comprovado, a diurese forçada pode causar sobrecarga de volume e alterações eletrolíticas, não sendo recomendada. A eliminação renal de algumas poucas toxinas pode ser aumentada por alterações no pH urinário. Por exemplo, a alcalinização da urina é útil nos casos de superdosagem de salicilato. A acidificação pode aumentar a concentração urinária de algumas substâncias como fenciclidina e anfetaminas, mas não é recomendada pelo risco de agravamento de complicações renais causadas por rabdomiólise, que costuma acompanhar a intoxicação.

„ síndromes tóxicAs comuns PArAcetAmol O paracetamol é um dos fármacos comumente envolvidos em tentativas de suicídio e intoxicações acidentais, tanto como agente único como em combinação com outros fármacos. A ingestão aguda de mais de 150 a 200 mg/kg (crianças) ou de 7 g (adultos) é considerada potencialmente tóxica. Um metabólito altamente tóxico é produzido no fígado (ver Figura 4-5). No início, o paciente é assintomático ou apresenta sintomas gastrintestinais leves (náuseas, vômitos). Após 24 a 36 horas, surgem evidências de lesão hepática, com aumento da aminotransferase e hipoprotrombinemia. Nos casos graves, há falência hepática fulminante, levando a encefalopatia hepática e morte. Também pode haver insuficiência renal. A gravidade do envenenamento é estimada pela dosagem da concentração sérica do paracetamol. Se a concentração estiver acima de 150 a 200 mg/L cerca de 4 horas após a ingestão, o paciente apresenta risco de lesão hepática. (Alcoolistas crônicos e pacientes fazendo uso de fármacos que aumentem a produção de metabólitos tóxicos pelo complexo P450 têm risco aumentado com níveis mais baixos.) O antídoto acetilcisteína atua como um substituto da glutationa, ligando-se ao metabólito tóxico à medida que é produzido. Sua efetividade é maior quando administrado de forma precoce, devendo ser iniciado, se possível, nas primeiras 8 a 10 horas. Nos pacientes com insuficiência hepática fulminante, pode haver necessidade de transplante de fígado.

CAPÍTuLo 58 Tratamento do paciente envenenado

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TABeLA 58-4 exemplos de antídotos específicos Antídoto

Veneno

Comentários

Acetilcisteína

Paracetamol

Melhores resultados quando administrada nas 8-10 h seguintes à superdosagem. Acompanhar com provas de função hepática e dosagem dos níveis sanguíneos de paracetamol. Pode ser administrada pelas vias intravenosa (IV) e oral (VO)

Atropina

Intoxicação por anticolinesterase: organofosforados, carbamatos

Uma dose inicial de 1-2 mg (para crianças, 0,05 mg/kg) é administrada por via IV e, se não houver resposta, deve ser dobrada a cada 10-15 min, sendo a redução do sibilo e da secreção pulmonar o desfecho terapêutico esperado

Atropina

Intoxicação com instalação rápida Útil para controle dos sintomas muscarínicos. por cogumelos com predominância Nota: inútil nos casos de envenenamento de início tardio por cogumelos de sintomas muscarínicos

Bicarbonato de sódio

Fármacos cardiotóxicos depressores Com 1-2 mEq/kg em bolo por via IV, geralmente revertem-se os efeitos cardiotóxicos (alargamento de QRS, hipotensão). Administrar com cautela nos casos com de membrana (antidepressivos insuficiência cardíaca (evitar sobrecarga de sódio) tricíclicos, quinidina etc.)

Cálcio

Fluoreto; bloqueadores dos canais de cálcio

Nos casos com superdosagem grave de bloqueador dos canais de cálcio, podem ser necessárias grandes doses. Iniciar com 15 mg/kg por via IV.

Desferroxamina

Sais de ferro

Se o envenenamento for grave, administrar 15 mg/kg/h por via IV. Um total de 100 mg de desferroxamina elimina 8,5 mg de ferro

Anticorpos antidigoxina

Digoxina e glicosídeos cardíacos relacionados

Um frasco neutraliza 0,5 mg de digoxina; entre as indicações estão arritmias graves, hiperpotassemia

Esmolol

Teofilina, cafeína, metaproterenol

β-bloqueador de ação breve. Realizar infusão de 25-50 mcg/kg/min por via IV

Etanol

Metanol, etilenoglicol

Calcula-se uma dose de ataque a fim de proporcionar concentração sanguínea de, no mínimo, 100 mg/dL (42 g/70 kg em adultos). O fomepizol (ver adiante) é mais fácil de usar

Flumazenil

Benzodiazepínicos

A dosagem para adultos é de 0,2 mg por via IV, repetida, se necessário, até o máximo de 3 mg. Não administrar a pacientes com convulsão, dependência de benzodiazepínico ou superdosagem de tricíclicos

Fomepizol

Metanol, etilenoglicol

Mais convenientes que o etanol. Administrar 15 mg/kg; repetir a cada 12 h

Glucagon

β-bloqueadores

A administração de 5-10 mg em bolo por via IV pode reverter hipotensão e bradicardia

Hidroxocobalamina

Cianeto

Dose para adultos de 5 g por via IV sendo administrados durante 15 min. Converte cianeto em cianocobalamina (vitamina B12)

Naloxona

Narcóticos, outros derivados opioides

Antagonista específico de opioides; administrar 0,4-2 mg inicialmente por via IV, IM ou subcutânea (SC). Podem ser necessárias doses maiores para reverter os efeitos das superdosagens de propoxifeno, codeína ou fentanila. A duração da ação (2-3 h) pode ser significativamente menor do que a do opioide sendo antagonizado

Oxigênio

Monóxido de carbono

Administrar a 100% com alto fluxo em máscara sem reinalação. O uso de câmara hiperbárica é controverso, mas frequentemente recomendado nos envenenamentos graves

Fisostigmina

Sugerida nos casos de delírio causado por agentes anticolinérgicos

Dose em adultos de 0,5-1 mg por via IV administrada lentamente. Os efeitos são transitórios (30-60 min), e a dose mínima efetiva pode ser repetida quando os sintomas retornarem. Pode causar bradicardia, aumento de secreções brônquicas e convulsão. Manter atropina pronta para reverter efeitos excessivos. Não utilizar em casos de superdosagem por antidepressivos tricíclicos

Pralidoxima (2-PAM)

Organofosforados inibidores da colinesterase

Dose em adultos de 1 g por via IV, a ser repetida a cada 3 ou 4 h, de acordo com a necessidade, ou, preferencialmente, em infusão constante de 250-400 mg/h. Não foram comprovados benefícios no envenenamento por carbamatos; benefícios incertos no envenenamento estabelecido por organofosforados

AnfetAminAs e outros estimulAntes As drogas estimulantes comumente usadas de forma abusiva nos Estados Unidos incluem metanfetamina (crank, cristal), metilenodioximetanfetamina (MDMA, ecstasy) e cocaína (crack), além de alguns fármacos como pseudoefedrina e efedrina (como no fitoterápico Ma-huang) (ver Capítulo 32). A cafeína costuma ser adicionada a suplementos dietéticos como “acelerador do metabolismo” ou para “queimar gorduras”. Novos análogos sintéticos das anfetaminas, como 3,4-metilenodioxipirovalerona

(MDPV) e diversos derivados da metcatinona, estão se tornando drogas populares vendidas nas ruas como “sais de banho” com nomes como IvoryWave, Bounce, Bubbles, MadCow e MeowMeow*. Nas doses geralmente utilizadas como estimulante por adictos, euforia e vivacidade são acompanhadas por sensação de poder e bem-estar. Em doses maiores, podem ocorrer inquietação, agitação e psicose aguda, acompanhadas por hipertensão *N. de T. Em tradução livre, onda de marfim, pancada, bolhas, vaca louca e miau miau, respectivamente.

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Toxicologia

e taquicardia. Hiperatividade muscular prolongada ou convulsões podem contribuir para hipertermia e rabdomiólise. Foram relatadas temperaturas corporais de até 42ºC. A hipertermia pode causar lesão cerebral, hipotensão, coagulopatia e insuficiência renal. O tratamento para a toxicidade do estimulante inclui medidas gerais de suporte, conforme descrito anteriormente. Não há antídoto específico. As convulsões e a hipertermia são as manifestações mais perigosas e devem ser tratadas de modo agressivo. As convulsões costumam ser tratadas com benzodiazepínicos intravenosos (p. ex., lorazepam). A temperatura é reduzida com remoção das roupas, pulverização com água tépida e estimulação do resfriamento por evaporação com ventilador. Nos casos de temperatura corporal muito elevada (p. ex., > 40 a 41ºC), utiliza-se paralisia neuromuscular para abolir rapidamente a atividade muscular.

Agentes Anticolinérgicos Um grande número de fármacos de venda livre ou sob prescrição médica, assim como diversas plantas e cogumelos, inibe os efeitos da acetilcolina nos receptores colinérgicos. Alguns fármacos usados com outros objetivos (p. ex., anti-histamínicos) também possuem efeitos anticolinérgicos, além de outras ações tóxicas potenciais. Por exemplo, anti-histamínicos como a difenidramina podem causar convulsões; antidepressivos tricíclicos, que possuem efeitos anticolinérgicos, compostos semelhantes à quinidina e α-bloqueadores, podem causar toxicidade cardiovascular significativa. A síndrome anticolinérgica (tecnicamente, “antimuscarínica”) pode ser relembrada pelas expressões “vermelho como beterraba” (rubor cutâneo), “quente como uma lebre” (hipertermia), “seco como um osso” (membranas mucosas secas, ausência de sudorese), “cego como um morcego” (visão embaçada, cicloplegia), e “louco como um chapeleiro” (confusão, delírio)*. Os pacientes em geral apresentam taquicardia sinusal e pupilas dilatadas (ver Capítulo 8). É possível que haja delírio com agitação ou coma. É comum haver miofasciculações, mas convulsões são raras, a menos que o paciente tenha tomado anti-histamínico ou antidepressivo tricíclico. A retenção urinária é comum, especialmente em homens idosos. O tratamento da síndrome anticolinérgica é, em grande parte, de suporte. Os pacientes agitados podem necessitar de sedação com benzodiazepínico ou com um antipsicótico (p. ex., haloperidol). O antídoto específico para a síndrome anticolinérgica central e periférica é a fisostigmina, com efeito rápido e drástico, sendo útil especialmente para os pacientes que estejam muito agitados. Esse antídoto é administrado em pequenas doses intravenosas (0,5 a 1 mg) com monitoração cuidadosa, uma vez que pode causar bradicardia e convulsão caso seja administrado muito rápido. A fisostigmina não deve ser administrada a paciente sob suspeita de superdosagem de antidepressivo tricíclico, uma vez que pode agravar os efeitos tóxicos cardiológicos, resultando em bloqueio cardíaco ou assistolia. Talvez haja necessidade de instalação de cateter vesical para evitar distensão excessiva da bexiga. *N. de R.T. No original, “red as a beet”, “hot as a hare”, “dry as a bone”, “blind as a bat” e “mad as a hatter”. A graça das expressões, que facilita a memorização dos sintomas, se perde na tradução. A última expressão refere-se ao Chapeleiro Louco, personagem do livro Alice no País das Maravilhas, de Lewis Carroll.

AntidePressiVos Os antidepressivos tricíclicos (p. ex., amitriptilina, desipramina, doxepina, entre outros; ver Capítulo 30) estão entre os medicamentos prescritos mais envolvidos em superdosagem com ameaça à vida. A ingestão de mais de 1 g (ou cerca de 15 a 20 mg/kg) é considerada potencialmente letal. Os antidepressivos tricíclicos são antagonistas competitivos atuando nos receptores colinérgicos muscarínicos, e é comum encontrar sinais anticolinérgicos (taquicardia, dilatação de pupilas, boca seca) mesmo com doses moderadas. Alguns tricíclicos também são α-bloqueadores potentes, o que pode levar à vasodilatação. Agitação e convulsão de mediação central podem ser seguidas por depressão e hipotensão. O mais importante é o fato de os tricíclicos terem efeitos depressores semelhantes aos da quinidina sobre os canais de sódio cardíacos, causando desaceleração da condução com alargamento do intervalo QRS e redução da contratilidade cardíaca. Esses efeitos tóxicos cardíacos podem resultar em arritmias graves (Figura 58-1), incluindo bloqueio da condução ventricular e taquicardia ventricular. O tratamento da superdosagem de antidepressivos tricíclicos inclui cuidados gerais de suporte, conforme já descrito. É possível que haja necessidade de intubação endotraqueal e ventilação assistida. Administram-se líquidos intravenosos para a hipotensão adicionando-se dopamina ou norepinefrina quando necessário. Muitos toxicologistas recomendam a norepinefrina como fármaco inicial preferencial para tratar a hipotensão induzida por tricíclicos. O antídoto para toxicidade cardíaca semelhante à da quinidina (manifesta por alargamento do complexo QRS) é bicarbonato de sódio: bolo de 50 a 100 mEq (ou 1 a 2 mEq/kg) proporciona aumento rápido do sódio extracelular, que ajuda a sobrepujar o bloqueio dos canais de sódio. Não use fisostigmina! Embora seja eficaz para reverter os sintomas anticolinérgicos, esse agente pode agravar a depressão da condução cardíaca, além de causar convulsão. Os inibidores da monoaminoxidase (MAO) (p. ex., tranilcipromina, fenelzina) são antidepressivos mais antigos utilizados ocasionalmente para casos resistentes de depressão. Podem causar reação hipertensiva grave quando interagem com alimentos ou fármacos (ver Capítulos 9 e 30), e interagir com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). Os novos antidepressivos (p. ex., fluoxetina, paroxetina, citalopram, venlafaxina) em sua maioria são ISRS e costumam ser mais seguros que os antidepressivos tricíclicos e que os inibidores da MAO, embora possam causar crises convulsivas. A bupropiona (não é um ISRS) causou convulsão mesmo em doses terapêuticas. Alguns antidepressivos têm sido associados a prolongamento de QT e arritmia tipo torsades de pointes. Os ISRS podem interagir entre si ou, especialmente, com inibidores da MAO, causando a síndrome serotoninérgica, caracterizada por agitação, hiperatividade muscular e hipertermia (ver Capítulo 16).

AntiPsicóticos Entre os fármacos antipsicóticos incluem-se os mais antigos, fenotiazina e butirofenona, assim como os mais novos, ditos atípicos. Todos podem causar depressão do SNC, convulsões e hipotensão. Alguns podem causar prolongamento de QT. Os potentes bloqueadores dos receptores D2 dopaminérgicos também estão associados a distúrbios parkinsonianos do movimento

CAPÍTuLo 58 Tratamento do paciente envenenado

(reações distônicas) e, em raros casos, à síndrome neuroléptica maligna, caracterizada por rigidez em “cano de chumbo”, hipertermia e instabilidade autonômica (ver Capítulos 16 e 29).

ácido AcetilsAlicílico (sAlicilAtos) A intoxicação por salicilatos (ver Capítulo 36) passou a ser uma causa muito menos comum de morte por intoxicação na infância desde a introdução de recipientes resistentes a crianças e da redução no uso de ácido acetilsalicílico infantil. Esse fármaco ainda é responsável por muitos casos de intoxicação acidental ou tentativas de suicídio. A ingestão aguda de mais de 200 mg/ kg provavelmente produzirá intoxicação. Também é possível haver intoxicação por supermedicação crônica; isso ocorre principalmente em idosos que utilizam salicilatos para dor crônica e que ficam confusos sobre a posologia. A intoxicação produz desacoplamento da fosforilação oxidativa e distúrbio do metabolismo celular normal. O primeiro sinal de toxicidade por salicilatos com frequência inclui hiperventilação e alcalose respiratória causadas por estimulação bulbar. Seguem-se acidose metabólica e aumento do intervalo aniônico por acúmulo de lactato, assim como por excreção de bicarbonato pelos rins para compensar a alcalose respiratória. A gasometria arterial revela alcalose respiratória e acidose metabólica. A temperatura corporal pode estar elevada em razão do desacoplamento da fosforilação oxidativa. Nos casos mais graves, a hipertermia pode ser intensa. Vômitos, diarreia e hipertermia contribuem para a perda de líquidos e desidratação. Nos envenenamentos muito graves, é possível haver acidose metabólica profunda, crises convulsivas, coma, edema pulmonar e colapso cardiovascular. A absorção de salicilatos e os sinais de toxicidade podem ser tardios quando são ingeridas grandes doses de comprimidos com cobertura entérica. Os cuidados gerais de suporte são essenciais. Após ingestão maciça de ácido acetilsalicílico (p. ex., mais de 100 comprimidos), aconselha-se descontaminação gastrintestinal agressiva, incluindo lavagem gástrica e doses repetidas de carvão ativado, devendo-se considerar a realização de irrigação intestinal. Líquidos intravenosos são usados para repor o volume perdido por taquipneia, vômitos e febre. Para a intoxicação moderada, administra-se bicarbonato de sódio por via intravenosa para alcalinizar a urina e promover a excreção de salicilatos aprisionando-os em sua forma ionizada polar. Para os casos de intoxicação grave (p. ex., pacientes com acidose grave, coma e nível sérico de salicilato > 100 mg/dL), indica-se hemodiálise de emergência para retirada mais rápida e restauração do equilíbrio acidobásico e hidreletrolítico.

β-bloqueAdores Nos casos com superdosagem, os β-bloqueadores inibem os receptores adrenérgicos β1 e β2; com doses elevadas, a seletividade, se havia, deixa de existir. O β-bloqueador mais tóxico é o propranolol. Quantidades 2 a 3 vezes a dosagem terapêutica podem causar toxicidade grave. Talvez isso possa ser explicado pelo fato de o fármaco em altas doses ter efeito bloqueador dos canais de sódio semelhante ao observado nos fármacos quinidínicos e, ainda, ser lipofílico, o que permite sua entrada no SNC (ver Capítulo 10). Bradicardia e hipotensão são as manifestações mais comuns de toxicidade. Agentes com atividade agonista parcial (p. ex., pindolol) podem causar taquicardia e hipertensão arterial. Na

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superdosagem de propranolol, é possível haver crises convulsivas e bloqueio da condução cardíaca (alargamento do QRS). Cuidados gerais de suporte devem ser administrados conforme descrito anteriormente. As medidas usuais para elevação da pressão arterial e da frequência cardíaca, como administração intravenosa de fluidos, fármacos β-agonistas e atropina, em geral não são eficazes. O glucagon é um antídoto utilizado que – assim como os β-agonistas – atua sobre as células cardíacas aumentando o AMPc intracelular, mas de forma independente dos receptores β-adrenérgicos. O glucagon aumenta a frequência cardíaca e a pressão arterial quando administrado em doses elevadas (5 a 20 mg por via intravenosa).

bloqueAdores dos cAnAis de cálcio Os bloqueadores dos canais de cálcio podem causar toxicidade grave ou morte com superdosagem relativamente baixa. Esses fármacos deprimem a automaticidade do nodo sinusal e retardam a condução no nodo AV (ver Capítulo 12). Também reduzem o débito cardíaco e a pressão arterial. Observa-se hipotensão grave com nifedipino e di-hidropiridínicos relacionados, mas nos casos com superdosagem grave todos os efeitos cardiovasculares podem ocorrer com qualquer um dos bloqueadores dos canais de cálcio. O tratamento requer cuidados gerais de suporte. Considerando que a maioria dos antagonistas do cálcio é ingerida em formas farmacêuticas de liberação lenta, talvez seja possível eliminar os antagonistas antes que sejam absorvidos completamente; deve-se iniciar irrigação intestinal total e administração oral de carvão ativado assim que possível, antes que ocorra íleo paralítico causado pelo antagonista do cálcio. A administração intravenosa de cálcio na dosagem de 2 a 10 g é um antídoto eficaz para a redução da contratilidade cardíaca, mas menos efetivo para o bloqueio nodal ou para o colapso vascular periférico. Outros tratamentos considerados úteis para o tratamento da hipotensão associada à intoxicação por bloqueadores dos canais de cálcio são glucagon e insulina em altas doses (0,5 a 1 unidade/kg/h) mais suplementação de glicose para manter glicemia satisfatória. Foram publicados recentemente relatos de casos que sugerem benefício com a administração de emulsão lipídica (utilizado como suplemento nutricional intravenoso) em casos de superdose grave de verapamil.

monóxido de cArbono e outros gAses tóxicos O monóxido de carbono (CO) é um gás incolor, inodoro e onipresente porque é formado sempre que há queima de material contendo carbono. O envenenamento por monóxido de carbono é a principal causa de morte por envenenamento nos Estados Unidos. A maioria dos casos é de vítimas de incêndios, mas também são comuns as exposições acidentais e tentativas de suicídio. O diagnóstico e o tratamento de envenenamento por monóxido de carbono foram descritos no Capítulo 56. Muitos outros gases tóxicos são produzidos em incêndios ou liberados em acidentes industriais (Tabela 58-5).

inibidores dA colinesterAse Os organofosforados e os carbamatos inibidores da colinesterase (ver Capítulo 7) são bastante usados como inseticidas e pesticidas. A maioria dos casos graves de envenenamento por

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Toxicologia

TABeLA 58-5 Características do envenenamento por alguns gases Gás

Mecanismo de toxicidade

Características clínicas e tratamento

Gases irritantes (p. ex., cloro, amônia, dióxido de enxofre, óxidos de nitrogênio)

Efeito corrosivo sobre as vias respiratórias superiores e inferiores

Tosse, estridor, sibilos, pneumonia Tratamento: oxigênio umidificado, broncodilatadores

Monóxido de carbono

Liga-se à hemoglobina, reduz o fornecimento de oxigênio aos tecidos

Cefaleia, tontura, náuseas, vômitos, convulsão, coma Tratamento: oxigênio a 100%; considerar oxigênio hiperbárico

Cianeto

Liga-se ao citocromo, bloqueia o uso do oxigênio celular

Cefaleia, náuseas, vômitos, síncope, convulsão, coma Tratamento: o kit antídoto convencional é formado por nitritos (que se ligam ao cianeto) para induzir metemoglobinemia e tiossulfato (que acelera a conversão de cianeto a tiocianato, menos tóxico); um novo kit antídoto consiste em hidroxocobalamina concentrada, que converte diretamente cianeto em cianocobalamina

Sulfeto de hidrogênio

Semelhante ao cianeto

Semelhante ao cianeto. Odor de ovo podre Tratamento: não há antídoto específico; alguns autores recomendam a parte nitrito do kit convencional de antídoto para cianeto

Agentes oxidantes (p. ex., óxidos de nitrogênio)

Podem causar metemoglobinemia

Dispneia, cianose (causada pela cor marrom da metemoglobinemia), síncope, convulsão, coma Tratamento: cloreto de metiltionínio, também chamado de azul-de-metileno (que acelera a conversão para hemoglobina normal)

esses agentes resulta de ingestão intencional por suicidas, mas há relatos de casos ocorrendo no trabalho (aplicação de pesticida ou empacotamento) ou, raramente, como resultado de contaminação de alimentos ou ataque terrorista (p. ex., a liberação da arma química sarin no metrô de Tóquio em 1995). A estimulação dos receptores muscarínicos causa cólica abdominal, diarreia, salivação excessiva, transpiração, frequência urinária e aumento de secreções brônquicas (ver Capítulos 6 e 7). A estimulação de receptores nicotínicos causa ativação ganglionar generalizada, que pode levar a hipertensão e taquicardia ou bradicardia. Tremores e miofasciculações podem evoluir para fraqueza e paralisia dos músculos respiratórios. Os efeitos no SNC incluem agitação, confusão e convulsão. O mnemônico DUMBELS (diarreia, diurese [urina], miose e fraqueza muscular, broncospasmo, excitação, lacrimejamento e convulsões, sudorese e salivação [do inglês diarrhea, urination, miosis and muscle weakness, bronchospasm, excitation, lacrimation and seizures, sweating and salivation]) ajuda a lembrar os achados comuns. Podem-se realizar testes sanguíneos para comprovar redução na atividade das hemácias (acetilcolinesterase) e de enzimas plasmáticas (butirilcolinesterase), com estimativa indireta da atividade da colinesterase nas sinapses. Devem-se prover cuidados gerais de suporte, conforme descrito anteriormente. Estão indicadas precauções para assegurar que a equipe de resgate e os profissionais de saúde não tenham sido intoxicados por exposição a roupas ou pele contaminadas. Essa precaução é muito importante para as substâncias mais potentes como parationa ou gases neurotóxicos. Os antídotos são atropina e pralidoxima (Tabela 58-4). A atropina é um inibidor muscarínico competitivo eficaz, mas sem efeito nos sítios nicotínicos. A pralidoxima administrada precocemente talvez restaure a atividade da colinesterase e é ativa nos receptores muscarínicos e nicotínicos.

ciAneto Sais de cianeto (CN−) e cianeto de hidrogênio (HCN) são substâncias altamente tóxicas usadas em sínteses químicas, como

rodenticida (gopher getter)*, a princípio como método de execução, e como agente de suicídio ou de homicídio. O cianeto de hidrogênio é formado a partir da queima de plásticos, lã e muitos outros produtos sintéticos e naturais. O cianeto também é liberado após a ingestão de diversas plantas (p. ex., mandioca) e sementes (p. ex., maçã, pêssego e damasco). O cianeto liga-se rapidamente à citocromoxidase, inibindo a utilização de oxigênio pelas células e levando à hipoxia celular e à acidose láctica. Os sintomas de envenenamento por cianeto incluem respiração curta, agitação e taquicardia, seguidas por convulsão, coma, hipertensão e morte. A acidose metabólica grave é característica. A concentração venosa de oxigênio pode estar aumentada em razão de não utilização pelas células. O tratamento do envenenamento por cianeto inclui administração rápida de carvão ativado (embora tenha ligação fraca com o cianeto, o carvão pode reduzir a absorção) e cuidados gerais de suporte. O kit antídoto convencional disponível nos Estados Unidos inclui duas formas de nitrito (nitrito de amila e nitrito de sódio), além de tiossulfato de sódio. Os nitritos induzem metemoglobinemia, que se liga ao CN−, criando a cianometemoglobina, que é menos tóxica; o tiossulfato é um cofator na conversão enzimática de CN− a tiocianato (SCN−) muito menos tóxico. Em 2006, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou um novo antídoto do cianeto, uma forma concentrada de hidroxocobalamina. A hidroxocobalamina (uma forma de vitamina B12) combina-se rapidamente com o CN− para formar cianocobalamina (outra forma de vitamina B12).

digoxinA Os digitálicos e outros glicosídeos e cardenolídeos cardíacos são encontrados em várias plantas (ver Capítulo 13) e na pele de alguns sapos. É possível haver toxicidade como resultado de superdosagem ou por acúmulo de digoxina em paciente com insuficiência renal ou por administração de fármaco que interfira com sua eliminação. Os pacientes tratados com digoxina *N. de R.T. Algo como absorvedor, de gêomis ou gêomio (gopher em inglês), roedor norte-americano da família dos geomidas, semelhante a uma ratazana.

CAPÍTuLo 58 Tratamento do paciente envenenado

em longo prazo também fazem uso de diuréticos, o que pode causar depleção eletrolítica (particularmente de potássio). É comum haver vômitos nos pacientes com superdosagem de digitálicos. A hiperpotassemia pode ser causada por superdosagem aguda de digitálico ou por envenenamento grave, ao passo que a hipopotassemia resulta de tratamento em longo prazo com diurético. (Os digitálicos não causam hipopotassemia.) Diversos distúrbios do ritmo cardíaco podem ocorrer, incluindo bradicardia sinusal, bloqueio AV, taquicardia atrial com bloqueio, ritmo juncional acelerado, batimentos ventriculares prematuros, taquicardia ventricular bidirecional e outras arritmias ventriculares. Devem-se instituir os cuidados gerais de suporte. A atropina costuma ser efetiva para bradicardia ou bloqueio AV. O uso de anticorpos antidigoxina (ver Capítulo 13) revolucionou o tratamento do envenenamento por digoxina; esses anticorpos devem ser administrados por via intravenosa na dosagem recomendada na embalagem. Os sintomas geralmente melhoram em 30 a 60 minutos. Os anticorpos antidigoxina também podem ser usados em casos de envenenamento por outros glicosídeos cardíacos (p. ex., digitoxina, oleandro), embora, talvez, em doses maiores em razão de reatividade cruzada parcial.

etAnol e sedAtiVos-hiPnóticos

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(ver Capítulo 23). Eles podem causar depressão do SNC e estado de embriaguez semelhante ao produzido pelo etanol. Além disso, seus produtos metabólicos – ácido fórmico (metanol) ou ácidos hipúrico, oxálico e glicólico (etilenoglicol) – causam acidose metabólica grave e podem levar ao coma e causar cegueira (no caso do ácido fórmico) ou insuficiência renal (ácido oxálico e ácido glicólico). Inicialmente, o paciente aparenta estar embriagado, mas, após algumas horas, evidencia-se acidose metabólica com grande intervalo aniônico, acompanhada por hiperventilação e alteração do estado mental. Os pacientes com intoxicação por metanol podem apresentar distúrbios visuais variando de borramento da visão até cegueira. O metabolismo do etilenoglicol a seus produtos tóxicos pode ser bloqueado inibindo-se a enzima álcool-desidrogenase com um fármaco competitivo como o fomepizol (4-metilpirazol). O etanol também é um antídoto eficaz, mas pode haver dificuldade de se alcançar níveis sanguíneos efetivos e seguros.

ferro e outros metAis O ferro é amplamente utilizado em complexos vitamínicos de venda livre e é a principal causa de morte por envenenamento na infância. Até 10 a 12 multivitamínicos contendo ferro utilizados no pré-natal podem causar quadros graves em um lactente. O envenenamento por outros metais (chumbo, mercúrio, arsênico) também é importante, em especial na indústria. Para uma discussão detalhada sobre intoxicação por ferro e outros metais, ver Capítulos 33, 56 e 57.

As superdosagens por etanol e fármacos sedativos-hipnóticos (p. ex., benzodiazepínicos, barbitúricos, γ-hidroxibutirato [GHB], carisoprodol; ver Capítulos 22 e 23) ocorrem com frequência em razão de sua disponibilidade fácil e uso comum. Os pacientes com superdosagem de etanol ou outros sedativos-hipnóticos podem se apresentar eufóricos ou brigões (“embriagados”) ou em estado de estupor ou coma. Os pacientes comatosos com frequência apresentam depressão do impulso respiratório. A depressão dos reflexos de proteção das vias respiratórias pode resultar em aspiração pulmonar do conteúdo gástrico, levando à pneumonia. É possível que haja hipotermia causada por exposição ao ambiente e à diminuição dos tremores. Concentrações sanguíneas de etanol acima de 300 mg/dL em geral causam coma profundo, mas os usuários regulares frequentemente desenvolvem tolerância ao etanol e podem estar deambulando apesar de concentrações ainda maiores. Os pacientes com superdosagem de GHB com frequência mantêm-se em coma profundo por 3 a 4 horas para então despertar completamente em minutos. Devem-se instituir os cuidados gerais de suporte. Com proteção cuidadosa das vias aéreas (incluindo intubação endotraqueal), a maioria dos pacientes se recupera quando os efeitos do fármaco desaparecem. A hipotensão em geral responde à administração de líquidos, ao aquecimento do corpo em caso de frio e, quando necessário, à utilização de dopamina. Os pacientes com superdosagem apenas de benzodiazepínico talvez despertem após a administração de flumazenil, um antagonista dos benzodiazepínicos. Contudo, esse fármaco não é muito utilizado como terapia empírica para superdosagem, uma vez que pode desencadear crise convulsiva em pacientes adictos a benzodiazepínicos ou que tenham ingerido fármaco com efeito convulsivante (p. ex., antidepressivo tricíclico). Não há antídotos para etanol, barbitúricos ou para a maioria dos demais sedativos-hipnóticos.

Nos Estados Unidos, a cascavel é o réptil venenoso mais comum. As picadas raramente são fatais, e em 20% dos casos não há veneno envolvido. Entretanto, cerca de 60% das picadas causam morbidade significativa em razão das enzimas digestivas destrutivas encontradas na peçonha. Entre os sinais de envenenamento por cascavel estão dor intensa, edema, hematoma, formação de bolhas hemorrágicas e as evidentes marcas das presas. Entre os efeitos sistêmicos estão náuseas, vômitos, miofasciculações, dormência e gosto metálico na boca, choque e coagulopatia sistêmica com aumento do tempo de coagulação e redução na contagem de plaquetas. Estudos demonstraram que medidas emergenciais populares como incisão e sucção, torniquete e compressa de gelo são muito mais lesivas do que úteis. Por outro lado, evitar movimentos desnecessários ajuda a reduzir a disseminação do veneno. O tratamento definitivo tem como base a administração intravenosa de soro específico, que deve ser iniciada assim que possível.

etilenoglicol e metAnol

teofilinA

Etilenoglicol e metanol são alcoóis e toxinas importantes em razão do seu metabolismo a ácidos orgânicos altamente tóxicos

Embora tenha sido amplamente substituída pelos β-agonistas inalados, a teofilina continua sendo usada para tratamento de

oPioides Os opioides (ópio, morfina, heroína, petidina, metadona etc.) são substâncias comumente consumidas de forma abusiva (ver Capítulos 31 e 32), e superdosagens são comuns em razão do uso das formulações não padronizadas vendidas nas ruas. Para uma discussão detalhada sobre superdosagem de opioides e seu tratamento, ver Capítulo 31.

enVenenAmento Por cAscAVel

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Toxicologia

broncospasmo por alguns pacientes com asma e bronquite (ver Capítulo 20). Uma dose de 20 a 30 comprimidos pode causar intoxicação grave ou fatal. Também é possível haver intoxicação subaguda ou crônica como resultado de dosagem excessiva acidental ou de uso de fármaco que interfira com o metabolismo da teofilina (p. ex., cimetidina, ciprofloxacino, eritromicina; ver Capítulo 4). Além de taquicardia sinusal e tremor, é comum haver vômitos após superdosagem. Hipotensão, taquicardia, hipopotassemia e hiperglicemia podem ocorrer, provavelmente em razão de ativação β2-adrenérgica. A causa dessa ativação não foi totalmente esclarecida, mas os efeitos são amenizados com o uso de β-bloqueadores (ver adiante). As arritmias cardíacas incluem taquicardias atriais, contrações ventriculares prematuras e taquicardia ventricular. Nos casos de envenenamento grave (p. ex., superdosagem aguda com concentração sérica > 100 mg/L), com frequência ocorrem convulsões, que em geral são resistentes aos anticonvulsivantes habituais. Os efeitos tóxicos podem ser retardados em várias horas após a ingestão de comprimidos com formulações de liberação retardada.

Devem-se instituir os cuidados gerais de suporte. Há indicação para descontaminação gastrintestinal agressiva utilizando doses repetidas de carvão ativado e irrigação de todo o intestino. O propranolol e outros β-bloqueadores (p. ex., esmolol) são antídotos úteis para os casos com hipotensão e taquicardia mediada por receptores β. Para o tratamento das convulsões, o fenobarbital é melhor que a fenitoína; a maioria dos anticonvulsivantes não é eficaz nesses casos. A hemodiálise está indicada nos casos com concentrações séricas acima de 100 mg/L e para convulsões intratáveis em pacientes com níveis menores.

reFerÊNCiAs Dart RD (editor): Medical Toxicology, 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2004. Goldfrank LR et al (editors): Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 9th ed. McGraw-Hill, 2010. Olson KR et al (editors): Poisoning & Drug Overdose, 6th ed. McGraw-Hill, 2011. POISINDEX.  (Revised Quarterly.) Thomson/Micromedex.

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o A superdosagem de bupropiona pode causar convulsões frequentemente recorrentes ou prolongadas. As convulsões induzidas pelo fármaco devem ser tratadas com um benzodiazepínico intravenoso, como lorazepam ou diazepam. Caso o tratamento não seja efetivo, pode-se usar

fenobarbital ou outro depressor mais potente do sistema nervoso central. Para evitar que fármacos e tóxicos sejam absorvidos sistemicamente, com frequência administra-se uma pasta de carvão ativado por via oral ou por tubo nasogástrico.

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Tópicos especiais C A P Í T U L O

Farmacologia perinatal e pediátrica

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Gideon Koren, MD *

Os efeitos dos fármacos sobre fetos e lactentes recém-nascidos têm como base os princípios gerais descritos nos Capítulos 1 a 4. Entretanto, os contextos fisiológicos nos quais as leis farmacológicas operam são diferentes em gestantes e em lactentes em rápido desenvolvimento. No presente, os fatores farmacocinéticos específicos que operam nesses pacientes começam a ser compreendidos, ao passo que as informações acerca de diferenças farmacodinâmicas (p. ex., características e respostas de receptores) ainda são incompletas.

fArmAcoterAPiA nA grAVidez Farmacocinética A maioria dos fármacos administrados em gestantes atravessa a barreira placentária e expõe embrião e feto a seus efeitos farmacológicos e eventualmente teratogênicos. Entre os fatores mais importantes que afetam a transferência placentária e o efeito de fármacos sobre o feto estão: (1) as propriedades físico-químicas do fármaco; (2) a velocidade com que o fármaco atravessa a barreira placentária e a quantidade que chega ao feto; (3) a duração da exposição ao fármaco; (4) as características de distribuição nos diferentes tecidos fetais; (5) o estágio do desenvolvimento placentário e fetal no momento da exposição ao fármaco, e (6) os efeitos dos fármacos usados em combinação.

*Patrocinado por doações do Canadian Institutes for Health Research, Research Leadership for Better Pharmacotherapy During Pregnancy and Lactation e Shoppers Drug Mart, Canadá.

A. Lipossolubilidade Assim como ocorre com outras membranas biológicas, a passagem de fármacos pela placenta depende da lipossolubilidade e do grau de ionização. Substâncias lipofílicas tendem a se difundir pela placenta e entrar rapidamente na circulação fetal. Por exemplo, o tiopental, um fármaco que costuma ser usado em cesarianas, atravessa a placenta quase imediatamente e pode produzir sedação ou apneia no recém-nascido. Fármacos altamente ionizados, como o suxametônio e a tubocurarina, também utilizados em cesarianas, atravessam lentamente a placenta e atingem baixas concentrações no feto. A impermeabilidade da placenta a compostos polares é relativa. Quando são atingidos gradientes materno-fetais altos o suficiente, os compostos polares atravessam a placenta em quantidades substanciais. O salicilato, ionizado quase por completo em pH fisiológico, atravessa a placenta com rapidez. Isso ocorre porque a pequena quantidade de salicilato não ionizada é altamente lipossolúvel.

B. Peso molecular e pH O peso molecular do fármaco também influencia a velocidade de transferência e a quantidade do fármaco transferido pela placenta. Substâncias com peso molecular entre 250 e 500 atravessam facilmente a placenta, dependendo de sua lipossolubilidade e grau de ionização; aquelas com peso molecular entre 500 e 1.000 têm mais dificuldade para atravessar a placenta, e aquelas com peso molecular acima de 1.000 têm muita dificuldade para atravessar a placenta. Uma aplicação clínica importante dessa propriedade é na escolha da heparina como anticoagulante a ser usado em gestantes. Por ser uma molécula muito grande (e polar), a heparina não atravessa a placenta. Ao contrário da

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Tópicos especiais

varfarina, que é teratogênica e deve ser evitada no primeiro trimestre da gravidez e mesmo depois disso (uma vez que o cérebro continua a se desenvolver), a heparina pode ser administrada com segurança a gestantes que necessitem de anticoagulação. Todavia, a placenta contém transportadores de substâncias capazes de levar moléculas maiores até o feto. Por exemplo, diversos anticorpos maternos atravessam a placenta e podem causar morbidade fetal, como na incompatibilidade de Rh. Considerando que o sangue materno tem pH 7,4, ao passo que o pH do sangue fetal é 7,3, as substâncias que forem bases fracas com pKa acima de 7,4 estarão mais ionizadas no compartimento fetal, levando a aprisionamento iônico e, consequentemente, a maiores concentrações no feto (ver Capítulo 1, Ionização de ácidos fracos e bases fracas).

C. Transportadores placentários Ao longo da última década, foram identificados muitos transportadores na placenta, bem como seus efeitos sobre o transporte de substâncias para o feto. Por exemplo, o transportador P-glicoproteína, codificado pelo gene MDR1, bombeia de volta à circulação materna diversas substâncias, inclusive fármacos utilizados no tratamento de câncer (p. ex., vimblastina e doxorrubicina) e outros agentes. De forma semelhante, inibidores das proteases virais, que são substratos para a P-glicoproteína, atingem baixas concentrações no feto – um efeito que talvez aumente o risco de transmissão vertical de HIV da mãe para o feto. O hipoglicemiante glibenclamida apresenta concentração plasmática muito menor no feto do que na mãe. Em pesquisa recente, comprovou-se que esse agente é eliminado da circulação fetal pelo transportador BCRP, assim como pelo transportador MRP3 localizado na borda em escova da membrana placentária. Além disso, o percentual elevado de ligação proteica da glibenclamida (> 98,8%) também contribui para os níveis fetais baixos, em comparação com os encontrados no sangue materno.

exerce função de barreira semipermeável e local de metabolização de algumas substâncias que passam por ela. Foram comprovados diversos tipos de reação de oxidação aromática (p. ex., hidroxilação, N-desalquilação, desmetilação) que ocorrem no tecido placentário. O pentobarbital é oxidado dessa forma. Por outro lado, é possível que a capacidade metabólica da placenta leve à produção de metabólitos tóxicos e, sendo assim, a placenta pode aumentar a toxicidade (p. ex., etanol, benzopirenos). (2) Os fármacos que atravessam a placenta entram no feto pela veia umbilical. Cerca de 40 a 60% do fluxo de sangue venoso umbilical entram no fígado fetal; o restante é desviado do fígado e entra na circulação fetal geral. Um fármaco que entra pelo fígado pode ser parcialmente metabolizado antes de ganhar a circulação fetal. Além disso, uma grande proporção do fármaco presente na artéria umbilical (retornando à placenta) pode sofrer desvio através da placenta retornando à veia umbilical e novamente ao fígado. Deve-se notar que os metabólitos de alguns fármacos podem ser mais ativos que o composto original, podendo afetar o feto de modo adverso.

Farmacodinâmica A. Ações maternas do fármaco Os efeitos dos fármacos sobre os tecidos reprodutores (mamas, útero, etc.) da gestante algumas vezes são alterados pelo ambiente endócrino próprio ao estágio da gravidez. Os efeitos farmacológicos sobre outros tecidos maternos (coração, pulmões, rins, sistema nervoso central, etc.) não são significativamente alterados pela gravidez, embora o contexto fisiológico (débito cardíaco, fluxo sanguíneo renal, etc.) possa estar alterado, requerendo a utilização de fármacos que não seriam necessários para a mesma mulher quando não gestando. Por exemplo, glicosídeos cardíacos e diuréticos podem ser necessários para tratar uma insuficiência cardíaca desencadeada pelo aumento da sobrecarga cardíaca determinado pela gravidez, ou pode haver necessidade de administrar insulina para controle da glicemia em casos de diabetes gestacional.

D. Ligação proteica

B. Ações terapêuticas dos fármacos no feto

O grau com que um fármaco se liga às proteínas plasmáticas (particularmente à albumina) também afeta a taxa de transferência e a quantidade transferida. Contudo, se um composto for muito lipossolúvel (p. ex., alguns gases anestésicos), sua transferência não será muito afetada pelo grau de ligação às proteínas. A transferência desses fármacos mais lipossolúveis e suas taxas globais de equilíbrio variam mais (e proporcionalmente) em função do fluxo sanguíneo placentário. Isso ocorre porque substâncias muito lipossolúveis se difundem pela placenta tão rapidamente que suas taxas globais de equilíbrio não dependem de haver concentrações iguais de substância livre em ambos os lados. Se uma substância for pouco lipossolúvel e estiver ionizada, sua transferência será lenta e provavelmente bloqueada por estar ligada a proteínas maternas. O diferencial na capacidade de ligação proteica também é importante, considerando que alguns fármacos apresentam maior ligação a proteínas no plasma materno do que no fetal em razão de menor afinidade à ligação a proteínas fetais. Esse fato foi demonstrado para sulfonamidas, barbitúricos, fenitoína e agentes anestésicos locais.

A terapêutica fetal é uma área emergente da farmacologia perinatal. Trata-se da administração de fármacos à gestante tendo como alvo o feto. Atualmente, são utilizados corticorsteroides para estimular a maturação pulmonar fetal quando há expectativa de parto prematuro. A administração de fenobarbital à grávida com gestação próxima ao termo pode induzir a atividade das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação da bilirrubina, e a incidência de icterícia é menor em neonatos cujas mães tenham sido tratadas com fenobarbital em comparação com as que não foram tratadas. Antes de a fototerapia ter se tornado o tratamento preferencial da hiperbilirrubinemia indireta no neonato, o fenobarbital era usado com essa indicação. A administração de fenobarbital à gestante foi recentemente sugerida como meio de reduzir o risco de sangramento intracraniano em lactentes prematuros. Contudo, ensaios randomizados de grande porte não confirmaram esse efeito. Fármacos antiarrítmicos também têm sido administrados a gestantes para tratar arritmias cardíacas fetais. Embora sua eficácia ainda não tenha sido comprovada por pesquisas controladas, digoxina, flecainida, procainamida, verapamil e outros antiarrítmicos mostraram-se eficazes em estudos de casos. Ao longo das últimas duas décadas demonstrou-se que a administração de zidovudina à gestante reduz em 66% a transmissão de HIV de mãe para filho

e. Metabolismo placentário e fetal dos fármacos Dois mecanismos ajudam a proteger o feto de substâncias encontradas na circulação materna: (1) a placenta, ela própria,

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CAPÍTuLo 59 Farmacologia perinatal e pediátrica

Período embrionário (semanas) 1

2

Período de divisão do zigoto, nidação e embrião bilaminar

3

4

5

6

Período fetal (semanas) 7

8

9

A termo 20 a 38

16

38

Cérebro

SNC Olhos Coração

Coração

Indicação dos locais mais comuns de ação teratogênica OrePalato Olhos Dentes lhas

Braços Pernas Genitália externa Sistema nervoso central Coração Braços Olhos Pernas Dentes Palato Geralmente não suscetível a teratógenos Morte pré-natal

Genitália externa Orelhas Anomalias morfológicas maiores

Defeitos fisiológicos e anomalias morfológicas menores

FiGurA 59-1 Diagrama esquemático dos períodos críticos do desenvolvimento humano. (Reproduzida, com autorização, de Moore KL: The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 4th ed. Saunders, 1988. © Elsevier.)

e que, com o uso combinado de três agentes antirretrovirais, é possível eliminar quase inteiramente a possibilidade de transmissão (ver Capítulo 49).

C. Ações tóxicas previsíveis em fetos O uso crônico de opioides pela gestante pode induzir dependência no feto e no recém-nascido. Essa dependência pode se manifestar após o nascimento na forma de síndrome de abstinência no neonato. Um efeito tóxico não bem compreendido é causado pelo uso dos inibidores da enzima conversora de angiotensina durante a gravidez. Esses fármacos podem produzir lesão renal significativa e irreversível no feto e são, portanto, contraindicados em gestantes. Os efeitos adversos também podem ser retardados, como no caso de fetos do sexo feminino expostos ao dietilestilbestrol, com maior risco de adenocarcinoma vaginal após a puberdade.

D. Ações teratogênicas dos fármacos Uma exposição isolada a um fármaco pode afetar a estrutura fetal em rápido desenvolvimento no momento da exposição. A talidomida é um exemplo de fármaco capaz de afetar profundamente o desenvolvimento dos membros com exposição breve. Essa exposição, contudo, deve ocorrer no momento crítico do desenvolvimento dos membros. O risco de focomelia da talidomida ocorre entre a quarta e a sétima semanas de gestação, período em que ocorre o desenvolvimento dos braços e das pernas (Figura 59-1).

1. Mecanismos teratogênicos – Os mecanismos pelos quais diferentes fármacos produzem efeitos teratogênicos não estão esclarecidos por completo e provavelmente são multifatoriais. Por exemplo, os fármacos podem ter efeito direto sobre os tecidos maternos com efeitos indiretos ou secundários sobre os tecidos fetais. As substâncias podem interferir com a passagem de oxigênio ou de nutrientes pela placenta e, dessa forma, produzir efeitos sobre os tecidos fetais com metabolismo mais acelerado. Por fim, os fármacos podem ter ações diretas importantes sobre os processos de diferenciação dos tecidos em desenvolvimento. Por exemplo, demonstrou-se que a vitamina A (retinol) possui ações relevantes na diferenciação/destinação de tecidos normais. Diversos análogos da vitamina A (isotretinoína, etretinato) são teratogênicos potentes, o que sugere que modificam os processos normais de diferenciação. A deficiência de substâncias essenciais parece ter uma função em alguns tipos de anomalia. Por exemplo, a suplementação de ácido fólico durante a gravidez parece reduzir a incidência de defeitos do tubo neural (p. ex., espinha bífida). A exposição contínua a um teratogênico pode produzir efeitos cumulativos ou afetar vários órgãos em diversos estágios do desenvolvimento. O consumo crônico de altas doses de etanol durante a gravidez, particularmente durante os dois primeiros trimestres, pode resultar na síndrome alcoólica fetal (ver Capítulo 23). Nessa síndrome, são afetados o sistema nervoso central, crescimento e desenvolvimento facial. 2. Definindo um teratógeno – Para ser considerada teratogênica, uma substância ou um processo deve (1) produzir um

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seÇÃo X

Tópicos especiais

conjunto característico de malformações, indicando seletividade para determinados órgãos-alvo; (2) produzir seus efeitos em um estágio particular do desenvolvimento fetal, como durante o período limitado de organogênese dos órgãos-alvo (Figura 59-1); e (3) apresentar incidência dose-dependente. Alguns fármacos sabidamente com efeitos teratogênicos ou outros efeitos colaterais durante a gravidez estão listados na Tabela 59-1. Os efeitos teratogênicos não estão limitados apenas às principais malformações, mas incluem restrição ao crescimento fetal (p. ex., tabagismo), abortamento (p. ex., álcool), natimortalidade (p. ex., fumaça de cigarros) e retardo neurocognitivo (p. ex., álcool, ácido valproico). O amplamente citado sistema de classificação do potencial teratogênico da FDA (Tabela 59-2) é uma tentativa de quantificar o risco teratogênico classificando o fármaco entre A (seguro) e X (risco teratogênico confirmado em seres humanos). Esse sistema foi criticado como impreciso e pouco prático. Por exemplo, vários fármacos foram classificados como “X” apesar de haver dados substanciais sobre segurança em seres humanos (p. ex., contraceptivos orais). O diazepam e outros benzodiazepínicos são classificados como “D” apesar de ausência de evidências positivas quanto ao risco para fetos humanos. Atualmente, a FDA está modificando seu sistema, passando da graduação A, B, C para uma classificação narrativa que resumirá o conhecimento com base em evidência sobre cada fármaco em termos de risco e segurança para o feto. 3. Orientações às pacientes sobre risco teratogênico – Desde o desastre da talidomida, a medicina tem sido praticada como se todos os fármacos fossem potencialmente teratogênicos para seres humanos quando, na realidade, menos de 30 fármacos foram identificados como tal, com centenas de agentes tendo sido comprovados como seguros para o concepto. Considerando o alto nível de ansiedade entre as gestantes – e tendo em vista que metade das gestações na América do Norte não é planejada – a cada ano, milhares de mulheres demandam orientações sobre a exposição fetal a fármacos, químicos e radiação. No programa Motherisk de Toronto, milhares de mulheres recebem orientações todos os meses, e comprovou-se que o aconselhamento apropriado evita abortos desnecessários. Os médicos que desejarem prestar esse tipo de aconselhamento a gestantes devem estar seguros de que a informação dada esteja atualizada e tenha base em evidências, e que a gestante compreenda que o risco teratogênico basal de qualquer gravidez (ou seja, o risco de anomalia neonatal sem exposição a qualquer teratogênico conhecido) é de cerca de 3%. Também é muito importante abordar os riscos materno-fetais das doenças mantidas sem tratamento a fim de evitar o uso de medicações. Pesquisas recentes demonstraram morbidade grave em mulheres que suspenderam o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina para tratamento de depressão durante a gravidez.

fArmAcoterAPiA em lActentes e criAnçAs Os processos fisiológicos que influenciam as variáveis farmacocinéticas em lactentes são alterados de forma significativa no primeiro ano de vida, particularmente nos primeiros meses. Portanto, deve-se dar atenção especial à farmacocinética nessa faixa etária. As diferenças farmacodinâmicas entre pacientes pediátricos e não pediátricos não foram exploradas em detalhes e provavelmente são pequenas exceto para tecidos-alvo específicos que sofrem maturação no nascimento ou imediatamente após (p. ex., o canal arterial).

Absorção do fármaco A absorção de fármacos em lactentes e crianças segue os mesmos princípios gerais observados em adultos. Os fatores específicos que influenciam a absorção de fármacos são o fluxo de sangue no local da administração (determinado pelo estado fisiológico do lactente ou da criança) e, para os fármacos administrados por via oral, a função gastrintestinal (que se altera com rapidez nos primeiros dias após o nascimento). A idade após o nascimento também influencia a regulação da absorção de fármacos.

A. Fluxo sanguíneo no local da administração A absorção após injeção intramuscular ou subcutânea depende principalmente, tanto em neonatos como em adultos, da taxa de fluxo sanguíneo para o músculo ou a região subcutânea injetados. As condições patológicas que podem reduzir o fluxo de sangue a essas regiões são choque cardiovascular, vasoconstrição por agentes simpatomiméticos e insuficiência cardíaca. Contudo, lactentes prematuros enfermos necessitando de injeções intramusculares têm pouca massa muscular, o que implica em menor perfusão periférica nessas regiões. Nesses casos, a absorção se torna irregular e difícil de predizer, pois o fármaco pode permanecer no músculo e ser absorvido mais lentamente do que seria esperado. Se a perfusão melhora subitamente, é possível que haja um aumento súbito e imprevisível na quantidade de fármaco que entra na circulação, resultando em concentrações altas e potencialmente tóxicas. São exemplos de fármacos perigosos nessas situações os glicosídeos cardíacos, os antibióticos aminoglicosídeos e os anticonvulsivantes.

B. Função gastrintestinal Ocorrem alterações bioquímicas e fisiológicas significativas no trato gastrintestinal do neonato logo após o nascimento. Em lactentes nascidos a termo, a secreção ácida gástrica se inicia logo após o nascimento e aumenta gradualmente ao longo de várias horas. Nos prematuros, a secreção ácida gástrica ocorre de forma mais lenta, com concentrações maiores surgindo no quarto dia de vida. Assim, fármacos que sejam total ou parcialmente inativados pelo pH baixo do conteúdo gástrico não devem ser administrados por via oral. O tempo de esvaziamento gástrico é prolongado (até 6 ou 8 horas) no primeiro dia após o nascimento. Portanto, fármacos que sejam absorvidos principalmente pelo estômago podem ter absorção mais completa que o esperado. No caso de fármaco com absorção no intestino delgado, o efeito terapêutico pode ser retardado. No neonato, a peristalse é irregular e pode ser menor. A quantidade de fármaco absorvido no intestino delgado consequentemente pode ser imprevisível; é possível haver absorção além do previsto se a peristalse estiver lenta, resultando em toxicidade com dose-padrão. A Tabela 59-3 resume os dados sobre biodisponibilidade oral de vários fármacos comparando neonatos a crianças maiores e adultos. O aumento da peristalse, como costuma ocorrer nas diarreias, tende a reduzir a extensão da absorção, pois o tempo de contato com a grande área de absorção intestinal é reduzido. A atividade das enzimas gastrintestinais tende a ser menor no neonato em comparação com adultos. A atividade da α-amilase e de outras enzimas pancreáticas no duodeno é menor em lactentes com até quatro meses de idade. Os neonatos também apresentam baixas concentrações de ácidos biliares e de lipase, o que pode reduzir a absorção de fármacos lipossolúveis.

CAPÍTuLo 59 Farmacologia perinatal e pediátrica

1017

TABeLA 59-1 Fármacos com efeitos teratogênicos ou outros efeitos colaterais significativos sobre o feto Fármaco

Trimestre

efeito

Ácido valproico

Todos

Malformações do tubo neural, cardíacas e dos membros

Aminopterina

Primeiro

Múltiplas anomalias macroscópicas

Androgênios

Segundo e terceiro

Masculinização de fetos femininos

Anfetaminas

Todos

Suspeita de padrões anormais de desenvolvimento, desempenho escolar deficiente

Antidepressivos tricíclicos Terceiro

Relatos de sintomas de abstinência neonatal em poucos casos usando clomipramina, desipramina e imipramina

Barbitúricos

Todos

O uso crônico pode causar dependência neonatal

Bussulfano

Todos

Diversas malformações congênitas; baixo peso ao nascer

Carbamazepina

Primeiro

Defeitos do tubo neural

Ciclofosfamida

Primeiro

Várias malformações congênitas

Citarabina

Primeiro, segundo

Várias malformações congênitas

Clomipramina

Terceiro

Letargia, hipotonia, cianose e hipotermia do neonato

Clorpropamida

Todos

Hipoglicemia neonatal sintomática prolongada

Cocaína

Todos

Risco aumentado de aborto espontâneo, descolamento de placenta e parto prematuro; infarto cerebral neonatal, desenvolvimento anormal e déficit de desempenho escolar

Diazepam

Todos

O uso crônico pode causar dependência neonatal

Dietilestilbestrol

Todos

Adenose vaginal, adenocarcinoma de células claras da vagina

Etanol

Todos

Risco de síndrome alcoólica fetal e defeitos no desenvolvimento neural relacionados com o álcool

Etretinato

Todos

Risco elevado de múltiplas malformações congênitas

Fenciclidina

Todos

Exame neurológico anormal, déficits no reflexo de sucção e na alimentação

Fenitoína

Todos

Síndrome hidantoínica fetal

Heroína

Todos

O uso crônico causa dependência neonatal

Inibidores da ECA

Todos, especialmente segundo e terceiro

Lesão renal, hipocalvaria

Inibidores da recaptação de serotonina

Terceiro

Síndrome de abstinência neonatal, hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido

Iodeto

Todos

Bócio, hipotireoidismo congênito

Isotretinoína

Todos

Risco extremamente elevado de malformações no SNC, na face, nas orelhas, entre outras malformações

Lítio

Primeiro, terceiro

Anomalia de Ebstein, toxicidade neonatal no terceiro trimestre

Metadona

Todos

O uso crônico pode causar síndrome de abstinência neonatal

Metiltiouracila

Todos

Hipotireoidismo

Metotrexato

Primeiro

Múltiplas malformações congênitas

Metronidazol

Primeiro

Talvez seja mutagênico (pesquisas em animais; não há evidências de efeitos mutagênicos ou teratogênicos em seres humanos)

Micofenolato de mofetila

Primeiro

Malformações graves na face, nos membros e em outros órgãos

Misoprostol

Primeiro

Sequência de Möbius

Penicilamina

Primeiro

Cútis laxa, outras malformações congênitas

Propiltiouracila

Todos

Bócio congênito

Solventes orgânicos

Primeiro

Múltiplas malformações

Tabagismo (constituintes da fumaça de tabaco)

Todos

Retardo do crescimento intrauterino; prematuridade, síndrome da morte súbita do lactente; complicações perinatais

Talidomida

Primeiro

Focomelia (encurtamento ou ausência dos ossos longos dos membros) e muitas malformações internas

Tamoxifeno

Todos

Risco aumentado de abortamento espontâneo ou de lesão fetal

Tetraciclinas

Todos

Alteração na cor e defeitos nos dentes e alteração no crescimento ósseo

Trimetadiona

Todos

Múltiplas anormalidades congênitas

Varfarina

Primeiro

Hipoplasia da ponte nasal, condrodisplasia

Segundo

Malformações do SNC

Terceiro

Risco de sangramento. Suspender o uso um mês antes do parto

1018

seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 59-2 Classificação da FDA para risco teratogênico Categoria

Descrição

A

Estudos controlados em mulheres não demonstraram risco para o feto no primeiro trimestre (e não há evidências de risco nos demais trimestres), e a possibilidade de dano fetal parece ser remota

B

Estudos reprodutivos em animais não demonstraram risco fetal, mas não foram feitos estudos controlados em gestantes, ou revelaram efeitos adversos (além de redução da fertilidade) que não se confirmaram em estudos controlados em mulheres no primeiro trimestre (e não há evidência de risco nos demais trimestres)

C

Estudos em animais revelaram efeitos adversos sobre o feto (teratogênico, embriocida ou outros), e não foram realizados estudos controlados em mulheres, ou não há estudos disponíveis em mulheres ou em animais. Os fármacos devem ser administrados apenas se os benefícios potenciais justificarem o possível risco para o feto

D

Há evidências positivas de risco para fetos humanos, mas os benefícios em gestantes talvez tornem seu uso aceitável apesar do risco (p. ex., se o fármaco for necessário em situação potencialmente letal ou para tratar uma doença grave para a qual fármacos mais seguros não possam ser usados ou não sejam efetivos)

X

Estudos realizados em animais ou em seres humanos demonstraram anormalidades fetais ou há evidências de risco fetal com base na experiência humana, ou ambos, e o risco de usar o fármaco em gestantes não se justifica em função de qualquer possível benefício. O fármaco é contraindicado em mulheres que estejam grávidas ou possam engravidar

Distribuição À medida que a composição do corpo se altera com o desenvolvimento, também são alterados os volumes de distribuição. O neonato apresenta maior percentual de água na composição de seu peso corporal (70 a 75%) em comparação com os adultos (50 a 60%). Podem ser observadas diferenças também entre o neonato a termo (a água representa 70% do peso corporal) e o neonato prematuro (a água representa 85% do peso corporal). De forma semelhante, a água extracelular representa 40% do peso corporal nos neonatos, contra 20% nos adultos. A maioria dos neonatos apresenta diurese nas primeiras 24 a 48 horas de vida. Considerando que muitos fármacos são distribuídos por todo o volume do espaço extracelular, o tamanho (volume) do compartimento de água extracelular pode ser um fator importante que determina a concentração do fármaco nos locais receptores. Isto é particularmente importante para os fármacos hidrossolúveis (como os aminoglicosídeos) e menos relevante para os agentes lipossolúveis. Os lactentes prematuros possuem muito menos gordura que os nascidos a termo. A gordura corporal total em lactentes prematuros compõe cerca de 1% do peso corporal total, contra 15% nos neonatos a termo. Assim, os órgãos que normalmente acumulam alta concentração de fármacos lipossolúveis nos adultos e em outras crianças concentram quantidades menores desses agentes em lactentes imaturos. Outro fator importante que determina a distribuição do fármaco é sua ligação a proteínas plasmáticas. A albumina é a

TABeLA 59-3 Absorção oral (biodisponibilidade) de vários fármacos em neonatos em comparação com crianças maiores e adultos Fármaco

Absorção oral

Ampicilina

Aumentada

Diazepam

Normal

Digoxina

Normal

Fenitoína

Reduzida

Fenobarbital

Reduzida

Paracetamol

Reduzida

Penicilina G

Aumentada

Sulfonamidas

Normal

proteína plasmática com maior capacidade de ligação. Em geral, a taxa de ligação de fármacos a proteínas é menor nos neonatos. Esse fato tem sido observado em anestésicos locais, diazepam, fenitoína, ampicilina e fenobarbital. Portanto, a concentração de fármaco livre (não ligado) no plasma é inicialmente maior. Considerando que o fármaco livre exerce seu efeito farmacológico, é possível que haja maior efeito ou efeito tóxico a despeito de concentração plasmática total (ligado mais livre) normal ou até mesmo reduzida. Considere a dose terapêutica de um medicamento (p. ex., diazepam) administrada a um paciente. A concentração total do medicamento no plasma é 300 mcg/L. O medicamento encontra-se 98% ligado a proteínas em crianças maiores ou em adultos e, portanto, a concentração do medicamento livre é 6 mcg/L. Suponha que esta concentração do medicamento livre produza o efeito desejado no paciente sem toxicidade. Entretanto, se o mesmo fármaco for administrado a um lactente prematuro, em dose ajustada ao peso corporal, produzindo uma concentração plasmática total de 300 mcg/L – considerando que apenas 90% do fármaco estará ligado a proteínas – então a concentração de fármaco livre será de 30 mcg/L, ou cinco vezes mais alta. Embora a concentração mais alta de fármaco livre resulte em eliminação mais rápida (ver Capítulo 3), essa concentração pode ser inicialmente muito tóxica. Alguns fármacos competem com a bilirrubina sérica na ligação com a albumina. Os fármacos administrados a neonatos com icterícia podem deslocar a bilirrubina da albumina. Em razão da maior permeabilidade da barreira hematencefálica no neonato, quantidades substanciais de bilirrubina podem entrar no cérebro e causar kernicterus. Esse fato foi observado quando se administrou sulfonamida a neonatos prematuros como profilaxia para sepse. Por outro lado, à medida que a bilirrubina sérica aumenta por razões fisiológicas ou por haver incompatibilidade sanguínea, a bilirrubina pode deslocar um fármaco da albumina e aumentar de forma substancial a concentração de fármaco livre. Isso pode ocorrer sem alterar a concentração total do fármaco e resultaria em maior efeito terapêutico ou em toxicidade apesar de haver concentração normal. Demonstrou-se que isso ocorre com a fenitoína.

Metabolismo do fármaco O metabolismo da maioria dos fármacos ocorre no fígado (ver Capítulo 4). As atividades metabólicas de oxidação e de conjugação dependentes de enzimas do citocromo P450 estão

CAPÍTuLo 59 Farmacologia perinatal e pediátrica

TABeLA 59-4 Comparação da meia-vida de eliminação de diversos fármacos em neonatos e adultos Fármaco

idade neonatal

Neonatos t½ (horas)

Adultos t½ (horas)

Diazepam

25-100

40-50

Digoxina

60-70

30-60

0-5 dias

200

64-140

5-15 dias

100

1-30 meses

50

0-2 dias

80

3-14 dias

18

Fenobarbital

Fenitoína

14-50 dias

12-18

6

Paracetamol

2,2-5

0,9-2,2

Salicilato

4,5-11

10-15

Neonato

13-26

5-10

Criança

3-4

Teofilina

substancialmente reduzidas na vida neonatal (50 a 70% dos valores em adultos). O ponto de desenvolvimento em que a atividade enzimática é máxima depende do sistema enzimático específico em questão. A formação de glicuronídeo atinge os valores de adultos (por quilograma de peso corporal) entre o terceiro e o quarto ano de vida. Em razão da menor capacidade dos neonatos de metabolizar fármacos, muitos fármacos apresentam menor taxa de depuração e meia-vida de eliminação prolongada. Se as doses e a posologia não forem alteradas apropriadamente, a imaturidade predisporá o neonato a efeitos adversos de fármacos que sejam metabolizados no fígado. A Tabela 59-4 demonstra como a meia-vida de eliminação do fármaco em neonatos e adultos pode diferir e como a meia-vida do fenobarbital e da fenitoína é reduzida à medida que o neonato cresce. O processo de maturação deve ser considerado quando se administram fármacos nessa faixa etária, principalmente no caso de fármacos administrados por longos períodos. Outra consideração a ser feita no tratamento de neonatos é se a mãe estava ou não recebendo fármacos (p. ex., fenobarbital) que possam ter induzido maturação precoce de enzimas hepáticas. Nesse caso, a capacidade do neonato de metabolizar determinados fármacos será maior do que a esperada, e haverá menos efeito terapêutico e menor concentração plasmática quando a dose utilizada para neonatos for administrada. No período entre 12 a 36 meses de vida, a taxa metabólica de muitos fármacos excede os valores para adultos, o que implica doses maiores por quilograma do que em períodos posteriores.

excreção dos fármacos A taxa de filtração glomerular é muito menor em neonatos do que em crianças maiores ou em adultos, e essa limitação persiste durante os primeiros dias de vida. Calculada com base na área de superfície corporal, a taxa de filtração glomerular no neonato é apenas 30 a 40% do valor encontrado em adultos. Essa taxa é ainda menor em neonatos nascidos antes de 34 semanas de gestação. A função melhora substancialmente durante a primeira semana de vida. Ao final da primeira semana, a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático renal terão aumentado 50% a

1019

partir do primeiro dia. Ao final da terceira semana, a taxa de filtração glomerular será 50 a 60% o valor encontrado em adultos; após 6 a 12 meses, são alcançados os valores observados em adultos (por unidade de área de superfície). Subsequentemente, no período entre 12 e 36 meses, a taxa de eliminação excede os valores de adultos, e com frequência são necessárias doses maiores por quilograma do que em adultos, como descrito anteriormente para a taxa metabólica. Portanto, os fármacos que dependam da função renal para sua eliminação do organismo são depurados de forma muito lenta nas primeiras semanas de vida. As penicilinas, por exemplo, são depuradas em lactentes prematuros com 17% da taxa de adultos com base na comparação das áreas de superfície e com 34% da taxa de adultos quando ajustada ao peso corporal. A posologia da ampicilina para neonatos com menos de 7 dias de vida é de 50 a 100 mg/kg/dia fracionados em duas doses com intervalos de 12 horas. A posologia para neonatos com mais de sete dias de vida é de 100 a 200 mg/kg/dia em três doses com intervalos de oito horas. Também se observou redução na taxa de eliminação renal de antibióticos aminoglicosídeos (canamicina, gentamicina, neomicina e estreptomicina) em neonatos. A posologia para gentamicina em neonatos com menos de sete dias de vida é de 5 mg/kg/dia em duas doses com intervalos de 12 horas. A posologia para neonatos com mais de sete dias de idade é de 7,5 mg/kg/dia em três doses com intervalos de oito horas. A depuração corporal total de digoxina depende diretamente de haver função renal adequada, e é possível haver acúmulo de digoxina quando se reduz a taxa de filtração glomerular. Considerando que a função renal em um lactente enfermo talvez não melhore na velocidade prevista para as primeiras semanas e meses de vida, os ajustes necessários na posologia e na forma de administração podem ser muito difíceis. Nessa situação, o melhor é fazer os ajustes com base nas concentrações plasmáticas do fármaco dosadas em intervalos regulares ao longo do tratamento. Embora, naturalmente, muita atenção seja dada ao neonato, é importante lembrar que as crianças entre 1 e 3 anos podem ter meia-vida de eliminação de fármacos menor do que crianças mais velhas e adultos, provavelmente em razão de maior eliminação renal e metabolismo. Por exemplo, a dose por quilograma de digoxina é muito maior em crianças nessa faixa etária (12 a 36 meses) do que em adultos. Os mecanismos envolvidos nessas alterações no desenvolvimento não estão bem compreendidos.

Características farmacodinâmicas específicas do neonato O uso apropriado de fármacos tornou possível a sobrevida de neonatos com anomalias graves que, de outra forma, morreriam em dias ou semanas. Por exemplo, a administração de indometacina (ver Capítulo 36) produz fechamento rápido de canal arterial patente, evitando, assim, a necessidade de fechamento cirúrgico em lactentes com coração normal. A infusão de prostaglandina E1, por outro lado, faz o canal se manter pérvio, o que pode salvar a vida de um lactente com transposição dos grandes vasos ou com tetralogia de Fallot (ver Capítulo 18). Um efeito inesperado dessa infusão foi descrito quando o fármaco causou hiperplasia do antro com obstrução do trato de saída gástrico como manifestação clínica em 6 de 74 lactentes tratados. Esse fenômeno parece ser dose-dependente. Os neonatos também são mais sensíveis aos efeitos depressores centrais

1020

seÇÃo X

Tópicos especiais

dos opioides em comparação com crianças maiores e adultos, implicando cautela extra quando expostos a algum narcótico (p. ex., codeína) com transmissão por leite materno. No nascimento, a função dos transportadores de fármacos pode ser muito reduzida; por exemplo, a P-glicoproteína, que bombeia morfina da barreira hematencefálica para a circulação sistêmica. O nível de função baixo da P-glicoproteína no nascimento pode explicar porque os neonatos são tão mais sensíveis que as crianças maiores aos efeitos depressores do sistema nervoso central da morfina.

APresentAções PediátricAs e AdesÃo Ao trAtAmento A forma de apresentação de um fármaco e o modo como os pais o administram à criança determinam a dose real utilizada. Muitos fármacos são preparados para crianças nas formas de elixir ou de suspensão. O elixir é uma solução alcoólica na qual as moléculas do fármaco encontram-se dissolvidas e igualmente distribuídas. Não há necessidade de agitar antes de usar e, a menos que tenha havido evaporação do veículo, a primeira e a última dose do frasco devem conter quantidades equivalentes do fármaco. As suspensões contêm partículas não dissolvidas do fármaco que devem ser distribuídas pelo veículo agitando-se o frasco antes de usar. Se a agitação do frasco não for completa a cada dose administrada, as primeiras doses podem conter menos fármaco do que as últimas e, consequentemente, no início do tratamento, a concentração plasmática e o efeito obtido podem ser menores do que o esperado. Por outro lado, é possível haver efeitos tóxicos inesperados no final do tratamento. Essa distribuição desigual é uma possível causa de ineficácia ou de toxicidade em crianças que estejam sendo tratadas com suspensão de fenitoína. Portanto, é essencial que o médico, ao prescrever, conheça a forma de apresentação do fármaco e forneça instruções apropriadas ao farmacêutico e ao paciente ou seus pais. A adesão pode ser mais difícil em pediatria, uma vez que envolve não apenas o esforço dos pais para seguir a prescrição, mas também problemas práticos como erros de medição, e incidentes como derramar o remédio ou o paciente cuspi-lo. Por exemplo, o volume medido das “colheres de chá” varia entre 2,5 e 7,8 mL. Os pais devem obter uma colher ou seringa medicinal calibrada junto à farmácia. Esses dispositivos aumentam a precisão da dose medida e simplificam a administração do fármaco às crianças. Ao avaliar a adesão, com frequência é útil perguntar se houve tentativa de dar uma segunda dose depois de a criança ter cuspido metade da primeira que lhe fora oferecida. Nem sempre os pais serão capazes de afirmar com segurança a dose realmente recebida pela criança. Os pais devem ser instruídos se devem ou não despertar o lactente a cada seis horas, dia ou noite. Essas questões devem ser discutidas e compreendidas, sem que reste qualquer dúvida acerca do que os pais podem ou não fazer. É comum que haja falta de adesão quando se administram antibióticos para tratar otite média ou infecção do trato urinária e a criança se sente melhor após 4 ou 5 dias de tratamento. Os pais podem supor que não há razão para continuar administrando a medicação, mesmo ela tendo sido prescrita por 10 ou 14 dias. Essa situação é comum e deve ser prevista, de modo que os pais sejam informados sobre a importância de manter a medicação por todo o período prescrito, mesmo quando a criança aparente estar “curada”.

Deve-se optar por formas de administração e esquemas posológicos práticos e convenientes sempre que possível. Quanto mais fácil for a forma de administração do medicamento e quanto mais simples de seguir for o esquema de doses, maior será a chance de se obter adesão ao tratamento. De acordo com sua capacidade de compreender e cooperar, deve ser dada à criança alguma responsabilidade sobre o cuidado de sua própria saúde e sobre a administração da medicação. Essa questão deve ser discutida em termos apropriados com a criança e com seus pais. Também devem ser discutidos os possíveis efeitos colaterais e interações farmacológicas com fármacos de venda livre ou alimentos. Sempre que não se obtenha o efeito terapêutico desejado com um fármaco, deve-se considerar a possibilidade de não adesão ao tratamento. Há amplas evidências de que, nesses casos, os relatos dos pais e das crianças podem ser totalmente imprecisos. A contagem randômica de comprimidos e as medições das concentrações séricas podem auxiliar a descobrir casos de não adesão. O uso de frascos computadorizados de comprimidos, que registram cada abertura da tampa, mostrou-se muito efetivo para aferição da conformidade. Considerando que muitas doses pediátricas são calculadas – por exemplo, usando o peso corporal – e não simplesmente reproduzidas a partir de uma listagem, é possível haver grandes erros de dosagem a partir de cálculos incorretos. É comum haver erros de 10 vezes, pela colocação da vírgula na casa decimal errada. No caso da digoxina, por exemplo, quando a dose pretendida de 0,1 mL contendo 5 mcg do fármaco é substituída por uma dose de 1,0 mL – ainda um volume pequeno –, o resultado pode ser superdosagem fatal. Uma boa regra para evitar erros da “casa decimal” é usar um “0” inicial antes da vírgula ao lidar com doses inferiores a “1” e evitar usar zeros após a vírgula (ver Capítulo 65).

uso de fármAcos durAnte A lActAçÃo Independentemente do fato de a maioria dos fármacos ser excretada no leite materno em quantidades muito pequenas para causarem efeitos adversos no neonato, milhares de mulheres que tomam medicações evitam amamentar seus filhos em razão de percepção equivocada sobre o risco. Infelizmente, os médicos contribuem muito para esse preconceito. É importante lembrar que as fórmulas para aleitamento artificial estão associadas a maiores morbidade e mortalidade em todos os grupos socioeconômicos. Em sua maioria, os fármacos administrados a mães que estejam amamentando aparecem no leite materno. Felizmente, as concentrações dos fármacos no leite materno costumam ser baixas (Tabela 59-5). Portanto, a quantidade total que o lactente receberia em um dia seria substancialmente menor que aquela considerada uma “dose terapêutica”. Se a nutriz tiver que tomar medicações e o fármaco for relativamente seguro, o ideal é que a dose seja tomada 30 a 60 minutos após amamentar e 3 a 4 horas antes da próxima amamentação. Em alguns casos isso pode dar tempo para que os medicamentos sejam parcialmente eliminados do sangue materno e, consequentemente, a concentração no leite será relativamente baixa. A maioria dos antibióticos tomados pela mãe é detectada no leite materno. As concentrações de tetraciclina no leite correspondem a cerca de 70% da sérica e representam risco de manchas permanentes nos

CAPÍTuLo 59 Farmacologia perinatal e pediátrica

1021

TABeLA 59-5 Fármacos frequentemente utilizados durante a lactação e possíveis efeitos sobre o lactente amamentado Fármaco

efeitos sobre o lactente

Comentários

Ácido acetilsalicílico

Mínimos

Doses ocasionais são seguras; doses elevadas podem produzir concentração significativa no leite materno

Ampicilina

Mínimos

Nenhum efeito colateral significativo; é possível ocorrer diarreia ou sensibilização alérgica

Cafeína

Mínimos

A ingestão moderada é segura; baixa concentração no leite materno

Canamicina

Mínimos

Não há relato de efeitos colaterais

Cloranfenicol

Significativos

Concentrações muito baixas para causar síndrome do bebê cinzento; há possibilidade de supressão da medula óssea; recomenda-se não tomar cloranfenicol na fase de aleitamento

Clorotiazida

Mínimos

Não há relato de efeitos colaterais

Clorpromazina

Mínimos

Parece ser insignificante

Codeína

Variáveis, com base em polimorfismo genético

Segura, na maioria dos casos. Toxicidade neonatal descrita quando a mãe é metabolizadora ultrarrápida do citocromo 2D6, produzindo mais morfina a partir da codeína

Contraceptivos orais

Mínimos

Em doses elevadas, podem suprimir a lactação

Dicumarol

Mínimos

Não há relato de efeitos colaterais; talvez haja indicação para acompanhar o tempo de protrombina do lactente

Digoxina

Mínimos

Quantidades desprezíveis entram no leite materno

Espironolactona

Mínimos

Quantidades muito pequenas presentes no leite materno

Etanol

Moderados

O consumo moderado pela mãe provavelmente não produza efeitos no lactente; o consumo em grande quantidade pela mãe pode produzir efeitos do álcool sobre o lactente

Fenitoína

Moderados

As quantidades presentes no leite materno não são suficientes para causar efeitos colaterais no lactente

Fenobarbital

Moderados

Doses hipnóticas podem causar sedação do lactente

Heroína

Significativos

Presente no leite materno, podendo prolongar a dependência neonatal a narcóticos

Hidrato de cloral

Significativos

Pode causar sonolência caso o lactente seja amamentado no pico da concentração no leite

Iodo (radiativo)

Significativos

Presente no leite materno em quantidade suficiente para supressão da tireoide do lactente

Isoniazida (INH)

Mínimos

Concentração no leite materno igual à plasmática. Possibilidade de deficiência de piridoxina no desenvolvimento do lactente

Lítio

Variáveis

Em alguns casos – mas não em todos – grandes quantidades chegam ao leite materno

Metadona

Significativos

(Ver heroína.) Sob supervisão próxima do médico, é possível manter o aleitamento materno. Pode haver sinais de abstinência no lactente caso a mãe suspenda abruptamente o uso de metadona ou a amamentação

Penicilina

Mínimos

Concentrações muito baixas no leite materno

Prednisona

Moderados

A administração de doses baixas (5 mg/dia) provavelmente é segura. Doses duas ou mais vezes a quantidade fisiológica (> 15 mg/dia) provavelmente devam ser evitadas

Propiltiouracila

Variáveis

Raramente suprime a função tireoidiana dos lactentes

Propranolol

Mínimos

Quantidades muito pequenas presentes no leite materno

Teofilina

Moderados

Presente no leite materno em quantidade moderada, mas é improvável que produza efeitos adversos

Tetraciclinas

Moderados

Podem causar manchas permanentes nos dentes em desenvolvimento do lactente. Devem ser evitadas durante a lactação

Tiroxina

Mínimos

Nenhum efeito colateral nas doses terapêuticas

Tolbutamida

Mínimos

Baixa concentração no leite materno

Varfarina

Mínimos

Quantidades muito baixas no leite materno

dentes do lactente. A isoniazida atinge rapidamente equilíbrio entre o sangue e o leite maternos. As concentrações alcançadas no leite são altas o suficiente para causar sinais de deficiência de piridoxina no lactente caso a mãe não receba suplementação. A maioria dos sedativos-hipnóticos atinge concentrações no leite materno capazes de produzir efeitos farmacológicos nos lactentes. Os barbitúricos administrados em doses hipnóticas à mãe produzem letargia, sedação e redução do reflexo de

sucção no lactente. O hidrato de cloral pode produzir sedação se o lactente for alimentado no momento de concentração máxima no leite materno. O diazepam pode produzir efeito sedativo sobre o lactente amamentado no seio, mas o mais importante é a possibilidade de haver acúmulo significativo em razão de sua meia-vida longa. Opioides como heroína, metadona e morfina chegam ao leite materno em quantidades potencialmente suficientes para

1022

seÇÃo X

Tópicos especiais

prolongar o estado neonatal de dependência a narcóticos, caso a mãe tenha feito uso crônico durante a gravidez. Se as condições forem bem controladas e houver uma boa relação entre a mãe e seu médico, o lactente pode ser amamentado enquanto a mãe estiver tomando metadona. Entretanto, ela não poderá suspender o fármaco abruptamente; o lactente deverá ter a dose de metadona reduzida de modo progressivo junto com a mãe. A criança deve ser observada buscando-se por sinais de abstinência de narcótico. Embora se acreditasse que a codeína fosse segura, um caso recente de morte neonatal por toxicidade com opioides revelou que a mãe era uma metabolizadora ultrarrápida de substratos do citocromo 2D6, produzindo quantidades substancialmente maiores de morfina. Assim, o polimorfismo no metabolismo materno de fármacos pode afetar a exposição e a segurança do neonato. Um estudo subsequente de caso-controle demonstrou que essa situação não é rara. A FDA publicou um aviso a mães lactantes para que tenham extrema cautela ao usar analgésicos que contenham codeína. Doses mínimas de álcool consumidas pela mãe não parecem causar malefícios ao lactente sendo amamentado. Contudo, quantidades excessivas de álcool podem produzir efeitos nocivos sobre a criança. A concentração de nicotina no leite materno de mães fumantes é baixa e não produz efeito sobre os lactentes. A cafeína é excretada em quantidades muito pequenas no leite materno das mães que bebem café. O lítio ocorre no leite materno em concentração igual à encontrada no soro da mãe. A depuração dessa substância é quase totalmente dependente de eliminação renal, e as mulheres que estejam sendo tratadas com lítio podem expor seus filhos lactentes a grandes quantidades do fármaco. Substâncias radiativas como albumina com iodo125 e iodo radiativo podem causar supressão tireoidiana em lactentes e aumentar em até 10 vezes o risco de câncer subsequente da tireoide. O aleitamento materno está contraindicado após grandes doses, devendo ser suspenso por dias a semanas após doses menores. De forma semelhante, deve-se evitar aleitamento materno em casos de mães que estejam recebendo quimioterapia contra câncer ou sendo tratadas com citotóxicos ou imunomoduladores para doenças do colágeno, como lúpus eritematoso, ou após transplante de órgão.

PosologiA PediátricA Em razão das diferenças na farmacocinética observadas em lactentes e crianças, a simples redução proporcional da dose aplicada a adultos talvez não seja adequada para determinar a posologia segura e efetiva para a população pediátrica. A informação mais confiável sobre a posologia pediátrica é aquela fornecida pelo fabricante na embalagem do produto. Entretanto, essa informação não está disponível na maioria dos produtos, mesmo quando há estudos publicados na literatura médica, o que reflete a relutância por parte dos produtores de comercializar seus produtos para uso em crianças. Recentemente, a FDA manifestou a expectativa de que os fabricantes testem seus novos produtos em lactentes e crianças. Ainda assim, a maioria dos fármacos existentes nos formulários que costumam ser usados por médicos, como o Physicians’ Desk Reference, não está aprovada especificamente para crianças, em parte porque falta aos fabricantes incentivo econômico para avaliar esses fármacos para uso no mercado pediátrico.

Em sua maioria, os fármacos aprovados para uso em crianças apresentam posologia pediátrica recomendada, em geral formulada em miligramas por quilo. Na ausência de recomendações explícitas sobre a dose pediátrica, é possível fazer um cálculo aproximado com base em um dos diversos métodos que consideram idade, peso ou área de superfície corporal. Essas fórmulas não são precisas e não devem ser usadas nas situações em que o fabricante forneça a posologia pediátrica. Quando a dose pediátrica é calculada (seja por um dos métodos descritos adiante ou de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante), jamais deve ser maior que a dose para adultos. A atual proporção epidêmica da obesidade infantil demanda atenção particular às posologias pediátricas. Estudos realizados em adultos indicam que a posologia com base no peso corporal em quilos pode produzir superdosagem, uma vez que em indivíduos obesos os medicamentos são distribuídos com base no peso corporal magro.

área de superfície, idade e peso Os cálculos de dose realizados com base em idade ou peso (ver adiante) são conservadores e tendem a subestimar a dose necessária. As doses calculadas com base na área de superfície (Tabela 59-6) têm maior chance de serem adequadas. Idade (fórmula de Young): Dose = Dose para adultos ×

Idade (anos) Idade + 12

Peso (a fórmula de Clarke é um pouco mais precisa): Dose = Dose para adultos ×

Peso (kg) 70

Independente dessas aproximações, apenas com a condução de ensaios clínicos com crianças é possível determinar as doses seguras e efetivas para cada faixa etária.

TABeLA 59-6 Determinação da dose dos medicamentos com base na área de superfície corporal1 Peso (kg)

idade aproximada

área de superfície (m2)

Percentual da dose de adultos

3

Recém-nascido

0,2

12

6

3 meses

0,3

18

10

1 ano

0,45

28

20

5,5 anos

0,8

48

30

9 anos

1

60

40

12 anos

1,3

78

50

14 anos

1,5

90

60

Adulto

1,7

102

70

Adulto

1,76

103

1

Por exemplo, se a dose para adulto for de 1 mg/kg, a dose para um lactente de três meses será de 0,18 mg/kg ou 1,1 mg no total. Reproduzida, com autorização, de Silver HK, Kempe CH, Bruyn HB: Handbook of Pediatrics, 14th ed. Publicado originalmente por Lange Medical Publications. © 1983 by the McGraw-Hill Companies, Inc.

CAPÍTuLo 59 Farmacologia perinatal e pediátrica

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C A P Í T U L O

60

Farmacologia geriátrica Bertram G. Katzung, MD, PhD

esTuDo De CAso Um homem de 77 anos procura atendimento médico por insistência da esposa. Tem hipertensão moderada documentada há 18 anos, porém não gosta de tomar as medicações. Diz não ter qualquer queixa real, contudo a esposa comenta que, ultimamente, está ficando muito mais esquecido, e que quase deixou de ler o jornal e assistir televisão. O Miniexame do Estado Mental (MEM) revela que ele está orientado quanto ao nome e ao local, porém é incapaz de dizer o mês ou o

Tradicionalmente, a sociedade classifica como “idoso” qualquer indivíduo com mais de 65 anos. Entretanto, a maioria das autoridades considera que o campo da geriatria se aplica a indivíduos com mais de 75 anos – embora esta também seja uma definição arbitrária. Além disso, a idade cronológica constitui apenas um determinante das alterações relacionadas com a terapia farmacológica e observadas em indivíduos de idade mais avançada. Além das doenças crônicas do adulto, o idoso apresenta uma incidência aumentada de muitas condições, como doença de Alzheimer; doença de Parkinson; demência vascular; acidente vascular encefálico; comprometimento visual, particularmente cataratas e degeneração macular; aterosclerose, doença coronariana e insuficiência cardíaca; diabetes; artrite, osteoporose e fraturas; câncer; e incontinência. Em consequência, existe uma grande necessidade de tratamento farmacológico nesse grupo etário. E, à medida que o tempo de sobrevida se aproxima dos 80 anos (e, em alguns países, já ultrapassa essa idade), essa necessidade aumenta de forma acentuada. Quando todos os fatores geradores de confusão são considerados, a idade em si continua sendo o fator de risco mais forte para doenças cardiovasculares e neurodegenerativas, bem como para a maior parte dos tipos de câncer. As pesquisas relacionadas com a base molecular do envelhecimento responderam a algumas questões e levaram à formulação de muitas outras. Sabe-se, há muito tempo, que a restrição calórica por si só pode prolongar o tempo de vida dos animais, incluindo os mamíferos. Algumas evidências sugerem que os camundongos com restrições calóricas também permanecem mais saudáveis por maior tempo. Os fármacos que simulam uma restrição calórica demonstraram

ano em que se encontra. O homem não consegue lembrar os nomes dos três filhos adultos, nem de três palavras aleatórias (p. ex., árvore, bandeira, cadeira) depois de dois minutos. Não há catarata visível, porém ele é incapaz de ler um jornal comum sem uma lupa. Por que ele não toma as medicações anti-hipertensivas? Que medidas terapêuticas estão disponíveis para o tratamento da doença de Alzheimer? Como a degeneração macular poderia ser tratada?

aumentar o tempo de vida do nematódeo Caenorhabditis elegans, bem como de outras espécies, incluindo camundongos. A metformina e a rapamicina aumentam o tempo de vida e parecem exercer efeitos sinérgicos quando são administradas em conjunto. As sirtuínas, uma classe de enzimas desacetilases endógenas, podem estar ligadas ao tempo de vida em algumas espécies, porém não foi demonstrado que ativadores (como o resveratrol) de certas sirtuínas possam prolongar a vida em camundongos. Pressupondo que possam ser encontradas alternativas mais seguras para a metformina ou a rapamicina, alguém com mais de 40 ou 60 anos deveria tomar esse tipo de fármaco? Alguns sustentariam que um simples aumento no número de anos de vida – tempo de vida – só é desejável quando acompanhado por um aumento nos anos de vida saudável – “tempo de vida saudável”. Em muitos indivíduos, surgem alterações importantes nas respostas a alguns fármacos com o aumento da idade. Para outros fármacos, as alterações relacionadas com a idade são mínimas, em especial no “idoso sadio”. Os padrões de uso de fármacos também sofrem alterações em consequência da incidência crescente de doença com a idade e da tendência a uma prescrição maciça para pacientes de clínicas geriátricas. As mudanças gerais na vida dos indivíduos mais idosos exercem efeitos significativos sobre o modo como os fármacos são utilizados. Entre essas mudanças, destacam-se o aumento da incidência, com o avanço da idade, de várias doenças simultâneas, problemas nutricionais, diminuição dos recursos financeiros e – em alguns pacientes – menor adesão ao tratamento (compliance) por diversas razões. O profissional de saúde deve estar consciente das alterações que podem ocorrer nas respostas farmacológicas de indivíduos mais idosos e saber lidar com essas mudanças.

CAPÍTuLo 60 Farmacologia geriátrica

AlterAções fArmAcológicAs AssociAdAs Ao enVelhecimento Na população geral, as determinações da capacidade funcional da maioria dos principais sistemas orgânicos exibem um declínio, que começa no adulto jovem e prossegue durante toda a vida do indivíduo. Como mostra a Figura 60-1, não existe um “platô de meia-idade”, porém um declínio linear, que começa a partir dos 45 anos. Todavia, esses dados refletem a média e não se aplicam a todas as pessoas depois de uma certa idade; por exemplo, um terço dos indivíduos sadios não exibe qualquer redução da depuração da creatinina relacionada com a idade até os 75 anos. Por conseguinte, os indivíduos idosos não perdem funções específicas em uma taxa acelerada, em comparação com adultos jovens e de meia-idade, porém acumulam mais deficiências com o passar do tempo. Algumas dessas mudanças resultam em alterações da farmacocinética. Para o farmacologista e o médico, a mais importante dessas alterações consiste na redução da função renal. Outras alterações e doenças concomitantes podem alterar as características farmacodinâmicas de determinados fármacos em certos pacientes.

Alterações farmacocinéticas A. Absorção Existem poucas provas da ocorrência de qualquer alteração significativa na absorção de fármacos com o envelhecimento. Entretanto, as condições associadas à idade podem modificar a taxa de absorção de alguns fármacos. Essas condições incluem alterações dos hábitos nutricionais, maior consumo de fármacos vendidos sem prescrição médica (p. ex., antiácidos e laxativos) e alterações no esvaziamento gástrico, que com frequência é mais lento nos indivíduos idosos, particularmente em diabéticos idosos.

Filtração glomerular

Porcentagem de função remanescente

100

Índice cardíaco

90

70 60 50 40 Capacidade respiratória máxima

20

30

40

50

60

70

80

TABeLA 60-1 Algumas alterações relacionadas com o envelhecimento que afetam a farmacocinética dos fármacos Adultos jovens (20 a 30 anos)

Adultos de idade mais avançada (60 a 80 anos)

Água corporal (% do peso corporal)

61

53

Massa corporal magra (% do peso corporal)

19

12

Gordura corporal (% do peso corporal)

26-33 (mulheres) 18-20 (homens)

38-45 36-38

Albumina sérica (g/dL)

4,7

3,8

Peso renal (% do adulto jovem)

100

80

Fluxo sanguíneo hepático (% do adulto jovem)

100

55-60

Variável

B. Distribuição Em comparação com adultos jovens, os indivíduos idosos apresentam redução da massa corporal magra, diminuição da água corporal e aumento da gordura como porcentagem da massa corporal. Algumas dessas alterações estão indicadas na Tabela 60-1. Em geral, observa-se uma diminuição da albumina sérica, que se liga a muitos fármacos, em especial a ácidos fracos. Pode ocorrer um aumento concomitante do orosomucoide (α-glicoproteína ácida) sérico, uma proteína que se liga a muitos fármacos básicos. Por conseguinte, a razão entre fármaco ligado e fármaco livre pode estar significativamente alterada. Conforme explicado no Capítulo 3, essas alterações podem modificar a dose de ataque apropriada de um fármaco. Entretanto, tanto a depuração como os efeitos dos fármacos estão relacionados com sua concentração livre, assim, os efeitos de um esquema de dose de manutenção no estado de equilíbrio dinâmico não devem ser alterados apenas por esses fatores. Por exemplo, a dose de ataque da digoxina em um paciente idoso com insuficiência cardíaca deve ser reduzida (ou não utilizada), devido à diminuição do volume aparente de distribuição. Pode ser necessário reduzir a dose de manutenção em virtude da depuração diminuída do fármaco.

C. Metabolismo

80

30

1025

90

Idade (anos)

FiGurA 60-1 Efeito da idade sobre algumas funções fisiológicas. (Adaptada, com autorização, de Kohn RR: Principles of Mammalian Aging. Copyright © 1978 by Prentice-Hall, Inc. Usada com autorização de Pearson Education, Inc.).

A capacidade do fígado de metabolizar fármacos não parece declinar com a idade de modo consistente para todos os fármacos. Estudos realizados em animais e alguns clínicos sugeriram que certos fármacos são metabolizados mais lentamente no idoso; alguns desses fármacos estão relacionados na Tabela 60-2. As maiores alterações são observadas nas reações de fase I, isto é, naquelas efetuadas pelos sistemas P450 microssomais. São observadas alterações muito menores na capacidade do fígado de efetuar reações de conjugação (fase II) (ver Capítulo 4). Algumas dessas alterações podem ser provocadas pela redução do fluxo sanguíneo hepático (Tabela 60-1), uma variável importante na depuração de fármacos que apresentam uma elevada razão de extração hepática. Além disso, com a idade, verifica-se um declínio da capacidade do fígado de se recuperar de alguma lesão, como aquela causada pelo álcool ou pela hepatite viral. Por conseguinte, uma história de doença hepática recente em uma pessoa idosa exige cautela na dosagem de fármacos que são depurados principalmente pelo fígado, mesmo após recuperação aparentemente completa da agressão hepática. Por fim, a desnutrição e as doenças que afetam a função hepática – por

1026

seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 60-2 efeitos da idade sobre a depuração hepática de alguns fármacos Diminuição da depuração hepática relacionada com a idade

Nenhuma diferença observada relacionada com a idade

Alprazolam

Etanol

Barbitúricos

Isoniazida

Carbenoxolona

Lidocaína

Clordiazepóxido

Lorazepam

Clormetiazol

Nitrazepam

Clobazam

Oxazepram

Desmetildiazepam

Prazosina

Diazepam

Salicilato

Flurazepam

Varfarina

Imipramina Petidina Nortriptilina Fenilbutazona Propranolol Quinidina, quinina Teofilina Tolbutamida

exemplo, insuficiência cardíaca – são mais comuns nos indivíduos idosos. A insuficiência cardíaca pode alterar radicalmente a capacidade do fígado de metabolizar os fármacos ao reduzir o fluxo sanguíneo hepático. De modo semelhante, as deficiências nutricionais graves, que ocorrem com mais frequência na idade avançada, podem comprometer a função hepática.

D. eliminação Como o rim é o principal órgão de depuração dos fármacos do corpo, o declínio da capacidade funcional dos rins relacionado com a idade é muito importante. Ocorre redução da depuração da creatinina em cerca de dois terços da população. É importante assinalar que esse declínio não reflete uma elevação equivalente da creatinina sérica, visto que a produção de creatinina também diminui à medida que a massa muscular diminui com a idade. Por conseguinte, o nível sérico de creatinina por si só não constitui uma medida adequada da função renal. O resultado prático dessa alteração consiste em um prolongamento acentuado da meia-vida de muitos fármacos e na possibilidade de acúmulo em níveis tóxicos, se não for feita uma redução no tamanho ou na frequência das doses. As recomendações posológicas para indivíduos idosos costumam apresentar um ajuste para a depuração renal reduzida. Caso se conheça apenas a dosagem para adultos jovens de um fármaco que sofre depuração renal, pode-se efetuar uma correção aproximada utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault, que pode ser aplicada a pacientes de 40 a 80 anos: Depuração estimada da creatinina (mL/min) (140 – Idade) × (Peso em kg) = 72 × Creatinina sérica em mg/dL

Para as mulheres, o resultado deve ser multiplicado por 0,85 (devido à redução da massa muscular). É preciso ressaltar que essa estimativa constitui, na melhor das hipóteses, uma estimativa em relação à população, podendo não se aplicar a determinados pacientes. Se o paciente tiver uma função renal normal (até um terço dos pacientes idosos), a dose corrigida com base

nessa estimativa será excessivamente baixa – todavia, a administração de uma dose baixa é inicialmente desejável se houver incerteza quanto à função renal do paciente. Dispõe-se de calculadoras online simples que utilizam a fórmula mais moderna de modificação da dieta na doença renal (MDRD, de modification of diet in renal disease), por exemplo, http://nkdep.nih.gov/ lab-evaluation/gfr-calculators.shtml. Se houver necessidade de uma medida precisa, deve-se proceder à determinação da depuração-padrão de creatinina de 12 ou de 24 horas. Conforme assinalado anteriormente, as mudanças nutricionais alteram os parâmetros farmacocinéticos. O paciente gravemente desidratado (o que não é incomum em pacientes que sofreram acidente vascular encefálico ou com outro comprometimento motor) pode apresentar uma redução adicional acentuada na depuração renal de fármacos, que é totalmente reversível com a reidratação. Os pulmões são importantes para a excreção de fármacos voláteis. Em consequência da redução da capacidade respiratória (Figura 60-1) e da incidência aumentada de doença pulmonar ativa no indivíduo idoso, o uso de anestesia por via inalatória é menos comum, sendo mais frequente o uso de agentes parenterais nesse grupo etário. (Ver Capítulo 25.)

Alterações farmacodinâmicas Durante muito tempo, acreditou-se que os pacientes geriátricos fossem muito mais “sensíveis” à ação de diversos fármacos, implicando uma alteração na interação farmacodinâmica dos fármacos com seus receptores. Hoje, sabe-se que muitas – e talvez a maioria – dessas mudanças aparentes resultam da alteração da farmacocinética ou de uma diminuição das respostas homeostáticas. Estudos clínicos efetuados sustentaram a ideia de que o indivíduo idoso é mais sensível a alguns sedativo-hipnóticos e analgésicos. Além disso, existem alguns dados de estudos em animais que sugerem a ocorrência de verdadeiras alterações relacionadas à idade nas características ou no número de alguns receptores. Os estudos mais extensos sugerem uma redução da responsividade a agonistas dos receptores β-adrenérgicos. Outros exemplos são discutidos adiante. Certos mecanismos de controle homeostático parecem estar atenuados no indivíduo idoso. Como as respostas homeostáticas constituem, com frequência, componentes importantes da resposta global a determinado fármaco, essas alterações fisiológicas podem modificar o padrão ou a intensidade da resposta aos fármacos. No sistema cardiovascular, o aumento do débito cardíaco necessário em razão de um exercício físico leve ou moderado é suprido de forma adequada até pelo menos 75 anos (nos indivíduos sem doença cardíaca evidente); todavia, o aumento resulta principalmente do acréscimo do volume sistólico no idoso, e não de taquicardia, como ocorre nos adultos jovens. A pressão arterial média aumenta com a idade (na maioria dos países ocidentais), porém a incidência de hipotensão ortostática sintomática também aumenta acentuadamente. Assim, é importante avaliar a possibilidade de hipotensão ortostática em cada consulta. De modo semelhante, o nível médio de glicemia pós-prandial em duas horas aumenta em cerca de 1 mg/dL a cada ano acima dos 50 anos. A regulação da temperatura também está comprometida, e a hipotermia é pouco tolerada pelo indivíduo idoso.

Alterações no comportamento e no estilo de vida O processo de envelhecimento é acompanhado por importantes mudanças nas condições de vida diária, o que exerce um

CAPÍTuLo 60 Farmacologia geriátrica

impacto sobre a saúde. Algumas delas (p. ex., esquecer de tomar os comprimidos) resultam de alterações cognitivas associadas a alguma patologia vascular ou outra doença. Uma das alterações mais importantes é a perda do cônjuge. Outras mudanças decorrem de problemas econômicos relacionados com uma acentuada redução da renda e, possivelmente, a um aumento dos gastos em consequência da doença.

„ PrinciPAis gruPos de fármAcos fármAcos com AçÃo no sistemA nerVoso centrAl sedativos-hipnóticos As meias-vidas de muitos benzodiazepínicos e barbitúricos aumentam de 50 a 150% entre 30 e 70 anos. Grande parte dessa alteração surge durante a década dos 60 anos. No caso de alguns benzodiazepínicos, tanto a molécula original como seus metabólitos (produzidos no fígado) são farmacologicamente ativos (ver Capítulo 22). O declínio da função renal relacionado com a idade e a presença de doença hepática contribuem para a redução da eliminação desses compostos. Além disso, foi relatado um aumento do volume de distribuição para alguns desses fármacos. O lorazepam e o oxazepam podem ser menos afetados por essas alterações do que os outros benzodiazepínicos. Além desses fatores farmacocinéticos, acredita-se, de modo geral, que o indivíduo idoso também mostre uma sensibilidade mais variável aos agentes sedativos-hipnóticos em uma base farmacodinâmica. Entre os efeitos tóxicos desses fármacos, a ataxia e outros distúrbios da estabilidade levam a um aumento no número de quedas e fraturas.

Analgésicos Os analgésicos opioides exibem alterações variáveis com a idade em sua farmacocinética. Todavia, os indivíduos idosos são, com frequência, acentuadamente mais sensíveis aos efeitos respiratórios desses fármacos, devido às alterações da função respiratória relacionadas com a idade. Por conseguinte, esse grupo de fármacos deve ser utilizado com cautela, até que se tenha avaliado a sensibilidade particular do paciente, estabelecendo-se, então, a dose apropriada para obter o efeito integral do fármaco. Infelizmente, os estudos realizados mostram que os opioides são consistentemente utilizados de modo insuficiente nos pacientes que necessitam de analgésicos fortes para afecções dolorosas e crônicas, como o câncer. Não existe qualquer justificativa para a utilização insuficiente desses fármacos, particularmente nos cuidados de indivíduos idosos, e dispõe-se de planos satisfatórios de controle da dor (ver Morrison, 2006; Rabow, 2011).

Fármacos antipsicóticos e antidepressivos Os fármacos antipsicóticos tradicionais (fenotiazinas e haloperidol) têm sido intensamente utilizados (e, provavelmente, de modo incorreto) no tratamento de uma variedade de doenças psiquiátricas no idoso. Não há dúvida de que esses fármacos sejam úteis no tratamento da esquizofrenia na idade avançada, sendo também eficazes no tratamento de alguns sintomas associados ao delírio, à demência, à agitação e à agressividade, bem como a uma síndrome paranoide que ocorre em alguns

1027

pacientes geriátricos (ver Capítulo 29). Todavia, não são totalmente satisfatórios nessas condições geriátricas, e a dose não deve ser aumentada com base na suposição de que seja possível obter um controle completo. Não há provas de que esses fármacos tenham qualquer efeito benéfico na doença de Alzheimer, e, teoricamente, pode-se esperar que os efeitos antimuscarínicos das fenotiazinas agravem o comprometimento da memória e a disfunção intelectual (ver adiante). Grande parte da melhora aparente observada em pacientes agitados e agressivos pode refletir simplesmente os efeitos sedativos dos fármacos. Quando se deseja utilizar um sedativo antipsicótico, é apropriado administrar uma fenotiazina, como a tioridazina. Se houver necessidade de evitar sedação, o haloperidol ou um antipsicótico atípico são mais apropriados. Entretanto, o haloperidol apresenta maior toxicidade extrapiramidal, de modo que seu uso deve ser evitado em pacientes com doença extrapiramidal preexistente. As fenotiazinas, particularmente os fármacos mais antigos, como a clorpromazina, costumam induzir hipotensão ortostática, em virtude de seus efeitos de bloqueio dos receptores α-adrenérgicos. Esses efeitos são ainda mais prováveis no indivíduo idoso. A dose inicial desses fármacos em geral deve corresponder a uma fração daquela utilizada em adultos jovens. Os agentes antipsicóticos atípicos (clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, aripiprazol) não parecem ser significativamente superiores aos agentes tradicionais, embora tenham menos efeitos colaterais autônomos. As evidências que sustentam os benefícios da olanzapina são ligeiramente mais fortes do que as dos outros agentes atípicos. Com frequência, utiliza-se o lítio no tratamento da mania do indivíduo idoso. Como esse fármaco é depurado pelos rins, é preciso efetuar um ajuste apropriado das doses, devendo-se monitorar os níveis sanguíneos. O uso concomitante de diuréticos tiazídicos diminui a depuração do lítio e deve ser acompanhado de uma redução adicional da dose e determinação mais frequente dos níveis sanguíneos de lítio. Acredita-se que a depressão psiquiátrica seja subdiagnosticada e tratada de modo insuficiente no idoso. A incidência de suicídio no grupo etário acima de 65 anos (duas vezes maior que a média nacional) sustenta esse ponto de vista. Infelizmente, a apatia, a prostração afetiva e o isolamento social da depressão maior podem ser confundidos com a demência senil. As evidências clínicas sugerem que os indivíduos idosos sejam tão responsivos aos antidepressivos (de todos os tipos) quanto os pacientes mais jovens, porém têm mais tendência a sofrer efeitos tóxicos. Esse fator, juntamente com a diminuição da depuração de alguns desses fármacos, ressalta a importância de uma dosagem cuidadosa e de uma atenção estrita ao aparecimento de efeitos tóxicos. Algumas autoridades preferem os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) aos antidepressivos tricíclicos, visto que os ISRS apresentam menos efeitos adversos autônomos. Se houver necessidade de utilizar um antidepressivo tricíclico, deve-se escolher um fármaco com efeitos antimuscarínicos reduzidos, como a nortriptilina ou a desipramina (ver Tabela 30-2).

Fármacos usados na doença de Alzheimer A doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se por comprometimento progressivo da memória, demência, disfunção cognitiva e pode levar a um estado completamente vegetativo, resultando em ruptura socioeconômica maciça e morte precoce. A prevalência aumenta com a idade pode alcançar 20% em indivíduos com mais de 85 anos. O custo anual da demência nos Estados Unidos foi estimado em 150 a 215 bilhões de dólares por ano.

1028

seÇÃo X

Tópicos especiais

Micróglia

Neurônio Aβ

Núcleo

ApoE4 Oligômeros

Mitocôndria

Moléculas de sinalização

E4 truncada Sinapse prejudicada

Neurito

Tau

Placa amiloide

Emaranhados neurofibrilares

FiGurA 60-2 Alguns processos envolvidos na doença de Alzheimer. A partir da esquerda: disfunção mitocondrial, envolvendo, possivelmente, a utilização da glicose; síntese da proteína tau e agregação em emaranhados filamentosos; síntese de amiloide beta (Aβ) e secreção no espaço extracelular, onde pode interferir na sinalização sináptica, acumulando-se em placas. (Reproduzida, com autorização, de Roberson ED, Mucke L: 100 years and counting: Prospects for defeating Alzheimer’s disease. Science 2006;314:781. Reimpressa com autorização de AAAS.)

Foram identificadas as formas familiar e esporádica. O início precoce da doença de Alzheimer está associado a vários defeitos gênicos, incluindo trissomia do 21 (cromossomo 21), uma mutação do gene da presenilina-1 no cromossomo 14 e um alelo anormal, ε4, para a proteína associada a lipídeos, ApoE, no cromossomo 19. Diferentemente das formas comuns (ApoE ε2 e ε3), a forma ε4 correlaciona-se fortemente com a formação de depósitos amiloides β (ver adiante). As alterações observadas consistem em aumento dos depósitos do peptídeo amiloide beta (Aβ) no córtex cerebral, que finalmente leva à formação de placas extracelulares e lesões vasculares cerebrais, bem como emaranhados fibrilares interneuronais compostos de proteína tau (Figura 60-2). Ocorre perda progressiva dos neurônios, particularmente dos neurônios colinérgicos, bem como adelgaçamento do córtex. A perda dos neurônios colinérgicos resulta em diminuição acentuada da colina acetiltransferase e de outros marcadores da atividade colinérgica. Com frequência, os pacientes com doença de Alzheimer mostram-se extremamente sensíveis aos efeitos tóxicos de fármacos com efeitos antimuscarínicos sobre o sistema nervoso central. Há também algumas evidências implicando uma excitação excessiva pelo glutamato como fator que contribui para a morte neuronal. Além disso, anormalidades da função mitocondrial também podem contribuir para a morte neuronal. Muitos métodos de tratamento da doença de Alzheimer têm sido explorados (Tabela 60-3). A maior parte das atenções tem sido concentrada nos fármacos colinomiméticos, devido à evidência de perda dos neurônios colinérgicos. Foi sugerido que a inibição da monoaminoxidase (MAO) tipo B com selegilina (l-deprenil) possui alguns efeitos benéficos. Dispõe-se de um fármaco que inibe os receptores de N-metil-d-aspartato

(NMDA) glutamato (ver adiante), e as “ampacinas”, substâncias que facilitam a atividade sináptica nos receptores AMPA de glutamato, estão em fase de estudo intenso. Algumas evidências sugerem que as estatinas que reduzem os lipídeos exerçam um efeito benéfico. Em um estudo preliminar, foi relatado que a rosiglitazona, um agente PPAR-γ (receptor γ ativado por proliferador peroxissômico, de peroxisome proliferator-activated receptor-γ), apresenta efeitos benéficos. Infelizmente, esse fármaco pode estar associado a um aumento do risco cardiovascular, e o seu uso foi restrito (ver Capítulo 41). Os denominados vasodilatadores cerebrais não são eficazes. A tacrina (tetra-hidroaminoacridina, THA), um inibidor da colinesterase de ação longa e modulador muscarínico, foi o primeiro fármaco a apresentar um efeito benéfico na doença de Alzheimer. Em virtude de sua hepatotoxicidade, a tacrina foi substituída, na clínica, por inibidores da colinesterase mais recentes: donepezila, rivastigmina e galantamina. Esses fármacos, que são ativos por via oral, apresentam penetração adequada no SNC e são muito menos tóxicos do que a tacrina. Embora as evidências do benefício dos inibidores da colinesterase (e memantina; ver adiante) sejam estatisticamente significativas, o grau de benefício é modesto e não impede a evolução da doença. Os inibidores da colinesterase produzem efeitos colaterais significativos, como náuseas, vômitos e outros efeitos colinomiméticos periféricos. Esses fármacos devem ser utilizados com cautela em pacientes em uso de outros fármacos que inibem as enzimas do citocromo P450 (p. ex., cetoconazol, quinidina; ver Capítulo 4). As preparações disponíveis estão relacionadas no Capítulo 7. Foi postulado que a ativação excitotóxica da transmissão do glutamato por intermédio dos receptores NMDA contribui para a fisiopatologia da doença de Alzheimer. A memantina

CAPÍTuLo 60 Farmacologia geriátrica

TABeLA 60-3 Algumas estratégias potenciais para a prevenção ou o tratamento da doença de Alzheimer Terapia

Comentário

Inibidores da colinesterase

Aumento da atividade colinérgica; quatro fármacos aprovados

Antagonistas do N-metilglutamato

Inibição da excitotoxicidade do glutamato; um fármaco aprovado

Modificadores da utilização da glicose

Agonistas do PPAR- γ

Fármacos antilipídeos

Estatinas (uso não indicado na bula)

Receptor de retinoide X

Redução transitória do bexaroteno Aβ em camundongos

Anti-inflamatórios não esteroides

Resultados decepcionantes com inibidores da cicloxigenase (COX)-2, porém o interesse continua

Vacinas antiamiloides

Em fase de estudo clínico

Anticorpos antiamiloides

O bapineuzumabe e o solanezumabe não tiveram sucesso em ensaios clínicos, porém modificaram a cinética Aβ; o tratamento deve ser iniciado antes do aparecimento dos sintomas?

Inibidores da síntese de Aβ

Estudos de moduladores da γ-secretase em andamento

Estabilizadores dos microtúbulos

Fármacos que inibem a desmontagem dos microtúbulos, reduzem o acúmulo de emaranhados da proteína tau em camundongos

Anticorpos anticitocinas

Anticorpos anti-IL-12 e 23 reverteram o declínio cognitivo e o acúmulo de Aβ relacionados com a idade em camundongos

Antioxidantes

Resultados decepcionantes

Fator de crescimento dos nervos

Um estudo clínico de porte muito pequeno

Inibidor da PERK GSK2606414

Estudo preliminar em camundongos

D-aspartato

Aβ, amiloide beta; IL, interleucina; PERK, ER cinase semelhante à proteína-cinase RNA; PPAR-γ, receptor gama ativado por proliferador peroxissômico.

liga-se aos canais dos receptores NMDA de modo dependente do uso e produz um bloqueio não competitivo. Sua eficácia modesta na doença de Alzheimer assemelha-se àquela dos inibidores da colinesterase ou pode ser até menor. Entretanto, esse fármaco pode ser mais bem tolerado e menos tóxico do que os inibidores da colinesterase. A terapia de combinação com memantina e um dos inibidores da colinesterase produziu resultados mistos. A memantina está disponível em comprimidos de 5 e 10 mg. Pesquisas recentes focalizaram o amiloide beta, uma vez que as placas características são constituídas principalmente desse peptídeo. Infelizmente, dois anticorpos antiamiloide, o solanezumabe e o bapineuzumabe, não produziram nenhuma melhora da cognição e tampouco retardaram a progressão em ensaios clínicos de fase 2 recentes. Outro estudo sugere que o acúmulo de emaranhados filamentosos de proteína tau constitui um componente de importância crítica da lesão neuronal na doença de Alzheimer e em vários outros distúrbios neurodegenerativos. O acúmulo da proteína tau parece estar associado a uma dissociação dos microtúbulos nos neurônios, o que estimulou o interesse por fármacos capazes de inibir a desmontagem dos microtúbulos, como a epotilona-D.

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fármAcos cArdioVAsculAres Fármacos anti-hipertensivos A pressão arterial, particularmente a pressão sistólica, aumenta com a idade nos países ocidentais e na maioria das culturas nas quais a ingestão de sal é elevada. Nas mulheres, o aumento observado é mais pronunciado depois dos 50 anos. Embora algumas vezes ignorada no passado, a maioria dos médicos hoje acredita que a hipertensão deva ser tratada no indivíduo idoso. Os princípios básicos do tratamento não diferem no grupo etário geriátrico daqueles descritos no Capítulo 11; todavia, devem-se tomar as precauções habituais em relação à farmacocinética alterada e aos mecanismos compensatórios atenuados. Em virtude de sua segurança, convém estimular o tratamento não farmacológico (redução do peso corporal nos indivíduos obesos e restrição de sal). Os tiazídicos constituem uma primeira etapa razoável no tratamento farmacológico. A hipopotassemia, a hiperglicemia e a hiperuricemia causadas por esses agentes são mais relevantes nos idosos, devido à maior incidência de arritmias, diabetes tipo 2 e gota nesses pacientes. Por conseguinte, é importante utilizar doses baixas de agentes anti-hipertensivos – em vez de doses máximas de diuréticos. Os bloqueadores dos canais de cálcio mostram-se efetivos e seguros quando titulados para a resposta apropriada, e são particularmente úteis para pacientes que também apresentam angina aterosclerótica (ver Capítulo 12). Os β-bloqueadores são potencialmente perigosos para pacientes com doença obstrutiva das vias respiratórias e são considerados menos úteis do que os bloqueadores dos canais de cálcio em pacientes com idade mais avançada, a não ser que tenham insuficiência cardíaca. Os inibidores da enzima conversora de angiotensina também são considerados menos úteis no idoso, a menos que se verifique a presença de insuficiência cardíaca ou diabetes. Raras vezes há necessidade de fármacos mais potentes, como o minoxidil. Todo paciente em uso de fármacos anti-hipertensivos deve ser submetido a uma avaliação regular à procura de hipotensão ortostática, devido ao risco de isquemia cerebral e quedas.

Fármacos inotrópicos positivos A insuficiência cardíaca é uma doença comum e particularmente letal no indivíduo idoso. O medo dessa afecção é uma das razões pelas quais os médicos usam os glicosídeos cardíacos em excesso nesse grupo etário. Os efeitos tóxicos da digoxina são perigosos na população geriátrica, visto que o indivíduo idoso é mais suscetível a arritmias. A depuração da digoxina em geral está diminuída no grupo etário mais avançado, e, enquanto o volume de distribuição com frequência também está reduzido, a meia-vida desse fármaco pode aumentar em 50% ou mais. Como o fármaco é depurado, em sua maior parte, pelos rins, é preciso considerar o estado da função renal quando se planeja um esquema de dosagem. Não há evidências de que ocorra qualquer aumento da sensibilidade farmacodinâmica aos efeitos terapêuticos dos glicosídeos cardíacos; de fato, estudos realizados em animais sugerem uma possível diminuição da sensibilidade terapêutica. Por outro lado, é provável ocorrer um aumento da sensibilidade às ações tóxicas arritmogênicas. A hipopotassemia, a hipomagnesemia, a hipoxemia (em decorrência de doença pulmonar) e a aterosclerose coronariana contribuem para a elevada incidência de arritmias induzidas por digitálicos em pacientes geriátricos. Os efeitos tóxicos menos comuns dos digitálicos, como delírio, alterações visuais e anormalidades endócrinas (ver Capítulo 13), também ocorrem com mais frequência nos indivíduos idosos do que nos pacientes mais jovens.

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seÇÃo X

Tópicos especiais

Fármacos antiarrítmicos O tratamento das arritmias no paciente idoso representa um desafio particular, devido à falta de uma boa reserva hemodinâmica, à frequência de distúrbios eletrolíticos e à elevada prevalência de doença coronariana. As depurações da quinidina e da procainamida diminuem, e suas meias-vidas aumentam com a idade do paciente. A disopiramida deve ser evitada na população geriátrica, visto que seus principais efeitos tóxicos – ação antimuscarínica, resultando em problemas de micção nos homens, e efeitos cardíacos inotrópicos negativos, com consequente desenvolvimento de insuficiência cardíaca – são indesejáveis nesses pacientes. A depuração da lidocaína parece ser pouco alterada; todavia, a meia-vida do fármaco está aumentada no indivíduo idoso. Embora essa observação implique um aumento do volume de distribuição, foi recomendada uma redução da dose de ataque desse fármaco para pacientes geriátricos, em virtude de sua maior sensibilidade aos efeitos tóxicos do fármaco. Evidências recentes indicam que muitos pacientes com fibrilação atrial – uma arritmia muito comum no indivíduo idoso – respondem igualmente ao simples controle da frequência ventricular e à conversão para um ritmo sinusal normal. É necessário tomar medidas (como o uso de anticoagulantes) para reduzir o risco de tromboembolia na fibrilação atrial crônica.

terAPiA AntimicrobiAnA Diversas alterações relacionadas com a idade contribuem para a elevada incidência de infecções em pacientes geriátricos. Parece haver uma redução das defesas do hospedeiro no indivíduo idoso, manifestada por um aumento tanto das infecções graves como do câncer. Isso pode refletir uma alteração da função dos linfócitos T. Nos pulmões, a redução da depuração mucociliar dependente da idade e do tabagismo aumenta, de forma significativa, a suscetibilidade à infecção. No sistema urinário, a incidência de infecção grave é acentuadamente aumentada pela retenção urinária e pelo uso de cateterização nos homens. As vacinações preventivas devem ser mantidas: a vacina contra influenza deve ser administrada anualmente, o toxoide tetânico a cada 10 anos, e as vacinas pneumocócica e contra herpes-zóster uma vez. Desde 1940, os agentes antimicrobianos têm contribuído mais do que qualquer outro grupo de fármacos para o prolongamento da vida, devido a sua capacidade de compensar, em certo grau, essa deterioração das defesas naturais. Os princípios básicos do tratamento do paciente idoso com esses fármacos não diferem daqueles aplicados a pacientes mais jovens e foram descritos no Capítulo 51. As principais alterações farmacocinéticas relacionam-se com a diminuição da função renal; como os antibióticos β lactâmicos, os aminoglicosídeos e as fluoroquinolonas são excretados, em sua maioria, por essa via, pode-se esperar a ocorrência de alterações importantes na meia-vida desses fármacos. Esse aspecto é bastante importante no caso dos aminoglicosídeos, visto que provocam, nos rins e em outros órgãos, toxicidade que depende da concentração e do tempo. Ocorre um aumento de mais de duas vezes nas meias-vidas da gentamicina, da canamicina e da netilmicina. O aumento pode ser menos acentuado no caso da tobramicina.

fármAcos Anti-inflAmAtórios A osteoartrite é uma doença muito comum nos idosos. A artrite reumatoide é um problema menos exclusivamente geriátrico,

porém a mesma terapia farmacológica é em geral utilizada em ambos os tipos de doença. Os princípios básicos e as propriedades dos fármacos anti-inflamatórios descritos no Capítulo 36 aplicam-se aqui. Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINE) devem ser utilizados com cuidado especial em pacientes geriátricos, visto que provocam efeitos tóxicos aos quais o paciente idoso é muito suscetível. No caso do ácido acetilsalicílico, os efeitos mais importantes consistem em irritação e sangramento gastrintestinais. No caso dos AINE mais recentes, o problema mais importante consiste em lesão renal, que pode ser irreversível. Como sua depuração é efetuada principalmente pelos rins, esses fármacos acumulam-se de modo mais rápido no paciente geriátrico e, sobretudo, no paciente cuja função renal já esteja comprometida além da faixa média para sua idade. Um círculo vicioso é estabelecido com facilidade, no qual o acúmulo de AINE provoca mais lesão renal, que, por sua vez, causa maior acúmulo. Não há evidências de que os AINE cicloxigenase (COX)-2 seletivos sejam mais seguros em relação à função renal. Os pacientes idosos aos quais são administradas altas doses de qualquer AINE devem ser cuidadosamente monitorados quanto a alterações da função renal. Os corticosteroides são bastante úteis em pacientes idosos que não podem tolerar doses integrais de AINE. Todavia, provocam, de forma consistente, um aumento da osteoporose relacionado com a dose e a duração do tratamento, um efeito tóxico particularmente perigoso no indivíduo idoso. Não se sabe ao certo se esse efeito induzido pelo fármaco pode ser reduzido por um aumento no suprimento de cálcio e vitamina D, contudo parece prudente considerar o uso desses fármacos (e de bifosfonatos se já houver osteoporose), além de estimular a prática de exercícios frequentes em qualquer paciente em uso de corticosteroides.

fármAcos oftálmicos Fármacos usados no glaucoma O glaucoma é mais comum no idoso, porém seu tratamento não difere daquele do glaucoma de início mais precoce. O tratamento do glaucoma é discutido no Capítulo 10.

Degeneração macular A degeneração macular relacionada com a idade (DMRI) constitui a causa mais comum de cegueira no idoso nos países desenvolvidos. São reconhecidas duas formas de DMRI avançada: a forma “úmida” neovascular, que está associada à intrusão de novos vasos sanguíneos no espaço subretiniano, e uma forma “seca” mais comum, que não está associada a uma vascularização anormal. Embora se desconheça a causa da DMRI, o tabagismo constitui um fator de risco documentado, e acredita-se, há muito tempo, que o estresse oxidativo desempenhe uma função em sua etiologia. Com base nessa premissa, têm sido usados antioxidantes para prevenir ou retardar o início da DMRI. Dispõe-se de formulações orais comerciais de vitaminas C e E, β-caroteno, óxido de zinco e óxido cúprico. As evidências da eficácia desses antioxidantes são modestas ou inexistentes. Os fármacos orais nos estudos clínicos conduzidos incluem os carotenoides luteína e zeaxantina e os ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa n-3. Na DMRI avançada, o tratamento tem sido moderadamente bem-sucedido, porém apenas para a forma neovascular. Hoje, a DMRI neovascular é tratada com fototerapia com laser ou com anticorpos dirigidos contra o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, de vascular endothelial growth factor). Dispõe-se

CAPÍTuLo 60 Farmacologia geriátrica

de dois anticorpos: o bevacizumabe (uso sem indicação na bula) e o ranibizumabe, bem como o oligopeptídeo pegaptanibe. Os últimos dois fármacos estão aprovados para o tratamento da DMRI neovascular. Esses fármacos são injetados no humor vítreo para efeito local. O ranibizumabe é de custo extremamente elevado. Proteínas de fusão e agentes de RNA que se ligam ao VEGF estão em fase de estudo.

„ reAções medicAmentosAs AdVersAs no idoso A relação entre o número de fármacos administrados e a incidência de reações medicamentosas adversas já está bem documentada. Em instituições de assistência em longo prazo, em que uma alta porcentagem da população consiste em idosos, o número médio de prescrições por paciente varia de 6 a 8. Estudos realizados mostraram que a porcentagem de pacientes com reações adversas aumenta cerca de 10%, quando o paciente está tomando apenas um fármaco, para quase 100%, quando são utilizados 10 fármacos. Por conseguinte, pode-se esperar que cerca da metade dos pacientes em instituições de assistência em longo prazo irá apresentar reações adversas reconhecidas ou não reconhecidas em algum momento. Os pacientes que vivem em casa podem consultar vários médicos diferentes para condições distintas, acumulando múltiplas prescrições de fármacos com ações superpostas. Nesses pacientes, é conveniente efetuar um exame do “saco de compras”. Esse exame consiste em pedir ao paciente que leve ao consultório um saco contendo todas as medicações, suplementos, vitaminas, entre outros, que esteja tomando atualmente. Algumas prescrições estarão duplicadas, outras serão desnecessárias. O número total de medicações com frequência pode ser reduzido em 30 a 50%. A incidência global de reações medicamentosas em pacientes geriátricos é estimada em pelo menos duas vezes aquela observada na população mais jovem. Os motivos dessa incidência elevada incluem, sem dúvida, erros de prescrição por parte do médico e erros na utilização dos fármacos pelo paciente. Algumas vezes, ocorrem erros profissionais pelo fato de o médico não perceber a importância das alterações da farmacocinética e das doenças relacionadas com a idade. Alguns erros cometidos devem-se ao fato de o médico desconhecer os fármacos incompatíveis prescritos por outros profissionais para o mesmo paciente. Por exemplo, a cimetidina, um fármaco bloqueador H2 intensamente prescrito a indivíduos idosos (ou recomendado em sua forma de venda livre), produz uma incidência muito maior de efeitos adversos (p. ex., confusão, fala arrastada) na população geriátrica do que em pacientes mais jovens. Além disso, a cimetidina inibe o metabolismo hepático de muitos fármacos, incluindo fenitoína, varfarina, β-bloqueadores e outros fármacos. O paciente que esteve tomando um desses últimos fármacos sem qualquer efeito adverso pode desenvolver níveis sanguíneos acentuadamente elevados e toxicidade grave se a cimetidina for adicionada ao esquema sem qualquer ajuste na dosagem dos outros fármacos. Outros exemplos de fármacos que inibem as enzimas microssomais hepáticas e que resultam em reações adversas são fornecidos nos Capítulos 4 e 66. Os erros cometidos pelos pacientes podem resultar da não adesão ao tratamento por razões descritas adiante. Além disso, com frequência resultam do uso de fármacos de venda livre, que são tomados sem o conhecimento do médico. Conforme assinalado nos Capítulos 63 e 64, muitos fármacos de venda livre e fitoterápicos contêm “ingredientes ocultos” com efeitos

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farmacológicos potentes. Por exemplo, muitos anti-histamínicos exercem efeitos sedativos significativos e são inerentemente mais perigosos em pacientes com comprometimento da função cognitiva. De modo semelhante, sua ação antimuscarínica pode precipitar retenção urinária em homens idosos ou glaucoma em pacientes com ângulo estreito da câmara anterior. Se o paciente também estiver utilizando um inibidor do metabolismo, como a cimetidina, a probabilidade de uma reação adversa aumenta acentuadamente. O paciente em uso de fitoterápico contendo gingko tem mais tendência a apresentar sangramento se estiver tomando ácido acetilsalicílico em baixas doses.

„ AsPectos Práticos dA fArmAcologiA geriátricA A qualidade de vida dos pacientes idosos pode ser consideravelmente melhorada, e sua vida prolongada pelo uso inteligente dos fármacos. Entretanto, existem vários obstáculos práticos à adesão do paciente ao tratamento que devem ser identificados pelo médico. O preço dos fármacos pode representar um importante desestímulo para pacientes que recebem aposentadorias insuficientes e que não estão cobertos ou que estão inadequadamente cobertos pelo seguro-saúde. O médico que prescreve precisa conhecer o custo da prescrição e indicar tratamentos alternativos mais acessíveis. Por exemplo, o custo mensal do tratamento da artrite com AINE mais recentes pode ultrapassar 100 dólares, ao passo que o do ibuprofeno e do naproxeno genéricos, dois AINE mais antigos, porém igualmente eficazes, é de cerca de 20 dólares. A não adesão do paciente ao tratamento pode resultar de esquecimento ou de confusão, em particular quando existem várias prescrições e diferentes intervalos entre as doses. Uma pesquisa realizada em 1986 mostrou que a população acima de 65 anos foi responsável por 32% dos fármacos prescritos nos Estados Unidos, apesar de representar apenas 11 a 12% da população naquela época. Como as prescrições costumam ser feitas por diversos médicos diferentes, em geral não há qualquer empenho em planejar esquemas “integrados” utilizando fármacos com intervalos semelhantes entre as doses para as doenças que estão sendo tratadas. O paciente pode esquecer as instruções sobre a necessidade de completar o período estabelecido do tratamento quando um curso de fármacos anti-infecciosos está sendo administrado. O desaparecimento dos sintomas com frequência é considerado a melhor razão para suspender o fármaco, sobretudo se a prescrição for de alto custo. A não adesão ao tratamento também pode ser deliberada. A decisão de não tomar um fármaco pode basear-se em experiências anteriores. Pode haver excelentes motivos para essa não adesão “inteligente”, de modo que o médico deve procurar investigá-los. Esses esforços também podem melhorar a aceitação de esquemas de fármacos alternativos, visto que a participação do paciente nas decisões terapêuticas aumenta sua motivação. Alguns erros na administração de fármacos são causados por incapacidades físicas. A artrite, o tremor e os problemas visuais podem contribuir para esses erros. As medicações líquidas que precisam ser medidas com “colheres” são em geral inapropriadas para pacientes com qualquer tipo de tremor ou incapacidade motora. O uso de seringa para dosagem pode ser útil nesses casos. Devido à produção diminuída de saliva, os pacientes idosos costumam ter dificuldade em deglutir comprimidos grandes. Os frascos “à prova de crianças” frequentemente são “à prova de idosos” caso o paciente tenha artrite. Ocorrem

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Tópicos especiais

cataratas e degeneração macular em um grande número de pacientes com mais de 70 anos. Por conseguinte, as letras dos rótulos devem ser grandes o suficiente para que o paciente com visão reduzida possa ler, ou devem ser coloridas, caso o paciente possa enxergar, mas não consiga ler. Em virtude da audição diminuída, até mesmo as instruções cuidadosamente fornecidas sobre o uso dos medicamentos podem não ser compreendidas pelo paciente; pode ser útil fornecer instruções por escrito. O tratamento farmacológico tem um potencial considerável na produção de efeitos tanto úteis como prejudiciais ao paciente geriátrico. O equilíbrio pode ser direcionado para o caminho correto se forem seguidos alguns princípios: 1. Obter uma história medicamentosa cuidadosa. A doença a ser tratada pode ser induzida por fármacos, ou os fármacos em uso podem resultar em interações com os fármacos a serem prescritos. 2. Prescrever apenas para uma indicação específica e racional. Não prescrever omeprazol para “dispepsia”. Diretrizes especializadas são publicadas regularmente por organizações nacionais e websites, como www.uptodate.com. 3. Definir o objetivo do tratamento farmacológico. A seguir, iniciar com pequenas doses e titular para a resposta desejada. Aguardar pelo menos três meias-vidas (ajustadas para a idade) antes de aumentar a dose. Se não ocorrer a resposta esperada com a dose normal para adultos, verificar os níveis sanguíneos. Se não for observada a resposta esperada na presença de níveis sanguíneos apropriados, mudar para outro fármaco. 4. Manter um índice de suspeita elevado quanto a reações e interações medicamentosas. É preciso saber quais os outros fármacos que o paciente está tomando, incluindo aqueles de venda livre e fitoterápicos. 5. Simplificar o esquema o máximo possível. Quando são prescritos múltiplos fármacos, procurar utilizar aqueles que podem ser tomados no mesmo horário. Sempre que possível, reduzir o número de fármacos prescritos.

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o Esse paciente apresenta várias condições que necessitam de tratamento cuidadoso. A hipertensão é eminentemente tratável; as etapas descritas no Capítulo 11 são apropriadas e eficazes para o idoso, bem como para pacientes jovens. A educação do paciente é de suma importância para vencer sua relutância em tomar as medicações. A doença de Alzheimer pode responder temporariamente a um dos agentes anticolinesterásicos (donepezila, rivastigmina, ga-

lantamina). Como alternativa, pode-se tentar a memantina. Infelizmente, a degeneração macular relacionada com a idade (a causa mais provável das dificuldades visuais) não é facilmente tratada; entretanto, a variedade “úmida” (neovascular) pode responder de modo satisfatório a um dos fármacos disponíveis no momento (bevacizumabe, ranibizumabe, pegaptanibe). Todavia, essas terapias são de custo elevado.

C A P Í T U L O

Farmacologia dermatológica

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Dirk B. Robertson, MD, e Howard I. Maibach, MD

esTuDo De CAso Uma paciente de 22 anos apresenta queixa de agravamento de psoríase. Ela tem uma forte história familiar da doença e apresenta lesões no couro cabeludo e nos cotovelos há vários anos. Recentemente, notou novas lesões surgidas nos joelhos e nas solas dos pés. Ela vem usando

As doenças cutâneas representam oportunidades especiais para o médico clínico. Em particular, a administração por via tópica, é apropriada para as doenças de pele, embora alguns quadros dermatológicos respondam bem ou melhor à administração sistêmica. Os princípios farmacocinéticos gerais que norteiam o uso de fármacos aplicados à pele são os mesmos envolvidos com as outras vias de administração (ver Capítulos 1 e 3). Embora com frequência seja descrita como uma estrutura simples em três camadas, a pele forma uma série complexa de barreiras à difusão (Figura 61-1). A quantificação do fluxo de fármacos e seus veículos por essas barreiras constituem a base da análise farmacocinética que interessa à terapêutica dermatológica, e as técnicas para essas medições vêm se desenvolvendo com rapidez em número e em sensibilidade. Entre as principais variáveis que determinam a resposta aos fármacos aplicados à pele, estão as seguintes: 1. Variação regional na penetração do fármaco: Por exemplo, saco escrotal, face, axila e couro cabeludo são mais permeáveis do que o antebraço, por isso pode haver necessidade de menor quantidade de medicamento para se obter efeito equivalente. 2. Gradiente de concentração: Quanto maior for o gradiente de concentração, maior será a massa de fármaco transferida por unidade de tempo, exatamente como ocorre no processo de difusão por meio de outras barreiras (ver Capítulo 1). Assim, a resistência aos corticosteroides tópicos algumas vezes pode ser sobrepujada com o uso de maior concentração do fármaco. 3. Esquema de administração: Em razão de suas propriedades físicas, a pele age como um reservatório para muitos fármacos. Em consequência, a “meia-vida local” pode ser

um creme tópico de hidrocortisona de venda livre, mas o tratamento não está sendo eficaz. Que opções terapêuticas estão disponíveis para o tratamento dessa doença crônica?

suficientemente longa para permitir aplicação uma vez ao dia em casos de fármacos com meia-vida sistêmica curta. Por exemplo, em muitos quadros, a aplicação de corticosteroides uma vez ao dia parece tão eficaz quando diversas aplicações. 4. Veículo e oclusão: O uso de veículo apropriado maximiza a possibilidade do fármaco penetrar as camadas externas da pele. Além disso, por meio de suas propriedades físicas (ação de hidratação ou de ressecamento), os veículos podem ter, eles próprios, efeitos terapêuticos. A oclusão (aplicação de envoltório plástico para manter o fármaco e seu veículo em contato direto com a pele) é extremamente efetiva na maximização da eficácia.

„ reAções Aos medicAmentos dermAtológicos A pele reage a muitos medicamentos sistêmicos com uma grande variedade de respostas e sintomas. Além disso, alguns medicamentos dermatológicos causam, eles próprios, reações cutâneas. Os principais tipos de reação estão resumidos na Tabela 61-1.

„ Veículos dermAtológicos Os fármacos tópicos em geral são formados por ingredientes ativos incorporados a um veículo que facilita a aplicação na pele. As considerações mais importantes acerca da escolha do veículo incluem solubilidade do agente ativo no veículo; taxa de liberação do agente pelo veículo; capacidade do veículo de

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Tópicos especiais

Veículo Superfície da pele

Estrato córneo

Fármaco

O fármaco difunde-se pelo estrato córneo

Reservatório

Distribuição do fármaco no estrato espinhoso

Estrato espinhoso

Metabolizado? O fármaco se liga ao receptor

Distribuição do fármaco para a derme Zona da membrana basal

Metabolizado? O fármaco se liga ao receptor

Distribuição do fármaco no tecido subcutâneo

Gordura subcutânea

Absorção pela corrente sanguínea

FiGurA 61-1 Diagrama esquemático da absorção percutânea. (Redesenhada a partir de Orkin M, Maibach HI, Dahl MV: Dermatology. Appleton & Lange, 1991.) hidratar o estrato córneo, aumentando, assim, a penetração; estabilidade do agente terapêutico no veículo; interações químicas e físicas entre veículo, estrato córneo e agente ativo. Dependendo do veículo, as formulações dermatológicas podem ser classificadas em tinturas, curativos úmidos, loções, géis, aerossóis, pós, pastas, cremes, espumas e pomadas. A capacidade do veículo de retardar a evaporação da superfície da pele aumenta sequencialmente, sendo menor nas tinturas e nos curativos úmidos e maior nas pomadas. De modo geral, a inflamação aguda com secreção, vesículas e crostas é mais bem tratada com preparações que produzem ressecamento, como tinturas, curativos úmidos e loções, ao passo que a inflamação

crônica com xerose, descamação e liquenificação é mais bem tratada com preparações lubrificantes, como cremes e pomadas. Tinturas, loções, géis, espumas e aerossóis são convenientes para aplicação no couro cabeludo ou em outras regiões com pelos. Os cremes emulsificados evanescentes podem ser usados nas regiões intertriginosas sem causar maceração. Agentes emulsificadores asseguram formulações estáveis quando misturas de líquidos imiscíveis, como óleo e água, são combinados. Alguns pacientes desenvolvem irritação causada por esses agentes. A substituição por uma formulação que não os contenha ou a redução na sua concentração são medidas que talvez resolvam o problema.

CAPÍTuLo 61

TABeLA 61-1 reações cutâneas locais a medicações tópicas Tipo de reação

Mecanismo

Comentário

Irritação

Não alérgico

A reação local mais comum

Fotoirritação

Não alérgico

Fototoxicidade; geralmente requer exposição a UVA

Dermatite de contato alérgica

Alérgico

Hipersensibilidade tardia tipo IV

Dermatite de contato fotoalérgica

Alérgico

Hipersensibilidade tardia tipo IV; geralmente requer exposição a UVA

Urticária de contato imunológica

Alérgico

Hipersensibilidade imediata tipo I mediada por IgE; pode resultar em anafilaxia

Urticária de contato não imunológica

Não alérgico

Urticária de contato mais comum; ocorre sem sensibilização prévia

„ Agentes AntibActeriAnos

PrePArAÇÕes ANTiBACTeriANAs TÓPiCAs Os agentes antibacterianos tópicos podem ser úteis para prevenção de infecção em feridas limpas, no tratamento inicial de dermatoses e feridas infectadas, para redução da colonização das narinas por estafilococos, para desodorização das axilas e no controle da acne vulgar. A eficácia dos antibióticos nessas aplicações tópicas não é uniforme. A farmacologia geral dos fármacos antimicrobianos é discutida nos Capítulos 43 a 51. Alguns agentes tópicos contêm corticosteroides em adição ao antibiótico. Não há evidências convincentes de que os corticosteroides tópicos inibam o efeito antibacteriano dos antibióticos, quando ambos são incorporados na mesma formulação. No tratamento das dermatoses com infecção secundária, geralmente colonizadas por estreptococos, estafilococos ou ambos, a terapia combinada pode se provar superior ao tratamento apenas com corticosteroide. As associações combinando antibiótico e corticosteroide são úteis para o tratamento de dermatite das fraldas, otite externa e eczema com impetigo. A escolha de um antibiótico específico depende de diagnóstico e, quando indicado, de cultura in vitro e testes de sensibilidade de amostras clínicas. O patógeno isolado na maioria das dermatoses infectadas são os estreptococos β-hemolíticos do grupo A, o Staphilococcus aureus ou ambos. Os patógenos presentes nas feridas operatórias serão aqueles residentes no ambiente. As informações sobre os padrões regionais de resistência farmacológica são, portanto, importantes para a seleção do agente terapêutico. Formulações tópicas pré-embaladas contendo múltiplos antibióticos estão disponíveis em doses fixas bem acima do limiar terapêutico. Essas formulações oferecem vantagens, como eficácia nas infecções mistas, cobertura mais ampla para infecções causadas por patógenos indeterminados e retardo na resistência do microrganismo a qualquer componente isolado.

Farmacologia dermatológica

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bAcitrAcinA e grAmicidinA A bacitracina e a gramicidina são antibióticos peptídeos ativos contra microrganismos Gram-positivos, como estreptococos, pneumococos e estafilococos. Além disso, a maioria dos cocos anaeróbios, as neisserias, o bacilo do tétano e o bacilo da difteria são sensíveis. A bacitracina é formulada como pomada isoladamente ou em combinação com neomicina, polimixina B, ou ambas. O uso de bacitracina na região anterior das narinas pode reduzir temporariamente a colonização por estafilococos patogênicos. Com o uso prolongado, é possível que haja desenvolvimento de resistência microbiana. A síndrome da urticária de contato induzida por bacitracina, que inclui anafilaxia, ocorre raramente. A dermatite alérgica de contato ocorre com frequência, e a urticária de contato alérgica imunológica é rara. A bacitracina é mal absorvida pela pele; assim, é raro haver efeitos tóxicos sistêmicos. A gramicidina está disponível apenas para uso tópico, em combinação com outros antibióticos, como neomicina, polimixina, bacitracina e nistatina. A toxicidade sistêmica limita sua aplicação ao uso tópico. Em concentrações terapêuticas, a incidência de sensibilização após aplicação tópica é extremamente baixa.

muPirocinA A mupirocina (ácido pseudomônico A) não é estruturalmente relacionada com outros agentes antibacterianos tópicos disponíveis. A maioria das bactérias aeróbias Gram-positivas, inclusive o S. aureus resistente à meticilina (MRSA), é sensível à mupirocina (ver Capítulo 50). Esse fármaco é efetivo no tratamento do impetigo causado por S. aureus e por estreptococo β-hemolítico do grupo A. A aplicação intranasal de pomada de mupirocina para tratamento do estado de portador de S. aureus pode estar associada à irritação da mucosa causada pelo polietilenoglicol existente no veículo. Após aplicação tópica à pele intacta, a absorção sistêmica da mupirocina é desprezível.

retAPAmulinA A retapamulina é um derivado semissintético da pleromutilina eficaz no tratamento de infecção cutânea não complicada causada por estreptococo β-hemolítico do grupo A e por S. aureus, exceto o MRSA. O uso tópico de retapamulina em pomada a 1% está indicado em pacientes adultos ou pediátricos a partir dos 9 meses, para tratamento de impetigo. O esquema recomendado é de duas aplicações diárias durante 5 dias. A retapamulina é bem tolerada, com possibilidade apenas de irritação ocasional no local do tratamento. Até o momento, foram citados apenas quatro casos de dermatite de contato alérgica.

sulfAto de PolimixinA b A polimixina B é um peptídeo antibiótico efetivo contra microrganismos Gram-negativos, inclusive Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter e Klebsiella. Em sua maioria, as cepas de Proteus e Serratia são resistentes, assim como todos os Gram-positivos. As formulações tópicas podem ser feitas em solução ou pomada. Estão disponíveis diversas preparações

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Tópicos especiais

contendo associações de antibióticos incluindo polimixina B. É difícil obter concentrações séricas detectáveis a partir de aplicação tópica, mas a dose diária total aplicada à pele desnuda ou a feridas abertas não deve exceder 200 mg a fim de se reduzir a probabilidade de neurotoxicidade e nefrotoxicidade. É rara a ocorrência de dermatite de contato alérgica com o uso tópico de sulfato de polimixina B.

com queixas de queimação e sensação de picadas. As formulações em gel e loção à base de água são bem toleradas e têm menor probabilidade de causarem irritação. É raro haver dermatite de contato alérgica. A clindamicina também se encontra disponível em gel em associação fixa com peróxido de benzoíla e com tretinoína.

neomicinA e gentAmicinA

Nas preparações tópicas, utiliza-se eritromicina base, e não seus sais, para facilitar a penetração. O mecanismo de ação da eritromicina tópica na acne vulgar inflamatória é desconhecido, mas presume-se que esteja relacionado com seus efeitos inibitórios sobre o P. acnes. Uma das possíveis complicações do tratamento tópico é o desenvolvimento de cepas resistentes a antibióticos, inclusive de estafilococos. Se isso ocorrer em associação com infecção clínica, a eritromicina tópica deve ser suspensa e iniciado tratamento sistêmico apropriado. Entre as possíveis reações locais à solução de eritromicina estão sensação de ardência no momento da aplicação, ressecamento e irritação da pele. O gel com base em água resseca menos e é mais bem tolerado. É raro haver dermatite de contato alérgica. A eritromicina também encontra-se disponível em preparações com associação fixa com peróxido de benzoíla para tratamento tópico de acne vulgar.

Neomicina e gentamicina são antibióticos aminoglicosídeos ativos contra microrganismos Gram-negativos, inclusive E. coli, Proteus, Klebsiella e Enterobacter. A gentamicina geralmente apresenta maior atividade contra a P. aeruginosa do que a neomicina. A gentamicina também é mais ativa contra estafilococos e contra o estreptococo β-hemolítico do grupo A. Deve-se evitar o uso amplo de gentamicina tópica, especialmente no ambiente hospitalar, a fim de reduzir o surgimento de organismos resistentes. A neomicina está disponível em diversas formulações tópicas, tanto isoladamente como em associação com polimixina, bacitracina e outros antibióticos. Também está disponível em pó estéril para uso tópico. A gentamicina encontra-se disponível como pomada ou creme. Raramente, a aplicação tópica de neomicina resulta em concentrações séricas detectáveis. Entretanto, no caso da gentamicina, é possível haver concentração sérica entre 1 e 18 mcg/mL quando o fármaco é aplicado por meio de preparação miscível em água a grandes áreas de pele exposta, como ocorre em pacientes queimados. Ambos os fármacos são hidrossolúveis e excretados primariamente na urina. Nos pacientes com insuficiência renal, há acúmulo desses antibióticos, com possibilidade de haver nefrotoxicidade, neurotoxicidade e ototoxicidade. A neomicina com frequência causa dermatite de contato alérgica, particularmente se aplicada a dermatoses eczematosas ou se formulada em veículo oleoso. Quando ocorre sensibilização, é possível haver reação cruzada com estreptomicina, canamicina, paromomicina e gentamicina.

eritromicina

Metronidazol A aplicação tópica de metronidazol é eficaz no tratamento da rosácea. O mecanismo de ação é desconhecido, mas talvez esteja relacionado com seus efeitos inibitórios sobre o Demodex brevis; alternativamente, o fármaco talvez atue como agente anti-inflamatório por efeito direto sobre a função dos neutrófilos. O metronidazol oral mostrou-se carcinogênico em roedores e, portanto, não se recomenda seu uso tópico durante a gravidez nem em mães que estejam amamentando ou em crianças. Entre os efeitos adversos locais da formulação em gel à base de água estão ressecamento, queimação e ardência. As formulações que produzem menos ressecamento talvez sejam mais bem toleradas. Deve-se ter cautela ao se aplicar o metronidazol próximo dos olhos a fim de se evitar lacrimejamento excessivo.

Antibióticos tóPicos nA Acne

sulfacetamida sódica

Vários antibióticos sistêmicos tradicionalmente usados com sucesso no tratamento da acne vulgar mostraram-se eficazes quando aplicados topicamente. Atualmente, quatro desses antibióticos são usados: fosfato de clindamicina, eritromicina base, metronidazol e sulfacetamida. A efetividade do tratamento tópico é menor do que com o mesmo antibiótico por via sistêmica. Portanto, o tratamento tópico é indicado apenas para os casos leves a moderados de acne inflamatória.

A sulfacetamida está disponível para uso tópico isoladamente na forma de loção a 10% ou solução a 10%, e em várias formulações associadas a enxofre para tratamento de acne vulgar e rosácea. Acredita-se que o mecanismo de ação consista na inibição do P. acnes por competição inibitória para utilização do ácido p-aminobenzoico. Aproximadamente 4% da sulfacetamida aplicada topicamente é absorvida por via percutânea, e seu uso, portanto, está contraindicado nos pacientes com hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas.

Clindamicina

Dapsona

A clindamicina tem ação in vitro contra o Propionibacterium acnes; postulou-se que esse seria o mecanismo de sua ação benéfica no tratamento da acne. Aproximadamente 10% da dose aplicada é absorvida. Foram relatados casos raros de diarreia com sangue e colite pseudomembranosa após a aplicação tópica de clindamicina. A preparação em veículo hidroalcoólico e em espuma pode causar ressecamento e irritação da pele,

A dapsona para uso tópico está disponível em gel a 5% e é usada no tratamento da acne vulgar. O mecanismo de ação é desconhecido. O uso tópico em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) não causou hemólise clínica ou anemia clinicamente relevantes. Contudo, observou-se uma pequena redução na concentração de hemoglobina em pacientes com deficiência de G6PD, sugerindo hemólise leve.

CAPÍTuLo 61

Até o momento não houve relatos das reações adversas descritas no Capítulo 47 e relacionadas com o uso de dapsona por via oral com a dapsona aplicada topicamente. Entre os efeitos colaterais locais estão ressecamento leve, eritema, oleosidade e descamação da pele. A aplicação de gel de dapsona seguido por peróxido de benzoíla pode resultar em coloração amarelada temporária da pele e do cabelo.

„ Agentes Antifúngicos O tratamento das infecções fúngicas superficiais causadas por fungos dermatófitos pode ser realizado (1) com agentes antifúngicos tópicos, como clotrimazol, miconazol, cetoconazol, oxiconazol, sulconazol, sertaconazol, ciclopirox olamina, naftifina, terbinafina, butenafina, e tolnaftato; ou (2) com agentes administrados oralmente, ou seja, griseofulvina, terbinafina, fluconazol e itraconazol. Seus mecanismos de ação são descritos no Capítulo 48. As infecções superficiais causadas por espécies de Candida podem ser tratadas com aplicações tópicas de clotrimazol, miconazol, econazol, cetoconazol, oxiconazol, ciclopirox olamina, nistatina ou anfotericina B.

PrePArAÇÕes ANTiFÚNGiCAs TÓPiCAs deriVAdos Azólicos tóPicos Os imidazólicos tópicos, que atualmente incluem clotrimazol, econazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sulconazol e sertaconazol, possuem amplo espectro de ação contra dermatófitos (Epidermophyton, Microsporum e Tricophyton) e leveduras, inclusive Candida albicans e Pityrosporum orbiculare (ver Capítulo 48). O miconazol está disponível na forma de creme ou loção para aplicação tópica e de cremes ou supositórios vaginais para uso nas vulvovaginites causadas por C. albicans. O clotrimazol está disponível para aplicação tópica como creme ou loção e na forma de creme ou comprimidos vaginais para uso nos casos de vulvovaginites causadas por C. albicans. O econazol está disponível na forma de creme para uso tópico. O oxiconazol encontra-se na forma de creme e loção para uso tópico. O cetoconazol está disponível na forma de creme para tratamento tópico de dermatofitoses ou candidíase e de xampu ou espuma para tratamento de dermatite seborreica. O sulconazol encontra-se na forma de creme ou solução. O sertaconazol está disponível em creme. Combinações fixas de antifúngico tópico e corticosteroides foram introduzidas com vistas à melhoria sintomática mais rápida do que a alcançada com agente antifúngico isoladamente. O creme de clotrimazol-dipropionato de betametasona é uma dessas combinações. A aplicação uma ou duas vezes ao dia na região afetada geralmente resulta no desaparecimento da infecção superficial por dermatófito em 2 a 3 semanas, embora a medicação deva ser mantida até que se confirme a erradicação no organismo. A paroníquia e a candidíase intertriginosas podem ser tratadas efetivamente com qualquer um desses agentes quando aplicados 3 ou 4 vezes por dia. A dermatite seborreica deve ser tratada

Farmacologia dermatológica

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com aplicações de cetoconazol duas vezes ao dia até que se obtenha cura clínica. Reações adversas locais aos imidazólicos incluem ardência, prurido, eritema e irritação local. É raro haver dermatite de contato alérgica.

cicloPirox olAminA O ciclopirox olamina é um agente antifúngico sintético de amplo espectro com atividade inibitória contra dermatófitos, espécies de Candida e P. orbiculare. Esse agente parece inibir a recaptação de precursores da síntese de macromoléculas; provavelmente age na membrana celular do fungo. Estudos farmacocinéticos indicam que 1 a 2% da dose são absorvidos quando aplicado em solução sobre o dorso sob curativo oclusivo. O ciclopirox olamina está disponível em creme e loção a 1% para tratamento tópico de dermatomicose, candidíase e pitiríase versicolor. A incidência de reações adversas é baixa. Foram relatados prurido e agravamento de doença clínica. A possibilidade de ocorrer dermatite de contato alérgica é baixa. O ciclopirox olamina a 8% para uso tópico (em esmalte para unhas) foi aprovado para tratamento de onicomicose leve a moderada em mãos e pés. Embora bem tolerado e com efeitos colaterais mínimos, a taxa global de cura nos ensaios clínicos é inferior a 12%.

AlilAminAs: nAftifinA e terbinAfinA O cloridrato de naftifina e a terbinafina são alilaminas altamente ativas contra dermatófitos, mas menos ativas contra leveduras. A atividade antifúngica deriva da inibição seletiva da esqualeno-epoxidase, uma enzima-chave para a síntese de ergosterol (Figura 48-1). Estão disponíveis na forma de cremes a 1% e em outras formulações para tratamento tópico de dermatofitoses, com aplicação duas vezes ao dia. Entre as reações adversas estão irritação local, queimação e eritema. Deve-se evitar contato com mucosas.

butenAfinA O cloridrato de butenafina é uma benzilamina com estrutura relacionada com as alilaminas. Assim como ocorre com as alilaminas, a butenafina inibe a epoxidação do esqualeno, bloqueando, assim, a síntese de ergosterol, um componente essencial da membrana celular dos fungos. A butenafina está disponível em creme a 1% a ser aplicado uma vez ao dia para o tratamento de dermatofitoses superficiais.

tolnAftAto O tolnaftato é um antifúngico sintético efetivo topicamente para infecções por dermatófitos como Epidermophyton, Microsporum e Trichophyton. Também é efetivo contra P. orbiculare, mas não contra Candida. O tolnaftato está disponível em creme, solução, pó, ou pó aerossol para aplicação duas vezes ao dia nas regiões infectadas.

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Tópicos especiais

É comum haver recorrência após a suspensão do tratamento, e as infecções de palmas, solas e unhas geralmente não respondem ao tratamento apenas com tolnaftato. O pó e o pó aerossol podem ser usados cronicamente após tratamento inicial em pacientes suscetíveis a infecções por tinha. O tolnaftato em geral é bem tolerado e raramente causa irritação ou dermatite de contato alérgica.

nistAtinA e AnfotericinA b A nistatina e a anfotericina B são úteis para tratamento tópico de infecções por C. albicans, mas ineficazes contra dermatófitos. O uso de nistatina está limitado ao tratamento tópico de infecções cutâneas e da mucosa por Candida em razão do seu espectro de ação restrito e absorção desprezível pelo trato gastrintestinal quando administrada por via oral. A anfotericina B tem espectro de ação antifúngica mais amplo e pode ser usada por via intravenosa no tratamento de diversas micoses sistêmicas (ver Capítulo 48) e, em menor extensão, de infecções cutâneas por Candida. O esquema recomendado para as formulações tópicas de nistatina no tratamento da paroníquia por Candida e candidíase intertriginosa é a aplicação 2 a 3 vezes ao dia. A candidíase oral (sapinho) é tratada mantendo-se 5 mL de nistatina oral (2 mL em lactentes) na boca por vários minutos antes de ser engolida, quatro vezes ao dia. Uma forma alternativa de tratamento é manter um comprimido vaginal na boca até que esteja totalmente dissolvido, quatro vezes ao dia. Os casos recalcitrantes ou recorrentes de candidíase perianal, vaginal, vulvar e na região da fralda talvez respondam ao uso de nistatina oral, 0,5 a 1 milhão de unidades em adultos (100.000 unidades nas crianças) quatro vezes ao dia, além da terapia local. A candidíase vulvovaginal pode ser tratada com a inserção de um comprimido vaginal duas vezes ao dia durante 14 dias e, a seguir, uma vez à noite por mais 14 a 21 dias. A anfotericina B encontra-se disponível para uso tópico na forma de creme ou de loção. A posologia recomendada no tratamento de paroníquia por Candida e candidíase intertriginosa é uma aplicação 2 a 4 vezes ao dia na região afetada. Entre os efeitos adversos associados à administração oral de nistatina, estão náuseas leves, diarreia e, ocasionalmente, vômitos. A aplicação tópica não produz irritação, e a dermatite de contato alérgica é rara. A anfotericina B tópica é bem tolerada e apenas ocasionalmente causa irritação local. O fármaco pode causar manchas amareladas temporárias na pele, sobretudo quando usado na forma de creme.

AGeNTes ANTiFÚNGiCos orAis deriVAdos Azólicos Por ViA orAl Os derivados azólicos atualmente disponíveis para tratamento de infecções por Candida e dermatófitos por via oral são fluconazol e itraconazol. Conforme discutido no Capítulo 48, os derivados imidazólicos atuam alterando a permeabilidade da membrana celular das células sensíveis por meio de modificações na biossíntese de lipídeos, especialmente esteroides, na célula fúngica. O fluconazol e o itraconazol são efetivos no tratamento de infecções cutâneas por espécies de Epidermophyton, Microsporum

e Tricophyton, assim como de Candida. A pitiríase versicolor responde a cursos breves de azois por via oral. O fluconazol é bem absorvido após administração oral, com meia-vida plasmática de 30 horas. Considerando essa meia-vida longa, doses diárias de 100 mg serão suficientes no tratamento de candidíase cutâneo-mucosa; na infecção por dermatófitos, será suficiente a mesma dose em dias alternados. A meia-vida plasmática do itraconazol é semelhante à do fluconazol, e as concentrações terapêuticas são mantidas no estrato córneo por até 28 dias após o término do tratamento. O itraconazol é efetivo no tratamento de onicomicoses na dosagem de 200 mg por dia, a serem ingeridos com alimentos para assegurar absorção máxima, durante 3 meses consecutivos. Relatos recentes de insuficiência cardíaca em pacientes tratados com itraconazol em casos de onicomicose resultaram na recomendação de não se utilizar o medicamento para essa finalidade em pacientes com disfunção ventricular. Além disso, recomenda-se avaliação rotineira da função hepática de pacientes com onicomicose tratados com itraconazol. A administração de azois por via oral junto com midazolam ou triazolam resultou em aumento de sua concentração plasmática e possível potencialização e prolongamento dos seus efeitos hipnóticos e sedativos. Demonstrou-se que a administração junto com inibidores da HMG-CoA-redutase está associada a risco significativo de rabdomiólise. Consequentemente, a administração de azois por via oral junto com midazolam, triazolam ou inibidores da HMG-CoA está contraindicada.

griseofulVinA A griseofulvina por via oral é eficaz no tratamento de infecções pelos dermatófitos Epidermophyton, Microsporum e Tricophyton. Não é eficaz contra Candida e P. orbiculare. O mecanismo da ação antifúngica da griseofulvina não está totalmente esclarecido, mas o medicamento é ativo apenas contra células em crescimento. Após a administração oral de 1 g de griseofulvina micronizada, é possível detectar o fármaco no estrato córneo em 4 a 8 horas. A redução no tamanho da partícula do medicamento aumentou muito sua absorção. As formulações que contêm as menores partículas são rotuladas como “ultramicronizadas”. A griseofulvina ultramicronizada atinge níveis plasmáticos bioequivalentes com metade da dose do fármaco micronizado. Além disso, a solubilização da griseofulvina em polietilenoglicol aumenta ainda mais a absorção. A griseofulvina micronizada encontra-se disponível em comprimidos com 250 mg e 500 mg e na forma ultramicronizada em comprimidos de 125 mg, 165 mg, 250 mg e 330 mg, e cápsulas de 250 mg. A posologia comum em adultos da forma micronizada do fármaco é de 500 mg por dia, em dose única, ou em frações tomadas durante as refeições; ocasionalmente, indica-se 1 g/dia no tratamento de infecções recalcitrantes. A posologia pediátrica é 10 mg/kg de peso corporal/dia, em dose única, ou em frações tomadas durante as refeições. O medicamento está disponível em suspensão oral para uso pediátrico. A griseofulvina é mais eficaz no tratamento de infecções por tinha do couro cabeludo e da pele glabra (sem pelos). Em geral, as infecções do couro cabeludo respondem ao tratamento durante 4 a 6 semanas, e aquelas em pele glabra, 3 ou 4 semanas.

CAPÍTuLo 61

As infecções ungueais por dermatófitos respondem apenas à administração prolongada de griseofulvina. Nas unhas das mãos, é possível que haja resposta com 6 meses de tratamento, enquanto que as unhas dos pés são muito recalcitrantes, podendo haver necessidade de 8 a 18 meses de tratamento; observa-se recidiva quase invariavelmente. Entre os efeitos adversos observados com o uso de griseofulvina estão cefaleia, náuseas, vômitos, diarreia, fotossensibilização, neurite periférica e, ocasionalmente, confusão mental. A griseofulvina é derivada do bolor de Penicillium, podendo haver sensibilidade cruzada com a penicilina. Está contraindicada em pacientes com porfiria ou insuficiência hepática ou naqueles que tiveram reações de hipersensibilidade no passado. A segurança da utilização durante a gravidez não foi estabelecida. Houve relatos ocasionais de leucopenia e proteinúria. Portanto, os pacientes submetidos a tratamento em longo prazo devem ter suas funções renais e hepáticas avaliadas rotineiramente, assim como seu sistema hematopoietico. A atividade anticoagulante da cumarina pode ser alterada pela griseofulvina, havendo necessidade de ajuste da dose do anticoagulante.

terbinAfinA A terbinafina (descrita anteriormente) é muito eficaz quando administrada por via oral no tratamento de onicomicoses. A posologia recomendada por via oral é 250 mg diariamente durante 6 semanas em casos de infecções nas unhas das mãos, e durante 12 semanas para infecções nas unhas dos pés. Os pacientes tratados com terbinafina devem ser monitorados, realizando exames laboratoriais periódicos para se detectar disfunção hepática.

„ Agentes AntiVirAis tóPicos AcicloVir, VAlAcicloVir, PencicloVir e fAncicloVir Aciclovir, valaciclovir, penciclovir e fanciclovir são análogos sintéticos de guanina com ação inibitória contra membros da família do herpes-vírus, inclusive do herpes simples dos tipos 1 e 2. Seus mecanismos de ação, indicações e posologia no tratamento das infecções cutâneas foram discutidos no Capítulo 49. O aciclovir tópico está disponível em pomada a 5%; o penciclovir tópico, em creme a 1%, para tratamento de herpes simples labial recorrente em adultos imunocompetentes. As reações adversas locais ao aciclovir e ao penciclovir incluem prurido e dor leve com queimação ou ardência transitória.

„ imunomodulAdores imiquimode O imiquimode está disponível em creme a 5% para o tratamento de verrugas perianais e genitais em adultos, ceratose actínica da face e couro cabeludo e carcinoma basocelular comprovado por biópsia de tronco, pescoço e membros. Outro creme com

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concentração menor (3,75%) está disponível para tratamento de ceratose actínica de face e couro cabeludo. Acredita-se que o mecanismo de ação esteja relacionado com sua capacidade de estimular células mononucleares periféricas a liberar interferona α e de estimular os macrófagos a produzirem interleucinas 1, 6 e 8 e fator de necrose tumoral α (TNF-α). O imiquimode deve ser aplicado na verruga três vezes por semana e deixado sobre a pele por 6 a 10 horas antes de ser lavado com água e sabão neutro. O tratamento deve prosseguir até o desaparecimento total das verrugas, mas sem exceder 16 semanas. O tratamento recomendado para ceratose actínica consiste em aplicações duas vezes por semana de creme a 5% na região contígua ou aplicações noturnas do creme a 3,75%. O creme deve ser removido após aproximadamente 8 horas com água e sabão neutro. O tratamento de carcinomas basocelulares superficiais é feito com uma aplicação sobre o tumor 5 vezes por semana, incluindo margem de 1 cm na pele circundante, durante 6 semanas. A absorção percutânea é mínima, inferior a 0,9% após aplicação em dose única. Entre os efeitos adversos estão inflamação local, com prurido, eritema e erosão superficial.

tAcrolimo e Pimecrolimo O tacrolimo e o pimecrolimo são macrolídeos imunossupressores que se mostraram capazes de produzir benefícios significativos no tratamento de dermatite atópica. Ambos inibem a ativação de linfócitos T e previnem a liberação de citocinas e mediadores inflamatórios por mastócitos após estimulação in vitro com complexos de antígeno IgE. O tacrolimo encontra-se disponível na forma de pomada a 0,03 e 0,1%, e o pimecrolimo na forma de creme a 1%. Ambos são indicados em casos de dermatite atópica leve a moderada para tratamento em curto prazo ou intermitente em longo prazo. A pomada de tacrolimo a 0,03% e o creme de pimecrolimo a 1% estão aprovados para uso em crianças com mais de 2 anos, ao passo que todas as potências são aprovadas para uso em adultos. Para ambos os agentes, recomenda-se aplicações duas vezes ao dia na pele afetada até que se evidencie o desaparecimento da lesão. Nenhum dos dois medicamentos deve ser usado com curativo oclusivo. O efeito colateral mais comum para ambos é sensação de queimação na região tratada que melhora com o uso continuado. A FDA introduziu um alerta com tarja preta acerca da segurança do uso tópico em longo prazo do tacrolimo e do pimecrolimo em razão de dados sobre tumorigenicidade em animais.

„ ectoPArAsiticidAs PermetrinA A permetrina é tóxica para Pediculus humanus e Sarcoptes scabiei. Menos de 2% da dose aplicada é absorvida pela pele. Resíduos do fármaco persistem por até 10 dias após a aplicação. A resistência à permetrina tem aumentado. Recomenda-se a aplicação de creme de permetrina a 1% não diluído nas regiões afetadas por pediculose durante 10 minutos para só então se enxaguar com água morna. Para o tratamento de escabiose, recomenda-se a aplicação de creme a 5% ao corpo, do pescoço para baixo, a ser mantido por 8 a 14 horas e lavado

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Tópicos especiais

após esse período. Entre as reações adversas estão queimação, ardência e prurido transitórios. Há relato inadequadamente documentado de sensibilidade cruzada entre piretrinas e crisântemos.

esPinosAde A suspensão de espinosade foi aprovada para tratamento tópico da pediculose em pacientes com idade igual ou superior a 4 anos. O espinosade é tóxico para o P. humanus sem absorção considerável a partir da aplicação tópica. Recomenda-se que a suspensão a 0,9% seja aplicada aos cabelos e ao couro cabeludo por 10 minutos para então ser enxaguada. Pode-se repetir a aplicação uma semana depois caso sejam encontrados piolhos vivos.

iVermectinA A loção de ivermectina a 0,5% foi aprovada para tratamento de pediculose em pacientes com idade igual ou superior a 6 meses. A ivermectina é tóxica para o P. humanus, resultando em paralisia e morte do parasita. A loção deve ser aplicada aos cabelos e ao couro cabeludo e enxaguada após 10 minutos. A ivermectina é para ser usada em dose única e não deve ser repetida sem recomendação de profissional de saúde.

lindAno (hexAclorocicloexAno) O isômero gama do hexaclorocicloexano era comumente denominado hexacloreto de gama benzeno, um termo equivocado, considerando-se que o composto não contém anel benzeno. Em pesquisas sobre a absorção percutânea com solução de lindano em acetona, demonstrou-se que quase 10% da dose aplicada no antebraço é absorvida e depois excretada na urina ao longo de 5 dias. Após a absorção, o lindano concentra-se no tecido gorduroso, inclusive cerebral. O lindano está disponível na forma de xampu ou loção a 1%. Para o tratamento de pediculose do couro cabeludo ou pubiana, aplicam-se 30 mL do xampu ao cabelo seco no couro cabeludo ou aos pelos pubianos, deixando agir por 4 minutos antes do enxágue. Não há indicação para aplicação adicional a menos que haja piolhos vivos 1 semana após o tratamento. Neste caso, uma reaplicação talvez seja necessária. Preocupações recentes acerca da toxicidade do lindano alteraram as diretrizes de tratamento em casos de escabiose; as recomendações atuais são para uma aplicação em todo o corpo, do pescoço para baixo, deixando o medicamento agir por 8 a 12 horas para depois ser removido com água. Os pacientes devem receber nova aplicação apenas se forem identificados ácaros ativos e jamais antes de 1 semana após a aplicação inicial. Preocupações sobre toxicidade neural e hematológica resultaram em avisos de que o lindano deve ser usado com cautela em lactentes, crianças e gestantes. Nos Estados Unidos, a bula contida no medicamento recomenda que não seja usado em lactentes prematuros e em pacientes reconhecidamente com distúrbios convulsivos. É possível haver irritação local, e deve-se evitar contato com olhos e mucosas.

crotAmitonA A crotamitona, ou N-etil-o-crotonotoluidina, é um escabicida com algumas propriedades antipruriginosas. Seu mecanismo de ação não é conhecido. Pesquisas sobre absorção percutânea

revelaram níveis detectáveis de crotamitona na urina após uma única aplicação no antebraço. A crotamitona está disponível na forma de creme ou de loção a 10%. Para tratamento de escabiose, recomendam-se duas aplicações em todo o corpo a partir do queixo para baixo com intervalo de 24 horas, e banho de limpeza 48 horas após a última aplicação. A crotamitona é um agente eficaz que pode ser usado alternativamente ao lindano. É possível haver dermatite de contato e irritação primária, implicando suspensão do tratamento. Deve-se evitar aplicação à pele muito inflamada ou aos olhos ou, ainda, às mucosas.

enxofre O enxofre tem uma longa história de uso como escabicida. Embora não cause irritação, seu odor é desagradável, produz manchas e, portanto, é desagradável de usar. Foi substituído por escabicidas mais práticos e efetivos, mas se mantém como possível alternativa para ser usado em lactentes e gestantes. A formulação frequente é enxofre precipitado a 5% em vaselina.

mAlAtionA A malationa é um organofosforado inibidor da colinesterase, hidrolisado e inativado no plasma por carboxilesterases muito mais rapidamente em humanos do que em insetos, o que representa uma vantagem terapêutica no tratamento de pediculose (Capítulo 7). A malationa está disponível em loção a 0,5% que deve ser aplicada ao cabelo ainda seco e 4 a 6 horas depois o cabelo deve ser penteado para remoção de piolhos e lêndeas.

álcool benzílico O álcool benzílico está disponível na forma de loção a 5% para tratamento de pediculose do couro cabeludo em pacientes com mais de 6 anos. A loção deve ser aplicada ao cabelo seco e deixada por 10 minutos antes de ser retirada com água. Como o fármaco não é ovicida, o tratamento deve ser repetido após 1 semana. Há relatos de irritação nos olhos e dermatite de contato.

„ Agentes que AfetAm A PigmentAçÃo hidroquinonA, monobenzonA e mequinol Hidroquinona, monobenzona (éter monobenzílico de hidroquinona) e mequinol (éter monometílico de hidroquinona) são usados para reduzir a hiperpigmentação da pele. O uso tópico de hidroquinona e mequinol geralmente resulta em clareamento temporário, ao passo que a monobenzona produz despigmentação irreversível. O mecanismo de ação desses compostos parece estar relacionado com a inibição da enzima tirosinase, interferindo, assim, na biossíntese da melanina. Além disso, a monobenzona talvez seja tóxica aos melanócitos, resultando em perda permanente dessas células. Há algum grau de absorção percutânea desses compostos, considerando que a monobenzona

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pode causar hipopigmentação em locais distantes do ponto de aplicação. Tanto a hidroquinona como a monobenzona podem causar irritação local. É possível haver dermatite de contato alérgica com esses compostos. As associações combinando hidroquinona, acetonido de fluocinolona e ácido retinoico e mequinol e ácido retinoico são mais efetivas do que cada componente individualmente.

trioxissAleno e metoxissAleno Trioxissaleno e metoxissaleno são psoralenos usados para repigmentação das máculas despigmentadas do vitiligo. Com o desenvolvimento recente de lâmpadas fluorescentes ultravioletas de ondas longas e alta intensidade, a fotoquimioterapia com metoxissaleno oral para psoríase e com trioxissaleno por via oral para vitiligo passou a ser bastante investigada. Os psoralenos devem ser fotoativados por luz ultravioleta de comprimento de onda longo na faixa de 320 a 400 nm (ultravioleta A [UVA]) para que produzam efeitos benéficos. Os psoralenos se intercalam com o DNA e, após irradiação subsequente com UVA, formam-se adutos de ciclobutano com bases de pirimidina. Podem-se formar adutos monofuncionais ou bifuncionais, sendo que os últimos produzem ligações cruzadas entre os filamentos. Esses fotoprodutos de DNA podem inibir a síntese de DNA. Os principais riscos em longo prazo do uso da fototerapia com psoralenos são catarata e câncer de pele.

„ Protetores solAres Os medicamentos tópicos úteis para proteção contra raios solares contêm compostos químicos que absorvem luz ultravioleta, denominados filtros solares, ou materiais opacos, como o dióxido de titânio, que refletem a luz, denominados bloqueadores solares. As três classes de compostos químicos mais usados como filtro solar são o ácido p-aminobenzoico (PABA) e seus ésteres, as benzofenonas e os dibenzoilmetanos. A maioria das formulações de filtro solar é criada para absorver luz ultravioleta no espectro B (UVB) de comprimento de onda na faixa entre 280 a 320 nm, responsável pela maior parte dos eritemas e das queimaduras associados à exposição ao sol e ao bronzeamento. A exposição crônica à luz nesta faixa de ondas induz envelhecimento de pele e fotocarcinogênese. O ácido p-aminobenzoico e seus ésteres são os absorventes mais eficazes na região B disponíveis. O ultravioleta na faixa mais longa UVA, entre 320 a 400 nm, também está associado a fotoenvelhecimento e câncer. Entre as benzofenonas estão a oxibenzona, dioxibenzona e sulisobenzona. Esses compostos fornecem um espectro mais amplo de absorção entre 250 a 360 nm, mas sua efetividade na faixa do UVB é inferior à do PABA. Os dibenzoilmetanos absorvem comprimentos de onda no espectro do UVA, com absorção máxima em 360 nm. Entre os pacientes particularmente sensíveis ao espectro dos raios UVA estão aqueles com erupção polimorfa à luz, lúpus eritematoso cutâneo e fotossensibilidade induzida por fármaco. Nesses pacientes, os filtros solares contendo dibenzoilmetanos garantem melhor fotoproteção. O ecansule parece prover maior proteção contra UVA do que os dibenzoilmetanos e tem menor tendência à fotodegradação. O fator de proteção solar (FPS) de um determinado filtro solar é uma medida de sua efetividade na absorção de radiação

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ultravioleta eritrogênica. O fator é determinado medindo-se a dose mínima para produzir eritema com e sem o filtro solar em um grupo de indivíduos normais. O FPS é, então, fornecido pela razão entre a dose mínima para eritema com filtro solar e sem filtro solar. As normas recentemente atualizadas da FDA limitam o valor máximo para o FPS nos rótulos dos filtros solares a 50+, uma vez que os dados disponíveis são insuficientes para demonstrar que produtos com FPS acima de 50 produzam maior proteção aos usuários. Essas normas requerem que os filtros solares rotulados como de “amplo espectro” sejam aprovados em teste-padrão, comparando o grau de proteção contra radiação UVA em relação ao grau de proteção contra radiação UVB. Os filtros solares de amplo espectro com FPS 15 ou superior ajudam a proteger não apenas contra queimaduras de sol, mas também contra câncer de pele e fotoenvelhecimento precoce, quando utilizados de acordo com as instruções. Os filtros solares com FPS entre 2 e 14 só ajudam na prevenção de queimadura de sol. Além disso, os produtos que afirmem ser resistentes à água devem indicar se permanecem efetivos por 40 minutos ou por 80 minutos de natação ou de transpiração, com base em testes padronizados.

„ formulAções PArA Acne ácido retinoico e deriVAdos O ácido retinoico, também conhecido como tretinoína ou ácido all-trans-retinoico, é a forma ácida da vitamina A. É um produto efetivo para tratamento tópico da acne vulgar. Diversos análogos da vitamina A, como o ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína), mostraram-se efetivos em várias doenças dermatológicas quando administrados por via oral. O álcool da vitamina A é a forma fisiológica. O agente terapêutico tópico, ácido retinoico, é formado pela oxidação do grupo álcool, com todas as quatro ligações duplas na cadeia lateral na configuração trans, como mostrado a seguir. H3C

CH3

CH3

9

CH3 13

COOH

CH3 Ácido retinoico

O ácido retinoico é insolúvel em água, mas solúvel em muitos solventes orgânicos. Quando aplicado topicamente, o ácido retinoico permanece principalmente na epiderme, e menos de 10% é absorvido para a circulação. A pequena quantidade absorvida após aplicações tópicas é metabolizada no fígado e excretada na bile e na urina. O ácido retinoico produz diversos efeitos sobre os tecidos epiteliais. Estabiliza lisossomos, aumenta a atividade da ácido ribonucleico polimerase, aumenta os níveis de prostaglandina E2, AMPc e GMPc, e a incorporação de timidina ao DNA. Sua ação na acne foi atribuída à redução da coesão entre as células epidérmicas e ao aumento da renovação das células epidérmicas. Supõe-se que isso resulte em expulsão dos comedões abertos e em transformação de comedões fechados em abertos. O ácido retinoico tópico é inicialmente aplicado em concentração suficiente para induzir eritema e descamação leves.

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A concentração e a frequência de aplicações podem ser reduzidas se houver irritação excessiva. A aplicação tópica de ácido retinoico deve ser feita apenas sobre a pele seca, com cuidado para evitar contato com os ângulos do nariz, olhos, boca e membranas mucosas. Nas primeiras 4 a 6 semanas de tratamento, comedões anteriormente não evidentes podem surgir, dando a impressão de agravamento da acne. Contudo, mantido o tratamento, as lesões irão desaparecer e, em 8 a 12 semanas, chegar-se-á à melhoria clínica ideal. Para pacientes mais sensíveis há uma formulação de liberação controlada contendo microesferas de tretinoína liberando a medicação progressivamente. Os efeitos da tretinoína sobre ceratinização e descamação são benéficos para pacientes cuja pele apresente lesões causadas pela luz. O uso prolongado de tretinoína estimula a síntese do colágeno dérmico, formação de novos vasos sanguíneos e espessamento da epiderme, o que reduz rugas e linhas de expressão. Cremes hidratantes especialmente formulados a 0,05% são vendidos com esse objetivo. Os efeitos colaterais mais comuns do uso tópico do ácido retinoico são eritema e secura, que ocorrem nas primeiras semanas de uso, mas que se espera sejam resolvidos mantendo-se o tratamento. Estudos em animais sugerem que esse fármaco talvez aumente o potencial tumorigênico da radiação ultravioleta. Em razão disso, os pacientes em uso do ácido retinoico devem ser orientados a evitar ou reduzir a exposição ao sol e a utilizar filtro solar como proteção. É raro haver dermatite de contato produzida por ácido retinoico tópico. O adapaleno é um derivado do ácido naftoico que se parece com o ácido retinoico em estrutura e efeitos. Encontra-se disponível para aplicação diária na forma de gel, creme ou loção a 0,1% e gel a 0,3%. Diferentemente da tretinoína, o adapaleno é fotoquimicamente estável e apresenta pequena redução de eficácia quando usado em associação com peróxido de benzoíla. O adapaleno produz menos irritação do que a tretinoína e é mais eficaz em pacientes com acne vulgar leve a moderada. O adapaleno também se encontra disponível em combinação fixa com o peróxido de benzoíla. O tazaroteno é um retinoide acetilênico disponível na forma de gel ou creme a 0,1% para tratamento de acne facial leve a moderadamente grave. Nas mulheres em idade fértil, o tazaroteno somente deve ser usado após aconselhamento de métodos contraceptivos. Não se recomenda o uso de tazaroteno em gestantes.

isotretinoínA A isotretinoína é um retinoide sintético restrito ao uso oral para tratamento de acne cística grave que seja recalcitrante às terapias convencionais. O mecanismo de ação preciso da isotretinoína na acne cística não está esclarecido, embora pareça atuar inibindo a função e reduzindo o tamanho das glândulas sebáceas. O fármaco é bem absorvido, extensivamente ligado a proteínas plasmáticas e tem meia-vida de eliminação de 10 a 20 horas. Há pouco tempo, uma preparação solubilizada em lipídeo, a CIP-isotretinoína, foi aprovada, com absorção mais consistente e que pode ser administrada com ou sem alimentos. A maioria dos pacientes com acne cística responde a 1 a 2 mg/kg fracionados em duas doses diárias durante 4 a 5 meses. Se a acne cística grave persistir após tratamento inicial durante dois meses, um segundo curso pode ser iniciado. Os efeitos

colaterais mais comuns são semelhantes aos da hipervitaminose A, com secura e prurido na pele e mucosas. Entre os efeitos colaterais menos comuns estão cefaleia, opacidade da córnea, pseudotumor cerebral, doença inflamatória intestinal, anorexia, alopecia e dor nos músculos e articulações. Esses efeitos são todos reversíveis com a suspensão do tratamento. Observou-se hiperostose esquelética em pacientes tratados com isotretinoína e fechamento prematuro das epífises em crianças que usaram o medicamento. Anormalidades lipídicas (triglicerídeos, lipoproteínas de alta densidade) são frequentes; sua importância clínica não foi determinada. A teratogenicidade é um risco significativo para pacientes que usam isotretinoína; assim, as mulheres em idade fértil devem fazer uso de método contraceptivo eficaz no mínimo um mês antes, durante todo o período de tratamento e por um ou dois ciclos menstruais após a suspensão do medicamento. Além disso, a paciente deve ter um teste de gravidez negativo duas semanas antes de iniciar o tratamento o que deve ocorrer apenas no segundo ou terceiro dias da menstruação seguinte. Nos Estados Unidos, profissionais de saúde, farmacêuticos e pacientes devem utilizar o registro obrigatório iPLEDGE, além do sistema de acompanhamento.

Peróxido de benzoílA O peróxido de benzoíla é um agente tópico eficaz para o tratamento da acne vulgar. Ele penetra no estrato córneo ou nos orifícios foliculares e é metabolizado a ácido benzoico dentro da epiderme e da derme. Menos de 5% da dose aplicada é absorvida pela pele em um período de 8 horas. Postulou-se que o mecanismo de ação do peróxido de benzoíla na acne esteja relacionado com sua atividade antimicrobiana contra o P. acnes, além dos seus efeitos descamativos e comedolíticos. Para reduzir a probabilidade de irritação, a aplicação deve se limitar a formulações com baixa concentração (2,5%), uma vez ao dia na primeira semana de tratamento, com aumento da intensidade e da frequência caso o medicamento seja bem tolerado. As formulações em combinações fixas com peróxido de benzoíla a 5% e eritromicina base a 3% ou clindamicina a 1%, e peróxido de benzoíla a 2,5% com clindamicina a 1,2% ou, ainda, com adapaleno a 0,1%, parecem mais efetivas do que cada agente isoladamente. Em estudos experimentais, o peróxido de benzoíla mostrou-se um sensibilizante potente de contato, e este efeito colateral pode ocorrer em até 1% dos pacientes com acne. Deve-se ter cuidado para evitar contato com olhos e mucosas. O peróxido de benzoíla é um oxidante e raramente causa branqueamento do cabelo ou de tecidos coloridos.

ácido AzelAico O ácido azeláico é um ácido dicarboxílico saturado de cadeia linear eficaz no tratamento da acne vulgar e na acne rosácea. Seu mecanismo de ação não foi totalmente determinado, mas os estudos preliminares demonstraram atividade antimicrobiana para P. acnes, assim como efeitos inibitórios in vitro sobre a conversão de testosterona a di-hidrotestosterona. O tratamento é iniciado com uma aplicação diária de creme a 20% ou de gel a 15% nas regiões afetadas por uma semana, e aplicações duas vezes por dia daí em diante. A maioria dos pacientes se queixa

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de irritação leve com hiperemia e secura da pele na primeira semana de tratamento. Observa-se melhoria clínica em 6 a 8 semanas de tratamento contínuo.

brimonidinA A brimonidina é um agonista α2-adrenérgico indicado para tratamento tópico do eritema facial persistente da rosácea em adultos com idade igual ou superior a 18 anos. A aplicação tópica diária do gel de brimonidina a 0,33% reduz o eritema por meio de vasoconstrição direta. É possível haver intensificação do eritema facial, variando de 30 minutos a várias horas após a aplicação. Os agonistas α2 podem reduzir a pressão arterial (ver Capítulo 11); portanto, a brimonidina deve ser usada com cautela em pacientes com doença cardiovascular grave, instável ou não controlada.

„ fármAcos PArA PsoríAse AcitretinA A acitretina, um metabólito do retinoide aromático etretinato, é bastante eficaz no tratamento de psoríase, especialmente das formas pustulosas. Deve ser administrada por via oral na dosagem de 25 a 50 mg/dia. Os efeitos adversos atribuídos à acitretina assemelham-se aos observados com a isotretinoína e lembram os da hipervitaminose A. Observa-se aumento do colesterol e dos triglicerídeos com a acitretina, e há relato de hepatotoxicidade com elevação das enzimas hepáticas. Nos estudos em animais, a acitretina mostrou-se mais teratogênica do que a isotretinoína, o que preocupa quando se considera seu longo período de eliminação (mais de 3 meses) após administração crônica. Nos casos em que há formação de etretinato por administração concomitante de acitretina e etanol, o etretinato pode ser encontrado no plasma e na gordura subcutânea durante muitos anos. A acitretina não deve ser usada em gestantes ou em mulheres que possam engravidar durante o tratamento ou, ainda, a qualquer momento nos três anos seguintes à sua suspensão. O consumo de etanol deve ser estritamente proibido durante o tratamento com acitretina e nos dois meses que se seguem ao final da terapia. Os pacientes não devem doar sangue durante o tratamento e nos três anos seguintes ao seu final.

tAzAroteno O tazaroteno é um profármaco retinoide acetilênico tópico hidrolisado a sua forma ativa por uma esterase. O metabólito ativo, ácido tazarotênico, se liga a receptores do ácido retinoico e produz modificações da expressão gênica. O mecanismo de ação preciso na psoríase não é conhecido, mas talvez esteja relacionado com suas ações anti-inflamatória e antiproliferativa. O tazaroteno é absorvido por via percutânea, sendo possível atingir concentração sistêmica teratogênica caso aplicado a mais de 20% da área corporal total. As mulheres em idade fértil devem, portanto, ser avisadas sobre o risco antes de iniciarem o tratamento, assim como devem ser usadas medidas de controle de natalidade durante o curso da terapia. Para o tratamento da psoríase, deve ser feita apenas uma aplicação por dia de gel a 0,05% ou a 0,1%, sem exceder 20%

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da área corporal total. Os efeitos adversos locais incluem queimação ou ardência (irritação sensitiva) e descamação, eritema e edema localizado da pele (dermatite irritativa). É possível haver potencialização da fotossensibilização do medicamento, e os pacientes devem ser alertados a reduzir a exposição ao sol e a usar filtro solar e roupas protetoras.

cAlciPotrieno e cAlcitriol O calcipotrieno é um derivado sintético da vitamina D3 (disponível na forma de creme, loção capilar e espuma a 0,005%), efetivo no tratamento de psoríase vulgar em placa de intensidade moderada. Em geral, observa-se melhora após duas semanas de tratamento, crescente por até oito semanas. Entretanto, menos de 10% dos pacientes apresentam desaparecimento total das lesões com uso apenas de calcipotrieno. Os efeitos adversos incluem queimação, prurido e irritação leve, com secura e eritema na região tratada. Deve-se ter cuidado para evitar contato com a face, pois poderia causar irritação ocular. Encontra-se disponível uma pomada, combinando calcipotrieno e dipropionato de betametasona, para uso uma vez ao dia. Essa associação é mais eficaz do que cada componente de forma isolada, e é bem tolerada, com perfil de segurança semelhante ao do dipropionato de betametasona. O calcitriol contém a 1,25-di-hidroxicolecalciferol, a forma hormonal ativa da vitamina D3. A pomada com 3 mcg/g de calcitriol tem eficácia semelhante à da pomada de calcipotrieno a 0,005% no tratamento da psoríase em placa, e é mais bem tolerada na região intertriginosa e em áreas sensíveis da pele. Nos ensaios clínicos, os dados sobre segurança comparando os efeitos adversos cutâneos e reações sistêmicas de calcitriol tópico e pomada de calcipotrieno foram semelhantes.

AGeNTes BioLÓGiCos Os agentes biológicos utilizados no tratamento de pacientes adultos com psoríase em placa moderada a grave são o modulador de células T (alefacepte), os inibidores do TNF-α (etanercepte, infliximabe e adalimumabe), além do inibidor de citocina (ustequinumabe). Os inibidores do TNF-α também são discutidos nos Capítulos 36 e 55.

AlefAcePte O alefacepte é uma proteína de fusão dimérica imunossupressora composta pela porção extracelular ligante de CD2 do antígeno 3 do leucócito humano funcional ligado à porção Fc da IgG1 humana. O alefacepte interfere na ativação de linfócitos, que tem função importante na fisiopatologia da psoríase, e produz redução dos subtipos CD2 de linfócitos T e na contagem total de CD4 e CD8 circulantes. A dosagem recomendada é 7,5 mg uma vez por semana, administrados em bolo intravenoso, ou 15 mg uma vez por semana em injeção intramuscular, em curso de 12 semanas de tratamento. Os pacientes devem ter a população de linfócitos CD4 monitorada semanalmente, enquanto estiverem usando o alefacepte. A administração deve ser interrompida caso a contagem se mantenha abaixo de 250 células/µL. O medicamento deve ser suspenso se a contagem se mantiver abaixo de 250 células/µL por 1 mês. O alefacepte é um

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agente imunossupressor e não deve ser administrado a pacientes com infecção clinicamente significativa. Em razão da possibilidade de aumento no risco de neoplasia, o medicamento não deve ser administrado em pacientes com história de neoplasia sistêmica.

inibidores do tnf: etAnercePte, infliximAbe e AdAlimumAbe O etanercepte é uma proteína de fusão dimérica composta de uma porção extracelular ligante do receptor do TNF humano, ligada à porção Fc da IgG1 humana. O etanercepte liga-se seletivamente ao TNF-α e β e bloqueia a interação com receptores do TNF na superfície celular, com função importante no processo inflamatório da placa psoriásica. A posologia recomendada nos casos de psoríase é de 50 mg, em injeção subcutânea administrada duas vezes por semana durante três meses, seguidos por dose de manutenção de 50 mg por semana. O infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico do tipo IgG1 composto por regiões humanas constantes e murinas variáveis. O infliximabe liga-se às formas solúvel e transmembrana do TNF-α e inibe sua ligação com seus receptores. A posologia recomendada para o infliximabe é de 5 mg/kg administrados por infusão intravenosa, seguidos por doses semelhantes nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão e, a partir de então, a cada 8 semanas. O adalimumabe é um anticorpo monoclonal recombinante IgG1 que se liga especificamente ao TNF-α e bloqueia sua interação com os receptores específicos na superfície celular. A posologia recomendada para o adalimumabe no tratamento de psoríase é uma dose inicial de 80 mg por via subcutânea seguida por 40 mg em semanas alternadas com início uma semana após a dose inicial. Foram relatadas infecções graves potencialmente letais, inclusive sepse e pneumonia, com o uso dos inibidores do TNF. Os pacientes devem ser avaliados quanto a fatores de risco de tuberculose e testados para se verificar se a doença está latente antes de se iniciar o tratamento. Deve-se evitar o uso concomitante de outros fármacos imunossupressores. Em ensaios clínicos avaliando todos os agentes bloqueadores do TNF, foram observados mais casos de linfoma do que nos controles. Os pacientes com história de fototerapia prolongada devem ser monitorados quanto a cânceres de pele não melanoma.

ustequinumAbe O ustequinumabe é um anticorpo monoclonal humano do tipo IgG1κ que se liga com altas afinidade e especificidade à interleucina-12 (IL-12) e à IL-23, inibindo as reações mediadas por células Th1 e Th17, envolvidas na patogênese da psoríase. O protocolo de tratamento recomendado é de 45 mg para os pacientes com menos de 100 kg e 90 mg para aqueles com peso acima de 100 kg, administrados inicialmente por via subcutânea, mantendo-se a mesma dose 4 semanas depois e, a seguir, uma dose a cada 12 semanas. Ocorreram reações alérgicas graves, como angioedema e anafilaxia, razão pela qual se deve ter cautela em pacientes que estejam realizando imunoterapia para alergia. É possível haver infecções graves, especialmente por micobactérias, e os pacientes devem ser investigados sobre tuberculose antes de se iniciar o tratamento. Vacinas com

organismos vivos, inclusive bacilo de Calmette-Guérin (BCG), não devem ser administradas junto com o ustequinumabe. Foi relatado um caso reversível de síndrome de leucoencefalopatia posterior.

ésteres do ácido fumárico Os ésteres do ácido fumárico estão licenciados na Alemanha para tratamento por via oral da psoríase. Nos Estados Unidos eles são considerados tratamento homeopático e não estão aprovados ou regulamentados pela FDA para tratamento da psoríase. O fumarato de dimetila foi recentemente aprovado pela FDA para tratamento de esclerose múltipla. O mecanismo de ação do fumarato de dimetila na psoríase pode estar relacionado com efeitos imunomoduladores sobre linfócitos e ceratinócitos resultando em afastamento do perfil citocínico psoriásico. Observe que foram relatados quatro casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva em pacientes com psoríase tratados com ésteres do ácido fumárico.

„ Agentes Anti-inflAmAtórios corticosteroides tóPicos A impressionante eficácia dos corticosteroides tópicos no tratamento de dermatoses inflamatórias foi percebida logo após a introdução da hidrocortisona em 1952. Atualmente, há diversos análogos disponíveis que oferecem muitas opções de potência, concentração e veículos. A efetividade terapêutica dos corticosteroides tópicos baseia-se principalmente em sua atividade anti-inflamatória. Ainda aguardamos esclarecimentos experimentais definitivos acerca dos efeitos dos corticosteroides sobre os mediadores endógenos. Os efeitos antimitóticos dos corticosteroides na epiderme humana talvez façam parte do mecanismo de ação na psoríase e em outras doenças dermatológicas associadas a aumento da renovação celular. A farmacologia geral desses agentes endócrinos é discutida no Capítulo 39.

Química e farmacocinética O glicocorticoide tópico original foi a hidrocortisona, o glicocorticoide natural produzido pelo córtex da suprarrenal. O derivado 9α-fluoro da hidrocortisona mostrou-se ativo para uso tópico, mas suas propriedades retentoras de sal o tornaram impróprio até mesmo para esse uso. A prednisolona e a metilprednisolona são tão ativas topicamente quanto a hidrocortisona (Tabela 61-2). Os esteroides 9α-fluorados dexametasona e betametasona não apresentaram qualquer vantagem sobre a hidrocortisona. Entretanto, triancinolona e fluocinolona, derivados acetonida dos esteroides fluorados, apresentam eficácia com vantagem distinta para tratamento tópico. De forma semelhante, a betametasona não é muito ativa topicamente, mas a ligação de um valerato com cadeia de cinco carbonos na hidroxila de posição 17 resulta em um composto 300 vezes mais ativo do que a hidrocortisona para uso tópico. A fluocinonida é um derivado com acetato na posição 21 da fluocinolona acetonida; a adição do acetato na posição 21 aumenta a atividade tópica em cerca de cinco

CAPÍTuLo 61

vezes. Não há necessidade de fluoração do corticoide para se aumentar a potência. Após a aplicação à pele normal, a absorção dos corticoides é mínima; por exemplo, aproximadamente 1% da dose de solução de hidrocortisona aplicada à face ventral do antebraço é absorvida. A oclusão em longo prazo com filme impermeável, como um envoltório plástico, é um método efetivo para aumentar a penetração, permitindo o incremento de dez vezes na absorção. Há variações anatômicas regionais notáveis na penetração dos corticosteroides. Comparada à absorção no antebraço, a hidrocortisona é absorvida 0,14 vezes mais no arco plantar do pé, 0,83 na palma da mão e 3,5 no couro cabeludo, 6 vezes mais na região da fronte, 9 na pele vulvar e 42 na pele do saco escrotal. A penetração aumenta várias vezes na pele inflamada da dermatite atópica; em doenças esfoliativas graves, como a psoríase eritrodérmica, parece haver redução das barreiras à penetração. Estudos experimentais sobre a absorção percutânea de hidrocortisona não revelaram aumento significativo na absorção quando o fármaco foi aplicado de forma repetitiva, e uma aplicação diária parece efetiva na maioria dos casos.

Farmacologia dermatológica

1045

As pomadas parecem produzir maior atividade do corticosteroide do que veículos como cremes ou loções. O aumento na concentração de corticosteroides aumenta a absorção, mas não de forma proporcional. Por exemplo, aproximadamente 1% de solução de hidrocortisona a 0,25% é absorvido no antebraço. O aumento de 10 vezes na concentração produz aumento de apenas 4 vezes na absorção. A solubilidade no veículo é um determinante importante para a absorção percutânea de corticosteroides tópicos. Observa-se aumento acentuado da eficácia quando são usados veículos ideais, como demonstrado com as novas formulações de dipropionato de betametasona e diacetato de diflorasona. A Tabela 61-2 agrupa as formulações de corticoides de acordo com sua eficácia relativa aproximada. A Tabela 61-3 lista as principais doenças dermatológicas na ordem de sua responsividade a esses fármacos. No primeiro grupo de doenças, corticosteroides de eficácia baixa a média, com frequência produzem remissão clínica. No segundo grupo, geralmente há necessidade de preparações de alta eficácia, terapia oclusiva, ou ambas. Uma vez obtida a remissão, todos os esforços

TABeLA 61-2 eficácia relativa de alguns corticosteroides tópicos em diversas formulações Concentração nas preparações comumente usadas

Fármaco

eficácia mínima

Fármaco

0,1%

Prednicarbato

0,25-2,5%

Hidrocortisona

0,05%

Propionato de fluticasona

0,25%

Acetato de metilprednisolona

0,05%

Desonida

1

0,1%

Dexametasona

0,025%

Halcinonida1

1,0%

Acetato de metilprednisolona

0,05%

Desoximetasona1

0,5%

Prednisolona

0,05%

Flurandrenolida1

0,1%

Triancinolona acetonida1

0,025%

Fluocinolona acetonida1

0,2%

1

Betametasona

Baixa eficácia 0,01%

Fluocinolona acetonida1

Alta eficácia

0,01%

Valerato de betametasona

0,05%

Fluocinonida1

0,025%

Fluorometolona1

0,05%

Dipropionato de betametasona1

0,05%

Dipropionato de alclometasona

0,1%

Ancinonida1

0,025%

Triancinolona acetonida1

0,25%

Desoximetasona1

0,1%

Pivalato de clocortolona1

0,5%

Triancinolona acetonida1

0,03%

Pivalato de flumetasona1

0,2%

Fluocinolona acetonida1

0,05%

Diacetato de diflorasona1

0,1%

Halcinonida1

1

eficácia intermediária 0,2%

Valerato de hidrocortisona

0,1%

Furoato de mometasona

0,1%

Butirato de hidrocortisona

0,1%

Probutato de hidrocortisona

0,025% 0,025% 0,1% 1

Concentração nas preparações comumente usadas

Corticosteroides fluorados.

eficácia máxima 0,05%

Betametasona dipropionato em veículo otimizado1

Benzoato de betametasona1

0,05%

Diacetato de diflorasona1 em veículo otimizado

Flurandrenolida1

0,05%

Propionato de halobetasol1

0,05%

Propionato de clobetasol1

1

Valerato de betametasona

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seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 61-3 Distúrbios dermatológicos responsivos a corticosteroides tópicos distribuídos segundo a ordem de sensibilidade Muito responsivos Dermatite atópica Dermatite seborreica Líquen simples crônico Prurido anal Fase tardia de dermatite de contato alérgica Fase tardia de dermatite irritante Dermatite eczematosa numular Dermatite de estase Psoríase, especialmente na genitália e na face Menos responsivos Lúpus eritematoso discoide Psoríase de palmas das mãos e plantas do pé Necrobiose lipoídica do diabetes Sarcoidose Líquen estriado Pênfigo Pênfigo benigno familiar Vitiligo Granuloma anular os menos responsivos: necessidade de infiltração intralesional Queloide Cicatriz hipertrófica Líquen plano hipertrófico Alopecia areata Acne cística Prurigo nodular Condrodermatite nodular crônica da hélice

devem ser envidados para se manter a melhora com corticosteroide de baixa eficácia. A penetração limitada dos corticosteroides tópicos pode ser sobrepujada em determinadas circunstâncias clínicas pela injeção intralesional de corticosteroides relativamente insolúveis, como triancinolona acetonida, diacetato de triancinolona, triancinolona hexacetonida e acetato-fosfato de betametasona. Quando esses agentes são injetados no interior da lesão, quantidades mensuráveis permanecem no local e são gradualmente liberadas ao longo de 3 a 4 semanas. Essa forma de tratamento com frequência é efetiva nas lesões listadas na Tabela 61-3, que geralmente não apresentam resposta ao uso tópico de corticosteroides. A dose dos sais de triancinolona deve ser limitada a 1 mg por local de tratamento, ou seja, 0,1 mL de suspensão com 10 mg/mL, para se reduzir a incidência de atrofia local (ver adiante).

efeitos colaterais Todos os corticosteroides tópicos absorvíveis têm potencial de supressão do eixo hipófise-suprarrenal (ver Capítulo 39).

Embora a maioria dos pacientes com supressão do eixo hipófise-suprarrenal apresente apenas alteração laboratorial, é possível haver casos de supressão grave da reação ao estresse. É possível haver síndrome de Cushing como resultado do uso prolongado de corticosteroides tópicos em grande quantidade. A aplicação de corticosteroides potentes a grandes áreas do corpo por períodos prolongados, com ou sem oclusão, aumenta a probabilidade de efeitos sistêmicos. Em crianças, poucos desses fatores são necessários para que haja sintomas adversos sistêmicos, e o retardo no crescimento é uma preocupação específica na população pediátrica. Entre os efeitos colaterais locais dos corticosteroides tópicos estão: atrofia, que pode se apresentar como pele com aspecto achatado, brilhante, com frequência enrugada “em papel de cigarro” com telangiectasias proeminentes e tendência a evolução com púrpura e equimoses; rosácea, com eritema persistente, telangiectasias, pústulas e pápulas com distribuição na região central da face; dermatite perioral, acne, infecções cutâneas, hipopigmentação, hipertricose; aumento da pressão intraocular; e dermatite de contato alérgica. Essa última pode ser confirmada por teste cutâneo com altas concentrações de corticosteroides, isto é, a 1% em vaselina, porque os corticosteroides tópicos não são irritantes. A triagem quanto à dermatite de contato alérgica é feita com pivalato de tixocortol, budesonida e valerato ou butirato de hidrocortisona. Os corticosteroides tópicos estão contraindicados em pacientes com hipersensibilidade a essas substâncias. Alguns indivíduos sensibilizados desenvolvem exantema generalizado quando recebem doses de hormônio adrenocorticotrófico ou prednisona oral.

comPostos de AlcAtrÃo As formulações à base de alcatrão são usadas principalmente no tratamento de psoríase, dermatite e líquen simples crônico. Os constituintes fenólicos dotam esses compostos de ação antipruriginosa, tornando-os particularmente valiosos no tratamento de dermatite crônica com liquenificação. Nos casos de dermatite aguda com vesículas e secreção, é possível haver irritação até mesmo com formulações fracas de alcatrão, que devem ser evitadas. Contudo, nos estágios subagudo e crônico de dermatite e psoríase, essas formulações são muito úteis e se oferecem como alternativas aos corticosteroides tópicos. A reação adversa mais comum ao uso do alcatrão de hulha é uma foliculite irritativa, com necessidade de suspensão do tratamento nas regiões afetadas por 3 a 5 dias. Também podem ocorrer fotoirritação e dermatite de contato alérgica. As formulações com alcatrão devem ser evitadas naqueles pacientes que demonstrem sensibilidade à substância.

„ Agentes cerAtolíticos e destrutiVos ácido sAlicílico O ácido salicílico tem sido bastante usado em terapia dermatológica como agente ceratolítico. O mecanismo por meio do qual o fármaco produz seus efeitos ceratolíticos e outros efeitos

CAPÍTuLo 61

terapêuticos não está bem compreendido. O fármaco talvez solubilize proteínas na superfície celular que mantêm o estrato córneo intacto, produzindo, assim, descamação de restos ceratóticos. O ácido salicílico é ceratolítico em concentrações entre 3 e 6%. Em concentrações acima de 6%, é capaz de destruir tecidos. COOH OH

Ácido salicílico

Há relatos de salicilismo e morte após aplicação tópica. Em um adulto, 1g de ácido salicílico a 6% aplicado topicamente aumentará em não mais de 0,5 mg/dL a concentração sérica de salicilato; o limiar de toxicidade é 30 a 50 mg/dL. Podem ocorrer níveis séricos mais altos em crianças, que, portanto, correm mais risco de salicilismo. Nos casos de intoxicação grave, a hemodiálise é o tratamento preferencial (ver Capítulo 58). É prudente limitar a quantidade total de ácido salicílico aplicado e a frequência de aplicação. Podem ocorrer reações urticariformes e anafiláticas, além de eritema multiforme em pacientes alérgicos a salicilatos. O uso tópico pode estar associado a irritação local em inflamações agudas e até mesmo ulceração com o uso em altas concentrações. Deve-se ter cuidado especial ao se usar o fármaco nos membros de pacientes com diabetes melito ou doença vascular periférica.

ProPilenoglicol O propilenoglicol é bastante usado em formulações tópicas por ser um veículo excelente para compostos orgânicos. Tem sido usado isoladamente como agente ceratolítico em concentrações entre 40 e 70%, com oclusão plástica ou em gel com ácido salicílico a 6%. Quantidades mínimas da dose aplicada topicamente são absorvidas pelo estrato córneo normal. O propilenoglicol absorvido por via percutânea é oxidado no fígado a ácido láctico e pirúvico, com utilização subsequente no metabolismo geral do organismo. Aproximadamente 12 a 45% do agente absorvido é excretado inalterado na urina. O propilenoglicol é um ceratolítico eficaz na remoção de fragmentos hiperceratóticos. Também é um umectante efetivo e aumenta a proporção de água no estrato córneo. Suas características higroscópicas ajudam-no a produzir um gradiente osmótico no estrato córneo e, assim, maior hidratação das camadas mais externas, retirando água das camadas mais internas da pele. O propilenoglicol é aplicado sob oclusão por polietileno ou com ácido salicílico a 6% para tratamento de ictiose, ceratodermias palmar e plantar, psoríase, pitiríase rubra pilar, ceratose pilar e líquen plano hipertrófico. Em concentrações acima de 10%, o propilenoglicol pode ter efeito irritante em alguns pacientes; aqueles com dermatite eczematosa talvez sejam mais sensíveis. É possível haver dermatite de contato alérgica com o propilenoglicol, e recomenda-se solução aquosa a 4% de propilenoglicol para teste cutâneo.

Farmacologia dermatológica

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ureiA (cArbAmidA) A ureia preparada na forma de creme ou de pomada tem efeito amaciante e hidratante sobre o estrato córneo, torna cremes e loções menos oleosos, e essa propriedade tem sido usada em fórmulas dermatológicas para reduzir a sensação de oleosidade que de outra forma as tornaria desagradáveis. Trata-se de pó branco cristalino com odor de amônia quando umedecido. A ureia é absorvida por via percutânea, embora em quantidade mínima. Distribui-se predominantemente no espaço extracelular e é excretada na urina. A ureia é um produto natural do metabolismo, e não há possibilidade de toxicidade sistêmica com a aplicação tópica. A ureia aumenta o conteúdo de água no estrato córneo, presumivelmente como resultado de características higroscópicas dessa molécula de ocorrência natural. A ureia também é ceratolítica. O mecanismo de ação parece envolver alterações na pré-ceratina e na ceratina, levando a aumento da solubilização. Além disso, a ureia é capaz de quebrar ligações de hidrogênio que mantêm intacto o estrato córneo. Como umectante, a ureia é usada em concentrações entre 2 e 20% na forma de creme ou loção. Como agente ceratolítico, é usada a 20% em doenças como ictiose vulgar, hiperceratose de palmas das mãos e solas dos pés, xerose e ceratose pilar. A ureia tem sido usada em concentrações entre 30 e 50% aplicada à lâmina ungueal para amolecimento da unha antes de avulsão.

resinA PodofílicA e Podofilox A resina do podofilo, um extrato alcoólico de Podophyllum peltatum, também conhecida como raiz de mandrágora ou maçã-de-maio, é usada no tratamento do condiloma acuminado e outras verrugas. Trata-se de uma mistura de podofilotoxina, peltatina-α e β, desoxipodofilotoxina, di-hidropodofilotoxina e outros compostos. É solúvel em álcool, éter, clorofórmio e no composto tintura de benjoim. A absorção percutânea da resina de podofilo ocorre, particularmente nas áreas intertriginosas e quando aplicada em grandes condilomas úmidos. É lipossolúvel e, portanto, distribuída em todo o organismo, inclusive no sistema nervoso central. A principal utilidade da resina de podofilo é no tratamento do condiloma acuminado. A podofilotoxina e seus derivados são agentes citotóxicos ativos com afinidade específica para a proteína dos microtúbulos do fuso mitótico. A formação normal do fuso é impedida e a mitose suspensa na metáfase. Para o tratamento do condiloma acuminado, recomenda-se a concentração de 25% da resina de podofilo em tintura de benjoim. A aplicação deve ser restrita às verrugas, para limitar a quantidade total de medicamento usada e para evitar que haja erosão intensa nos tecidos adjacentes. Ao tratar casos com condilomas volumosos, é prudente limitar a aplicação a seções da área afetada para reduzir a absorção sistêmica. O paciente deve ser orientado a remover a formulação 2 a 3 horas após a aplicação, uma vez que a reação irritante varia. Dependendo da reação individual, esse período poderá ser estendido a 6 ou 8 horas nas aplicações subsequentes. Se com 3 a 5 aplicações não se tiver obtido resolução significativa, deve-se considerar outros métodos de tratamento.

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seÇÃo X

Tópicos especiais

Os sintomas tóxicos associados a aplicações muito amplas incluem náuseas, vômitos, alterações sensoriais, fraqueza muscular, neuropatia com redução dos reflexos tendíneos, coma, podendo chegar a morte. A irritação local é comum, e o contato inadvertido com os olhos pode causar conjuntivite grave. A utilização durante a gravidez está contraindicada, tendo em vista os possíveis efeitos citotóxicos sobre o feto. A podofilotoxina pura (podofilox) está aprovada para uso em solução ou gel a 5% para aplicação pelo próprio paciente no tratamento de condiloma genital. Sua baixa concentração reduz significativamente o risco de toxicidade sistêmica. A maioria dos homens com verrugas no pênis pode ser tratada com menos de 70 µL por aplicação. Nesta dosagem, o podofilox não é rotineiramente detectado no soro. O tratamento é autoadministrado em ciclos de aplicações duas vezes ao dia por três dias consecutivos, seguidos por quatro dias sem tratamento. Entre os efeitos adversos locais estão inflamação, erosão, dor em queimação e prurido.

sinecAtequinAs A pomada de sinecatequina a 15% é um produto fitoterápico de uma fração parcialmente purificada do extrato em água de folhas do chá verde (Camellia sinensis) contendo um conjunto de catequinas. A pomada de sinecatequina é indicada para tratamento tópico de verrugas genitais e perianais externas em pacientes imunocompetentes com 18 anos ou mais. O mecanismo de ação é desconhecido. A pomada deve ser aplicada três vezes ao dia às verrugas até seu total desaparecimento, sem que ultrapasse 16 semanas de tratamento.

fluorurAcilA A fluoruracila é um antimetabólito pirimidínico fluorado semelhante à uracila, com um átomo de flúor substituindo um grupo metila na posição 5. Sua farmacologia sistêmica é descrita no Capítulo 54. A fluoruracila é usada topicamente para o tratamento de ceratose actínica múltipla. Cerca de 6% da dose aplicada topicamente é absorvida – uma quantidade insuficiente para produzir efeitos colaterais sistêmicos. A maior parte do fármaco absorvido é metabolizada e excretada na forma de dióxido de carbono, ureia e α-fluoro-β-alanina. Uma pequena porcentagem é eliminada inalterada na urina. A fluoruracila inibe a atividade de timidilato-sintetase, interferindo na síntese de DNA e, em menor extensão, de RNA. Esses efeitos são mais acentuados em células atípicas com proliferação rápida. A fluoruracila encontra-se disponível em múltiplas formulações nas concentrações 0,5%, 1%, 2% e 5%. A resposta ao tratamento inicia-se com eritema e evolui com vesículas, erosão, ulceração superficial, necrose e, finalmente, reepitelização. O tratamento com fluoruracila deve ser mantido até que a reação inflamatória atinja os estágios de ulceração e necrose, geralmente após 3 a 4 semanas, quando as aplicações são suspensas. O processo de cicatrização persiste por 1 a 2 meses após a suspensão das aplicações. As reações adversas locais podem incluir dor, prurido, queimação, sensibilidade à palpação e hiperpigmentação pós-inflamatória residual. A exposição excessiva à luz do sol durante o tratamento pode aumentar a intensidade da reação, razão pela qual deve ser evitada. Há relatos de dermatite de contato alérgica decorrente da fluoruracila, e seu uso está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida.

mebutAto de ingenol O mebutato de ingenol é derivado do seiva da planta Euphorbia peplus e foi recentemente aprovado para tratamento tópico da ceratose actínica. O mecanismo por meio do qual o mebutato de ingenol induz a morte de ceratinócitos não foi esclarecido. Para tratamento da ceratose actínica na face e no couro cabeludo, o gel a 0,015% deve ser aplicado uma vez ao dia durante três dias consecutivos. Para a ceratose actínica em tronco e membros, o gel a 0,05% deve ser aplicado à área afetada diariamente por dois dias consecutivos. Esperam-se reações cutâneas locais com formação de crostas, edema, vesículas e, possivelmente, ulceração. Deve-se ter cautela para prevenir exposição ocular. Os pacientes devem lavar bem as mãos após aplicar o gel e evitar transferir o medicamento à região periocular durante e após a aplicação.

Anti-inflAmAtórios nÃo esteroides Uma formulação em gel a 3% do anti-inflamatório não esteroide (AINE) diclofenaco para uso tópico demonstrou efetividade moderada no tratamento de ceratose actínica. O mecanismo de ação é desconhecido. Assim como com outros AINE, podem ocorrer reações anafilactoides em decorrência do diclofenaco, que deve ser usado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao ácido acetilsalicílico (ver Capítulo 36).

ácido AminoleVulínico O ácido aminolevulínico (ALA) é um precursor endógeno de metabólitos fotossensibilizantes da porfirina. Quando se administra ALA exógeno à célula por meio de aplicação tópica, há acúmulo de protoporfirina IX (PpIX) na célula. Quando exposta a luz com comprimento de onda e energia apropriados, a PpIX acumulada produz uma reação fotodinâmica que resulta na formação de superóxido e radicais hidroxila citotóxicos. A fotossensibilização da ceratose actínica usando ALA e terapia fotodinâmica com luz azul (BLU-U) é base da terapia fotodinâmica com ALA. O tratamento consiste em aplicação do ALA em solução tópica a 20% a cada ceratose actínica seguida por iluminação fotodinâmica com luz azul 14 a 18 horas mais tarde. Durante o período de exposição à luz, é possível haver queimação ou ardência transitórias no local tratado. Os pacientes devem evitar exposição à luz solar ou artificial intensa no mínimo por 40 horas após a aplicação de ALA. Haverá eritema, edema e crostas nas lesões de ceratose actínica com resolução gradual ao longo de 3 a 4 semanas. É possível haver dermatite de contato alérgica ao éster metílico.

„ Agentes AntiPruriginosos doxePinA Com o uso tópico de creme de cloridrato de doxepina a 5%, é possível obter efeito antipruriginoso significativo em casos de dermatite atópica ou líquen simples crônico. O mecanismo exato de ação é desconhecido, mas talvez esteja relacionado com a potente propriedade antagonista de receptores H1 e H2 dos compostos tricíclicos dibenzoxepinas. A absorção percutânea

CAPÍTuLo 61

é variável e pode resultar em sonolência significativa. Em vista dos efeitos anticolinérgicos da doxepina, seu uso tópico está contraindicado em pacientes com glaucoma de ângulo fechado não tratado ou tendência a retenção urinária. Níveis plasmáticos de doxepina semelhantes aos atingidos com tratamento oral podem ser obtidos com aplicação tópica; é possível haver as interações medicamentosas associadas aos antidepressivos tricíclicos. Portanto, os inibidores da monoaminoxidase devem ser suspensos no mínimo duas semanas antes de se iniciar a aplicação de creme de doxepina. A aplicação tópica do creme deve ser feita quatro vezes por dia por até oito dias. A segurança e a eficácia do uso crônico não foram estabelecidas. Entre os efeitos adversos estão queimação e ardência intensas no local tratado com possível necessidade de suspensão das aplicações em alguns pacientes. A dermatite de contato alérgica parece frequente, e os pacientes devem ser acompanhados, buscando-se por sintomas de hipersensibilidade.

PrAmoxinA O cloridrato de pramoxina é um anestésico tópico com o qual se obtém alívio temporário do prurido associado à dermatose eczematosa leve. A pramoxina está disponível na forma de creme, loção ou gel a 1% e em associação com acetato de hidrocortisona. A aplicação na região afetada 2 a 4 vezes ao dia proporciona alívio do prurido em curto prazo. Os efeitos colaterais locais incluem queimação e ardência transitórias. Deve-se ter cuidado para se evitar contato com os olhos.

„ Agentes Antisseborreicos A Tabela 61-4 lista as formulações tópicas para o tratamento da dermatite seborreica. Sua eficácia é variável, e nos casos mais graves pode haver necessidade de tratamento concomitante com corticosteroides tópicos.

„ Agentes tricogÊnicos e AntitricogÊnicos minoxidil O minoxidil tópico é efetivo na reversão da miniaturização capilar terminal do couro cabeludo associada à alopecia androgênica. A alopecia no vértice é mais responsiva do que a

TABeLA 61-4 Agentes antisseborreicos ingrediente ativo Espuma de valerato de betametasona Xampu de clorexidina Xampu de alcatrão de hulha Xampu de fluocinolona acetonida Xampu e gel de cetoconazol Xampu de sulfato de selênio Xampu de piritionato de zinco

Farmacologia dermatológica

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frontal. O mecanismo de ação do minoxidil sobre os folículos pilosos é desconhecido. Estudos de aplicação crônica demonstraram que o efeito do fármaco não é permanente, e a interrupção do tratamento leva à perda de cabelo em 4 a 6 meses. A absorção percutânea do minoxidil no couro cabeludo normal é mínima, mas em pacientes cardíacos os possíveis efeitos sistêmicos sobre a pressão arterial (ver Capítulo 11) devem ser monitorados.

finAsteridA A finasterida é um inibidor da 5α-redutase que bloqueia a conversão de testosterona a di-hidrotestosterona (ver Capítulo 40), o androgênio responsável pela alopecia androgênica em homens geneticamente predispostos. A finasterida oral, 1 mg/dia, promove crescimento capilar e previne queda de cabelo em uma proporção significativa de homens com alopecia androgênica. Há necessidade de tratamento pelo período mínimo de 3 a 6 meses para se perceber aumento do crescimento capilar ou para prevenir queda adicional. É necessário tratamento continuado para se manter o benefício. Entre os efeitos adversos relatados estão redução da libido, distúrbios da ejaculação e disfunção erétil que se resolvem na maioria dos pacientes que persistem no tratamento e em todos aqueles que suspendem a finasterida. Não há dados que corroborem o uso de finasterida em mulheres com alopecia androgênica. As gestantes não devem se expor à finasterida, seja para uso, seja para manuseio de comprimidos esmagados, em razão do risco de hipospadia em fetos masculinos.

bimAtoProstA A bimatoprosta é um análogo da prostaglandina que se encontra disponível em solução oftálmica a 0,03% para o tratamento de hipotricose dos cílios. O mecanismo de ação é desconhecido. O tratamento consiste em aplicações noturnas na pele da margem palpebral superior na base dos cílios utilizando um aplicador descartável específico para cada pálpebra. As lentes de contato devem ser removidas antes de sua aplicação. Os efeitos colaterais incluem prurido, hiperemia conjuntival, pigmentação da pele e eritema das pálpebras. Embora não haja relato de escurecimento da íris com aplicação restrita à pele da pálpebra superior, observou-se pigmentação castanha da íris, provavelmente permanente, quando a solução oftálmica de bimatoprosta foi instilada dentro do olho.

eflornitinA A eflornitina é um inibidor irreversível da ornitina descarboxilase, enzima que catalisa a etapa limitadora da velocidade da biossíntese de poliaminas. As poliaminas são necessárias para a divisão e diferenciação celular, e a inibição da ornitina descarboxilase afeta a velocidade de crescimento capilar. Demonstrou-se que a eflornitina tópica é efetiva na redução de pelos faciais em aproximadamente 30% das mulheres quando aplicada duas vezes ao dia durante 6 meses. Observou-se retorno do crescimento capilar aos níveis pré-tratamento 8 semanas após sua suspensão. Entre os efeitos adversos locais estão ardência, queimação e foliculite.

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Tópicos especiais

„ Agentes PArA melAnomA inibidores de brAf: VemurAfenibe, dAbrAfenibe e trAmetinibe Os inibidores de BRAF estão indicados para tratamento de melanoma inoperável ou metastático com mutações em BRAF detectadas por testes aprovados pela FDA. Esses agentes não estão aprovados para tratamento de melanomas com BRAF do tipo selvagem. O vemurafenibe e o dabrafenibe são inibidores da cinase da mutação V600E em BRAF. O trametinibe é um inibidor da cinase das mutações V600E e V600K em BRAF. Vemurafenibe e dabrafenibe aumentam o risco de novos cânceres cutâneos primários, incluindo carcinoma espinocelular, ceratoacantoma e novos melanomas primários. O uso de trametinibe foi associado a risco de miocardiopatia. Todos os inibidores do BRAF estão associados a reações graves de hipersensibilidade, incluindo reações dermatológicas graves além de complicações oftalmológicas.

iPilimumAbe O ipilimumabe é um anticorpo bloqueador do antígeno 4 do linfócito T citotóxico, recentemente aprovado para tratamento de melanoma inoperável ou metastático. O ipilimumabe talvez atue aumentando as respostas imunes antitumorais mediadas por células T (ver Capítulo 55). Seu uso pode resultar em reações adversas imunomediadas graves e fatais em razão da ativação e proliferação de células T. As reações adversas mais comuns são enterocolite, hepatite, dermatite, neuropatia e endocrinopatia.

interferonA PeguilAdA A interferona alfa-2b peguilada foi recentemente aprovada pela FDA como agente adjuvante no tratamento de pacientes com melanoma em estágio III linfonodo-positivo. A efetividade da interferona peguilada uma vez por semana em comparação com o esquema padrão com doses altas de interferona ainda deve ser comprovada. A FDA não aprovou especificamente o uso de interferona peguilada em substituição à terapia padrão com interferona. Estão em curso ensaios clínicos para determinar os parâmetros ideais para tratamento com interferona do melanoma em estágio III.

„ outros Agentes AntineoPlásicos A alitretinoína é uma formulação tópica para o ácido 9-cis-retinoico aprovada para o tratamento de lesões cutâneas em pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado com Aids. As reações locais podem incluir eritema intenso, edema e vesículas com necessidade de interrupção do tratamento. Os pacientes tratados com alitretinoína não devem usar concomitantemente produtos com DEET, um componente comum nos produtos repelentes de insetos. O bexaroteno faz parte de uma subclasse de retinoides que se liga seletivamente e ativa os receptores do subtipo X do

retinoide. Está disponível em apresentação para administração por via oral e na forma de gel para uso tópico para tratamento de linfoma cutâneo de células T. A teratogenicidade é um risco significativo relacionado com os tratamentos sistêmico e tópico com bexaroteno, e as pacientes em idade fértil devem evitar engravidar durante todo o período de tratamento e no mínimo por um mês após a suspensão do medicamento. O bexaroteno pode aumentar os níveis de triglicerídeos e do colesterol; portanto, os lipídeos devem ser monitorados durante o tratamento. O vismodegibe é o primeiro inibidor da via hedgehog disponível para tratamento por via oral do carcinoma basocelular metastático ou de carcinoma basocelular localmente avançado em adultos que não sejam candidatos a cirurgia ou a irradiação. A posologia recomendada para o vismodegibe é 150 mg por dia. Os efeitos adversos mais comuns são disgeneusia e ageusia, alopecia, fadiga e espasmos musculares. O medicamento é altamente efetivo em pacientes com síndrome do nevo basocelular. O vorinostate e a romidepsina são inibidores da histona-deacetilase aprovados para tratamento do linfoma cutâneo de

TABeLA 61-5 Miscelânea de medicamentos e quadros dermatológicos em que são usados Fármaco ou grupo

Quadros

Alitretinoína

Sarcoma de Kaposi relacionado com Aids

Anti-histamínicos

Prurido (qualquer causa), urticária

Antimaláricos

Lúpus eritematoso, fotossensibilização

Antimetabólitos

Psoríase, pênfigo, penfigoide

Becaplermina

Úlcera neuropática do diabetes

Belimumabe

Lúpus eritematoso sistêmico

Bexaroteno

Linfoma cutâneo de células T

Capsaicina

Neuralgia pós-herpética

Corticosteroides

Pênfigo, penfigoide, lúpus eritematoso, dermatose de contato alérgica e algumas outras dermatoses

Ciclosporina

Psoríase

Dabrafenibe

Melanoma

Dapsona

Dermatite herpetiforme, eritema elevatum diutinum, pênfigo, penfigoide, lúpus eritematoso bolhoso

Denileucina diftitox

Linfoma cutâneo de células T

Drospirenona/etinilestradiol

Acne moderada no sexo feminino

Interferona alfa-2b peguilada

Melanoma

Ipilimumabe

Melanoma

Mecloretamina em gel

Linfoma cutâneo de células T

Micofenolato mofetila

Doença bolhosa

Romidepsina

Linfoma cutâneo de células T

Talidomida

Eritema nodoso da hanseníase

Trametinibe

Melanoma

Vemurafenibe

Melanoma

Vorinostate

Linfoma cutâneo de células T

CAPÍTuLo 61

células T em pacientes com doença progressiva, persistente ou recorrente após tratamento sistêmico. Entre os efeitos colaterais estão trombocitopenia, anemia e distúrbios gastrintestinais. A embolia pulmonar foi uma complicação relatada com o uso de vorinostate, mas até o momento não foi associada ao uso de romidepsina.

„ miscelÂneA Alguns fármacos usados primariamente para outras condições também podem ser usados por via oral no tratamento de doenças dermatológicas. Algumas dessas formulações estão listadas na Tabela 61-5.

reFerÊNCiAs

Farmacologia dermatológica

1051

Ectoparasiticidas Leone PA: Scabies and pediculosis pubis: An update of treatment regimens and general review. Clin Infect Dis. 2007;44 (Suppl 3):S153.

Agentes que afetam a pigmentação Levitt J: The safety of hydroquinone. J Am Acad Dermatol 2007;57:854. Stolk LML, Siddiqui AH: Biopharmaceutics, pharmacokinetics, and pharmacology of psoralens. Gen Pharmacol 1988;19:649.

Retinoides e outras preparações para acne Tzellos T et al: Topical retinoids for the treatment of acne vulgaris. Cochrane Database Syst Rev 2013;(8):CD009470. Shalita AR et al: Tazarotene gel is safe and effective in the treatment of acne vulgaris. A multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. Cutis 1999; 63:349. Thami GP, Sarkar R: Coal tar: Past, present and future. Clin Exp Dermatol 2002;27:99.

Gerais

Agentes anti-inflamatórios

Bronaughs R, Maibach HI: Percutaneous Penetration: Principles and Practices, 4th ed. Taylor & Francis, 2005. Wakelin S, Maibach HI: Systemic Drugs in Dermatology. Manson, 2004. Wolverton S: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 2nd ed. Saunders, 2007.

Brazzini B, Pimpinelli N: New and established topical corticosteroids in dermatology: Clinical pharmacology and therapeutic use. Am J Clin Dermatol 2002;3:47. Williams JD, Griffiths CE: Cytokine blocking agents in dermatology. Clin Exp Dermatol 2002;27:585.

Fármacos antibacterianos, antifúngicos e antivirais

Ceratolíticos e agentes destrutivos

Baddour LM: Skin abscesses, furuncles, and carbuncles. UpToDate 2014; topic 7656. James WD: Clinical practice. Acne. N Engl J Med 2005;352:1463.

Samarasekera EJ et al: Topical therapies for the treatment of plaque psoriasis: Systematic review and network meta-analyses. Br J Dermatol 2013;168:954.

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o O tratamento inicial com duas aplicações diárias de um corticosteroide tópico de potência média e uma aplicação diária de calcipotrieno ou calcitriol deve manter a psoríase localizada da paciente sob controle. Deve-se iniciar

tratamento com xampu de alcatrão como auxiliar na psoríase do couro cabeludo, associado a uma aplicação noturna de solução de corticosteroide nas placas recalcitrantes.

C A P Í T U L O

62

Fármacos usados nas doenças gastrintestinais Kenneth R. McQuaid, MD

esTuDo De CAso Uma mulher de 21 anos procura atendimento médico, acompanhada dos pais, para discutir as opções de tratamento da doença de Crohn. A paciente foi diagnosticada há dois anos, e, com base na colonoscopia e na radiografia do intestino delgado, foi confirmado o comprometimento do íleo terminal e da parte proximal do cólon. Ela foi inicialmente tratada com mesalazina e budesonida com resposta satisfatória; entretanto, nos últimos dois meses, sofreu recidiva dos sintomas. Está com queixas de fadiga, cólica, dor abdominal e diarreia não sanguinolenta com até 10 evacuações por dia, tendo perdido 6,8 kg de peso.

introduçÃo Muitos dos grupos de fármacos discutidos em outros capítulos deste livro têm aplicações importantes no tratamento de doenças do trato gastrintestinal e de outros órgãos. Outros grupos são utilizados quase exclusivamente pelos seus efeitos sobre o trato gastrintestinal, esses fármacos são discutidos a seguir, de acordo com seus usos terapêuticos.

A paciente não apresenta nenhuma outra história clínica ou cirúrgica significativa. As medicações atuais consistem em mesalazina, 2,4 g/dia, e budesonida, 9 mg/dia. Está magra e com aparência cansada. O exame abdominal revela sensibilidade dolorosa à palpação sem defesa no quadrante inferior direito; não há massas palpáveis. No exame perianal, não há sensibilidade dolorosa à palpação, nem fissuras ou fístulas. Os exames laboratoriais são notáveis pela presença de anemia e níveis elevados de proteína C-reativa. Quais as opções para o controle imediato dos sintomas e da doença? Quais as opções de tratamento em longo prazo?

pépticas decorrem da infecção pela bactéria Helicobacter pylori, ou do uso de fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINE). Os fármacos utilizados no tratamento dos distúrbios ácido-pépticos podem ser divididos em duas classes: fármacos que reduzem a acidez intragástrica e fármacos que promovem a defesa da mucosa.

FárMACos Que reDuzeM A ACiDez iNTrAGásTriCA

„ fármAcos usAdos nAs doençAs ácido-PéPticAs

fisiologiA dA secreçÃo ácidA

As doenças ácido-pépticas incluem o refluxo gastresofágico, a úlcera péptica (gástrica e duodenal) e a lesão da mucosa relacionada com estresse. Em todas essas afecções, surgem erosões ou ulceração da mucosa quando os efeitos cáusticos dos fatores agressivos (ácido, pepsina, bile) sobrepujam os fatores de defesa da mucosa gastrintestinal (secreção de muco e de bicarbonato, prostaglandinas, fluxo sanguíneo e processos de restauração e regeneração após lesão celular). Mais de 90% das úlceras

A célula parietal contém receptores de gastrina (CCK-B), histamina (H2) e acetilcolina (ACh) (muscarínicos, M3) (Figura 62-1). Quando a acetilcolina (dos nervos pós-ganglionares vagais) ou a gastrina (liberada das células G do antro no sangue) ligam-se aos receptores das células parietais, provocam aumento do cálcio citosólico, que, por sua vez, estimula as proteínas-cinase que promovem a secreção de ácido a partir de uma H+/K+-ATPase (bomba de prótons) na superfície canalicular.

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

Antro gástrico

Fundo gástrico Nervo vago pré-ganglionar

Vaso sanguíneo do fundo gástrico

+ Nervo vago pré-ganglionar

M3-R Histamina

Célula ECL

ACh

– +

+

ACh-R

GRP-R

Somatostatina

–

Célula G

Ácido luminal

H2-R

G/CCK-B-R

H+/K+ ATPase K+

+

Peptídeos dietéticos

+ Gastrina

+

Célula parietal

Célula D

H+ H+ H+ H+

Histamina

M3-R

Somatostatina

+

Gastrina

G/CCK-B-R

+

Vaso sanguíneo do antro gástrico

Gastrina

1053

H+

K+

H+ Ácido luminal

Lúmen do antro gástrico

Lúmen do fundo gástrico

FiGurA 62-1 Modelo esquemático do controle fisiológico da secreção de íons de hidrogênio (ácido) pelas células parietais das glândulas do fundo gástrico. As células parietais são estimuladas a secretar ácido (H+) pela gastrina (que atua no receptor de gastrina/CCK-B), acetilcolina (receptor M3) e histamina (receptor H2). O ácido é secretado por meio da membrana canalicular da célula parietal pela bomba de prótons H+/K+-ATPase no lúmen gástrico. A gastrina é secretada pelas células G do antro gástrico nos vasos sanguíneos, em resposta à presença de peptídeos dietéticos intraluminais. No corpo gástrico, a gastrina passa dos vasos sanguíneos para o tecido submucoso das glândulas do fundo gástrico, onde se liga a receptores de gastrina/CCK-B nas células parietais e nas células semelhantes às enterocromafins (ECL). O nervo vago estimula os neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso entérico para a liberação de acetilcolina (ACh), que se liga aos receptores M3 existentes nas células parietais e nas células ECL. A estimulação das células ECL pela gastrina (receptor de CCK-B) ou pela acetilcolina (receptor de M3) estimula a liberação de histamina. No antro gástrico, a estimulação vagal dos neurônios entéricos pós-ganglionares intensifica a liberação de gastrina diretamente pela estimulação das células G do antro (por meio do peptídeo de liberação de gastrina, GRP) e indiretamente pela inibição da secreção de somatostatina das células D do antro. A secreção de ácido deve ser finalmente suspensa. As células D do antro são estimuladas a liberar somatostatina por intermédio da elevação da concentração intraluminal de H+ e da liberação de CCK na corrente sanguínea pelas células I duodenais, em resposta à presença de proteínas e gorduras (não ilustradas). A ligação da somatostatina aos receptores nas células G adjacentes do antro inibe a liberação adicional de gastrina. ATPase, bomba de prótons H+/K+-ATPase; CCK, colecistocinina; M3-R, receptores muscarínicos. Em estreita proximidade com as células parietais, encontram-se as células endócrinas intestinais denominadas células semelhantes às enterocromafins (ECL). As células ECL também possuem receptores de gastrina e de acetilcolina, que estimulam a liberação de histamina. A histamina liga-se ao receptor H2 sobre a célula parietal, resultando em ativação da adenililciclase, que aumenta a concentração intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e ativa proteínas-cinase, que estimulam a secreção de ácido pela H+/K+. Nos seres humanos, acredita-se que o principal efeito da gastrina sobre a secreção

ácida seja mediado, indiretamente, pela liberação de histamina das células ECL, mais do que pela estimulação direta das células parietais. Além disso, a acetilcolina proporciona uma poderosa estimulação direta das células parietais.

Antiácidos Os antiácidos são utilizados há séculos no tratamento de pacientes com dispepsia e doenças ácido-pépticas. Constituíram a base do tratamento dos distúrbios ácido-pépticos até o advento

1054

seÇÃo X

Tópicos especiais

dos antagonistas dos receptores H2 e dos inibidores da bomba de prótons (IBP). Continuam sendo usados como remédios de venda livre para tratamento da pirose e da dispepsia intermitentes. Os antiácidos são bases fracas que reagem com o ácido clorídrico gástrico, formando sal e água. Seu principal mecanismo de ação consiste em reduzir a acidez intragástrica. Depois de uma refeição, são secretados cerca de 45 mEq/h de ácido clorídrico. Uma dose única de 156 mEq de antiácido, administrada 1 hora depois de uma refeição, neutraliza efetivamente o ácido gástrico por um período de até 2 horas. Entretanto, a capacidade de neutralização do ácido entre diferentes formulações comerciais de antiácidos é bastante variável, dependendo de sua velocidade de dissolução (comprimido versus líquido), hidrossolubilidade, taxa de reação com ácido e taxas de esvaziamento gástrico. O bicarbonato de sódio reage rapidamente com o ácido clorídrico (HCl), produzindo dióxido de carbono e cloreto de sódio. A formação de dióxido de carbono resulta em distensão gástrica e eructações. O álcali que não reage é absorvido de imediato, podendo causar alcalose metabólica quando administrado em altas doses ou a pacientes com insuficiência renal. A absorção de cloreto de sódio pode exacerbar a retenção de líquido em pacientes com insuficiência cardíaca, hipertensão e insuficiência renal. O carbonato de cálcio é menos solúvel e reage com mais lentidão do que o bicarbonato de sódio com HCl, formando dióxido de carbono e cloreto de cálcio (CaCl2). À semelhança do bicarbonato de sódio, o carbonato de cálcio pode causar eructação ou alcalose metabólica. O carbonato de cálcio é utilizado para diversas outras indicações, além de suas propriedades antiácidas (ver Capítulo 42). O uso de doses excessivas de bicarbonato de sódio ou de carbonato de cálcio com derivados do leite contendo cálcio pode levar ao desenvolvimento de hipercalcemia, insuficiência renal e alcalose metabólica (síndrome do leite-álcali). As formulações que contêm hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio reagem lentamente com o HCl, formando cloreto de magnésio ou cloreto de alumínio e água. Como não há produção de gás, não ocorre eructação. A alcalose metabólica também é incomum, devido à eficiência da reação de neutralização. Como os sais de magnésio não absorvidos podem causar diarreia osmótica, e os sais de alumínio podem provocar constipação intestinal, esses fármacos costumam ser administrados juntos em formulações comerciais para minimizar o impacto sobre a função intestinal. Tanto o magnésio como o alumínio são absorvidos e excretados pelos rins. Por

conseguinte, os pacientes com insuficiência renal não devem tomar esses fármacos por um longo período de tempo. Todos os antiácidos podem afetar a absorção de outras medicações por causa de sua ligação ao fármaco (reduzindo a sua absorção) ou do aumento do pH intragástrico, com consequente alteração na dissolução ou solubilidade do fármaco (em particular os fármacos pouco básicos ou ácidos). Por conseguinte, não se devem administrar antiácidos dentro de 2 horas após a ingestão de doses de tetraciclinas, fluoroquinolonas, itraconazol e ferro.

AntAgonistAs dos recePtores h2 Desde a sua introdução, na década de 1970, até o início da década de 1990, os antagonistas dos receptores H2 (comumente designados como H2-bloqueadores) foram os fármacos mais prescritos no mundo inteiro (ver “Usos clínicos”). Com o reconhecimento da função desempenhada pelo H. pylori na doença ulcerosa (que pode ser tratada com terapia antibacteriana apropriada) e o advento dos IBP, houve um acentuado declínio na prescrição dos bloqueadores H2.

Química e farmacocinética São utilizados clinicamente quatro H2-antagonistas: a cimetidina, a ranitidina, a famotidina e a nizatidina. Esses quatro agentes são absorvidos com rapidez pelo intestino. A cimetidina, a ranitidina e a famotidina sofrem metabolismo hepático de primeira passagem, resultando em biodisponibilidade de cerca de 50%. A nizatidina exibe pouco metabolismo de primeira passagem. A meia-vida sérica dos quatro fármacos varia de 1,1 a 4 horas; entretanto, a duração de ação depende da dose administrada (Tabela 62-1). Os H2-antagonistas são depurados por uma combinação de metabolismo hepático, filtração glomerular e secreção tubular renal. É necessário reduzir a dose em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (e, possivelmente, insuficiência hepática grave). No indivíduo idoso, observa-se um declínio de até 50% na depuração dos fármacos, bem como redução significativa no volume de distribuição. CH3

CH2

HN

S

CH2

CH2

NH

C HC

N

NH C

CH3 N

Cimetidina

TABeLA 62-1 Comparações clínicas entre bloqueadores dos receptores H2 Fármaco

Potência relativa

Dose para obter uma inibição de ácido de > 50% durante 10 h

Dose habitual em caso de úlcera duodenal ou gástrica aguda

Dose habitual em caso de doença do refluxo gastresofágico

Dose habitual para se prevenir o sangramento relacionado com estresse

Cimetidina

1

400-800 mg

800 mg ao deitar ou 400 mg, 2 ×/dia

800 mg, 2 ×/dia

Infusão contínua de 50 mg/h

Ranitidina

4-10

150 mg

300 mg ao deitar ou 150 mg, 2 ×/dia

150 mg, 2 ×/dia

Infusão contínua de 6,25 mg/h ou 50 mg, IV, a cada 6-8 h

Nizatidina

4-10

150 mg

300 mg ao deitar ou 150 mg, 2 ×/dia

150 mg, 2 ×/dia

Não disponível

Famotidina

20-50

20 mg

40 mg ao deitar ou 20 mg, 2 ×/dia

20 mg, 2 ×/dia

20 mg, IV, a cada 12 h

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

1055

usos clínicos

Os antagonistas dos receptores H2 exibem inibição competitiva nos receptores H2 das células parietais e suprimem a secreção ácida tanto basal como estimulada por uma refeição (Figura 62-2) de modo linear e dependente da dose. São altamente seletivos e não afetam os receptores H1 ou H3 (ver Capítulo 16). Ocorre também redução do volume de secreção gástrica e da concentração de pepsina. Os antagonistas dos receptores H2 reduzem a secreção de ácido estimulada pela histamina, bem como pela gastrina e pelos fármacos colinomiméticos, por meio de dois mecanismos. Em primeiro lugar, a histamina liberada das células ECL pela gastrina ou por estimulação vagal tem a sua ligação ao receptor H2 da célula parietal bloqueada. Em segundo lugar, a estimulação direta da célula parietal pela gastrina ou pela ACh exerce um efeito diminuído sobre a secreção de ácido na presença de bloqueio dos receptores H2. A potência dos quatro antagonistas dos receptores H2 varia em mais de 50 vezes (Tabela 62-1). Entretanto, quando administrados em doses habituais de prescrição, todos inibem 60 a 70% da secreção total de ácido em 24 horas. Os antagonistas H2 mostram-se particularmente efetivos na inibição da secreção ácida noturna (que depende, em grande parte, da histamina), ao passo que exercem impacto moderado sobre a secreção de ácido estimulada pelo alimento (que é estimulada pela gastrina, pela acetilcolina e pela histamina). Por conseguinte, o pH intragástrico noturno e em jejum aumenta para 4 a 5, já o impacto sobre o perfil do pH diurno estimulado pelo alimento é menor. As doses recomendadas mantêm uma inibição do ácido de mais de 50% durante 10 horas; por esse motivo, esses fármacos costumam ser administrados 2 vezes ao dia. Nas doses disponíveis em formulações de venda livre, a duração da inibição do ácido é de menos de 6 horas.

Os antagonistas dos receptores H2 continuam sendo prescritos, porém estão sendo substituídos, de maneira uniforme, por IBP (ver adiante) na maioria das indicações clínicas. Entretanto, as preparações de H2-antagonistas de venda livre ainda são muito usadas pelo público.

Acidez mediana por hora (mmol litro −1)

1. Doença do refluxo gastresofágico (DRGE) – Os pacientes com pirose ou dispepsia pouco frequentes (menos de 3 vezes por semana) podem tomar antiácidos ou antagonistas H2 de modo intermitente. Como proporcionam uma rápida neutralização do ácido, os antiácidos produzem alívio sintomático mais rápido do que os antagonistas dos receptores H2. Todavia, o efeito dos antiácidos é de curta duração (1 a 2 horas) em comparação com os antagonistas H2 (6 a 10 horas). Os antagonistas dos receptores H2 podem ser tomados de modo profilático antes das refeições com o intuito de reduzir a probabilidade de pirose. A pirose de ocorrência frequente é mais bem tratada com antagonistas H2, duas vezes ao dia (Tabela 62-1) ou IBP. Em pacientes com esofagite erosiva (cerca de 50% dos pacientes com DRGE), os antagonistas dos receptores H2 pruduzem cicatrização em menos de 50% dos pacientes. Por esse motivo, os IBP são preferidos, devido à sua inibição ácida superior. 2. Doença ulcerosa péptica – Os IBP substituíram, em grande parte, os antagonistas dos receptores H2 no tratamento da doença ulcerosa péptica aguda. Entretanto, os H2-antagonistas ainda são utilizados algumas vezes. A supressão noturna da secreção de ácido pelos H2-antagonistas permite uma cicatrização efetiva da úlcera na maioria dos pacientes com úlceras gástricas e duodenais não complicadas. Por conseguinte, todos os fármacos podem ser administrados uma vez ao dia, ao deitar, resultando em taxas de cicatrização das úlceras de cerca de 80 a 90% depois de 6 a 8 semanas de terapia. Para os pacientes com úlceras

o

a ei

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Farmacodinâmica

90 Ácido (controle)

80 70 60 50 40 30

Bloqueador H2

20 10

PPI

0 9h

12h

15h

18h

21h Hora do dia

24h

3h

6h

8h

FiGurA 62-2 Acidez intragástrica mediana de 24 horas antes do tratamento (em vermelho) e depois de 1 mês de tratamento com ranitidina, 150 mg, 2 vezes ao dia (em azul, bloqueador H2), ou omeprazol, 20 mg 1 vez ao dia (na cor verde, IBP). Os antagonistas dos receptores H2 exercem acentuado efeito sobre a secreção noturna de ácido, porém têm apenas efeito modesto sobre a secreção estimulada por uma refeição. Os inibidores da bomba de prótons (IBP) suprimem bastante a secreção de ácido noturna e estimulada por uma refeição. (Dados de Lanzon-Miller S et al: Twenty-four-hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration before and during treatment with either ranitidine or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1987;1:239.)

1056

seÇÃo X

Tópicos especiais

causadas por ácido acetilsalicílico ou outros AINE, o AINE deve ser interrompido. Se houver necessidade de continuar a administração de AINE por razões clínicas, apesar de ulceração ativa, deve-se administrar um IBP em lugar de uma antagonista H2 para promover de modo mais seguro a cicatrização da úlcera. Para pacientes com úlceras pépticas agudas causadas pelo H. pylori, os antagonistas dos receptores H2 não desempenham mais uma função terapêutica significativa. O H. pylori deve ser tratado com um ciclo de terapia de 10 a 14 dias, incluindo um IBP e dois antibióticos (ver adiante). 3. Dispepsia não ulcerosa – Os antagonistas dos receptores H2 são comumente usados como fármacos de venda livre ou adquiridos com prescrição para o tratamento da dispepsia intermitente não causada por úlcera péptica. Entretanto, nunca foi possível demonstrar de modo convincente o benefício desses fármacos em comparação com o placebo. 4. Prevenção do sangramento da gastrite relacionada com estresse – Ocorre sangramento clinicamente importante de erosões ou úlceras do trato gastrintestinal superior em 1 a 5% dos pacientes em estado crítico, devido ao comprometimento dos mecanismos de defesa da mucosa causado pela perfusão deficiente. Embora a maioria dos pacientes em estado crítico tenha uma secreção de ácido normal ou diminuída, numerosos estudos mostraram que os agentes que aumentam o pH intragástrico (antagonistas dos receptores H2 ou IBP) reduzem a incidência de sangramento clinicamente significativo. Todavia, o fármaco ideal ainda não está bem definido. Para pacientes sem sonda nasoentérica ou com íleo significativo, os antagonistas dos receptores H2 por via intravenosa são preferíveis aos IBP intravenosos, devido à sua eficácia comprovada e menor custo. As infusões contínuas de antagonistas dos receptores H2 são, em geral, preferidas às infusões em bolo, visto que produzem uma elevação mais consistente e duradoura do pH intragástrico.

efeitos colaterais Os antagonistas dos receptores H2 são fármacos extremamente seguros. São observados efeitos colaterais em menos de 3% dos pacientes, que consistem em diarreia, cefaleia, fadiga, mialgias e constipação intestinal. Alguns estudos sugerem que os antagonistas dos receptores H2 intravenosos (ou os IBP) podem aumentar o risco de pneumonia hospitalar em pacientes em estado crítico. Podem ocorrer alterações do estado mental (confusão, alucinações, agitação) com a administração de antagonistas dos receptores H2 por via intravenosa, particularmente em pacientes na unidade de terapia intensiva, ou que são idosos ou que apresentam disfunção renal ou hepática. Esses eventos podem ser mais comuns com o uso de cimetidina. Raramente, ocorrem alterações do estado mental em pacientes ambulatoriais. A cimetidina inibe a ligação da di-hidrotestosterona aos receptores de androgênio, inibe o metabolismo do estradiol e aumenta os níveis séricos de prolactina. Quando usada em longo prazo ou em altas doses, pode causar ginecomastia ou impotência nos homens e galactorreia nas mulheres. Esses efeitos são específicos da cimetidina e não ocorrem com os outros antagonistas dos receptores H2. Embora não exerçam nenhum efeito prejudicial conhecido sobre o feto, os H2-antagonistas atravessam a placenta. Por conseguinte, não devem ser administrados a mulheres grávidas, a não ser que isso seja absolutamente necessário. Os antagonistas dos receptores H2 são secretados no leite materno e, por isso, podem afetar os lactentes amamentados ao seio.

Os antagonistas dos receptores H2 raramente podem causar discrasias sanguíneas. O bloqueio dos receptores H2 cardíacos pode causar bradicardia, porém esse evento raras vezes tem importância clínica. A infusão intravenosa rápida pode causar bradicardia e hipotensão por meio do bloqueio dos receptores H2 cardíacos. Por esse motivo, as injeções intravenosas devem ser administradas durante 30 minutos. Os antagonistas dos receptores H2 quase nunca causam anormalidades reversíveis na bioquímica hepática.

interações medicamentosas A cimetidina interfere em diversas vias hepáticas importantes do metabolismo de fármacos pelo citocromo P450, inclusive as catalisadas por CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 (ver Capítulo 4). Por conseguinte, as meias-vidas dos fármacos metabolizados por essas vias podem ser prolongadas. A ranitidina liga-se com uma afinidade 4 a 10 vezes menor do que a cimetidina ao citocromo P450. Observa-se uma interação insignificante com a nizatidina e com a famotidina. Os antagonistas dos receptores H2 competem com a creatinina e com certos fármacos (p. ex., procainamida) por sua secreção tubular renal. Todos esses fármacos, à exceção da famotidina, inibem o metabolismo gástrico de primeira passagem do etanol, particularmente nas mulheres. Embora a importância disso seja controversa, o aumento da biodisponibilidade do etanol pode resultar em níveis sanguíneos aumentados de etanol.

inibidores dA bombA de Prótons (ibP) Desde a sua introdução no final da década de 1980, esses agentes inibidores eficazes da secreção de ácido assumiram a principal função no tratamento dos distúrbios ácido-pépticos. Hoje em dia, os IBP estão entre os fármacos mais amplamente prescritos no mundo inteiro, em virtude de sua notável eficácia e segurança.

Química e farmacocinética Seis IBP estão disponíveis para uso clínico: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol e pantoprazol. Todos são benzimidazólicos substituídos, que se assemelham aos antagonistas dos receptores H2 na sua estrutura (Figura 62-3), mas que apresentam um mecanismo de ação totalmente diferente. O omeprazol e o lanzoprazol são misturas racêmicas dos isômeros R e S. O esomeprazol é o isômero S do omeprazol, ao passo que o dexlansoprazol é o isômero R do lansoprazol. Todos esses fármacos estão disponíveis em formulações orais. O esomeprazol e o pantoprazol também estão disponíveis em formulações intravenosas (Tabela 62-2). Os IBP são administrados como profármacos inativos. Para proteger o profármaco ácido-lábil de sua rápida destruição no lúmen gástrico, os produtos orais são formulados para liberação tardia, na forma de cápsulas ou comprimidos de revestimento entérico, resistentes a ácido. Após passar pelo estômago e alcançar o lúmen intestinal alcalino, o revestimento entérico dissolve-se, e o profármaco é absorvido. Para crianças ou pacientes com disfagia ou com sondas de alimentação enteral, as formulações em cápsulas (mas não os comprimidos) podem ser abertas, e os microgrânulos misturados com suco de maçã ou de laranja ou com alimentos moles. O esomeprazol, o omeprazol e o pantoprazol também estão disponíveis em suspensões orais. O lansoprazol está disponível na forma de comprimido, que se desintegra na

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

OCH3 CH3

OCH3 CH3

OCH3 N

CH2

N

OCH3 N

CH2

N

S N

O

H

H

Omeprazol CH2

Pantoprazol

CF3

CH3

N

H

N

CH2

S

O

N

N CH2

N CH2

OCF2H

N

S

O

O

1057

CH3

CH2

O CH2

O

S

Lansoprazol

O

CH3

N Na

Rabeprazol

FiGurA 62-3 Estrutura molecular dos inibidores da bomba de prótons: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol e sal sódico do rabeprazol. O omeprazol e o esomeprazol possuem a mesma estrutura química (ver texto). boca, já o rabeprazol está disponível em uma formulação que pode ser polvilhada no alimento. O omeprazol também está disponível em pó (cápsula ou envelope) contendo bicarbonato de sódio (1.100 a 1.680 de NaHCO3; 304 a 460 mg de sódio) para proteger o fármaco desnudo (sem revestimento entérico) da degradação pelo ácido. Quando administrada com estômago vazio por via oral ou tuboenteral, essa suspensão tem “liberação imediata”, resultando em rápida absorção do omeprazol (Tmáx. < 30 minutos) e início da inibição do ácido. Os IBP são bases fracas lipofílicas (pKa de 4 a 5) que, após absorção intestinal, sofrem rápida difusão pelas membranas lipídicas para dentro dos compartimentos acidificados (p. ex., canalículo das células parietais). O profármaco é protonado com rapidez no interior do canalículo e concentrado em mais de 1.000 vezes por retenção de Henderson-Hasselbalch (ver Capítulo 1). Nesse local, sofre rápida conversão molecular na forma ativa, um cátion de sulfonamida tiofílico reativo, que estabelece uma ligação de dissulfeto covalente com a H+/K+-ATPase, inativando de modo irreversível a enzima. A farmacocinética dos IBP disponíveis é apresentada na Tabela 62-2. O omeprazol de liberação imediata tem um início mais rápido de inibição do ácido do que outras formulações orais. Embora as diferenças nos perfis farmacocinéticos possam afetar a velocidade de início e a duração da inibição do ácido nos

primeiros dias de terapia, são de pouca importância clínica com a administração diária contínua. A biodisponibilidade de todos os fármacos é reduzida a aproximadamente 50% pelo alimento; por conseguinte, os fármacos devem ser administrados com o estômago vazio. Em jejum, apenas 10% das bombas de prótons secretam ativamente ácido e são suscetíveis à inibição. Os IBP devem ser administrados cerca de 1 hora antes de uma refeição (normalmente no desjejum), de modo que a concentração sérica máxima coincida com a atividade máxima de secreção da bomba de prótons. Os fármacos apresentam meia-vida sérica curta de cerca de 1,5 hora; todavia, a duração da inibição da secreção de ácido alcança 24 horas, em virtude da inativação irreversível da bomba de prótons. São necessárias pelo menos 18 horas para a síntese de novas moléculas da bomba de H+/K+-ATPase. Como nem todas as bombas de prótons são inativadas com a primeira dose da medicação, são necessários 3 a 4 dias de medicação diária para se alcançar todo o potencial inibidor de ácido. De forma semelhante, após a interrupção do uso do fármaco, o retorno completo da secreção de ácido leva 3 a 4 dias. Os IBP sofrem rápido metabolismo hepático e sistêmico de primeira passagem, e apresentam depuração renal insignificante. Não há necessidade de redução da dose em pacientes com insuficiência renal ou com doença hepática leve a moderada; entretanto, deve ser considerada em pacientes que apresentam grave

TABeLA 62-2 Farmacocinética dos inibidores da bomba de prótons Fármaco

pKa

Biodisponibilidade (%)

t1/2 (h)

Tmáx (h)

Dose habitual em caso de úlcera péptica ou DrGe

Omeprazol

4

40-65

0,5-1

1-3

20-40 mg/dia

Esomeprazol

4

> 80

1,5

1,6

20-40 mg/dia

Lansoprazol

4

> 80

1-2

1,7

30 mg/dia

Dexlansoprazol

4

ND

1-2

5

30-60 mg/dia

Pantoprazol

3,9

77

1-1,9

2,5-4

40 mg/dia

Rabeprazol

5

52

1-2

3,1

20 mg/dia

DRGE, doença do refluxo gastresofágico; ND, dados não disponíveis.

1058

seÇÃo X

Tópicos especiais

comprometimento hepático. Apesar da existência de outras bombas de prótons no organismo, a H+/K+-ATPase parece ocorrer apenas nas células parietais e mostra-se distinta de outras enzimas transportadoras de H+ em nível tanto estrutural como funcional. As formulações intravenosas de esomeprazol e pantoprazol possuem características semelhantes às dos fármacos orais. Quando administrados a um paciente em jejum, esses fármacos inativam as bombas de ácido que estão em secreção ativa, porém não exercem nenhum efeito sobre as bombas que se encontram em vesículas não secretoras quiescentes. Como a meia-vida de uma única injeção da formulação intravenosa é curta, a secreção de ácido retorna dentro de várias horas, à medida que as bombas passam das tubulovesículas para a superfície canalicular. Por conseguinte, para se obter uma inibição máxima durante as primeiras 24 a 48 horas de tratamento, as formulações intravenosas precisam ser administradas na forma de infusão contínua ou de injeções intravenosas diretas repetidas. Ainda não foi estabelecida a dose ideal dos IBP por via intravenosa para obter um bloqueio máximo nos pacientes em jejum. Do ponto de vista farmacocinético, os IBP são fármacos ideais: apresentam meia-vida sérica curta, são concentrados e ativados próximo de seu local de ação e têm longa duração de ação.

Farmacodinâmica Diferentemente dos antagonistas dos receptores H2, os IBP inibem a secreção tanto em jejum como estimulada por uma refeição, visto que eles bloqueiam a via comum final de secreção de ácido, a bomba de prótons. Quando administrados em doses convencionais, os IBP inibem 90 a 98% da secreção de ácido em 24 horas (Figura 62-2). Quando administrados em doses equivalentes, os diferentes agentes exibem pouca diferença na sua eficácia clínica. Em um estudo cruzado de pacientes submetidos a terapia em longo prazo com cinco IBP, o pH intragástrico médio de 24 horas variou de 3,3 (pantoprazol, 40 mg) a 4 (esomeprazol, 40 mg), e o número médio de horas durante as quais o pH foi superior a 4 variou de 10,1 (pantoprazol, 40 mg) a 14 (esomeprazol, 40 mg). Embora se disponha de uma formulação de liberação tardia do dexlansoprazol que resulta em Tmáx. mais longo e maior AUC do que outros IBP, ele parece ser comparável a outros agentes na sua capacidade de suprimir a secreção de ácido. Isso se deve ao fato de que a supressão de ácido depende mais da inativação irreversível da bomba de prótons do que da farmacocinética dos diferentes agentes.

usos clínicos 1. Doença do refluxo gastresofágico – Os IBP constituem os agentes mais eficazes para o tratamento da doença do refluxo não erosiva e erosiva, das complicações esofágicas da doença do refluxo (estenose péptica ou esôfago de Barrett) e das manifestações extraesofágicas da doença do refluxo. A administração de uma única dose ao dia proporciona alívio efetivo dos sintomas e leva à cicatrização tecidual em 85 a 90% dos pacientes. Até 15% dos pacientes necessitam de dose 2 vezes ao dia. Os sintomas da DRGE sofrem recidiva em mais de 80% dos pacientes dentro de seis meses após a interrupção de um IBP. Para pacientes com esofagite erosiva ou com complicações esofágicas, é habitualmente necessária uma terapia de manutenção diária em longo prazo com uma dose integral ou metade da dose do IBP. Muitos pacientes com DRGE não erosiva podem ser tratados com sucesso com ciclos intermitentes de IBP ou de antagonistas dos receptores H2 usados quando necessário para os sintomas recorrentes.

Na prática clínica, muitos pacientes com DRGE sintomática são tratados de modo empírico com medicações sem endoscopia prévia, isto é, sem se saber se o paciente apresenta doença do refluxo erosiva ou não erosiva. O tratamento empírico com IBP proporciona alívio sintomático duradouro em 70 a 80% dos pacientes, em comparação com 50 a 60% daqueles tratados com antagonistas H2. Devido a uma redução recente de custo, os IBP passaram a ser usados cada vez mais como tratamento de primeira linha para pacientes com DRGE sintomática. A supressão duradoura da secreção de ácido com IBP administrados duas vezes ao dia, durante pelo menos três meses, é utilizada no tratamento das complicações extraesofágicas da doença do refluxo (asma, tosse crônica, laringite e dor torácica não cardíaca). 2. Doença ulcerosa péptica – Em comparação com os antagonistas dos receptores H2, os IBP proporcionam alívio mais rápido dos sintomas e cicatrização também mais rápida das úlceras no caso das úlceras duodenais e, em menor grau, das úlceras gástricas. Todos os IBP produzem cicatrização de mais de 90% das úlceras duodenais dentro de quatro semanas e cicatrização de uma porcentagem semelhante de úlceras gástricas em 6 a 8 semanas. a. Úlceras associadas ao H. pylori – Para as úlceras associadas a H. pylori, existem duas metas terapêuticas: a cicatrização da úlcera e a erradicação do microrganismo. Os esquemas mais efetivos para a erradicação do H. pylori consistem em associações de dois antibióticos e um IBP. Os IBP promovem a erradicação do H. pylori por meio de vários mecanismos: propriedades antimicrobianas diretas (de menor importância) e – por meio de elevação do pH intragástrico – redução das concentrações inibitórias mínimas dos antibióticos contra H. pylori. O melhor esquema de tratamento consiste em um esquema de 14 dias de “terapia tríplice”: um IBP, duas vezes ao dia; claritromicina, 500 mg, duas vezes ao dia; e amoxicilina, 1 g, duas vezes ao dia, ou metronidazol, 500 mg, duas vezes ao dia. Uma vez completada a terapia tríplice, o IBP deve ser mantido uma vez ao dia para um total de 4 a 6 semanas, a fim de assegurar uma cicatrização completa da úlcera. De modo alternativo, um “tratamento sequencial” de 10 dias, consistindo em um IBP nos dias 1 a 5, duas vezes ao dia, mais amoxilicina, 1 g, duas vezes ao dia, seguido, nos dias 6 a 10, de 5 dias adicionais de um IBP, duas vezes ao dia, mais claritromicina, 500 mg, duas vezes ao dia, e tinidazol, 500 mg, duas vezes ao dia, demonstrou ser um esquema de tratamento altamente eficaz. b. Úlceras associadas ao uso de AINE – Para pacientes com úlceras causadas por ácido acetilsalicílico ou outros AINE, os antagonistas dos receptores H2 ou os IBP proporcionam uma rápida cicatrização das úlceras, contanto que o AINE seja suspenso. Todavia, o uso contínuo do AINE compromete a cicatrização da úlcera. Em pacientes com úlceras induzidas por AINE que necessitam de terapia continuada com esses fármacos, o tratamento com um IBP, uma ou duas vezes ao dia, promove de modo mais confiável a cicatrização das úlceras. Verifica-se o desenvolvimento de ulceração péptica assintomática em 10 a 20% dos indivíduos em uso frequente de AINE, e surgem complicações relacionadas com a úlcera (sangramento, perfuração) em 1 a 2% dos indivíduos por ano. Os IBP, quando administrados uma vez ao dia, são efetivos na redução da incidência de úlceras e suas complicações em pacientes em uso de ácido acetilsalicílico ou de outros AINE. c. Prevenção da recorrência de sangramento das úlceras pépticas – Em pacientes que apresentam sangramento gastrintestinal agudo em consequência de úlceras pépticas ocorre um aumento no risco de sangramento recorrente de úlceras que

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

possuem um vaso sanguíneo visível ou um coágulo aderente. A recorrência do sangramento nesse subgrupo de úlceras de alto risco é significativamente reduzida com IBP administrados durante 3 a 5 dias, na forma de terapia oral em altas doses (p. ex., omeprazol, 40 mg, VO, 2×/dia) ou de infusão intravenosa contínua. Acredita-se que a presença de um pH intragástrico acima de 6 possa aumentar a coagulação e a agregação plaquetária. A dose ideal do IBP por via intravenosa necessária para alcançar e manter esse nível de inibição quase completa de ácido não é conhecida; entretanto, recomenda-se comumente a administração inicial de injeção intravenosa direta de esomeprazol ou pantoprazol (80 mg), seguida de infusão constante (8 mg/h). 3. Dispepsia não ulcerosa – Os IBP exibem eficácia modesta no tratamento da dispepsia não ulcerosa, produzindo resultados benéficos em 10 a 20% mais pacientes do que o placebo. Apesar de seu uso para essa indicação, a superioridade dos IBP em relação aos antagonistas dos receptores H2 (ou até mesmo ao placebo) não foi demonstrada de modo conclusivo. 4. Prevenção do sangramento da mucosa relacionado com estresse – Conforme discutido anteriormente (ver “Antagonistas dos receptores H2”), os IBP (administrados por via oral, por sonda nasogástrica ou por infusão intravenosa) podem ser usados para reduzir o risco de sangramento clinicamente significativo da mucosa relacionado com estresse em pacientes em estado crítico. O único IBP aprovado pela FDA para essa indicação é uma formulação de omeprazol oral de liberação imediata, que é administrada por sonda nasogástrica, duas vezes ao dia no primeiro dia e, em seguida, uma vez ao dia. Embora não tenham sido aprovadas para essa indicação, outras formulações de IBP em suspensão (esomeprazol, omeprazol, pantoprazol) também podem ser usadas. Para pacientes com sondas nasoentéricas, as suspensões de IBP podem ser preferidas aos antagonistas dos receptores H2 intravenosos ou aos IBP, devido a sua eficácia comparável, menor custo e facilidade de administração. No caso de pacientes sem sonda nasoentérica ou com íleo significativo, os antagonistas dos receptores H2 por via intravenosa são preferidos aos IBP intravenosos, em virtude de sua eficácia comprovada. Embora os IBP sejam cada vez mais utilizados, não foram conduzidos ensaios clínicos controlados para demonstrar a sua eficácia ou dose ideal. 5. Gastrinoma e outros distúrbios de hipersecreção – Os pacientes com gastrinomas isolados são mais bem tratados com ressecção cirúrgica. Em pacientes com gastrinomas metastáticos ou não ressecáveis, a hipersecreção maciça de ácido resulta em ulceração péptica, esofagite erosiva e má absorção. Antigamente, esses pacientes eram submetidos à vagotomia e necessitavam de doses extraordinariamente altas de antagonistas dos receptores H2, que ainda resultavam em supressão subideal da secreção de ácido. Com os IBP, é possível obter uma excelente supressão do ácido em todos os pacientes. A dose é titulada para reduzir o débito de ácido basal a menos de 5 a 10 mEq/h. As doses típicas de omeprazol são de 60 a 120 mg/dia.

efeitos colaterais 1. Gerais – Os IBP são extremamente seguros. Foi relatada a ocorrência de diarreia, cefaleia e dor abdominal em 1 a 5% dos pacientes, embora a frequência desses eventos esteja apenas um pouco aumentada em comparação com o placebo. Foram relatados casos crescentes de nefrite intersticial aguda. Os IBP não são teratogênicos em modelos animais; entretanto, a sua segurança durante a gravidez ainda não foi estabelecida.

1059

2. Nutrição – O ácido é importante para a liberação da vitamina B12 dos alimentos. Observa-se uma pequena redução na absorção oral de cianocobalamina durante a inibição da bomba de prótons, resultando, potencialmente, em níveis subnormais de vitamina B12 com tratamento prolongado. O ácido também promove a absorção de minerais ligados a alimentos (ferro não hêmico, sais insolúveis de cálcio, magnésio). Vários estudos de controle de casos sugeriram um aumento modesto no risco de fratura de quadril em pacientes em uso prolongado de IBP, em comparação com controles em condições equivalentes. Embora não se tenha comprovado uma relação causal, os IBP podem reduzir a absorção de cálcio ou inibir a função dos osteoclastos. Ao mesmo tempo em que se aguardam estudos adicionais, os pacientes que necessitam de tratamento em longo prazo com IBP – particularmente aqueles com fatores de risco para osteoporose – devem ter a sua densidade óssea monitorada e receber suplementos de cálcio. Foram relatados casos de hipomagnesemia grave e potencialmente fatal com hipocalcemia secundária, devido ao uso de IBP; entretanto, o mecanismo de ação envolvido não é conhecido. 3. Infecções respiratórias e entéricas – O ácido gástrico atua como importante barreira à colonização e à infecção do estômago e do intestino por bactérias ingeridas. São detectados aumentos nas concentrações gástricas de bactérias em pacientes em uso de IBP, porém a sua importância clínica não é conhecida. Alguns estudos relataram um risco aumentado de infecções respiratórias adquiridas na comunidade e de pneumonia hospitalar entre pacientes em uso de IBP. Existe um aumento de 2 a 3 vezes no risco de infecção por Clostridium difficile hospitalar e adquirida na comunidade nos pacientes em uso de IBP. Observa-se também um pequeno aumento no risco de outras infecções entéricas (p. ex., Salmonella, Shigella, E. coli, Campylobacter), que deve ser considerado quando o indivíduo viaja para países subdesenvolvidos. 4. Problemas potenciais devido a um aumento dos níveis séricos de gastrina – Os níveis de gastrina são regulados pela acidez intragástrica. A supressão de ácido altera a inibição normal por retroalimentação, de modo que ocorre um aumento mediano de 1,5 a 2 vezes nos níveis séricos de gastrina em pacientes que utilizam IBP. Embora permaneçam dentro dos limites normais na maioria dos pacientes, os níveis de gastrina ultrapassam 500 pg/mL (normal, < 100 pg/mL) em 3% dos casos. Com a interrupção do fármaco, os níveis normalizam-se dentro de 4 semanas. A elevação dos níveis séricos de gastrina estimula a hiperplasia das células ECL e das parietais, o que pode causar hipersecreção de rebote transitória de ácido, com aumento da dispepsia ou pirose após a interrupção do fármaco, que regride dentro de 2 a 4 semanas após a normalização da secreção de gastrina e de ácido. Em fêmeas de ratos às quais se administram IBP por períodos prolongados de tempo, a hipergastrenemia levou ao desenvolvimento de tumores carcinoides gástricos em áreas de hiperplasia das células ECL. Embora os seres humanos que tomam IBP por um longo período também possam exibir hiperplasia das células ECL, não foi documentada a formação de tumores carcinoides. No momento atual, não se recomenda a monitoração rotineira dos níveis séricos de gastrina em pacientes submetidos à terapia prolongada com IBP. 5. Outros problemas potenciais devido à diminuição da acidez gástrica – Entre pacientes infectados por H. pylori, a supressão de ácido em longo prazo resulta em aumento da inflamação crônica no corpo gástrico e diminuição da inflamação no antro. Surgiram preocupações quanto à possibilidade de a

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seÇÃo X

Tópicos especiais

inflamação gástrica aumentada acelerar a atrofia das glândulas gástricas (gastrite atrófica) e o desenvolvimento de metaplasia intestinal – fatores de risco conhecidos em caso de adenocarcinoma gástrico. O Gastrointestinal Advisory Committee especial da FDA concluiu que não há evidências de que a terapia prolongada com IBP possa produzir o tipo de gastrite atrófica (gastrite atrófica multifocal) ou de metaplasia intestinal que é associado a um risco aumentado de adenocarcinoma. Não se recomenda a realização de um teste de rotina para H. pylori em pacientes que necessitam de tratamento prolongado com IBP. A terapia em longo prazo com IBP está associada ao desenvolvimento de pólipos pequenos e benignos das glândulas do fundo gástrico em um pequeno número de pacientes, que podem desaparecer após a interrupção do fármaco e cuja importância clínica é incerta.

interações medicamentosas A redução da acidez gástrica pode alterar a absorção dos fármacos cuja biodisponibilidade é afetada pela acidez intragástrica, como cetoconazol, itraconazol, digoxina e atazanavir. Todos os IBP são metabolizados pelos citocromos P450 hepáticos, incluindo CYP2C19 e CYP3A4. Em virtude das meias-vidas curtas dos IBP, as interações medicamentosas clinicamente significativas são raras. O omeprazol pode inibir o metabolismo da varfarina, do diazepam e da fenitoína. O esomeprazol também pode diminuir o metabolismo do diazepam. O lansoprazol pode intensificar a depuração da teofilina. O rabeprazol e o pantoprazol não têm interações medicamentosas significativas. A FDA divulgou um alerta sobre uma interação adversa potencialmente importante entre o clopidogrel e os IBP. O clopidogrel é um profármaco cuja ativação exige a isoenzima hepática P450 CYP2C19, que também está envolvida, em graus variáveis, no metabolismo dos IBP (particularmente o omeprazol, o esomeprazol, o lansoprazol e o dexlansoprazol). Por conseguinte, os IBP podem reduzir a ativação do clopidogrel (e sua ação antiplaquetária) em alguns pacientes. Vários estudos retrospectivos de grande porte relataram uma incidência aumentada de eventos cardiovasculares graves em pacientes em uso de clopidogrel e IBP. Por outro lado, três estudos clínicos randomizados prospectivos de menor porte não detectaram um risco aumentado. Enquanto se aguarda outros estudos, os IBP só devem ser prescritos a pacientes em uso de clopidogrel se houver um risco aumentado de sangramento gastrintestinal, ou se a sua administração for necessária para DRGE crônica ou doença ulcerosa péptica, caso em que são preferidos agentes com inibição mínima da CYP2C19 (pantoprazol ou rabeprazol).

FárMACos ProTeTores DA MuCosA A mucosa gastroduodenal desenvolveu vários mecanismos de defesa para se proteger contra os efeitos nocivos do ácido e da pepsina. Tanto o muco como as junções firmes entre células epiteliais restringem a difusão retrógrada de ácido e de pepsina. A secreção epitelial de bicarbonato estabelece um gradiente de pH dentro da camada mucosa, em que o pH varia de 7 na superfície da mucosa até 1 a 2 no lúmen gástrico. O fluxo sanguíneo transporta o bicarbonato e os nutrientes essenciais para as células da superfície. As áreas de lesão do epitélio são rapidamente reparadas por restituição, um processo em que a migração de células do colo da glândula leva ao fechamento

de pequenas erosões, restabelecendo a integridade do epitélio. As prostaglandinas da mucosa parecem importantes ao estimularem a secreção de muco e de bicarbonato, bem como o fluxo sanguíneo da mucosa. Dispõe-se de diversos agentes que potencializam esses mecanismos de defesa da mucosa para a prevenção e para o tratamento dos distúrbios ácido-pépticos.

sucrAlfAto Química e farmacocinética O sucralfato é um sal de sacarose complexado com hidróxido de alumínio sulfatado. Em água ou soluções ácidas, forma uma pasta viscosa e de consistência firme, que se liga seletivamente às úlceras e erosões por um período de até 6 horas. O sucralfato apresenta solubilidade limitada e sofre decomposição em sulfato de sacarose (de carga fortemente negativa) e sal de alumínio. Menos de 3% do fármaco intacto e alumínio são absorvidos pelo trato intestinal, ao passo que o restante é excretado nas fezes.

Farmacodinâmica Diversos efeitos benéficos foram atribuídos ao sucralfato, porém o mecanismo preciso de ação ainda não está bem esclarecido. Acredita-se que o sulfato de sacarose de carga negativa liga-se a proteínas de carga positiva na base das úlceras ou das erosões, formando uma barreira física que restringe qualquer lesão cáustica adicional e que estimula a secreção de prostaglandinas e de bicarbonato pela mucosa.

usos clínicos O sucralfato é administrado em uma dose de 1 g, quatro vezes ao dia, com o estômago vazio (pelo menos 1 hora antes das refeições). No momento, os usos clínicos do fármaco são limitados. O sucralfato (administrado na forma de massa semifluida por meio de sonda nasogástrica) diminui a incidência de sangramento gastrintestinal superior clinicamente significativo em pacientes em estado crítico hospitalizados na unidade de terapia intensiva, embora seja um pouco menos efetivo do que os antagonistas dos receptores H2 por via intravenosa. O sucralfato continua sendo usado por muitos médicos na prevenção do sangramento relacionado com estresse, devido à preocupação de que os tratamentos inibidores da secreção de ácido (antiácidos, antagonistas dos receptores H2 e IBP) possam aumentar o risco de pneumonia hospitalar.

efeitos colaterais Como não é absorvido, o sucralfato é praticamente desprovido de efeitos adversos sistêmicos. Ocorre constipação intestinal em 2% dos pacientes, em razão do sal de alumínio. Devido à absorção de uma pequena quantidade de alumínio, o sucralfato não deve ser usado por períodos prolongados em pacientes com insuficiência renal.

interações medicamentosas O sucralfato pode ligar-se a outras medicações, comprometendo a sua absorção.

Análogos dAs ProstAglAndinAs Química e farmacocinética A mucosa gastrintestinal humana sintetiza diversas prostaglandinas (ver Capítulo 18), sendo as principais as prostaglandinas

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

E e F. O misoprostol, um análogo metílico da PGE1, foi aprovado para tratamento de distúrbios gastrintestinais. Após administração oral, sofre rápida absorção e metabolismo a um ácido livre metabolicamente ativo. A meia-vida sérica é de menos de 30 minutos; por conseguinte, o misoprostol precisa ser administrado 3 a 4 vezes ao dia. É excretado na urina; entretanto, não há necessidade de se reduzir a dose em pacientes com insuficiência renal. O misoprostol possui propriedades inibidoras da secreção de ácido e protetoras da mucosa. Acredita-se que o fármaco estimula a secreção de muco e de bicarbonato, além de aumentar o fluxo sanguíneo da mucosa. O misoprostol diminui a incidência de úlceras induzidas por AINE para menos de 3%, bem como a incidência de complicações da úlcera em 50%. Foi aprovado para a prevenção de úlceras induzidas por AINE em pacientes de alto risco. Todavia, o misoprostol nunca chegou a ser amplamente usado, em virtude de seu elevado perfil de efeitos colaterais e da necessidade de múltiplas doses diárias.

comPostos de bismuto Química e farmacocinética Dispõe-se de dois compostos de bismuto: o subsalicilato de bismuto, uma formulação de venda livre que contém bismuto e salicilato, e o subcitrato de bismuto potássico. Nos Estados Unidos, o subcitrato só está disponível em um produto de combinação adquirido com prescrição, que também contém metronidazol e tetraciclina para o tratamento do H. pylori. O subsalicilato de bismuto sofre rápida dissociação no estômago, possibilitando a absorção do salicilato. Mais de 99% do bismuto aparece nas fezes. O bismuto é absorvido, embora em quantidade mínima ( 8.000 vezes a dose humana recomendada). Está também contraindicada para pacientes pediátricos, devido a uma mortalidade aumentada em camundongos jovens. (O crofelêmer é uma pequena molécula com efeito oposto: atua como inibidor do canal de CFTR e recentemente foi aprovado para o tratamento da diarreia induzida por fármacos em pacientes com HIV.)

AntAgonistAs dos recePtores de oPioides A terapia aguda e crônica com opioides pode causar constipação intestinal ao diminuir a motilidade intestinal, resultando em prolongamento do tempo de trânsito e absorção aumentada de água fecal (ver Capítulo 31). O uso de opioides após cirurgia para tratamento da dor e os opioides endógenos também podem prolongar a duração do íleo pós-operatório. Esses efeitos são principalmente mediados pelos receptores de opioides mu (µ) intestinais. Dispõe-se, no mercado, de dois antagonistas seletivos dos receptores de opioides μ: o brometo de metilnaltrexona e o alvimopan. Como esses agentes não atravessam com facilidade a barreira hematencefálica, eles inibem os receptores opioides µ periféricos, sem produzir efeitos analgésicos no sistema nervoso central. A metilnaltrexona foi aprovada para o tratamento da constipação induzida por opioides em pacientes que recebem cuidados paliativos para a doença avançada, que não obtiveram uma resposta adequada a outros fármacos. É administrada como injeção subcutânea (0,15 mg/kg), a cada dois dias. O alvimopan está aprovado para uso em curto prazo para reduzir o período de íleo pós-operatório em pacientes hospitalizados que foram submetidos a ressecção do intestino delgado ou grosso. O alvimopan (cápsula de 12 mg) é administrado por via oral dentro de cinco horas antes da cirurgia e duas vezes ao dia no pós-operatório, até a recuperação da função intestinal, porém sem ultrapassar sete dias. Em virtude de sua possível toxicidade cardiovascular, o alvimopan está restrito para uso em curto prazo apenas em pacientes hospitalizados.

AgonistAs dos recePtores 5-ht4 de serotoninA A estimulação dos receptores de 5-HT4 no terminal pré-sináptico dos nervos aferentes primários intrínsecos da submucosa

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

intensifica a liberação dos neurotransmissores, incluindo o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina, que estimulam neurônios entéricos de segunda ordem, promovendo o reflexo peristáltico (Figura 62-4). Esses neurônios entéricos estimulam a contração intestinal proximal (por meio da acetilcolina e da substância P) e o relaxamento intestinal distal (por meio do óxido nítrico e peptídeo intestinal vasoativo). O tegaserode é um agonista parcial 5-HT4 da serotonina, que apresenta alta afinidade pelos receptores 5-HT4, porém sem ligação apreciável aos receptores 5-HT3 ou dopamínicos. O tegaserode foi aprovado para o tratamento de pacientes com constipação crônica e SII com constipação predominante, mas foi retirado do mercado. A prucaloprida é um agonista 5-HT4 de alta afinidade, disponível na Europa (mas não nos Estados Unidos) para o tratamento da constipação intestinal crônica em mulheres. Diferentemente da cisaprida e do tegaserode, a prucaloprida não parece ter afinidade significativa pelos canais de K+ hERG ou por 5-HT1B. Em três estudos clínicos de 12 semanas em pacientes com constipação crônica grave, a prucaloprida resultou em aumento significativo das evacuações, em comparação com o placebo. A sua eficácia e segurança em longo prazo exigem estudos adicionais.

„ fármAcos AntidiArreicos Os fármacos antidiarreicos podem ser usados com segurança em pacientes com diarreia aguda leve a moderada. Entretanto, não devem ser administrados a pacientes com diarreia sanguinolenta, febre alta ou toxicidade sistêmica, devido ao risco de agravamento do processo subjacente. Esses fármacos devem ser suspensos em pacientes cuja diarreia esteja se agravando, a despeito do tratamento. Os fármacos antidiarreicos também são usados no controle da diarreia crônica causada por certas condições, como SII ou doença inflamatória intestinal (DII).

AgonistAs oPioides Conforme assinalado, os opioides exercem efeitos constipantes significativos (ver Capítulo 31). Aumentam a atividade de segmentação fásica do cólon por meio da inibição dos nervos colinérgicos pré-sinápticos nos plexos submucoso e mioentérico e resultam em aumento do tempo de trânsito colônico e absorção da água fecal. Além disso, diminuem os movimentos colônicos de massa e o reflexo gastrocólico. Embora todos os opioides exerçam efeitos antidiarreicos, os efeitos sobre o sistema nervoso central e o potencial de adição limitam a utilidade da maioria desses fármacos. A loperamida é um agonista opioide de venda livre, que não atravessa a barreira hematencefálica e que não exibe nenhuma propriedade analgésica nem potencial de adição. Não foi relatado o desenvolvimento de tolerância com o uso em longo prazo. De costume, a loperamida é administrada em doses de 2 mg, 1 a 4 vezes ao dia. O difenoxilato é um agonista opioide adquirido com prescrição, que não apresenta propriedades analgésicas em doses convencionais; todavia, em doses mais altas, exerce efeitos sobre o sistema nervoso central, e o seu uso prolongado pode resultar em dependência de opioides. As preparações comerciais geralmente contêm pequenas quantidades de atropina para desestimular a superdosagem (2,5 mg de difenoxilato com 0,025 mg de atropina). As propriedades anticolinérgicas da atropina podem contribuir para a ação antidiarreica.

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comPostos de bismuto coloidAl Ver a seção “Fármacos protetores da mucosa”, anteriormente.

resinAs de ligAçÃo dos sAis biliAres Os sais biliares conjugados são normalmente absorvidos no íleo terminal. A doença do íleo terminal (p. ex., doença de Crohn) ou a ressecção cirúrgica resultam em má absorção de sais biliares, podendo causar diarreia secretora colônica. As resinas de ligação de sais biliares, a colestiramina, o colestipol ou o colesevelam, podem diminuir a diarreia causada pelo excesso de ácidos biliares fecais (ver Capítulo 35). Esses produtos são apresentados em uma variedade de formulações em pó e pílulas, que podem ser tomadas 1 a 3 vezes ao dia, antes das refeições. Os efeitos colaterais incluem distensão, flatulência, constipação intestinal e impactação fecal. Em pacientes com diminuição das reservas de ácidos biliares circulantes, a remoção adicional de ácidos biliares pode resultar em exacerbação da má absorção de gordura. A colestiramina e o colestipol ligam-se a diversos fármacos e reduzem a sua absorção; por conseguinte, não devem ser administrados dentro de duas horas após o uso de outros fármacos. O colesevelam não parece exercer efeitos significativos sobre a absorção de outros fármacos.

octreotidA A somatostatina é um peptídeo de 14 aminoácidos liberada no trato gastrintestinal e no pâncreas por células parácrinas, células D e nervos entéricos, bem como a partir do hipotálamo (ver Capítulo 37). A somatostatina é um peptídeo regulador essencial que apresenta vários efeitos fisiológicos: 1. Inibe a secreção de vários hormônios e transmissores, inclusive gastrina, colecistocinina, glucagon, hormônio do crescimento, insulina, secretina, polipeptídeo pancreático, peptídeo intestinal vasoativo e 5-HT. 2. Diminui a secreção de líquido intestinal e a secreção pancreática. 3. Diminui a motilidade gastrintestinal e inibe a contração da vesícula biliar. 4. Reduz o fluxo sanguíneo portal e esplâncnico. 5. Inibe a secreção de alguns hormônios da adeno-hipófise. A utilidade clínica da somatostatina é limitada em virtude de sua meia-vida curta na circulação (3 minutos), quando administrada por injeção intravenosa. A octreotida é um octapeptídeo sintético com ações semelhantes às da somatostatina. Quando administrada por via intravenosa, possui meia-vida sérica de 1,5 hora. Além disso, pode ser administrada por injeção subcutânea, resultando em duração de ação de 6 a 12 horas. Dispõe-se de uma formulação de ação mais longa para injeção intramuscular de depósito uma vez por mês.

usos clínicos 1. Inibição dos efeitos dos tumores endócrinos – Dois tumores não endócrinos gastrintestinais (carcinoide, VIPoma) provocam diarreia secretora e sintomas sistêmicos, como rubor e sibilos. Para pacientes com tumores sintomáticos avançados, que não podem ser totalmente removidos por cirurgia, a octreotida diminui a diarreia secretora e os sintomas sistêmicos por meio da inibição da secreção hormonal, podendo retardar a evolução do tumor.

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seÇÃo X

Tópicos especiais

2. Outras causas de diarreia – A octreotida inibe a secreção intestinal e exerce efeitos relacionados com a dose sobre a motilidade intestinal. Em baixas doses (50 mcg por via subcutânea), estimula a motilidade, ao passo que, em doses mais altas (p. ex., 100 a 250 mcg por via subcutânea), inibe a motilidade. A octreotida mostra-se efetiva em doses mais altas para o tratamento da diarreia causada por vagotomia ou síndrome do esvaziamento rápido, bem como para a diarreia causada pela síndrome do intestino curto ou pela Aids. A octreotida tem sido usada em doses baixas (50 mcg por via subcutânea) para estimular a motilidade do intestino delgado em pacientes com sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado ou pseudobstrução intestinal secundária à esclerodermia. 3. Outros usos – Em virtude de inibir a secreção pancreática, a octreotida pode ser valiosa em pacientes com fístula pancreática. A função da octreotida no tratamento dos tumores hipofisários (p. ex., acromegalia) é discutida no Capítulo 37. Algumas vezes, a octreotida é usada no controle do sangramento gastrintestinal (ver adiante).

efeitos colaterais O comprometimento da secreção pancreática pode causar esteatorreia, podendo resultar em deficiência das vitaminas lipossolúveis. As alterações na motilidade gastrintestinal causam náuseas, dor abdominal, flatulência e diarreia. Em virtude da inibição da contratilidade da vesícula biliar e das alterações na absorção de gordura, o uso da octreotida em longo prazo pode levar à formação de lama biliar ou cálculos biliares em mais de 50% dos pacientes, resultando, raramente, no desenvolvimento de colecistite aguda. Como a octreotida altera o equilíbrio entre a insulina, o glucagon e o hormônio do crescimento, podem ocorrer hiperglicemia ou, com menos frequência, hipoglicemia (em geral leve). O tratamento prolongado com octreotida pode resultar em hipotireoidismo. A octreotida também pode causar bradicardia.

„ fármAcos usAdos nA síndrome do intestino irritáVel A SII é um distúrbio recidivante crônico idiopático, caracterizado por desconforto abdominal (dor, distensão ou cólicas) em associação a alterações dos hábitos intestinais (diarreia, constipação ou ambas). Na presença de episódios de dor ou desconforto abdominal, o paciente percebe uma alteração na frequência ou na consistência das evacuações. O tratamento farmacológico para a SII tem por objetivo aliviar a dor e o desconforto abdominais e melhorar a função intestinal. Para os pacientes com diarreia predominante, os fármacos antidiarreicos, em particular a loperamida, mostram-se úteis para reduzir a frequência das evacuações e a urgência fecal. Para pacientes com constipação predominante, o uso de suplementos de fibras pode amolecer as fezes e reduzir o esforço da defecação; todavia, o aumento na produção de gases pode exacerbar a distensão e o desconforto abdominal. Em consequência, os laxantes osmóticos, sobretudo o leite de magnésia, são bastante utilizados com vistas ao amolecimento das fezes e à promoção de um aumento na frequência das evacuações. Para o tratamento da dor abdominal crônica, os antidepressivos tricíclicos em baixas doses (p. ex., amitriptilina ou

desipramina, 10 a 50 mg/dia) parecem ser úteis (ver Capítulo 30). Quando administrados nessas doses, esses fármacos não exercem nenhum efeito sobre o humor, mas podem alterar o processamento central da informação aferente visceral. As propriedades anticolinérgicas desses fármacos também podem ter efeitos sobre a motilidade e a secreção gastrintestinais, reduzindo a frequência de defecação e a liquefação das fezes. Por fim, os antidepressivos tricíclicos podem alterar os receptores dos neurotransmissores entéricos, como a 5-HT, afetando a sensação aferente visceral. Dispõem-se de vários outros fármacos especificamente desenvolvidos para o tratamento da SII.

AntiesPAsmódicos (Anticolinérgicos) Alguns fármacos são desenvolvidos pela sua capacidade de aliviar a dor ou o desconforto abdominal por meio de ações antiespasmódicas. Entretanto, não foi constatado que o espasmo do intestino delgado ou do intestino grosso constitui uma causa importante de sintomas em pacientes com SII. Os antiespasmódicos atuam sobretudo por meio de atividade anticolinérgica. Os medicamentos de uso comum nessa classe incluem a diciclomina e a hiosciamina (ver Capítulo 8). Esses fármacos inibem os receptores colinérgicos muscarínicos no plexo entérico e no músculo liso. A eficácia dos antiespasmódicos para alívio dos sintomas abdominais nunca foi demonstrada de modo convincente. Quando administrados em baixas doses, exercem efeitos autônomos mínimos. Todavia, em doses mais altas, exibem efeitos anticolinérgicos adicionais significativos, como boca seca, distúrbios visuais, retenção urinária e constipação. Por essas razões, os antiespasmódicos raramente são utilizados.

AntAgonistAs dos recePtores 5-ht3 dA serotoninA Os receptores 5-HT3 no trato gastrintestinal ativam a sensação de dor aferente visceral por meio dos neurônios sensoriais extrínsecos do intestino para a medula espinal e o sistema nervoso central. A inibição dos receptores 5-HT3 gastrintestinais aferentes pode reduzir a sensação aferente visceral desagradável, incluindo náuseas, distensão e dor. O bloqueio dos receptores 5-HT3 centrais também diminui a resposta central à estimulação aferente visceral. Além disso, o bloqueio dos receptores 5-HT3 nas terminações dos neurônios colinérgicos entéricos inibe a motilidade colônica, em particular no cólon esquerdo, aumentando o tempo total de trânsito colônico. A alosetrona é um antagonista 5-HT3, aprovada para o tratamento de pacientes com SII grave que apresentam diarreia (Figura 62-5). Quatro outros antagonistas 5-HT3 (ondansetrona, granisetrona, dolasetrona e palonosetrona) foram aprovados para a prevenção e o tratamento das náuseas e dos vômitos (ver “Antieméticos”); todavia, a sua eficácia no tratamento da SII não foi estabelecida. As diferenças entre esses antagonistas 5-HT3 que determinam seus efeitos farmacodinâmicos ainda não foram bem estudadas.

Farmacocinética e farmacodinâmica A alosetrona é um antagonista muito potente e seletivo do receptor 5-HT3. Sofre rápida absorção pelo trato gastrintestinal,

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

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O CH2

NH2

HO

N CH3

N CH3

NH Serotonina

Ondansetrona

NH

CH3

N

NH N

NH

N

N

NH

O

CH3

N

CH3

CH3 Granisetrona

NH Tegaserode

O N

O

CH3

O

N N

N

O

NH

H

N H

CH3 Alosetrona

Dolasetrona

FiGurA 62-5 Estrutura química da 5-HT; os antagonistas dos receptores 5-HT3, ondansetrona, granisetona, dolasetrona e alosetrona; e o agonista parcial dos receptores 5-HT4, tegaserode. com biodisponibilidade de 50 a 60% e meia-vida plasmática de 1,5 hora, porém com duração de ação muito mais longa. A alosetrona sofre extenso metabolismo hepático pelo citocromo P450, com excreção renal da maioria dos metabólitos. O fármaco liga-se com maior afinidade e dissocia-se mais lentamente dos receptores 5-HT3 do que os outros antagonistas 5-HT3, o que pode explicar a sua longa duração de ação.

usos clínicos A alosetrona está aprovada para o tratamento de mulheres com SII grave, nas quais a diarreia constitui o sintoma predominante (“SII com diarreia predominante”). A eficácia do fármaco nos homens ainda não foi estabelecida. Em uma dose de 1 mg, 1 ou 2 vezes ao dia, a alosetrona diminui a dor abdominal baixa, as cólicas, a urgência e a diarreia associadas à SII. Cerca de 50 a 60% dos pacientes relatam alívio adequado da dor e do desconforto com a alosetrona, em comparação com 30 a 40% dos pacientes tratados com placebo. Além disso, produz uma redução no número médio de evacuações por dia, bem como melhora na consistência das fezes. A alosetrona não foi avaliada para o tratamento de outras causas de diarreia.

efeitos colaterais Diferentemente do excelente perfil de segurança de outros antagonistas dos receptores 5-HT3, a alosetrona está associada a uma toxicidade gastrintestinal rara, porém grave. Ocorre

constipação em até 30% dos pacientes com SII com diarreia predominante, exigindo a interrupção do fármaco em 10% dos casos. Ocorreram complicações graves da constipação intestinal, exigindo hospitalização ou cirurgia, em 1 em cada 1.000 pacientes. Foram relatados episódios de colite isquêmica – alguns fatais – em até 3 de cada 1.000 pacientes. Tendo em vista a gravidade desses eventos adversos, a alosetrona tem o seu uso restrito a mulheres com SII grave com diarreia predominante, que não respondem à terapia convencional e que foram orientadas sobre os riscos e benefícios relativos.

interações medicamentosas Apesar de ser metabolizada por várias enzimas CYP, a alosetrona não parece ter interações clinicamente significativas com outros fármacos.

AtiVAdores dos cAnAis de cloreto Conforme discutido anteriormente, a lubiprostona é um derivado do ácido prostanoico, que estimula o canal de cloreto tipo 2 (CIC-2) no intestino delgado. A lubiprostona foi aprovada para o tratamento de mulheres com SII que apresentam constipação intestinal predominante. A sua eficácia para homens com SII ainda não foi comprovada. A dose aprovada para tratamento da SII é de 8 mcg, duas vezes ao dia (em comparação com 24 mcg, 2 vezes ao dia, para a constipação crônica). Nos ensaios clínicos

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Tópicos especiais

realizados, a lubiprostona produziu um benefício clínico modesto – apenas 8% a mais de pacientes do que no grupo placebo. A lubiprostona está classificada dentro da categoria C para gravidez, e o seu uso deve ser evitado em mulheres em idade fértil. Conforme discutido anteriormente, a linaclotida é um agonista da guanililciclase C, que leva à ativação do CFTR no intestino delgado, com estimulação da secreção intestinal rica em cloreto. A linaclotida está aprovada para o tratamento de adultos com SII que apresentam constipação intestinal, em uma dose de 290 mcg, uma vez ao dia (em comparação com 145 mcg, uma vez ao dia, para a constipação crônica). Nos ensaios clínicos realizados, até 25% mais de pacientes tratados com linaclotida, em comparação com o grupo placebo, demonstraram uma melhora clínica significativa. A linaclotida é classificada na categoria C para gravidez e está contraindicada para pacientes pediátricos. Em virtude de seu alto custo e da falta de informação acerca de sua segurança e eficácia em longo prazo, a função desses fármacos no tratamento da SII com constipação intestinal permanece incerta. Nenhum dos agentes foi comparado com outros laxativos de menor custo (p. ex., leite de magnésia).

„ fármAcos Antieméticos As náuseas e os vômitos podem constituir manifestações de uma ampla variedade de condições, como efeitos colaterais de medicações, distúrbios sistêmicos ou infecções, gravidez, disfunção vestibular, infecção do sistema nervoso central ou

elevação da pressão, peritonite, distúrbios hepatobiliares, radioterapia ou quimioterapia e obstrução, dismotilidade ou infecções gastrintestinais.

fisioPAtologiA O “centro do vômito” no tronco encefálico é uma região neuronal imprecisamente organizada dentro da formação reticular lateral do bulbo, que coordena o complexo ato do vômito por meio de interações com os nervos cranianos VIII e X e redes neurais no núcleo do trato solitário, que controlam os centros respiratório da salivação e vasomotor. Foram identificadas concentrações elevadas de receptores muscarínicos M1, histamínicos H1, de neurocinina I (NK1) e serotonina 5-HT3 no centro do vômito (Figura 62-6). Existem quatro fontes importantes de influxo aferente para o centro do vômito: 1. A “zona de gatilho quimiorreceptora” ou área postrema localiza-se na extremidade caudal do quarto ventrículo. Encontra-se fora da barreira hematencefálica, porém acessível a estímulos emetogênicos no sangue ou no líquido cerebrospinal. A zona de gatilho quimiorreceptora é rica em receptores D2 dopamínicos e receptores opioides e, possivelmente, receptores 5-HT3 de serotonina e receptores NK1. 2. O sistema vestibular é importante na cinetose por meio do nervo craniano VIII. É rico em receptores M1 muscarínicos e H1 histamínicos.

Sistema vestibular

Sistema nervoso central Córtex Tálamo Hipotálamo Meninges

Receptor H1? Receptor M1

Quarto ventrículo

Zona de gatilho quimiorreceptora (área postrema) Quimiorreceptores Receptor D2 Receptor NK1? (receptor 5-HT3)

Trato gastrintestinal e coração Zona de gatilho quimiorreceptora

Centro do vômito (núcleo do trato solitário)

Ne rvo

Mecanorreceptores Quimiorreceptores Receptor 5-HT3

crani ano IX ou X

Centro do vômito

Bulbo

Receptor H1 Receptor M1 Receptor NK1? (Receptor 5-HT3)

Atividade parassimpática e eferente motora

FiGurA 62-6 Vias neurológicas envolvidas na patogênese das náuseas e dos vômitos (ver o texto). (Adaptada, com autorização, de Krakauer EL et al: Case records of the Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 2005;352:817. Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Reimpressa, com permissão da Massachusetts Medical Society.)

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

3. Os nervos aferentes vagais e espinais do trato gastrintestinal são ricos em receptores 5-HT3. A irritação da mucosa gastrintestinal por quimioterapia, radioterapia, distensão ou gastrenterite infecciosa aguda determina a liberação de 5-HT da mucosa e a ativação desses receptores, que estimulam o influxo aferente vagal para o centro do vômito e a zona de gatilho quimiorreceptora. 4. O sistema nervoso central desempenha um papel no vômito, devido a transtornos psiquiátricos, estresse e vômito antecipatório antes da quimioterapia para o câncer. A identificação dos diferentes neurotransmissores envolvidos no vômito possibilitou o desenvolvimento de um grupo distinto de fármacos antieméticos, que possuem afinidade por vários receptores. Com frequência, são usadas associações de fármacos antieméticos com diferentes mecanismos de ação, sobretudo em pacientes com vômitos causados por agentes quimioterápicos.

AntAgonistAs dos recePtores 5-ht3 de serotoninA Farmacocinética e farmacodinâmica Os antagonistas seletivos dos receptores 5-HT3 possuem propriedades antieméticas potentes, que são mediadas, em parte, por meio do bloqueio dos receptores 5-HT3 centrais no centro do vômito e na zona de gatilho quimiorreceptora, porém principalmente pelo bloqueio dos receptores 5-HT3 periféricos nos nervos aferentes espinais e vagais intestinais extrínsecos. A ação antiemética desses fármacos limita-se aos vômitos atribuíveis à estimulação vagal (p. ex., pós-operatórios) e à quimioterapia; outros estímulos eméticos, como a cinetose, são pouco controlados. Nos Estados Unidos, dispõe-se de quatro fármacos: a ondansetrona, a granisetrona, a dolasetrona e a palonosetrona. (A tropisetrona está disponível fora dos Estados Unidos.) Os primeiros três fármacos (ondansetrona, granisetrona e dolasetrona, Figura 62-5) apresentam uma meia-vida sérica de 4 a 9 horas e podem ser administrados uma vez ao dia, por via oral ou por via intravenosa. Todos esses três fármacos têm eficácia e tolerabilidade comparáveis quando administrados em doses equipotentes. A palonosetrona é um agente intravenoso mais recente, que exibe maior afinidade pelo receptor 5-HT3 e apresenta meia-vida sérica longa de 40 horas. Todos os quatro fármacos sofrem extenso metabolismo hepático e são eliminados por excreção renal e hepática. Entretanto, não há necessidade de redução da dose em pacientes geriátricos ou naqueles com insuficiência renal. Para pacientes com insuficiência hepática, pode ser necessário reduzir a dose de ondansetrona. Os antagonistas dos receptores 5-HT3 não inibem os receptores dopamínicos ou muscarínicos. Não exercem efeitos sobre a motilidade esofágica ou gástrica, mas podem retardar o trânsito colônico.

usos clínicos 1. Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia – Os antagonistas dos receptores 5-HT3 constituem os principais agentes para a prevenção das náuseas e dos vômitos agudos induzidos pela quimioterapia. Quando usados isoladamente, esses fármacos têm pouca ou nenhuma eficácia na prevenção das náuseas e dos vômitos tardios (i.e., que ocorrem > 24 horas após a quimioterapia). Os fármacos são mais efetivos quando administrados

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em dose única por injeção intravenosa, 30 minutos antes da administração da quimioterapia, nas seguintes doses: ondansetrona, 8 mg; granisetrona, 1 mg; dolasetrona, 100 mg; ou palonosetrona, 0,25 mg. Uma dose oral única administrada uma hora antes da quimioterapia pode ser igualmente efetiva nos seguintes esquemas: ondansetrona, 8 mg, 2 vezes ao dia ou 24 mg, 1 vez ao dia; granisetrona, 2 mg; dolasetrona, 100 mg. Embora os antagonistas dos receptores 5-HT3 sejam efetivos como fármacos isolados para a prevenção das náuseas e dos vômitos induzidos por quimioterapia, sua eficácia é potencializada pela terapia de combinação com um corticosteroide (dexametasona) e um antagonista dos receptores NK1 (ver adiante). 2. Náuseas e vômitos pós-operatórios e pós-radioterapia – Os antagonistas dos receptores 5-HT3 são usados na prevenção ou no tratamento das náuseas ou dos vômitos pós-operatórios. Em virtude dos efeitos colaterais e das restrições aumentadas no uso de outros fármacos antieméticos, os antagonistas dos receptores 5-HT3 estão sendo cada vez mais utilizados para essa indicação. Mostram-se também efetivos na prevenção e no tratamento das náuseas e dos vômitos em pacientes submetidos à radioterapia corporal total ou do abdome.

efeitos colaterais Os antagonistas dos receptores 5-HT3 são agentes bem tolerados, com excelente perfil de segurança. Os efeitos colaterais mais relatados consistem em cefaleia, tontura e constipação intestinal. Todos os quatro fármacos provocam um prolongamento pequeno, porém estatisticamente significativo, do intervalo QT, que é mais pronunciado com a dolasetrona. Embora as arritmias cardíacas não tenham sido associadas ao uso da dolasetrona, esse fármaco não deve ser administrado a pacientes com prolongamento do intervalo QT nem em associação a outras medicações passíveis de prolongar esse intervalo (ver Capítulo 14).

interações medicamentosas Não foi relatada nenhuma interação medicamentosa significativa com os antagonistas dos receptores 5-HT3. Todos os quatro fármacos sofrem certo grau de metabolismo pelo sistema hepático do citocromo P450, porém não parecem afetar o metabolismo de outros fármacos. Entretanto, outros fármacos podem reduzir a depuração hepática dos antagonistas dos receptores 5-HT3, alterando a sua meia-vida.

corticosteroides Os corticosteroides (dexametasona, metilprednisolona) possuem propriedades antieméticas, porém a base desses efeitos permanece desconhecida. A farmacologia dessa classe de fármacos é discutida no Capítulo 39. Esses fármacos parecem aumentar a eficácia dos antagonistas dos receptores 5-HT3 para a prevenção das náuseas e dos vômitos agudos e tardios em pacientes submetidos a esquemas de quimioterapia moderada a muito emetogênicos. Embora diversos corticosteroides tenham sido utilizados, costuma-se administrar dexametasona, em uma dose de 8 a 20 mg por via intravenosa antes da quimioterapia, seguida de 8 mg por dia, por via oral, durante 2 a 4 dias.

AntAgonistAs dos recePtores de neurocininA Os antagonistas dos receptores de neurocinina 1 (NK1) possuem propriedades antieméticas, que são mediadas por meio

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Tópicos especiais

do bloqueio central na área postrema. O aprepitanto (uma formulação oral) é um antagonista altamente seletivo dos receptores NK1, que atravessa a barreira hematencefálica e ocupa os receptores NK1 cerebrais. Não tem nenhuma afinidade pelos receptores de serotonina, dopamina ou corticosteroides. O fosaprepitanto é uma formulação intravenosa convertida em aprepitanto dentro de 30 minutos após a sua infusão. A biodisponibilidade oral do aprepitanto é de 65%, e a sua meia-vida sérica é de 12 horas. O aprepitanto é metabolizado pelo fígado, principalmente pela via CYP3A4.

um sedativo extremamente forte. Anteriormente, era muito utilizado para as náuseas e para os vômitos pós-operatórios, em associação com opiáceos e benzodiazepínicos, com vistas à sedação em procedimentos cirúrgicos e endoscópicos, à neuroleptanalgesia e à indução e manutenção da anestesia geral. Podem ocorrer efeitos extrapiramidais e hipotensão. O droperidol pode prolongar o intervalo QT, resultando, raramente, em episódios fatais de taquicardia ventricular, incluindo torsades de pointes. Por conseguinte, o droperidol não deve ser administrado a pacientes com prolongamento do intervalo QT e só deve ser usado em pacientes que não responderam de modo satisfatório a fármacos alternativos.

usos clínicos

benzAmidAs substituídAs

Farmacocinética

O aprepitanto é usado em associação com antagonistas dos receptores 5-HT3 e corticosteroides na prevenção das náuseas e dos vômitos tardios e agudos em consequência de esquemas quimioterápicos muito emetogênicos. A terapia combinada com aprepitanto, um antagonista dos receptores 5-HT3, e dexametasona impede a ocorrência de vômitos agudos em 80 a 90% dos pacientes, em comparação com menos de 70% tratados sem aprepitanto. Ocorre prevenção dos vômitos tardios em mais de 70% dos pacientes que recebem terapia combinada versus 30 a 50% tratados sem aprepitanto. Os antagonistas dos receptores NK1 podem ser administrados por 3 dias, de acordo com o seguinte esquema: 125 mg de aprepitanto oral ou 115 mg de fosaprepitanto intravenoso, administrados 1 hora antes da quimioterapia e seguidos de aprepitanto oral, 80 mg/dia, durante 2 dias após a quimioterapia.

efeitos colaterais e interações medicamentosas O aprepitanto pode estar associado a fadiga, tontura e diarreia. O fármaco é metabolizado pela CYP3A4 e pode inibir o metabolismo de outros fármacos metabolizados pela via da CYP3A4. Vários fármacos quimioterápicos são metabolizados pela CYP3A4, como o docetaxel, o paclitaxel, o etoposídeo, o irinotecano, o imatinibe, a vimblastina e a vincristina. Os fármacos que inibem o metabolismo da CYP3A4 podem aumentar de forma significativa os níveis plasmáticos de aprepitanto (p. ex., cetoconazol, ciprofloxacino, claritromicina, nefazodona, ritonavir, nelfinavir, verapamil e quinidina). O aprepitanto diminui a razão normalizada internacional (INR) em pacientes em uso de varfarina.

fenotiAzinAs e butirofenonAs As fenotiazinas são fármacos antipsicóticos que podem ser utilizados pelas suas potentes propriedades antieméticas e sedativas (ver Capítulo 29). As propriedades antieméticas das fenotiazinas são mediadas por meio da inibição dos receptores dopamínicos e muscarínicos. As propriedades sedativas devem-se à sua atividade anti-histamínica. Os agentes mais comumente usados como antieméticos são a proclorperazina, a prometazina e a tietilperazina. As butirofenonas antipsicóticas também possuem propriedades antieméticas, em virtude do bloqueio dopaminérgico central (ver Capítulo 29). O principal agente utilizado é o droperidol, que pode ser administrado por injeção intramuscular ou intravenosa. Em doses antieméticas, o droperidol é

As benzamidas substituídas incluem a metoclopramida (já abordada) e a trimetobenzamida. Acredita-se que o principal mecanismo de ação antiemética desses fármacos consiste no bloqueio dos receptores dopamínicos. A trimetobenzamida também apresenta atividade anti-histamínica fraca. Para a prevenção e o tratamento das náuseas e dos vômitos, a metoclopramida pode ser administrada na dose relativamente alta de 10 a 20 mg, por via oral ou intravenosa, a cada 6 horas. A dose habitual de trimetobenzamida é de 300 mg, por via oral, ou 200 mg, por injeção intramuscular. Os principais efeitos colaterais desses antagonistas dopamínicos centrais são extrapiramidais: inquietação, distonia e sintomas parkinsonianos.

Anti-histAmínicos h1 e fármAcos Anticolinérgicos A farmacologia dos anticolinérgicos é discutida no Capítulo 8, e a dos fármacos anti-histamínicos H1, no Capítulo 16. Como agentes isolados, esses fármacos possuem atividade antiemética fraca, embora sejam de particular utilidade na prevenção ou no tratamento da cinetose. Seu uso pode ser limitado pela ocorrência de tontura, sedação, confusão, boca seca, cicloplegia e retenção urinária. A difenidramina e um de seus sais, o dimenidrinato, são antagonistas dos receptores H1 de histamina de primeira geração, que também possuem propriedades anticolinérgicas significativas. Em virtude de suas propriedades sedativas, a difenidramina é muito utilizada em associação com outros antieméticos para o tratamento dos vômitos induzidos pela quimioterapia. A meclizina é um fármaco anti-histamínico H1 com propriedades anticolinérgicas mínimas, que também produz menos sedação. É utilizada na prevenção da cinetose e no tratamento da vertigem causada por disfunção do labirinto. A hioscina (escopolamina), um protótipo dos antagonistas dos receptores muscarínicos, é um dos melhores agentes para a prevenção da cinetose. Entretanto, apresenta uma incidência muito alta de efeitos anticolinérgicos quando administrada por via oral ou parenteral. É mais bem tolerada na forma de adesivo transdérmico. A sua superioridade em relação ao dimenidrinato não foi comprovada.

benzodiAzePínicos Os benzodiazepínicos, como o lorazepam ou o diazepam, são utilizados antes do início da quimioterapia para reduzir os vômitos antecipatórios ou os vômitos causados pela ansiedade. A farmacologia desses fármacos é apresentada no Capítulo 22.

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

cAnAbinoides O dronabinol é o Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC), a principal substância psicoativa da maconha (ver Capítulo 32). Após ingestão oral, o fármaco é quase todo absorvido, porém sofre metabolismo hepático de primeira passagem significativo. Os metabólitos são excretados lentamente durante vários dias a semanas nas fezes e na urina. À semelhança da maconha não purificada, o dronabinol é um fármaco psicoativo utilizado clinicamente como estimulante do apetite e como antiemético; todavia, os mecanismos envolvidos nesses efeitos ainda não estão elucidados. Devido à disponibilidade de fármacos mais efetivos, o dronabinol, hoje, é pouco usado na prevenção das náuseas e dos vômitos induzidos por quimioterapia. A terapia de combinação com fenotiazinas proporciona uma ação antiemética sinérgica e parece atenuar os efeitos colaterais de ambos os agentes. O dronabinol é, geralmente, administrado em uma dose de 5 mg/m2, antes da quimioterapia, e a cada 2 a 4 horas, quando necessário. Os efeitos colaterais consistem em euforia, disforia, sedação, alucinações, boca seca e aumento do apetite. Apresenta alguns efeitos autônomos, que podem resultar em taquicardia, congestão da conjuntiva e hipotensão ortostática. O dronabinol não apresenta interações medicamentosas significativas, mas pode potencializar os efeitos clínicos de outros fármacos psicoativos. A nabilona é um análogo do THC, disponível em outros países e atualmente aprovada para uso nos Estados Unidos.

„ fármAcos usAdos nA doençA inflAmAtóriA intestinAl A DII compreende duas doenças distintas: a retocolite ulcerativa e a doença de Crohn. A etiologia e a patogênese desses distúrbios permanecem desconhecidas. Por esse motivo, o tratamento farmacológico dos distúrbios intestinais inflamatórios com frequência envolve fármacos que pertencem a diferentes classes terapêuticas e que possuem mecanismos de ação anti-inflamatória diferentes, porém inespecíficos. Os fármacos usados no tratamento da DII são selecionados com base na gravidade da doença, na resposta e na toxicidade medicamentosa (Figura 62-7).

AminossAlicilAtos Química e formulações Os fármacos que contêm ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) foram usados com sucesso durante décadas no tratamento das DII (Figura 62-8). O 5-ASA difere do ácido salicílico apenas pela adição de um grupo amino na posição 5 (meta). Acredita-se que os aminossalicilatos atuam topicamente (e não em nível sistêmico) nas áreas de mucosa gastrintestinal enferma. Até 80% do 5-ASA aquosos não formulados são absorvidos pelo intestino delgado e não alcançam a parte distal do intestino delgado ou o cólon em quantidades apreciáveis. Para superar a rápida absorção do 5-ASA pela porção proximal do intestino delgado, foram desenvolvidas diversas formulações visando liberar o fármaco em vários segmentos distais do intestino delgado ou no cólon. Essas formulações incluem a sulfassalazina, a olsalazina, a balsalazida e várias formas de mesalazina.

Gravidade da doença

1071

Terapia

Resposta à terapia

Grave

Cirurgia Natalizumabe Ciclosporina Antagonistas do TNF Corticosteroides intravenosos

Refratária

Moderada

Antagonistas do TNF Corticosteroides orais Metotrexato Azatioprina/6-mercaptopurina

Leve

Budesonida (ileíte) Corticosteroides tópicos (proctite) Responsiva antibióticos 5-aminossalicilatos

FiGurA 62-7 Modelo de pirâmide terapêutica para as doenças inflamatórias intestinais. A escolha do tratamento baseia-se tanto na gravidade da doença como na resposta à terapia. Os agentes localizados na base da pirâmide são menos eficazes, porém apresentam menor risco de efeitos colaterais graves. Os fármacos podem ser utilizados isoladamente ou em várias associações. Pacientes com doença leve podem ser tratados com 5-aminossalicilatos (com retocolite ulcerativa ou colite de Crohn), corticosteroides tópicos (retocolite ulcerativa), antibióticos (retocolite de Crohn ou doença perianal de Crohn) ou budesonida (ileíte de Crohn). Pacientes com doença moderada ou aqueles que não respondem à terapia inicial para a doença leve podem ser tratados com corticosteroides orais com vistas à remissão da doença, imunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) para promover ou manter a remissão da doença, ou com anticorpos anti-TNF. Pacientes com doença moderada que não respondem a outras terapias ou aqueles com doença grave podem necessitar de corticosteroides intravenosos, anticorpos anti-TNF ou cirurgia. O natalizumabe é reservado para pacientes com doença de Crohn grave que não responderam aos imunomoduladores e antagonistas do TNF. A ciclosporina é utilizada primariamente para pacientes com retocolite ulcerativa grave que não responderam a um ciclo de corticosteroides intravenosos. TNF, fator de necrose tumoral. 1. Compostos azo – A sulfassalazina, a balsalazida e a olsalazina contêm 5-ASA ligado por uma ligação azo (N=N) a um composto inerte ou a outra molécula de 5-ASA (Figura 62-8). Na sulfassalazina, o 5-ASA liga-se a uma sulfapiridina; na balsalazida, o 5-ASA está ligado à 4-aminobenzoil-β-alanina; na olsalazina, ocorre ligação de duas moléculas de 5-ASA. A estrutura azo diminui bastante a absorção do fármaco original pelo intestino delgado. No íleo terminal e no cólon, as bactérias residentes clivam a ligação azo por meio de uma enzima azorredutase, liberando o 5-ASA ativo. Em consequência, o fármaco ativo torna-se disponível em altas concentrações no íleo terminal ou no cólon. 2. Compostos de mesalazina – Foram desenvolvidas outras formulações comerciais que acondicionam o próprio 5-ASA de várias maneiras, a fim de liberar o fármaco em diferentes segmentos do intestino delgado ou grosso. Essas formulações de 5-ASA são conhecidas genericamente como mesalazina. Existe uma formulação de mesalazina que contém microgrânulos de liberação controlada, os quais liberam o 5-ASA em toda a extensão do intestino delgado (Figura 62-9). Duas outras

1072

seÇÃo X

Tópicos especiais

COONa

O NaOOCCH2CH2NH

C

N=N

OH

NaCOO

COONa

HO

COOH

OH

N=N

N Balsalazida sódica

NHSO2

Olsalazina

OH

N=N Sulfassalazina

COOH NH2

OH N

Ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) Mesalazina

NHSO2

NH2

Sulfapiridina

COOH CH2CONH

OH

Ácido 5-acetil aminossalicílico (Ac-5-ASA)

FiGurA 62-8 Estruturas químicas e metabolismo dos aminossalicilatos. Os compostos azo (balsalazida, olsalazina, sulfassalazina) são convertidos pela azorredutase bacteriana em ácido 5-aminossalicílico (mesalazina, o componente terapêutico ativo.

formulações apresentam 5-ASA recoberto por uma resina sensível ao pH, que se dissolve em pH de 6 a 7 (o pH encontrado no íleo distal e cólon proximal). Outra formulação também utiliza uma resina dependente de pH, que envolve um núcleo de multimatriz. Com a dissolução da resina sensível ao pH no cólon, a água penetra lentamente no núcleo hidrofílico e lipofílico, com liberação lenta de mesalazina em toda a extensão do cólon. O 5-ASA também pode ser liberado em altas concentrações no reto e no cólon sigmoide por meio de formulações de enema ou supositórios.

Farmacocinética e farmacodinâmica Embora o 5-ASA não formulado seja absorvido de imediato pelo intestino delgado, a sua absorção pelo cólon é extremamente lenta. Em contrapartida, cerca de 20 a 30% do 5-ASA das formulações orais atuais de mesalazina sofrem absorção sistêmica no intestino delgado. O 5-ASA absorvido sofre N-acetilação no epitélio intestinal e no fígado, resultando em um metabólito que carece de atividade anti-inflamatória significativa. O metabólito acetilado é excretado pelos rins.

Estômago

Intestino delgado Jejuno Íleo

Entre os compostos azo, 10% da sulfassalazina e menos de 1% da balsalazida são absorvidos na forma de compostos nativos. Após decomposição da sulfassalazina pela azorredutase, mais de 85% da molécula carreadora de sulfapiridina sofre absorção pelo cólon. A sulfapiridina sofre metabolismo (incluindo acetilação), seguido de excreção renal. Em contrapartida, após a decomposição da azorredutase, mais de 70% do peptídeo carreador é recuperado em sua forma intacta nas fezes, ocorrendo absorção sistêmica de apenas uma pequena quantidade. O mecanismo de ação do 5-ASA não está bem esclarecido. A ação primária do salicilato e de outros AINEs deve-se ao bloqueio da síntese de prostaglandinas pela inibição da cicloxigenase. Todavia, os aminossalicilatos possuem efeitos variáveis sobre a produção de prostaglandinas. Acredita-se que o 5-ASA modula os mediadores inflamatórios derivados das vias da cicloxigenase e da lipoxigenase. Outros mecanismos potenciais de ação dos fármacos de 5-ASA estão relacionados com a sua capacidade de interferir na produção das citocinas inflamatórias. O 5-ASA inibe a atividade do fator nuclear κB (NF-κB), um importante fator de transcrição das citocinas pró-inflamatórias. O 5-ASA

Proximal

Cólon Distal

Reto

Cápsulas de 5-ASA de liberação retardada Liberação de 5-ASA dependente de pH Sulfassalazina Balsalazida Enema de 5-ASA Supositório de 5-ASA

FiGurA 62-9 Locais de liberação do ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) de diferentes formulações no intestino delgado e intestino grosso.

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

também pode inibir as funções celulares das células natural killer, dos linfócitos da mucosa e dos macrófagos, podendo remover metabólitos reativos do oxigênio.

usos clínicos Os fármacos 5-ASA induzem e mantêm a remissão na retocolite ulcerativa e são considerados os fármacos de primeira linha no tratamento da retocolite ulcerativa ativa de leve a moderada. Sua eficácia na doença de Crohn ainda não está comprovada, embora muitos médicos utilizem fármacos 5-ASA como terapia de primeira linha para a doença leve a moderada que acomete o cólon ou o íleo distal. A eficácia da terapia com 5-ASA depende, em parte, da obtenção de concentrações elevadas do fármaco no local da doença ativa. Por conseguinte, os supositórios ou enemas de 5-ASA mostram-se úteis em pacientes com retocolite ulcerativa ou doença de Crohn restrita ao reto (proctite) ou ao cólon distal (proctossigmoidite). Nos pacientes com retocolite ulcerativa ou colite de Crohn que se estende até o cólon proximal, tanto os compostos azo como as formulações de mesalazina são úteis. Para o tratamento da doença de Crohn que acomete o intestino delgado, os compostos de mesalazina, que liberam 5-ASA no intestino delgado, têm uma vantagem teórica sobre os compostos azo.

efeitos colaterais A sulfassalazina apresenta uma incidência elevada de efeitos colaterais, a maioria atribuível aos efeitos sistêmicos da molécula de sulfapiridina. Os acetiladores lentos da sulfapiridina apresentam efeitos colaterais mais frequentes e mais graves do que os acetiladores rápidos. Até 40% dos pacientes não conseguem tolerar doses terapêuticas de sulfassalazina. Os problemas mais comuns estão relacionados com a dose, e consistem em náuseas, desconforto gastrintestinal, cefaleias, artralgias, mialgias, supressão da medula óssea e mal-estar. A hipersensibilidade à sulfapiridina (ou, raramente, ao 5-ASA) pode resultar em febre, dermatite esfoliativa, pancreatite, pneumonite, anemia hemolítica, pericardite ou hepatite. A sulfassalazina também tem sido associada à oligospermia, que desaparece com a interrupção do fármaco. A sulfassalazina compromete a absorção e o processamento do folato; por conseguinte, recomenda-se uma suplementação dietética com 1 mg/dia de ácido fólico. Diferentemente da sulfassalazina, outras formulações de aminossalicilatos são bem toleradas. Na maioria dos estudos clínicos conduzidos, a frequência de eventos adversos associados ao fármaco assemelha-se àquela observada em pacientes tratados com placebo. Por motivos ainda não esclarecidos, a olsalazina pode estimular a ocorrência de diarreia secretora – que não deve ser confundida com DII ativa – em 10% dos pacientes. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade raras com todos os aminossalicilatos, porém muito menos comuns do que com a sulfassalazina. Estudos cuidadosos documentaram alterações sutis, indicando lesão tubular renal em pacientes tratados com altas doses de aminossalicilatos. Foram relatados casos raros de nefrite intersticial, sobretudo em associação a doses altas de formulações de mesalazina, podendo o processo ser atribuído aos níveis séricos mais elevados de 5-ASA alcançados com esses fármacos. A sulfassalazina e outros aminossalicilatos raramente provocam o agravamento da colite, que pode ser interpretado de modo incorreto como colite refratária.

1073

glicocorticoides Farmacocinética e farmacodinâmica Na prática gastrintestinal, a prednisona e a prednisolona constituem os glicocorticoides orais usados com mais frequência. Esses fármacos têm duração intermediária de atividade biológica, permitindo a administração de uma dose, uma vez ao dia. Os enemas, a espuma ou os supositórios de hidrocortisona são usados para maximizar os efeitos sobre o tecido colônico e minimizar a absorção sistêmica por meio de tratamento tópico da DII ativa no reto e no cólon sigmoide. A absorção de hidrocortisona é reduzida com a sua administração retal, embora 15 a 30% da dose administrada seja absorvida. A budesonida é um potente análogo sintético da prednisolona, que possui alta afinidade pelo receptor de glicocorticoides, mas que sofre rápido metabolismo hepático de primeira passagem (em parte pela CYP3A4), resultando em baixa biodisponibilidade oral. Dispõe-se de duas formulações orais de liberação retardada controlada por pH de budesonida, que liberam o fármaco no íleo distal e no cólon (pH > 5,5) ou no cólon (pH > 7), onde é absorvido. A biodisponibilidade das cápsulas de budesonida de liberação controlada é de cerca de 10%. Como em outros tecidos, os glicocorticoides inibem a produção das citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-1) e das quimiocinas (IL-8); reduzem a expressão das moléculas de adesão das células inflamatórias, e inibem a transcrição gênica da óxido nítrico sintase, fosfolipase A2, cicloxigenase-2 e NF-κB.

usos clínicos Os glicocorticoides são comumente usados no tratamento de pacientes com DII ativa moderada a grave. A doença ativa costuma ser tratada com uma dose oral inicial de 40 a 60 mg/dia de prednisona ou prednisolona. O uso de doses mais altas não demonstrou ser mais eficaz e produz efeitos colaterais significativamente maiores. Quando o paciente responde à terapia inicial (em geral, dentro de 1 a 2 semanas), a dose é reduzida de modo gradual, para minimizar o desenvolvimento dos efeitos colaterais. Em pacientes com enfermidade grave, os fármacos são administrados por via intravenosa. Para o tratamento da DII que acomete o reto ou o cólon sigmoide, prefere-se a administração retal de glicocorticoides, devido a sua menor absorção sistêmica. As formulações orais de budesonida de liberação controlada (9 mg/dia) descritas anteriormente são usadas no tratamento da doença de Crohn leve a moderada que acomete o íleo e o cólon proximal e da retocolite ulcerativa. Essas formulações são ligeiramente menos efetivas do que a prednisolona na obtenção de uma remissão clínica, porém apresentam um número menor de efeitos. Os corticosteroides não são úteis para manter a remissão da doença. Para esse propósito, devem-se utilizar outras medicações, como aminossalicilatos ou agentes imunossupressores.

efeitos colaterais As formulações orais de budesonida de liberação controlada são metabolizadas extensamente no fígado pela CYP3A4. Os inibidores potentes da CYP3A4 podem aumentar várias vezes os níveis plasmáticos de budesonida, aumentando a probabilidade de efeitos colaterais. Os efeitos adversos gerais dos glicocorticoides são revisados no Capítulo 39.

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seÇÃo X

Tópicos especiais

Análogos dA PurinA: AzAtioPrinA e 6-mercAPtoPurinA Farmacocinética e farmacodinâmica A azatioprina e a 6-mercaptopurina (6-MP) são antimetabólitos da purina, com propriedades imunossupressoras (ver Capítulos 54 e 55). A biodisponibilidade da azatioprina (80%) é maior do que a da 6-MP (50%). Após absorção, a azatioprina é rapidamente convertida em 6-MP por meio de um processo não enzimático. Na sequência, a 6-MP sofre biotransformação complexa por meio de enzimas catabólicas competitivas (xantina oxidase e tiopurina metiltransferase), as quais produzem metabólitos inativos, e por meio de vias anabólicas, que levam à formação de nucleotídeos de tioguanina ativos. A azatioprina e a 6-MP apresentam meia-vida sérica de menos de 2 horas; entretanto, os nucleotídeos de 6-tioguanina ativos concentram-se nas células, resultando em meia-vida prolongada de vários dias. A cinética prolongada do nucleotídeo de 6-tioguanina resulta em demora mediana de 17 semanas para o aparecimento do benefício terapêutico da azatioprina ou 6-MP orais em pacientes com DII.

usos clínicos A azatioprina e a 6-MP são agentes importantes na indução e na manutenção da remissão da retocolite ulcerativa e da doença de Crohn. Embora a dose ideal seja incerta, os pacientes com atividade normal da tiopurina-S-metiltransferase (TPMT) (ver a seguir) são tratados, em sua maioria, com 6-MP, em uma dose de 1 a 1,5 mg/kg/dia, ou com azatioprina, em uma dose de 2 a 2,5 mg/kg/dia. Depois de 3 a 6 meses de tratamento, 50 a 60% dos pacientes com doença ativa obtêm remissão. Esses agentes ajudam a manter a remissão em até 80% dos pacientes. Entre os indivíduos que dependem de terapia prolongada com glicocorticoides para controle da doença ativa, os análogos da purina possibilitam uma redução da dose ou eliminação dos esteroides na maioria dos casos.

efeitos colaterais Os efeitos tóxicos da azatioprina ou da 6-MP relacionados com a dose consistem em náuseas, vômitos, depressão da medula óssea (levando ao desenvolvimento de leucopenia, macrocitose, anemia ou trombocitopenia) e hepatotoxicidade. Em todos os pacientes, é necessário proceder a uma monitoração laboratorial de rotina, com hemograma completo e provas de função hepática. Em geral, a leucopenia ou a elevação dos valores da bioquímica hepática respondem a uma redução da dose do fármaco. A leucopenia grave pode predispor a infecções oportunistas; há possibilidade de responder ao tratamento com fator de estimulação dos granulócitos. O catabolismo da 6-MP pela TPMT apresenta-se baixo em 11% da população e ausente em 0,3%, levando à produção aumentada dos metabólitos ativos da 6-tioguanina e maior risco de depressão da medula óssea. Os níveis de TPMT podem ser determinados antes de iniciar o tratamento. Esses fármacos não devem ser administrados a pacientes na ausência de atividade da TPMT e devem ser iniciados em doses mais baixas naqueles que apresentam atividade intermediária. Ocorrem reações de hipersensibilidade à azatioprina ou à 6-MP em 5% dos pacientes. Essas reações incluem febre, exantema, pancreatite, diarreia e hepatite.

À semelhança dos receptores de transplante submetidos a tratamento prolongado com 6-MP ou azatioprina, parece haver um risco aumentado de linfoma entre pacientes com DII. Esses fármacos atravessam a placenta; todavia, existem muitos relatos de gestações bem-sucedidas em mulheres em uso desses fármacos, e o risco de teratogenicidade parece ser pequeno.

interações medicamentosas O alopurinol diminui acentuadamente o catabolismo dos análogos da purina pela xantina oxidase, aumentando potencialmente os nucleotídeos de 6-tioguanina ativos, que podem resultar em leucopenia grave. Não se deve administrar alopurinol a pacientes em uso de 6-MP ou de azatioprina, exceto em situações com monitoração cuidadosa.

metotrexAto Farmacocinética e farmacodinâmica O metotrexato é outro antimetabólito que exerce efeitos benéficos em diversos casos de doenças inflamatórias crônicas, inclusive na doença de Crohn e na artrite reumatoide (ver Capítulo 36), bem como no câncer (ver Capítulo 54). O metotrexato pode ser administrado por via oral, subcutânea ou intramuscular. A biodisponibilidade oral relatada é de 50 a 90% nas doses utilizadas em pacientes com doenças inflamatórias crônicas. O metotrexato por via intramuscular ou subcutânea exibe biodisponibilidade quase completa. O principal mecanismo de ação consiste na inibição da di-hidrofolato redutase, uma enzima importante na produção de timidina e purinas. Nas altas doses empregadas para quimioterapia, o metotrexato inibe a proliferação celular. Todavia, nas baixas doses prescritas para o tratamento da DII (12 a 25 mg/ semana), os efeitos antiproliferativos podem não ser evidentes. O metotrexato pode interferir nas ações inflamatórias da interleucina-1. Além disso, pode estimular a liberação aumentada de adenosina, um autacoide anti-inflamatório endógeno. O metotrexato também pode estimular a apoptose e a morte dos linfócitos T ativados.

usos clínicos O metotrexato é utilizado para induzir e manter a remissão em pacientes com doença de Crohn. A sua eficácia na retocolite ulcerativa é incerta. Para induzir remissão, os pacientes são tratados com 15 a 25 mg de metotrexato, uma vez por semana, por injeção subcutânea. Se for obtida uma resposta satisfatória dentro de 8 a 12 semanas, a dose é reduzida para 15 mg/semana.

efeitos colaterais Em doses mais altas, o metotrexato pode causar depressão da medula óssea, anemia megaloblástica, alopecia e mucosite. Nas doses usadas para o tratamento da DII, esses eventos são incomuns, porém justificam uma redução da dose caso ocorram. A suplementação com folato diminui o risco desses eventos, sem comprometer a ação anti-inflamatória. Em pacientes com psoríase tratada com metotrexato, é comum a ocorrência de lesão hepática; todavia, entre pacientes com DII e artrite reumatoide, o risco é significativamente menor. A insuficiência renal pode aumentar o risco de acúmulo e toxicidade hepática.

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

terAPiA com AntifAtor de necrose tumorAl Farmacocinética e farmacodinâmica Ocorre desregulação da resposta das células T auxiliares tipo 1 (Th1) e das células T reguladoras (Tregs) na DII, particularmente na doença de Crohn. Uma das citocinas pró-inflamatórias essenciais na DII é o fator de necrose tumoral (TNF). O TNF é produzido pelo sistema imune inato (p. ex., células dendríticas, macrófagos), pelo sistema imune adaptativo (particularmente as células Th1) e por células não imunes (fibroblastos, células musculares lisas). O TNF ocorre em duas formas biologicamente ativas: TNF solúvel e TNF ligado à membrana. A atividade biológica do TNF solúvel e do ligado à membrana é mediada pela sua ligação aos receptores de TNF (TNFR), que estão presentes em algumas células (em particular nas células Th1, nas células imunes inatas e nos fibroblastos). A ligação do TNF ao TNFR ativa inicialmente componentes, inclusive o NF-κB, que estimulam a transcrição, o crescimento e a expansão. As ações biológicas atribuídas à ativação do TNFR compreendem liberação de citocinas pró-inflamatórias pelos macrófagos, ativação e proliferação das células T, produção de colágeno pelos fibroblastos, suprarregulação das moléculas de adesão endoteliais responsáveis pela migração dos leucócitos e estimulação dos reagentes de fase aguda hepáticos. A ativação do TNFR pode levar à apoptose (morte celular programada) das células ativadas. Quatro anticorpos monoclonais dirigidos contra o TNF humano estão aprovados para o tratamento da DII: o infliximabe, o adalimumabe, o golimumabe e o certolizumabe (Tabela 62-3). O infliximabe, o adalimumabe e o golimumabe são anticorpos da subclasse IgG1. O certolizumabe é um anticorpo recombinante que contém um fragmento Fab, que é conjugado com polietilenoglicol (PEG), mas que carece de uma porção Fc. A porção Fab do infliximabe é um anticorpo murino-humano quimérico, já o adalimumabe, o certolizumabe e o golimumabe são totalmente humanizados. O infliximabe é administrado na forma de infusão intravenosa. Em doses terapêuticas de 5 a 10 mg/kg, a meia-vida do infliximabe é de cerca de 8 a 10 dias,

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resultando em desaparecimento dos anticorpos do plasma no decorrer de 8 a 12 semanas. O adalimumabe, o golimumabe e o certolizumabe são administrados por injeção subcutânea. Suas meias-vidas são de cerca de duas semanas. Todos os três fármacos associam-se com alta afinidade ao TNF solúvel e ligado à membrana, impedindo a ligação da citocina a seus receptores. A ligação dos três anticorpos ao TNF ligado à membrana também provoca sinalização inversa, suprimindo a liberação de citocina. Quando o infliximabe ou o adalimumabe conectam-se ao TNF ligado à membrana, a porção Fc da região da IgG1 humana promove apoptose mediada por anticorpo, ativação do complemento e citotoxicidade celular dos linfócitos T ativados e macrófagos. O certolizumabe, que não tem uma porção Fc, carece dessas propriedades.

usos clínicos O infliximabe, o adalimumabe e o certolizumabe estão aprovados para o tratamento agudo e crônico de pacientes com doença de Crohn moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada às terapias convencionais. O infliximabe, o adalimumabe e o golimumabe estão aprovados para o tratamento agudo e crônico da retocolite ulcerativa moderada a grave. Com terapia de indução, todos os três fármacos levam a uma melhoria sintomática em 60% dos pacientes com doença de Crohn moderada a grave e a uma remissão da doença em 30%, inclusive pacientes que dependiam de glicocorticoides ou que não responderam ao tratamento com 6-MP ou metotrexato. O tempo mediano para a obtenção de uma resposta clínica é de 2 semanas. A terapia de indução é geralmente administrada da seguinte maneira: infliximabe, infusão intravenosa de 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6; adalimumabe, 160 mg (em doses fracionadas) de início e injeção subcutânea de 80 mg dentro de 2 semanas; e certolizumabe, injeção subcutânea de 400 mg nas semanas 0, 2 e 4. Os pacientes que respondem podem ser tratados com terapia de manutenção crônica, da seguinte maneira: infliximabe, infusão intravenosa de 5 mg/kg a cada 8 semanas; adalimumabe, injeção subcutânea de 40 mg a cada 2 semanas; e certolizumabe, injeção subcutânea de 400 mg a cada 4 semanas. Com terapia regularmente administrada e crônica, a resposta clínica é mantida em mais de 60%

TABeLA 62-3 Anticorpos anti-TNF usados na doença inflamatória intestinal infliximabe

Adalimumabe

Certolizumabe

Golimumabe

Classe

Anticorpo monoclonal

Anticorpo monoclonal

Anticorpo monoclonal

Anticorpo monoclonal

% humano

75%

100%

95%

100%

estrutura

IgG1

IgG1

Fragmento Fab fixado ao IgG1 PEG (falta a porção Fc)

Via de administração

Intravenosa

Subcutânea

Subcutânea

Subcutânea

Meia-vida

8-10 dias

10-20 dias

14 dias

14 dias

Neutraliza o TNF solúvel

Sim

Sim

Sim

Sim

Neutraliza o TNF ligado à membrana

Sim

Sim

Sim

Sim

induz apoptose das células que Sim expressam o TNF ligado à membrana

Sim

Não

Sim

Citotoxicidade mediada por complemento das células que expressam o TNF ligado à membrana

Sim

Sim

Não

Sim

Dose de indução

5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6

160 mg, 80 mg e 40 mg nas semanas 0, 2 e 4

400 mg nas semanas 0, 2e4

200 mg, 100 mg nas semanas 0 e 2

Dose de manutenção

5 mg/kg a cada 8 semanas 40 mg a cada 2 semanas

TNF, fator de necrose tumoral.

400 mg a cada 4 semanas 100 mg a cada 4 semanas

1076

seÇÃo X

Tópicos especiais

dos pacientes e se obtém uma remissão da doença em 40% dos casos. Entretanto, cerca de 33% dos pacientes acabam perdendo a capacidade de resposta, apesar de doses mais altas ou de injeções mais frequentes. A perda da resposta em muitos pacientes talvez se deva ao desenvolvimento de anticorpos dirigidos contra o anticorpo anti-TNF ou a outros mecanismos. O infliximabe está aprovado para o tratamento de pacientes com retocolite ulcerativa moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada à mesalazina ou aos corticosteroides. Após terapia de indução com 5 a 10 mg/semana, nas semanas 0, 2 e 6, 70% dos pacientes apresentam uma resposta clínica, e cerca de 33% obtêm uma remissão clínica. Com infusões de manutenção contínuas a cada 8 semanas, cerca de 50% dos pacientes apresentam resposta clínica duradoura. O adalimumabe e o golimumabe foram recentemente aprovados para o tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave, porém parecem ser menos efetivos do que o infliximabe intravenoso. Após terapia de indução, menos de 55% dos pacientes apresentam uma resposta clínica, e menos de 20% obtêm uma remissão. Não se sabe ao certo o motivo pelo qual as formulações subcutâneas de anti-TNF são menos efetivas do que o infliximabe intravenoso.

efeitos colaterais Ocorrem eventos colaterais graves em até 6% dos pacientes submetidos à terapia com anti-TNF. O efeito adverso mais importante desses fármacos consiste em infecção, devido à supressão da resposta inflamatória Th1. Isso pode levar a infecções graves, como sepse bacteriana, tuberculose, microrganismos fúngicos invasivos, reativação da hepatite B, listeriose e outras infecções oportunistas. Ocorre reativação da tuberculose latente, com disseminação. Antes da administração da terapia com anti-TNF, todos os pacientes devem ser submetidos a um teste cutâneo com tuberculina ou a ensaios de liberação de gama-interferona. A terapia profilática para a tuberculose justifica-se para pacientes com testes positivos antes de iniciar a terapia com anti-TNF. As infecções mais comuns, porém geralmente menos graves, incluem infecções respiratórias altas (sinusite, bronquite e pneumonia) e celulite. O risco de infecções graves aumenta muito em pacientes em uso concomitante de corticosteroides. Pode ocorrer desenvolvimento de anticorpos dirigidos contra o anticorpo (ATA) com os quatro agentes. Esses anticorpos podem atenuar ou eliminar a resposta clínica e aumentar a probabilidade de desenvolvimento de reações agudas ou tardias à infusão ou injeção. A formação de anticorpos tem muito menos probabilidade de ocorrer em pacientes que recebem terapia episódica com anti-TNF, em lugar de esquemas regulares de injeções. Em pacientes com terapia de manutenção crônica, a prevalência de ATA é de 10% com o infliximabe, de 8% com o certolizumabe e 3% com o adalimumabe ou golimumabe. O desenvolvimento de anticorpos também é menos provável em pacientes que recebem terapia concomitante com imunomoduladores (i.e., 6-MP ou metotrexato). O tratamento concomitante com agentes anti-TNF e imunomoduladores pode aumentar o risco de linfoma. As infusões intravenosas de infliximabe produzem reações adversas agudas à infusão em até 10% dos pacientes; todavia, a interrupção da infusão devido a reações graves só é necessária em menos de 2% dos casos. As reações às infusões são mais comuns com a segunda infusão e infusões subsequentes do que com a primeira. As reações iniciais leves consistem em febre, cefaleia, tontura, urticária ou sintomas cardiopulmonares discretos, que incluem dor torácica, dispneia ou instabilidade hemodinâmica.

As reações às infusões subsequentes podem ser reduzidas com administração profilática de paracetamol, difenidramina ou corticosteroides. As reações agudas graves consistem em hipotensão significativa, dispneia, espasmos musculares e desconforto torácico; essas reações podem exigir tratamento com oxigênio, epinefrina e corticosteroides. Em 1% dos pacientes, pode ocorrer uma reação tardia semelhante à doença do soro dentro de 1 a 2 semanas após a terapia com anti-TNF. Essas reações consistem em mialgia, artralgia, rigidez da mandíbula, febre, exantema, urticária e edema e, em geral, exigem a interrupção do fármaco. Em um pequeno número de pacientes, verifica-se o desenvolvimento de fatores antinucleares positivos e anti-DNA de fita dupla. É raro haver desenvolvimento de uma síndrome semelhante ao lúpus, que regride após a interrupção do fármaco. Efeitos colaterais raros, porém graves, observados com todos os fármacos anti-TNF incluem reações hepáticas graves, que levam à insuficiência hepática aguda, distúrbios desmielinizantes, reações hematológicas e desenvolvimento ou agravamento de insuficiência cardíaca congestiva em pacientes com doença cardíaca subjacente. Os fármacos anti-TNF podem causar uma variedade de exantemas cutâneos psoriásicos, que em geral regridem após a interrupção do fármaco. A incidência de linfoma parece aumentar em pacientes com DII não tratada. Os fármacos anti-TNF podem aumentar ainda mais o risco de linfoma nessa população, embora o risco relativo seja incerto. Foi observado um número aumentado de casos de linfoma de células T hepatoesplênico, uma doença rara, porém geralmente fatal, em crianças e adultos jovens, todos os quais receberam terapia combinada com imunomoduladores, fármacos anti-TNF ou corticosteroides.

terAPiA com Anti-integrinA As integrinas são uma família de moléculas de adesão encontradas na superfície dos leucócitos, as quais podem interagir com outra classe de moléculas de adesão presentes na superfície do endotélio vascular, conhecidas como selectinas, possibilitando a adesão dos leucócitos circulantes ao endotélio vascular e a sua migração subsequente através da parede vascular para dentro do tecido. As integrinas consistem em heterodímeros que contêm duas subunidades, α e β. O natalizumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado dirigido contra a subunidade α4; por conseguinte, bloqueia várias integrinas nas células inflamatórias circulantes e impede, dessa maneira a ligação às moléculas de adesão vasculares e migração subsequente para os tecidos adjacentes. O natalizumabe demonstrou eficácia significativa em um subgrupo de pacientes com doença de Crohn moderada a grave. Infelizmente, os pacientes tratados com natalizumabe podem desenvolver leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), devido à reativação de um poliomavírus humano (vírus JC), que está presente na forma latente em mais de 80% dos adultos. Os pacientes positivos para anticorpo contra o vírus JC apresentam um risco médio de LMP de 3,9/1.000 pacientes; todavia, o risco torna-se acentuadamente aumentado em pacientes tratados por mais de 24 meses ou naqueles que recebem outros agentes imunossupressores. O natalizumabe está atualmente aprovado por meio de um programa restrito para pacientes com doença de Crohn moderada a grave que não responderam a outras terapias. A dose aprovada é de 300 mg, a cada 4 semanas, por infusão intravenosa, e os pacientes não devem usar outros agentes imunossupressores. Cerca de 50% dos pacientes respondem à terapia

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

inicial com natalizumabe. Entre aqueles que apresentam uma resposta inicial, a resposta em longo prazo é mantida em 60%, e a remissão, em mais de 40%. Outros efeitos colaterais incluem reações agudas à infusão e pequeno risco de infecções oportunistas.

„ suPlementos de enzimAs PAncreáticAs A insuficiência pancreática exócrina é causada sobretudo por fibrose cística, pancreatite crônica ou ressecção do pâncreas. Quando a secreção das enzimas pancreáticas cai abaixo de 10% do normal, ocorre comprometimento da digestão de lipídeos e proteínas, podendo resultar em esteatorreia, azotorreia, má absorção de vitaminas e perda de peso. Os suplementos de enzimas pancreáticas, que contêm uma mistura de amilase, lipase e proteases, constituem a base do tratamento da insuficiência enzimática pancreática. Os dois tipos principais de preparações em uso são a pancreatina e a pancrelipase. A pancreatina é um extrato alcoólico do pâncreas suíno, com concentrações relativamente baixas de lipase e enzimas proteolíticas, ao passo que a pancrelipase é uma preparação enriquecida. Em uma base ponderal, a pancrelipase apresenta cerca de 12 vezes a atividade lipolítica e mais de quatro vezes a atividade proteolítica da pancreatina. Por conseguinte, não se costuma mais usar a pancreatina em clínica. Apenas a pancrelipase é discutida a seguir. A pancrelipase está disponível no mundo inteiro em preparações sem revestimento e com revestimento entérico. Dispõe-se de formulações em tamanhos que contêm quantidades variáveis de lipase, amilase e protease. Entretanto, as listas dos fabricantes sobre o conteúdo de enzimas nem sempre refletem a verdadeira atividade enzimática. As enzimas da pancrelipase sofrem inativação rápida e permanente pelos ácidos gástricos. Nos Estados Unidos, existe um comprimido sem revestimento entérico que deve ser administrado concomitantemente a terapia com supressão de ácido (IBP ou antagonista dos receptores H2) para reduzir a destruição mediada pelo ácido no estômago. As formulações de revestimento entérico são usadas com mais frequência, visto que não necessitam de terapia concomitante para supressão ácida. Atualmente, cinco formulações de liberação retardada e revestimento entérico estão aprovadas para uso nos Estados Unidos. As preparações de pancrelipase são administradas a cada refeição e lanche. A atividade enzimática pode ser expressa em unidades internacionais (UI) ou unidades USP. Uma UI equivale a 2 a 3 unidades USP. A dose deve ser individualizada de acordo com a idade e o peso do paciente, o grau de insuficiência pancreática e a quantidade de ingestão de gordura na dieta. O tratamento é iniciado em uma dose que forneça 60.000 a 90.000 unidades USP (20 a 30.000 UI) de atividade de lipase nos períodos prandial e pós-prandial – um nível suficiente para reduzir a esteatorreia a níveis clinicamente insignificantes na maioria dos casos. A obtenção de uma resposta subideal às formulações de revestimento entérico pode ser devido a uma mistura inadequada dos grânulos com o alimento, ou à dissolução e liberação lentas das enzimas. O aumento gradual da dose, a substituição por uma formulação diferente ou a adição de terapia para supressão do ácido podem melhorar a resposta. Para pacientes com sondas de alimentação, as microesferas podem ser misturadas com o alimento enteral antes de sua administração. Os suplementos de enzimas pancreáticas são bem tolerados. As cápsulas devem ser deglutidas, e não mastigadas, visto que as enzimas pancreáticas podem causar mucosite orofaríngea.

1077

As doses excessivas podem provocar diarreia e dor abdominal. O conteúdo elevado de purina dos extratos pancreáticos pode resultar em hiperuricosúria e formação de cálculos renais. Foram relatados vários casos de estenose colônica em pacientes com fibrose cística que receberam altas doses de pancrelipase com alta atividade de lipase. Essas formulações em altas doses foram então retiradas do mercado.

„ Análogo do PePtídeo 2 semelhAnte Ao glucAgon PArA síndrome do intestino curto A ressecção cirúrgica extensa ou a doença do intestino delgado podem resultar em síndrome do intestino curto com má absorção de nutrientes e líquidos. Os pacientes com menos de 200 cm de intestino delgado (com ou sem ressecção do cólon dependem geralmente de suporte nutricional parenteral parcial ou completo para manter a hidratação e a nutrição). A teduglutida é um análogo do peptídeo 2 semelhante ao glucagon que se liga aos neurônios entéricos e às células endócrinas, estimulando a liberação de vários hormônios tróficos (incluindo o fator de crescimento semelhante à insulina) que estimulam o crescimento epitelial da mucosa e intensificam a absorção de líquido. Nos ensaios clínicos realizados, 54% dos pacientes tratados com teduglutida (0,05 mg/kg uma vez ao dia por injeção subcutânea) tiveram uma redução na necessidade de suporte parenteral em pelo menos 1 dia/semana, em comparação com 23% dos pacientes tratados com placebo. A teduglutida pode estar associada a um risco aumentado de neoplasia, incluindo pólipos colorretais.

„ trAtAmento com ácidos biliAres PArA cálculos biliAres O ursodiol (ácido ursodesoxicólico) é um ácido biliar de ocorrência natural, que constitui menos de 5% do reservatório circulante de sais biliares nos seres humanos e uma porcentagem muito maior nos ursos. Após administração oral, o ursodiol é absorvido, conjugado no fígado com glicina ou taurina e excretado na bile. O ursodiol conjugado sofre recirculação êntero-hepática extensa. A meia-vida sérica é de aproximadamente 100 horas. Com administração diária prolongada, o ursodiol constitui 30 a 50% do reservatório circulante de ácidos biliares. Uma pequena quantidade de ursodiol conjugado ou não conjugado não absorvido passa para o cólon, onde é excretado ou sofre desidroxilação pelas bactérias colônicas em ácido litocólico, uma substância com hepatotoxicidade potencial.

Farmacodinâmica A solubilidade do colesterol na bile é determinada pelas proporções relativas de ácidos biliares, lecitina e colesterol. Embora o tratamento prolongado com ursodiol produza expansão do reservatório de ácidos biliares, isso não parece constituir o principal mecanismo de ação para a dissolução dos cálculos biliares. O ursodiol diminui o conteúdo de colesterol da bile ao reduzir a secreção hepática de colesterol. Além disso, o ursodiol parece estabilizar as membranas canaliculares do hepatócito, talvez

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seÇÃo X

Tópicos especiais

por meio de uma redução na concentração de outros ácidos biliares endógenos ou por meio da inibição da destruição dos hepatócitos imunologicamente mediada.

usos clínicos O ursodiol é usado para a dissolução de pequenos cálculos biliares de colesterol em pacientes com doença sintomática da vesícula biliar, que recusam ser submetidos a colecistectomia ou que não são bons candidatos à cirurgia. Em uma dose de 10 mg/ kg/dia, durante 12 a 24 meses, ocorre dissolução em até 50% dos pacientes com pequenos cálculos biliares (< 5 e 10 mm) não calcificados. O ursodiol também é efetivo na prevenção de cálculos biliares em pacientes obesos submetidos a tratamento para a rápida perda de peso. Vários estudos clínicos demonstraram que o ursodiol, em uma dose de 13 a 15 mg/kg/dia, é útil para pacientes com cirrose biliar primária de estágio inicial, reduzindo as anormalidades da função hepática e melhorando a histologia do fígado.

efeitos colaterais O ursodiol é praticamente desprovido de efeitos colaterais graves. A diarreia induzida por sais biliares é incomum. Ao contrário de seu predecessor, o quenodesoxicolato, o ursodiol não tem sido associado à hepatotoxicidade.

„ fármAcos usAdos nA hemorrAgiA de VArizes A hipertensão portal ocorre mais comumente em consequência de doença hepática crônica. A hipertensão portal é causada por um aumento do fluxo sanguíneo no sistema venoso portal e por um aumento da resistência ao fluxo portal dentro do fígado. O fluxo sanguíneo esplâncnico está aumentado em pacientes com cirrose, devido à baixa resistência arteriolar mediada pelo aumento dos vasodilatadores circulantes e diminuição da sensibilidade vascular aos vasoconstritores. A resistência vascular intra-hepática aumenta na cirrose, em razão da fibrose fixa no interior dos espaços de Disse e veias hepáticas, bem como à vasoconstrição reversível dos sinusoides e vênulas hepáticas. Entre as consequências da hipertensão portal, destacam-se a ascite, a encefalopatia hepática e o desenvolvimento de colaterais portossistêmicos – sobretudo varizes gástricas ou esofágicas. As varizes podem sofrer ruptura, resultando em hemorragia digestiva alta maciça. Dispõe-se de vários fármacos para reduzir a pressão portal. Esses fármacos podem ser usados em curto prazo para o tratamento da hemorragia ativa de varizes ou em longo prazo para reduzir o risco de hemorragia.

somAtotAstinA e octreotidA A farmacologia da octreotida já foi discutida na seção sobre fármacos antidiarreicos. Em pacientes com cirrose e hipertensão portal, a somatostatina por via intravenosa (250 mcg/h) ou a octreotida (50 mcg/h) reduzem o fluxo sanguíneo portal e a pressão das varizes; todavia, o mecanismo dessa ação ainda não está bem elucidado. Esses fármacos não parecem induzir a contração direta do músculo liso vascular. Sua atividade pode ser mediada pela inibição da liberação do glucagon e outros peptídeos intestinais que alteram o fluxo sanguíneo mesentérico. Embora os dados obtidos de estudos clínicos sejam controversos, esses fármacos provavelmente são eficazes para a promoção

da hemostasia inicial em varizes esofágicas hemorrágicas. Em geral, são administrados durante 3 a 5 dias.

VAsoPressinA e terliPressinA A vasopressina (hormônio antidiurético) é um hormônio polipeptídico secretado pelo hipotálamo e armazenado na neuro-hipófise. Sua farmacologia é discutida nos Capítulo 17 e 37. Embora a sua principal função fisiológica consista em manter a osmolalidade do soro, trata-se também de um potente vasoconstritor arterial. Quando administrada por via intravenosa na forma de infusão contínua, a vasopressina provoca vasoconstrição arterial esplâncnica, que resulta em diminuição da perfusão esplâncnica e redução da pressão venosa portal. Antes do advento da octreotida, a vasopressina era muito utilizada no tratamento da hemorragia de varizes aguda. Entretanto, devido ao seu alto perfil de efeitos adversos, não é mais usada para esse propósito. Em contrapartida, nos casos de pacientes com sangramento gastrintestinal agudo de ectasias vasculares ou diverticulose do intestino delgado ou intestino grosso, a vasopressina pode ser infundida – a fim de promover vasospasmo – em um dos ramos das artérias mesentéricas superior ou inferior, por meio de um cateter introduzido por angiografia. Os efeitos colaterais com a vasopressina sistêmica são comuns. A vasoconstrição sistêmica e periférica pode resultar em hipertensão, isquemia ou infarto do miocárdio ou infarto mesentérico. Esses efeitos podem ser reduzidos pela coadministração de nitroglicerina, que pode reduzir ainda mais a pressão venosa portal (por meio de uma diminuição da resistência vascular porto-hepática), podendo reduzir também o vasospasmo vascular coronariano e periférico causado pela vasopressina. Outros efeitos colaterais comuns consistem em náuseas, cólicas abdominais e diarreia (devido à hiperatividade intestinal). Além disso, os efeitos antidiuréticos da vasopressina promovem a retenção de água livre, podendo resultar em hiponatremia, retenção hídrica e edema pulmonar. A terlipressina é um análogo da vasopressina, que parece ter eficácia semelhante à vasopressina, com menos efeitos colaterais. Embora esse fármaco esteja disponível em outros países, nunca foi aprovado para uso nos Estados Unidos.

fármAcos bloqueAdores dos recePtores β A farmacologia dos colaterais bloqueadores dos receptores β é discutida no Capítulo 10. Os antagonistas dos receptores β reduzem a pressão venosa portal por meio de diminuição do fluxo venoso portal. Essa diminuição deve-se a uma redução do débito cardíaco (bloqueio β1) e à vasoconstrição esplâncnica (bloqueio β2) causada pelo efeito não oposto das catecolaminas sistêmicas sobre os receptores α. Por conseguinte, os β-bloqueadores não seletivos, como o propranolol e o nadolol, são mais efetivos do que os β1-bloqueadores seletivos na redução da pressão portal. Entre os pacientes com cirrose e varizes esofágicas que não tiveram nenhum episódio anterior de hemorragia de varizes, a incidência de sangramento em pacientes tratados com β-bloqueadores não seletivos é de 15%, em comparação com 25% nos grupos de controle. Entre os pacientes com história de hemorragia de varizes, a probabilidade de hemorragia recorrente é de 80% dentro de 2 anos. Os β-bloqueadores não seletivos reduzem significativamente a taxa de sangramento recorrente, embora não se tenha comprovado uma redução da taxa de mortalidade.

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CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

resuMo Fármacos usados principalmente nas doenças gastrintestinais subclasse, fármaco

Mecanismo de ação

FárMACos usADos NAs DoeNÇAs áCiDo-PÉPTiCAs   •   Inibidores da bomba  Bloqueio irreversível da de prótons (IBP), p. bomba de H+/K+-ATPase nas ex., omeprazol, células parietais ativas do lansoprazol estômago

efeitos

Aplicações clínicas

Redução prolongada da secreção de ácido noturna e estimulada

Úlcera péptica, doença do refluxo gastresofágico (DRGE), gastrite erosiva

Farmacocinética, toxicidades, interações

Meias-vidas muito mais curtas do que a duração de ação • baixa  toxicidade • a redução do ácido  gástrico pode diminuir a absorção de alguns fármacos e aumentar a de outros

   •   Bloqueadores dos receptores H2, p. ex., cimetidina: redução efetiva da secreção noturna de ácido, porém menos efetivos contra a secreção estimulada; muito seguros, disponíveis para venda livre. A cimetidina, mas não outros bloqueadores H2, é um agente antiandrogênico fraco e um potente inibidor das enzimas CYP   •  S  ucralfato: sofre polimerização no local de lesão tecidual (leito da úlcera) e protege contra qualquer lesão adicional; muito insolúvel, sem efeitos sistêmicos; deve ser administrado 4 ×/dia    •   Antiácidos: medicação de venda livre popular para alívio sintomático da pirose; não são tão úteis quanto os IBP e os bloqueadores dos receptores H2 nas doenças pépticas FárMACos Que esTiMuLAM A MoTiLiDADe   •  Metoclopramida Bloqueador dos receptores D2 • remove a inibição dos  neurônios da acetilcolina no sistema nervoso entérico (SNE)

Aumenta o esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal

Paresia gástrica (p. ex., no diabetes) • antiemético  (ver adiante)

Sintomas parkinsonianos, devido ao bloqueio dos receptores D2 do sistema nervoso central (SNC)

   •  Domperidona: semelhante à metoclopramida, porém com menos efeito no SNC; não disponível nos Estados Unidos    •  Colinomiméticos: a neostigmina é frequentemente usada para a pseudobstrução colônica em pacientes hospitalizados    •  Macrolídeos: a eritromicina é útil na gastroparesia diabética, porém ocorre desenvolvimento de tolerância LAXATiVos   •   Hidróxido de  magnésio, outros sais e açúcares não absorvíveis

Os agentes osmóticos aumentam o conteúdo de água das fezes

Em geral, provocam evacuação dentro de 4-6 h, mais cedo quando usados em grandes doses

Constipação intestinal simples; preparação do intestino para endoscopia (particularmente soluções de polietilenoglicol [PEG])

O magnésio pode ser absorvido e causar toxicidade na presença de comprometimento renal

   •   Laxantes formadores de massa: metilcelulose, psílio etc.; aumentam o volume do cólon, estimulam a evacuação    •  Estimulantes: sene, cáscara sagrada, estimulam a atividade; podem causar cólica    •  Surfactantes fecais: docusato, óleo mineral; lubrificam as fezes, facilitam a evacuação    •   Ativadores dos canais de cloreto: a lubiprostona, um derivado do ácido prostanoico, estimula a secreção de cloreto no intestino, aumentando o conteúdo de líquido; a linaclotida, um agonista da guanililciclase C, estimula a secreção de cloreto pelo CFTR    •   Antagonistas dos receptores opioides: alvimopan, metilnaltrexona; bloqueiam os receptores opioides µ intestinais, mas não penetram no SNC, de modo que a analgesia é mantida FárMACos ANTiDiArreiCos   •  Loperamida Ativa os receptores opioides μ no SNE

Retarda a motilidade do intestino, com efeitos insignificantes no SNC

Diarreia inespecífica não infecciosa

Cólicas discretas, porém com pouca ou nenhuma toxicidade para o SNC

   •  Difenoxilato: semelhante à loperamida, porém a administração de altas doses pode causar efeitos opioides no SNC e toxicidade    •   Compostos de bismuto coloidal: dispõe-se de subsalicilato e sais de citrato. Preparações de venda livre populares; têm algum valor na diarreia do viajante, devido à absorção de toxinas    •  Caolim + pectina: compostos absorventes, disponíveis em preparações de venda livre em alguns países FárMACos usADos NA sÍNDroMe Do iNTesTiNo irriTáVeL (sii) Reduz a atividade   •  Alosetrona Antagonista dos receptores do músculo liso no 5-HT3 de alta potência e intestino duração de ligação

Aprovada para SII grave com diarreia predominante em mulheres

Constipação rara, porém grave • colite isquêmica • infarto

   •  Anticolinérgicos: ação não seletiva sobre a atividade intestinal, geralmente associados à toxicidade antimuscarínica típica    •   Ativador dos canais de cloreto: lubiprostona (ver anteriormente); útil na SII com constipação intestinal predominante em mulheres; linaclotida (ver anteriormente); útil em adultos com SII com constipação intesetinal predominante (continua)

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seÇÃo X

Tópicos especiais

subclasse, fármaco

Mecanismo de ação

FárMACos ANTieMÉTiCos   •   Ondansetrona,  Bloqueio dos receptores outros antagonistas 5-HT3 no intestino e no SNC, com duração mais curta de dos receptores 5-HT3 ligação do que a alosetrona

  •  Aprepitanto

Bloquedor do receptor NK1 no SNC

efeitos

Aplicações clínicas

Extremamente efetivos na prevenção das náuseas e dos vômitos pós-operatórios e induzidos por quimioterapia Interfere no reflexo do vômito • nenhum efeito  sobre os receptores de 5-HT, de dopamina de ou esteroides

Agentes de primeira linha na quimioterapia do câncer; também úteis para os vômitos no pós-operatório

Efetivo para reduzir os vômitos tanto precoces quanto tardios na quimioterapia do câncer

Farmacocinética, toxicidades, interações

Normalmente administrados por via IV, porém ativos por via oral na profilaxia • duração de ação de  4-9 horas • toxicidade muito baixa,  mas podem diminuir a velocidade do trânsito colônico Administrado por via oral • fosaprepitanto IV disponível  • fadiga, tontura, diarreia  • interações com CYP

   •  Corticosteroides: mecanismo desconhecido, porém úteis em associações de antieméticos IV    •  Antimuscarínicos (escopolamina): efetivos nos vômitos da cinetose; não em outros tipos de vômitos    •  Anti-histamínicos: eficácia moderada na cinetose e vômitos induzidos pela quimioterapia    •  Fenotiazinas: atuam principalmente por meio do bloqueio dos receptores D2 e muscarínicos    •   Canabinoides: dispõe-se do dronabinol para uso nas náuseas e nos vômitos induzidos pela quimioterapia; todavia, está associado aos efeitos da maconha no SNC FárMACos usADos NA DoeNÇA iNFLAMATÓriA iNTesTiNAL (Dii)   •   5-aminossalicilatos,  Mecanismo incerto • podem  Ação terapêutica tópica p. ex., mesalazina em inibir os mediadores • a absorção sistêmica  muitas formulações inflamatórios eicosanoides pode causar toxicidade   •  Sulfassalazina

Doença de Crohn leve a moderadamente grave e retocolite ulcerativa

A sulfassalazina provoca toxicidade das sulfonamidas e pode causar desconforto GI, mialgias, artralgias, mielossupressão • outros  aminossalicilatos com toxicidade muito menor

  •   Análogos da purina e  antimetabólitos, p. ex., 6-mercaptopurina, metotrexato

Mecanismo incerto • podem  promover a apoptose das células imunes • o  metotrexato bloqueia a di-hidrofolato redutase

Supressão generalizada dos processos imunes

Doença de Crohn moderadamente grave a grave e retocolite ulcerativa

  •   Anticorpos anti-TNF,  p. ex., infliximabe, outros

Ligam-se ao fator de necrose tumoral e impedem a sua ligação aos receptores

Supressão de vários aspectos da função imune, particularmente dos linfócitos TH1

Infliximabe: doença de Crohn moderadamente grave a grave e retocolite ulcerativa • outros fármacos aprovados  na doença de Crohn

Desconforto GI, mucosite • mielossupressão • os análogos  da purina podem causar hepatotoxicidade, que é rara com o metotrexato administrado em baixas doses Reações à infusão • reativação  da tuberculose latente • risco  aumentado de infecções bacterianas e fúngicas sistêmicas perigosas

   •  Corticosteroides: efeito anti-inflamatório generalizado; ver Capítulo 39 suPLeMeNTos De eNziMAs PANCreáTiCAs   •  Pancrelipase Enzimas de reposição de extratos pancreáticos animais

Melhora a digestão das gorduras, proteínas e carboidratos da dieta

Insuficiência pancreática devido a fibrose cística, pancreatite, pancreatectomia

Tomada em cada refeição • pode  aumentar a incidência de gota

   •  Pancreatina: extratos pancreáticos semelhantes, porém com eficácia muito menor; raramente utilizada TrATAMeNTo CoM áCiDo BiLiAr PArA CáLCuLos BiLiAres   •  Ursodiol Diminui a secreção de Dissolve os cálculos colesterol na bile biliares

FárMACos usADos NAs HeMorrAGiA De VArizes   •  Octreotida Análogo da somatostatina • mecanismo incerto

Pode alterar o fluxo sanguíneo portal e a pressão nas varizes

Cálculos biliares em pacientes que recusam ser submetidos à cirurgia ou que não são elegíveis para cirurgia

Pode causar diarreia

Pacientes com varizes hemorrágicas ou com alto risco de sangramento repetido

Redução da atividade pancreática endócrina e exócrina • outras  anormalidades endócrinas • desconforto GI

  •  Betabloqueadores: reduzem o débito cardíaco e o fluxo sanguíneo esplâncnico; ver Capítulo 10

CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

P r e P A r A Ç Õ e s

D i s P o N Í V e i s

NoMe GeNÉriCo ANTIÁCIDOS Carbonato de cálcio* Gel de hidróxido de alumínio* Preparações de associação de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio* BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE HISTAMINA H 2 Cimetidina** Famotidina** Nizatidina Ranitidina FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS SELECIONADOS Atropina Diciclomina Escopolamina Glicopirrolato Hiosciamina Tintura de alcaloides da beladona INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS Dexlansoprazol Esomeprazol estrôncio Esomeprazol magnésico Lansoprazol Omeprazol** Omeprazol-bicarbonato de sódio Pantoprazol Rabeprazol FÁRMACOS PROTETORES DA MUCOSA Sucralfato ENZIMAS DIGESTIVAS Pancrelipase FÁRMACOS PARA DISTúRBIOS DA MOTILIDADE E ANTIEMÉTICOS SELECIONADOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT 3 Alosetrona Dolasetrona Granisetrona Ondansetrona Palonosetrona OUTROS FÁRMACOS PARA DISTúRBIOS DA MOTILIDADE E ANTIEMÉTICOS Aprepitanto Dronabinol Escopolamina Fosaprepitanto *Formulações de venda livre. **Encontrados também em formulações de venda livre.

1081

NoMe GeNÉriCo Metoclopramida Nabilona Proclorperazina Prometazina Trimetobenzamida FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS SELECIONADOS USADOS NA DOENÇA GASTRINTESTINAL (VER TAMBÉM CAPÍTULO 55) Adalimumabe Balsalazida Budesonida Certolizumabe Golimumabe Hidrocortisona Infliximabe Mesalazina Oral Retal Metilprednisolona Olsalazina Sulfassalazina FÁRMACOS ANTIDIARREICOS SELECIONADOS Difenoxilato Difenoxina Loperamida* Subsalicilato de bismuto* LAXATIVOS FORMADORES DE MASSA* Metilcelulose Psílio OUTROS LAXATIVOS SELECIONADOS Alvimopan Bisacodil* Brometo de metilnaltrexona Cáscara sagrada* Docusato* Fosfato de sódio Hidróxido de magnésio (leite de magnésia, sal de Epsom)* Lactulose Linaclotida Lubiprostona Policarbofila* Sene* Solução eletrolítica de polietilenoglicol FÁRMACOS QUE DISSOLVEM CÁLCULOS BILIARES Ursodiol

1082

seÇÃo X

Tópicos especiais

reFerÊNCiAs Doenças ácido-pépticas Alhazzani W et al: Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2013; 41:693. Bredenoord AJ et al: Gastro-oesophageal reflux disease. Lancet 2013;381 (9881):1933. Chen J et al: Recent safety concerns with proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol 2012;46:93. Chen J et al: Pharmacodynamic impacts of proton pump inhibitors on the efficacy of clopidogrel in vivo – A systematic review. Clin Cardiol 2013;356:184. Chu S: Gastric secretion. Curr Opin Gastroenterol 2012;9:636. Gerson L: Proton pump inhibitors and potential interactions with clopidogrel: An update. Curr Gastroenterol Rep 2013;15:329. Kate V et al: Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: A systematic review of recent evidence. Drugs 2013;73:815. Malfertheiner P et al: Management of Helicobacter pylori infection—The Maastricht IV/Florence Consensus report. Gut 2012;61:646. Medlock S et al: Co-prescription of gastroprotective agents and their efficacy in elderly patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A systematic review of observational studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1259. Neumann I et al: Comparison of different regimens of proton pump inhibitors for acute peptic ulcer bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2013;12:CD007999. Sigterman KE et al: Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists, and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD002095. Tang RS et al: Therapeutic management of recurrent peptic ulcer disease. Drugs 2012;72:1605. Yang YX et al: Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115.

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Fármacos usados na síndrome do intestino irritável Chey WD et al: Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation: A 26-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety. Am J Gastroenterol 2012;107:1702. Vazquez RM et al: Linaclotide, a synthetic guanylate cyclase C agonist, for the treatment of functional gastrointestinal disorders associated with constipation. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011;5:301. Wilkins T et al: Diagnosis and management of IBS in adults. Am Fam Phys 2012;86:419.

Agentes antieméticos Basch E et al: Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update. J Clin Oncol 2011;29:4189. Ettinger DS et al: Antiemesis. J Natl Canc Comp Netw 2012;10: 456. Hasketh PJ: Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 2008; 358:2482. Le TP et al: Update on the management of postoperative nausea and vomiting and postdischarge nausea vomiting in ambulatory surgery. Anesthesiol Clin 2010;28:225.

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CAPÍTuLo 62 Fármacos usados nas doenças gastrintestinais

1083

Suplementos de enzimas pancreáticas

Fármacos para a hipertensão portal

Forsmark C: Management of chronic pancreatitis. Gastroenterology 2013; 144:1282. Whitcomb DC et al: Pancrelipase delayed-release capsules (CREON) for exocrine pancreatic insufficiency due to chronic pancreatitis or pancreatic surgery: A double-blind randomized trial. Am J Gastroenterol 2010;105:2276. Wier HA et al: Pancreatic enzyme supplementation. Curr Opin Pediatr 2011; 23:541.

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Ácidos biliares para o tratamento dos cálculos biliares Hempfling W, Dilger K, Beuers U: Systematic review: Ursodeoxycholic acid—Adverse effects and drug interactions. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:963.

Fármacos para a síndrome do intestino curto Buchman AL: Teduglutide and short bowel syndrome: Every night without parenteral fluids is a good night. Gastroenterology 2012;143:1416. Jeppesen PB et al: Teduglutide reduces need for parenteral support among patients with short bowel syndrome with intestinal failure. Gastroenterology 2012;143:1473.

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o Os objetivos imediatos da terapia consistem em melhorar os sintomas de dor abdominal, diarreia, perda de peso e fadiga dessa mulher. Outros objetivos, igualmente importantes, consistem em reduzir a inflamação intestinal, na esperança de impedir a evolução para estenose intestinal, fistulização e necessidade de cirurgia. No momento, uma opção é “avançar” a terapia com a administração de um ciclo lento e gradual de corticosteroides sistêmicos (p. ex., prednisona) durante 8 a 12 semanas, a fim de se obter um controle rápido dos sintomas e da inflamação, enquanto se inicia também o tratamento com um imunomodulador

(p. ex., azatioprina ou mercaptopurina) na esperança de conseguir uma remissão em longo prazo da doença. Se não for obtido um controle satisfatório da doença dentro de 3 a 6 meses, deve-se recomendar então a terapia com um agente anti-TNF. De modo alternativo, os pacientes com doença de Crohn moderada a grave que não respondem à mesalazina podem ser tratados com a administração concomitante de um fármaco anti-TNF e imunomoduladores, produzindo taxas de remissão mais altas do que qualquer um dos fármacos isoladamente e podendo melhorar os resultados em longo prazo.

C A P Í T U L O

63

Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre * Robin L. Corelli, PharmD

esTuDo De CAso Um paciente de 66 anos procura auxílio médico por estar com agravamento de taquipneia, congestão torácica e sintomas intensos de gripe (tosse, rinorreia, congestão nasal, sonolência) ao longo da última semana. Sua história clínica pregressa é significativa, com insuficiência cardíaca, hipertensão e hiperlipidemia. Suas medicações atuais incluem succinato de metoprolol (50 mg/dia), lisinopril (20 mg/dia), atorvastatina (20 mg/dia), furosemida (40 mg/dia) e cloreto de potássio (20 mEq/dia). O paciente relata excelente adesão ao tratamento prescrito e admite ter feito uso de diversos fármacos de venda livre nos últimos cinco dias para combater os sintomas recentes de gripe, incluindo uma formulação com ácido acetilsalicílica, maleato de clorfeniramina e bitartarato de fenilefrina

Nos Estados Unidos, os fármacos são divididos em duas categorias: aqueles cuja venda é restrita e depende de prescrição médica e aqueles cuja recomendação de uso pelo público pode ser informal. Essa última categoria forma o grupo de fármacos de venda livre ou over-the-counter (OTC). Nessa categoria não estão incluídos suplementos (vitaminas, minerais, fitoterápicos e outros medicamentos à base de vegetais), que estão sujeitos a normas e regulamentos específicos (Capítulo 64). Em 2013, o público norte-americano gastou aproximadamente 33,1 bilhões de dólares em produtos de venda livre para automedicação de problemas diversos, de acne a verrugas. Esses produtos contêm cerca de 800 ingredientes ativos em diversas formas e associações. É evidente que muitos dos medicamentos de venda livre são do tipo “eu também”, ou seja, produtos iguais cuja propaganda

*N. de E. Apesar da maior parte deste capítulo referir-se à realidade norte-americana, ele foi mantido como orientação adicional aos leitores.

(2 comprimidos a cada 4 horas ao longo do dia), um descongestionante nasal à base de pseudoefedrina (60 mg a cada 6 horas) e uma associação de ibuprofeno e difenidramina (2 comprimidos na hora de dormir). O paciente tem história significativa de consumo de bebidas alcoólicas (3 a 4 cervejas/noite). Seus sinais vitais: apirético; pressão arterial de 172/94 mmHg; pulso, 84 bpm; frequência respiratória, 16/min. Ao exame, o paciente apresenta galope de B3 e edema de membros inferiores de 3+ com cacifo; a ausculta pulmonar revela estertores inspiratórios bilateralmente. Quais dos fármacos sem prescrição podem ter contribuído para a hipertensão arterial em curso? Alguma dessas formulações pode estar implicada nos sinais de insuficiência cardíaca?

faz parecer ao público que existem diferenças significativas entre eles. Por exemplo, existem mais de 100 produtos vendidos como analgésicos sistêmicos “diferentes” e quase todos contêm ácido acetilsalicílico, paracetamol, anti-inflamatórios não esteroides (AINE), como o ibuprofeno, ou alguma associação desses fármacos como componente principal da fórmula. Os produtos são ditos diferentes uns dos outros pela adição de componentes questionáveis, como cafeína ou anti-histamínicos; por nomes comerciais escolhidos para sugerir uma utilidade específica ou uma potência especial (“feminino”, “enxaqueca”, “artrite”, “máximo”); por formulações especiais (comprimidos de absorção entérica, comprimidos gelatinosos, solução, comprimidos mastigáveis, produtos de liberação retardada, formulações em pó, comprimidos efervescentes). Há um preço associado a cada uma dessas características, e, na maioria dos casos, é possível encontrar produtos genéricos de menor custo e igual eficácia. Pode-se afirmar com segurança que o público é impressionado e confundido com a ampla variedade de produtos oferecidos e provavelmente usa aqueles mais divulgados.

CAPÍTuLo 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre

Ao longo das últimas quatro décadas, a Food and Drug Administration (FDA) dedicou-se a uma revisão metódica dos ingredientes dos medicamentos de venda livre no que se refere à segurança e eficácia. Essa revisão teve duas consequências principais: (1) os ingredientes considerados não efetivos para o uso terapêutico recomendado estão sendo eliminados dos produtos de venda livre (p. ex., os agentes antimuscarínicos foram eliminados dos produtos de venda livre para ajudar a dormir, e atapulgita e policarbofila não podem mais ser vendidas como produtos antidiarreicos); e (2) os fármacos anteriormente disponíveis sob prescrição só podem se tornar medicamentos de venda livre se forem considerados pelo painel revisor como seguros e efetivos para uso pelo consumidor sem supervisão médica (Tabela 63-1). O processo de mudança de produtos vendidos com receita para medicamentos de venda livre aumentou de forma significativa as opções de autocuidado para os consumidores nos Estados Unidos. De fato, mais de 100 produtos de venda livre contêm ingredientes e doses que há menos de 40 anos estavam disponíveis para venda apenas com receita médica. Alguns fármacos, como o docosanol e as pastilhas (lozenge*) de nicotina polacrilex, pularam a fase de venda com prescrição e foram lançados diretamente como medicamentos de venda livre. Outros componentes previamente disponíveis como medicamentos de venda livre em doses baixas estão agora disponíveis em formulações de maior intensidade ou nas doses originalmente vendidas com prescrição médica. São exemplos de medicamentos vendidos com prescrição que talvez sejam reclassificados: como de venda livre, no futuro, contraceptivos orais, terapia de reposição de nicotina (inalador oral ou aerossol nasal) para combate ao tabagismo, inibidores da bomba de prótons (pantoprazol) para azia e anti-histamínicos não sedativos de segunda geração (desloratadina, levocetirizina) para alívio de sintomas alérgicos ou de resfriados. A frequência de mudança de categoria, comum em meados dos anos 1990, reduziu bastante na última década. O processo de reclassificação para medicamentos de venda livre é caro e rigoroso e poucos medicamentos com necessidade de prescrição são candidatos apropriados à mudança (p. ex., quando o consumidor é capaz de autodiagnosticar e tratar-se com segurança). Por exemplo, os agentes redutores de colesterol colestiramina, lovastatina e pravastatina tiveram negada a autorização para se tornarem medicamentos de venda livre com base no argumento de que não podem ser usados de forma segura e eficaz no cenário de venda livre no mercado. O comitê consultor para fármacos vendidos sem prescrição considerou que seria necessário o cuidado de um profissional de saúde para o acompanhamento dos casos de hiperlipidemia, um problema crônico e assintomático cujas consequências são potencialmente graves. Por motivo semelhante, não foi aprovada a comercialização do aciclovir como medicamento de venda livre para tratamento de herpes genital recorrente em função da preocupação com erros no diagnóstico e uso inapropriado, levando ao aumento da resistência viral. Há três razões pelas quais se considera essencial que o médico esteja familiarizado com os produtos classificados como de venda livre. Primeiro, muitos fármacos de venda livre são efetivos no tratamento de queixas comuns, por isso é importante que o médico esteja capacitado a ajudar o paciente a escolher um produto seguro e eficaz. Em razão do estímulo à redução *N. de R.T. Pequeno disco açucarado contendo um medicamento.

1085

de custos no cuidado da saúde, muitos médicos recomendam o uso de fármacos de venda livre eficazes a seus pacientes, uma vez que esses medicamentos raramente têm cobertura pelos planos de saúde (Tabela 63-2). Ademais, muitos dos componentes ativos nos fármacos de venda livre podem agravar quadros clínicos preexistentes ou interagir com fármacos prescritos. (Ver Capítulo 66, “Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos”.) Por fim, o uso inapropriado ou exagerado de produtos de venda livre pode desencadear complicações clínicas importantes. A fenilpropanolamina, por exemplo, um simpatomimético antigamente encontrado em muitos produtos para tratamento de resfriados, alergias e controle do peso, foi retirada do mercado nos Estados Unidos pela FDA com base em relatos de que o fármaco aumentaria o risco de acidente vascular encefálico hemorrágico. O dextrometorfano, um antitussígeno encontrado em muitas formulações para tratamento de resfriado e tosse, foi utilizado com doses muito altas (p. ex., mais de 5 a 10 vezes a dose recomendada) por adolescentes como alucinógeno. Embora sejam raras as complicações graves associadas à superdosagem de dextrometorfano como fármaco único, muitos produtos associados em sua fórmula contêm outros componentes (paracetamol, anti-histamínicos e simpatomiméticos) cuja superdosagem pode ser fatal. Além disso, a pseudoefedrina, um descongestionante contido em diversas fórmulas antigripais de venda livre, é usada na manufatura ilícita de metanfetamina. O conhecimento geral acerca desses produtos e suas fórmulas permite ao médico avaliar de forma mais ampla a possibilidade de problemas relacionados ao uso de venda livre em seus pacientes. A Tabela 63-2 lista exemplos de produtos de venda livre que podem ser usados de forma eficaz no tratamento de problemas de saúde. A escolha de um ingrediente em detrimento de outro pode ser importante em pacientes com determinados quadros clínicos ou naqueles que utilizam outros medicamentos. Essas questões foram discutidas com detalhes em outros capítulos. As recomendações listadas na Tabela 63-2 fundamentam-se na eficácia dos componentes e nos princípios descritos nos parágrafos que se seguem. 1. Selecione o produto que tenha a fórmula mais simples no que se refere a componentes e forma de administração. De forma geral, deve-se dar preferência a produtos compostos por um só fármaco. Embora algumas associações contenham doses efetivas de todos os componentes, outras contêm doses terapêuticas de alguns e subterapêuticas de outros. Ademais, é possível que os componentes tenham duração de ação distinta, e sempre há a possibilidade de médico ou paciente desconhecerem a presença de algum componente ativo do produto. Por exemplo, muitos produtos antigripais e antitussígenos contêm paracetamol; é possível que o paciente que desconheça esse fato tome doses separadas do analgésico (paracetamol) além daquela contida no produto antigripal, o que poderia causar hepatotoxicidade. 2. Opte por um produto que contenha uma dose terapeuticamente efetiva. 3. Os consumidores e os profissionais de saúde devem ler com cuidado o rótulo do produto a fim de determinar que componentes são adequados com base nos sintomas e na condição de saúde subjacente do paciente e em tudo aquilo que se saiba sobre os medicamentos já utilizados. Esse ponto é

1086

seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 63-1 Alguns agentes que tiveram sua categoria alterada pela Food and Drug Administration de medicamentos vendidos sob prescrição a medicamentos de venda livre Componente

indicação

Ano de alteração da categoria

Cetirizina

Anti-histamínico

2007

Cimetidina

Redutor da acidez gástrica (bloqueador H2)

1995

Esomeprazol

Redutor da acidez gástrica (IBP)

2014

Famotidina

Redutor da acidez gástrica (bloqueador H2)

1995

Fexofenadina

Anti-histamínico

2011

Goma de mascar de nicotina

Abandono do tabagismo

1996

Ibuprofeno

Analgésico, antipirético (AINE)

1984

Lansoprazol

Redutor da acidez gástrica (IBP)

2009

Levonorgestrel

Contraceptivos de emergência

2006

Loratadina

Anti-histamínico

2002

Naproxeno sódico

Analgésico, antipirético (AINE)

1994

Nicotina transdérmica

Abandono do tabagismo

1996

Omeprazol

Redutor da acidez gástrica (IBP)

2003

Orlistate

Auxiliar na perda de peso

2007

Polietilenoglicol

Laxativo

2006

Ranitidina

Redutor da acidez gástrica (bloqueador H2)

1995

Butenafina

Antifúngico (tópico)

2001

Cetoconazol

Xampu anticaspa

1997

Cromoglicato dissódico

Antialérgico nasal

1997

Fumarato de cetotifeno

Anti-histamínico oftálmico

2006

Miconazol

Antifúngico (vaginal)

1991

Minoxidil

Estimulante do crescimento capilar

1996

Nafazolina/feniramina

Anti-histamínico descongestionante oftálmico

1994

Oxibutinina

Bexiga hiperativa (anticolinérgico transdérmico)

2013

Propionato de fluticasona

Esteroide intranasal para rinite alérgica

2014

Terbinafina

Antifúngico (tópico)

1999

Tioconazol

Antifúngico (vaginal)

1997

Triancinolona acetonida

Esteroide intranasal para rinite alérgica

2013

Agentes sistêmicos

Agentes tópicos

AINE, anti-inflamatório não esteroide; IBP, inibidor da bomba de prótons.

essencial porque muitos produtos com a mesma marca contêm componentes diferentes indicados para usos distintos. Essa estratégia de marketing de “extensão da marca” em uma linha de produtos, embora legal, gera confusão e pode levar a erros de medicação. 4. Sempre que possível, recomende um produto genérico. 5. Fique atento a propagandas que proclamem superioridade específica sobre produtos similares. 6. Para as crianças, dose, posologia e palatabilidade do produto são considerações primordiais.

Determinados componentes de produtos de venda livre devem ser evitados ou usados com cautela em alguns pacientes, considerando que podem agravar problemas médicos preexistentes ou interagir com outros fármacos que o paciente esteja utilizando. Muitos dos componentes mais potentes vendidos livremente estão ocultos em produtos nos quais sua presença não seria esperada (Tabela 63-3). Embora os fármacos de venda livre tenham rotulagem padronizada quanto a forma e conteúdo, com exigência de informações sobre indicação, dose, alertas e componentes ativos e inativos contidos no produto, muitos

1087

CAPÍTuLo 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre

TABeLA 63-2 Componentes com eficácia comprovada em algumas classes de medicamentos de venda livre Categoria de medicamento de venda livre

Componentes e posologia habitual em adultos

Anti-helmínticos (infestação por oxiúros)

Pamoato de pirantel, 11 mg/kg (máximo: 1 g)

Tratar todos os habitantes da casa. Para crianças com menos de 2 anos ou menos de 11 kg, consulte o pediatra. Roupas de baixo, pijamas e roupas de cama devem ser lavados diariamente até que o problema se resolva. Se os sintomas persistirem por mais de 2 semanas, contate um médico para determinar se há indicação para repetir a administração

Anti-inflamatórios tópicos

Hidrocortisona, 0,5% (creme, pomada, loção), 1% (creme, gel, pomada, loção, aerossol)

São usados para alívio temporário de prurido e inflamação associada a erupções menores por dermatite de contato alérgica, picadas de insetos e hemorroidas. Aplica-se esporadicamente nas regiões afetadas 2 a 4 ×/dia

Analgésicos e antipiréticos

Paracetamol, 325 a 650 mg a cada 4 a 6 h; 650 a 1.300 mg (liberação prolongada) a cada 8 h

O paracetamol não tem atividade anti-inflamatória, mas está disponível em apresentação líquida; esta apresentação é usada principalmente em lactentes e crianças que não possam mastigar ou engolir comprimidos. O uso de produtos contendo paracetamol aumenta o risco de lesão hepática grave em indivíduos que consumam mais de 4 g em 24 h, que utilizem outros medicamentos contendo paracetamol, ou que consumam três ou mais doses de bebida alcoólica por dia. Há diversos tipos de produtos, inclusive aqueles com associação de antiácidos e cafeína, comprimidos com cobertura entérica e efervescentes, apresentações de ação longa ou extrafortes, e diversas associações de analgésicos. Nenhuma tem vantagem substancial sobre os produtos contendo um único componente

Ácido acetilsalicílico, 325 a 650 mg a cada 4 a 6 h Ibuprofeno, 200 a 400 mg a cada 4 a 6 h (não exceder 1.200 mg em 24 h) Naproxeno sódico, 220 mg a cada 8 a 12 h (não exceder 660 mg em 24 h)

Comentários

O ácido acetilsalicílico deve ser usado com cautela em alguns indivíduos (ver no texto) O uso de produtos que contêm ácido acetilsalicílico aumenta o risco de hemorragia gastrintestinal grave nos indivíduos que consumam 3 ou mais doses de bebida alcoólica por dia. O uso de produtos contendo AINE aumenta o risco de hemorragia gastrintestinal grave nos indivíduos com idade igual ou superior a 60 anos, que tenham tido úlcera péptica ou problemas de sangramento, façam uso de anticoagulantes, fármacos esteroides, ou outros fármacos, com ou sem prescrição, que contenham AINE, consumam mais de 3 doses de bebida alcoólica por dia ou que utilizem fármacos em dose maior ou período superior aos recomendados. O uso contínuo em longo prazo de AINE aumenta o risco de ataque cardíaco e de acidente vascular encefálico Antiácidos

Hidróxido de magnésio e de alumínio isoladamente ou em associações; carbonato de cálcio, em doses variadas; consulte o rótulo do produto

As associações combinando magnésio e alumínio, com menor probabilidade de causarem constipação ou diarreia, têm alta capacidade neutralizadora. Algumas formulações incluem a dimeticona, um antiflatulento para alívio de distensão e pressão

Antidiarreicos

Subsalicilato de bismuto, 524 mg a cada 30 a 60 min, de acordo com a necessidade, até 8 doses diárias

Os antidiarreicos não devem ser usados se a diarreia for acompanhada por febre acima de 38,5º C ou se houver sangue e muco presente nas fezes. Os sais de bismuto podem escurecer a língua e/ou as fezes. Os salicilatos são absorvidos e podem causar tinito se forem administrados junto com ácido acetilsalicílico

Loperamida, 4 mg inicialmente, seguidos por 2 mg a cada evacuação diarreica, sem exceder 8 mg em 24 h

A loperamida, um opioide sintético, atua na musculatura lisa intestinal reduzindo a motilidade e permitindo maior absorção de água e eletrólitos. O fármaco penetra pouco no SNC e tem baixo risco de efeitos colaterais em comparação com o difenoxilato ou opioides. Não é uma substância de venda controlada (continua)

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seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 63-2 Componentes com eficácia comprovada em algumas classes de medicamentos de venda livre (Continuação) Categoria de medicamento de venda livre

Componentes e posologia habitual em adultos

Antifúngicos tópicos

Butenafina, 1% (creme) aplicado às regiões afetadas 1 ×/dia Clotrimazol, 1% (creme, talco, solução), aplicado nas regiões afetadas 2 ×/dia (manhã e noite)

Comentários Eficaz no tratamento da tinha do pé (pé de atleta) e tinha do corpo. O clotrimazol e miconazol também são efetivos contra Candida albicans.

Miconazol, 2% (creme, talco, solução), aplicado nas regiões afetadas 2 ×/dia (manhã e noite) Terbinafina, 1% (creme, gel, solução), aplicado nas regiões afetadas 1 ×/dia (tinha, pé de atleta) ou 2 ×/dia (manhã e noite) Tolnaftato, 1% (creme, talco, aerossol, solução), aplicado nas regiões afetadas 2 ×/dia (manhã e noite) Antifúngicos vaginais

Clotrimazol (creme vaginal a 1%, 2%, comprimidos 100 mg, 200 mg); ver comentários sobre a forma de administração

Antifúngicos tópicos vaginais devem ser usados apenas para tratamento de vulvovaginite recorrente por Candida em mulheres saudáveis e não gestantes, previamente diagnosticadas por médico. Insira uma dose com aplicador vaginal (1%) ou um comprimido (100 mg) intravaginal na hora de dormir durante 7 dias consecutivos. Alternativamente: insira uma dose com aplicador vaginal (2%) ou um comprimido (200 mg) intravaginal na hora de dormir durante 3 dias consecutivos

Miconazol (creme vaginal 2%, 4%; supositórios vaginais 100 mg, 200 mg, 1.200 mg); ver comentários sobre a forma de administração

Insira o conteúdo do aplicador intravaginal na hora de dormir por 3 dias consecutivos (4%) ou 7 dias consecutivos (2%). Alternativamente: insira um supositório intravaginal na hora de dormir no dia 1 (1.200 mg), 3 dias consecutivos (200 mg), ou 7 dias consecutivos (100 mg)

Tioconazol, pomada vaginal 6,5%, o conteúdo de um aplicador vaginal por via intravaginal na hora de dormir (dose única) Antitussígenos

Auxiliares do sono

Codeína, 10 a 20 mg a cada 4 a 6 h, sem exceder 120 mg em 24 h (com guaifenesina)

Atua em nível central para aumentar o limiar da tosse. Nas doses necessárias para supressão da tosse, a tendência à dependência associada à codeína é baixa. As associações contendo codeína são classificadas como narcóticos (Grupo V) e, em alguns Estados, a venda como medicamento de venda livre é proibida

Dextrometorfano, 10 a 20 mg a cada 4 h ou 30 mg a cada 6 a 8 h; 60 mg (suspensão com liberação prolongada) a cada 12 h

O dextrometorfano é um congênere não opioide do levorfanol sem propriedade analgésica ou tendência a causar dependência. Com frequência, é usado em associação com anti-histamínicos, descongestionantes e expectorantes. Em doses altas (> 2 mg/kg) o dextrometorfano pode induzir efeitos alucinógenos semelhantes aos da fenciclidina

Difenidramina, 25 a 50 mg na hora de dormir

Difenidramina e doxilamina são anti-histamínicos com efeitos depressores do SNC bem documentados. Considerando que a insônia pode ser indicativa de problemas subjacentes graves que requerem tratamento médico, os pacientes devem consultar um médico caso a insônia persista por mais de duas semanas

Doxilamina, 25 mg 30 min antes de ir para cama

(continua)

1089

CAPÍTuLo 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre

TABeLA 63-2 Componentes com eficácia comprovada em algumas classes de medicamentos de venda livre (Continuação) Categoria de medicamento de venda livre

Componentes e posologia habitual em adultos

Auxiliares no abandono do tabagismo

Goma de mascar de nicotina polacrilex: posologia variável; consulte o rótulo do produto Pastilha (lozenge) de nicotina polacrilex: posologia variável; consulte o rótulo do produto

Comentários Os produtos para reposição de nicotina associados a programas de suporte comportamental dobram as taxas de cessação de tabagismo em longo prazo em comparação com placebo. Revise com cuidado as recomendações de uso, uma vez que a intensidade do produto varia, podendo haver necessidade de autotitulação e retirada progressiva

Nicotina (sistema transdérmico) posologia variável; consulte o rótulo do produto Auxiliares para perda de peso

Orlistate, 60 mg nas refeições contendo gordura (não ultrapassar 180 mg/dia.)

Está aprovado como auxiliar na perda de peso de adultos com idade igual ou superior a 18 anos, desde que usado em associação com dieta de baixa caloria e baixo teor de gordura e programa de atividades físicas. O orlistate é um inibidor não absorvido sistemicamente da lipase gastrintestinal que bloqueia a absorção da gordura contida na dieta. A formulação para venda livre é uma versão de menor potência em comparação com o produto vendido com prescrição

Contraceptivos de emergência

Levonorgestrel, comprimidos de 1,5 mg tomados assim que possível nas 72 h seguintes ao ato sexual sem proteção

O levonorgestrel evita a ovulação e pode inibir a fertilização ou a implantação. Reduz em até 89% a chance de gravidez quando tomado de acordo com a orientação, no prazo de 72 h após a relação sexual sem proteção

Descongestionantes sistêmicos

Fenilefrina, 10 mg a cada 4 h

Os descongestionantes orais têm ação mais duradoura, mas causam mais efeitos sistêmicos, inclusive nervosismo, excitabilidade, inquietação e insônia. Também estão disponíveis em produtos com associações de antihistamínicos, antitussígenos, expectorantes e analgésicos. As normas federais para desestimular a produção ilícita de metanfetamina especificam que todos os produtos contendo pseudoefedrina devem ser mantidos em locais trancados ou atrás do balcão da farmácia e que só podem ser vendidos em quantidade limitada a consumidores que se identifiquem com documento contendo foto e assinem um livro de registro

Pseudoefedrina, 60 mg a cada 4 a 6 h ou 120 mg liberação prolongada) a cada 12 h, ou 240 mg (liberação prolongada) a cada 24 h

Descongestionantes tópicos

Oximetazolina, solução nasal a 0,05%, 2 a 3 aplicações em cada narina a cada 10 a 12 h Fenilefrina, solução nasal (0,5% a 1%), 2 a 3 aplicações em cada narina com tempo mínimo de 4 h entre as aplicações

São simpatomiméticos tópicos eficazes para controle temporário de rinorreia aguda associada aos quadros de resfriado e alergia. Os agentes de ação longa (produtos contendo oximetazolina) em geral são os mais usados, embora a fenilefrina seja igualmente efetiva. Os descongestionantes tópicos não devem ser utilizados por mais de 3 dias para evitar que haja congestão de rebote

Estimulantes do crescimento capilar

Minoxidil, solução a 2% (para mulheres), espuma ou solução a 5% (para homens), aplicar ½ tampa (espuma) ou 1 mL (solução) às regiões afetadas do couro cabeludo 2 ×/dia

O minoxidil parece capaz de estimular os folículos pilosos, resultando em aumento da espessura do cabelo e redução da perda capilar. Talvez haja necessidade de tratamento por 4 meses ou mais para que os resultados sejam evidentes. Se for observado crescimento de cabelo novo, é necessário manter o tratamento já que a densidade capilar retorna aos níveis pré-tratamento meses após a suspensão do fármaco

Expectorantes

Guaifenesina, 200 a 400 mg a cada 4 h; 600 a 1.200 mg (liberação prolongada) a cada 12 h

É o único expectorante de venda livre reconhecido pela FDA como seguro e efetivo. Com frequência, é usado com anti-histamínicos e antitussígenos

Formulações para acne

Peróxido de benzoíla, 5%, 10%

Uma das formulações mais eficazes para tratamento de acne. Aplicar esporadicamente 1 ou 2×/dia. Reduzir a concentração ou a frequência caso haja irritação da pele (continua)

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seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 63-2 Componentes com eficácia comprovada em algumas classes de medicamentos de venda livre (Continuação) Categoria de medicamento de venda livre

Componentes e posologia habitual em adultos

Formulações para alergia e “resfriados”

Clorfeniramina, 4 mg a cada 4 a 6 h; 8 mg (liberação prolongada) a cada 8 a 12 h; 12 mg (liberação prolongada) a cada 12 h Clemastina, 1,34 mg a cada 12 h Cetirizina, 10 mg a cada 24 h Difenidramina, 25 a 50 mg a cada 4 a 6 h Fexofenadina 60 mg a cada 12 h; 180 mg a cada 24 h

Comentários Os anti-histamínicos isoladamente aliviam a maior parte dos sintomas associados a rinite alérgica ou febre do feno Clorfeniramina, bronfeniramina, e clemastina talvez causem menos sonolência do que a difenidramina. Cetirizina, fexofenadina e loratadina (segunda geração de anti-histamínicos) são terapeuticamente comparáveis aos fármacos da primeira geração; seus efeitos anticolinérgicos são mínimos e, portanto, estão associados a menor incidência de sedação. Ocasionalmente, os sintomas não aliviados com anti-histamínicos respondem à associação de descongestionante simpatomimético. A venda de produtos de venda livre contendo pseudoefedrina é restrita (ver os comentários no item “Descongestionantes sistêmicos” de venda livre)

Loratadina, 10 mg a cada 24 h Bronfeniramina (4 mg) com fenilefrina (10 mg) a cada 4 h Cetirizina (5 mg) com pseudoefedrina (120 mg) a cada 12 h Clorfeniramina (4 mg) com fenilefrina (10 mg) a cada 12 h Fexofenadina (180 mg) com pseudoefedrina (240 mg) a cada 24 h Loratadina (5 mg) com pseudoefedrina (120 mg) a cada 12 h Loratadina (10 mg) com pseudoefedrina (240 mg) a cada 24 h Laxativos

Formadores de massa: policarbofila, psílio e metilcelulose. A posologia varia; consulte o rótulo do produto

Os laxantes mais seguros para uso crônico são os formadores de massa e os emolientes. Laxantes salinos e estimulantes podem ser usados agudamente, mas não cronicamente (consulte o texto). Os formadores de massa retêm água e expandem o bolo fecal, estimulando a peristalse

Hiperosmóticos: glicerina, supositório com 2 a 3 g por via retal diariamente. Polietilenoglicol 3350 (pó), 17 g dissolvidos em 120 a 240 mL de líquido diariamente

A glicerina induz ação irritante local combinada ao efeito osmótico. As formulações contendo polietilenoglicol são formadas por moléculas grandes, mal absorvidas, que provocam efeito osmótico, causando distensão e efeito catártico

Emolientes: docusato de sódio, 50-500 mg/dia. Docusato de cálcio, 240 mg/dia

Amolecem a matéria fecal por meio de ação detergente que permite a entrada de água nas fezes

Laxativos estimulantes: bisacodil, 5 a 15 mg/dia. Sena, com posologia variável; consulte o rótulo do produto

As ações estimulantes incluem irritação direta da mucosa intestinal ou estimulação do plexo mientérico, resultando em peristalse. Esses fármacos também podem alterar a absorção de líquidos e eletrólitos, resultando em acúmulo de líquido no lúmen e evacuação dos intestinos (continua)

CAPÍTuLo 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre

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TABeLA 63-2 Componentes com eficácia comprovada em algumas classes de medicamentos de venda livre (Continuação) Categoria de medicamento de venda livre

Componentes e posologia habitual em adultos

Pediculicidas (piolho do couro cabeludo)

Permetrina 1%

Redutores da acidez gástrica (antagonistas H2)

Cimetidina, 200 mg 1 ou 2 ×/dia

Piretrinas (0,3%) associadas a butóxido de piperonila (3-4%)

Famotidina, 10 a 20 mg 1 ou 2 ×/dia Ranitidina, 75 a 150 mg 1 ou 2 ×/dia

Redutores da acidez gástrica (inibidores da bomba de prótons)

Esomeprazol magnésio, 22,3 mg 1 ×/dia durante 14 dias Lansoprazol, 15 mg 1 ×/dia durante 14 dias Omeprazol magnésio, 20,6 mg 1 ×/dia durante 14 dias Omeprazol (20 mg) com bicarbonato de sódio (1.100 mg), 1 ×/dia durante 14 dias

Tratamento da bexiga hiperativa

Oxibutinina transdérmica, 1 adesivo (aplicado sobre a pele do abdome, quadril ou nádega) a cada 4 dias

consumidores não leem com atenção ou não compreendem as informações. O desconhecimento acerca dos ingredientes contidos em produtos de venda livre e a noção que muitos profissionais de saúde têm de que esses produtos são ineficazes e inócuos podem causar confusão diagnóstica e interferir no tratamento. Inúmeros produtos de venda livre, inclusive analgésicos e fórmulas antialérgicas, antigripais e antitussígenas contêm simpatomiméticos. Esses agentes devem ser evitados ou usados com cautela por pacientes com diabetes tipo 1, hipertensão, angina ou hipertireoidismo. Não se deve utilizar ácido acetilsalicílico em crianças e adolescentes com infecção viral (com ou sem febre) em razão do risco aumentado de síndrome de Reye. O ácido acetilsalicílico e outros AINE devem ser evitados por indivíduos com doença ulcerosa péptica em atividade ou distúrbios plaquetários e por aqueles pacientes que estejam sendo tratados com anticoagulantes orais. A cimetidina, um antagonista do receptor H2, é notoriamente uma inibidora do metabolismo hepático capaz de aumentar os níveis sanguíneos e a toxicidade de agentes como fenitoína, teofilina e varfarina.

Comentários As instruções de uso variam; consulte o rótulo do produto. Evite contato com os olhos. Use pente fino para remoção das lêndeas. Roupas de cama, pijamas, escovas e pentes devem ser lavados diariamente até a eliminação da infestação. Para produtos com piretrina, repetir a aplicação em 7 a 10 dias para eliminar parasitos recém eclodidos. Os produtos à base de permetrina têm efeito residual por 10 dias; portanto, não há necessidade de nova aplicação, a não ser que haja lêndeas visíveis 7 dias após o tratamento inicial Essas formulações foram aprovadas para alívio de “azia associada à má digestão e acidez estomacal.” Elas não devem ser tomadas por mais de duas semanas e não são recomendadas a crianças com < 12 anos de idade Os inibidores da bomba de prótons estão aprovados para tratamento de azia frequente em adultos (idade igual ou acima de 18 anos) com sintomas de azia por 2 ou mais dias por semana. Esses produtos não são usados para alívio imediato, uma vez que seu efeito pleno pode demorar 1 a 4 dias. Não devem ser tomados por mais de 14 dias ao longo de 4 meses, a não ser que tenham sido prescritos por médico. 22,3 mg de esomeprazol magnésio equivalem a 20 mg de esomeprazol (força de prescrição). 20,6 mg de omeprazol magnésio equivalem a 20 mg de omeprazol (força de prescrição) Aprovado para tratamento dos sintomas de bexiga hiperativa (frequência e urgência urinárias e incontinência de urgência) em mulheres. A oxibutinina atua como antagonista muscarínico competitivo resultando em relaxamento da musculatura lisa vesical com aumento da capacidade da bexiga urinária. A oxibutinina transdérmica libera 3,9 mg/dia ao longo de 4 dias desde a aplicação à pele intacta. A apresentação de venda livre contém a mesma dose do produto vendido com prescrição

O uso excessivo ou inapropriado de produtos de venda livre pode induzir problemas médicos significativos. Um bom exemplo é a congestão de rebote causada pelo uso regular de descongestionantes nasais por mais de 3 dias. O uso impróprio em longo prazo de alguns antiácidos (p. ex., hidróxido de alumínio) pode causar constipação intestinal e até mesmo impactação de fezes em idosos, além de hipofosfatemia. O uso abusivo de laxantes pode resultar em cólicas abdominais e distúrbios hidreletrolíticos. Insônia, nervosismo e inquietação podem resultar do uso de simpatomiméticos e cafeína encontrados em muitos produtos de venda livre (Tabela 63-3). O uso em longo prazo de analgésicos que contêm grandes quantidades de cafeína pode produzir cefaleia de rebote e, o uso em longo prazo de analgésicos também foi associado à nefrite intersticial. Produtos de venda livre que contêm ácido acetilsalicílico, outros salicilatos, paracetamol, ibuprofeno ou naproxeno aumentam o risco de hepatotoxicidade e de hemorragia gastrintestinal em indivíduos que consomem três ou mais doses de bebida alcoólica por dia. Evidências recentes sugerem que o uso em longo

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seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 63-3 Componentes ocultos em produtos de venda livre Fármaco ou classe de fármaco oculta Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos

Classe de produto de venda livre contendo o fármaco Antiácidos Antidiarreicos Produtos para a menstruação Formulações para resfriados/alergias

Álcool (porcentual de etanol)

Xaropes para tosse, formulações para resfriados Colutórios

Anestésico local (geralmente benzocaína)

Antitussígenos/pastilhas (lozenges) Formulações dermatológicas Produtos para hemorroidas Dor de dente, dor de garganta e produtos para a dentição

Anti-histamínicos

Analgésicos Produtos para a menstruação Auxiliares do sono

Cafeína (mg/comprimido ou como indicado)

Analgésicos Produtos para a menstruação Estimulantes

Simpatomiméticos

Analgésicos Produtos para asma Formulações para resfriados/alergia/tosse Produtos para hemorroidas

Sódio (mg/comprimido ou como indicado)

Analgésicos Antiácidos Formulações para resfriados/tosse Laxativos

prazo de alguns AINE aumenta o risco de ataque cardíaco ou de acidente vascular encefálico. Além disso, a ingestão aguda de grandes quantidades de paracetamol por adultos ou crianças pode causar hepatotoxicidade grave com frequência fatal. Os anti-histamínicos podem causar sedação ou sonolência, sobretudo quando tomados concomitantemente com sedativos-hipnóticos, tranquilizantes, bebidas alcoólicas ou outros depressores do sistema nervoso central. Os anti-histamínicos e outras substâncias contidos em produtos de uso tópico ou vaginal podem induzir reações alérgicas. Por fim, o uso de fórmulas de venda livre para tratamento de gripe e tosse em crianças foi examinado pela FDA com base em dados que indicam a ineficácia em crianças com menos de 12 anos e relatos de toxicidade grave. Após uma revisão meticulosa, a FDA recomendou que agentes de venda livre para tosse e resfriados (p. ex., produtos contendo antitussígenos, expectorantes, descongestionantes e anti-histamínicos) não sejam usados em lactentes e crianças com menos de 2 anos, em razão de eventos adversos graves e potencialmente letais associados à superdosagem acidental incluindo arritmias, alucinações e encefalopatia. Estão em curso na FDA revisões sobre segurança acerca do uso desses agentes em crianças com idade entre 2 e 11 anos. Há três fontes principais de informação sobre produtos de venda livre. O Handbook for Nonprescription Drugs é a fonte

mais abrangente para fármacos de venda livre; a obra avalia os componentes contidos nas principais classes de fármacos de venda livre e lista os componentes de muitos produtos de venda livre. O Nonprescription Drug Therapy é uma referência online atualizada mensalmente; fornece informações detalhadas sobre produtos de venda livre e instruções para orientação do paciente. Já o Physicians’ Desk Reference for Nonprescription Drugs, um compêndio de informações fornecidas pelos fabricantes acerca de produtos de venda livre, é publicado anualmente, mas é incompleto no que se refere ao número de produtos contido. Os profissionais de saúde que procurem por informações mais específicas sobre os produtos de venda livre poderão encontrá-las nas referências a seguir.

reFerÊNCiAs Conca AJ, Worthen DR: Nonprescription drug abuse. J Pharm Pract 2012; 25:13. Consumer Healthcare Products Association website: http://www.chpa.org/. Handbook of Nonprescription Drugs, 17th ed. American Pharmacists Association, 2011. Nonprescription Drug Therapy. Facts and Comparisons Clinical eAnswers (online). Wolters Kluwer Health, 2014. Physicians’ Desk Reference for Nonprescription Drugs, 35th ed. Thomson Healthcare, 2014. US Food and Drug Administration website. FDA Approved Drug Products: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm.

CAPÍTuLo 63 Potencial tóxico e terapêutico de agentes de venda livre

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r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o Os fármacos para resfriados vendidos sem receita médica contêm anti-histamínicos (p. ex., bronfeniramina, clorfeniramina, difenidramina), antitussígenos (p. ex., dextrometorfano), expectorantes (p. ex., guaifenesina) e descongestionantes nasais (p. ex., fenilefrina, pseudoefedrina). Os descongestionantes nasais sistêmicos (presentes nas formulações de ácido acetilsalicílico + clorfeniramina + fenilefrina e de descongestionantes com pseudoefedrina) estimulam os receptores α1-adrenérgicos e podem aumentar a pressão arterial em função de vasoconstrição direta. Além disso, os AINE (como o ibuprofeno, contido na sua

associação com difenidramina) aumentam a pressão arterial e podem reduzir a efetividade dos agentes anti-hipertensivos. Os AINE também podem agravar a insuficiência cardíaca, aumentando a retenção hídrica e elevando a pressão arterial. A associação de ácido acetilsalicílico, clorfeniramina e fenilefrina para tratamento de resfriados deve ser evitada em pacientes com insuficiência cardíaca em razão do alto teor de sódio que pode levar à retenção hídrica. O conteúdo de sódio em uma dose da associação (948 mg/ dose) fornece mais da metade do sódio máximo diário recomendado para pacientes com insuficiência cardíaca.

C A P Í T U L O

64

Suplementos dietéticos e fitoterápicos * Cathi E. Dennehy, PharmD, e Candy Tsourounis, PharmD

esTuDo De CAso Um paciente de 65 anos e com história de doença arterial coronariana, colesterol elevado, diabetes tipo 2 e hipertensão arterial procura seu médico para esclarecer uma dúvida sobre um suplemento dietético. O paciente está em bom estado geral, exercita-se regularmente e alimenta-se com dieta com baixo teor de gordura e sal. Os exames mais recentes demonstram que o LDL-colesterol ainda se encontra um pouco acima do valor ideal, com 120 mg/dL (meta < 100 mg/dL) e a hemoglobina A1C está bem con-

O uso medicinal de plantas na sua forma natural e sem processamento sem dúvida se iniciou quando os primeiros animais inteligentes perceberam que determinadas plantas comestíveis alteravam funções específicas do organismo. Embora haja uma grande quantidade de informações históricas acerca do uso de suplementos à base de plantas, também há informações não confiáveis obtidas em ensaios clínicos mal desenhados com erros de randomização, vieses de confusão e – o que é mais importante – efeito placebo, que pode contribuir com 30 a 50% das respostas observadas. Como a literatura acerca dos suplementos dietéticos tem evoluído, devem ser usadas fontes de evidências com boa reputação para avaliar as alegações e orientar as decisões terapêuticas. Um compêndio sem vieses e regularmente atualizado com trabalhos básicos e clínicos acerca de compostos botânicos é o Pharmacists Letter/Prescribers Letter Natural Medicines Comprehensive Database (ver em “Referências”). Outra fonte fundamentada em evidências é o Natural Standard, que inclui um site internacional e multidisciplinar (http:// www.naturalstandard.com). As recomendações neste banco de dados são limitadas em razão da qualidade das pesquisas existentes acerca de cada ingrediente dos suplementos dietéticos. (Essas duas fontes talvez se associem em futuro próximo.) *O marketing desses produtos tem substituído os termos “ervas medicinais” e “medicamentos botânicos” por “suplementos dietéticos”, a fim de evitar questões legais e normas governamentais. No que se refere a este capítulo, essas expressões são consideradas idênticas.

trolada em 6%. A pressão arterial também está controlada. O paciente utiliza sinvastatina, metformina, benazepril e ácido acetilsalicílico. Ele também toma regularmente as vitaminas do complexo B e coenzima Q10. O paciente pergunta se o uso de suplemento de alho o ajudaria a reduzir o LDL-colesterol para um valor abaixo de 100 mg/dL. Cite duas razões que expliquem o uso da coenzima Q10. Há algum suplemento que possa aumentar o risco de sangramento quando tomado junto com ácido acetilsalicílico?

Como resultado, todas as afirmativas sobre benefícios devem ser consideradas preliminares e as conclusões relativas à segurança devem ser consideradas duvidosas nesse momento. Do ponto de vista legal, os “suplementos dietéticos” são diferentes dos fármacos de prescrição derivados de plantas (morfina, digitálicos, atropina, etc.) por estarem disponíveis sem necessidade de prescrição e, ao contrário dos medicamentos de venda livre, são considerados legalmente suplementos dietéticos, e não medicamentos. Essa distinção elimina a necessidade de prova de eficácia e de segurança antes da liberação de venda, além de colocar sobre os ombros da FDA a responsabilidade da prova de que o suplemento é perigoso antes que seu uso possa ser restringido ou que o produto seja retirado do mercado. Além disso, as substâncias vendidas como suplementos dietéticos não são testadas quanto às relações dose-resposta ou quanto à toxicidade, e não são realizados testes suficientes sobre mutagenicidade, carcinogenicidade e teratogenicidade. Embora os fabricantes sejam proibidos de vender produtos inseguros ou não eficazes, a FDA tem enfrentado dificuldades com a indústria de suplementos em grande parte em razão do intenso lobby dos fabricantes e das interpretações variadas do Dietary Supplement Health and Education Act (DSHEA). O DSHEA define como suplementos dietéticos vitaminas, minerais, ervas ou outros produtos botânicos, aminoácidos ou suplementos usados para suprir a dieta, aumentando a ingestão ou usando concentrados, metabólitos, constituintes, extratos ou qualquer

CAPÍTuLo 64 Suplementos dietéticos e fitoterápicos

combinação desses ingredientes. Para os propósitos deste capítulo, as substâncias à base de plantas e as substâncias químicas sintéticas purificadas serão denominadas suplementos dietéticos. Entre as substâncias químicas purificadas, a glicosamina, a coenzima Q10 e a melatonina têm maior interesse farmacológico. Este capítulo fornece uma perspectiva histórica e descreve as evidências obtidas em ensaios randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo e em metanálises e revisões sistemáticas sobre diversos dos agentes mais usados. A efedrina, o princípio ativo do Ma-huang, é discutida no Capítulo 9.

fAtores históricos e regulAtórios De acordo com a DSHEA, os suplementos dietéticos não são considerados medicamentos de venda livre nos Estados Unidos, mas sim suplementos alimentares usados para manutenção da saúde. Legalmente, os suplementos dietéticos têm como objetivo suplementar a dieta, mas os consumidores podem utilizá-los da mesma forma que usam medicamentos e, inclusive, no lugar de fármacos ou combinados a eles. Em 1994, o Congresso dos Estados Unidos, influenciado por organizações de consumidores e por lobby intenso dos fabricantes, aprovou a DSHEA. A DSHEA exigia o estabelecimento de padrões para as boas práticas de produção (Good Manufacturing Practice – GMP) para a indústria de suplementos; contudo, somente em 2007 a FDA publicou uma norma definitiva sobre os padrões propostos para GMP. O atraso de 13 anos permitiu que os produtores autorregulassem o processo de produção, o que resultou em muitos casos de adulteração, falsificação e contaminação. Por exemplo, em um estudo recente utilizando código de barra de DNA para confirmar o conteúdo botânico, foram avaliados 44 produtos botânicos contendo 30 espécies de plantas e foram encontradas substituições de produtos em 32% das amostras (ver referência Newmaster). Portanto, muitas das críticas acerca da indústria de suplementos dietéticos envolvem problemas como identificação botânica equivocada, impureza dos produtos e variações na potência e no grau de pureza, fatos que continuam a ocorrer mesmo com os padrões de GMP implantados. Supõe-se que, quando os novos padrões de GMP são respeitados, os produtores de suplementos dietéticos devem estar conformes com a legislação. Entretanto, a FDA tem recursos limitados para investigar e acompanhar o cumprimento desses padrões, sobretudo quando algum ingrediente é suprido por meio de importação de outros países. Além disso, a cadeia de suprimento dos ingredientes dos suplementos dietéticos é complexa, e os orgãos federais não estão aptos a inspecionar a estrutura de manufatura de forma oportuna e eficiente. Em razão dos problemas resultantes da autorregulação, outra lei, a Dietary Supplement and Non-Prescription Drug Consumer Protection Act, foi aprovada em 2006. Essa lei exige que fabricantes, empacotadores ou distribuidores de suplementos enviem relatórios sobre eventos adversos graves à FDA. Definem-se como eventos adversos graves aqueles que terminem em morte, ameaça de morte, hospitalização, incapacidade persistente ou significativa, anomalia congênita ou malformação ao nascimento, ou que impliquem intervenção médica ou cirúrgica para prevenir essas consequências baseadas em julgamentos

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médicos sensatos. Esses relatórios têm como objetivo alertar o público sobre questões de segurança.

AsPectos clínicos sobre o uso de fitoteráPicos Muitos consumidores nos Estados Unidos adotaram o uso de suplementos dietéticos como uma abordagem “natural” para cuidar de sua saúde. Infelizmente, é comum que haja equívocos conceituais acerca de segurança e eficácia dos agentes, e o fato de as substâncias serem denominadas “naturais” não representa garantia de segurança. De fato, os produtos botânicos podem ser inerentemente inertes ou tóxicos. Se um produtor não segue as GMP é possível haver substituição intencional ou inadvertida de espécies de plantas (p. ex., erro de identificação), adulteração com fármacos, ou contaminação. Foram documentados efeitos adversos para diversos suplementos dietéticos; entretanto, é provável que haja subnotificação desses efeitos, uma vez que os consumidores nem sempre relatam, e não sabem como reportar um possível efeito colateral de algum suplemento dietético. Além disso, a análise química raramente é realizada nos produtos envolvidos, inclusive naqueles descritos na literatura como associados a efeitos colaterais. Isso produz confusão sobre se o componente principal ou uma adulteração causou o efeito colateral. Em alguns casos, os constituintes químicos da erva evidentemente podem causar efeitos tóxicos. Algumas das ervas que devem ser usadas com cautela ou não devem ser usadas estão listadas na Tabela 64-1. Um fator de risco importante no uso de suplementos alimentares é a ausência de testes adequados sobre interação com fármacos. Como as plantas podem conter centenas de ingredientes ativos e inativos, é muito difícil e dispendioso estudar as possíveis interações com fármacos quando usadas em combinação com outros medicamentos. Isto pode apresentar riscos significativos para os pacientes.

„ substÂnciAs fitoteráPicAs equináceA (ECHINACEA PURPUREA) Química As três espécies mais usadas de Echinacea são Echinacea purpurea, E. pallida e E. angustifolia. Os componentes químicos incluem flavonoides, constituintes lipofílicos (p. ex., alcamidas, poliacetilenos), polissacarídeos hidrossolúveis e conjugados cafeois hidrossolúveis (p. ex., equinacosídeo, ácido chicórico, ácido cafeico). Em qualquer formulação de equinácea vendida, as quantidades relativas dos componentes dependem das espécies usadas, do método de manufatura e das partes da planta utilizadas. A E. purpurea (flor-de-cone púrpura) é a mais bem estudada em ensaios clínicos. Embora os constituintes ativos da equinácea não sejam de todo conhecidos, o ácido chicórico da E. purpurea e o equinacosídeo da E. pallida e da E. angustifolia, assim como as alcamidas e os polissacarídeos, são os componentes que com mais frequência apresentam propriedades moduladoras da imunidade. Entretanto, a maioria das formulações comercializadas não é padronizada quanto a qualquer componente em particular.

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Tópicos especiais

TABeLA 64-1 Diversos suplementos e alguns riscos associados Nomes comerciais, nomes científicos, partes das plantas

uso pretendido

Agentes e efeitos tóxicos

Comentários

Acônito Espécies de Aconitum

Analgésico

Alcaloide, efeitos cardíacos e sobre o sistema nervoso central

Evitar

Ácido aristolóquico Espécies de Aristolochia

Medicina tradicional chinesa; diversos usos

Carcinogênico; nefrotoxicidade

Evitar

Acteia negra (black cohosh) Cimicifuga racemosa

Sintomas da menopausa

Hepatotoxicidade

Evitar1

Borragem Borrago officinalis folhas, partes aéreas

Anti-inflamatório; diurético

Alcaloides pirrolizidínicos, hepatotoxicidade

Evitar

Chaparral Larrea tridentata Ramos, folhas

Anti-infeccioso; antioxidante; anticâncer

Hepatotoxicidade

Evitar

Casco de cavalo Tussilago farfara Folhas e flores

Infecções das vias respiratórias superiores

Alcaloides pirrolizidínicos, hepatotoxicidade

Evitar a ingestão de qualquer parte da planta; as folhas podem ser usadas topicamente com efeitos antiinflamatórios por até 4 a 6 semanas

Confrei Espécies de Symphytum Folhas e raízes

Digestivo; uso tópico para cicatrizar feridas

Alcaloides pirrolizidínicos, hepatotoxicidade

Evitar a ingestão; o uso tópico deve ser limitado a 4 a 6 semanas

Efedra, Ma-huang Espécies de Ephedra

Auxiliar em dietas; estimulante; broncodilatador

Toxicidade para o sistema nervoso central, toxicidade cardíaca

Evitar em pacientes com risco de acidente vascular encefálico, infarto do miocárdio, hipertensão não controlada, crises convulsivas e transtornos de ansiedade

Erva-carvalhinha Teucrium chamaedrys Folhas, partes aéreas

Auxiliar em dietas

Hepatotoxicidade

Evitar

Extratos derivados de glândulas (timo, suprarrenal, tireoide)

Reposição hormonal

Risco de transmissão bacteriana, viral ou de príon; conteúdo hormonal variável

Evitar

Derivados da placenta humana

Antirreumático, antiinflamatório

Risco de transmissão bacteriana, viral ou de príon

Evitar

Jin BuHuan

Analgésico; sedativo

Hepatotoxicidade

Evitar

Kava-kava

Ansiedade

Hepatotoxicidade

Evitar

Poejo Extrato de Mentha pulegium ou Hedeoma pulegioides

Auxiliar da digestão; indução de fluxo menstrual; abortivo

Pulegona e metabólitos da pulegona, insuficiência hepática, insuficiência renal

Evitar

Erva-tintureira Phytolacca americana

Antirreumático

Gastrite hemorrágica

Evitar

Geleia real de Apis mellifera (mel de abelha)

Tônico

Broncospasmo, anafilaxia

Evitar em pacientes com alergia crônica ou doenças respiratórias; asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, atopia

Sassafrás Sassafras albidum Raiz, casca da árvore

Afinador do sangue (antiagregante plaquetário)

Óleo de safrol, hepatocarcinogênico em animais

Evitar

1

Ocorreram casos de hepatotoxicidade; esses casos são raros dado o uso difundido da acteia negra.

efeitos farmacológicos 1. Imunomodulação – O efeito da equinácea sobre o sistema imune é controverso. As pesquisas in vivo em humanos utilizando as formulações comercializadas de E. purpurea demonstraram aumento da fagocitose e do número total de monócitos, neutrófilos e células destruidoras naturais (natural killer) circulantes, indicativo de imunomodulação geral. Nas pesquisas in vitro,

um extrato em etanol padronizado formado a partir das partes aéreas (acima do solo) da E. purpurea, conhecida como Echinaforce, inibiu o aumento das citocinas pró-inflamatórias e das interleucinas 6 e 8 além de também ter inibido a secreção de mucina causada pela exposição ao rinovírus tipo 1A em um modelo de tecido 3D do epitélio das vias aéreas humanas. Com esse tipo de modelo pretende-se reproduzir o que seria encontrado in vivo. O extrato não produziu efeito sobre as ações das citocinas.

CAPÍTuLo 64 Suplementos dietéticos e fitoterápicos

2. Efeitos anti-inflamatórios – Determinados constituintes da equinácea apresentaram propriedades anti-inflamatórias in vitro. É possível que haja inibição de cicloxigenase, 5-lipoxigenase e hialuronidase. Em animais, a aplicação de E. purpurea antes de algum irritante tópico reduziu o edema em patas e orelhas. A despeito desses resultados laboratoriais, não foram realizados ensaios clínicos randomizados e controlados com equinácea para cicatrização de feridas em humanos. 3. Efeitos antibacterianos, antifúngicos, antivirais e antioxidantes – Pesquisas in vitro relataram alguma atividade antibacteriana, antifúngica, antiviral e antioxidante de componentes da equinácea. Por exemplo, o Echinaforce demonstrou atividade viricida (CIM100 < 1 mcg/mL) contra influenza e herpes-vírus simples e atividade bactericida contra Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae e Legionella pneumophila em células brônquicas humanas. Em estudos in vitro, o Echinaforce inativou tanto o vírus influenza aviário (H5N1, H7N7) como o vírus influenza porcino (H1N1) em doses compatíveis com as recomendadas para uso oral. O extrato bloqueou etapas-chave (i.e., atividade de hemaglutinação viral e atividade da neuraminidase in vitro) envolvidas na replicação inicial dos vírus e na penetração nas células. O extrato mostrou-se menos efetivo contra o vírus intracelular. Pesquisas recentes in vitro com fibroblastos cutâneos humanos também sugeriram atividade bactericida e inibição da secreção de citocinas inflamatórias produzidas pelo Propionibacterium acnes com o Echinaforce.

ensaios clínicos A equinácea é usada com maior frequência para melhorar a função imune em indivíduos com resfriados e outras infecções do trato respiratório. Duas revisões avaliaram a eficácia da equinácea para essa indicação primária. Uma revisão pela Cochrane Collaboration envolveu 24 ensaios randomizado duplo-cegos com 33 comparações de monopreparações de equinácea com placebo. Foram incluídos aqueles ensaios em que foi utilizada equinácea para tratamento ou prevenção de resfriado, nos quais o desfecho primário foi incidência de resfriado nos ensaios de prevenção, e duração dos sintomas nos ensaios de tratamento. Em geral, a revisão não encontrou evidências significativas de benefício da equinácea (entre todas as espécies) para tratamento de resfriados. As formulações feitas com as partes aéreas das plantas de E. purpurea e preparadas como extratos alcoólicos ou sucos frescos foram consideradas como possivelmente superiores às outras formulações para tratamento de resfriados em adultos, mas ainda com efeito geral terapêutico fraco. Nos ensaios sobre prevenção, os resultados combinados sugeriram uma pequena redução no risco relativo de desenvolvimento, entre 10 a 20%, mas sem benefícios estatisticamente significativos em cada ensaio. Uma metanálise envolvendo 14 ensaios randomizados controlados com placebo usando equinácea para tratamento ou prevenção de resfriado foi publicado na Lancet. Nesta revisão, a equinácea reduziu em 58% o risco de desenvolvimento de sinais e sintomas claros de resfriado e a duração dos sintomas em 1,25 dia. A revisão, contudo, foi prejudicada em sua consistência pela inclusão de quatro ensaios clínicos de preparações de equinácea com múltiplos componentes, além de três estudos usando inoculação de rinovírus comparada com desenvolvimento natural do resfriado. A equinácea tem sido usada experimentalmente para melhorar a recuperação hematológica após quimioterapia. Também tem sido utilizada como tratamento adjunto de infecções fúngicas vaginais e no trato urinário. Essas indicações

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necessitam de mais pesquisas antes de serem aceitas na prática clínica. A E. purpurea não é eficaz para tratamento de herpes genital recorrente.

efeitos colaterais Os efeitos colaterais com as formulações orais comercializadas são mínimos e com maior frequência incluem gosto desagradável, desconforto gastrintestinal ou exantema. Em um grande ensaio clínico, pacientes pediátricos que usaram um produto de equinácea por via oral tiveram probabilidade significativamente maior de desenvolver exantema do que aqueles que tomaram placebo.

interações medicamentosas e precauções Até que a função da equinácea na imunomodulação seja mais bem definida, esse agente deve ser evitado em pacientes com imunodeficiência (p. ex., Aids, câncer) ou distúrbios autoimunes (p. ex., esclerose múltipla, artrite reumatoide). Embora não haja relatos de interações medicamentosas com equinácea, teoricamente ela deve ser evitada em quem esteja fazendo uso de imunossupressores (p. ex., receptores de transplante de órgão).

Dosagem Recomenda-se seguir as recomendações no rótulo do produto, uma vez que é possível haver variações da dose em função do procedimento usado na manufatura do produto. Em adultos, e para tratamento do resfriado comum, deve-se dar preferência às formulações padronizadas feitas a partir das partes aéreas da E. purpurea (Echinaforce, Echinaguard), em extrato alcoólico ou suco da planta fresca, desde que administradas nas primeiras 24 horas dos sintomas do resfriado. Não deve ser usada de forma contínua por mais de 10 a 14 dias.

Alho (ALLIUM SATIVUM) Química A atividade farmacológica do alho envolve uma variedade de compostos organossulfurados. As preparações secas e trituradas contêm muitos dos compostos encontrados no alho cru e geralmente são padronizadas em relação ao conteúdo de alicina e aliína. A alicina é responsável pelo odor do alho, e a aliína é seu precursor químico. As preparações em pó seco com frequência recebem cobertura entérica para proteção da enzima alinase (a enzima que converte aliína em alicina) contra a degradação pelos ácidos estomacais. O extrato de alho envelhecido também foi estudado em ensaios clínicos, mas em menor extensão do que o pó seco. O extrato de alho envelhecido não contém aliína ou alicina nem odor. Seus principais constituintes são compostos organossulfurados hidrossolúveis, e os produtos podem conter uma padronização do composto S-alilcisteína.

efeitos farmacológicos 1. Efeitos cardiovasculares – In vitro, a alicina e os compostos relacionados inibem a HMG-CoA redutase, envolvida na biossíntese do colesterol (ver Capítulo 35) e apresentam propriedades antioxidantes. Diversos ensaios clínicos investigaram o potencial do alho como redutor de lipídeos. Uma metanálise conduzida por Reinhart e colaboradores envolveu 29 ensaios randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados e encontrou uma redução pequena, mas significativa, tanto no colesterol total (−0,19 mmol/L, 6 mg/dL) como nos triglicerídeos (−0,011 mmol/L, 1,1 mg/dL),

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Tópicos especiais

mas sem nenhum efeito sobre as lipoproteínas de baixa (LDL) e alta (HDL) densidades. Em uma metanálise mais recente com 26 ensaios randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados observou-se redução significativa no colesterol total (−0,28 mmol/L, 9,3 mg/dL) com o alho comparado ao placebo. Não se observou qualquer impacto sobre LDL ou HDL. Ensaios de maior duração (> 12 semanas) demonstraram maior redução no colesterol total e nos triglicerídeos em comparação com os de curta duração (0-4 semanas), sendo que o pó de alho e as formulações com extrato de alho produziram os maiores benefícios. Em conjunto, esses dados sugerem um benefício pequeno, mas significativo na redução do colesterol total e dos triglicerídeos. Contudo, a ausência de alteração no HDL e no LDL indica ser improvável que o alho seja clinicamente relevante em pacientes com hiperlipidemia. Ensaios clínicos relataram efeitos antiplaquetários (possivelmente por meio de inibição da síntese de tromboxano ou por estimulação da síntese de óxido nítrico) após ingestão de alho. A maioria dos estudos em humanos também sugere aumento da atividade fibrinolítica. Esses efeitos em combinação com a atividade antioxidante (p. ex., maior resistência à oxidação de LDL) e redução no colesterol total podem ser benéficos para pacientes com aterosclerose. Em um ensaio clínico randomizado e controlado, realizado com indivíduos portadores de doença arterial coronariana avançada que consumiram pó de alho seco durante quatro anos, demonstraram-se reduções significativas nos marcadores secundários (acúmulo de placas em artérias carótidas e femorais) em comparação com placebo, mas os desfechos primários (morte, acidente vascular encefálico, infarto do miocárdio) não foram avaliados. Os constituintes do alho podem afetar a elasticidade dos vasos sanguíneos e a pressão arterial. Vários mecanismos foram propostos. Foram realizados poucos ensaios randomizados e controlados em humanos com essa indicação. Dez ensaios foram incluídos em uma revisão sistemática com metanálise na qual não se encontraram efeitos sobre as pressões sistólica e diastólica em pacientes com pressão sistólica normal, mas observou-se redução significativa nas pressões sistólica e diastólica em pacientes com pressão arterial sistólica aumentada. Em uma revisão Cochrane sobre os efeitos da monoterapia com alho na prevenção de morbidade e mortalidade cardiovasculares em pacientes hipertensos identificou-se poucos ensaios clínicos randomizados e controlados para inclusão. Embora os ensaios não tenham tido resultados capazes de permitir avaliar o impacto sobre eventos cardiovasculares, a revisão identificou redução significativa nas pressões sistólica e diastólica em comparação com placebo. Em uma outra revisão Cochrane acerca dos efeitos do alho sobre a doença oclusiva periférica não foi possível corroborar essa indicação. 2. Efeitos endócrinos – O efeito do alho sobre a homeostasia da glicose não parece significativo em indivíduos com diabetes. Determinados constituintes organossulfurados do alho, contudo, demonstraram efeitos hipoglicemiantes em modelos animais não diabéticos. 3. Efeitos antimicrobianos – Os efeitos antimicrobianos do alho não foram muito estudados em ensaios clínicos. Há relatos de que a alicina teria atividade in vitro contra algumas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, assim como contra alguns fungos (Candida albicans), protozoários (Entamoeba histolytica) e vírus. O mecanismo primário envolve a inibição de enzimas contendo tiol necessárias a esses microrganismos.

Considerando a disponibilidade de medicamentos antimicrobianos seguros e eficazes, a utilidade do alho nessa área parece limitada. 4. Efeitos antineoplásicos – Em estudos feitos com roedores, o alho inibiu pró-carcinogênicos do cólon, esôfago, pulmão, mama e estômago, possivelmente por desintoxicação de carcinógenos e redução da ativação de carcinógeno. Diversos estudos epidemiológicos de caso-controle demonstraram menor incidência de cânceres de estômago, esôfago e colorretais em indivíduos com alto consumo de alho na dieta. Os atuais estudos anticâncer se concentram em compostos organossulfurados específicos do alho em modelos animais in vivo, e nos seus efeitos in vitro sobre linhagens celulares cancerígenas em humanos.

efeitos adversos Após a ingestão oral de produtos de alho, os efeitos adversos podem ser náuseas (6%), hipotensão (1,3%), alergia (1,1%) e sangramento (raro). Houve relato de odor no hálito e no corpo com incidência entre 20 e 40% nas doses recomendadas utilizando formulações em pó com cobertura entérica. É possível haver dermatite de contato ao se manipular o alho cru.

interações medicamentosas e precauções Em razão dos relatos de efeitos antiplaquetários, os pacientes que utilizam fármacos anticoagulantes (p. ex., varfarina, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno) devem ter cautela ao usarem o alho. Há necessidade de monitoração da pressão arterial e de sinais e sintomas de sangramento. O alho pode reduzir a biodisponibilidade de saquinavir, um antiviral inibidor da protease, mas não parece interferir na biodisponibilidade do ritonavir.

Dosagem Os produtos de alho seco em pó devem ser padronizados para que contenham 1,3% de aliína (precursor da alicina) ou um potencial gerador de alicina de 0,6%. Recomendam-se preparações com cobertura entérica para se reduzir a degradação das substâncias ativas. A posologia mais comum é 600 a 900 mg/dia do alho em pó. Isto equivale a um dente de alho (2-4 g) por dia. Uma cabeça de alho pode conter até 1,8% de aliína.

ginKgo (GINKGO BILOBA) Química O extrato de Ginkgo biloba é preparado a partir das folhas da árvore de ginkgo. A formulação mais usada é preparada concentrando-se 50 partes da folha crua para se obter uma parte do extrato. Os constituintes ativos do ginkgo são glicosídeos da flavona e terpenoides, incluindo ginkgolídeos A, B, C, J e bilobalídeos.

efeitos farmacológicos 1. Efeitos cardiovasculares – Em modelos animais e em alguns estudos com seres humanos, demonstrou-se que o ginkgo aumenta o fluxo sanguíneo, reduz a viscosidade do sangue e promove vasodilatação, aumentando, assim, a perfusão dos tecidos. Em modelos animais, observaram-se aumento do óxido nítrico endógeno (ver Capítulo 19) e antagonismo ao fator de ativação plaquetária. O Ginkgo biloba tem sido estudado em função dos efeitos que produz sobre doença arterial obstrutiva periférica leve e moderada. Entre 11 ensaios randomizados controlados com

CAPÍTuLo 64 Suplementos dietéticos e fitoterápicos

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placebo com 477 participantes usando extrato padronizado de folhas de ginkgo (EGb761) por até 6 meses, observou-se tendência estatisticamente não significativa a aumento na distância de caminhada sem dor (aumento de 64,5 metros) (p = 0,06). Os autores concluíram que o extrato padronizado não produziu benefícios para essa indicação. O ensaio Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) e o recentemente publicado GuidAge avaliaram desfechos cardiovasculares, como incidência e tempo médio de ocorrência de demência de Alzheimer associados ao uso em longo prazo de ginkgo por 5 a 6 anos em 3.000 idosos (idade igual ou superior a 70 anos) com cognição normal ou disfunção leve. O uso diário de 240 mg de EGb761 não alterou a incidência de hipertensão nem reduziu a pressão dos indivíduos com hipertensão ou com pré-hipertensão. Não foram observados efeitos significativos sobre mortalidade, episódios isquêmicos ou acidente vascular encefáclico isquêmico ou hemorrágico.

melhoras significativas na cognição em todos os pacientes com demência e melhoras significativas na cognição e nas atividades cotidianas nos pacientes com demência do tipo Alzheimer recebendo gingko em comparação com placebo. Esses resultados sugerem que os pacientes com diagnóstico de demência têm maior probabilidade de serem beneficiados do que aqueles com disfunção cognitiva leve. No ensaio GEM e GuidAge, avaliaram-se os efeitos do ginkgo como profilático para progressão de demência. Não foram identificados benefícios com 5 a 6 anos de tratamento com ginkgo.

2. Efeitos metabólicos – Observaram-se propriedades antioxidantes e depuradoras de radicais na fração flavonoide do ginkgo, assim como em alguns constituintes terpenos. In vitro, há relatos de que o ginkgo teria propriedades semelhantes às da superóxido-dismutase e depuradoras de radicais superóxido-aniônicos e hidroxilados. A fração flavonoide também apresenta propriedades antiapoptose. Em alguns estudos, conclui-se haver também efeito protetor limitando a formação de radicais livres em modelos animais de lesão isquêmica e reduzindo marcadores de estresse oxidativo em pacientes submetidos a cirurgia de bypass da artéria coronária.

Foram relatados efeitos adversos com frequência comparável à do placebo. Entre eles estão náuseas, cefaleia, desconforto gástrico, diarreia, alergia, ansiedade e insônia. Há poucos relatos de casos de sangramento em pacientes utilizando ginkgo. Em alguns desses casos os pacientes também estavam utilizando ácido acetilsalicílico ou varfarina.

3. Efeitos sobre o sistema nervoso central – Em modelos utilizando animais envelhecidos, a administração crônica de ginkgo por 3 a 4 semanas levou a modificações em receptores e neurotransmissores do sistema nervoso central. Observou-se aumento na densidade de receptores muscarínicos, α2 e 5-HT1a, e redução de receptores β-adrenérgicos. Também foi relatado aumento na concentração sérica de acetilcolina e norepinefrina, além de recaptação de serotonina nas sinapses. Outros efeitos incluem redução da síntese de corticosterona e inibição da formação de amiloide β. O ginkgo tem sido usado no tratamento de insuficiência cerebral e demência do tipo Alzheimer. Contudo, a denominação insuficiência cerebral inclui diversas manifestações, desde dificuldade de concentração e confusão até ansiedade e depressão, além de queixas físicas, como disacusia e cefaleia. Por esse motivo, os estudos sobre insuficiência cerebral tendem a ser mais inclusivos e difíceis de avaliar do que aqueles sobre demência. A Cochrane Collaboration publicou uma metanálise dos ensaios avaliando o uso de ginkgo para tratamento de disfunção cognitiva ou demência. Foram revisados 36 ensaios randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo com duração variando entre 3 e 52 semanas. Foram observadas melhoras na cognição e nas atividades cotidianas na semana 12, mas não na semana 24. Contudo, melhoras clínicas globais significativas foram observadas na semana 24, mas não na semana 12. Os autores concluíram que os resultados do ginkgo no tratamento de disfunção cognitiva e demência eram imprevisíveis e que seria improvável que fossem clinicamente relevantes. Em uma outra metanálise de nove ensaios randomizados, duplo-cegos (oito controlados com placebo e um ensaio comparando com donepezila) utilizando EGb761 por 12 a 52 semanas com critério de inclusão limitado a pacientes com demência de Alzheimer, vascular ou de tipo mista. Foram observadas

4. Outros efeitos – O ginkgo foi estudado sobre seus efeitos em broncoconstrição alérgica e asmática, memória de curto prazo em indivíduos adultos saudáveis sem demência, disfunção erétil, zumbido e disacusia, e degeneração da mácula. Não há evidências suficientes para indicar seu uso clínico para nenhum desses quadros.

efeitos colaterais

interações medicamentosas e precauções O ginkgo também possui propriedades antiplaquetárias e não deve ser usado em associação com fármacos antiplaquetários ou anticoagulantes. Em outros relatos de caso, foram observados falência virológica quando o ginkgo foi associado ao efavirenz, sedação quando combinado com trazodona, priapismo quando associado à risperidona e crise convulsiva quando combinado com ácido valproico e fenitoína; todos esses casos merecem estudos farmacocinéticos complementares antes que se possa concluir algo. Há relato de crise convulsiva como efeito tóxico de ginkgo, provavelmente relacionado com contaminação das folhas com sementes. As sementes não cozidas de ginkgo têm efeito convulsivante em razão da presença de ginkgotoxina. As formulações com ginkgo devem ser evitadas em indivíduos com distúrbio convulsivo preexistente.

Dose O extrato de folhas secas de Ginkgo biloba geralmente é padronizado para que contenha 24% de glicosídeos da flavona e 6% de lactonas terpenoides. A dose diária varia entre 120 e 240 mg do extrato seco fracionados em duas ou três doses.

ginseng Química O ginseng pode ser derivado de qualquer uma das diversas espécies do gênero Panax. As preparações brutas ou os extratos de Panax ginseng, a variedade chinesa ou coreana, e de P. quinquefolium, a variedade americana, são as mais encontradas pelos consumidores dos Estados Unidos. Os princípios ativos parecem ser as saponinas do grupo de glicosídeos triterpenos denominados ginsenosídeos ou panaxosídeos, dos quais há aproximadamente 30 tipos diferentes. Recomenda-se que as formulações comercializadas de P. ginseng sejam padronizadas para que contenham de 4 a 10% de ginsenosídeos. Há outras preparações vegetais vendidas sob a denominação ginseng, mas que não são feitas com espécies de Panax.

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Tópicos especiais

Incluem o ginseng siberiano (Eleutherococcus senticosus) e o brasileiro (Pfaffia paniculata). Delas, o ginseng siberiano talvez seja o mais disponível nos Estados Unidos. O ginseng siberiano contém eleuterosídeos mas não ginsenosídeos. Atualmente, não há padronização recomendada para o conteúdo de eleuterosídeos nos produtos de ginseng siberiano.

efeitos farmacológicos Há literatura extensa sobre os possíveis efeitos farmacológicos dos ginsenosídeos. Infelizmente, as pesquisas diferem bastante quanto às espécies de Panax utilizadas, de ginsenosídeos estudados, grau de purificação aplicado aos extratos, espécies animais estudadas, doses ou concentrações envolvidas e parâmetros usados para avaliação das respostas. Entre os efeitos farmacológicos benéficos relatados está a modulação da função imune (expressão induzida de mRNA para interleucinas-2 e 1α, interferona-γ, e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos; ativação de células T e B, células destruidoras naturais [natural killer] e macrófagos). Os efeitos sobre o sistema nervoso central incluem aumento da capacidade de proliferação de progenitores neurais e aumento nos níveis de acetilcolina, serotonina, norepinefrina e dopamina no córtex central. Outros efeitos são atividade antioxidante, efeitos anti-inflamatórios (inibição de fator de necrose tumoral-α, interleucina-1β e moléculas de adesão vasculares e intracelulares); atividade antiestresse (i.e., estimulação do sistema hipófise-adrenocortical, efeito agonista sobre o receptor de glicocorticoide); analgesia (inibição da substância P); efeitos vasorreguladores (aumento no ácido nítrico endotelial, inibição da produção de prostaciclina), atividade protetora do coração (redução do remodelamento ventricular e da hipertrofia cardíaca em modelos animais de isquemia do miocárdio), atividade antiplaquetária; melhora da homeostase da glicose (redução da morte das células beta pancreáticas; aumento da liberação de insulina, do número de receptores de insulina e da sensibilidade à insulina); e propriedades anticâncer (redução da angiogênese tumoral, aumento da apoptose de células tumorais). Essas alegações extensas requerem replicação cuidadosa.

ensaios clínicos O ginseng ajudaria a melhorar o desempenho físico e mental ou funcionaria como “adaptógeno”, um agente capaz de auxiliar o organismo a voltar ao estado normal após ser exposto a estímulos nocivos ou fatigantes. Infelizmente, os ensaios clínicos que avaliaram o ginseng quanto a essas indicações demonstraram pouco ou nenhum benefício. Em alguns ensaios clínicos randomizados avaliando “qualidade de vida” e “cognição” afirmou-se ter havido benefícios significativos em algumas escalas subsidiárias de avaliação de comportamento, função cognitiva ou qualidade de vida, mas raramente na pontuação global composta. Foram observados resultados melhores com P. quinquefolium e P. ginseng quanto à redução da glicemia pós-prandial em indivíduos com e sem diabetes melito. Esse fato foi objeto de uma revisão sistemática recente na qual 15 estudos (13 randomizados e 2 não randomizados) foram avaliados. Nove desses estudos concluíram ter havido redução significativa da glicemia. Alguns ensaios randomizados e controlados com placebo relataram benefícios imunomoduladores com o uso de P. quinquefolium e P. ginseng na prevenção de infecções no trato respiratório superior. O uso de ginseng por 2 a 4 meses em idosos saudáveis talvez reduza o risco de resfriados comuns, assim como a duração dos sintomas. Em razão da heterogeneidade desses ensaios, os dados obtidos são insuficientes para que se recomende o uso de ginseng para

essa finalidade. Estudos preliminares também sugerem um efeito específico não orgânico preventivo de câncer com a administração em longo prazo de P. ginseng e melhora de alguns sintomas de fadiga relacionados com câncer com a administração de P. quinquefolium, em comparação com placebo pelo período de 2 meses. Em resumo, os dados atuais mais robustos corroborando o uso de P. ginseng ou de P. quinquefolium dizem respeito a seus efeitos na prevenção de resfriados, redução da glicemia pós-prandial e prevenção inespecífica de câncer e, possivelmente, melhora da fadiga relacionada com câncer.

efeitos colaterais Sangramento vaginal e mastalgia são descritos em relatos de casos, sugerindo efeitos estrogênicos. Foram observados estimulação no sistema nervoso central (p. ex., insônia, nervosismo) e hipertensão em pacientes que usaram doses elevadas (mais de 3 g/dia) de P. ginseng. As metilxantinas encontradas na planta do ginseng talvez contribuam para esses efeitos. É improvável que os efeitos vasorreguladores do ginseng tenham importância clínica.

interações medicamentosas e precauções Irritabilidade, insônia e comportamento maníaco foram relatados em pacientes psiquiátricos usando ginseng em combinação com outros medicamentos (fenelzina, lítio, neurolépticos). O ginseng deve ser usado com cautela em pacientes que tomam qualquer medicamento psiquiátrico, estrogênico ou hipoglicemiante. O ginseng tem ação antiplaquetária e não deve ser usado em combinação com a varfarina. Observou-se estimulação de citocina com P. ginseng, com P. Quinquefolium in vitro e em modelos animais. Em um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, o P. ginseng aumentou significativamente a atividade de células destruidoras naturais em comparação ao placebo com 8 e 12 semanas de uso. Os indivíduos imunocomprometidos, aqueles que usam estimulantes imunológicos e aqueles com distúrbios autoimunes devem ter cautela ao usarem produtos com ginseng.

Dosagem Considera-se padrão um ou dois gramas da raiz bruta de P. ginseng ou equivalente por dia. Dois gramas de extrato padronizado de P. ginseng equivalem a 1 g da raiz bruta. Uma preparação com marca registrada na forma de extrato padronizado foi usada em alguns ensaios clínicos e encontra-se disponível nos Estados Unidos.

cArdo mAriAno (SILYBUM MARIANUM) Química O fruto e as sementes do cardo mariano contêm uma mistura lipofílica de flavonolignanos conhecida como silimarina. A silimarina consiste em 2 a 3% da erva seca e é composta por três isômeros primários: silibina (também conhecida como silibinina), silicristina e silidianina. A silibina é a mais prevalente e potente dos três isômeros, compondo 50-70% do complexo de silimarina. Os produtos devem ser padronizados para que contenham de 70 a 80% de silimarina.

efeitos farmacológicos 1. Doença hepática – Em modelos animais, o cardo mariano aparentemente reduz a lesão hepática associada a diversas toxinas, inclusive dos cogumelos amanita, galactosamina, tetracloreto de carbono, paracetamol, radiação, isquemia por frio e

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etanol. Estudos in vitro e alguns in vivo indicam que a silimarina reduz a peroxidação de lipídeos, promove a depuração de radicais livres e aumenta os níveis de glutationa e superóxido-dismutase. Isso pode contribuir para a estabilização da membrana e reduzir a entrada de toxinas. O cardo mariano parece ter propriedades anti-inflamatórias. In vitro, a silibina inibe bastante e de forma não competitiva a atividade da lipoxigenase e reduz a formação de leucotrienos. Observou-se inibição da migração de leucócitos em estudos in vivo, o que pode ser um fator importante quando há inflamação aguda. A silimarina inibe o fator nuclear capa B (NF-κB), um mediador da resposta inflamatória. Um dos mecanismos mais incomuns alegado para o cardo mariano envolve o aumento da atividade da RNA-polimerase I em hepatócitos não malignos, mas não no hepatoma ou em outras linhagens de células malignas. Com o aumento da atividade dessa enzima, há melhoria da síntese proteica e é possível o aumento da regeneração celular em indivíduos saudáveis, mas não nas células malignas. Em um modelo animal de cirrose, o cardo mariano reduziu o acúmulo de colágeno; em um modelo in vitro, reduziu-se a expressão da citocina fibrogênica transformadora do fator de crescimento β. Se confirmado, é possível que o cardo mariano tenha um papel no tratamento da fibrose hepática. Em modelos animais, a silimarina tem efeito estimulador dependente da dose sobre o fluxo de bile que pode ser benéfico em casos de colestase. Contudo, até o momento, as evidências são insuficientes para corroborar o uso de cardo mariano com essa finalidade. 2. Efeitos quimioterápicos – Foram realizados estudos preliminares in vitro e em animais sobre os efeitos da silimarina e da silibinina em várias linhagens de células cancerígenas. Em modelos murinos de câncer de pele, concluiu-se que a silibinina e a silimarina reduziriam a iniciação e a promoção de tumores. Também foi relatada indução de apoptose usando silimarina em diversas linhagens malignas em humanos (p. ex., melanoma, câncer de próstata, cólon, células leucêmicas, papiloma de células transicionais da bexiga e células de hepatoma). Também foi observada inibição de crescimento e proliferação celulares por meio de indução da interrupção do ciclo celular em G1 em linhagens de células cancerígenas de mama e de próstata cultivadas. O uso do cardo mariano (cardo-leiteiro) no tratamento de câncer ainda não foi adequadamente estudado, mas ensaios preliminares em pacientes submetendo-se à quimioterapia demonstraram a possibilidade de melhora da função hepática (i.e., redução na concentração de transaminases no sangue). Os dados são insuficientes para corroborar o uso em pacientes com câncer. O potencial antioxidante do cardo mariano deve ser levado em consideração antes da administração de agentes quimioterápicos que possam ser afetados por compostos antioxidantes. 3. Lactação – Historicamente, o cardo mariano tem sido usado por fitoterapeutas e parteiras para induzir lactação em gestantes ou no pós-parto. Em ratas, o cardo mariano mostrou-se capaz de aumentar a produção de prolactina. Assim, é possível que tenha efeito sobre a produção de leite em seres humanos. Contudo, faltam ensaios clínicos sobre essa indicação, assim como dados sobre segurança para uso em lactantes e lactentes. Até que haja mais dados disponíveis, o cardo mariano não deve ser usado com essa finalidade.

ensaios clínicos O cardo mariano tem sido usado no tratamento de hepatite viral aguda e crônica, doença hepática causada por alcoolismo e

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lesão hepática induzida por toxina em seres humanos. Em uma revisão sistemática com 13 ensaios randomizados envolvendo 915 pacientes com doença hepática causada por álcool ou por hepatites B ou C, não foram encontradas reduções significativas da mortalidade por qualquer causa, da histopatologia hepática ou das complicações de doença hepática depois de seis meses de uso. Alegou-se redução significativa da mortalidade relacionada com fígado em dados de todos os ensaios pesquisados, mas não quando a análise foi limitada aos ensaios com desenho e controle adequados. Concluiu-se que os efeitos do cardo mariano na melhoria da função hepática ou da mortalidade por doença hepática, no momento, estão mal consubstanciados. Em um recente ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, incluindo pacientes com hepatite C refratários ao tratamento com interferona, não se demonstrou benefício com 24 semanas de cardo mariano, 420 mg e 700 mg, para redução dos níveis de alanina aminotransferase. O cardo mariano também não produziu qualquer efeito sobre os níveis séricos médios do RNA do vírus da hepatite C (HCV) em 24 semanas. Por outro lado, o uso intravenoso de succinato de silibinina produziu algum benefício na redução dos níveis de RNA do HCV e nos níveis de alanina aminotransferase em pacientes com hepatite C resistente a tratamento. Isto sugere que a formulação e a biodisponibilidade oral influenciam os resultados do tratamento. Embora o cardo mariano não tenha sido confirmado como antídoto após exposição aguda a toxinas hepáticas em humanos, a silibina intravenosa é comercializada e usada na Europa como antídoto para a intoxicação pelo cogumelo Amanita phalloides. Esse uso é baseado em resultados favoráveis obtidos em estudos de caso-controle.

efeitos colaterais Há relatos raros de efeitos colaterais produzidos pelo cardo mariano quando utilizado nas doses recomendadas. Em ensaios clínicos, a incidência de efeitos adversos (p. ex., distúrbios gastrintestinais e dermatológicos, cefaleia) foi comparável à do placebo. Em doses maiores (acima de 1.500 mg) é possível haver efeito laxante causado pela estimulação de secreção e fluxo biliares.

interações medicamentosas, precauções e posologia O cardo mariano não altera significativamente a farmacocinética de outros medicamentos transportados pelo transportador de glicoproteína P ou metabolizados por enzimas do citocromo. Em uma revisão recente, o impacto da erva foi classificado como “sem risco de interação medicamentosa em humanos”. A posologia recomendada é 280 a 420 mg/dia, calculados com base na silibina, e fracionados em 3 doses.

erVA-de-sÃo-joÃo (HYPERICUM PERFORATUM) Química A erva-de-são-joão, também conhecida como hipérico, contém diversos constituintes que podem contribuir para a alegada atividade farmacológica no tratamento da depressão. Supunha-se que a hipericina, o marcador de padronização dos produtos comercializados, fosse o principal componente antidepressivo. Recentemente, deu-se atenção à hiperforina, mas é provável

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Tópicos especiais

que o efeito seja uma combinação de diversos compostos. As formulações comercializadas são preparadas, em geral, embebendo-se as flores secas trituradas em metanol, para criar um extrato hidroalcoólico que é, então, secado.

efeitos farmacológicos 1. Ação antidepressiva – Inicialmente, relatou-se que a fração hipericina teria propriedades de inibição de MAO-A e B. Estudos posteriores concluíram que a concentração necessária para essa inibição seria maior que a obtida com as doses recomendadas. Em estudos in vitro usando o extrato hidroalcoólico comercialmente formulado, demonstrou-se inibição da recaptação de serotonina, norepinefrina e dopamina no terminal nervoso. Embora o constituinte hipericina não tenha demonstrado inibição da recaptação para qualquer um desses sistemas, o componente hiperforina comprovou esse efeito. Também foi relatado que a administração crônica do extrato comercializado produziu infrarregulação significativa da expressão de β-adrenoceptores corticais e sobrerregulação da expressão de receptores de serotonina (5-HT2) em estudos utilizando roedores. Outros efeitos observados in vitro incluem ligação ao receptor sigma, utilizando-se a fração de hipericina, e ao receptor GABA, usando-se o extrato comercial. A produção de interleucina-6 também é reduzida na presença do extrato. a. Ensaios clínicos para depressão – A revisão sistemática com metanálise mais recente envolveu 29 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados (18 comparando a erva-de-são-joão a placebo, cinco a antidepressivos tricíclicos e 12 a inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRS]). Foram incluídos apenas os trabalhos que respeitaram os critérios de classificação para depressão maior. A erva-de-são-joão foi considerada mais eficaz do que o placebo e equivalente aos tratamentos de referência com fármacos prescritos, inclusive ISRS para depressão leve a moderada, mas com menos efeitos colaterais. Na maioria dos ensaios, foram utilizados 900 mg/dia de erva-de-são-joão durante 4 a 12 semanas. A intensidade da depressão foi de leve a moderada em 19 ensaios, moderada a grave em nove e não determinada em um. Em um ensaio de maior duração, porém não controlado, o uso da erva por até 52 semanas reduziu os escores de depressão em pacientes com depressão leve a moderada. Esses dados e o mecanismo de ação relatado anteriormente sugerem uma possível função para a erva-de-são-joão na melhora de sintomas de depressão leve a moderada. Considerando a pequena duração desses ensaios clínicos, a eficácia além de 12 semanas requer mais estudos para ser confirmada.

(administradas em injeção intralesional). In vitro, a hipericina fotoativada inibe diversos vírus envelopados e não envelopados, assim como o crescimento de algumas células neoplásicas. A inibição da proteína-cinase C e da geração de radicais livres foram propostos como mecanismos possíveis. O último mecanismo pode inibir o crescimento celular ou causar apoptose. Esses estudos foram realizados utilizando-se o constituinte hipericina isolado da erva-de-são-joão; o extrato hidroalcoólico da erva-de-são-joão utilizado geralmente não foi estudado quanto a essas indicações e não deve ser recomendado para pacientes com doença viral ou câncer.

efeitos colaterais Há fotossensibilização relacionada com os constituintes hipericina e pseudo-hipericina da erva-de-são-joão. Os consumidores devem ser orientados a usar filtro solar e proteção dos olhos enquanto estiverem usando o produto e expostos ao sol. Hipomania, mania e estimulação autônoma foram relatadas em pacientes utilizando a erva-de-são-joão.

interações medicamentosas e precauções A inibição da recaptação de diversas aminas transmissoras foi destacada como possível mecanismo de ação da erva-de-são-joão. Fármacos com mecanismos semelhantes (ou seja, antidepressivos, estimulantes) devem ser usados com cautela ou evitados em pacientes tratados com erva-de-são-joão em razão do risco de síndrome serotoninérgica (ver Capítulos 16 e 30). A erva pode induzir as enzimas hepáticas do sistema CYP (3A4, 2C9, 1A2) e a glicoproteína P transportadora de fármacos. Essa ação levou a relatos de casos de concentrações subterapêuticas de diversos fármacos, inclusive digoxina, anticoncepcionais (com subsequente gravidez), ciclosporina, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa e da protease do HIV, varfarina, irinotecano, teofilina e anticonvulsivantes.

Dosagem A formulação comercial mais encontrada da erva-de-são-joão é o extrato seco em solução hidroalcoólica. Os produtos devem ser padronizados com 2 a 5% de hiperforina, embora a maioria seja produzida com o padrão antigo, contendo 0,3% de hipericina. A posologia recomendada para depressão leve a moderada é 900 mg do extrato seco por dia fracionados em três doses. O início do efeito pode demorar 2 a 4 semanas. Os benefícios em longo prazo, além de 12 semanas, não foram suficientemente estudados.

PAlmito serrA (SERENOA REPENS OU SABAL SERRULATA)

b. Outros quadros relacionados com o humor – A erva-de-são-joão foi estudada para diversas outras indicações relacionadas com humor, inclusive disforia pré-menstrual, queixas no climatério, transtornos somatoformes e ansiedade. Foram realizados poucos estudos para que se chegasse a alguma conclusão definitiva acerca da eficácia.

Química

2. Efeitos antivirais e anticarcinogênicos – O constituinte hipericina da erva-de-são-joão é fotolábil e pode ser ativado por exposição a determinados comprimentos de onda no espectro visível ou da luz ultravioleta A. As formulações parenterais da hipericina (fotoativadas imediatamente antes da administração) têm sido objeto de investigação para tratamento de infecção por HIV (por via intravenosa) e dos carcinomas basal e espinocelular

efeitos farmacológicos

Os constituintes ativos dos frutos do palmito serra não estão definidos. Fitoesterois (p. ex., β-sitosterol), alcoóis alifáticos, compostos polifenólicos e flavonoides estão presentes. As formulações comercializadas são extratos secos lipofílicos padronizados que contenham 85 a 95% de ácidos graxos e esterois. O palmito serra é comercializado para tratamento da hiperplasia prostática benigna (HPB). O palmito serra inibe in vitro a conversão enzimática de testosterona a di-hidrotestosterona

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(DHT) pela 5α-redutase. Especificamente, o palmito serra apresenta inibição não competitiva das isoformas I e II dessa enzima, reduzindo, assim, a produção de DHT. In vitro, o palmito serra também inibe a ligação da DHT aos receptores androgênicos. Outros efeitos observados in vitro foram inibição de fatores de crescimento prostáticos, bloqueio de receptores α1-adrenérgicos e inibição de mediadores inflamatórios produzidos pela via da 5-lipoxigenase. A farmacologia clínica do palmito serra em seres humanos não está bem definida. Em voluntários saudáveis, uma semana de tratamento não foi capaz de influenciar a atividade da 5α-redutase, a concentração de DHT ou de testosterona. Após seis meses de tratamento, pacientes com HPB não apresentaram alteração na dosagem do antígeno prostático específico (PSA), um marcador caracteristicamente reduzido com a inibição da 5α-redutase. Não obstante, outros pesquisadores relataram a redução do fator de crescimento epidérmico e dos níveis de DHT e atividade antagônica no receptor nuclear de estrogênio na próstata, após três meses de tratamento com palmito serra em pacientes com HPB.

ensaios clínicos A revisão mais recente envolveu 32 ensaios clínicos randomizados e controlados em 5.666 homens com sintomas compatíveis com HPB. Em 17 ensaios, comparou-se monoterapia com palmito serra com placebo, mas não foram observadas melhoras significativas na maior parte dos sintomas urológicos (p. ex., escore internacional de sintomas prostáticos, fluxo máximo, tamanho da próstata).

efeitos colaterais Os efeitos adversos são relatados com incidência de 1 a 3%. Os mais comuns incluem dor abdominal, náuseas, diarreia, fadiga, cefaleia, redução da libido e rinite. O palmito serra foi associado a poucos raros relatos de caso de pancreatite, lesão hepática e aumento do risco de sangramento, mas em razão de fatores de confusão, a relação causal permanece indefinida. Em comparação com a tansulosina e a finasterida, o palmito serra parece ter menor chance de afetar a função sexual (p. ex., ejaculação).

interações medicamentosas, precauções e posologia Não há relatos de interação medicamentosa com palmito serra. Considerando que o palmito serra não produz efeito sobre o PSA, não há interferência na triagem de câncer de próstata utilizando esse exame. A posologia recomendada para o extrato seco padronizado (contendo 85 a 95% de ácidos graxos e esteróis) é 160 mg por via oral duas vezes ao dia. A falta de resultados positivos observada na revisão dos ensaios clínicos randomizados e controlados citada anteriormente indica que não é possível recomendar o uso do palmito serra para tratamento de doença prostática.

„ suPlementos nutricionAis PurificAdos coenzimA q10 A coenzima Q10, também conhecida como CoQ, CoQ10 e ubiquinona, é encontrada nas mitocôndrias de diversos órgãos,

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inclusive coração, rins, fígado e músculos esqueléticos. Após a ingestão, a forma reduzida da coenzima Q10, o ubiquinol, predomina na circulação sistêmica. A coenzima Q10 é um antioxidante potente e talvez tenha relevância na manutenção da função muscular saudável, embora não se tenha esclarecido a importância clínica desse efeito. Há relatos de redução na concentração sérica em pacientes com doença de Parkinson.

usos clínicos 1. Hipertensão – Nos ensaios clínicos iniciais, foram observadas reduções pequenas, mas significativas, nas pressões arteriais sistólica e diastólica após 8 a 10 semanas com suplementação de coenzima Q10. O mecanismo exato é desconhecido, mas talvez esteja relacionado com as propriedades antioxidantes e vasodilatadoras da coenzima Q10. Em três ensaios randomizados, controlados com placebo, concluiu-se que a coenzima Q10 reduz de forma significativa as pressões arteriais sistólica e diastólica em 11 mmHg e 7 mmHg, respectivamente, se comparada com o grupo que utilizou placebo, no qual não houve redução. Contudo, é possível que tenha havido exagero no efeito do tratamento, uma vez que houve questionamentos quanto a randomização, cegamento e encobrimento da alocação nesses trabalhos. Não foi determinado se a coenzima Q10 pode ser usada para reduzir a pressão arterial. 2. Insuficiência cardíaca – Níveis endógenos baixos de coenzima Q10 foram associados a piores resultados na evolução de insuficiência cardíaca, mas esta associação é provável porque baixos níveis são marcadores para insuficiência cardíaca mais avançada, mais do que preditores da doença. Independentemente desses achados, afirma-se, com frequência, que a coenzima Q10 é capaz de melhorar a função da musculatura cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca. De acordo com a metanálise mais recente, a coenzima Q10 melhorou a fração de ejeção em 3,7% quando utilizada em curto prazo (2-28 semanas). Não está claro se a melhora na fração de ejeção ocorre em todos os pacientes com insuficiência cardíaca, incluindo aqueles recebendo o padrão de atenção atual para tratamento de insuficiência cardíaca. Há necessidade de pesquisas complementares para avaliar a participação da coenzima Q10 na insuficiência cardíaca e seu impacto na gravidade da doença, particularmente com prescrição concomitante de medicamentos. 3. Cardiopatia isquêmica – Os efeitos da coenzima Q10 sobre doença arterial coronariana e angina crônica estável são discretos, mas parecem promissores. A base teórica que sustenta esse benefício poderia ser a proteção metabólica do miocárdio isquêmico. Ensaios duplo-cegos, controlados com placebo, sugeriram que a suplementação de coenzima Q10 melhora diversos parâmetros clínicos em pacientes com história de infarto agudo do miocárdio (IAM). Foram observadas melhoras na lipoproteína(a), no colesterol de lipoproteínas de alta densidade, na tolerância aos exercícios e no período até o surgimento de alterações isquêmicas no eletrocardiograma com teste de esforço. Além disso, foram relatadas reduções muito pequenas nas taxas de morte por causa cardíaca e de IAM prévio (redução no risco absoluto de 1,5%). 4. Prevenção de miopatia induzida por estatina – As estatinas reduzem o colesterol que inibe a enzima HMG-CoA redutase (ver Capítulo 35). Essa enzima também é necessária para a síntese da coenzima Q10. Demonstrou-se redução da coenzima

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Q10 endógena com o início do tratamento com estatinas, fato que pode bloquear etapas na geração de energia das células musculares, levando possivelmente à miopatia relacionada com estatinas. Não se sabe se a redução nos níveis intramusculares da coenzima Q10 levam à miopatia por estatina, ou se a miopatia causa lesão celular capaz de reduzir os níveis intramusculares da coenzima Q10. Em um dos maiores estudos, quando a rosuvastatina foi usada em pacientes com insuficiência cardíaca, não se observou associação entre redução nos níveis de coenzima Q10 induzida por estatina e piora na evolução da insuficiência cardíaca. Além disso, no estudo, não foram encontradas diferenças na incidência de miopatia induzida por estatinas independentemente dos níveis endógenos da coenzima Q10. Há necessidade de mais informações para se determinar que pacientes com miopatia relacionada com estatinas podem ser beneficiados com a suplementação da coenzima Q10, especialmente no que se relaciona ao tipo específico de estatina, dose e duração do tratamento.

efeitos colaterais A coenzima Q10 é bem tolerada e raramente leva a efeitos colaterais com doses de até 3.000 mg/dia. Em ensaios clínicos, foram relatados distúrbios gastrintestinais, como diarreia, náuseas, azia e anorexia, com incidência inferior a 1%. Muito raramente, foram observados casos de exantema maculopapular e trombocitopenia. Outros efeitos adversos raros são irritabilidade, tontura e cefaleia.

interações medicamentosas A coenzima Q10 tem estrutura semelhante à da vitamina K, e observou-se interação entre coenzima Q10 e varfarina. Os suplementos que contêm coenzima Q10 talvez reduzam os efeitos do tratamento com varfarina. Essa combinação deve ser evitada ou monitorada com muito cuidado.

Dosagem Como suplemento nutricional, considera-se adequada a dose de 30 mg de coenzima Q10 para reposição em caso de níveis endógenos baixos. Para efeitos cardíacos, a posologia recomendada é de 100 a 600 mg/dia administrados em duas a três doses diárias. Essas doses aumentam os níveis endógenos para 2 a 3 mcg/mL (sendo o normal em adultos saudáveis, 0,7 a 1 mcg/mL).

glicosAminA A glicosamina é encontrada em tecidos humanos como substrato para a produção de cartilagem articular e serve como substância nutritiva para as cartilagens. A glicosamina comercializada é derivada de caranguejos e outros crustáceos. Como suplemento dietético, a glicosamina é usada sobretudo para tratamento de dor associada a osteoartrite de joelho. Está disponível na forma de sulfato e de cloridrato, mas pesquisas recentes demonstraram que, como cloridrato, a glicosamina não é eficaz.

efeitos farmacológicos e usos clínicos A glicosamina endógena é utilizada para a produção de glicosaminoglicanos e outros proteoglicanos na cartilagem articular. Nos pacientes com osteoartrite, a taxa de produção de cartilagem nova excede a velocidade de degradação da cartilagem

existente. Acredita-se que a suplementação de glicosamina aumente o suprimento dos glicosaminoglicanos necessários à produção dos blocos, levando à melhor manutenção da cartilagem existente. Foram conduzidos vários ensaios clínicos para avaliar os efeitos da administração oral e intra-articular de glicosamina. Os estudos iniciais concluíram ter havido melhora significativa em mobilidade global, arco de movimento e força nos pacientes com osteoartrite. Nos estudos mais recentes, os resultados foram conflitantes, com evoluções positivas e negativas. Um dos maiores e mais bem desenhados ensaios clínicos, que comparou glicosamina, sulfato de condroitina, a combinação, celecoxibe e placebo, não encontrou benefícios do tratamento com condroitina na doença leve a moderada. Infelizmente, os pesquisadores usaram a formulação com cloridrato de condroitina, que se mostrou inferior à formulação com sulfato. A formulação da glicosamina parece ter importante função na eficácia, e esse, talvez, seja um fator contribuinte para a variabilidade observada nos trabalhos publicados. Há necessidade de mais pesquisas para definir melhor a formulação ideal de glicosamina e as populações específicas de pacientes que tendem a ser beneficiadas com o sulfato de glicosamina.

efeitos colaterais O sulfato de glicosamina é muito bem tolerado por via oral. Em ensaios clínicos, ocasionalmente foram relatadas diarreia leve, cólica abdominal e náuseas. A alergia cruzada em indivíduos alérgicos a frutos do mar é uma preocupação; contudo, é improvável se a formulação tiver sido apropriadamente preparada e purificada.

interações medicamentosas e precauções O sulfato de glicosamina pode aumentar a razão normalizada internacional (INR) em pacientes que tomam varfarina, elevando o risco de hematomas e sangramentos. O mecanismo não está bem esclarecido e talvez dependa da dose, uma vez que se observou aumento da INR quando a dose de glicosamina foi aumentada. Até que se saiba mais, é prudente evitar essa associação ou monitorar o paciente com cuidado.

Dosagem A posologia mais usada nos ensaios clínicos é 500 mg três vezes ao dia, ou 1.500 mg uma vez ao dia. A glicosamina não produz efeito analgésico direto, e a melhora na função, se houver, talvez só seja observada após 1 ou 2 meses.

melAtoninA Acredita-se que a melatonina, um derivado da serotonina produzido pela glândula pineal e por alguns outros tecidos (ver também Capítulo 16), seja responsável pela regulação do ciclo sono-vigília. Sua liberação coincide com o escuro; normalmente se inicia ao redor das 21 horas e se mantém até as 4 horas. A liberação de melatonina é suprimida pela luz do dia. A melatonina também tem sido estudada para diversas outras funções, inclusive contracepção, proteção contra oxidantes endógenos, prevenção de envelhecimento, tratamento de depressão, infecção por HIV e diversos tipos de câncer. Atualmente, a melatonina é mais usada para prevenção de dissincronose (jet lag) e para indução do sono.

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efeitos farmacológicos e usos clínicos 1. Dissincronose (jet lag) – A dissincronose, um distúrbio do ciclo sono-vigília, ocorre quando há disparidade entre o horário externo, ou seja, horas de luz e escuridão, e o ciclo circadiano endógeno do viajante (horário interno). O horário interno regula não apenas o ritmo de sono diário, mas também a temperatura corporal e muitos sistemas metabólicos. A sincronização do ciclo circadiano baseia-se na luz como o mais importante zeitgeber (marcador do tempo).* A dissincronose é comum entre viajantes frequentes e tripulantes de aeronaves. Os sintomas mais característicos são sonolência diurna, insônia, despertar frequente e desconforto gastrintestinal. Os estudos clínicos com melatonina relatam redução subjetiva na fadiga diurna, melhoria do humor e menor tempo de recuperação (retorno aos padrões normais de sono, energia e alerta). Embora não se tenha demonstrado que a administração de melatonina regule os padrões circadianos da sua liberação, é possível que ajude as pessoas com o sono, uma vez que tenham chegado ao destino. Quando se viaja atravessando cinco ou mais fusos horários, o uso de melatonina próximo da hora de dormir (entre 22 h e meia-noite) no novo destino reduz os sintomas da dissincronose. Acredita-se que a melatonina seja mais eficaz quanto mais zonas de fuso horário sejam cruzadas. Além disso, a melatonina parece mais eficaz nas viagens para o leste do que para o oeste. Finalmente, quanto maior a exposição à luz do dia na chegada ao destino, melhor será a readaptação do relógio interno. 2. Insônia – A melatonina tem sido estudada no tratamento de diversos distúrbios do sono, inclusive insônia e síndrome de atraso nas fases do sono. Há relatos de que a melatonina melhora o início, a duração e a qualidade do sono quando administrada a voluntários saudáveis, o que sugere um efeito farmacológico hipnótico. A melatonina também se mostrou capaz de aumentar o sono REM. Essas observações foram aplicadas no desenvolvimento da ramelteona, um medicamento hipnótico que atua como agonista nos receptores de melatonina (ver Capítulo 22). Ensaios clínicos realizados com pacientes portadores de insônia primária demonstraram que a suplementação oral de melatonina pode alterar a estrutura do sono. A melatonina parece ser efetiva em alguns pacientes que evoluem com insônia causada por β-bloqueador. Foram relatadas melhorias subjetivas e objetivas em qualidade, início e duração do sono. Especificamente, demonstrou-se que a melatonina, quando tomada no horário em que se deseja dormir, com as luzes do quarto apagadas, foi capaz de aumentar o estado de alerta matinal e a qualidade do sono em comparação ao placebo. Esses efeitos foram observados em adultos jovens e idosos (18 a 80 anos). É interessante observar que os níveis endógenos basais de melatonina não foram preditivos da eficácia da melatonina exógena. 3. Função reprodutora feminina – Foram identificados receptores de melatonina na membrana celular da granulosa ovariana; quantidades significativas de melatonina foram detectadas no líquido folicular. A melatonina foi associada à supressão do pico e da liberação do hormônio luteinizante no meio do ciclo. Isto pode resultar em inibição parcial da ovulação. Doses *N. de T. Sinais ambientais que ajudam a regular e sincronizar as funções do meio interno.

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noturnas de melatonina (75 a 300 mg) administradas com uma progestina no período entre os dias 1 e 21 do ciclo menstrual resultaram em redução nos níveis médios de hormônio luteinizante. Portanto, a melatonina não deve ser usada por gestantes ou por mulheres que estejam tentando engravidar. Além disso, a suplementação de melatonina pode reduzir a liberação de prolactina em mulheres e, portanto, só pode ser usada com cautela em lactantes. 4. Função reprodutora masculina – Em homens saudáveis, a administração crônica de melatonina (6 meses ou mais) reduz a qualidade do esperma, possivelmente em razão de inibição da aromatase nos testículos. Contudo, quando são dosados os níveis endógenos de melatonina em homens saudáveis, concentrações mais altas foram associadas à melhor qualidade do esperma, e a exposição de curto prazo in vitro à melatonina aumentou a motilidade dos espermatozoides. Até que se saiba mais, a melatonina não deve ser usada por casais que estejam tentando conceber.

efeitos colaterais A melatonina parece ser bem tolerada e com frequência é usada preferencialmente aos fármacos de venda livre “auxiliares do sono”. Embora esteja associada a poucos efeitos colaterais, foram relatados episódios de sonolência diurna, assim como fadiga, tontura, cefaleia e irritabilidade. Há relatos raros de sintomas depressivos e disforia transitórios. A melatonina pode afetar a pressão arterial, tendo sido observados aumento e redução. Recomenda-se monitoração cuidadosa, particularmente em pacientes que estejam iniciando o tratamento com melatonina ao mesmo tempo em que utilizam anti-hipertensivos.

interações medicamentosas As interações medicamentosas da melatonina não foram estudadas formalmente. Contudo, diversos trabalhos sugerem que a concentração de melatonina é alterada por vários fármacos, inclusive anti-inflamatórios não esteroides, antidepressivos, agonistas e antagonistas β-adrenérgicos, escopolamina e valproato de sódio. A relevância desse efeito é desconhecida. A melatonina é metabolizada por CYP450 1A2 e pode interagir com outros fármacos que inibam ou induzam a isoenzima 1A2, inclusive a fluvoxamina. A melatonina reduz o tempo de protrombina e teoricamente prejudica os efeitos do tratamento com varfarina. De acordo com uma análise in vitro, sugeriu-se a existência de relação dose/resposta entre concentração plasmática de melatonina e atividade de coagulação. Se houver indicação de tratamento combinado, recomenda-se monitoração cuidadosa, principalmente se houver pretensão de uso de melatonina em curto prazo. O fármaco pode interagir com o nifedipino, possivelmente levando a aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca. O mecanismo exato não foi esclarecido.

Dosagem 1. Dissincronose – Doses diárias de 0,5 a 5 mg parecem igualmente eficazes para tratamento da dissincronose; entretanto, a dose de 5 mg resultou em início mais rápido e melhor qualidade do sono do que doses menores. Dá-se preferência à preparação de liberação imediata, que deve ser administrada no horário ideal para início do sono (entre 22 h e meia-noite) na chegada

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seÇÃo X

Tópicos especiais

ao destino da viagem e durante 1 a 3 dias. Ao utilizar melatonina, é importante manter um ambiente escuro e, quando possível, deve-se apagar as luzes do quarto. O valor das formulações de liberação prolongada não foi definido, mas as evidências sugerem que, com sua ação breve e pico de efeito máximo, as formulações de liberação imediata são mais efetivas. A exposição à luz do dia no novo fuso horário também é importante para regular o ciclo sono-vigília. 2. Insônia – Foram usadas doses entre 0,3 e 10 mg das formulações de liberação imediata uma vez à noite. Deve-se optar pela dose mínima efetiva, que pode ser repetida em 30 minutos até o máximo de 10 a 20 mg. As formulações de liberação retardada são eficazes e podem ser usadas, mas, conforme assinalado anteriormente, parecem inferiores às formulações de liberação imediata. As formulações de liberação retardada também têm maior custo.

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CAPÍTuLo 64 Suplementos dietéticos e fitoterápicos

1107

r e s P o s TA D o e s T u D o D e C A s o Não há comprovação de que o alho seja capaz de reduzir de forma significativa o LDL-colesterol. Demonstrou-se que produz um efeito redutor do colesterol total pequeno, mas significativo, porém apenas quando não há controle dietético estabelecido. Há poucas evidências de que o alho reduza a carga de placas ateromatosas em pacientes com doença arterial coronariana (DAC). Aconselha-se a monitoração da pressão arterial durante duas semanas após início da suplementação com alho, já que o paciente está em uso de medicamentos para hipertensão. Ele pode estar usando coenzima Q10 para DAC ou para hipertensão, ou porque faz uso de sinvastatina. A literatura médica não confirma haver redução do risco de miopatia relacionada com sinvastatina. Os dados corroborando benefícios do

uso de coenzima Q10 em pacientes com DAC são preliminares e limitados a estudos em indivíduos com infarto prévio do miocárdio. Diversos outros suplementos nutricionais revisados neste capítulo (alho, ginkgo e ginseng) têm efeito antiplaquetário que pode ser aditivo ao do ácido acetilsalicílico. Se esse paciente também estiver sendo tratado com varfarina, é possível que ocorram interações adicionais com coenzima Q10 (estrutura semelhante à da vitamina K), erva-de-são-joão (indutor do citocromo P450 1A2, 2C9, 3A4) e melatonina (redução in vitro do tempo de protrombina), ocasionando redução do efeito da varfarina, ou com glicosamina (aumento da razão normalizada internacional), levando ao aumento do efeito da varfarina.

C A P Í T U L O

65

Prescrição racional e preenchimento da prescrição * Paul W. Lofholm, PharmD, e Bertram G. Katzung, MD, PhD

Uma vez que um paciente com um problema clínico tenha sido avaliado e um diagnóstico tenha sido estabelecido, o médico, com frequência, pode optar entre diversas abordagens terapêuticas. Medicamentos, cirurgia, tratamento psiquiátrico, radioterapia, fisioterapia, outras consultas (segunda opinião) ou nenhum tratamento são algumas das opções disponíveis. Entre elas, o tratamento farmacológico é a opção escolhida com maior frequência. Na maioria dos casos, isso requer uma prescrição por escrito. Uma prescrição por escrito é a receita do profissional para preparar ou dispensar um tratamento específico – em geral, medicação – para um paciente específico. Quando um paciente vem para uma consulta, o médico ou outro profissional de saúde autorizado prescreve medicações em 67% das vezes, com média de uma prescrição por consulta realizada, já que é possível haver mais de uma prescrição a cada consulta. Neste capítulo apresentamos um plano para prescrição. O modelo de prescrição, os principais erros ao prescrever e as obrigações legais que determinam diversas características do processo de prescrição serão discutidos a seguir. Por fim, serão descritos alguns dos fatores sociais e econômicos envolvidos com a prescrição de fármacos e sua utilização.

PrescriçÃo rAcionAl Assim como ocorre com outros processos nos cuidados à saúde, a prescrição deve ser feita com base em uma série de etapas racionais. 1. Estabelecer um diagnóstico específico: As prescrições feitas apenas com base no desejo de satisfazer as necessidades psicológicas do paciente por algum tipo de tratamento, com frequência, mostram-se insatisfatórias e podem resultar em efeitos adversos. Para que se possa seguir à próxima etapa, há necessidade de um diagnóstico, mesmo que presuntivo. Por exemplo, em um paciente com suspeita de artrite reumatoide, tanto o diagnóstico como as razões que o corroboram devem ser esclarecidos e compartilhados com o paciente. 2. Considerar as implicações fisiopatológicas do diagnóstico: Se o distúrbio estiver bem compreendido, o profissional

*N. de R.T. Apesar de o conteúdo deste capítulo poder ser aplicado à realidade brasileira, não resta dúvida que ele reflete caracteristicamente o panorama norte-americano. Mesmo assim, a título de orientação adicional, este capítulo foi mantido.

estará em condições muito melhores de oferecer uma terapia eficaz. Por exemplo, o conhecimento crescente acerca dos mediadores da inflamação permite o uso mais eficaz de agentes anti-inflamatórios não esteroides (AINE) e de outros agentes usados na artrite reumatoide. O paciente deve receber informações em quantidade e profundidade apropriadas sobre a fisiopatologia. Muitas farmácias, páginas na internet e agências públicas e privadas voltadas para doenças (p. ex., Arthritis Foundation, American Heart Association, American Cancer Society)** fornecem informações que julgam adequadas aos pacientes. 3. Escolher um objetivo terapêutico específico: Deve-se escolher um objetivo terapêutico para cada processo fisiopatológico, dentre os definidos na etapa anterior. Em um paciente com artrite reumatoide, o alívio da dor por meio da redução do processo inflamatório é um dos principais objetivos terapêuticos que identificam os grupos de medicamentos a serem considerados. A interrupção da evolução da doença é outro objetivo terapêutico nos casos de artrite reumatoide, o que pode levar à consideração de outros grupos de fármacos e novas prescrições. 4. Selecione o fármaco preferencial: Um ou mais grupos serão indicados para cada objetivo terapêutico determinado na etapa anterior. A escolha de um fármaco preferencial entre aqueles do grupo deve ser feita considerando as características específicas do paciente e de sua apresentação clínica. Para determinados fármacos, características como faixa etária, outras doenças e outros fármacos usados (em razão do risco de terapia duplicada ou de interação medicamentosa) são extremamente importantes para a escolha do fármaco apropriado a ser utilizado para o controle da queixa em questão. No exemplo do paciente com suspeita de artrite reumatoide, seria importante saber se o indivíduo tem história de intolerância ao ácido acetilsalicílico ou de doença ulcerosa péptica, ou se o custo da medicação é um fator a ser considerado, além da natureza da cobertura do seguro de saúde e se há necessidade de posologia uma vez ao dia. Com base nessas informações, seria possível selecionar um fármaco do grupo dos AINE. Se o paciente não for portador de úlcera péptica, mas tiver necessidade de tratamento de baixo custo, ibuprofeno ou naproxeno seriam as opções racionais. **N. de R.T. Existem organizações semelhantes no Brasil.

CAPÍTuLo 65

5. Determinar a posologia apropriada: O esquema posológico é determinado principalmente pela farmacocinética do fármaco no paciente. Em caso de portador de doença no órgão encarregado de eliminar o fármaco escolhido, haverá necessidade de ajuste da posologia. Para um fármaco como o ibuprofeno, eliminado principalmente pelos rins, a função renal deve ser avaliada. Se estiver normal, a meia-vida do ibuprofeno (cerca de duas horas) irá requerer administração três ou quatro vezes ao dia. A posologia sugerida neste livro, nos guias terapêuticos e na literatura do fabricante é de 400 a 800 mg quatro vezes ao dia. 6. Estabelecer um plano para a monitoração da ação do fármaco e determinar um desfecho para o tratamento: O profissional deve ser capaz de descrever ao paciente os efeitos esperados com o uso do fármaco e a forma como serão monitorados, incluindo exames laboratoriais (se necessário) e sinais e sintomas que o paciente deve relatar. Para condições que requeiram um curso limitado de tratamento (p. ex., a maioria das infecções), a duração deve ser esclarecida ao paciente para que não interrompa o tratamento prematuramente e compreenda por que a prescrição precisa ser renovada. Para o paciente com artrite reumatoide, a necessidade de tratamento prolongado – provavelmente por tempo indefinido – deve ser explicada, incluindo a forma de obter novo suprimento. O profissional também deve especificar que alterações no quadro do paciente podem determinar modificações no tratamento. Por exemplo, em caso de artrite reumatoide, a evolução com sangramento gastrintestinal determinaria a modificação imediata do tratamento, além de providências para estancar o sangramento. As principais toxicidades que exigem atenção imediata devem ser explicadas com clareza ao paciente. 7. Planejar um programa educacional para o paciente: O médico e outros membros da equipe de saúde devem estar preparados para repetir, estender e reforçar as informações transmitidas ao paciente tantas vezes quanto for necessário. Quanto mais tóxico o fármaco prescrito, maior a importância desse programa educacional. Deve-se reconhecer o valor de informar e envolver o paciente em cada uma das etapas discutidas, como mostra a experiência com fármacos teratogênicos (ver Capítulo 59). Muitas farmácias rotineiramente fornecem esse tipo de informação para cada prescrição aviada, mas, ao prescrever, o médico não deve presumir que isso vá ocorrer.

A PrescriçÃo Embora a prescrição possa ser feita em qualquer pedaço de papel (desde que sejam cumpridas todas as exigências legais), em geral ela é realizada em um formulário específico. A Figura 65-1 mostra um tipo padronizado de prescrição impressa para pacientes ambulatoriais. No ambiente hospitalar, os fármacos são prescritos em ficha específica no prontuário do paciente, chamada folha de prescrição médica (physician’s order sheet [POS] ou chart order). O conteúdo da prescrição é especificado nas normas para a equipe médica pelo Comitê de Terapêutica e Farmácia do hospital. O nome do paciente deve ser digitado ou escrito em letra de forma; a prescrição deve conter nome e concentração da medicação, posologia, via e frequência de administração, data e outras informações pertinentes, além da assinatura do médico.

1109

Prescrição racional e preenchimento da prescrição

1

2

JOHN B. DOE, MD 1234 SOUTH NORTHEAST DR WEST CITY, CA 94999 (234) 555 - 6789 4 PARA:

6

ENDEREÇO:

7

DATA:

8

3

5

9

NOME E DOSE DO MEDICAMENTO (QUANTIDADE) 10

ASS.: 11 VEZES REPOR OU 12 ATÉ SEM FRASCO COM PROTEÇÃO 13 PARA CRIANÇAS AVISO:

15 14

, MD AD1234567 16 LICENÇA ESTADUAL Nº 17

FiGurA  65-1 Forma-padrão para prescrição ambulatorial. Os números circulados são explicados no texto. Se a duração do tratamento ou o número de doses não estiver especificado (o que ocorre com frequência), a medicação é mantida até que seja retirada da ficha de prescrição ou até que seja suspensa em função de política institucional. Uma ficha-padrão de prescrição pode ser como se segue: 12/03/2014 10h30 (1) Ampicilina 500 mg IV 6/6 h 23 doses; 5 dias (2) Ácido acetilsalicílico 0,6 g via retal 6/6 h se temp. acima de 38,5 °C Ass. Janet B. Doe, MD Assim, os elementos da prescrição hospitalar são equivalentes aos principais elementos (5, 8 a 11, 15) da prescrição de pacientes ambulatoriais.

elementos dA PrescriçÃo Os primeiros quatro elementos da prescrição de pacientes ambulatoriais (ver numerais circulados na Figura 65-1) estabelecem a identidade do prescritor: nome, licença (grau profissional), endereço e número de telefone do consultório. Antes de dispensar a prescrição, o farmacêutico deve confirmar as credenciais do prescritor e contatá-lo por telefone se houver alguma dúvida. O elemento [5] é a data em que foi feita a prescrição. Deve estar localizada no alto da prescrição ou no início (margem esquerda) do impresso. Considerando que a prescrição tem valor legal e que, em geral, há alguma relação com a data da consulta com o prescritor, o farmacêutico deve recusar-se a aviar a prescrição sem antes solicitar confirmação telefônica caso tenha se passado muito tempo desde a data registrada.

1110

seÇÃo X

Tópicos especiais

Os elementos [6] e [7] identificam o nome e o endereço do paciente. Nome e endereço completos devem estar claramente descritos. No corpo da prescrição estão os elementos [8] a [11], que especificam a medicação, a potência e a quantidade a ser dispensada, a posologia e as instruções para a administração. Ao escrever o nome do fármaco (elemento [8]) pode-se usar o comercial ou o genérico. As razões para usar um ou outro serão discutidas adiante. A potência da medicação [9] deve ser escrita em unidade métrica. Contudo, o prescritor deve estar familiarizado com ambos os sistemas atualmente em uso, o métrico e o apotecário. Para fins práticos, as seguintes conversões aproximadas são úteis: 1 grão (gr) = 0,065 gramas (g), frequentemente arredondado para 60 miligramas (mg) 15 gr = 1 g 1 onça (oz) por volume = 30 mililitros (mL) 1 colher de chá (cc) = 5 mL 1 colher de sopa (cs) = 15 mL 1 quarto de galão = 1.000 mL 1 mínimo = 1 gota (gt) 20 gotas = 1 mL 2,2 libras (lb) = 1 quilograma (kg) A força de uma solução geralmente é expressa pela quantidade de soluto em solvente suficiente para completar 100 mL; por exemplo, solução de cloreto de potássio a 20% significa que há 20 gramas de KCl por decilitro (g/dL) da solução final. Tanto a concentração como o volume devem ser descritos explicitamente. Para estabelecer-se a quantidade de medicação prescrita deve-se considerar a duração antecipada do tratamento, custo, necessidade de contato permanente com o médico, potencial de uso abusivo e potencial de toxicidade ou superdosagem. Também deve ser considerada a quantidade contida nas embalagens disponíveis e se a prescrição está sendo feita pela primeira vez ou se é uma repetição. Se forem necessários 10 dias de tratamento para curar efetivamente uma infecção estreptocócica, a quantidade prescrita deve ser suficiente para suprir todo o curso previsto. As pílulas anticoncepcionais em geral são prescritas por um ano ou até a consulta seguinte. Entretanto, algumas pacientes talvez não tenham condições financeiras de arcar com o custo do suprimento de um ano; assim, pode-se prescrever a quantidade suficiente para três meses, com instruções para repor três vezes ou por um ano (elemento [12]). Alguns planos terceirizados (seguro) limitam a quantidade de remédios que pode ser dispensada – com frequência apenas o suprimento para um mês. Finalmente, ao prescrever pela primeira vez alguma medicação que deverá ser usada para o tratamento de uma doença crônica, a quantidade inicial deve ser pequena, com previsão de reposição de quantidades maiores. O propósito de iniciar o tratamento prescrevendo uma quantidade menor de cada fármaco é reduzir o custo, caso o paciente não esteja em condição de bancá-lo. Uma vez que se determine não ter havido intolerância ao fármaco, a compra de maior quantidade com menor frequência talvez seja mais econômica. As instruções de uso (elemento [11]) devem ser específicas para o paciente. Quanto mais simples, melhor; e quanto menor o número de doses (e de fármacos) por dia, melhor. A não adesão ao tratamento (pacientes que não seguem o esquema prescrito) é uma das principais causas de fracasso terapêutico. Para auxiliar os pacientes a lembrar de tomar suas medicações, os médicos com frequência os instruem a fazerem uso dos fármacos durante ou próximo das refeições ou na hora de dormir.

Contudo, é importante questionar sobre os hábitos alimentares do paciente, assim como outros hábitos de vida, considerando que muitos não se alimentam três vezes por dia, com intervalos regulares entre as refeições. As instruções sobre como e quando tomar os medicamentos, a duração do tratamento e os objetivos da prescrição devem ser explicados a cada paciente tanto pelo médico como pelo farmacêutico. (Nenhum deve pressupor que o outro já o tenha feito.) Além disso, o nome do fármaco, o objetivo de sua prescrição e a duração do tratamento devem estar escritos no rótulo, de modo que o fármaco possa ser rapidamente identificado em caso de superdosagem. A instrução “tomar conforme indicado” talvez poupe o tempo necessário à redação da receita, mas com frequência leva a não adesão, confusão e erros na medicação. As instruções de uso devem ser claras e concisas para prevenir a ocorrência de toxicidade e para obter benefício máximo com o tratamento. Embora as instruções de uso não sejam mais escritas em latim, muitas abreviações apotecárias latinas (e algumas outras incluídas adiante) ainda estão em uso. O conhecimento dessas abreviações é essencial para o farmacêutico e com frequência será útil para o prescritor. Algumas dessas abreviações ainda utilizadas estão listadas na Tabela 65-1. Nota: é sempre mais seguro escrever a prescrição sem abreviações. Os elementos [12] a [14] incluem as informações sobre reposição, de necessidade expressa de frascos especiais para evitar o acesso de crianças e instruções adicionais para rotulagem (p. ex., avisos como “possibilidade de causar sonolência”, “não consumir bebidas alcoólicas”). A não ser que instruídos de outra forma, os farmacêuticos colocam o nome do medicamento no rótulo, e alguns têm o nome impresso nos comprimidos ou nas cápsulas. Os farmacêuticos devem colocar o prazo de validade do medicamento no rótulo. A não ser que especificamente dispensado pelo prescritor ou pelo paciente, o farmacêutico deve alocar o medicamento em frascos especiais para evitar o acesso de crianças. Os farmacêuticos não devem repor medicamentos sem autorização do prescritor. Os prescritores podem renovar a autorização para entrega do fármaco por escrito no momento da prescrição original, diretamente por contato telefônico ou por meio eletrônico. Os elementos [15] a [17] são a assinatura do prescritor e outros dados de identificação como National Provider Identification (NPI), número na Drug Enforcement Agency (DEA) ou número da licença estadual (State License).

erros nA PrescriçÃo Infelizmente, é comum haver erros de prescrição. Diversos grupos fornecem informações online acerca de práticas criadas para reduzir ou para documentar esses erros, por exemplo Institute for Safe Medication Practices (ISMP; http://www.ismp. org/) e National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention Program (MERP; http://www.nccmerp.org/aboutNCCMERP.html). Todas as prescrições devem ser legíveis, inequívocas, datadas (e com hora em caso de prescrição hospitalar) e assinadas claramente para facilitar a comunicação entre prescritor, farmacêutico e enfermagem. Além disso, uma boa receita ou prescrição hospitalar deve conter informações suficientes para permitir ao farmacêutico ou enfermeiro descobrir possíveis erros antes que o medicamento seja dispensado ou administrado.

CAPÍTuLo 65

Prescrição racional e preenchimento da prescrição

1111

TABeLA 65-1 Abreviações e convenções usadas em receitas e fichas de prescrição (euA) Abreviação/convenção

explicação

Abreviação/convenção

explicação

–a

antes

PO

via oral

ac

antes das refeições

PR

via retal

agit

agitar

prn

quando necessário

Aq

água

q

a cada

Aq dest

água destilada

qam, om

a cada manhã

bid –c

duas vezes ao dia

qd (não usar)

a cada dia (escrever “diariamente”)

com

qh, q1h

a cada hora

cap

cápsula

q2h, q3h, etc.

2/2 h, 3/3 h, etc.

D5W, D5W

Glicose a 5% em água

qhs

todas as noites na hora de dormir

dil

dissolver, diluir

qid

quatro vezes ao dia

disp, dis

dispensar

qod (não usar)

em dias alternados

elix

elixir

qs

em quantidade suficiente

ext

extrato

rept, repet

pode ser repetido

g

gramas grão

Rx –s

tomar

gr gtt

gotas

SC, SQ

subcutâneo

h

hora

sid (veterinária)

1 vez ao dia

hs

na hora de dormir

Sig, S

rótulo

IA

intra-arterial

se necessário

IM

intramuscular

sos –s –s , ss

IV

intravenoso

stat

imediatamente

IVPB

IV piggyback

sup, supp

supositório

kg

quilograma

susp

suspensão

mcg, μg (não usar)

micrograma (sempre escrever “micrograma”)

tab

comprimido

mEq, meq

miliequivalente

tbsp, T (não usar)

colher de sopa (escrever sempre “15 mL”)

mg

miligrama

tid

3 vezes ao dia

no

número

Tr, tinct

tintura

non rep

não repetir

tsp (não usar)

colher de chá (escrever sempre “5 mL”)

OD

olho direito

U (não usar)

unidades (escrever sempre “unidades”)

OS, OL

olho esquerdo

vag

vaginal

OTC

venda livre (over-the-counter)

i, ii, iii, iv, etc

um, dois, três, quatro, etc.

OU p–

ambos os olhos

(não usar)

dracma (medida de volume de 3,7 mL)

após

(não usar)

onça (medida de volume de 29,6 mL)

pc

após as refeições

Alguns tipos de erros de prescrição são particularmente comuns, entre eles estão: omissão de informações necessárias, letra ilegível, levando a erros na dose ou no horário de administração, e prescrição de fármacos inapropriados para a situação específica.

omissão de informações Erros de omissão são comuns nas prescrições hospitalares e podem incluir instruções como “retomar os fármacos pré-operatórios”, o que pressupõe a existência de registro completo e preciso dos “fármacos pré-operatórios”; “manter a hidratação

sem

metade

IV atual”, na qual não há definição exata do tipo de solução a ser usada, em que volume e por quanto tempo; ou “manter as gotas oftálmicas”, o que omite fármaco, concentração e frequência de administração. Na ficha de prescrição, talvez não haja a suspensão de medicamento previamente prescrito quando se inicia um novo; pode também não haver as instruções de uso de formulação regular ou de ação longa e as instruções sobre a dosagem no caso de formulações de ação longa, ou pode haver a indicação do uso “quando necessário” (prn) sem estabelecer que condições justificam a necessidade.

1112

seÇÃo X

Tópicos especiais

escrita deficiente

PrescriçÃo eletrônicA

A escrita deficiente é tradicionalmente exemplificada pela prática de escrever com letra ilegível. Entretanto, há outros tipos e com frequência mais perigosos. Um dos mais importantes é a colocação da vírgula em casa decimal ambígua. Assim, “,1” é facilmente lido de forma equivocada como “1”, uma dose dez vezes maior. Esse erro é facilmente evitado com a colocação de um zero precedendo a casa decimal. Por outro lado, a colocação de um zero desnecessário após um ponto decimal aumenta o risco de sobredose, porque “1,0 mg” pode ser facilmente lido de modo errado como “10 mg”, ao contrário de “1 mg”. A barra inclinada (“/”) já foi usada como substituto para uma casa decimal. Isto não deve ser feito porque é muito fácil entender erroneamente como o numeral “1”. De forma semelhante, a abreviação “U” para unidades não deve ser usada, pois “10U” podem facilmente ser confundidas com “100”; por isso, a palavra “unidades” deve sempre ser escrita. As doses em microgramas também devem sempre ser escritas, pois a forma abreviada (µg) é facilmente confundida com “mg”, uma dose 1.000 vezes maior! Não se devem fazer prescrições especificando apenas as unidades a serem aplicadas e não a dose total necessária nos casos em que houver mais de uma possibilidade de concentração por unidade do fármaco. Por exemplo, é inaceitável a prescrição de “uma ampola de furosemida”, considerando que há ampolas com 20, 40 ou 100 mg do fármaco. A abreviação “od” deve ser usada apenas (ou não ser usada) para indicar “o olho direito”; essa abreviação já foi usada indicando “diariamente”, o que causou a administração inadequada do fármaco no olho. De forma semelhante, “q.d.” ou “qd” não devem ser utilizados, pois com frequência são entendidos como “qid”, resultando em quatro doses diárias em vez de uma. Acrônimos ou abreviações como AAS (ácido acetilsalicílico), “5-ASA” (ácido 5-aminossalicílico), “6MP” (6-mercaptopurina), entre outros, não devem ser usados; os nomes dos fármacos devem ser escritos por extenso. A escrita obscura pode ser letal quando há fármacos com nomes semelhantes, mas efeitos muito diferentes, como acetazolamida e acetoexamida ou metotrexato e metolazona. Nessas situações, os erros podem ser evitados anotando-se a indicação para o fármaco no corpo da prescrição, por exemplo, “acetazolamida, para glaucoma”.

As prescrições eletrônicas estão ganhando ímpeto nos Estados Unidos. O Congresso norte-americano aprovou legislação regulando essa iniciativa. A prescrição eletrônica representa uma forma de comunicação entre prescritor, intermediário, farmácia e plano de saúde. O plano de saúde pode fornecer informações sobre a aptidão do paciente para receber o fármaco, além de formulários, benefícios, custos e, algumas vezes, um histórico dos fármacos usados. O prescritor escolhe fármaco, dose, posologia, quantidade e instruções de uso, e a prescrição é transmitida à farmácia, onde os dados são preenchidos. O farmacêutico revisa a prescrição e, se estiver tudo certo, dispensa os medicamentos. O sistema eletrônico deve estar de acordo com a lei (Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA]) e deve haver um acordo de associação entre a farmácia e o plano de seguro envolvido. Os prescritores podem obter informações que os ajudem a decidir, como informações sobre as interações fármaco-doença e interações medicamentosas ou sobre os custos dos fármacos antes de prescrever, como parte dos dados fornecidos pelos planos de saúde. Com as prescrições digitadas não há risco de haver letra ilegível, mas a escolha a partir de listas de fármacos pode gerar novos erros. As renovações de prescrições podem ser processadas eletronicamente, sendo possível identificar uso impróprio ou abusivo. Teoricamente, o tempo para processamento da prescrição deveria ser reduzido, e os pacientes deveriam ter acesso aos fármacos assim que recebidos pela farmácia. A Drug Enforcement Administration iniciou tentativas de criar normas para a prescrição eletrônica de substâncias controladas. Atualmente, apenas profissionais registrados têm permissão para prescrever de forma eletrônica, e há necessidade de várias fontes independentes para a confirmação da identificação: senha individual, leitor de retina ou leitor de impressão digital. O objetivo é impedir que haja comércio ilegal de fármacos. As farmácias atualmente podem solicitar fármacos controlados via computador, utilizando um formulário específico, uma vez que estejam certificadas (Controlled Substances Ordering System).

Prescrições inapropriadas A prescrição de um fármaco inadequado é resultado de não reconhecimento de contraindicações impostas por outras doenças que o paciente seja portador, não obtenção de informações sobre outros fármacos que o paciente esteja utilizando (incluindo os de venda livre), ou não reconhecimento de incompatibilidades físico-químicas entre fármacos que possam reagir uns com outros. As contraindicações ao uso de fármacos em função de outras doenças ou de características farmacocinéticas foram listadas nas discussões dos fármacos existentes neste livro. A bula do fabricante em geral contém informação semelhante. Algumas das interações mais importantes estão listadas no Capítulo 66, assim como nas bulas dos fabricantes. As incompatibilidades físico-químicas são particularmente preocupantes quando se planeja administração parenteral. Por exemplo, algumas apresentações de insulina não devem ser misturadas. De forma semelhante, a administração simultânea de antiácidos ou de produtos com alto conteúdo de metais pode comprometer a absorção intestinal de muitos medicamentos, como das tetraciclinas. As bulas e o Handbook on Injectable Drugs (ver “Referências”) também são boas fontes para esse tipo de informação.

AdesÃo O termo adesão (compliance) refere-se ao grau de atendimento do paciente às instruções de tratamento. Há quatro tipos de não adesão que levam a erros na medicação e aumentos dos custos de saúde: 1. O paciente não consegue obter o fármaco. Alguns estudos sugerem que 33% dos pacientes não obtêm os medicamentos prescritos. Alguns deixam o hospital sem os fármacos prescritos, ao passo que outros deixam o hospital sem a retomada dos fármacos que utilizavam antes da internação. Outros ainda não podem pagar pelos medicamentos prescritos. 2. O paciente não toma o fármaco na forma prescrita. Exemplos incluem doses erradas, erros na frequência de administração, sequenciamento equivocado, erros na via ou na técnica de administração ou uso do fármaco com objetivo equivocado. Esses erros costumam resultar da falta de comunicação entre o paciente, o profissional que realizou a prescrição e o farmacêutico. 3. O paciente suspende o medicamento prematuramente. Isso pode ocorrer, por exemplo, se o paciente presume

CAPÍTuLo 65

erroneamente que o fármaco não é mais necessário porque o frasco está vazio ou por estar se sentindo melhor. 4. O paciente (ou outra pessoa) toma fármacos de forma inapropriada. Por exemplo, o paciente pode compartilhar o fármaco com outros por diversos motivos. Vários fatores estimulam a não adesão. Algumas doenças não produzem sintomas (p. ex., hipertensão); desse modo, os pacientes com essas doenças podem não ter sintomas para lembrá-los da necessidade de serem medicados. Os pacientes com condições dolorosas como a artrite podem continuamente trocar de fármacos na esperança de encontrarem algum que seja mais eficaz. As características do próprio tratamento podem limitar o grau de adesão; os pacientes que tomam o fármaco uma vez por dia têm probabilidade muito maior de aderirem ao tratamento do que aqueles que devem tomar 4 vezes ao dia. Diversos fatores ligados ao paciente influenciam a adesão. Os indivíduos que vivem sozinhos têm menor chance de adesão em comparação com os casados da mesma faixa etária. A embalagem também pode ser um obstáculo – os pacientes idosos com artrite têm dificuldade de abrir o frasco dos fármacos. As dificuldades de transporte, assim como diversas crenças pessoais ou culturais acerca do uso de medicamentos, também podem ser barreiras à adesão. Entre as estratégias utilizadas para aumentar a adesão ao tratamento estão melhora na comunicação entre pacientes e membros da equipe de profissionais de saúde; avaliação das condições sociais e econômicas de cada indivíduo (que, com frequência, se refletem em seu modo de vida); criação de uma rotina para a administração dos fármacos (p. ex., durante as refeições, caso o paciente tenha refeições regulares); provisão de sistemas para auxiliar a tomar os medicamentos (i.e., porta-remédios que separem as doses por dia da semana, ou alarmes que lembrem os pacientes dos horários dos fármacos); ou envio pelo correio de avisos de renovação pelo farmacêutico aos pacientes que façam uso crônico de fármacos. O paciente que tiver que suspender o uso em razão de algum problema relacionado ao fármaco deve ser instruído sobre como monitorar e perceber os efeitos do fármaco. A adesão pode ser aumentada pela incitação do comprometimento do paciente a participar de seu próprio tratamento.

fAtores legAis (euA) O governo norte-americano reconhece duas classes de fármacos: (1) os de venda livre (OTC, de over-the-counter) e (2) aqueles que requerem prescrição de um profissional licenciado (Rx Only*). Os fármacos de venda livre são aqueles que podem ser autoadministrados com segurança para tratamentos de quadros autolimitados e para os quais devem ser criados rótulos e instruções apropriados para a compreensão de leigos (ver Capítulo 63). Cinquenta por cento dos fármacos consumidos pelos norte-americanos são classificados como de venda livre. Médicos, dentistas, podólogos e veterinários – e, em alguns estados, farmacêuticos especializados, enfermeiros, agentes de saúde** e optometristas – estão autorizados a prescrever *N. de T. Expressão que significa “venda apenas com receita”. **N. de T. No original, “physician’s assistant”, que, por definição, é um profissional de saúde autorizado pelo estado a praticar medicina como parte de uma equipe de saúde que contenha médicos. A figura que mais se aproxima dessa definição na realidade brasileira é o agente de saúde, ainda que os conceitos na prática pareçam distintos. A tradução literal seria “auxiliar do médico”.

Prescrição racional e preenchimento da prescrição

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fármacos perigosos (aqueles que recebem o rótulo federal “Rx Only”) com base em seu treinamento para diagnóstico e tratamento (ver Quadro “Quem pode prescrever?”). Os farmacêuticos estão autorizados a dispensar as prescrições de acordo com as diretivas do prescritor, desde que o fármaco prescrito seja apropriado e racional para o quadro do paciente. Os enfermeiros estão autorizados a administrar fármacos a pacientes de acordo com as ordens do prescritor. Em razão da multiplicidade de financiadores privados (seguros de saúde) e das reivindicações do Medicare e do Medicaid, o conceito de processamento eletrônico de prescrições (“prescrição eletrônica”) tornou-se urgente. (Para mais informações sobre o assunto, consulte http://www.cms.gov/Medicare/ E-Health/Eprescribing/.) Para padronizar a transmissão e a cobrança da prescrição eletrônica, o Centers for Medicare and Medicaid (CMS) publicou normas com efeito a partir de 2008, exigindo que todos os provedores de saúde nos Estados Unidos obtivessem um número nacional de identificação (NPI, de national provider identification). Esse número, que contém 10 dígitos, é fornecido pelo National Plan and Provider Enumeration System (NPPES) em https://NPPES.cms.hhs.gov. O objetivo do NPI é identificar todas as transações no sistema de saúde (e os custos associados) relacionadas com cada praticante por meio de um único número. Além de um número de identificação único para cada profissional de saúde, alguns estados exigem que as prescrições de substâncias controladas sejam impressas em formulários de prescriçao de segurança invioláveis. O objetivo dessa legislação é prevenir falsificações e tornar mais rígido o controle dos impressos para prescrição. Em 2008, o conceito de prescrição “segura” foi estendido pelo governo federal a todas as prescrições feitas para pacientes do sistema Medicaid. Para que o farmacêutico seja remunerado por seu serviço, todas as prescrições para pacientes desse sistema devem ser feitas em formulário seguro. Em compensação, eliminou-se a necessidade de prescrição em três vias, tendo sido substituída pelo sistema de transmissão eletrônica on line por meio do qual as prescrições definidas como Grupo II e Grupo III são transmitidas a uma companhia que atua como depositária dessas transações. Na Califórnia, o programa é denominado CURES (Controlled Substances Utilization Review and Evaluation System). Outras informações sobre o CURES podem ser obtidas em http://oag.ca.gov/cures-pdmp. Nos Estados Unidos, os fármacos com exigência de prescrição são controlados pela FDA, conforme descrito no Capítulo 1. A declaração federal no rótulo*** e a bula contida na embalagem, fazem parte das exigências feitas a todos os fármacos vendidos sob prescrição. A bula é o folheto oficial contendo indicações, contraindicações, avisos e posologia do fármaco. O autor da prescrição, ao preencher e assinar uma receita controla quem pode obter fármacos cujo acesso dependa de prescrição. O farmacêutico pode vender esses fármacos, mas eles só podem ser dispensados de acordo com o pedido de um prescritor qualificado. Assim, o termo prescrição, na realidade, descreve três situações: a prescrição descrita no prontuário do paciente, a ordem por escrito consultada pelo farmacêutico ao dispensar os fármacos e o próprio frasco do fármaco com um rótulo afixado. ***N. de T. No original, “federal legend statement”, declaração que deve obrigatoriamente constar nos rótulos de fármacos cuja venda dependa de prescrição. A declaração obrigatória é “Federal law prohibits dispensing without prescription” (a lei federal proíbe a dispensação sem prescrição).

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seÇÃo X

Tópicos especiais

Quem pode prescrever? O direito de prescrever tradicionalmente tem sido de médicos, odontologistas, médicos podólogos ou veterinários. Atualmente, esse direito inclui – em diversos estados e em graus variados – farmacêuticos, enfermeiros, enfermeiros obstétricos, agentes de saúde e optometristas (ver adiante). No futuro, fisioterapeutas talvez sejam licenciados para prescrever medicamentos relevantes à sua prática. O desenvolvimento de grandes organizações de profissionais de saúde fortaleceu muito essa expansão dos direitos de prescrição por oferecer a esses órgãos extremamente poderosos economicamente um meio de reduzir suas despesas. As principais organizações que controlam o privilégio de prescrever nos Estados Unidos são os conselhos de estado, sob o poder a eles delegado pelos legisladores estaduais. Muitos desses conselhos estaduais tentaram de alguma forma reservar a responsabilidade primária da prescrição aos médicos, requisitando que as categorias auxiliares trabalhassem com ou sob a supervisão de médicos de acordo com protocolos específicos. Na Califórnia, esse protocolo deve incluir descrição do treinamento necessário, supervisão do prescritor e exigências documentais sobre a organização com especificações sobre as indicações para encaminhamento, os limites na lista de fármacos

Enquanto o governo federal controla os fármacos e sua rotulagem e distribuição, os estados controlam quem tem autorização para prescrever por meio do conselho de licenciamento, por exemplo, o Board of Medical Examiners. Os prescritores devem passar por exames, pagar taxas e – em alguns estados e para algumas profissões – satisfazer outras exigências, como participação em atividades de educação continuada. Se essas exigências forem satisfeitas, o candidato obterá a licença para prescrever os fármacos vendidos apenas com receita. O governo federal e os estados impõem restrições específicas a alguns fármacos em função do potencial para uso abusivo (Tabela 65-2). Entre esses fármacos estão opioides, alucinógenos, estimulantes, depressores e esteroides anabolizantes. Para a prescrição desses fármacos há necessidade de cumprir exigências específicas. O Controlled Drug Act requer que prescritores e dispensadores sejam registrados na DEA, paguem uma taxa, recebam um número de registro e mantenham registros de todos os fármacos controlados prescritos ou dispensados. Cada vez que um fármaco com controle especial é prescrito, um número válido para o DEA deve aparecer no local próprio da prescrição. A dispensação de substâncias com alto potencial de uso abusivo (Grupo II) não pode ser refeita sem uma nova prescrição. Contudo, podem ser feitas diversas prescrições para o mesmo medicamento com instruções para que não seja dispensado antes de uma

que podem ser prescritos (ou seja, um formulário) e o método de avaliação pelo médico supervisor. O protocolo deve ser publicado e é periodicamente atualizado. As seguintes normas regulam a prescrição por não médicos nos diversos estados no momento da produção desta obra: Em quase todos os estados, enfermeiros praticantes (NPs, de nurse practioners) e médicos auxiliares (PAs, de physician assistants) podem prescrever com ou sem supervisão, dependendo do estado. De modo semelhante, optometristas podem prescrever determinados medicamentos com indicação oftalmológica. Os farmacêuticos podem iniciar prescrições em três estados: Montana, Novo México e Carolina do Norte. Eles podem trabalhar com médicos em programas de colaboração para acompanhamento de farmacoterapia (CDTM, collaborative drug therapy management) em 47 estados – todos, exceto Nova York, Maine, Oklahoma e Alabama. Os farmacêuticos podem prescrever substâncias controladas sob supervisão médica em Califórnia, Massachusetts, Montana, Novo México, Carolina do Norte, Dakota do Norte e Washington. No Novo México, psicólogos clínicos com formação avançada estão autorizados a prescrever.

determinada data e pelo prazo máximo de 90 dias. As prescrições para fármacos dos Grupos III, IV e V podem ser renovadas, mas até o máximo de cinco vezes, e sob nenhuma circunstância é possível haver renovação após seis meses contados a partir da data da prescrição. Os fármacos do Grupo II não podem ser prescritos por telefone, e em alguns estados exige-se prescrição em formulário à prova de falsificações para reduzir a chance de comércio ilegal. Essas leis restritivas da prescrição visam limitar a quantidade de fármacos de uso abusivo disponíveis ao público consumidor. Infelizmente, a inconveniência causada por essas leis – e o temor injustificado de alguns médicos quanto ao risco de causar tolerância e dependência em seus pacientes – continua a prejudicar o tratamento adequado em casos de doença terminal. Esse fato tem sido observado com mais frequência em crianças e idosos com câncer. Não há justificativa para não proporcionar tratamento adequado de dor aos pacientes terminais; a dependência não apenas é irrelevante nesses casos como também é incomum em pacientes que estejam sendo tratados para dor (ver Capítulo 31). Em alguns estados, reconheceu-se a subutilização de fármacos para o tratamento de dor associada a quadros terminais. Na Califórnia, por exemplo, há uma lei para “condução do paciente com dor intratável” que reduziu as exigências para renovação de prescrição de opioides. Sob a proteção dessa lei, com a cópia de uma receita (p. ex., por fax) de um prescritor habilitado,

TABeLA 65-2 Classificação das substâncias controladas (para exemplos, ver no verso da capa) Grupo

Potencial para uso abusivo

outros comentários

I

Alto

Proibido o uso medicinal; não há segurança para ser usado como medicamento

II

Alto

Uso medicinal permitido. O uso abusivo pode levar à dependência física ou psicológica

III

Inferior a I ou II

Uso medicinal permitido. Potencial baixo ou moderado de dependência física e potencial elevado de dependência psicológica

IV

Inferior a III

Uso medicinal permitido. Potencial limitado de dependência

V

Inferior a IV

Uso medicinal permitido. Possibilidade limitada de dependência

CAPÍTuLo 65

Prescrição racional e preenchimento da prescrição

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o farmacêutico pode aviar a prescrição de uma substância do Grupo II para um paciente que viva em casa de repouso ou sob os cuidados de enfermeiros licenciados, ou no caso de a expectativa de vida do paciente ser menor do que seis meses, e desde que o prescritor confirme a prescrição (por fax); a palavra “exceção” com o número de código regular é escrita em um formulário próprio, possibilitando assim fácil acesso para os doentes terminais.

fármaco, suas indicações, efeitos adversos, forma adequada de estocagem, forma de administração, o que fazer quando se esquece uma dose e a possível necessidade de tratamento contínuo.

uso de fármacos com e sem indicação formal

A prescrição usando nomes genéricos proporciona flexibilidade ao farmacêutico para selecionar o produto de acordo com a receita e com a capacidade econômica do paciente quando há competição no mercado. Por exemplo, o produto com o nome comercial de Valium é um sedativo popular produzido pela Hoffmann-LaRoche. O nome genérico (público, não comercial) da substância química adotado pelo United States Adopted Names (USAN) e aprovado pela FDA é diazepam. Todos os produtos contendo o fármaco diazepam nos Estados Unidos reúnem os padrões farmacêuticos expressos na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP, de United States Pharmacopeia). Contudo, há vários fabricantes e os preços variam muito. Para os fármacos de uso comum, a diferença de preço entre produtos de marca e produtos genéricos varia entre menos de duas vezes até mais de 100 vezes. Na maioria dos estados e dos hospitais, os farmacêuticos têm a opção de suprimento com fármacos genéricos equivalentes, mesmo quando o nome comercial tenha sido especificamente mencionado na prescrição. Se o prescritor desejar um produto de marca específico, terá que escrever “dispensar conforme descrito” ou qualquer outra frase com significado equivalente. Alguns programas de saúde subsidiados pelo governo e muitas seguradoras de saúde exigem que os farmacêuticos dispensem o produto genérico de menor custo disponível no estoque (substituição por genérico). Entretanto, os princípios que regem a escolha de produtos por farmacêuticos não permitem substituir um agente terapêutico por outro (substituição terapêutica); ou seja, a dispensação de triclorometiazida em vez de hidroclorotiazida não seria permitida sem a autorização do prescritor, mesmo esses dois diuréticos sendo considerados equivalentes do ponto de vista farmacodinâmico. Os farmacêuticos em organizações de saúde podem seguir políticas diferentes; ver adiante. Não se pode pressupor que todos os produtos genéricos sejam tão satisfatórios quanto os produtos de marca, embora sejam raros os exemplos de genéricos insatisfatórios. A biodisponibilidade – a absorção efetiva do produto farmacológico – varia entre os produtores e algumas vezes entre lotes diferentes de um produto do mesmo fabricante. Apesar das evidências, muitos profissionais evitam prescrever genéricos, o que aumenta os gastos em saúde. Para um número muito restrito de fármacos, que em geral têm baixo índice terapêutico, baixa solubilidade ou grande proporção de ingredientes inertes em relação ao fármaco ativo, o produto de um fabricante específico talvez produza resultados mais consistentes. No caso de doenças potencialmente letais, as vantagens da substituição por genéricos podem ser superadas pela urgência clínica e, assim, a prescrição deve ser seguida conforme escrito. Em um esforço para codificar informações sobre bioequivalência, a FDA publica o Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations***, com suplementos mensais, comumente denominado “Orange Book” (“Livro Laranja”). O livro contém listas de produtos de diversas fontes em uma

Nos EUA, a FDA aprova cada medicamento para ser usado apenas para as indicações específicas propostas e comprovadas pelo fabricante em sua New Drug Application* (ver Capítulo 1). Essas indicações aprovadas (labeled) estão inclusas na bula que acompanha o fármaco. Por diversas razões, essas indicações formais podem não incluir todas as situações nas quais o fármaco pode ser útil. Assim, um médico pode prescrever um agente para algum quadro clínico sem indicação oficial (off-label), muitas vezes com base em evidências científicas adequadas ou mesmo convincentes. As leis federais que regem as normas da FDA e a utilização de fármacos não fazem restrições a esse tipo de uso.** Mesmo quando o paciente sofre alguma lesão causada pelo fármaco, sua prescrição para uso em quadro sem indicação formal não é considerada, em si, “imperícia”. Entretanto, os tribunais podem cogitar que a bula seja uma lista completa das indicações para as quais o fármaco é considerado seguro, a não ser que o médico possa demonstrar por meio do testemunho idôneo de especialistas que, para outras indicações, o fármaco em questão também é seguro.

Vigilância da segurança dos fármacos As agências reguladoras governamentais são responsáveis pela monitoração da segurança dos fármacos. Nos Estados Unidos, o programa Med Watch, mantido pela FDA, coleta dados sobre segurança e efeitos adversos de fármacos (ADE, de adverse drug effects) por meio de relatos obrigatórios dos fabricantes, voluntários e pelos profissionais de saúde. Os profissionais de saúde podem relatar qualquer suspeita de efeito adverso de fármaco (ou dispositivo utilizado em medicina) utilizando um formulário simples obtido em http://www.fda.gov/medwatch/index.html. Espera-se que a FDA utilize esses dados para definir uma taxa de efeitos adversos. Não está claro se a FDA possui recursos suficientes para cumprir essa tarefa, mas a instituição tem poder para determinar novas ações reguladoras se julgar necessário. Há um programa semelhante para vacinas com o objetivo de monitorar sua segurança. A página na internet da FDA pode ser encontrada em http://www.fda.gov/default.htm. A FDA também aumentou suas exigências para rotulagem de fármacos que impliquem riscos específicos. Os dispensadores são instados a distribuir “Guias de Medicamentos” aos pacientes ao dispensar esse tipo de medicamento. Esses guias são produzidos pelos fabricantes. Além disso, os farmacêuticos com frequência distribuem material educativo aos pacientes, descrevendo o *N. de T. Requerimento formal para licença de produção e venda de novo fármaco com indicações específicas que devem ser comprovadas. **Uma vez que um produto tenha sido aprovado para venda, o médico poderá prescrevê-lo para suas indicações ou em esquemas de tratamento ou para populações de pacientes que não estejam incluídas na classificação aprovada. Esses usos ‘não aprovados’ ou, mais precisamente, ‘não rotulados’ podem ser adequados e justificados em determinadas circunstâncias e podem, de fato, refletir abordagens terapêuticas medicamentosas extensivamente descritas na literatura médica.” – FDA Drug Bull 1982;12:4.

fAtores socioeconômicos Prescrição de genéricos

***N. de T. Medicamentos aprovados com avaliações sobre equivalência terapêutica.

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seÇÃo X

Tópicos especiais

de duas categorias: os produtos com código iniciado pela letra “A” são considerados bioequivalentes a uma formulação usada como padrão de referência e a todas as demais versões do produto que tenham o mesmo código “A”. Os produtos não considerados bioequivalentes são codificados como “B”. Dos cerca de 8 mil produtos listados, 90% estão codificados como “A”. O código é complementado com letras e numerais que indicam a via de administração aprovada e outras variáveis. A escolha obrigatória do produto em função do custo é uma prática comum nos Estados Unidos, porque os financiadores (companhias de seguro, organizações de saúde, etc.) impõem normas para economia de recursos. Fora dessas organizações, o prescritor algumas vezes pode ignorar esses controles com a mensagem “dispensar conforme escrito” em prescrição de produto de marca. Entretanto, nesses casos, o paciente talvez tenha que arcar com a diferença no valor entre o produto dispensado e o de menor custo. Dentro da maioria das organizações de saúde, os formulários de controle são criados de modo a forçar a escolha de fármacos de menor custo sempre que disponíveis. Nos ambientes de organizações de atenção à saúde, o prescritor com frequência opta por um grupo de fármacos e não por um fármaco específico, e o farmacêutico dispensa um fármaco desse grupo. Por exemplo, se um prescritor dentro de uma dessas organizações decide que um paciente necessita de um diurético tiazídico, o farmacêutico automaticamente dispensa o único diurético tiazídico existente no

formulário da organização. Conforme assinalado anteriormente, a escolha de fármacos para os formulários das organizações podem mudar de tempos em tempos, dependendo da negociação de preço e descontos obtidos de diferentes laboratórios.

outros fatores de custo As farmácias privadas estabelecem seus preços com base no custo de cada fármaco mais uma taxa por seus serviços profissionais. Todas as vezes que uma prescrição é dispensada, cobra-se uma taxa. O prescritor controla a frequência de renovação das prescrições autorizando-as e especificando a quantidade a ser dispensada. Entretanto, para fármacos usados no tratamento de doenças crônicas, a quantidade coberta pelo seguro de saúde pode ser limitada à quantidade utilizada em um mês ou 30 dias. Assim, o prescritor pode ajudar seu paciente a economizar prescrevendo quantidades padronizadas (de modo que os fármacos não tenham que ser embalados novamente) e, nos casos de tratamento crônico, prescrevendo a maior quantidade possível em função de segurança, custo e cobertura do plano de saúde. A prescrição ideal para economizar custos, com frequência, envolve a comunicação entre prescritor e farmacêutico. Considerando o aumento crescente nos preços de fármacos nos Estados Unidos, os custos com prescrições aumentaram drasticamente nas últimas três décadas; entre 1999 e 2009, o número de prescrições vendidas aumentou 39%, ao passo que a população aumentou 9% (ver Quadro “O custo das prescrições”).

o custo das prescrições O custo das prescrições aumentou exponencialmente nas últimas décadas. O preço médio de cada prescrição nos Estados Unidos em 2004 era de 55 dólares. Em 2006, essa média tinha aumentado para 75 dólares. No Medicaid Sector da Califórnia, o custo médio foi de 80 dólares, sendo que, com produtos genéricos, a média foi de 40 dólares por prescrição, ficando acima de 140 dólares com nomes de marca. O aumento foi ocasionado por novas tecnologias, custos com marketing e expectativas de acionistas. A indústria farmacêutica normalmente lucra 10 a 15% por ano, ao passo que no varejo o lucro é de 3%. O custo para o paciente de muitos fármacos novos, como as estatinas, excede 1.000 dólares por ano. O custo de alguns anticorpos terapêuticos (p. ex., MABs) está acima de 10.000 dólares por ano. Os custos farmacêuticos tendem a ser os mais prejudiciais ao paciente considerando que outros serviços são cobertos pelos seguros de saúde, ao contrário das prescrições, embora essa realidade pareça estar mudando. Em razão de pressões públicas e políticas motivadas pelo problema, o Congresso dos Estados Unidos aprovou em 2003 o Medicare Modernization Act criando o plano Medicare Part D. Esse plano de prescrição voluntário permite o pagamento parcial por seguradoras de saúde privadas de algumas prescrições para pacientes qualificados para o Medicare. Infelizmente, a complexidade da legislação e os planos dela resultantes, muito confusos, com falhas de cobertura, limitações na quantidade e nas formulações disponíveis, assim como o tratamento economicamente favorável dado à indústria farmacêutica, impediram que o novo plano resolvesse o problema do alto custo dos fármacos. Os custos elevados com fármacos levaram financiadores e consumidores a buscar alternativas. Como a maioria dos go-

vernos, por exemplo, o Canadá, foi mais eficiente no controle dos preços dos fármacos, o mesmo fármaco costuma ter custo menor nos outros países em comparação com os Estados Unidos. Esse fato levou muitos cidadãos norte-americanos a tentar adquirir os fármacos em diversos países, para “uso pessoal”, em quantidades suficientes para três meses de consumo – com economia substancial chegando a 50%. Contudo, nem sempre se pode ter certeza se esses fármacos são exatamente o que seus fabricantes apregoam, ou que serão entregues no prazo adequado, ou, ainda, que haja uma relação entre médico-farmacêutico-paciente, com as salvaguardas que esse tipo de relação oferece. Sem o desenvolvimento de um programa real de acesso universal para a saúde, o custo dos fármacos nos Estados Unidos continuará dependendo do poder de negociação (ou de sua falta) de seguradoras, consórcios de hospitais, Health Maintenance Organization (HMO), pequenas farmácias do varejo, entre outros, e será determinado fundamentalmente pela política econômica dos grandes laboratórios farmacêuticos. Na maioria das companhias, essas políticas favorecem a compensação de executivos e a distribuição de dividendos aos acionistas em detrimento dos interesses dos consumidores ou dos trabalhadores. Até o momento, apenas o sistema da U.S. Veterans Administration, a maior HMO, e algumas grandes redes de farmácias provaram-se suficientemente fortes para controlar os custos por meio de compras maciças de fármacos e negociações sérias de preços com os fabricantes. Até que uma nova legislação confira a outras organizações o mesmo poder de negociação, ou até que as políticas de preços promovam maior equidade, não se pode esperar qualquer solução para o problema dos custos dos fármacos.

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C A P Í T U L O

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Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos John R. Horn, PharmD, FCCP

Um dos fatores que podem alterar a resposta aos fármacos é a administração concomitante de outros fármacos. Há vários mecanismos por meio dos quais os fármacos interagem, contudo, em sua maioria, esses mecanismos podem ser classificados em farmacocinéticos (absorção, distribuição, metabolismo, excreção), farmacodinâmicos (efeitos aditivos, sinérgicos ou antagônicos) ou interações combinadas. Os princípios gerais da farmacocinética foram discutidos nos Capítulos 3 e 4, e os princípios gerais da farmacodinâmica, no Capítulo 2. Medicamentos fitoterápicos (“ervas medicinais”) podem interagir uns com os outros ou com fármacos convencionais.

Infelizmente, os fitoterápicos são muito menos estudados do que os outros fármacos e, assim, há poucas informações sobre suas interações. As interações farmacodinâmicas dos fitoterápicos foram descritas no Capítulo 64. As interações farmacocinéticas já documentadas (p. ex., erva-de-são-joão) estão listadas na Tabela 66-1. O conhecimento acerca do mecanismo por meio do qual ocorre uma interação medicamentosa geralmente é útil clinicamente, uma vez que pode influenciar a forma e o método para evitar a interação. Algumas interações medicamentosas importantes ocorrem como resultado de dois ou mais mecanismos.

TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

álcool

O alcoolismo crônico resulta em indução enzimática. A intoxicação alcoólica aguda tende a inibir o metabolismo dos fármacos (seja o indivíduo alcoolista ou não). A disfunção hepática grave induzida por álcool pode inibir a capacidade de metabolização de fármacos. Reação tipo dissulfiram na presença de determinados fármacos. Depressão aditiva do sistema nervoso central com outros depressores do sistema nervoso central

interações clinicamente comprovadas Acitretina: [P] Aumento na conversão de acitretina em etretinato (teratogênico) Anticoagulantes orais: [NE] Aumento do efeito hipoprotrombinêmico com introxicação alcoólica aguda Depressores do sistema nervoso central: [AP] Depressão do sistema nervoso central aditiva ou sinergística insulina: [NE] A ingestão aguda de álcool pode aumentar o efeito hipoglicemiante da insulina (especialmente nos pacientes em jejum) Paracetamol: [NE] Aumento na formação de metabólitos hepatotóxicos do paracetamol (em alcoolistas crônicos) Fármacos que podem produzir reação tipo dissulfiram: Cefalosporinas: [NP] Reações tipo dissulfiram são observadas com cefamandol, cefoperazona, cefotetana e moxalactam Dissulfiram: [AP] Inibição da aldeído-desidrogenase Hidrato de cloral: [NP] Mecanismo não estabelecido Metronidazol: [NP] Mecanismo não estabelecido sulfonilureias: [NE] A clorpropamida provavelmente produz uma reação tipo dissulfiram; a ingestão aguda de álcool pode aumentar o efeito hipoglicemiante (especialmente em pacientes em jejum)

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos

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TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

Alopurinol

Inibição de enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos. O febuxostate (outro fármaco usado na gota) também inibe o metabolismo da azatioprina e da mercaptopurina

Antiácidos

Os antiácidos podem adsorver fármacos no trato gastrintestinal, reduzindo, assim, sua absorção. Os antiácidos tendem a acelerar o esvaziamento gástrico, o que acelera a passagem dos fármacos até o sítio de absorção do intestino. Alguns antiácidos (p. ex., hidróxido de alumínio) alcalinizam a urina e alteram a excreção de fármacos sensíveis ao pH urinário

interações clinicamente comprovadas Anticoagulante oral: [NP] Aumento do efeito hipoprotrombinêmico Azatioprina: [P] Redução da desintoxicação da azatioprina resultando em aumento de sua toxicidade Mercaptopurina: [P] Redução do metabolismo da mercaptopurina resultando em aumento de sua toxicidade Atazanavir: [P] Redução da absorção de atazanavir (requer ácido para absorção) Cetoconazol: [P] Redução da absorção gastrintestinal do cetoconazol em razão do aumento no pH (cetoconazol requer ácido para dissolução) Dasatinibe: [P] Redução da absorção de dasatinibe Digoxina: [NP] Redução da absorção gastrintestinal da digoxina Ferro: [P] Redução da absorção gastrintestinal do ferro com antiácidos contendo cálcio indinavir: [P] Redução da absorção do indinavir (requer ácido para absorção) itraconazol: [P] Redução da absorção gastrintestinal do itraconazol causada por aumento do pH (itraconazol requer ácido para dissolução) Poliestirenossulfonato de sódio: [NE] Liga-se a cátions antiácidos no intestino, resultando em alcalose metabólica Quinolonas: [AP] Redução da absorção gastrintestinal de ciprofloxacino, norfloxacino e enoxacino (e provavelmente outras quinolonas) rosuvastatina: [P] Redução da absorção de rosuvastatina salicilatos: [P] Aumento da depuração renal dos salicilatos causado por aumento do pH urinário; ocorre apenas com doses muito altas de salicilatos Tetraciclinas: [AP] Redução da absorção gastrintestinal das tetraciclinas Tiroxina: [NP] Redução da absorção gastrintestinal da tiroxina

Anticoagulantes orais

Indução da eliminação de varfarina, apixabana, dabigatrana e rivoroxabana. Suscetível à inibição do metabolismo mediado pela CYP2C9 (varfarina), CYP3A4 (apixabana, rivaroxabana) e glicoproteína P (apixabana, dabigatrana, rivaroxabana). Alto grau de ligação da varfarina às proteínas plasmáticas. Anticoagulação alterada por fármacos que afetem a síntese ou o catabolismo de fatores da coagulação

Fármacos que podem aumentar o efeito anticoagulante: Amiodarona: [P] Inibição do metabolismo do anticoagulante Anti-inflamatórios não esteroides: [P] Inibição da função plaquetária, erosão gástrica; alguns agentes aumentam a resposta hipoprotrombinêmica (improvável com diclofenaco, ibuprofeno ou naproxeno) Cetoconazol: [P] Redução da eliminação de apixabana, dabigatrana, rivaroxabana Cimetidina: [AP] Redução do metabolismo da varfarina Clofibrato: [P] Mecanismo não estabelecido Clopidogrel: [NP] Redução do metabolismo da varfarina e inibição da função plaquetária Cloranfenicol: [NE] Redução do metabolismo do dicumarol (provavelmente também da varfarina) Danazol: [NE] Comprometimento da síntese dos fatores da coagulação? Dextrotiroxina: [P] Aumento do catabolismo dos fatores da coagulação? Dissulfiram: [P] Redução do metabolismo da varfarina efavirenz: [NP] Redução do metabolismo da varfarina eritromicina: [NP] Provavelmente inibe o metabolismo do anticoagulante esteroides anabolizantes: [P] Alteração na disposição do fator de coagulação? Fluconazol: [P] Redução do metabolismo da varfarina Fluoxetina: [P] Redução do metabolismo da varfarina Genfibrozila: [NE] Mecanismo não estabelecido Hormônios tireoidianos: [P] Aumento do catabolismo dos fatores da coagulação Lovastatina: [NP] Redução do metabolismo da varfarina Metronidazol: [P] Redução do metabolismo da varfarina Miconazol: [NE] Redução do metabolismo da varfarina

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

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seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

Anticoagulantes orais (cont.)

interações clinicamente comprovadas Paracetamol: [NE] Comprometimento da síntese de fatores da coagulação Propafenona: [NE] Provavelmente reduz o metabolismo dos anticoagulantes Quinidina: [NP] Efeito hipoprotrombinêmico aditivo ritonavir: [P] Redução da eliminação de apixabana, dabigatrana, rivaroxabana salicilatos: [AP] Inibição das plaquetas com ácido acetilsalicílico, mas não com outros salicilatos; [P] doses maiores têm efeito hipoprotrombinêmico sinvastatina: [NP] Redução do metabolismo da varfarina sulfametoxazol-trimetoprima: [P] Inibição do metabolismo da varfarina sulfimpirazona: [NE] Inibição do metabolismo da varfarina sulfonamidas: [NE] Inibição do metabolismo da varfarina Verapamil: [P] Redução da eliminação de apixabana, dabigatrana e rivaroxabana Voriconazol: [NP] Redução do metabolismo da varfarina Ver também Álcool; Alopurinol Fármacos que podem reduzir o efeito anticoagulante: Aminoglutetimida: [P] Aumento do metabolismo do anticoagulante Barbitúricos: [P] Aumento do metabolismo do anticoagulante Bosentana: [P] Aumento do metabolismo do anticoagulante Carbamazepina: [P] Aumento da eliminação do anticoagulante Colestiramina: [P] Redução na absorção de anticoagulante erva-de-são-joão: [NE] Aumento da eliminação do anticoagulante Fenitoína: [NE] Aumento do metabolismo do anticoagulante; o efeito anticoagulante pode aumentar transitoriamente no início do tratamento com fenitoína em razão de deslocamento da ligação proteica da varfarina Glutetimida: [P] Aumento do metabolismo do anticoagulante Nafcilina: [NE] Aumento do metabolismo do anticoagulante Primidona: [P] Aumento do metabolismo do anticoagulante rifabutina: [P] Aumento da eliminação do anticoagulante rifampicina: [P] Aumento da eliminação do anticoagulante Efeitos dos anticoagulantes sobre outros fármacos: Fenitoína: [P] O dicumarol inibe o metabolismo da fenitoína Hipoglicemiantes orais: [P] O dicumarol inibe o metabolismo da fenitoína

Antidepressivos tricíclicos e heterocíclicos

Inibição da captação de aminas no neurônio adrenérgico pós-ganglionar. Efeitos antimuscarínicos podem ser aditivos aos de outros fármacos antimuscarínicos. Indução do metabolismo. Suscetíveis à inibição do metabolismo via CYP2D6, CYP3A4 e outras enzimas do complexo CYP450

Amiodarona: [P] Redução do metabolismo de antidepressivos Barbitúricos: [P] Aumento do metabolismo de antidepressivos Bupropiona: [NE] Redução do metabolismo de antidepressivos Carbamazepina: [NE] Aumento do metabolismo de antidepressivos Cimetidina: [P] Redução do metabolismo de antidepressivos Clonidina: [P] Redução do efeito anti-hipertensivo da clonidina Guanadrel: [P] Redução da captação do guanadrel nos locais de ação Guanetidina: [P] Redução da captação de guanetidina para os locais de ação Haloperidol: [P] Redução do metabolismo de antidepressivos inibidores da monoaminoxidase (iMAo): [NP] Alguns casos de excitação, hiperpirexia, mania e convulsões, especialmente com antidepressivos serotonérgicos, tais como clomipramina e imipramina, mas muitos pacientes foram tratados com a associação sem efeitos danosos

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos

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TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

interações clinicamente comprovadas inibidores seletivos da recaptação de serotonina (isrs): [P] A fluoxetina e a paroxetina inibem a CYP2D6 e reduzem o metabolismo dos antidepressivos metabolizados por esta enzima (p. ex., desipramina). Citalopram, sertralina e fluvoxamina são inibidores fracos da CYP2D6, mas a fluvoxamina inibe a CYP1A2 e a CYP3A4 e, portanto, pode inibir o metabolismo dos antidepressivos metabolizados por essas enzimas

Antidepressivos tricíclicos e heterocíclicos (cont.)

Quinidina: [NP] Redução do metabolismo de antidepressivos rifampicina: [P] Aumento do metabolismo de antidepressivos simpatomiméticos: [P] Aumento da resposta pressórica a norepinefrina, epinefrina e fenilefrina Terbinafina: [P] Redução do metabolismo de antidepressivos Antifúngicos azóis

Inibição da CYP3A4 (itraconazol = cetoconazol > posaconazol > voriconazol > fluconazol). Inibição da CYP2C9 (fluconazol, voriconazol). Suscetíveis a indutores enzimáticos (itraconazol, cetoconazol, voriconazol). Absorção gastrintestinal pH-dependente (itraconazol, cetoconazol, posaconazol). Inibição da glicoproteína P (itraconazol, cetoconazol, posaconazol)

Alcaloides do esporão de centeio (ergot): [P] Redução do metabolismo dos alcaloides do esporão de centeio Analgésicos opioides: [P] Redução da eliminação de alfentanila, fentanila, metadona, oxicodona, sufentanila Antagonistas do receptor H2: [NE] Redução da absorção de itraconazol, cetoconazol e posaconazol Antivirais: [P] Redução do metabolismo de amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir Barbitúricos: [P] Aumento do metabolismo de itraconazol, cetoconazol e voriconazol Benzodiazepínicos: [P] Redução do metabolismo de alprazolam, midazolam, triazolam Bloqueadores dos canais de cálcio: [P] Redução do metabolismo do bloqueador dos canais de cálcio Carbamazepina: [P] Redução do metabolismo da carbamazepina. Possível aumento do metabolismo de antifúngicos azóis Ciclosporina: [P] Redução da eliminação da ciclosporina Cisaprida: [NP] Redução do metabolismo da cisaprida; possibilidade de arritmias ventriculares Colchicina: [P] Redução do metabolismo e do transporte de colchicina Digoxina: [NE] Aumento da concentração plasmática de digoxina com itraconazol, posaconazol e cetoconazol Fenitoína: [P] Redução do metabolismo da fenitoína com fluconazol e provavelmente com voriconazol inibidores da bomba de prótons: [P] Redução da absorção de itraconazol, cetoconazol e posaconazol inibidores da fosfodiesterase [P] Redução do metabolismo do inibidor da fosfodiesterase inibidores da HMG-CoA-redutase: [AP] Redução do metabolismo de lovastatina, sinvastatina e, em menor extensão, atorvastatina Pimozida: [NE] Redução do metabolismo da pimozida Quinidina: [P] Redução do metabolismo da quinidina rifabutina: [P] Redução do metabolismo da rifabutina. Aumento do metabolismo de itraconazol, cetoconazol e voriconazol rifampicina: [P] Aumento do metabolismo de itraconazol, cetoconazol e voriconazol sirolimo: [P] Redução da eliminação do sirolimo Tacrolimo: [P] Redução da eliminação do tacrolimo Ver também Antiácidos; Anticoagulantes orais

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

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seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

Anti-inflamatórios não esteroides (AiNe)

A inibição de prostaglandina pode resultar em redução da excreção renal de sódio, menor resistência a estímulos hipertensivos e redução da excreção renal de lítio. A maioria dos AINE inibe a função plaquetária; aumento da probabilidade de sangramento por outros fármacos que prejudiquem a hemostasia

interações clinicamente comprovadas Bloqueadores do receptor da angiotensina ii (BrA): [P] Redução da resposta anti-hipertensiva Diuréticos tiazídicos: [P] Redução das ações diurética, natriurética e anti-hipertensiva Furosemida: [P] Redução das ações diurética, natriurética e anti-hipertensiva da furosemida Hidralazina: [NE] Redução da resposta anti-hipertensiva à hidralazina inibidores da eCA: [P] Redução da resposta anti-hipertensiva inibidores seletivos da recaptação de serotonina (isrs): Aumento do risco de sangramento em razão da inibição plaquetária Metotrexato: [NE] Possível aumento da toxicidade do metotrexato (especialmente com as doses usadas para tratamento de câncer) Triantereno: [NE] Observou-se redução da função renal, em indivíduos saudáveis ou não, com a associação triantereno-indometacina Ver também Anticoagulantes orais, Bloqueadores de β-adrenoceptores; Lítio

Barbitúricos

Indução das enzimas microssomais hepáticas responsáveis pelo metabolismo de fármacos. Efeito aditivo depressor do sistema nervoso central ao de outros fármacos depressores

ácido valproico: [P] Redução do metabolismo do fenobarbital Bloqueadores de β-adrenoceptores: [P] Aumento do metabolismo dos β-bloqueadores Bloqueadores dos canais de cálcio: [P] Aumento do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Ciclosporina: [NE] Aumento do metabolismo da ciclosporina Corticosteroides: [P] Aumento do metabolismo dos corticosteroides Delavirdina: [P] Aumento do metabolismo da delavirdina Depressores do sistema nervoso central: [AP] Efeito depressor aditivo no sistema nervoso central Doxiciclina: [P] Aumento do metabolismo da doxiciclina estrogênios: [P] Aumento do metabolismo dos estrogênios Fenotiazina: [P] Aumento do metabolismo da fenotiazina inibidores das proteases: [NE] Aumento do metabolismo dos inibidores das proteases Metadona: [NE] Aumento do metabolismo da metadona Quinidina: [P] Aumento do metabolismo da quinidina sirolimo: [NE] Aumento do metabolismo do sirolimo Tacrolimo: [NE] Aumento do metabolismo do tacrolimo Teofilina: [NE] Aumento do metabolismo da teofilina; redução do efeito da teofilina Ver também Anticoagulantes orais; Antidepressivos tricíclicos

Bloqueadores de β-adrenoceptores

O bloqueio β (especialmente com fármacos não seletivos como o propranolol) altera a resposta aos simpatomiméticos com atividade β-agonista (p. ex., epinefrina, albuterol). Os β-bloqueadores que são submetidos a metabolismo de primeira passagem extenso podem ser afetados por fármacos capazes de alterar esse processo. Os β-bloqueadores podem reduzir o fluxo sanguíneo hepático

Fármacos capazes de aumentar o efeito β-bloqueador: Amiodarona: [P] Redução do metabolismo dos β-bloqueadores metabolizados por CYP2D6 (timolol, propranolol, metoprolol, carvedilol). Aumento de efeitos na condução miocárdica Cimetidina: [P] Redução do metabolismo dos β-bloqueadores que são eliminados principalmente pelo fígado, como o propranolol. Pouco (ou nenhum) efeito sobre aqueles eliminados pelos rins, como atenolol, nadolol Difenidramina: [P] Redução do metabolismo dos β-bloqueadores metabolizados por CYP2D6 (timolol, propranolol, metoprolol, carvedilol) inibidores seletivos da recaptação de serotonina (isrs): [P] A fluoxetina e a paroxetina inibem a CYP2D6 e aumentam as concentrações de timolol, propranolol, metoprolol, carvedilol e labetalol Terbinafina: [P] Redução do metabolismo dos β-bloqueadores metabolizados por CYP2D6 (timolol, propranolol, metoprolol, carvedilol)

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos

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TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

Bloqueadores de β-adrenoceptores (cont.)

interações clinicamente comprovadas Fármacos capazes de reduzir o efeito β-bloqueador: Anti-inflamatórios não esteroides (AiNe): [P] A indometacina reduz o efeito anti-hipertensivo; outros inibidores da prostaglandina provavelmente também tenham interação Efeitos dos β-bloqueadores sobre outros fármacos: Clonidina: [NE] Reação hipertensiva quando a clonidina é suspensa enquanto o paciente estiver tomando propranolol insulina: [P] Inibição da recuperação da glicose após hipoglicemia; inibição dos sintomas de hipoglicemia (exceto sudorese); aumento da pressão arterial durante hipoglicemia Prazosina: [P] Aumento da resposta hipotensiva à primeira dose de prazosina simpatomiméticos: [P] Aumento da resposta pressórica à epinefrina (e possivelmente a outros simpatomiméticos); mais provável ocorrer com β-bloqueadores não seletivos Ver também Barbitúricos; Teofilina

Bloqueadores dos canais de cálcio

Verapamil, diltiazem, e talvez nicardipino inibem as enzimas metabolizadoras hepáticas e a glicoproteína P. O metabolismo (via CYP3A4) de diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamil e, provavelmente, de outros bloqueadores dos canais de cálcio estão sujeitos a indução e inibição

Atazanavir: [NE] Redução do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Carbamazepina: [P] Redução do metabolismo da carbamazepina com diltiazem e verapamil; possível aumento do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Ciclosporina: [P] Redução da eliminação da ciclosporina com diltiazem, nicardipino e verapamil Cimetidina: [NP] Redução do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Claritromicina: [P] Redução do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Colchicina: [P] Redução do metabolismo da colchicina e do transporte com diltiazem e verapamil Conivaptana: [P] Redução do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio eritromicina: [P] Redução do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio Fenitoína: [P] Aumento do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio rifampicina: [P] Aumento do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio sirolimo: [P] Redução da eliminação do sirolimo com diltiazem, nicardipino, verapamil Tacrolimo: [P] Redução da eliminação do tacrolimo com diltiazem, nicardipino, verapamil Ver também Antifúngicos azóis; Barbitúricos; Teofilina; Glicosídeos digitálicos

Carbamazepina

Indução das enzimas microssomais hepáticas envolvidas com o metabolismo de fármacos, principalmente por CYP3A4

Atazanavir: [NE] Redução do metabolismo da carbamazepina Ciclosporina: [P] Aumento do metabolismo da ciclosporina e possível redução do metabolismo da carbamazepina Cimetidina: [P] Redução do metabolismo da carbamazepina Claritromicina: [P] Redução do metabolismo da carbamazepina Corticosteroides: [P] Aumento do metabolismo dos corticosteroides Danazol: [P] Redução do metabolismo da carbamazepina Doxiciclina: [P] Aumento do metabolismo da doxiciclina eritromicina: [NE] Redução do metabolismo da carbamazepina erva-de-são-joão: [P] Aumento do metabolismo da carbamazepina estrogênios: [P] Aumento do metabolismo dos estrogênios Fluvoxamina: [NE] Redução do metabolismo da carbamazepina Haloperidol: [P] Aumento do metabolismo do haloperidol inibidores seletivos da recaptação de serotonina (isrs): [NE] A fluoxetina e a fluvoxamina reduzem o metabolismo da carbamazepina

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

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seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

Carbamazepina (cont.)

interações clinicamente comprovadas isoniazida: [P] Redução do metabolismo da carbamazepina Nefazodona: [NE] Redução do metabolismo da carbamazepina Propoxifeno: [AP] Redução do metabolismo da carbamazepina e possível aumento do metabolismo do propoxifeno rifampicina: [P] Aumento do metabolismo da carbamazepina sirolimo: [P] Aumento do metabolismo do sirolimo Tacrolimo: [P] Aumento do metabolismo do tacrolimo Teofilina: [NE] Aumento do metabolismo da teofilina Ver também Anticoagulantes orais; Antidepressivos tricíclicos; Antifúngicos azóis; Bloqueadores dos canais de cálcio

Ciclosporina

Indução do metabolismo. Suscetível à inibição da eliminação por CYP3A4 e glicoproteína P. (Tacrolimo e sirolimo parecem ter interações semelhantes)

Aminoglicosídeos: [NE] Possível efeito nefrotóxico aditivo Anfotericina B: [NE] Possível efeito nefrotóxico aditivo Fármacos que podem aumentar o efeito da ciclosporina: Amiodarona: [P] Redução da eliminação da ciclosporina Amprenavir: [P] Redução da eliminação da ciclosporina Androgênios: [NE] Aumento da ciclosporina sérica Atazanavir: [NE] Redução do metabolismo da ciclosporina Claritromicina: [P] Redução da eliminação da ciclosporina eritromicina: [NP] Redução da eliminação da ciclosporina indinavir: [P] Redução da eliminação da ciclosporina Lovastatina: [NP] Redução do metabolismo da lovastatina. Miopatia e rabdomiólise observadas em pacientes em uso de lovastatina e ciclosporina Nefazodona: [P] Redução do metabolismo da ciclosporina Quinupristina: [P] Redução do metabolismo da ciclosporina ritonavir: [P] Redução da eliminação da ciclosporina sinvastatina: [NP] Redução do metabolismo da sinvastatina. Miopatia e rabdomiólise observadas em pacientes em uso de sinvastatina e ciclosporina Fármacos que podem diminuir o efeito da ciclosporina: Barbitúricos: [P] Aumento da eliminação da ciclosporina Bosentana: [P] Aumento da eliminação da ciclosporina Carbamazepina: [P] Aumento da eliminação da ciclosporina efavirenz: [P] Aumento do metabolismo da ciclosporina erva-de-são-joão: [NP] Aumento da eliminação da ciclosporina Fenitoína: [P] Aumento do metabolismo da ciclosporina rifabutina: [NP] Aumento do metabolismo da ciclosporina rifampicina: [P] Aumento da eliminação da ciclosporina Ver também Antifúngicos azois; Barbitúricos; Bloqueadores dos canais de cálcio

Cimetidina

Inibição das enzimas microssomais hepáticas envolvidas com o metabolismo de fármacos. (Ranitidina, famotidina, a nizatidina não causa esta interação.) Capaz de inibir a secreção tubular renal de bases fracas

Atazanavir: [NP] Redução da absorção do atazanavir (há necessidade ácido para sua absorção; estima-se que H2-bloqueadores e inibidores da bomba de prótons tenham o mesmo efeito) Benzodiazepínicos: [P] Redução do metabolismo de alprazolam, clordiazepóxido, diazepam, halazepam, prazepam e clorazepato, mas não de oxazepam, lorazepam ou temazepam Carmustina: [NE] Supressão da medula óssea Dofetilida: Redução da excreção renal de dofetilida Fenitoína: [NE] Redução do metabolismo da fenitoína; aumento da concentração sérica de fenitoína

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos

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TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

Cimetidina (cont.)

interações clinicamente comprovadas indinavir: [NP] Redução da absorção de indinavir (há necessidade de ácido para sua absorção; estima-se que H2-bloqueadores e inibidores da bomba de prótons tenham o mesmo efeito) Lidocaína: [P] Redução do metabolismo da lidocaína; aumento da concentração sérica de lidocaína Procainamida: [P] Redução da excreção renal de procainamida; aumento da concentração sérica de procainamida Quinidina: [P] Redução do metabolismo da quinidina; aumento da concentração sérica de quinidina Teofilina: [P] Redução do metabolismo da teofilina; aumento da concentração plasmática de teofilina Ver também Anticoagulantes orais; Antidepressivos tricíclicos; Antifúngicos azóis; Bloqueadores de β-adrenoceptores; Bloqueadores dos canais de cálcio; Carbamazepina

Cisaprida

Suscetível à inibição do metabolismo por inibidores da CYP3A4. Níveis séricos elevados de cisaprida podem causar arritmias ventriculares.

Atazanavir: [NE] Redução do metabolismo da cisaprida; possível arritmia ventricular Ciclosporina: [NE] Redução do metabolismo da cisaprida; possível arritmia ventricular Claritromicina: [P] Redução do metabolismo da cisaprida; possível arritmia ventricular eritromicina: [P] Redução do metabolismo da cisaprida; possível arritmia ventricular inibidores seletivos da recaptação de serotonina (isrs): [NP] A fluvoxamina inibe a CYP3A4 e provavelmente reduza o metabolismo da cisaprida; possível arritmia ventricular Nefazodona: [NP] Possível redução do metabolismo da cisaprida pela CYP3A4; possível arritmia ventricular ritonavir: [E] Redução do metabolismo da cisaprida; possível arritmia ventricular Ver também Antifúngicos azóis

Cloranfenicol

Inibição das enzimas hepáticas envolvidas com o metabolismo de fármacos

Fenitoína: [P] Redução do metabolismo da fenitoína sulfonilureias hipoglicemiantes: [P] Redução do metabolismo da sulfonilureia Ver também Anticoagulantes orais

Colchicina

Suscetível à inibição do metabolismo pela CYP3A4 e do transporte por glicoproteína P.

Amiodarona: [NP] Redução do metabolismo e do transporte da colchicina Amprenavir: [P] Redução do metabolismo da colchicina Boceprevir: [P] Redução do metabolismo da colchicina Carbamazepina: [P] Aumento do metabolismo da colchicina Ciclosporina: [P] Redução do metabolismo e do transporte da colchicina Claritromicina: [P] Redução do metabolismo e do transporte da colchicina Conivaptana: [P] Redução do metabolismo da colchicina Diltiazem: [P] Redução da eliminação da colchicina Dronedarona: [NE] Redução do transporte da colchicina eritromicina: [P] Redução do metabolismo e do transporte da colchicina Fluconazol: [P] Redução da eliminação da colchicina imatinibe: [P] Redução da eliminação de colchicina Nefazodona: [NE] Redução do metabolismo da colchicina Posaconazol: [P] Redução da eliminação da colchicina rifampicina: [P] Aumento do metabolismo da colchicina ritonavir: [P] Redução do metabolismo da colchicina Verapamil: [P] Redução da eliminação da colchicina Ver também Antifúngicos azois, Bloqueadores dos canais de cálcio

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

1126

seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

interações clinicamente comprovadas

Dissulfiram

Inibição da CYP2C9. Inibição da aldeído-desidrogenase

Benzodiazepínicos: [P] Redução do metabolismo do clordiazepóxido e do diazepam, mas não do lorazepam e do oxazepam Fenitoína: [P] Redução do metabolismo da fenitoína Metronidazol: [NE] Relatos de confusão mental e psicose em pacientes tratados com essa combinação; mecanismos desconhecidos Ver também Álcool; Anticoagulantes orais

Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, eplerenona, espironolactona, triantereno)

Efeito aditivo ao de outros fármacos que também aumentam o potássio sérico. É possível haver alteração da excreção renal de outras substâncias além do potássio (p. ex., digoxina, íons hidrogênio)

estrogênios

Indução do metabolismo. A circulação êntero-hepática dos estrogênios pode ser interrompida por alterações na flora intestinal (p. ex., causada por antibióticos)

Bloqueadores do receptor da angiotensina ii: [NP] Efeito hiperpotassêmico aditivo Diuréticos poupadores de potássio: [P] Efeito hiperpotassêmico aditivo inibidores da eCA (ieCA): [NP] Efeito hiperpotassêmico aditivo suplementos de potássio: [P] Efeito hiperpotassêmico aditivo; especialmente problemático quando há disfunção renal Ver também Glicosídeos digitálicos; Agentes anti-inflamatórios não esteroides Ampicilina: [NP] Interrupção da circulação êntero-hepática dos estrogênios; possível redução da eficácia de contraceptivos orais. Alguns antibióticos administrados por via oral podem ter efeito semelhante Bosentana: [NP] Indução enzimática levando a redução do efeito do estrogênio Corticosteroides: [P] Redução do metabolismo dos corticosteroides levando a aumento de seu efeito erva-de-são-joão: [P] Aumento do metabolismo dos estrogênios; possível redução da eficácia de contraceptivos orais Fenitoína: [P] Aumento do metabolismo dos estrogênios; possível redução da eficácia de contraceptivos orais Griseofulvina: [NE] Aumento do metabolismo dos estrogênios; possível redução da eficácia de contraceptivos orais Primidona: [P] Aumento do metabolismo dos estrogênios; possível redução da eficácia de contraceptivos orais rifabutina: [P] Aumento do metabolismo dos estrogênios; possível redução da eficácia de contraceptivos orais rifampicina: [P] Aumento do metabolismo dos estrogênios; possível redução da eficácia de contraceptivos orais Ver também Barbitúricos; Carbamazepina

Fenitoína

Indução das enzimas hepáticas microssomais envolvidas no metabolismo de fármacos. Suscetível à inibição do metabolismo via CYP2C9 e, em menor extensão, via CYP2C19

Fármacos cujo metabolismo e estimulado pela fenitoína: Corticosteroides: [P] Redução da concentração sérica dos corticosteroides Doxiciclina: [P] Redução da concentração sérica de doxiciclina Metadona: [P] Redução da concentração sérica de metadona; cuidado com sintomas de abstinência Mexiletina: [NE] Redução da concentração sérica de mexiletina Quinidina: [P] Redução da concentração sérica de quinidina Teofilina: [NE] Redução da concentração sérica de teofilina Ver também Bloqueadores dos canais de cálcio; Ciclosporina; Estrogênios Fármacos que inibem o metabolismo da fenitoína: Amiodarona: [P] Aumento da fenitoína sérica; possível redução da amiodarona sérica Capecitabina: [NE] Aumento da fenitoína plasmática Cloranfenicol: [P] Aumento da fenitoína plasmática Felbamato: [P] Aumento da fenitoína plasmática Fluoruracila: [NE] Aumento da fenitoína plasmática Fluvoxamina: [NE] Aumento da fenitoína plasmática isoniazida: [NP] Aumento da fenitoína sérica; problemas principalmente com pacientes acetiladores lentos da isoniazida

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos

1127

TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

Fenitoína (cont.)

interações clinicamente comprovadas Metronidazol: [NP] Aumento da fenitoína plasmática sulfametoxazol: [P] Aumento da fenitoína plasmática Ticlopidina: [NP] Aumento da fenitoína plasmática Ver também Antifúngicos azois; Cimetidina; Dissulfiram Fármacos que aumentam o metabolismo da fenitoína: Bosentana: [P] Redução da fenitoína plasmática Carbamazepina: [P] Redução da fenitoína plasmática erva-de-são-joão: [P] Redução da fenitoína plasmática rifampicina: [P] Redução da fenitoína plasmática

Ferro

Liga-se a fármacos no trato gastrintestinal, reduzindo sua absorção

Hormônios tireoidianos: [P] Redução da absorção de tiroxina Metildopa: [NE] Redução da absorção de metildopa Micofenolato: [P] Redução da absorção de micofenolato. Quinolonas: [P] Redução da absorção de ciprofloxacino e outras quinolonas Tetraciclinas: [P] Redução da absorção de tetraciclinas; redução da eficácia do ferro Ver também Antiácidos

Glicosídeos digitálicos

A digoxina é suscetível a alterações na absorção gastrintestinal. É possível haver aumento na toxicidade do digitálico por desequilíbrio eletrolítico induzido por fármacos (p. ex., hipopotassemia). Excreção renal e não renal de digoxina suscetível à inibição

Fármacos capazes de aumentar o efeito dos digitálicos: Amiodarona: [P] Aumento da concentração plasmática de digoxina Azitromicina: [NP] Aumento da concentração plasmática de digoxina Ciclosporina: [P] Aumento das concentrações plasmáticas de digoxina Claritromicina: [P] Aumento da concentração plasmática de digoxina Diltiazem: [P] Aumento da concentração plasmática de digoxina e efeito aditivo sobre a condução AV eritromicina: [NP] Aumento da concentração plasmática de digoxina espironolactona: [NE] Redução da excreção renal de digoxina e interferência com a dosagem de digoxina no soro Fármacos que causam depleção de potássio: [P] Maior probabilidade de intoxicação digitálica Propafenona: [P] Aumento do nível plasmático de digoxina Quinidina: [AP] Aumento da concentração plasmática de digoxina; deslocamento da digoxina dos sítios de ligação nos tecidos ritonavir: [P] Aumento das concentrações plasmáticas de digoxina Verapamil: [P] Aumento da concentração plasmática de digoxina e efeito aditivo sobre a condução AV Ver também Antifúngicos azóis Fármacos capazes de reduzir o efeito dos digitálicos: Caolim-pectina: [P] Redução da absorção gastrintestinal da digoxina rifampicina: [NE] Aumento do metabolismo da digitoxina e eliminação da digoxina sulfassalazina: [NE] Redução da absorção gastrintestinal da digoxina Ver também Antiácidos; Resinas ligantes de ácidos biliares

inibidores da HMG-CoA-redutase

Lovastatina, sinvastatina e, em menor extensão, atorvastatina são suscetíveis aos inibidores da CYP3A4; lovastatina, sinvastatina e, em menor extensão, atorvastatina são suscetíveis aos indutores da CYP3A4; efeito aditivo com risco aumentado de miopatia com outros fármacos que podem causar miopatia

Amiodarona: [NP] Redução do metabolismo das estatinas Atazanavir: [NP] Redução do metabolismo das estatinas Boceprevir: [P] Redução do metabolismo das estatinas Bosentana: [P] Aumento do metabolismo das estatinas Carbamazepina: [P] Aumento do metabolismo das estatinas Ciclosporina: [P] Redução do metabolismo das estatinas Claritromicina: [P] Redução do metabolismo das estatinas Clofibrato: [NP] Aumento do risco de miopatia

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

1128

seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

inibidores da HMG-CoA-redutase (cont.)

interações clinicamente comprovadas Delavirdina: [P] Redução do metabolismo das estatinas Diltiazem: [NE] Redução do metabolismo das estatinas eritromicina: [P] Redução do metabolismo das estatinas erva-de-são-joão: [NP] Aumento do metabolismo das estatinas Fenitoína: [P] Aumento do metabolismo das estatinas Genfibrozila: [NP] Aumento da lovastatina e da sinvastatina no plasma e maior risco de miopatia imatinibe: [P] Redução do metabolismo das estatinas indinavir: [NE] Redução do metabolismo das estatinas Nefazodona: [NE] Redução do metabolismo das estatinas rifampicina: [P] Aumento do metabolismo das estatinas ritonavir: [NE] Redução do metabolismo das estatinas Verapamil: [NE] Redução do metabolismo das estatinas Ver também Antifúngicos azois; Ciclosporina

inibidores da monoaminoxidase (iMAo)

Aumento do armazenamento de norepinefrina nos neurônios adrenérgicos. A liberação desse estoque por outros fármacos pode produzir reação hipertensiva. Os IMAOs têm atividade hipoglicemiante intrínseca

Agentes antidiabéticos: [P] Efeito hipoglicemiante aditivo Analgésicos narcóticos: [NP] Alguns pacientes evoluem com hipertensão arterial, rigidez, excitação; a petidina tem maior probabilidade de interagir do que a morfina Anorexígenos: [P] Episódios de hipertensão arterial causados por liberação da norepinefrina armazenada (benzfetamina, anfepramona, mazindol, fendimetrazina, fentermina) Buspirona: [NE] Possibilidade de síndrome serotoninérgica; evitar uso concomitante Dextrometorfano: [NE] Foram relatadas reações graves (hiperpirexia, coma, morte) Fenilefrina: [P] Episódios de hipertensão arterial, uma vez que a fenilefrina é metabolizada pela monoaminoxidase Guanetidina: [P] Reversão da ação hipotensiva da guanetidina inibidores seletivos da recaptação de serotonina (isrs): [P] Foram relatados casos fatais por síndrome serotoninérgica; contraindicados em pacientes usando IMAO Mirtazapina: [NE] Possibilidade de síndrome serotoninérgica; evitar uso concomitante Nefazodona: [NE] Possibilidade de síndrome serotoninérgica; evitar uso concomitante sibutramina: [NE] Possibilidade de síndrome serotoninérgica; evitar uso concomitante simpatomiméticos (ação indireta): [AP] Episódios de hipertensão arterial causados por liberação da norepinefrina armazenada (anfetaminas, efedrina, isometepteno, fenilpropanolamina, pseudoefedrina) Tramadol: [NE] Possibilidade de síndrome serotoninérgica; evitar uso concomitante Venlafaxina: [NE] Possibilidade de síndrome serotoninérgica; evitar uso concomitante Ver também Antidepressivos tricíclicos e heterocíclicos; Levodopa

inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) podem levar a resposta excessiva à serotonina quando administrados com outros fármacos serotoninérgicos (p. ex., IMAO). Alguns ISRS inibem várias enzimas do citocromo P450, incluindo CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19

Teofilina: [P] Redução do metabolismo por inibição da CYP induzida por fluvoxamina

Levodopa

A levodopa é degradada no intestino antes de atingir os locais de absorção. Os agentes que alteram a motilidade gastrintestinal podem modificar o grau de degradação intraluminal. O efeito antiparkinsoniano da levodopa é suscetível à inibição por outros fármacos

Clonidina: [NE] Inibição do efeito antiparkinsoniano Fenitoína: [NE] Inibição do efeito antiparkinsoniano Fenotiazinas: [P] Inibição do efeito antiparkinsoniano inibidores da monoaminoxidase: [P] Reação hipertensiva (carbidopa previne a interação) Papaverina: [NE] Inibição do efeito antiparkinsoniano Piridoxina: [P] Inibição do efeito antiparkinsoniano (carbidopa previne a interação)

Ver também Anticoagulantes orais; Antidepressivos tricíclicos e heterocíclicos; Bloqueadores de β-adrenoceptores; Carbamazepina; Cisaprida; Colchicina; Ciclosporina; Inibidores da HMG-CoA-redutase; Inibidores da monoaminoxidase; Anti-inflamatórios não esteroides; Fenitoína; Pimozida

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos

1129

TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

Lítio

A excreção renal de lítio é sensível a alterações no balanço do sódio. (A depleção de sódio tende a causar retenção de lítio.) Suscetibilidade a fármacos aumenta a toxicidade do lítio no sistema nervoso central

Anti-inflamatórios não esteroides: [NE] Redução da excreção renal de lítio (exceto sulindaco e salicilatos) Bloqueadores do receptor da angiotensina ii: [NE] Provavelmente reduzem a depuração renal do lítio; aumento do efeito do lítio Diuréticos (especialmente tiazídicos): [P] Redução da excreção do lítio; a furosemida talvez produza menos esse efeito do que os tiazídicos Haloperidol: [NP] Ocasionalmente casos de neurotoxicidade em pacientes maníacos, em especial com doses elevadas de um ou de ambos os fármacos inibidores da eCA: [NE] Provavelmente reduzam a depuração renal do lítio; aumento do efeito do lítio Metildopa: [NE] Aumento da chance de toxicidade por lítio no sistema nervoso central Teofilina: [P] Aumento da excreção renal de lítio; redução do efeito do lítio

Macrolídeos

Os macrolídeos claritromicina e eritromicina são conhecidos por inibirem a CYP3A4 e a glicoproteína P. A azitromicina não parece inibir a CYP3A4, mas é uma inibidora discreta da glicoproteína P

Alcaloides do esporão de centeio (ergot): [P] Redução da eliminação dos alcaloides do esporão de centeio

interações clinicamente comprovadas

Benzodiazepínicos: [P] Redução do metabolismo de alprazolam, midazolam, triazolam inibidores da fosfodiesterase: [P] Redução do metabolismo do inibidor da fosfodiesterase Pimozida: [NE] Aumento da concentração de pimozida Quinidina: [P] Aumento da concentração sérica de quinidina Teofilina: [P] Redução da concentração de teofilina Ver também Anticoagulantes orais; Bloqueadores dos canais de cálcio; Carbamazepina; Cisaprida; Colchicina; Ciclosporina; Glicosídeos digitálicos; Inibidores da HMG-CoA-redutase

Pimozida

Probenecida

Suscetível a inibidores da CYP3A4; é possível haver efeitos aditivos aos de outros fármacos que prolongam o intervalo QTc

Nefazodona: [NE] Redução do metabolismo da pimozida

Interferência com a excreção renal de fármacos submetidos à secreção tubular ativa, especialmente ácidos fracos. Inibição da conjugação de outros fármacos glicuronídeos

Clofibrato: [P] Redução da conjugação de ácido clofíbrico a glicuronídeo Metotrexato: [P] Redução da excreção renal de metotrexato; possível toxicidade do metotrexato Pralatrexato: [P] Redução da excreção renal de pralatrexato; possível toxicidade do metotrexato Penicilina: [P] Redução da excreção renal de penicilina

Ver também Antifúngicos azóis; Ciclosporina; Macrolídeos

salicilatos: [P] Redução do efeito uricosúrico da probenecida (interação improvável com doses diárias de salicilato inferiores a 1,5 g) Quinidina

Substrato para CYP3A4. Inibição da CYP2D6. Excreção renal suscetível a alterações no pH urinário. Efeito aditivo ao de outros fármacos que prolonguem o intervalo QTc

Acetazolamida: [P] Redução da excreção renal de quinidina em razão de aumento do pH urinário; aumento da quinidina sérica Amiodarona: [NP] Aumento da quinidina sérica Caolim-pectina: [NE] Redução da absorção gastrintestinal de quinidina rifampicina: [P] Aumento do metabolismo hepático da quinidina Tioridazina: [NE] Redução do metabolismo da tioridazina; efeito aditivo no prolongamento do intervalo QTc Ver também Anticoagulantes orais; Antidepressivos tricíclicos; Barbitúricos; Cimetidina; Glicosídeos digitálicos; Macrolídeos; Fenitoína

Quinolonas

Suscetíveis à inibição da absorção gastrintestinal. Algumas quinolonas inibem a CYP1A2

Cafeína: [P] Ciprofloxacino, enoxacino, ácido pipemídico e, em menor extensão, norfloxacino inibem o metabolismo da cafeína sucralfato: [AP] Redução da absorção gastrintestinal de ciprofloxacino, norfloxacino e, provavelmente, de outras quinolonas Teofilina: [P] Ciprofloxacino, enoxacino e, em menor extensão, norfloxacino inibem o metabolismo da teofilina; gatifloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, ofloxacino e esparfloxacino parecem ter pouco efeito Ver também Antiácidos; Anticoagulantes orais; Ferro

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação). (continua)

1130

seÇÃo X

Tópicos especiais

TABeLA 66-1 interações medicamentosas importantes (Continuação) Fármaco ou grupo de fármacos

Propriedades que promovem interação medicamentosa

resinas ligantes de ácidos biliares

As resinas se ligam no trato gastrintestinal a fármacos administrados por via oral. Também podem se ligar no trato gastrintestinal a fármacos que passam pela circulação êntero-hepática, mesmo quando administrados por via parenteral

Diuréticos tiazídicos: [P] Redução da absorção gastrintestinal das tiazidas Furosemida: [P] Diminuição gastrintestinal da furosemida Glicosídeos digitálicos: [NE] Diminuição da absorção gastrintestinal da digitoxina (e possivelmente também da digoxina) Hormônios da tireoide: [P] Absorção tireoideana reduzida Metotrexato: [NP] Redução da absorção gastrintestinal do metotrexato Micofenolato: [P] Redução da absorção gastrintestinal do micofenolato Paracetamol: [NE] Redução da absorção gastrintestinal do paracetamol Ver também Anticoagulantes orais

rifampicina

Indutora (potente) das enzimas hepáticas microssomais envolvidas no metabolismo de fármacos e da glicoproteína P

Corticosteroides: [P] Aumento do metabolismo hepático dos corticosteroides; redução do efeito dos corticosteroides Mexiletina: [NE] Aumento do metabolismo da mexiletina; redução do efeito da mexiletina sulfonilureias hipogliceminantes: [P] Aumento do metabolismo hepático da tolbutamida e provavelmente de outras sulfonilureias metabolizadas no fígado (incluindo clorpropamida) Teofilina: [P] Aumento do metabolismo da teofilina; redução do efeito da teofilina Ver também Anticoagulantes orais; Antifúngicos azóis; Bloqueadores de β-adrenoceptores; Bloqueadores dos canais de cálcio; Ciclosporina; Glicosídeos digitálicos; Estrogênios

salicilatos

Interferência com a excreção renal de fármacos submetidos à secreção tubular ativa. A excreção renal de salicilatos depende do pH urinário quando são usadas altas doses. O ácido acetilsalicílico (mas não outros salicilatos) interfere com a função plaquetária. Em doses elevadas, os salicilatos possuem atividade hipoglicemiante intrínseca

inibidores da anidrase carbônica: [NE] Aumento da concentração sérica de acetazolamida; aumento da toxicidade dos salicilatos em função de redução do pH sanguíneo Corticosteroides: [P] Aumento da eliminação de salicilatos; possível efeito tóxico aditivo sobre a mucosa gástrica Heparina: [NE] Maior tendência a sangramento com ácido acetilsalicílico, mas provavelmente não com outros salicilatos Metotrexato: [P] Redução da depuração renal do metotrexato; aumento da toxicidade do metotrexato (principalmente em doses anticâncer) sulfimpirozona: [AP] Diminuição do efeito uricosúrico da sulfimpirozona (interação improvável com doses de salicilato inferiores a 1,5 g/dia)

Teofilina

Suscetível à inibição do metabolismo hepático pela CYP1A2. Indução do metabolismo

Bloqueadores de β-adrenoceptores: [NP] Redução da broncodilatação da teofilina especialmente pelos β-bloqueadores não seletivos Diltiazem: [NP] Redução do metabolismo da teofilina Tabagismo: [AP] Aumento do metabolismo da teofilina Tacrina: [NP] Redução do metabolismo da teofilina Ticlopidina: [NE] Redução do metabolismo da teofilina Verapamil: [NP] Redução do metabolismo da teofilina zileutona: [NP] Redução do metabolismo da teofilina Ver também Barbitúricos; Carbamazepina; Cimetidina; Lítio; Macrolídeos; Fenitoína; Quinolonas; Rifampicina; Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)

interações clinicamente comprovadas

E, esperado; AP, altamente previsível (a interação ocorre em quase todos os pacientes que recebem a combinação de fármacos); P, previsível (a interação ocorre na maioria dos pacientes que recebem a combinação); NP, não previsível (a interação ocorre apenas em alguns pacientes que recebem a combinação); NE, não estabelecido (os dados disponíveis são insuficientes para estimar a probabilidade de haver interação).

„ PreVisiBiLiDADe DAs iNTerAÇÕes MeDiCAMeNTosAs As designações listadas na Tabela 66-1 são usadas aqui para estimar a previsibilidade das interações medicamentosas. Essas estimativas pretendem indicar simplesmente a possibilidade de ocorrer a interação, e nem sempre significam que há chance de que tal interação produza um efeito adverso. Se haverá ou não interação (fármaco desencadeante produzindo uma alteração mensurável no fármaco objeto) e se essa interação irá produzir efeito adverso dependem de fatores específicos do paciente e do fármaco. Entre os fatores relacionados com o paciente estão: depuração intrínseca do fármaco, fatores genéticos, sexo, doenças concomitantes e dieta. Entre os fatores específicos do fármaco

estão: dose, via de administração, formulação e sequência de administração. O fator mais importante capaz de mitigar o risco do paciente é o reconhecimento por parte do prescritor da possibilidade de interação, seguido por ação apropriada.

mecAnismos fArmAcocinéticos A absorção gastrintestinal de fármacos pode ser afetada pelo uso concomitante de outros fármacos que (1) possuam grande área de absorção no organismo, (2) sofram ligação ou quelação, (3) alterem o pH gástrico, (4) alterem a motilidade intestinal ou (5) afetem proteínas de transporte como a glicoproteína P e transportadores de ânions orgânicos. Deve-se distinguir entre efeitos sobre a taxa de absorção e efeitos sobre a extensão da absorção. A redução apenas na taxa de absorção de um fármaco

CAPÍTuLo 66 Interações medicamentosas importantes e seus mecanismos

raramente é relevante do ponto de vista clínico, enquanto a redução na extensão da absorção será clinicamente importante se resultar em concentrações séricas subterapêuticas. Entre os mecanismos pelos quais as interações medicamentosas alteram a distribuição dos fármacos estão: (1) competição por ligação às proteínas plasmáticas; (2) deslocamento dos sítios de ligação nos tecidos; e (3) alterações nas barreiras teciduais, como inibição da glicoproteína P na barreira hematencefálica. Embora a competição por ligação às proteínas plasmáticas possa aumentar a concentração livre (e, consequentemente, o efeito) do fármaco no plasma, esse aumento será transitório em razão da maior distribuição compensatória. A importância clínica do deslocamento da ligação às proteínas foi sobrevalorizada; evidências atuais sugerem que essas interações provavelmente não resultam em efeitos adversos. O deslocamento dos sítios de ligação nos tecidos tenderia a aumentar transitoriamente a concentração sanguínea do fármaco deslocado. O metabolismo dos fármacos pode ser estimulado ou inibido por terapia concomitante, e a importância do efeito pode ser tanto desprezível quanto drástica. O metabolismo do fármaco ocorre primariamente no fígado e na parede do intestino delgado, mas há outros locais, incluindo plasma, pulmões e rins. A indução (estimulação) das isozimas do citocromo P450 no fígado e no intestino delgado pode ser causada por fármacos como barbitúricos, bosentana, carbamazepina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, primidona, rifampicina, rifabutina e erva-de-são-joão. Os indutores enzimáticos também podem aumentar a atividade metabólica de fase II, como a glicuronidação. A indução enzimática não ocorre rapidamente; os efeitos máximos costumam ocorrer após 7 a 10 dias, e há necessidade de período igual ou superior para voltar ao normal após interrupção da indução. A rifampicina, entretanto, pode produzir indução enzimática com poucas doses. A inibição do metabolismo geralmente ocorre mais rápido do que a indução enzimática, e pode iniciar assim que se atinge concentração tecidual suficiente do inibidor. Entretanto, se a meia-vida do fármaco afetado (objeto) for maior, é possível que seja necessária uma semana ou mais (três ou quatro meias-vidas) para que se alcance um novo estado de equilíbrio da concentração sérica. Entre os fármacos que inibem o metabolismo de outros fármacos pelo citocromo P450 estão: amiodarona, androgênios, atazanavir, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, ciclosporina, delavirdina, diltiazem, difenidramina, dissulfiram, enoxacino, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, furanocumarínicos (substâncias presentes no suco de pomelo [toranja, grapefruit]), indinavir, isoniazida, itraconazol, cetoconazol, metronidazol, mexiletina, miconazol, omeprazol, paroxetina, quinidina, ritonavir, sulfametizol, sulfametoxazol, verapamil, voriconazol, zafirlucaste e zileutona. A excreção renal do fármaco ativo também pode ser afetada por tratamento concomitante com outros fármacos. A excreção renal de determinados fármacos que sejam ácidos fracos ou bases fracas pode ser influenciada por outros fármacos que afetem o pH urinário. Esse fato pode ser explicado por alterações na ionização do fármaco, conforme descrito no Capítulo 1, no item Ionização de ácidos fracos e de bases fracas; a equação de Henderson-Hasselbalch. Para alguns fármacos, a secreção ativa nos túbulos renais é uma via importante de eliminação. Glicoproteína P, transportadores de ânions orgânicos e transportadores de cátions orgânicos estão envolvidos na secreção ativa de alguns fármacos nos túbulos, e a inibição desses transportadores pode inibir a eliminação renal com aumento

1131

na concentração sérica do fármaco. Entre os medicamentos parcialmente eliminados pela glicoproteína P estão digoxina, ciclosporina, dabigatrana, colchicina, daunorrubicina e tacrolimo. A concentração plasmática desses medicamentos pode ser aumentada por inibidores da glicoproteína P, como amiodarona, claritromicina, eritromicina, cetoconazol, ritonavir e quinidina.

mecAnismos fArmAcodinÂmicos Quando são administrados medicamentos com efeitos farmacológicos semelhantes, geralmente observa-se uma resposta aditiva ou sinérgica. Os dois fármacos podem ou não atuar no mesmo receptor para produzir esse efeito. Teoricamente, os fármacos que atuam no mesmo receptor ou no mesmo processo costumam ter efeito aditivo, como benzodiazepínicos e barbitúricos. Os fármacos que atuam em receptores ou processos sequenciais diferentes podem atuar sinergicamente, como nitratos e sildenafila ou sulfonamidas mais trimetoprima. Por outro lado, fármacos com efeitos farmacológicos opostos podem reduzir a resposta de um ou de ambos. As interações farmacodinâmicas são relativamente comuns na prática clínica, mas os efeitos colaterais em geral podem ser minimizados se for conhecida a farmacologia dos fármacos envolvidos. Dessa forma, as interações podem ser antecipadas e tomadas contramedidas adequadas.

toxicidAde combinAdA O uso combinado de dois ou mais fármacos, cada um com efeitos tóxicos sobre o mesmo órgão, aumenta muito a probabilidade de lesão orgânica. Por exemplo, a administração concomitante de dois fármacos nefrotóxicos pode produzir lesão renal, mesmo quando a dose administrada de cada um seja insuficiente para que haja efeito tóxico. Além disso, alguns fármacos aumentam a toxicidade de outros fármacos, mesmo sem ter efeito tóxico intrínseco sobre o órgão.

reFerÊNCiAs Boobis A et al: Drug interactions. Drug Metab Rev 2009;41:486. DeGorter MK et al: Drug transporters in drug efficacy and toxicity. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012;52:249. DuBuske LM: The role of P-glycoprotein and organic anion-transporting polypeptides in drug interactions. Drug Saf 2005;28:789. Hansten PD, Horn JR: Drug Interactions Analysis and Management. Facts & Comparisons. 2013. [Quarterly.] Hansten PD, Horn JR: The Top 100 Drug Interactions. A Guide to Patient Management. H&H Publications, 2014. Hillgren KM et al: Emerging transporters of clinical importance: An update from the international transporter consortium. Clin Pharmacol Ther 2013;94:52. Horn JR et al: Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. Ann Pharmacother 2007;41:674. Hukkanen J: Induction of cytochrome P450 enzymes: A view on human in vivo findings. Expert Rev Clin Pharmacol 2012;5:569. Juurlink DN et al: Drug-drug interactions among elderly patients hospitalized for drug toxicity. JAMA 2003;289:1652. Leucuta SE, Vlase L: Pharmacokinetics and metabolic drug interactions. Curr Clin Pharmacol 2006;1:5. Lin JH, Yamazaki M: Role of P-glycoprotein in pharmacokinetics: Clinical implications. Clin Pharmacokinet 2003;42:59. Pelkonen O et al: Inhibition and induction of human cytochrome P450 enzymes: Current status. Arch Toxicol 2008;82:667. Roberts JA, et al: The clinical relevance of plasma protein binding changes. Clin Pharmacokinet 2013;52:1. Tatro DS (editor): Drug Interaction Facts. Facts & Comparisons. 2011. [ Quarterly.] Thelen K, Dressman JB: Cytochrome P540-mediated metabolism in the human gut wall. J Pharm Pharmacol 2009;61:541. Williamson EM: Drug interactions between herbal and prescription medicines. Drug Saf 2003;26:1075.

Apêndice: vacinas, imunoglobulinas e outros produtos biológicos complexos Harry W. Lampiris, MD, e Daniel S. Maddix, PharmD

As vacinas e os produtos biológicos relacionados formam um grupo importante de agentes que interligam disciplinas como microbiologia, infectologia, imunologia e imunofarmacologia. Neste capítulo, é apresentada uma lista das preparações mais importantes. O leitor que necessitar de informação mais completa deve buscar as fontes listadas ao final deste apêndice.

imunizAçÃo AtiVA A imunização ativa consiste na administração de antígeno ao hospedeiro para induzir a formação de anticorpos e a imunidade mediada por células. A imunização é realizada a fim de induzir proteção contra muitos agentes infecciosos, podendo utilizar organismos inativados (mortos) ou vivos atenuados (Tabela A-1). Entre as características desejáveis para um imunógeno ideal estão prevenção total da doença, prevenção do estado de portador, produção de imunidade prolongada com número mínimo de imunizações, ausência de toxicidade e disponibilidade para imunização em massa (p. ex., baixo custo e facilidade de administração). Em geral, a imunização ativa é preferida em detrimento da passiva – na maioria dos casos porque níveis mais altos de anticorpos são mantidos por maior período, requerendo imunizações menos frequentes, e, em alguns casos, em razão do desenvolvimento concomitante de imunidade celular. Entretanto, a imunização ativa requer tempo e, portanto, pode estar inativa no momento de uma exposição específica (p. ex., para casos de exposição parenteral ao vírus da hepatite B, administram-se concomitantemente IgG anti-hepatite B [anticorpos passivos] e imunização ativa). As recomendações atuais para imunização ativa rotineira de crianças são apresentadas na Tabela A-2.

imunizAçÃo PAssiVA A imunização passiva consiste na transferência de imunidade a um hospedeiro usando produtos imunológicos pré-formados. Do ponto de vista prático, apenas imunoglobulinas têm sido usadas para imunização passiva, considerando que a administração passiva de componentes celulares do sistema imune é tecnicamente difícil e está associada a reações do tipo

enxerto contra hospedeiro. Os produtos do sistema imune celular (p. ex., interferonas) também têm sido usados no tratamento de diversas doenças infecciosas e hematológicas (ver Capítulo 55). A imunização passiva com anticorpos pode ser feita com imunoglobulinas animais ou humanas com graus variáveis de purificação. As preparações podem conter títulos elevados contra um antígeno específico ou, como ocorre nas polivalentes, conter anticorpos encontrados na maioria da população. A imunização passiva é útil para (1) indivíduos incapazes de formar anticorpos (p.  ex., agamaglobulinemia congênita); (2) prevenção de doença quando o tempo não permite imunização ativa (p. ex., após exposição); (3) tratamento de algumas doenças normalmente prevenidas com imunização (p. ex., tétano); e (4) tratamento de situações em que não há imunização ativa disponível (p. ex., acidentes ofídicos). As complicações advindas da administração de imunoglobulinas humanas são raras. As injeções são moderadamente dolorosas e é raro ocorrer abscesso estéril no local da aplicação. Ocasionalmente ocorrem hipotensão e prurido transitórios com a administração intravenosa de imunoglobulina, mas costumam ser leves. Os indivíduos portadores de alguns estados de deficiência de imunoglobulina específica (deficiência de IgA, etc.) às vezes podem desenvolver reações de hipersensibilidade à imunoglobulina, limitando o tratamento. As imunoglobulinas convencionais contêm agregados de IgG e causam reações intensas quando administradas por via intravenosa. Entretanto, se os anticorpos administrados passivamente forem derivados de soro de animais, é possível que ocorra reação de hipersensibilidade variando desde anafilaxia até doença do soro. As imunoglobulinas altamente purificadas, obtidas em especial de roedores ou lagomorfos*, são as que têm menor chance de causar reações. Para evitar reações anafiláticas, devem ser realizados testes para hipersensibilidade ao soro animal. Se não houver uma preparação alternativa e se a administração do anticorpo específico for considerada essencial, pode-se proceder à dessensibilização.

*N. de R.T. Ordem de pequenos mamíferos herbívoros, que inclui coelho, lebres e octonídeos.

Intramuscular (IM)

IM Subcutânea (SC)

IM

Polissacarídeo bacteriano conjugado a proteína

Toxoides e componentes inativados das bactérias

Vírus vivo

Polissacarídeos bacterianos

Bactéria viva

Vírus inativado

Conjugada para Haemophilus influenzae tipo b (Hib)3

Difteria, tétano acelular, pertússis (DTaP)

Febre amarela

Febre tifoide, vacina polissacarídica capsular Vi

Febre tifoide, Ty21a oral

Hepatite A

IM

Dose única (ver a Tabela A–2 para esquema infantil) (administre ao menos 2-4 semanas antes de viajar para área endêmica)

Quatro doses administradas em dias alternados

Uma dose

Uma dose 10 anos a 10 dias antes de viagem

Ver Tabela A-2

Uma dose (ver esquema infantil na Tabela A-2)

imunização primária

1. Viajantes para regiões endêmicas para hepatite A

Em 6 a 12 meses para imunidade em longo prazo

9. Indivíduos não vacinados que esperem contato próximo com um adotado internacional durante seus primeiros 60 dias nos Estados Unidos vindo de país com endemicidade alta ou intermediária

8. Todas as crianças

(continua)

7. Coabitantes ou parceiros sexuais de indivíduos com hepatite A (gamaglobulina adicional em alguns pacientes)

6. Indivíduos habitantes ou em mudança para regiões endêmicas

5. Indivíduos com risco ocupacional de infecção

4. Hepatopatia crônica ou distúrbios dos fatores da coagulação

3. Usuários de drogas ilícitas injetáveis ou não

2. Homens que fazem sexo com homens (HSM)

Risco de exposição à febre tifoide

Risco de exposição à febre tifoide

2. Viajantes para regiões onde haja ocorrência de febre amarela

1. Equipe de laboratório que possa ser exposta ao vírus da febre amarela

Todas as crianças

2. Asplenia e outras condições de risco

1. Todas as crianças

indicações

Quatro doses a cada 5 anos

A cada 2 anos

A cada 10 anos

Nenhum

Não recomendado

reforço2

seÇÃo X

Oral

Via de administração

Tipo de agente

Vacina

TABeLA A-1 Materiais comumente usados para imunização ativa nos estados unidos1

1134 Tópicos especiais

Antígeno viral inativado recombinante

Vírus ou componentes virais inativados

Vírus vivo

Partículas semelhantes ao vírus da principal proteína do capsídeo

Vírus inativado

Vírus vivo

Vírus vivo

Toxoides e componentes inativados das bactérias

Hepatite B

Influenza, inativado

Influenza, vivo atenuado

Papilomavírus humano (HPV)4

Raiva

Rotavírus

Sarampo-caxumbarubéola (MMR)

Tétano, difteria, pertússis (Tdap)

IM

SC

Oral

IM

IM

Intranasal

IM; há uma vacina intradérmica disponível para adultos na faixa entre 18 e 64 anos

IM (injeção subcutânea é aceitável em indivíduos com distúrbios hemorrágicos)

Substituir uma dose de Tdap por Td em todos os adultos

Ver Tabela A-2

Nenhum

Nenhum

Nenhum

Sorologia a cada 6 meses a 2 anos nos indivíduos com alto risco

Pré-exposição: 3 doses nos dias 0, 7 e 21 ou 28 Pós-exposição: 4 doses nos dias 0, 3, 7 e 14

Ver Tabela A-2

Nenhum

Três doses aos 0, 2, e 6 meses (HPV4) ou 0, 1, e 6 meses (HPV2)4

Vacina anual com o vírus sazonal

Vacina anual com o vírus sazonal

Uma dose (crianças com < 9 anos que estejam recebendo vacina de influenza pela primeira vez devem receber duas doses administradas com intervalo mínimo de 4 semanas) Dividir a dose em ambas as narinas. Crianças com idade entre 5 e 8 anos que estejam recebendo vacina de influenza pela primeira vez devem receber duas doses administradas com intervalo mínimo de 6-10 semanas

Não recomendada rotineiramente

Três doses aos 0, 1, e 6 meses (ver a Tabela A–2 para esquema infantil)

(continua)

Todos os adultos; as gestantes devem receber uma dose a cada gravidez (preferencialmente entre 27 e 36 semanas de gestação)

2. Adultos nascidos após 1956

1. Todas as crianças

Todos os lactentes

2. Pós-exposição: Profilaxia (administrar com imunoglobulina antirrábica em indivíduos não vacinados previamente)

1. Pré-exposição: Profilaxia em indivíduos com risco de contato com o vírus da raiva

3. Indivíduos imunocomprometidos até 26 anos

2. HSH até os 26 anos

1. HPV2 ou HPV4 para mulheres entre 9 e 26 anos; HPV4 para homens entre 9 e 26 anos

Indivíduos saudáveis com idade entre 19 e 49 anos que desejem proteção contra influenza. Pode ser substituída por vacina de vírus inativado em crianças saudáveis com idade entre 2-18 anos exceto (1) asmáticos, e (2) aqueles com idade entre 2-4 anos com crise de sibilos no último ano.

2. Todas as crianças entre 6 meses e 18 anos

1. Todos os adultos > 18 anos

7. Coabitantes e contatos sexuais de indivíduos com hepatite B aguda ou crônica

6. Profilaxia pós-exposição

5. Indivíduos com doença renal em estágio terminal, HIV ou doença hepática crônica

4. Adultos diabéticos com < 60 anos

3. Indivíduos com risco ocupacional, ambiental ou em função dos hábitos de vida.

2. Pré-adolescentes, adolescentes e adultos jovens

1. Todos os lactentes

Apêndice: vacinas, imunoglobulinas e outros produtos biológicos complexos

1135

IM

Toxoide

Vírus inativados de todos os três sorotipos

Polissacarídeos bacterianos conjugados ao toxoide diftérico

Polissacarídeos bacterianos conjugados a proteína

Polissacarídeos bacterianos dos sorotipos A/C/Y/W-135

Polissacarídeos bacterianos de 23 sorotipos

Vírus vivo

Vírus vivo

Tétano-difteria (Td ou DT)5

Vacina antipólio com vírus inativado (IPV)

Vacina conjugada contra meningococos

Vacina conjugada contra pneumococos

Vacina polissacarídica meningocócica

Vacina polissacarídica pneumocócica

Varicela

Zóster

Nenhum

Desconhecido

Repetir após cinco anos nos pacientes de alto risco

A cada cinco anos se persistir o risco de exposição

Nenhum

A cada cinco anos se persistir o risco de exposição

Reforço único em adultos com maior risco de exposição

A cada 10 anos

reforço2

Todos os adultos ≥ 60 anos

3. Profilaxia pós-exposição em indivíduos suscetíveis

2. Indivíduos que tenham completado 13 anos sem história de varicela ou de imunização

1. Todas as crianças

1. Adultos ≥ 65 anos 2. Indivíduos com risco aumentado para doença pneumocócica ou suas complicações

1. Viajantes para regiões hiperendêmicas ou em caso de epidemia 2. Indivíduos com asplenia ou deficiência de complemento (duas séries de doses) 3. Microbiologistas que estejam rotineiramente expostos a amostras de Neisseria meningitidis

1. Todas as crianças 2. Adultos imunocomprometidos, asplenia, derrame de líquido cerebrospinal ou implante coclear

1. Todos os adolescentes 2. Dá-se preferência em detrimento da vacina polissacarídica em indivíduos com idade entre 11 e 55 anos (ver indicações adicionais em vacina polissacarídica meningocócica) 3. Calouro escolar com < 22 anos que viva em dormitório 4. Recrutas militares

1. Todas as crianças 2. Adultos que não tenham sido vacinados e que apresentem maior risco ocupacional ou em razão de viagem

2. Profilaxia pós-exposição se tiverem se passado > 5 anos desde a última dose

1. Todos os adultos

indicações

5 Td representa a vacina com toxoides de tétano e difteria para uso em indivíduos com idade ≥ 7 anos (contém menos toxoide diftérico do que DPT e DT). DT é a vacina com toxoides tetânico e diftérico para uso em indivíduos com  7 frascos

Acidente ofídico (crotalídeos)

Antiveneno (Crotalidae) Fab imune polivalente, ovino

Uma dose inicial de 4 a 6 frascos administrada em infusão IV ao longo de uma hora. A dose deve ser repetida caso não se obtenha controle. Após o controle inicial, devem-se administrar 2 frascos a cada 6 h, totalizando até 3 doses

Para tratamento de envenenamento leve a moderado por crotalídeos norte-americanos

Botulismo

Antitoxina botulínica heptavalente equina, Tipos A–G

Consultar o CDC3

Tratamento de botulismo sintomático. Disponível a partir do CDC.3 Incidência de reações ao soro < 1%

Imunoglobulina para botulismo intravenosa (IV)

100 mg/kg IV

Para o tratamento de pacientes com idade  3 meses; repetir a cada 4 a 6 meses em caso de exposição contínua Pós-exposição: 0,02 mL/kg IM assim que possível após a exposição, até duas semanas

Profilaxia de hepatite A pré e pós-exposição. A disponibilidade da vacina para hepatite A reduziu muito a necessidade de profilaxia pré-exposição. Pacientes com > 40 anos devem receber vacina contra hepatite A além de profilaxia pós-exposição

Hepatite B

Imunoglobulina anti-hepatite B (HBIG)

0,06 mL/kg IM assim que possível após contato de até 1 semana para exposição percutânea ou 2 semanas para exposição sexual. 0,5 mL, IM no período de 12 horas após o nascimento para exposição perinatal

Profilaxia pós-exposição em pessoas não imunes após exposição percutânea, da mucosa sexual ou perinatal. A vacina contra hepatite B também deve ser administrada

Imunodeficiências primárias

Imunoglobulina (IV)2

Consultar as recomendações do fabricante quanto às doses para o produto específico a ser usado

As imunodeficiências primárias incluem deficiências de anticorpos específicos (p. ex., agamaglobulinemia ligada ao X) e deficiências combinadas (p. ex., imunodeficiências combinadas graves)

Leucemia linfocítica crônica (LLC)

Imunoglobulina IV2

400 mg/kg IV a cada 3 ou 4 semanas. As doses devem ser ajustadas para cima caso ocorra infecção bacteriana

Pacientes com LLC e hipogamaglobulinemia e história de, no mínimo, uma infecção bacteriana grave

Picada de aranha viúva-negra

Soro antiveneno (Latrodectus mactans), equino

Um frasco (6.000 unidades), com administração IV ou IM. Alguns pacientes podem necessitar repetir a dose

Para indivíduos com doença cardiovascular hipertensiva ou idade  60 anos

Picada de escorpião (Centruroides)

Soro antiescorpião F(AB)2

3 frascos IV ao longo de 10 min

Administrar assim que possível após a picada do escorpião

Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)

Imunoglobulina IV2

Consultar as recomendações do fabricante quanto às doses para o produto específico a ser usado

As respostas em crianças com PTI é maior do que em adultos. Os corticosteroides são o tratamento preferencial em adultos, exceto para PTI grave associada a gravidez (continua)

Apêndice: vacinas, imunoglobulinas e outros produtos biológicos complexos

1139

TABeLA A-3 Materiais disponíveis para imunização passiva1 (Continuação) indicação

Produto

Dose

Comentários

Raiva

Imunoglobulina antirrábica

20 UI/kg. A dose completa deve ser infiltrada ao redor da ferida, e qualquer volume remanescente ser administrado por via IM em um local anatômico distante daquele utilizado para a aplicação da vacina

Profilaxia da raiva pós-exposição em indivíduos não previamente imunizados com vacina antirrábica. Deve ser combinada com a vacina antirrábica

Rubéola

Imunoglobulina IM

0,55 mL/kg IM

Gestantes não imunes expostas à rubéola e que não aceitem a ideia de aborto terapêutico. A administração não previne rubéola no feto de gestante exposta

Sarampo

Imunoglobulina IM

Hospedeiros normais: 0,25 mL/kg IM Hospedeiros imunocomprometidos: 0,5 mL/kg IM (no máximo 15 mL por paciente)

Profilaxia pós-exposição (até seis dias após a exposição) de contatos não imunes de casos agudos

Tétano

Imunoglobulina para tétano

Profilaxia pós-exposição: 250 unidades IM. Para feridas graves ou quando a administração tenha sido retardada, recomendam-se 500 unidades Tratamento: 3.000 a 6.000 unidades IM

Tratamento do tétano e profilaxia pós-exposição em casos de feridas não limpas, extensas em indivíduos inadequadamente imunizados (menos de 2 doses de toxoide tetânico ou menos de 3 doses caso a ferida tenha > 24 h)

Transplante de medula óssea

Imunoglobulina (IV)2

500 mg/kg IV nos dias 7 e 2 antes de transplante e, então, uma vez por semana até o dia 90 depois do transplante

Profilaxia para reduzir o risco de infecção, pneumonia intersticial e doença aguda enxerto versus hospedeiro em adultos submetidos a transplante de medula óssea

Vaccínia

Imunoglobulina para vaccínia

Consultar o CDC3

Tratamento de reações graves à vacinação contra varíola, incluindo eczema vacinal, necrose e vaccínia ocular. Disponível junto ao CDC3

Varicela

Imunoglobulina para varicela-zóster

Peso(kg) ≤2 2,1-10 10,1-20 20,1-30 30,1-40 ≥ 40

Vírus sincicial respiratório (VSR)

Palivizumabe

15 mg/kg IM 1 vez antes do início da estação do VSR e 1 vez por mês até o final da estação

Dose (unidades) 62,5 IM 125 IM 250 IM 375 IM 500 IM 625 IM

Profilaxia pós-exposição (preferencialmente no prazo de 48 h, mas não após 96 h da exposição) em indivíduos imunocomprometidos suscetíveis, gestantes selecionadas e recém-nascidos expostos no período perinatal Para uso em lactentes e crianças